DK174361B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af penemforbindelser - Google Patents

Description

i DK 174361 B1

Den foreliggende opfindelse angår en effektiv flertrins-fremgangsmåde til fremstilling af penemforbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel f6') . Forbindelserne med formlen (61) er nyttige som forstadier til 5 forskellige antibiotiske penemforbindelser specificeret ved formlen (7'), der er vist nedenfor i skema 3.

Der er hidtil blevet beskrevet en række processer til fremstilling af penem-antibiotica substitueret ved 2-10 positionen med en alkylgruppe eller en thioethergruppe, -SR2, som i formlerne (6) og (6'). For thioetherforbindel-ser (6) og (7) er to af de mere generelle af disse processer illustreret i skemaerne 1 og 2. I skema 1 er et alternativt mellemprodukt til sølvsaltet af mercaptanen mercap-15 tanen selv, der beskrives opnået ved Zn/H+-reduktion af den tritylerede thiol (Girijavallabhan et al., J. Antibiotics, 39, 1182 (1986), U.S. patent nr. 4.584.133). Menard i et al. har også i U.S. patent nr. 4.272.437 beskrevet pro cesser, som er beslægtet med processerne i skema 2, hvilke 20 processer blev anvendt mere generelt til syntese også af forbindelserne (6') og (7'). For eksempel blev mellemprodukter af typen (K) omsat med et acyleringsmiddel, såsom R5R5CH-COCl til dannelse af forbindelser, som er strukturelt beslægtede med (L), som derefter opvarmes til lukning 25 af ringen og således til dannelse af forbindelserne (6') og (7'). Se også publiceret ansøgning EP 199.446, hvor forbindelser af typen (6') og (7') nedenfor, i hvilke og R6 er defineret sammen, fremstilles på lignende måde.

30 2 DK 174361 B1

Skema 1

Η H

Rd J_¢^3 Kd_L_/SCf,3

5 pa ICH2C02Re pH

*-™ J-s-Λ

O O C02R

(A) (B) 10 »

Rd T_^ s

AgN03 ""Η ClCORf ->> l_„-, e -►

O C02R

15 (C)

S

Η '1

RdJ_/ S/^'ORf 20 h stærk base w -N-^

O ^ C02R

(D)

H

25 w

RdJ‘_ _►

C02RQ

3° (E)

Rd — -S'v^'SR9 I-N-v e O C0^Re 35 * (F) 3 DK 174361 B1

Referencer: 5 Girijavallabhan et al., J. Antibiotics, 39, 1182 (1986), U.S. patent nr. 4.584.133, hvor:

OH

Rd “ ,

H

10 Re = -CH2CH=CH2,

Rf = beta-naphthyl,

Ro = C2 H9 , CH2 N osv . , 15

Xa = "leaving-gruppe".

DiNinno et al., U.S. patent nr. 4.610.823 (1986); Leanza et al., Tetrahedron, 39, 2505 (1983), hvor 20 i

*X

Ra = CH3 =

H

25

Re = -CH2CH=CH2 eller -CH2 ØNOz ,

Rf = CeHs , R° = alkyl, aralkyl osv., 30

Xa = "leaving-gruppe".

4 DK 174361 B1

Se også Girijavallabhan et al., U.S. patenterne nr. 4.443.373 og nr. 4.530.793 for en alternativ syntese af forbindelserne (E) , hvor betegner CH3CHOH-, og Re betegner CH2CH=CH2 eller CH2CH20Si{CH3)3, ud fra forbindel-5 sen (A).

5 DK 174361 B1

Skema 2

Η H

5 Ra T_ SCØ^ f_.SC03 -¾. h CHOC00R°

H _2 H OH

I-NH * * J-N-f .

'c02Rb fG) (H) 10

RaJ-_£S03

S02C12 li £1 03P

--*-► -N-. -i-►

15 ^ C02R

(I)

Η H

„a_I _^SCØ, „a? ^SAg t 1-£ 20 R Λ —_► H ,«>3 -M——< b ^-N-v" b o co2ru nC02r° (J) (K)

25 * JL

Ra_T_^ S SEt CICSjEi \ .pø, CH3C6H5 „ - *'-N—3 b “vS3-*

O ^ C02RD

30 iL) · 6 DK 174361 B1 % Ho

Ra --/ S''Y^ SEt oa f ^ Sv^SEt s LM » T~h i C°2Rb 0^ N ^C02Rb (M) (N)

H

10 *aJ_^ Sy S*C

_s!sh__>. I 1 C02Rb (O) 15

Reference: 20 DiNinno et al,, Tetrahedron Letters, 23, 3535 (1982), hvor i

-j-SiO

Ra - CHs =

25 H

Rb = -CHa CH=CHz ,

Rc = -CH(CH3)2, -CH2CH2OH osv.

30 *: Disse trin formodet på basis af fodnote 16 reference til UK 2.042.514.

7 DK 174361 B1

Se også Ganguly et al./ J. Antimicrob. Chemo., 9, supplement Cl, (1982), hvor der anvendes adskillige lignende trin i en anderledes sekvens. Ghosez et al., Tetrahedron Letters, 39, 2493 (1983), har beskrevet syntesen af 2- 5 oxopenamforbindelser ud fra penicillin G og omdannelsen af samme til 2-alkoxypenemderivater af penicillin G. I offentligt tilgængelig japansk patentansøgning nr. 84- 115.788 (Chem. Abst., 97; 34979y, Derwent Abst. 78700D) beskrives på lignende måde omdannelse af hydroxy- og carlo boxybeskyttede 6-(1-hydroxyethyl)-2-oxopenamforbindelser til de tilsvarende· alkoxyanaloger.

Yderligere alternative metoder til syntese af penemforbin-delser omfatter de metoder, der er beskrevet af Dextraze 15 et al., U.S. patent nr. 4.769.451; Pirie et al., U.S. patent nr. 4.751.297; Volkmann et al., U.S. patent nr.

4.739.047; Brighty, U.S. patent nr. 4.695.626; Brighty et al., U.S. patent nr. 4.782.145; Perrone et al., J, Org.

Chem., 51, 3413 (1986); Batastini et al., U.S. patent nr.

20 4.631.150; UK patentansøgning nr. 2.187.448; Alpegiani et al., U.S. patent nr. 4.577.016, og Franceschi et al., J.

Antibiotics, 36, 938 (1983).

I litteraturen har der været talrige rapporter om orndan-25 nelsen af 2-oxocarbapenamforbindelser og 3- oxocephamforbindelser til 2-(alkylthio)-2-carbapenemfor-bindelser og 3-alkylthio-3-cephemforbindelser via enoliske estere: 30 DK 174361 B1 8 //-O ► J-or1 i o" j COORh COORh 5 (Q)

R^SH

1’ 10 ΓΠ · i-.1 h COORn m 15 hvor er en traditionel carboxybeskyttende gruppe/ R1 er f.eks. diphenyl- eller diethylphosphoryl, tosyl/ mesyl eller trifluormethansulfonyl. Se f.eks. Sletzinger et al., Tetrahedron Letters, 21, 4221 (1980); Andrus et al., J.

Am. Chem. Soc., 106, 1808 (1984); Evans et al., Tetrahe- 20 dron Letters, 26, 3787 (1985) og 27, 3119 (1936) samt U.S. patent nr. 4.673.737; Ratcliffe et al., 21, 31 (1980); samme sted 1979, 4947; Salzmann et al., samme sted, 21, 1193 (1980); Melillo et al., samme sted, 21, 2783 (1980);

Iimori et al., J. Am. Chem. Soc., 105, 1659 (1983). Men 25 den kemi, som observeres med disse carbapenemketongrupper, har generelt været uanvendelig over for thiolactoncarbo-nylgruppen i 2-oxopenemforbindelser. Omsætningen af me-sylchlorid eller mesylanhydrid med f.eks. en forbindelse af typen (4) nedenfor frembringer en forbindelse af typen 30

, H

H

H · SO_CH, ; / ~N-< 2 3

O ^ C02R

(S) w 9 DK 174361 B1 medens enten tosylchlorid eller triflylchlorid og en forbindelse af typen (4) frembringer en forbindelse af typen

5 or1 H

z" sv^° H ^ H . Cl ^-N—<

CT C02R

10 (T)

Det er fornylig specifikt blevet angivet i publiceret europæisk patentansøgning nr. 257.419, at en forbindelse af typen (4) nedenfor blev omsat med diphenylphosphorylchlo-15 rid til dannelse af diphenylphosphorylesteren in situ, hvilken blev omsat videre med en phenol til dannelse af en forbindelse af typen 20 ca3caioR\_

I I

J-N-t 2

O COOR

(U) 25 i et meget lille udbytte. Denne ansøgning giver ingen specifik støtte for den påståede bredere anvendelse af andre potentielle enolesterdannende reagenser, såsom triflylch-lorid, som faktisk er et kendt chloreringsmiddel, ikke et 30 triflatesterdannende reagens (se ovenfor og Hakimelahi et al., Tetrahedron Letters, 1979, s. 3643-3644).

10 DK 174361 B1

Vi har nu fundet en effektiv flertrins-proces til syntesen af penemantibiotica, hvilket er opsummmeret i skema 3. I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen særegen ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

5 I skema 3 defineres de forskellige variable symboler på følgende måde: R betegner -CH2CX=CH2, -CH2CH2Si(CH3)3, p-nitrobenzyl eller et traditionelt radikal, der danner en ester, som hy- 10 drolyseres under fysiologiske betingelser, X betegner H eller Cl, R1 er en traditionel beskyttende gruppe af si-lyltypen, og R5 og R^ defineres separat, hvor betegner hydrogen eller (Ci-Cg)-alkyl, R6 betegner hydrogen, methyl, (Ci-Cg)-alkoxy eller OR7, R7 er en traditionel hy- 15 droxybeskyttende gruppe, og R8 betegner hydrogen, (Cx-Cs)-alkoxy eller OH, eller R5 og R6 defineres sammen og betegner - (CH2)mO(CH2)p-, hvor m og p hver er 0 eller et helt tal på fra 1 til 5, under den forudsætning, at summen af m og p er mindst 3, og 20 R5 og R8 svarer til R5 og R6 med undtagelse af, at når R8 defineres separat fra R5, erstattes betydningen OR7 med OH.

Skema 3 25 Γ 1 OR1 OR1 jj g

/•kl_/scø3 : AJ

30 H Γη α3Η03 , 8 Ta I-Ν-ν J-Ν-.

C02R ο-" C02R

(1) 11 DK 174361 B1

Skema 3 (fortsat) OR1 5 -^SH o H-S H \ CIC-O-^VnO, -- -?_> H _l^L_£_s> ^ i-N-, base ^ O co2r (2) 10 OR1 0 s’C0-{J)^Oi H % H Stærk base ^ y-N-v ' ' >

15 C02R

(3) OR1 „ 'f+niV0 'll (F,CS0?> ,0 ^ N——U base ^ ^ co2r (4) 25 OR1 S ^ oso2cr3

H ^ I

H 1

30 I —N-L

0i> co2R

(S)

Skema 3 (fortsat) 12 DK 174361 B1 (5) (R5R6CH)2Cu(CN)n 5 1

OR

I H 5 6

^ CHR^R

Η I ^ I

H 1 -► -> i-N-

CO,R

10 υ 2 (6‘)

OH

A. f / / chr5r8 -r^T (eller en tilsvarende 15 H t „ I ester hydrolyseret Ή I-jj-under fysiologiske

O* COOH

betingelser) (7 1) 20

Traditionelle radikaler, som danner estere, der hydrolyseres under fysiologiske betingelser, er blevet lige så almindelige inden for beta-lactam-området som farmaceutisk acceptable salte. Som i tilfældet med talrige andre beta- 25 lactam-antibiotica anvendes sådanne "præ-lægemiddel"- estere almindeligvis oralt for at forøge mave- tarmabsorption. Når de er absorberet, hydrolyseres de in vivo til dannelse af den tilsvarende penemsyre. Foretrukne ester-radikaler er -CHR^OCOR4 eller -CHR30C02R4, hvor r3 30 betegner hydrogen eller methyl, og betegner (C^-Cg)- alkyl, navnlig pivaloyloxymethyl og 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl.

13 DK 174361 B1

Blandt de traditionelle beskyttende silylgrupper er tri-methylsilyl og dimethyl-t-butylsilyl. Sidstnævnte er mest foretrukket på grund af den lette indføring og fjernelse, medens den samtidig har en udmærket stabili-5 tet som en beskyttende gruppe under de forskellige andre procestrin ved den foreliggende opfindelse.

Foretrukne værdier for -CHR^R®, der også findes i den kendte teknik, er methyl, hydroxymethyl, 2-10 tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropyranyl eller methoxymethyl. Hydroxymethylgruppen omsættes ofte yderligere til frembringelse af f.eks. et carbamat-

Med den foreliggende opfindelse, som let udøves, tilveje-15 bringes en effektiv proces til fremstilling af penemanti-biotica med formlen (7').

I det første trin af denne proces omsættes en triphenyl-methylthioforbindelse med formlen (1) i nærværelse af to 20 eller flere molære ækvivalenter af en svagt basisk amin, såsom pyridin, og i mørke, med sølvnitrat (mindst ét mol ækvivalent, sædvanligvis i overskud, f.eks. 1,5-2 molære ækvivalenter) til frembringelse af sølvsaltet af den tilsvarende mercaptan. Denne reaktion udføres almindeligvis i 25 et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom methanol. Temperaturen er ikke kritisk, men lavere temperaturer, f.eks. fra -25°C til 25°C, foretrækkes almindeligvis, hvor fra 0 til 5°C er specielt bekvem og tilfredsstillende. Almindeligvis uden isolering omdannes det mellemliggende sølvsalt 30 direkte med overskud af hydrogensulfidgas til raercaptanen.

Sølv indvindes som sulfidet ved filtrering, og mercaptanen (2) indvindes fra modervæsken ved hjælp af traditionelle metoder, såsom ekstraktion og opløsningsmiddelfordampning.

14 DK 174361 B1

Som anvendt her refererer udtrykket "reaktionsinert opløsningsmiddel” til et opløsningsmiddel, som ikke reagerer med udgangsmaterialer, reagenser, mellemprodukter eller produkter på en måde, som på ugunstig måde påvirker udbyt-5 tet af det ønskede produkt.

I det andet trin omsættes mercaptanen (2) med stort set et mol ækvivalent 4-nitrophenylchlorformiat til dannelse af mellemproduktet med formlen (3). Dette trin udføres i nær-10 værelse af stort set et mol ækvivalent af en tertiær amin, fortrinsvis diisopropylethylamin og/eller dimethylaminopy-ridin, sædvanligvis i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, og udføres fortrinsvis ved en lavere temperatur, f.eks. fra -25°C til 25°C, bekvemt ved 0-15 5°C. Om ønsket isoleres mellemproduktet (3), og det karak teriseres ved traditionelle metoder. Det foretrækkes imidlertid simpelthen at anvende den initielt opnåede opløsning af forbindelsen med formlen (3) direkte i det næste trin.

20 I det tredje trin cycliseres mellemproduktet (3) i nærværelse af en stærk base til frembringelse af det ønskede 2-oxopenem med formlen (4), en kendt forbindelse, f.eks. når R betegner allyl. Dette trin udføres fortrinsvis på en op-25 løsning af forbindelsen med formlen (3) i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran. Den foretrukne, stærke base er lithiumhexamethyldisilylamid i det samme reaktionsinerte opløsningsmiddel, sædvanligvis anvendt i et stort molært overskud (f.eks. 3-5 molære ækvi-30 valenter). Denne base, der bekvemt købes som en 1 M opløsning i tetrahydrofuran, fortyndes almindeligvis (f.eks. til fra ca. 0,1 til 0,2 M) med tetrahydrofuran og afkøles til en lav temperatur (f.eks. fra -50°C til -100°C, bekvemt ved -78°C, temperaturen for et bad med acetone og 15 DK 174361 B1 tøris). En opløsning af forbindelsen med formlen (3) i samme opløsningsmiddel tilsættes portionsvis, idet der holdes den samme lave temperatur. Reaktionen, som stort set er afsluttet, efter at tilsætningen er afsluttet, 5 quench-behandles bekvemt med overskud af eddikesyre, og 2-oxopenem (4) isoleres ved hjælp af traditionelle metoder til koncentrering og ekstraktion.

I det næste trin omsættes 2-oxopenem (4) med frisk destil-10 leret triflinsyreanhydrid, sædvanligvis i et lille molært overskud, ved reduceret temperatur (fra 0°C til -90°C, hensigtsmæssigt ved -78°C) i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, i nærværelse af et molært overskud (sædvanligvis 4-6 molære ækvivalenter) af en ter-15 tiær amin, fortrinsvis diisopropylethylamin. Om ønsket isoleres den fremkomne enoliske triflatester med formlen (5) ved kromatografi af reaktionsblandingen på siliciumo-xidgel, og forbindelsen karakteriseres. Dette er imidlertid unødvendigt, eftersom reaktionsopløsningen er velegnet 20 til direkte omsætning med et passende reagens i det næste trin.

I det femte trin i den foreliggende sekvens omsættes en opløsning af det passende cuprosalt: (R^R^CH)2CU(CN)n 25 Lin+1, hvor R5 og R6 har den overfor angivne betydning, og n er 0 eller 1, i det samme eller et andet reaktionsinert opløsningsmiddel, med triflatesteren (5) på lignende måde til frembringelse af penem-mellemprodukter med formlen (6’). Når R6 er en hydroxybeskyttende gruppe, foretrækkes 30 det imidlertid almindeligvis at anvende et cuprosalt, hvor n er 0.

Når R er et konventionelt radikal, der danner en ester, når det hydrolyseres under fysiologiske betingelser, og i 16 DK 174361 B1 fravær af en hydroxybeskyttende gruppe i radikalet r5r6CH, opnås den antibiotiske penemforbindelse ved traditionel fjernelse af den beskyttende silylgruppe, f.eks. ved metoder, der specifikt er eksemplificeret nedenfor. Når R be-5 tegner -CH2CX=CH2, -CH2CH2Si(CH3)3 eller p-nitrobenzyl, er et yderligere traditionelt kemisk trin nødvendigt til frembringelse af den sure, antibiotiske penem-forbindelse med formlen (7') eller dens farmaceutisk acceptable salt.

10 Når R betegner -CH2CX=CH2, fjernes gruppen bedst ved indvirkning af mindst ét mol ækvivalent af et alkalimetalsalt af en syre, såsom 2-ethylhexansyre, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, i nærværelse af katalytiske mængder af triphenylphosphin og tetra-15 kis(triphenylphosphin)palladium, hvor der direkte dannes alkalimetalsaltet af den antibiotiske penem-forbindelse.

Når R betegner -Cl^CI^Si (CH3) 3, fjernes gruppen bedst samtidig med den beskyttende dimethyl-t-butylsilylgruppe, fortrinsvis ved at anvende et molært overskud af tetrabu-20 tylammoniumfluorid i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran.

Når R betegner p-nitrobenzyl, fjernes gruppen almindeligvis ved traditionel hydrogenolyse over en ædel metalkata-25 lysator, fortrinsvis palladium, f.eks. palladium-på-carbon.

Når sidekæden indeholder en traditionel hydroxybeskyttende gruppe R7, fjernes den ligeledes ved traditionelle metoder. De foretrukne grupper af denne klasse er methoxy-30 methyl, benzyloxymethyl og tetrahydropyranyl, som hydrolyseres med vandig syre og/eller ved hydrogenering.

De mercaptaner, som er nødvendige ved den foreliggende reaktionssekvens, er kendte eller kan opnås ved traditionel- 17 DK 174361 B1 le metoder. Foretrukne metoder til syntese af 3S-mercaptothiolan-lR-oxid er beskrevet specifikt nedenfor.

De antibiotiske penem-forbindelser med formlen (7') såvel 5 som deres farmaceutisk acceptable salte og estere anvendes i lægemidler i overensstemmelse med metoder, som er beskrevet i de referencer, der er angivet ovenfor.

De efterfølgende eksempler illustrerer opfindelsen.

10 EKSEMPEL 1 2-(4R-mercapto-3S-(IR-(dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-2-azetidinon-l-yl)eddikesyreallylester med formlen (2) 15

En opløsning af 20 g (33,2 mmol) 2-(4R-(triphenylmethylthio)-3S-(IR-(dimethyl-t-butylsilyloxy) ethyl)-2-azetidinon-l- yl)eddikesyreallylester med formlen (1) (Jeff et al.» Te-20 trahedron, bind 39, 2505-2513, 1983; U.S. patent nr.

4.610.823) i 600 ml methanol blev afkølet til 0°C og blev behandlet med 5,94 ml (73 mmol) pyridin. Den efterfølgende del af reaktionssekvensen blev udført med reaktionskolben beskyttet mod lys. Til opløsningen tilsattes fast sølvni-25 trat (10,2 g, 60 mmol), og reaktionsblandingen fik lov til at omrøre i 1,5 timer, medens temperaturen blev holdt ved 0°C. Da reaktionen var afsluttet, blev hydrogensulfidgas langsomt indført under konstant omrøring. Den mørke blanding blev derefter filtreret gennem celite med indvinding 30 af sølvsulfid, og filtratet blev koncentreret. Den organiske rest blev fordelt mellem ethylacetat og saltvand. Lagene blev separeret, og den vandige fase blev re-ekstraheret med frisk ethylacetat. De kombinerede, organiske lag blev tørret over natriumsulfat og blev derefter 18 DK 174361 B1 inddampet til frembringelse af titelproduktet, der blev anvendt direkte i det næste trin.

EKSEMPEL 2 5 2" (4R- (4-nitrophenyloxycarbonylthio) -3S- (IR- (d'i-methyl-t-butylsilyloxy) ethyl)-2-azetidinon-l-yl)eddikesyreallylester med formlen (3) 10 Der blev fremstillet en opløsning af 4,06 g (33,2 mmol) dimethylaminopyridin og 6,69 g (33,2 mmol) 4-nitrophenylchlorformiat i 700 ml THF. Opløsningen blev afkølet til 0°C og blev samtidig behandlet med en opløsning af hele portionen af titelproduktet fra det foranstående 15 eksempel i 60 ml THF og en separat portion af 5,78 ml (33,2 mmol) diisopropylethylamin i 60 ml THF. Tilsætningen tog 0,5 time, og der blev dannet et hvidt præcipitat. Efter omrøring af blandingen i 5 minutter blev reaktionsblandingen filtreret under udelukkelse af atmosfærisk 20 fugt, og den filtrerede opløsning af det foreliggende titelprodukt blev anbragt i en tilsætningstragt og straks anvendt i det næste trin.

En del af denne opløsning blev efter filtrering gennem en 25 lille portion siliciumoxidgel under anvendelse af CDCI3 som elueringsmiddel karakteriseret ved hjælp af ^H-NMR (300 MHz), som viste delta: 8,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8 Hz), 5, 74-5, 89 (IH, ddd, J = 18 Hz, J = 12 Hz, J = 6 Hz), 5,46 (IH, d, J = 2 Hz) , 5,25 (IH, d, J = 18 30 Hz), 5,17 (IH, d, J = 12 Hz), 4,57 (2H, d, J = 6 Hz), 4,25 (IH, dq, J = 6Hz, J = 5 Hz), 4,10 (IH, d, J = 19 Hz), 3,90 (IH, d, J = 19 Hz), 3,27 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6Hz) , 0,84 (9H, s), 0,06 (3H, s), 0,04 (3H, s).

19 DK 174361 B1 EKSEMPEL 3 5R,6S-2-OXO-6-(IR-(dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-penam-3-carboxylsyreallylester med formlen (4) 5

Hele opløsningen af produktet fra det ovenstående eksempel blev tilsat til 133 ml (133 mmol) 1,0 M lithiumhexamethyl-disilylamid (i THF), der tidligere var blevet fortyndet med 1000 ml THF og afkølet til -78°C. Tilsætningen tog 0,5 10 time, og opløsningen blev klar gul. Eddikesyre (38 ml, 664 mmol) blev tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt i 10 minutter. Ca. halvdelen af opløsningsmidlet blev fjernet ved koncentrering, og resten blev fortyndet med diethy-lether til et volumen på 2,7 liter. Etheropløsningen blev 15 vasket med mættet bicarbonatopløsning, mættet saltvandsopløsning og blev derefter tørret over natriumsulfat. Den organiske fase blev koncentreret, og resten blev filtreret gennem en pude af siliciumoxidgel under eluering med 15% ethylacetat i hexan. Der blev opnået 6,98 g (56%) af det 20 foreliggende titelprodukt som et voksagtigt, fast materiale; smeltepunkt 45-48^0,- !h-NMR (CDCI3, 300 MHz) delta: 5,78-5,94 (IH, ddd, J - 18 Hz, J = 11 Hz, J = 7 Hz), 5,51

(IH, d, J = 2 Hz), 5,32 (IH, d, J = 18 Hz), 5,25 (IH, d, J

= 11 Hz), 5,00 (IH, s), 4,65 (2H, d, J = 7 Hz), 4,32 (IH, 25 dt, J » 7 Hz, J * 4 Hz), 3,54 (IH, dd, J = 4 Hz, J = 2 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7 Hz), 0,86 (9H, s), 0,07 (3H, s), 0,05 (3H, s); C13-NMR (CDCI3, 75, 43 MHz)delta: 199,0, 169,0, 163,4, 130, 4, 119,6, 71,7, 67,1, 66, 1, 64,6, 62,4, 25, 6, 22,5, 17, 9, -4,2, -5,1; m/e beregnet for 30 C\3H]_gN05SSi (P-tBu) : 328,0675, fundet: 328,0615.

20 DK 174361 B1 EKSEMPEL 4 5R,6S-6-(IR-(dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-2-(trifluormethansulfonyloxy)penem-3-carboxylsyreallylester 5 med formlen (5)

En opløsning af 100 mg (0,260 mmol) af titelproduktet fra det foregående eksempel i 5 ml methylenchlorid blev behandlet med 0,180 ml (1,03 mmol) diisopropylethylamin.

10 Denne klare opløsning blev derefter afkølet til -78°C i et bad med tøris og acetone. Der blev tilsat frisk destilleret triflinsyreanhydrid (0,045 ml, 0,270 mmol), og den klare opløsning blev omrørt i 1 time ved -78°C til frembringelse af en kold opløsning af det foreliggende titel-15 produkt, der blev anvendt direkte i det næste trin. En lille del af denne opløsning blev oprenset ved kromatografi på siliciumoxidgel efterfulgt af krystallisering ved lav 'temperatur (-78°C) fra pentan; smeltepunkt 40°C; 1H- NMR (CDC13, 300 MHz)delta: 5,84-5,98 (IH, ddd, J = 18 Hz, 20 J = 12 Hz, J = 6 Hz), 5,73 (IH, d, J = 2 Hz), 5,37 (IH, dd, J » 18 Hz, J = 1 Hz), 5,25 (IH, dd, J = 12 Hz, J » 1

Hz), 4,73 (2H, dd, J = 6 Hz, J - 1 Hz), 4,25 (IH, dq, J = 6 Hz, J = 4 Hz), 3,86 (IH, dd, J = 4 Hz, J = 2 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6 Hz), 0,87 (9H, s), 0,08 (6H, s); m/e bereg- 25 net for Ci4H17N07S2SiF3(P-tBu): 460,0168, fundet; 460,0246.

EKSEMPEL 5 30 5R,6S-2-OXO-6-(IR-(dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl)-penem-3-carboxylsyre 2-(trimethylsilyl)ethylester med formlen (4) 21 DK 174361 B1

Ved metoderne i eksemplerne 1 til 3 ovenfor blev 2-{4R-(triphenylmethylthio)-3S-(IS-(dimethyl-t- butylsilyloxy)ethyl)-2-azetidinon-l-yl)eddikesyre 2-(tri-methylsilyl)ethylester omdannet til ovenstående titelpro-5 dukt; iH-NMR (CDCI3, 300 MHz)delta: 5,52 (IH, d, J = 3

Hz), 4,96 (IH, s), 4,35 (IH, q, J = 8 Hz, J = 5 Hz), ‘4,26 (2H, dt, J = 12 Hz), 3,56 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 3 Hz),

1,30 (3H, d, J = 8 Hz), 1,06 (2H, dt, J = 12 Hz) , 0,89 (9H, s), 0,1 (3H, S), 0,08 (3H, s), 0,05 (9H, s); C13-NMR

10 (CDCI3, 62, 89 MHz)delta: 199,3, 169,2, 163,9, 71, 8, 66, 4, 65,5, 64,7, 62,5, 25,7, 22,5, 17,9, 17, 4, -1,5, -4,2, - 5,1; m/e beregnet for Ci5H26N05SSi2 (P-t-Bu): 388,1179, fundet: 388,1125.

15 EKSEMPEL 6 5R,6S-2-(methoxymethoxy)methyl)-6-(IR-(dimethyl-t- butylsilyloxy)ethyl)penem-3-carboxylsyreallylester_med 20 formlen (6')

Titelproduktet fra eksempel 3 (49,8 mg, 0,129 mmol) blev omdannet til en kold opløsning af triflattitelproduktet fra eksempel 4 ved fremgangsmåden ifølge eksempel 4. Denne 25 opløsning blev ført gennem en kort prop af siliciumo-xidgel, og derefter blev et lige så stort volumen 20% ethylacetat i hexan anvendt til at eluere produktet fra siliciumoxidgelen. Den fremkomne opløsning blev inddampet under vacuum og blev derefter taget op i tør tetrahydrofu-30 ran. I en separat kolbe blev 103 mg (0,284 mmol) methoxy-methoxytri-n-butylstannan (Johnson et al., J. Org. Chem., 53, 4131 (1986)) opløst i 3 ml tør tetrahydrofuran, den fremkomne opløsning blev afkølet til -78°C, og 0,185 ml (0,297 mmol) 1,6 M n-butyllithium i hexan blev tilsat drå- 22 DK 174361 B1 bevis i løbet- af 1 minut. Den fremkomne opløsning fik lov til omrøre i 10 minutter. I en tredje kolbe blev der fremstillet en klar, farveløs opløsning af 29 mg (0,142 mmol) kobber (I)bromiddimethylsulfidkompleks i 2 ml 1:1 tetra-5 hydrofuran:diisopropylsulfid (Hutchinson et al., J. Am.

Chem. Soc., 109, 4930 (1987)). Til opløsningen af kobber (I) komplekset, afkølet til -78°C, tilsattes via en kold stålkanyle opløsningen af lithiumreagenset i løbet af nogle få sekunder. Til den fremkomne brune opløsning ved -10 78 °C tilsattes ovennævnte opløsning af triflat med en sprøjtepumpe i løbet af 0,5 time. Efter omrøring i yderligere 1 time blev reaktionsblandingen quench-behandlet med 1 ml pH 7 N^Cl/N^OH-puffer, blev derefter fortyndet med ethylacetat og fik lov til at varme op til stuetemperatur.

15 Den organiske fase blev vasket med saltvand, blev tørret over natriumsulfat og blev inddampet under vacuum. Resten blev kromatograferet på siliciumoxidgel (15% ethylacetat i hexan) til frembringelse af ovenstående titelprodukt. ^H-NMR (CDCI3, 300 MHz)delta: 5,9 (IH, ddd, J = 17 Hz, J = 12 20 Hz, J = 6 Hz), 5,58 (IH, d, J = 2 Hz), 5,4 (IH, dd, J = 17

Hz, J = 1 Hz), 5,25 (IH, dd, J = 12 Hz, J = 1 Hz), 4,88 (IH, d, J = 17 Hz), 4,7 (2H, s), 4,6-4,8 (2H, m) , 4,23 (IH, dq, J = 6,8 Hz, J = 4,3 Hz), 3,7 (IH, dd, J = 4,3 Hz, J = 2 Hz), 3,4 (3H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,9 (9H, 25 s), 0,1 (6H, s); IR (CHCI3) 1790, 1710 cm-1; UV (dio- xan)lambda 321 nm, 250 nm. HRMS beregnet for CigH24NOgSSi 386,1087 (P-tBu), fundet: 386,1058.

30 EKSEMPEL 7 5R,6S-2-methyl-6-(IR-(dimethyl-t- butylsilyloxy)ethyl)penem-3-carboxylsyreallylester_med formlen (6') 23 DK 174361 B1

Titelproduktet fra eksempel 3 (51,4 mg, 0,134 mmol) blev omdannet til en opløsning af triflat-titelproduktet fra eksempel 4 i tetrahydrofuran. I en separat kolbe anbragtes 5 16 mg (0,179 mmol) cuprocyanid og 1 ml tør tetrahydrofu ran. Suspensionen blev afkølet til 0°C, og der blev dråbevis tilsat 0,336 ml (0,471 mmol) 1,4 M methyllithium i tetrahydrofuran i løbet af 10 minutter. Den fremkomne klare f opløsning fik lov til at omrøre i 0,5 time, blev derefter 10 afkølet til -78°C, og den ovenfor fremstillede trifla-topløsning blev tilsat i løbet af 0,5 time med en sprøjtepumpe. Efter omrøring i yderligere 1 time blev den kolde reaktionsblanding quench-behandlet med 1 ml pH 7 NH^jCl/NH^OH-puffer, blev derefter fortyndet med ethylace-15 tat og fik lov til at varme op til stuetemperatur. Den organiske fase blev vasket med saltvand, blev tørret over natriumsulfat og blev inddampet under vacuum. Inddamp-ningsresten blev kromatograferet på siliciumoxidgel (10% ethylacetat i hexan) til frembringelse af ovenstående ti-20 telprodukt; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz)delta: 5,91-5,79 (IH, ddd, J = 17 Hz, J = 11 Hz, J = 5,5 Hz), 5,47 (IH, d, J = 1,5 Hz), 5,33 (IH, dd, J = 17 Hz, J = 2 Hz), 5,16 (IH, dd, J = 11 Hz, J = 2 Hz), 4,71-4,53 (2H, m) , 4,16 (IH, dq, J = 6 Hz, J = 5 Hz), 3,57 (IH, dd, J = 5 Hz, J - 1,5 Hz), 2,28 25 (3H, s), 1,17 (2H, d, J = 6 Hz), 0,81 (9H, s), 0,01 (6H, s); IR (CHCI3) 1785, 1710 cm"1; UV (dioxan)lambda 314 nm, 262 nm. (a)D20 = +65,63° (c * 1,34); HRMS beregnet for c18H29N04si: 383,1586, fundet; 383,1610.

30 24 DK 174361 B1 PRÆPARATION 1 (R)-4-chlorbutan-l,3-diol 5 I en flammetørret glasbeholder under nitrogen blev (R)-4-chlor-3-hydroxysmørsyremethylester [1,00 g, 6,55 mmol) opløst i 6,5 ml tør tetrahydrofuran. Opløsningen blev afkølet til 0°C, og der blev tilsat en opløsning af lithium-borhydrid (178 mg, 8,19 mmol) i 4,1 ml tør tetrahydrofuran 10 med en sprøjte i løbet af 30 minutter under anvendelse af 2 ml tetrahydrofuran til skylning. Isbadet blev fjernet, og opløsningen blev omrørt ved 23°C i 6 timer, blev derefter afkølet til 0°C, blev guench-behandlet med 40 ml methanol og blev gjort sur med 8 ml mættet methanolisk 15 HC1. Blandingen blev strippet for opløsningsmiddel under vacuum, og resten blev behandlet med methanol, og reaktionsblandingen blev destilleret azeotropt {3 x 50 ml) til fjernelse af methylborat og blev strippet til en olie * (1,55 g). Sidstnævnte blev flashkromatograferet på en 5 cm 20 dyb pude af siliciumoxidgel med en diameter på 8,5 cm og blev gradient-elueret med CH2Cl2< 1:1 CH2CI2:ethylacetat og ethylacetat til frembringelse af 0,67 g (82%) af titelproduktet som en olie; (a) p = +24,5° (c = 1,01, CH3OH).

25 PRÆPARATION 2

Methansulfonsyre_(R)-4-chlor-3-(methansulfonyloxy)- butylester 30 I en 500 ml 3-halset kolbe under nitrogen blev titelproduktet fra den foranstående præparation (5,0 g, 0,040 mol) opløst i 150 ml CH2CI2· Opløsningen blev afkølet til -20°c. Triethylamin (8,12 g, 11,2 ml, 0, 080 mol) og di- 25 DK 174361 B1 methylaminopyridin (0,489 g, 0,004 mol) blev tilsat efterfulgt af mesylchlorid (9,19 g, 6,21 ml, 0,080 mol). Opløsningen blev omrørt ved fra -20 til -15°C i 1 time og blev derefter hældt over 1 liter knust is og blev omrørt i 5 10 minutter. Det separerede vandige lag blev ekstraheret med methylenchlorid (1 x 300 ml). De kombinerede organiske lag blev vasket med 1 N HCl (1 x 500 ml), mættet NaHC03 (1 x 500 ml) og saltvand (1 x 500 ml), blev tørret over MgS04 og blev strippet under vacuum til frembringelse af 9,96 g 10 (88%) af det foreliggende titelprodukt; (a) p = +32, 74° (c = 1,06, CHCI3).

PRÆPARATION 3 15 Methansulfonsyre (R)-3-thiolanylester

Titelproduktet fra den foranstående præparation (3,5 g, 0,0125 mol) blev opløst i 60 ml 1:6, H20:CH3CN under N2.

Der blev tilsat natriumsulfidnonahydrat (3,90 g, 0,050 20 mol). Efter opvarmning ved 50°C i 76 timer blev reaktionsblandingen fortyndet med 250 ml CH2CI2/ blev vasket med H2O x 100 ml) og derefter med saltvand (1 x 100 ml), blev tørret over MgS04 og blev strippet under vacuum til frembringelse af det ovenstående titelprodukt, der blev kroma-25 tograferet på siliciumoxidgel under anvendelse af CH2CI2 efterfulgt af 9:1, CH2CI2:ethylacetat som elueringsmiddel til frembringelse af 1,30 g (57%) af ovenstående titelprodukt; (a)D = +16,8° (c = 3,0, CHCI3}.

30 PRÆPARATION 4 3R-(methansulfonyloxy)thiolan-lR-oxid 26 DK 174361 B1

Ved fremgangsmåden ifølge eksempel 3 fra den publicerede internationale patentansøgning WO 88/08845 blev titelproduktet fra det foranstående eksempel (1,17 g, 6,42 mmol) og kaliumperoxymonosulfat (Oxon; 2,21 g, 3,6 mmol) i 15 ml 5 acetone omdannet til 0,96 g (75%) af ovenstående titelprodukt som et hvidt, fast materiale; (α)ρ = +2,04° (c = 2,94, CHC13) -

Claims (3)

1-N-v 30. nco2r hvori R og R1 er som defineret ovenfor, DK 174361 B1 omsættes med et molært overskud af AgNC>3 i nærvær af et molært overskud af pyridin i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra ca. -25 til ca. 25 aC, efterfulgt af behandling med H2S til dannelse af en S forbindelse med formlen OR1 i H AA / SH H ^

10 H ; —(2) t-N-χ O C02R hvori R og R! er som defineret ovenfor; 15 (b) at forbindelsen med formlen (2) acyleres med i det væ sentlige et molært ækvivalent p-nitrophenylchlorformiat i nærvær af i det væsentlige et molært ækvivalent 4-(dime-thylamino)pyridin i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra ca. -25 til ca. 25 °C ti.l dan-20 nelse af en opløsning af en forbindelse med formlen OR1 ° ^ s^°-0-n°2 h 1¾ —/

25 H ; ---(3) / -N-v O"" C02R hvori R og R1 er som defineret ovenfor; 30 (c) at opløsningen af forbindelsen med formlen (3) omsæt tes med et molært overskud af lithiumhexamethyldisilylamid ved en temperatur i området fra ca. -50 til ca. -100 °C til dannelse af en forbindelse med formlen DK 174361 B1 °r1 If //έχ\7_ _ / s\ 0 H ^ H —(4) I-N-U O ^CO-R 5 2 hvori R og R1 er som defineret ovenfor; (d) at forbindelsen med formlen (4) omsættes med i det væ-10 sentlige et molært ækvivalent triflinsyreanhydrid i nærvær af i det væsentlige et molært overskud af diisopropyl-ethylamin i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra ca. -40 til ca. -90 °C til frembringelse af en opløsning af en forbindelse med formlen 15 or1 h oso2cf3 H I ^ il Η ' I ; ---(5) i-N-k 20 (j C02R hvori R og Rl er som defineret ovenfor; og 25 (e) at opløsningen af forbindelsen med formlen (5) omsæt tes med mindst et molært ækvivalent (R5R6CH)2Cu(CN)nLin+1 30 hvor R^ og R6 er som defineret ovenfor, og n er 0 eller 1, ved en temperatur i området fra ca. -60 til ca. -100 °C til dannelse af en forbindelse med formlen (6’)· DK 174361 B1

1. Fremgangsmåde til fremstilling af penem-forbindelser med formlen 5 OR1 I H _/ Sv-· CHR^R5 Η Γ fø' I H 1 ---(6 ’) k-N-k

10. C02R hvori R betegner -CH2CX=CH2, -CH2CH2S1(CH3)3, p-nitroben-zyl eller et konventionelt radikal, som danner en ester, der hydrolyseres under fysiologiske betingelser, X beteg-15 ner H eller Cl, R1 betegner en konventionel beskyttende silylgruppe, og R^ og R6 defineres separat, hvor R^ betegner hydrogen eller (C^-Cg)-alkyl, R® betegner hydrogen, methyl, (C^-Cg)-alkoxy eller OR7, og R7 er en konventionel hydroxybeskyttende gruppe, eller og R® defineres sammen 20 og betegner - (CH2)mO(CH2) p-, hvor m og p hver er 0 eller et helt tal på fra 1 til 5, under den forudsætning, at summen af m og p er mindst 3, kendetegnet ved, (a) at en forbindelse med formlen 25 OR1 1 H SC{C6K5)3 H H ---(1)

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, . at R1 betegner dimethyl-t-butylsilyl, og at når R er en ester, som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser, er den pivaloyloxymethyl eller 1-(ethoxycarbonyl-5 oxy)ethyl.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betegner dimethyl-t-butylsilyl, R betegner -CH2CH=:CH2/ og R^ 0g R^ defineres separat og hver er hy- 10 drogen, eller R5 er hydrogen, R6 er OR7, og R7 er methoxy-methyl.