JPH06104672B2 - ペネム類の製造方法 - Google Patents
ペネム類の製造方法Info
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- JPH06104672B2 JPH06104672B2 JP1271440A JP27144089A JPH06104672B2 JP H06104672 B2 JPH06104672 B2 JP H06104672B2 JP 1271440 A JP1271440 A JP 1271440A JP 27144089 A JP27144089 A JP 27144089A JP H06104672 B2 JPH06104672 B2 JP H06104672B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、後記反応式３に示す式（６）および（６′）
の化合物の効率的な多段合成法に向けられ、さらにこれ
ら多段法に特に価値を有する後記一般式（８）および
（９）により特定される中間体に向けられる。式（６）
および（６′）の化合物は、同じく後記反応式３に示さ
れる式（７）および（７′）により特定されるペネム抗
生物質類の先駆体として有用である。
の化合物の効率的な多段合成法に向けられ、さらにこれ
ら多段法に特に価値を有する後記一般式（８）および
（９）により特定される中間体に向けられる。式（６）
および（６′）の化合物は、同じく後記反応式３に示さ
れる式（７）および（７′）により特定されるペネム抗
生物質類の先駆体として有用である。
従来、後記式（６），（６′），（７）および（７′）
に見られるように２−位がアルキル基もしくはチオエー
テル基（-SR2）で置換されたペネム抗生物質類を製造す
る多くの方法が報告されている。チオエーテル化合物
（６）および（７）については、これら方法のうち一般
性のある２種を反応式１および２に示す。反応式１にお
いて、メルカプタンの銀塩に代えてメルカプタン自身を
中間体とすることが、トリチル化のチオールのZn/H+還
元により可能だと報告されている［ギリジャバラバーン
等、ジャーナル・アンチビオチックス、第39巻、第1182
頁（1986）；米国特許第4,584,133号］。メナード等に
係る米国特許第4,272,437号も反応式２に関連する方法
を記載しており、これらの方法は化合物（６′）および
（７′）の合成に一般に適用された。たとえば、種類
（Ｋ）の中間体を式： R5R6CH-COCl の如きアシル化剤と反応させて（Ｌ）と構造類似した化
合物を生成させ、次いでこれを加熱閉環させて前記化合
物（６′）および（７′）を生成させる。同様に公開ヨ
ーロッパ特許出願第199,446号も参照することができ、
ここではR5およびR6が一緒になった形の化合物（６′）
および（７′）が同様に製造される。
に見られるように２−位がアルキル基もしくはチオエー
テル基（-SR2）で置換されたペネム抗生物質類を製造す
る多くの方法が報告されている。チオエーテル化合物
（６）および（７）については、これら方法のうち一般
性のある２種を反応式１および２に示す。反応式１にお
いて、メルカプタンの銀塩に代えてメルカプタン自身を
中間体とすることが、トリチル化のチオールのZn/H+還
元により可能だと報告されている［ギリジャバラバーン
等、ジャーナル・アンチビオチックス、第39巻、第1182
頁（1986）；米国特許第4,584,133号］。メナード等に
係る米国特許第4,272,437号も反応式２に関連する方法
を記載しており、これらの方法は化合物（６′）および
（７′）の合成に一般に適用された。たとえば、種類
（Ｋ）の中間体を式： R5R6CH-COCl の如きアシル化剤と反応させて（Ｌ）と構造類似した化
合物を生成させ、次いでこれを加熱閉環させて前記化合
物（６′）および（７′）を生成させる。同様に公開ヨ
ーロッパ特許出願第199,446号も参照することができ、
ここではR5およびR6が一緒になった形の化合物（６′）
および（７′）が同様に製造される。
引例： ギリジャバラバーン等、ジャーナル・アンチビオチック
ス、第39巻、第1182頁（1986）；米国特許第4,584,133
号；ただし Re=-CH2CH=CH2,Rf=β−ナフチル Rg=C2H5， など，Xa＝離脱基 ジニノ等、米国特許第4,610,823号（1986）；レアンザ
等、テトラヘドロン、第39巻、第2505頁（1983）；ただ
し Re=-CH2CH=CH2もしくは-CH2NO2,Rf=C6H5, Rg＝アルキル，アラルキルなど、Xu＝離脱基。
ス、第39巻、第1182頁（1986）；米国特許第4,584,133
号；ただし Re=-CH2CH=CH2,Rf=β−ナフチル Rg=C2H5， など，Xa＝離脱基 ジニノ等、米国特許第4,610,823号（1986）；レアンザ
等、テトラヘドロン、第39巻、第2505頁（1983）；ただ
し Re=-CH2CH=CH2もしくは-CH2NO2,Rf=C6H5, Rg＝アルキル，アラルキルなど、Xu＝離脱基。
同様にギリジャバラバーン等、米国特許第4,443,373号
および第4,530,793号の化合物（Ａ）から化合物（Ｅ）
の合成別法；ただしRdは CH3CHOH-であり、かつReは CH2CH=CH2もしくは CH2CH2OSi(CH3)3である。
および第4,530,793号の化合物（Ａ）から化合物（Ｅ）
の合成別法；ただしRdは CH3CHOH-であり、かつReは CH2CH=CH2もしくは CH2CH2OSi(CH3)3である。
引例： ジニノ等、テトラヘドロン・レタース、第23巻、第3535
頁（1982）；ただし Rb=-CH2CH=CH2,Rc=-CH(CH3)2,-CH2CH2OH,など。
頁（1982）；ただし Rb=-CH2CH=CH2,Rc=-CH(CH3)2,-CH2CH2OH,など。
これらの工程は英国特許第2,042,514号の脚註16に基づ
くものである。
くものである。
同じくガングリ等、ジャーナル・アンテイミクロバイオ
・ケモセラビー、第９巻、補遺C1（1982）；は異なる順
序で数種の同様な工程を用いる。
・ケモセラビー、第９巻、補遺C1（1982）；は異なる順
序で数種の同様な工程を用いる。
ゴセズ等、テトラヘドロン・レタース、第39巻、第2493
頁（1983）はペニシリンＧからの２−オキソペナムの合
成およびペニシリンＧの２−アルコキシペネム誘導体へ
のその変換を記載している。特開昭59-115788号も同様
に、ヒドロキシおよびカルボキシ保護された６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−オキソペナムから対応のアル
コキシ同族体への変換を記載している。
頁（1983）はペニシリンＧからの２−オキソペナムの合
成およびペニシリンＧの２−アルコキシペネム誘導体へ
のその変換を記載している。特開昭59-115788号も同様
に、ヒドロキシおよびカルボキシ保護された６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−オキソペナムから対応のアル
コキシ同族体への変換を記載している。
ペネムの合成に関する別法は、ほかにもデキストレイズ
等の米国特許第4,769,451号；ピリエ等の米国特許第4,7
51,297号；ボルクマン等の米国特許第4,739,047号；ブ
ライチーの米国特許第4,695,626号；ブライチー等の米
国特許第4,782,145号；ペロン等、ジャーナル・オーガ
ニック・ケミストリー、第51巻、第3413頁（1986）；バ
タスチニ等の米国特許第4,631,150号；英国特許出願第
2,187,448号；アルペギアニ等の米国特許第4,577,016
号；およびフランセッシ等、ジャーナル・アンチビオチ
ックス、第36巻、第938頁（1983）に記載されたものが
ある。
等の米国特許第4,769,451号；ピリエ等の米国特許第4,7
51,297号；ボルクマン等の米国特許第4,739,047号；ブ
ライチーの米国特許第4,695,626号；ブライチー等の米
国特許第4,782,145号；ペロン等、ジャーナル・オーガ
ニック・ケミストリー、第51巻、第3413頁（1986）；バ
タスチニ等の米国特許第4,631,150号；英国特許出願第
2,187,448号；アルペギアニ等の米国特許第4,577,016
号；およびフランセッシ等、ジャーナル・アンチビオチ
ックス、第36巻、第938頁（1983）に記載されたものが
ある。
エノール型エステルを経て２−オキソカルバペナムおよ
び３−オキソセファムから２−（アルキルチオ）−２−
カルバペネムおよび３−アルキルチオ−３−セフェムへ
の変換に関する多くの報告が文献に見られる： ［式中、Rhは慣用のカルボキシ保護基であり、Riはたと
えばジフェニルーもしくはジエチルホスホリル，トシ
ル，メシルもしくはトリフルオロメタンスルホニルであ
る］。
び３−オキソセファムから２−（アルキルチオ）−２−
カルバペネムおよび３−アルキルチオ−３−セフェムへ
の変換に関する多くの報告が文献に見られる： ［式中、Rhは慣用のカルボキシ保護基であり、Riはたと
えばジフェニルーもしくはジエチルホスホリル，トシ
ル，メシルもしくはトリフルオロメタンスルホニルであ
る］。
たとえばスレッチンガー等、テトラヘドロン・レター
ス、第21巻、第4221頁（1980）；アンドラス等、ジャー
ナル・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、第106
巻、第1808頁（1984）；エバンス等、テトラヘドロン・
レタース、第26巻、第3787頁（1985）および第27巻、第
3119頁（1986）；米国特許第4,673,737号；ラットクリ
フ等、同誌第21巻、第31頁（1980）および同誌（197
9）、第4947頁；サルツマン等、同誌21巻、第1193頁（1
980）；メリロ等、同誌21巻、第2783頁（1980）；イイ
モリ等、ジャーナル・アルリカン・ケミカル、ソサエテ
ィー、第105巻、第1659頁（1983）を参照することがで
きる。しかしながら、これらカルバペネムのケトン基に
つき適用された化学手法は、２−オキソペネムのチオラ
クトンカルボニル基には一般に転用できなかった。たと
えば、メシルクロライドまたはメシルアンヒドライドと
後記式（４）の化合物との反応は式： の化合物を生成するのに対し、トシルクロライドもしく
はトリフリル（triflyl）クロライドと式（４）の化合
物とは式： の化合物を生成する。
ス、第21巻、第4221頁（1980）；アンドラス等、ジャー
ナル・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、第106
巻、第1808頁（1984）；エバンス等、テトラヘドロン・
レタース、第26巻、第3787頁（1985）および第27巻、第
3119頁（1986）；米国特許第4,673,737号；ラットクリ
フ等、同誌第21巻、第31頁（1980）および同誌（197
9）、第4947頁；サルツマン等、同誌21巻、第1193頁（1
980）；メリロ等、同誌21巻、第2783頁（1980）；イイ
モリ等、ジャーナル・アルリカン・ケミカル、ソサエテ
ィー、第105巻、第1659頁（1983）を参照することがで
きる。しかしながら、これらカルバペネムのケトン基に
つき適用された化学手法は、２−オキソペネムのチオラ
クトンカルボニル基には一般に転用できなかった。たと
えば、メシルクロライドまたはメシルアンヒドライドと
後記式（４）の化合物との反応は式： の化合物を生成するのに対し、トシルクロライドもしく
はトリフリル（triflyl）クロライドと式（４）の化合
物とは式： の化合物を生成する。
最近になって公開ヨーロッパ特許出願第257,419号公報
に、後記式（４）の化合物をジフェニルホスホリルクロ
ライドと反応させてジフェニルホスホリルエステルをそ
の場で生成させ、次いでこれをフェノールと反応させる
と、式： の化合物が極めて低収率ながら生成することが特に報告
された。このヨーロッパ特許出願には、たとえばトリフ
リルクロライドのような他の有用なエノールエステル形
成性試薬を広範に使用することについての裏付けはな
い。このトリフリルクロライドは塩素化剤として知られ
てはいるものの、トリフレートエステル形成性試薬とし
ては知られていない［上記およびハキメライ等、テトラ
ヘドロン・レタース（1979）、第3643〜3644頁］。
に、後記式（４）の化合物をジフェニルホスホリルクロ
ライドと反応させてジフェニルホスホリルエステルをそ
の場で生成させ、次いでこれをフェノールと反応させる
と、式： の化合物が極めて低収率ながら生成することが特に報告
された。このヨーロッパ特許出願には、たとえばトリフ
リルクロライドのような他の有用なエノールエステル形
成性試薬を広範に使用することについての裏付けはな
い。このトリフリルクロライドは塩素化剤として知られ
てはいるものの、トリフレートエステル形成性試薬とし
ては知られていない［上記およびハキメライ等、テトラ
ヘドロン・レタース（1979）、第3643〜3644頁］。
本発明者は、ペネム抗生物質合成のための効率的な多段
法を今回見出したので、これを反応式３に要約する。特
に、本発明は以下の化学工程： の結合に向けられる。
法を今回見出したので、これを反応式３に要約する。特
に、本発明は以下の化学工程： の結合に向けられる。
反応式３において、各種の記号は次のように規定され
る： Ｒは-CH2CX=CH2， -CH2CH2Si(CH3)3,p−ニトロベンジルまたは生理的条件
下で加水分解されるエステルを形成する慣用の基であ
り； ＸはＨもしくはClであり； R1は慣用のシリル保護基であり； R2は医薬上許容しうる基であり； R5およびR6は独立していてR5が水素もしくは（C1〜C8）
アルキルであり、R6が水素，メチル，（C1〜C8）アルコ
キシもしくはOR7であり、ここでR7は慣用のヒドロキシ
保護基であり、かつR8は水素，（C1〜C8）アルコキシも
しくはOHであり；或いは R5およびR6は一緒になって式： -(CH2)mO(CH2)p- であり、ここでｍおよびｐはそれぞれ０または１〜５の
整数であり、ただしｍはｐとの合計は少なくとも３であ
り；かつ R5およびR8はR5およびR6に対応し、ただしR8がR5と独立
していれば、基のOR7はOHに代えられる。
る： Ｒは-CH2CX=CH2， -CH2CH2Si(CH3)3,p−ニトロベンジルまたは生理的条件
下で加水分解されるエステルを形成する慣用の基であ
り； ＸはＨもしくはClであり； R1は慣用のシリル保護基であり； R2は医薬上許容しうる基であり； R5およびR6は独立していてR5が水素もしくは（C1〜C8）
アルキルであり、R6が水素，メチル，（C1〜C8）アルコ
キシもしくはOR7であり、ここでR7は慣用のヒドロキシ
保護基であり、かつR8は水素，（C1〜C8）アルコキシも
しくはOHであり；或いは R5およびR6は一緒になって式： -(CH2)mO(CH2)p- であり、ここでｍおよびｐはそれぞれ０または１〜５の
整数であり、ただしｍはｐとの合計は少なくとも３であ
り；かつ R5およびR8はR5およびR6に対応し、ただしR8がR5と独立
していれば、基のOR7はOHに代えられる。
生理条件下で加水分解されるエステルを形成する慣用の
基は、医薬上許容しうる塩と同じくβ−ラクタム分野で
既に一般的になった。他の多くのβ−ラクタム抗生物質
の場合と同様に、この種の「プロドラグ」エステルは一
般に経口投与時の胃腸吸収を増進させる。一旦吸収され
ると、これらは生体内で加水分解して対応のペネム酸を
生成する。好適なエステル基は-CHR3OCOR4もしくは-CHR
3OCO2R4であり、ここでR3は水素もしくはメチルであり
かつR4は（C1〜C8）アルキル、特にピバロイルオキシメ
チルおよび１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルで
ある。
基は、医薬上許容しうる塩と同じくβ−ラクタム分野で
既に一般的になった。他の多くのβ−ラクタム抗生物質
の場合と同様に、この種の「プロドラグ」エステルは一
般に経口投与時の胃腸吸収を増進させる。一旦吸収され
ると、これらは生体内で加水分解して対応のペネム酸を
生成する。好適なエステル基は-CHR3OCOR4もしくは-CHR
3OCO2R4であり、ここでR3は水素もしくはメチルであり
かつR4は（C1〜C8）アルキル、特にピバロイルオキシメ
チルおよび１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルで
ある。
慣用のシリル保護基のうちには、トリメチルシリルおよ
びジメチル−ｔ−ブチルシリルがある。後者が特に好適
である。何故なら、その導入および除去が容易であり、
同時に本発明における他の種々の工程に際し保護基とし
ての優秀な安定性を有するからである。
びジメチル−ｔ−ブチルシリルがある。後者が特に好適
である。何故なら、その導入および除去が容易であり、
同時に本発明における他の種々の工程に際し保護基とし
ての優秀な安定性を有するからである。
医薬上許容しうるR2は、下記の従来技術の引例から明ら
かなように、従来技術で広範に規定されている： （ａ）ハマナカ、米国特許第4,614,737号； （ｂ）ギリジャバラバーン等、米国特許第4,614,738
号； （ｃ）ハマナカ、米国特許第4,619,924号； （ｄ）ギリジャバラバーン等、米国特許第4,443,463
号； （ｅ）ギリジャバラバーン等、米国特許第4,530,793
号； （ｆ）ギリジャバラバーン等、米国特許第4,584,133
号； （ｇ）ガングリ等、米国特許第4,690,922号； （ｈ）マッコンビ、ヨーロッパ出願公開第61,205号； （ｉ）ハマナカ、ヨーロッパ出願公開第132,101号； （ｊ）ハマナカ、ヨーロッパ出願公開第138,539号； （ｋ）ペロン等、ヨーロッパ出願公開第199,490号； （ｌ）タケムラ等、ヨーロッパ出願公開第210,883号； （ｍ）カーカップ等、ヨーロッパ出願公開第238,285
号； （ｎ）スネガワ等、ヨーロッパ出願公開第243,686号； （ｏ）マッコンビ等、ヨーロッパ出願公開第257,602
号；および （ｐ）ジニノ等、テトラヘドロン・レタース、第3535頁
（1982）。
かなように、従来技術で広範に規定されている： （ａ）ハマナカ、米国特許第4,614,737号； （ｂ）ギリジャバラバーン等、米国特許第4,614,738
号； （ｃ）ハマナカ、米国特許第4,619,924号； （ｄ）ギリジャバラバーン等、米国特許第4,443,463
号； （ｅ）ギリジャバラバーン等、米国特許第4,530,793
号； （ｆ）ギリジャバラバーン等、米国特許第4,584,133
号； （ｇ）ガングリ等、米国特許第4,690,922号； （ｈ）マッコンビ、ヨーロッパ出願公開第61,205号； （ｉ）ハマナカ、ヨーロッパ出願公開第132,101号； （ｊ）ハマナカ、ヨーロッパ出願公開第138,539号； （ｋ）ペロン等、ヨーロッパ出願公開第199,490号； （ｌ）タケムラ等、ヨーロッパ出願公開第210,883号； （ｍ）カーカップ等、ヨーロッパ出願公開第238,285
号； （ｎ）スネガワ等、ヨーロッパ出願公開第243,686号； （ｏ）マッコンビ等、ヨーロッパ出願公開第257,602
号；および （ｐ）ジニノ等、テトラヘドロン・レタース、第3535頁
（1982）。
従来技術で見られる好適なR2基（上記引例リストの記号
を下記例示の次の括弧内に示す）は次の通りである： （C1〜C4）アルキル［b,e,h,p］，（1,3−ジオキサシク
ロペント−４−イル）メチル［ａ］,1,3−ジオキサシク
ロペント−２−イル）メチル［ａ］，（２−オキソ−1,
3−ジオキサシクロペント−４−イル）メチル［ａ］，
（１−メチル−２−イミダゾリル）メチル［ｉ］，ピペ
リジノメチル［ｋ］,2−ヒドロキシエチル［b,e,h］,2
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル［e,h］,2−（ピペリジノ）エチル［ｂ］,2−（ピロ
リジノ）エチル［ｂ］,2−（モルホリノ）エチル
［ｂ］,2−（４−（アリルオキシカルボニル）ピペラジ
ノ）エチル［ｂ］,1−オキソ−３−チオラニル（cisお
よび／またはtrans）［ｃ］,1,1−ジオキソ−３−チオ
ラニル［ｃ］,1−オキソ−３−チアニル（cisおよび／
またはtrans）［ｃ］,1,1−ジオキソ−３−チアニル
［ｃ］,1−オキソ−４−チアニル（cisおよび／またはt
rans）［ｃ］,1,1−ジオキソ−４−チアニル［ｃ］,4−
ヒドロキシ−３−チオラニル［ｍ］,4−ヒドロキシ−１
−オキソ−３−チオラニル（cisおよび／またはtrans）
［ｍ］,4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−３−チオラニ
ル［ｍ］,4−ヒドロキシ−３−フリル［ｍ］,1,3−ジオ
キサシクロヘキシ−５−イル［ａ］,2−オキソ−1,3−
ジオキサシクロヘキシ−５−イル［ａ］,1−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−３−ピロリジニル［e,
f］,2−オキソ−３−ピロリジニル［j,o］,1−メチル−
５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル
［ｎ］,1−メチル−５−（２−ジメチルアミノカルボニ
ル）エチル−３−ピロリジニル［ｎ］およびtrans−４
−ヒドロキシ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３
−ピロリジニル［ｍ］。
を下記例示の次の括弧内に示す）は次の通りである： （C1〜C4）アルキル［b,e,h,p］，（1,3−ジオキサシク
ロペント−４−イル）メチル［ａ］,1,3−ジオキサシク
ロペント−２−イル）メチル［ａ］，（２−オキソ−1,
3−ジオキサシクロペント−４−イル）メチル［ａ］，
（１−メチル−２−イミダゾリル）メチル［ｉ］，ピペ
リジノメチル［ｋ］,2−ヒドロキシエチル［b,e,h］,2
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル［e,h］,2−（ピペリジノ）エチル［ｂ］,2−（ピロ
リジノ）エチル［ｂ］,2−（モルホリノ）エチル
［ｂ］,2−（４−（アリルオキシカルボニル）ピペラジ
ノ）エチル［ｂ］,1−オキソ−３−チオラニル（cisお
よび／またはtrans）［ｃ］,1,1−ジオキソ−３−チオ
ラニル［ｃ］,1−オキソ−３−チアニル（cisおよび／
またはtrans）［ｃ］,1,1−ジオキソ−３−チアニル
［ｃ］,1−オキソ−４−チアニル（cisおよび／またはt
rans）［ｃ］,1,1−ジオキソ−４−チアニル［ｃ］,4−
ヒドロキシ−３−チオラニル［ｍ］,4−ヒドロキシ−１
−オキソ−３−チオラニル（cisおよび／またはtrans）
［ｍ］,4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−３−チオラニ
ル［ｍ］,4−ヒドロキシ−３−フリル［ｍ］,1,3−ジオ
キサシクロヘキシ−５−イル［ａ］,2−オキソ−1,3−
ジオキサシクロヘキシ−５−イル［ａ］,1−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−３−ピロリジニル［e,
f］,2−オキソ−３−ピロリジニル［j,o］,1−メチル−
５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル
［ｎ］,1−メチル−５−（２−ジメチルアミノカルボニ
ル）エチル−３−ピロリジニル［ｎ］およびtrans−４
−ヒドロキシ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３
−ピロリジニル［ｍ］。
本発明の方法において最も好適な基R2は 従来技術にも見られる-CHR5R8の好適基はメチル，ヒド
ロキシメチル,2−テトラヒドロフリル,2−テトラヒドロ
プラニルもしくはメトキシメチルである。しばしば、ヒ
ドロキシメチル基はさらに反応してたとえばカルバメー
トを生成する。
ロキシメチル,2−テトラヒドロフリル,2−テトラヒドロ
プラニルもしくはメトキシメチルである。しばしば、ヒ
ドロキシメチル基はさらに反応してたとえばカルバメー
トを生成する。
上記方法の他に、特に本発明は、式： ［式中、ＲおよびR1は上記の意味を有しかつZ,X1および
X2は一緒になって であり、或いはZ,X1およびX2は独立していてX1およびX2
がそれぞれ水素でＺがｐ−ニトロフェニルオキシカルボ
ニルである］ により示された式（３）および（５）の双方の新規な中
間体に向けられ、さらに式： ［式中、ＲおよびR1は上記の意味を有し、かつR9はメト
キシメチル，ベンジルオキシメチルもしくは２−テトラ
ヒドロピラニルである］ の或る種の新規な中間体に向けられる。これらの化合物
も広範な上記式（６′）に包含される。
X2は一緒になって であり、或いはZ,X1およびX2は独立していてX1およびX2
がそれぞれ水素でＺがｐ−ニトロフェニルオキシカルボ
ニルである］ により示された式（３）および（５）の双方の新規な中
間体に向けられ、さらに式： ［式中、ＲおよびR1は上記の意味を有し、かつR9はメト
キシメチル，ベンジルオキシメチルもしくは２−テトラ
ヒドロピラニルである］ の或る種の新規な中間体に向けられる。これらの化合物
も広範な上記式（６′）に包含される。
本発明は容易に実施でき、式（７）もしくは（７′）を
有するペネム抗生物質の効率的な製造方法を提供する。
有するペネム抗生物質の効率的な製造方法を提供する。
この方法の第１工程においては、式（１）のトリフェニ
ルメチルチオ化合物を、２モル当量以上の弱塩基性アミ
ン（たとえばピリジン）の存在下に暗所で硝酸銀（少な
くとも１モル当量、一般に過剰量、たとえば1.5〜２モ
ル当量）と反応させて、対応メルカプタンの銀塩を生成
させる。この反応は一般にメタノールのような不活性溶
剤中で行なわれる。温度は臨界的でないが、低目の温度
（たとえば−25〜25℃）が一般に公的であり、０〜５℃
が特に便利かつ満足しうる。一般に、単離することなく
中間銀塩を過剰の硫化水素ガスによるメルカプタンまで
直接に変換させる。銀を硫化物として過回収し、かつ
メルカプタン（２）を母液から抽出および溶剤蒸発のよ
うな常法によって回収する。
ルメチルチオ化合物を、２モル当量以上の弱塩基性アミ
ン（たとえばピリジン）の存在下に暗所で硝酸銀（少な
くとも１モル当量、一般に過剰量、たとえば1.5〜２モ
ル当量）と反応させて、対応メルカプタンの銀塩を生成
させる。この反応は一般にメタノールのような不活性溶
剤中で行なわれる。温度は臨界的でないが、低目の温度
（たとえば−25〜25℃）が一般に公的であり、０〜５℃
が特に便利かつ満足しうる。一般に、単離することなく
中間銀塩を過剰の硫化水素ガスによるメルカプタンまで
直接に変換させる。銀を硫化物として過回収し、かつ
メルカプタン（２）を母液から抽出および溶剤蒸発のよ
うな常法によって回収する。
本明細書中に使用する「不活性溶剤」という用語は出発
物質、反応体、中間体または生成物に対し所望生成物の
収率に悪影響を及ぼすようなことのない溶剤を意味す
る。
物質、反応体、中間体または生成物に対し所望生成物の
収率に悪影響を及ぼすようなことのない溶剤を意味す
る。
第２工程においては、メルカプタン（２）を実質的に１
モル当量のクロル蟻酸４−ニトロフェニルと反応させて
式（３）の中間化合物を生成させる。この工程は、実質
的に１モル当量の第三アミン（好ましくはジイソプロピ
ルエチルアミンおよび／またはジメチルアミノピリジ
ン）の存在下に一般にテトラヒドロフランのような不活
性溶剤中で行なわれ、好ましくは低温（たとえば−25〜
25℃）、便利には、０〜５℃で行なわれる。所望なら
ば、中間体（３）を単離し、かつ常法によって精製す
る。しかしながら、得られた式（３）の化合物の溶液を
次工程にそのまま用いるのが好適である。
モル当量のクロル蟻酸４−ニトロフェニルと反応させて
式（３）の中間化合物を生成させる。この工程は、実質
的に１モル当量の第三アミン（好ましくはジイソプロピ
ルエチルアミンおよび／またはジメチルアミノピリジ
ン）の存在下に一般にテトラヒドロフランのような不活
性溶剤中で行なわれ、好ましくは低温（たとえば−25〜
25℃）、便利には、０〜５℃で行なわれる。所望なら
ば、中間体（３）を単離し、かつ常法によって精製す
る。しかしながら、得られた式（３）の化合物の溶液を
次工程にそのまま用いるのが好適である。
第３工程においては、中間体（３）の強塩基の存在下に
環化させて、所望の式（４）の２−オキソペネム（たと
えばＲがアリルである公知化合物）を生成させる。好ま
しくは、この工程はテトラヒドロフランのような不活性
溶剤中で式（３）の化合物の溶液につき行なわれる。好
適な強塩基は、同じ溶剤におけるリチウムヘキサメチル
ジシリルアミドであり、一般に大モル過剰（たとえば３
〜５モル当量）で使用される。この塩基は、テトラヒド
ロフラン中の1M溶液として市販され、一般にテトラヒド
ロフランにより希釈され（たとえば約0.1〜0.2Mまで）
かつ低温（たとえば−50〜100℃、便利にはアセトン−
ドライアイス浴の温度である−78℃）まで冷却する。同
じ溶剤における式（３）の化合物の溶液を、同じ低い温
度を維持しつつ少量ずつ加える。添加完了後に実質的に
反応は完結しているがこれを過剰の酢酸で停止させ、２
−オキソペネム（４）を濃縮および抽出の常法によって
単離する。
環化させて、所望の式（４）の２−オキソペネム（たと
えばＲがアリルである公知化合物）を生成させる。好ま
しくは、この工程はテトラヒドロフランのような不活性
溶剤中で式（３）の化合物の溶液につき行なわれる。好
適な強塩基は、同じ溶剤におけるリチウムヘキサメチル
ジシリルアミドであり、一般に大モル過剰（たとえば３
〜５モル当量）で使用される。この塩基は、テトラヒド
ロフラン中の1M溶液として市販され、一般にテトラヒド
ロフランにより希釈され（たとえば約0.1〜0.2Mまで）
かつ低温（たとえば−50〜100℃、便利にはアセトン−
ドライアイス浴の温度である−78℃）まで冷却する。同
じ溶剤における式（３）の化合物の溶液を、同じ低い温
度を維持しつつ少量ずつ加える。添加完了後に実質的に
反応は完結しているがこれを過剰の酢酸で停止させ、２
−オキソペネム（４）を濃縮および抽出の常法によって
単離する。
次の工程においては２−オキソペネム（４）を、一般に
僅かにモル過剰の新たに蒸留された無水トリフリック酸
（triflic anhydride）と低温度（０〜90℃、便利には
−78℃）にて塩化メチレンのような不活性溶剤中でモル
過剰（一般に４〜６モル当量）の第三アミン（好ましく
はジイソプロピルエチルアミン）の存在下に反応させ
る。所望ならば、得られた式（５）のエノール型トリフ
レートエステルをシリカゲル上で反応混合物からクロマ
トグラフィーによって単離して精製してもよい、しかし
これは不必要で、反応溶液は次工程で所定試薬と直接反
応することができる。
僅かにモル過剰の新たに蒸留された無水トリフリック酸
（triflic anhydride）と低温度（０〜90℃、便利には
−78℃）にて塩化メチレンのような不活性溶剤中でモル
過剰（一般に４〜６モル当量）の第三アミン（好ましく
はジイソプロピルエチルアミン）の存在下に反応させ
る。所望ならば、得られた式（５）のエノール型トリフ
レートエステルをシリカゲル上で反応混合物からクロマ
トグラフィーによって単離して精製してもよい、しかし
これは不必要で、反応溶液は次工程で所定試薬と直接反
応することができる。
本発明の第５工程の好適実施例にあっては、塩化メチレ
ンのような同じ不活性溶剤に便利に溶解された所望残基
を与えるメルカプタンR2SHの溶液をトリフレートエステ
ル（５）の冷溶液に少しずつ加え、一般に最初の約０〜
−90℃から約10〜40℃程度まで昇温させる。反応完結
後、所望の式（６）のペネム中間体を実施例に示すよう
な常法によって単離する。
ンのような同じ不活性溶剤に便利に溶解された所望残基
を与えるメルカプタンR2SHの溶液をトリフレートエステ
ル（５）の冷溶液に少しずつ加え、一般に最初の約０〜
−90℃から約10〜40℃程度まで昇温させる。反応完結
後、所望の式（６）のペネム中間体を実施例に示すよう
な常法によって単離する。
前記第５工程の他の好適具体例では、第一銅塩： (R5R6CH)2Cu(CN)nLin+1 ［式中、R5およびR6は上記の意味を有し、かつｎは０ま
たは１である］ の同じまたは異なる不活性溶剤における溶液を、同様に
トリフレート（５）と反応させて式（６′）のペネム中
間体を生成させる。ここで、R6がヒドロキシ保護基であ
る場合は、一般に、ｎが０である第一銅塩を使用するの
が好適である。
たは１である］ の同じまたは異なる不活性溶剤における溶液を、同様に
トリフレート（５）と反応させて式（６′）のペネム中
間体を生成させる。ここで、R6がヒドロキシ保護基であ
る場合は、一般に、ｎが０である第一銅塩を使用するの
が好適である。
Ｒが生理条件下で加水分解されるエステルを形成する慣
用の基であり、かつ基R2中にアミノ保護基が、または基
R5R6CHにヒドロキシ保護基が存在しない場合には、実施
例に示す方法により慣用のシリル保護基を除去してペネ
ム抗生物質が得られる。Ｒが-CH2CX=CH2,-CH2CH2Si(C
H3)3もしくはｐ−ニトロベンジルである場合は、式
（７）もしくは（７′）の酸性ペネム抗生物質或いはそ
の医療上許容しうる塩を生成させるには、以下のように
さらに慣用の化学工程が必要となる。
用の基であり、かつ基R2中にアミノ保護基が、または基
R5R6CHにヒドロキシ保護基が存在しない場合には、実施
例に示す方法により慣用のシリル保護基を除去してペネ
ム抗生物質が得られる。Ｒが-CH2CX=CH2,-CH2CH2Si(C
H3)3もしくはｐ−ニトロベンジルである場合は、式
（７）もしくは（７′）の酸性ペネム抗生物質或いはそ
の医療上許容しうる塩を生成させるには、以下のように
さらに慣用の化学工程が必要となる。
Ｒが-CH2CX=CH2である場合は、この基は少なくとも１モ
ル当量のたとえば２−エチルヘキサン酸のような酸のア
ルカリ金属塩の作用により、酢酸エチルのような不活性
溶剤中で触媒量のトリフェニルホスフィンおよびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に
除去するのがよく、ペネム抗生物質のアルカリ金属塩が
直接生成する。R2がアリルオキシカルボニル基により保
護された窒素を有する場合は、この基を同じ方法によっ
て除去する。
ル当量のたとえば２−エチルヘキサン酸のような酸のア
ルカリ金属塩の作用により、酢酸エチルのような不活性
溶剤中で触媒量のトリフェニルホスフィンおよびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に
除去するのがよく、ペネム抗生物質のアルカリ金属塩が
直接生成する。R2がアリルオキシカルボニル基により保
護された窒素を有する場合は、この基を同じ方法によっ
て除去する。
Ｒが-CH2CH2Si(CH3)3である場合は、テトラヒドロフラ
ンのような不活性溶剤中で好ましくはモル過剰の弗化テ
トラブチルアンモニウムを用いてジメチル−ｔ−ブチル
シリル保護基と共にこれを除去する。
ンのような不活性溶剤中で好ましくはモル過剰の弗化テ
トラブチルアンモニウムを用いてジメチル−ｔ−ブチル
シリル保護基と共にこれを除去する。
Ｒがｐ−ニトロベンジルである場合は、一般に貴金属触
媒（好ましくはパラジウム、たとえば炭素上のパラジウ
ム）上で慣用の水添分解によってこれを除去する。R2が
たとえばベジルオキシカルボニルのような窒素保護基を
有する場合、この基も同じ方法で除去する。
媒（好ましくはパラジウム、たとえば炭素上のパラジウ
ム）上で慣用の水添分解によってこれを除去する。R2が
たとえばベジルオキシカルボニルのような窒素保護基を
有する場合、この基も同じ方法で除去する。
側鎖が慣用のヒドロキシ保護基R7を有する場合、これも
同様に常法によって除去する。この種の好適基はメトキ
シメチル，ベンジルオキシメチルおよびテトラヒドロピ
ラニルであり、これらは酸水溶液および／または水素化
によって加水分解される。
同様に常法によって除去する。この種の好適基はメトキ
シメチル，ベンジルオキシメチルおよびテトラヒドロピ
ラニルであり、これらは酸水溶液および／または水素化
によって加水分解される。
上記反応経路で必要なメルカプタンは一般に公知であ
り、常法によって得られる。3S−メルカプトチオラン1R
−オキサイドの好適な合成方法につき特に以下説明す
る。
り、常法によって得られる。3S−メルカプトチオラン1R
−オキサイドの好適な合成方法につき特に以下説明す
る。
式（７）のペネム抗生物質、並びにその医薬上許容しう
る塩およびエステルは、前記文献記載の方法にしたがい
医薬に用いられる。
る塩およびエステルは、前記文献記載の方法にしたがい
医薬に用いられる。
R2が式： である式（６）の化合物を用いてハマナカの米国特許第
4,619,924号における対応の化合物、すなわち上記式
（７）の化合物または同じ基R2を有するエステルができ
ることは特に注目される。これらの生成物は、一方がR2
を1R−オキソ−3S−チオラニルとして有し他方がR2を1S
−オキソ−3R−チオラニルとして有するジアステレオマ
の混合物である。これらのうち、式： の1R,3S-異性体、並びにその医薬上許容しうる塩および
エステルが好適である。これら化合物およびその直接の
前駆体のいくつかによる製品品質は、従来品のジアステ
レオマ混合物と比べ調節が容易な、単一均質化合物であ
る（臨床用途において重要な因子である）だけでなく、
これらはハマナカのジアステレオマ混合物よりも臨床上
の利点を示す。
4,619,924号における対応の化合物、すなわち上記式
（７）の化合物または同じ基R2を有するエステルができ
ることは特に注目される。これらの生成物は、一方がR2
を1R−オキソ−3S−チオラニルとして有し他方がR2を1S
−オキソ−3R−チオラニルとして有するジアステレオマ
の混合物である。これらのうち、式： の1R,3S-異性体、並びにその医薬上許容しうる塩および
エステルが好適である。これら化合物およびその直接の
前駆体のいくつかによる製品品質は、従来品のジアステ
レオマ混合物と比べ調節が容易な、単一均質化合物であ
る（臨床用途において重要な因子である）だけでなく、
これらはハマナカのジアステレオマ混合物よりも臨床上
の利点を示す。
純粋な式（10）のジアステレオマ抗菌性化合物、その塩
およびそのエステルを、上記ハマナカの米国特許第4,61
9,924号（ここに参考のため引用する）に詳述された方
法で試験し、処方しかつ使用した。上記特許のヒト投与
用量範囲のうち、これら化合物に関しより好適な投与量
範囲は経口および非経口の両者において約10〜80mg/kg/
日である。これらの数値は単に例示の目的で、この範囲
外の用量とする方がよいと担当医が判断することもあり
得る。生体内において加水分解しうるエステル（特にピ
バロイルオキシメチルおよび１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチルエステル）が経口使用に好適であるのに
対し、ナトリウムもしくはカリウム塩は特に非経口使用
に好適である。
およびそのエステルを、上記ハマナカの米国特許第4,61
9,924号（ここに参考のため引用する）に詳述された方
法で試験し、処方しかつ使用した。上記特許のヒト投与
用量範囲のうち、これら化合物に関しより好適な投与量
範囲は経口および非経口の両者において約10〜80mg/kg/
日である。これらの数値は単に例示の目的で、この範囲
外の用量とする方がよいと担当医が判断することもあり
得る。生体内において加水分解しうるエステル（特にピ
バロイルオキシメチルおよび１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチルエステル）が経口使用に好適であるのに
対し、ナトリウムもしくはカリウム塩は特に非経口使用
に好適である。
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではなく、本発明の思想および範囲
内において多くの改変が可能である。
らに限定されるものではなく、本発明の思想および範囲
内において多くの改変が可能である。
実施例１ アリル２−［4R−メルカプト−3S−（1R−（ジメチル−
ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル）−２−アゼチジノン
−１−イル］アセテート メタノール600mlにおける20g（33.2ミリモル）のアリル
２−［4R−（トリフェニルメチルチオ）−3S−（1R−
（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル）−２−
アゼチジノン−１−イル］アセテート［ジェフ等、テト
ラヘドロン、第39巻、第2505〜2513頁（1983）；米国特
許第4,610,823号］の溶液を０℃まで冷却し、かつ5.94m
l（73ミリモル）のピリジンで処理した。その次の工程
は、反応フラスコに光が入射しないようにして行なっ
た。溶液に固体硝酸銀（10.2g、60ミリモル）を添加
し、反応混合物を０℃に維持しながら、1.5時間攪拌し
た。反応が完結したら、硫化水素ガスを絶えず攪拌しな
がら徐々に導入する。次いで、暗色混合物をセライトで
過して硫化銀を回収し、液を濃縮した。有機残留物
を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。層を分離さ
せ、水相を新しい酢酸エチルで再抽出した。有機層を合
して硫酸ナトリウムで脱水し、次いで蒸発させて標記生
成物を得、これを次工程に直接使用した。
ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル）−２−アゼチジノン
−１−イル］アセテート メタノール600mlにおける20g（33.2ミリモル）のアリル
２−［4R−（トリフェニルメチルチオ）−3S−（1R−
（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル）−２−
アゼチジノン−１−イル］アセテート［ジェフ等、テト
ラヘドロン、第39巻、第2505〜2513頁（1983）；米国特
許第4,610,823号］の溶液を０℃まで冷却し、かつ5.94m
l（73ミリモル）のピリジンで処理した。その次の工程
は、反応フラスコに光が入射しないようにして行なっ
た。溶液に固体硝酸銀（10.2g、60ミリモル）を添加
し、反応混合物を０℃に維持しながら、1.5時間攪拌し
た。反応が完結したら、硫化水素ガスを絶えず攪拌しな
がら徐々に導入する。次いで、暗色混合物をセライトで
過して硫化銀を回収し、液を濃縮した。有機残留物
を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。層を分離さ
せ、水相を新しい酢酸エチルで再抽出した。有機層を合
して硫酸ナトリウムで脱水し、次いで蒸発させて標記生
成物を得、これを次工程に直接使用した。
実施例２ アリル２−［4R−（４−ニトロフェニルオキシカルボニ
ルチオ）−3S−（1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオ
キシ）エチル）−２−アゼチジノン−１−イル］アセテ
ート 4.06g（33.2ミリモル）のジメチルアミノピリジンと6.6
9g（33.2ミリモル）の４−ニトロフェニルクロルホルメ
ートとの溶液を700mlのTHF中で作成した。この溶液を０
℃まで冷却し、THF60mlにおける先の実施例からの標記
生成物の全量の溶液とTHF60mlにおける5.78ml（33.2ミ
リモル）のジイソプロピルエチルアミンの別途の溶液と
で同時に処理した。この添加は0.5時間を必要とし、白
色沈澱を形成した。混合物を５分間攪拌した後、反応混
合物を湿気を避けながら過し、得られた標記生成物の
液を添加漏斗に入れ、直ちに次工程に使用した。
ルチオ）−3S−（1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオ
キシ）エチル）−２−アゼチジノン−１−イル］アセテ
ート 4.06g（33.2ミリモル）のジメチルアミノピリジンと6.6
9g（33.2ミリモル）の４−ニトロフェニルクロルホルメ
ートとの溶液を700mlのTHF中で作成した。この溶液を０
℃まで冷却し、THF60mlにおける先の実施例からの標記
生成物の全量の溶液とTHF60mlにおける5.78ml（33.2ミ
リモル）のジイソプロピルエチルアミンの別途の溶液と
で同時に処理した。この添加は0.5時間を必要とし、白
色沈澱を形成した。混合物を５分間攪拌した後、反応混
合物を湿気を避けながら過し、得られた標記生成物の
液を添加漏斗に入れ、直ちに次工程に使用した。
この溶液の１部を、溶出剤としてCDCl3を用いて少量の
シリカゲルを通して過した。これをH1-NMR(300MHz)で
同定すると、次のδ値を示した： 8.22（2H,d,J＝8Hz）,7.29（2H,d,J＝8Hz）， 5.74-5.89（1H,ddd,J＝18Hz,12Hz,J＝6Hz）， 5.46（1H,d,J＝2Hz）,5.25（1H,d,J＝18Hz）， 5.17（1H,d,J＝12Hz）,4.57（2H,d,J＝6Hz）， 4.25（1H,dq,J＝6Hz,J＝5Hz）， 4.10（1H,d,J＝19Hz）,3.90（1H,d,J＝19Hz）， 3.27（1H,dd.J＝5Hz,J＝2Hz）， 1.26（3H,d,J＝6Hz）,0.84（9H,s）， 0.06（3H,s）,0.04（3H,s）． 実施例３ アリル5R,6S−２−オキソ−６−［1R−（ジメチル−ｔ
−ブチルシリルオキシ）エチル］−ペナム−３−カルボ
キシレート 先の実施例における生成物の全溶液を、予め1000mlのTH
Fで希釈しかつ−78℃まで冷却した133ml（133ミリモ
ル）の1.0Mリチウムヘキサメチルジシリルアミド（THF
中）に添加した。この添加は0.5時間を必要とし、溶液
は淡黄色に変色した。酢酸（38ml,664ミリモル）を添加
し、反応混合物を10分間攪拌した。溶剤の約1/2を濃縮
により除去し、残部をジエチルエーテルで2.7lの容積ま
で希釈した。このエーテル溶液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液と飽和ブラインとで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
した。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルのパットで
過し、ヘキサン中の15％酢酸エチルで溶出した。6.98
g（56％）ののこの実施例の標記生成物がロウ状固体と
して得られた： m.p.45-48℃；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ： 5.78-5.94（1H,ddd,J＝18Hz,J＝11Hz,J＝7Hz）， 5.51（1H d,J＝2Hz）,5.32（1H,d,J＝18Hz）， 5.25（1H,d,J＝11Hz）,5.00（1H,s）， 4.65（2H,d,J＝7Hz）， 4.32（1H,dt,J＝7Hz,J＝4Hz）， 3.54（1H,dd,J＝4Hz,J＝2Hz）， 1.28（3H,d,J＝7Hz）,0.86（9H,s）， 0.07（3H,s）,0.05（3H,s）； C13-NMR(CDCl3,75.43MHz)δ： 199.0,169.0,163.4,130.4,119.6,71.7,67.1,66.1,64.6,
62.4,25.6,22.5,17.9,-4.2,-5.1;m/e: C13H18NO5SSi[P-tBu]の計算値 :328.0675, 実測値 :328.0615. 実施例４ アリル5R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−（トリフルオロメタンスルホ
イルオキシ）ペネム−３−カルボキシレート 塩化メチレン5mlにおける100mg（0.260ミリモル）の前
例標記生成物の溶液を0.180ml（1.03ミリモル）のジイ
ソプロピルエチルアミンで処理した。この透明溶液を−
78℃までドライアイス−アセトン浴で冷却した。新たに
蒸留された無水トリフリック酸（0.045ml,0.270ミリモ
ル）を添加し、透明溶液を−78℃で１時間攪拌してこの
実施例の標記生成物の冷用液を生成させ、これを次工程
に直接用いた。
シリカゲルを通して過した。これをH1-NMR(300MHz)で
同定すると、次のδ値を示した： 8.22（2H,d,J＝8Hz）,7.29（2H,d,J＝8Hz）， 5.74-5.89（1H,ddd,J＝18Hz,12Hz,J＝6Hz）， 5.46（1H,d,J＝2Hz）,5.25（1H,d,J＝18Hz）， 5.17（1H,d,J＝12Hz）,4.57（2H,d,J＝6Hz）， 4.25（1H,dq,J＝6Hz,J＝5Hz）， 4.10（1H,d,J＝19Hz）,3.90（1H,d,J＝19Hz）， 3.27（1H,dd.J＝5Hz,J＝2Hz）， 1.26（3H,d,J＝6Hz）,0.84（9H,s）， 0.06（3H,s）,0.04（3H,s）． 実施例３ アリル5R,6S−２−オキソ−６−［1R−（ジメチル−ｔ
−ブチルシリルオキシ）エチル］−ペナム−３−カルボ
キシレート 先の実施例における生成物の全溶液を、予め1000mlのTH
Fで希釈しかつ−78℃まで冷却した133ml（133ミリモ
ル）の1.0Mリチウムヘキサメチルジシリルアミド（THF
中）に添加した。この添加は0.5時間を必要とし、溶液
は淡黄色に変色した。酢酸（38ml,664ミリモル）を添加
し、反応混合物を10分間攪拌した。溶剤の約1/2を濃縮
により除去し、残部をジエチルエーテルで2.7lの容積ま
で希釈した。このエーテル溶液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液と飽和ブラインとで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
した。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルのパットで
過し、ヘキサン中の15％酢酸エチルで溶出した。6.98
g（56％）ののこの実施例の標記生成物がロウ状固体と
して得られた： m.p.45-48℃；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ： 5.78-5.94（1H,ddd,J＝18Hz,J＝11Hz,J＝7Hz）， 5.51（1H d,J＝2Hz）,5.32（1H,d,J＝18Hz）， 5.25（1H,d,J＝11Hz）,5.00（1H,s）， 4.65（2H,d,J＝7Hz）， 4.32（1H,dt,J＝7Hz,J＝4Hz）， 3.54（1H,dd,J＝4Hz,J＝2Hz）， 1.28（3H,d,J＝7Hz）,0.86（9H,s）， 0.07（3H,s）,0.05（3H,s）； C13-NMR(CDCl3,75.43MHz)δ： 199.0,169.0,163.4,130.4,119.6,71.7,67.1,66.1,64.6,
62.4,25.6,22.5,17.9,-4.2,-5.1;m/e: C13H18NO5SSi[P-tBu]の計算値 :328.0675, 実測値 :328.0615. 実施例４ アリル5R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−（トリフルオロメタンスルホ
イルオキシ）ペネム−３−カルボキシレート 塩化メチレン5mlにおける100mg（0.260ミリモル）の前
例標記生成物の溶液を0.180ml（1.03ミリモル）のジイ
ソプロピルエチルアミンで処理した。この透明溶液を−
78℃までドライアイス−アセトン浴で冷却した。新たに
蒸留された無水トリフリック酸（0.045ml,0.270ミリモ
ル）を添加し、透明溶液を−78℃で１時間攪拌してこの
実施例の標記生成物の冷用液を生成させ、これを次工程
に直接用いた。
この溶液の小部分を、シリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーおよび低温（−78℃）でのペンタンからの結晶化に
よって精製した： m.p.40℃；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ： 5.84-5.98（1H,ddd,J＝18Hz,J＝12Hz,J＝6Hz）， 5.73（1H d,J＝2Hz）， 5.37（1H,dd,J＝18Hz,J＝1Hz）， 5.25（1H,dd,J＝12Hz,J＝1Hz）， 4.73（2H,dd,J＝6Hz,J＝1Hz）， 4.25（1H,dq,J＝6Hz,J＝4Hz）， 3.86（1H,dd,J＝4Hz,J＝2Hz）， 1.24（3H,d,J＝6Hz）,0.87（9H,s）， 0.08（6H,s）,m/e: C14H17NO7SiF3[P-tBu]の計算値:460.0168,実測値:460.0
246. 実施例５ アリル5R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−［（1R−オキソ−3S−チオラ
ニル）チオ］ペネム−３−カルボキシレート 塩化メチレン5mlにおける69mg（0.388ミリモル）の3S−
（アセチルチオ）チオラン−1R−オキサイドの溶液を5m
lの水で処理し、０℃まで冷却した。攪拌混合物に0.78m
l（1.56ミリモル）の2.0M水酸化ナトリウムを添加し、
0.5時間にわたり静置した。反応物を0.089ml（1.56ミリ
モル）の酢酸で停止し、５×10mlの塩化メチレンで抽出
した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水過し、次いで0.
135ml（0.780ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン
で処理した。この3S−メルカプトチオラン−1R−オキサ
イドの溶液を静置しておいて、先の実施例の操作を完結
させた。次いで、これを先の実施例の冷溶液全体に0.5
時間かけて添加し、その間温度を常に−65℃以下に維持
した。−78℃にて18時間後、反応混合物を10mlの水で処
理し、室温まで昇温した。生成物を塩化メチレンで抽出
し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させかつ蒸発させ
た。シリカゲルで過した後、129mg（98％）のこの実
施例の標記生成物が得られた： m.p.131-134℃；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ： 5.80-5.96（1H,ddd,J＝18Hz,J＝12Hz,J＝6Hz）， 5.62（1H d,J＝2Hz）， 5.35（1H,dq,J＝18Hz,J＝2Hz）， 5.19（1H,dq,J＝12Hz,J＝2Hz）， 4.66（2H,m）,4.21（1H,dq,J＝7Hz,J＝3Hz）， 3.93（1H,dd,J＝14Hz,J＝7Hz）， 3.67（1H,dd,J＝3Hz,J＝2Hz）， 3.56-3.72（1H,m）,3.09（1H,m）， 2.54-2.84（4H,m）,1.23（3H,d,J＝7Hz）， 0.85（9H,s）,0.05（6H,s）； C13-NMR(CDCl3,75.43MHz)δ： 171.9,159.4,150.8,131.7,118.7,118.5,71.8,65.7,65.
2,64.1,61.7,52.7,46.7,33.2,25.7,22.5,17.9;m/e: C17H24NO5S3Si[P-tBu]の計算値 :446.0587, 実測値 :446.0597. 実施例６ アリル5R,6S−６−（1R−ヒドロキシエチル）−２−
［（1R−オキソ−3S−チオラニル）チオ］ペネム−３−
カルボキシレート 乾燥THF 2mlおよび酢酸0.114mlにおける先の実施例の標
記生成物100mg（0.198ミリモル）の溶液を0.594ml（0.5
94ミリモル）の1M弗化テトラブチルアンモニウムで処理
し、溶液を室温にて18時間攪拌した。反応混合物を50ml
の酢酸エチルと10mlの水との混液に注ぎ入れた。溶液の
pHは20％酢酸カリウム水溶液の添加によって6.4に調節
した。有機相を別にし、水層を20mlの酢酸エチルでさら
に２回洗浄した。有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水
し、蒸発させた。残留物をシリカゲル（32〜63μｍ）上
で酢酸エチル中の15％メタノールを用いてクロマトグラ
フにかけた。70.6mg（92％）のこの実施例の標記生成物
が固体として得られた： m.p.151-155℃；1H-NMR(DMSO-d-6,300MHz)δ： 5.96（1H,m）,5.82（1H,d,J＝3Hz）， 5.45（1H,dd,J＝18Hz,J＝3Hz）,5.31（1H,s）， 5.29（1H,dd,J＝12Hz,J＝3Hz）， 5.78（1H,dd,J＝18Hz,J＝6Hz）， 5.65（1H,dd,J＝18Hz,J＝6Hz）， 3.77-4.12（4H,m）,3.08（1H,m）， 2.67-2.98（3H,m）,2.49（1H,m）， 1.23（3H,d,J＝7Hz）； C13-NMR(DMSO-d-6,75.43MHz)δ： 173.5,158.9,153.6,132.4,117.6,116.2,71.3,71.2,64.
6,63.8,60.4,52.2,46.3,33.4,21.4. 実施例７ ナトリウム5R,6S−６−（1R−ヒドロキシエチル）−２
−［（1R−オキソ−3S−チオラニル）チオ］ペネム−３
−カルボキシレート 塩化メチレン1mlにおける先の実施例の標記生成物（30m
g,0.077ミリモル）の溶液を酢酸エチル溶液（1.39ミリ
モル/ml）とした0.058ml（0.081ミリモル）のエチルヘ
キサン酸ナトリウムで処理した。反応混合物を塩化メチ
レン0.5mlにおける6mg（0.0223ミリモル）のトリフェニ
ルホスフィンと6mg（0.005ミルモル）のテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウムとで処理した。混合
物を室温にて１時間攪拌した。酢酸エチル（30ml）を添
加し、混合物を過して粗生成物を得た。これを蒸留水
に溶解させ、少量の活性炭で処理し、過し、液を凍
結乾燥してこの実施例の標記生成物（10.5mg）を得た：1 H-NMR(DMSO-d-6,300MHz)δ： 5.52（1H,d,J＝3Hz）,5.24（1H,brs）， 3.74-3.96（2H,m）,3.50-3.66（2H,m）， 2.88-2.98（1H,m）,2.70-2.86（1H,m）， 2.44-2.60（2H,不明瞭）,2.2-2.36（1H,m）， 1.14（3H,d,J＝7Hz）． 実施例８ アリル5R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−［（1,1−ジオキソ−3R−お
よび−3S−チオラニル）チオ］ペネム−３−カルボキシ
レート 塩化メチレン4mlにおける実施例３標記生成物50mg（0.1
29ミリモル）の０℃の溶液を、0.089ml（0.51ミリモ
ル）のジイソプロピルエチルアミンで処理した。次い
で、この透明溶液をドライアイス−アセトン浴にて−78
℃まで冷却した。新たに蒸留した無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸（0.024ml,0.142ミリモル）を添加し、得
られた透明溶液を−78℃にて１時間攪拌した。得られた
実施例４標記生成物の冷溶液を、塩化メチレン1mlにお
ける19.6mg（0.129ミルモル）のラセミ型３−メルカプ
トチオラン−1,1−ジオキサイド［ベツネノーバ等、Khi
m.Geterosikl.Soedin.（1975）、第188巻、第２頁；ケ
ミカル−アブストラクツ（1975）,170558］と0.022ml
（0.129ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンとの
溶液で処理した。添加には0.5分間を要し、溶液温度は
常に−70℃以下に保った。−78℃にて２時間後、反応混
合物を室温まで昇温し、一晩攪拌した。次いで、この溶
液を10mlの水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相
をブラインで洗浄し、次いで乾燥蒸発させた。シリカゲ
ルで過した後（3:2のヘキサン：酢酸エチル）、66.7m
g（100％）のこの実施例の標記生成物がジアステレオマ
の混合物として得られた。これらのジアステレオマを、
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより6:3:1のヘ
キサン：酢酸エチル：ベンゼンの溶液で溶出させ分離し
た。極性の高い方のジアステレオマは次の性質を有し
た： m.p.180-181℃．［α］D＝＋57.14° （Ｃ＝0.49g/100ml）；C17H24NO6S3SiのHRMS計算値:46
2.0536（P-tBu），実測値:462.0473. 極性の低い方のジアステレオマは次の性質を有した： m.p.169-170℃．［α］D＝＋111.78° （Ｃ＝0.73g/100ml）；C17H24NO6S3SiのHRMS計算値:46
2.0536（P-tBu），実測値:462.0506. 保護基を実施例６および７の方法にしたがってこれら化
合物から除去して、ハマナカに係る米国特許第4,619,92
4号の公知生成物を得た。
ィーおよび低温（−78℃）でのペンタンからの結晶化に
よって精製した： m.p.40℃；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ： 5.84-5.98（1H,ddd,J＝18Hz,J＝12Hz,J＝6Hz）， 5.73（1H d,J＝2Hz）， 5.37（1H,dd,J＝18Hz,J＝1Hz）， 5.25（1H,dd,J＝12Hz,J＝1Hz）， 4.73（2H,dd,J＝6Hz,J＝1Hz）， 4.25（1H,dq,J＝6Hz,J＝4Hz）， 3.86（1H,dd,J＝4Hz,J＝2Hz）， 1.24（3H,d,J＝6Hz）,0.87（9H,s）， 0.08（6H,s）,m/e: C14H17NO7SiF3[P-tBu]の計算値:460.0168,実測値:460.0
246. 実施例５ アリル5R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−［（1R−オキソ−3S−チオラ
ニル）チオ］ペネム−３−カルボキシレート 塩化メチレン5mlにおける69mg（0.388ミリモル）の3S−
（アセチルチオ）チオラン−1R−オキサイドの溶液を5m
lの水で処理し、０℃まで冷却した。攪拌混合物に0.78m
l（1.56ミリモル）の2.0M水酸化ナトリウムを添加し、
0.5時間にわたり静置した。反応物を0.089ml（1.56ミリ
モル）の酢酸で停止し、５×10mlの塩化メチレンで抽出
した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水過し、次いで0.
135ml（0.780ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン
で処理した。この3S−メルカプトチオラン−1R−オキサ
イドの溶液を静置しておいて、先の実施例の操作を完結
させた。次いで、これを先の実施例の冷溶液全体に0.5
時間かけて添加し、その間温度を常に−65℃以下に維持
した。−78℃にて18時間後、反応混合物を10mlの水で処
理し、室温まで昇温した。生成物を塩化メチレンで抽出
し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させかつ蒸発させ
た。シリカゲルで過した後、129mg（98％）のこの実
施例の標記生成物が得られた： m.p.131-134℃；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ： 5.80-5.96（1H,ddd,J＝18Hz,J＝12Hz,J＝6Hz）， 5.62（1H d,J＝2Hz）， 5.35（1H,dq,J＝18Hz,J＝2Hz）， 5.19（1H,dq,J＝12Hz,J＝2Hz）， 4.66（2H,m）,4.21（1H,dq,J＝7Hz,J＝3Hz）， 3.93（1H,dd,J＝14Hz,J＝7Hz）， 3.67（1H,dd,J＝3Hz,J＝2Hz）， 3.56-3.72（1H,m）,3.09（1H,m）， 2.54-2.84（4H,m）,1.23（3H,d,J＝7Hz）， 0.85（9H,s）,0.05（6H,s）； C13-NMR(CDCl3,75.43MHz)δ： 171.9,159.4,150.8,131.7,118.7,118.5,71.8,65.7,65.
2,64.1,61.7,52.7,46.7,33.2,25.7,22.5,17.9;m/e: C17H24NO5S3Si[P-tBu]の計算値 :446.0587, 実測値 :446.0597. 実施例６ アリル5R,6S−６−（1R−ヒドロキシエチル）−２−
［（1R−オキソ−3S−チオラニル）チオ］ペネム−３−
カルボキシレート 乾燥THF 2mlおよび酢酸0.114mlにおける先の実施例の標
記生成物100mg（0.198ミリモル）の溶液を0.594ml（0.5
94ミリモル）の1M弗化テトラブチルアンモニウムで処理
し、溶液を室温にて18時間攪拌した。反応混合物を50ml
の酢酸エチルと10mlの水との混液に注ぎ入れた。溶液の
pHは20％酢酸カリウム水溶液の添加によって6.4に調節
した。有機相を別にし、水層を20mlの酢酸エチルでさら
に２回洗浄した。有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水
し、蒸発させた。残留物をシリカゲル（32〜63μｍ）上
で酢酸エチル中の15％メタノールを用いてクロマトグラ
フにかけた。70.6mg（92％）のこの実施例の標記生成物
が固体として得られた： m.p.151-155℃；1H-NMR(DMSO-d-6,300MHz)δ： 5.96（1H,m）,5.82（1H,d,J＝3Hz）， 5.45（1H,dd,J＝18Hz,J＝3Hz）,5.31（1H,s）， 5.29（1H,dd,J＝12Hz,J＝3Hz）， 5.78（1H,dd,J＝18Hz,J＝6Hz）， 5.65（1H,dd,J＝18Hz,J＝6Hz）， 3.77-4.12（4H,m）,3.08（1H,m）， 2.67-2.98（3H,m）,2.49（1H,m）， 1.23（3H,d,J＝7Hz）； C13-NMR(DMSO-d-6,75.43MHz)δ： 173.5,158.9,153.6,132.4,117.6,116.2,71.3,71.2,64.
6,63.8,60.4,52.2,46.3,33.4,21.4. 実施例７ ナトリウム5R,6S−６−（1R−ヒドロキシエチル）−２
−［（1R−オキソ−3S−チオラニル）チオ］ペネム−３
−カルボキシレート 塩化メチレン1mlにおける先の実施例の標記生成物（30m
g,0.077ミリモル）の溶液を酢酸エチル溶液（1.39ミリ
モル/ml）とした0.058ml（0.081ミリモル）のエチルヘ
キサン酸ナトリウムで処理した。反応混合物を塩化メチ
レン0.5mlにおける6mg（0.0223ミリモル）のトリフェニ
ルホスフィンと6mg（0.005ミルモル）のテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウムとで処理した。混合
物を室温にて１時間攪拌した。酢酸エチル（30ml）を添
加し、混合物を過して粗生成物を得た。これを蒸留水
に溶解させ、少量の活性炭で処理し、過し、液を凍
結乾燥してこの実施例の標記生成物（10.5mg）を得た：1 H-NMR(DMSO-d-6,300MHz)δ： 5.52（1H,d,J＝3Hz）,5.24（1H,brs）， 3.74-3.96（2H,m）,3.50-3.66（2H,m）， 2.88-2.98（1H,m）,2.70-2.86（1H,m）， 2.44-2.60（2H,不明瞭）,2.2-2.36（1H,m）， 1.14（3H,d,J＝7Hz）． 実施例８ アリル5R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−［（1,1−ジオキソ−3R−お
よび−3S−チオラニル）チオ］ペネム−３−カルボキシ
レート 塩化メチレン4mlにおける実施例３標記生成物50mg（0.1
29ミリモル）の０℃の溶液を、0.089ml（0.51ミリモ
ル）のジイソプロピルエチルアミンで処理した。次い
で、この透明溶液をドライアイス−アセトン浴にて−78
℃まで冷却した。新たに蒸留した無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸（0.024ml,0.142ミリモル）を添加し、得
られた透明溶液を−78℃にて１時間攪拌した。得られた
実施例４標記生成物の冷溶液を、塩化メチレン1mlにお
ける19.6mg（0.129ミルモル）のラセミ型３−メルカプ
トチオラン−1,1−ジオキサイド［ベツネノーバ等、Khi
m.Geterosikl.Soedin.（1975）、第188巻、第２頁；ケ
ミカル−アブストラクツ（1975）,170558］と0.022ml
（0.129ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンとの
溶液で処理した。添加には0.5分間を要し、溶液温度は
常に−70℃以下に保った。−78℃にて２時間後、反応混
合物を室温まで昇温し、一晩攪拌した。次いで、この溶
液を10mlの水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相
をブラインで洗浄し、次いで乾燥蒸発させた。シリカゲ
ルで過した後（3:2のヘキサン：酢酸エチル）、66.7m
g（100％）のこの実施例の標記生成物がジアステレオマ
の混合物として得られた。これらのジアステレオマを、
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより6:3:1のヘ
キサン：酢酸エチル：ベンゼンの溶液で溶出させ分離し
た。極性の高い方のジアステレオマは次の性質を有し
た： m.p.180-181℃．［α］D＝＋57.14° （Ｃ＝0.49g/100ml）；C17H24NO6S3SiのHRMS計算値:46
2.0536（P-tBu），実測値:462.0473. 極性の低い方のジアステレオマは次の性質を有した： m.p.169-170℃．［α］D＝＋111.78° （Ｃ＝0.73g/100ml）；C17H24NO6S3SiのHRMS計算値:46
2.0536（P-tBu），実測値:462.0506. 保護基を実施例６および７の方法にしたがってこれら化
合物から除去して、ハマナカに係る米国特許第4,619,92
4号の公知生成物を得た。
実施例９ アリル5R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−（エチルチオ）ペネム−３−
カルボキシレート 実施例３の標記化合物（100mg,0.262ミリモル）を、実
施例４の方法により実施例４の標記生成物の冷溶液まで
変換させた。−78℃におけるこの溶液を、アセトニトリ
ル1mlにおける0.096ml（1.3ミリモル）のエタンチオー
ルと0.226ml（1.3ミリモル）のジイソプロピルエチルア
ミンとの溶液で処理した。添加には0.5分間を要し、そ
の間溶液温度を−70℃以下に保った。−78℃にて５分間
後、反応混合物を０℃まで昇温し２時間攪拌した。次い
で溶液を10mlの水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有
機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥蒸発した。シリカ
ゲルで過した後（4:1のヘキサン：酢酸エチル）、110
mgのこの実施例の標記生成物が得られた。
ルオキシ）エチル］−２−（エチルチオ）ペネム−３−
カルボキシレート 実施例３の標記化合物（100mg,0.262ミリモル）を、実
施例４の方法により実施例４の標記生成物の冷溶液まで
変換させた。−78℃におけるこの溶液を、アセトニトリ
ル1mlにおける0.096ml（1.3ミリモル）のエタンチオー
ルと0.226ml（1.3ミリモル）のジイソプロピルエチルア
ミンとの溶液で処理した。添加には0.5分間を要し、そ
の間溶液温度を−70℃以下に保った。−78℃にて５分間
後、反応混合物を０℃まで昇温し２時間攪拌した。次い
で溶液を10mlの水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有
機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥蒸発した。シリカ
ゲルで過した後（4:1のヘキサン：酢酸エチル）、110
mgのこの実施例の標記生成物が得られた。
m.p.83-84℃；C19H31NO4S2SiのHRMS計算値:429.1464,実
測値:429.1026; この化合物はレアンザ等［テトラヘドロン，第39巻、第
2505〜2513頁（1983）］によりラセミ型につき知られて
いるものである。
測値:429.1026; この化合物はレアンザ等［テトラヘドロン，第39巻、第
2505〜2513頁（1983）］によりラセミ型につき知られて
いるものである。
この実施例の標記化合物を実施例６および７にしたがっ
て保護解除し、ガンガリ等のジャーナル・アンチマイク
ロバイオロジカル・ケモテラピー、第９巻、第C1〜C5頁
（1982）で公知の対応ペネム抗生物質を生成させた。
て保護解除し、ガンガリ等のジャーナル・アンチマイク
ロバイオロジカル・ケモテラピー、第９巻、第C1〜C5頁
（1982）で公知の対応ペネム抗生物質を生成させた。
実施例10 アリル5R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−（イルプロピルチオ）ペネム
−３−カルボキシレート 先の実施例の方法により、実施例３の標記生成物（105.
3mg,0.274ミリモル）とイソプロピルメチルカプタン
（0.239ml,1.37ミリモル）とをこの実施例の標記生成物
まで変換させ、19:1のヘキサン：酢酸エチルを溶出剤と
するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製
した： 60mg,m.p.104-106℃；レアンザ等（上記）によりラセミ
型として知られている。実施例６および７の方法により
保護解除して、ガングリ等（上記）で公知の対応ペネム
抗生物質を得た。
ルオキシ）エチル］−２−（イルプロピルチオ）ペネム
−３−カルボキシレート 先の実施例の方法により、実施例３の標記生成物（105.
3mg,0.274ミリモル）とイソプロピルメチルカプタン
（0.239ml,1.37ミリモル）とをこの実施例の標記生成物
まで変換させ、19:1のヘキサン：酢酸エチルを溶出剤と
するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製
した： 60mg,m.p.104-106℃；レアンザ等（上記）によりラセミ
型として知られている。実施例６および７の方法により
保護解除して、ガングリ等（上記）で公知の対応ペネム
抗生物質を得た。
実施例11 アリル5R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−［（ヒドロキシエチル）チ
オ］ペネム−３−カルボキシレート 実施例８の方法により、実施例３の標記生成物（61mg,
0.158ミリモル）と２−メルカプトエタノール（0.012m
l,0.174ミリモル）とをこの実施例の標記生成物まで変
換させ、3:2のヘキサン：酢酸エチルを溶出剤とするシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した： 60mg/m.p.80℃；［α］D＝＋160.4° （Ｃ＝2.22g/100ml）；C19H31NO5S2SiのHRMS計算値:44
5.1412,実測値:445.1420。
ルオキシ）エチル］−２−［（ヒドロキシエチル）チ
オ］ペネム−３−カルボキシレート 実施例８の方法により、実施例３の標記生成物（61mg,
0.158ミリモル）と２−メルカプトエタノール（0.012m
l,0.174ミリモル）とをこの実施例の標記生成物まで変
換させ、3:2のヘキサン：酢酸エチルを溶出剤とするシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した： 60mg/m.p.80℃；［α］D＝＋160.4° （Ｃ＝2.22g/100ml）；C19H31NO5S2SiのHRMS計算値:44
5.1412,実測値:445.1420。
実施例12 アリル5R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−［２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチルチオ］ペネム−３−カ
ルボキシレート 先の実施例の方法により、実施例３の標記生成物（49.5
mg,0.129ミリモル）および２−［（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）アミノ］エチルメルカプタン（33m
g,0.129ミリモル）［シンカイ等、シンセシス（198
0），第924頁）を変換して、この実施例におけるクロマ
トグラフ処理された標記生成物（71mg）を得た。
ルオキシ）エチル］−２−［２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチルチオ］ペネム−３−カ
ルボキシレート 先の実施例の方法により、実施例３の標記生成物（49.5
mg,0.129ミリモル）および２−［（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）アミノ］エチルメルカプタン（33m
g,0.129ミリモル）［シンカイ等、シンセシス（198
0），第924頁）を変換して、この実施例におけるクロマ
トグラフ処理された標記生成物（71mg）を得た。
m.p.103-105℃；［α］D＝＋88.34° （Ｃ＝3.26g/100ml）；C23H28N3O8S2SiのHRMS計算値:56
6.1088（P-tBu），実測値:556.1119。
6.1088（P-tBu），実測値:556.1119。
実施例13 アリル5R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−［１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−3S−ピロリジニルチオ］ペネム−
３−カルボキシレート 実施例８の方法により、実施例３の標記生成物（101.7m
g,0.264ミリモル）および3S−メルカプト−１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.050m
l,0.289ミリモル）［シギムラ等、ヘテロサイクルス、
第24巻、第1331頁（1986）］をこの実施例の標記生成物
まで変換し、これを酢酸エチル中に抽出した後に2:1の
ヘキサン：酢酸エチルを溶出剤とするシルカゲル上での
クロマトグラフィーにより精製した： 147mg;m.p.105-106℃；［α］D＝＋260° （Ｃ＝0.84,CHCl3）。
ルオキシ）エチル］−２−［１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−3S−ピロリジニルチオ］ペネム−
３−カルボキシレート 実施例８の方法により、実施例３の標記生成物（101.7m
g,0.264ミリモル）および3S−メルカプト−１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.050m
l,0.289ミリモル）［シギムラ等、ヘテロサイクルス、
第24巻、第1331頁（1986）］をこの実施例の標記生成物
まで変換し、これを酢酸エチル中に抽出した後に2:1の
ヘキサン：酢酸エチルを溶出剤とするシルカゲル上での
クロマトグラフィーにより精製した： 147mg;m.p.105-106℃；［α］D＝＋260° （Ｃ＝0.84,CHCl3）。
実施例14 ２−（トリメチルシリル）エチル5R,6S−２−オキソ−
６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチ
ル］ペネム−３−カルボキシレート 実施例１〜３の方法により、２−（トリメチルシリル）
エチル２−［4R−（トリフェニルメチルチオ）−3S−
（1S−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル）
−２−アゼチジノン−１−イル］アセテートをこの実施
例の標記生成物まで変換させた。1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ： 5.52（1H,d,J＝3Hz）,4.96（1H,s）， 4.35（1H,q,J＝8Hz,J＝5Hz）， 4.26（2H,dt,J＝12Hz）， 3.56（1H,dd,J＝5Hz,J＝3Hz）， 1.30（3H,d,J＝8Hz）,1.06（2H,dt,J＝12Hz）， 0.89（9H,s）,0.1（3H,s）,0.08（3H,s）， 0.05（9H,s），C13-NMR(CDCl3,62.89MHz)δ： 199.3,169.2,163.9,71.8,66.4,65.5,64.7,62.5,25.7,2
2.5,17.9,17.4,-1.5,-4.2,-5.1;C15H26NO5SSi2[P-t-Bu]
のm/e計算値:388.1179,実測値:388.1125。
６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチ
ル］ペネム−３−カルボキシレート 実施例１〜３の方法により、２−（トリメチルシリル）
エチル２−［4R−（トリフェニルメチルチオ）−3S−
（1S−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル）
−２−アゼチジノン−１−イル］アセテートをこの実施
例の標記生成物まで変換させた。1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ： 5.52（1H,d,J＝3Hz）,4.96（1H,s）， 4.35（1H,q,J＝8Hz,J＝5Hz）， 4.26（2H,dt,J＝12Hz）， 3.56（1H,dd,J＝5Hz,J＝3Hz）， 1.30（3H,d,J＝8Hz）,1.06（2H,dt,J＝12Hz）， 0.89（9H,s）,0.1（3H,s）,0.08（3H,s）， 0.05（9H,s），C13-NMR(CDCl3,62.89MHz)δ： 199.3,169.2,163.9,71.8,66.4,65.5,64.7,62.5,25.7,2
2.5,17.9,17.4,-1.5,-4.2,-5.1;C15H26NO5SSi2[P-t-Bu]
のm/e計算値:388.1179,実測値:388.1125。
実施例４〜６に順次従って、生成物を主中間体２−（ト
リメチルシリル）エチル5R,6S−６−［1R−（ジメチル
−ｔ−ブチルシリルオキシ）−エチル］−２−（トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ）ペネム−３−カルボキ
シレートを介して、２−（トリメチルシリル）エチル5
R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキ
シ）−エチル］−２−［（1R−オキソ−3S−チオラニ
ル）チオ］ペネム−３−カルボキシレートまで変換させ
た。ジメチル−ｔ−ブチルシリルおよびトリメチルシリ
ルエチル保護基を弗化テトラブチルアンモニウムの作用
により室温THF中で上記実施例８およびギリジャバラバ
ーン等、米国特許第4,443,373号に記載された方法によ
り除去した。
リメチルシリル）エチル5R,6S−６−［1R−（ジメチル
−ｔ−ブチルシリルオキシ）−エチル］−２−（トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ）ペネム−３−カルボキ
シレートを介して、２−（トリメチルシリル）エチル5
R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキ
シ）−エチル］−２−［（1R−オキソ−3S−チオラニ
ル）チオ］ペネム−３−カルボキシレートまで変換させ
た。ジメチル−ｔ−ブチルシリルおよびトリメチルシリ
ルエチル保護基を弗化テトラブチルアンモニウムの作用
により室温THF中で上記実施例８およびギリジャバラバ
ーン等、米国特許第4,443,373号に記載された方法によ
り除去した。
実施例15 ピバロイルオキシメチル5R,6S−６−（1R−ヒドロキシ
エチル−）２−［（1R−オキソ−3S−チオラニル）チ
オ］ペネム−３−カルボキシレート 実施例１〜６に順次従い、ピバロイルオキシメチル２−
［4R−（トリフェニルメチルチオ）−3S−（1S−（ジメ
チル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル）−２−アゼチ
ジノン−１−イル］アセテートを、この実施例の標記生
成物に変換した。対応の１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチルエステルを同様に製造した。
エチル−）２−［（1R−オキソ−3S−チオラニル）チ
オ］ペネム−３−カルボキシレート 実施例１〜６に順次従い、ピバロイルオキシメチル２−
［4R−（トリフェニルメチルチオ）−3S−（1S−（ジメ
チル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル）−２−アゼチ
ジノン−１−イル］アセテートを、この実施例の標記生
成物に変換した。対応の１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチルエステルを同様に製造した。
実施例16 アリル5R,6S−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−
６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチ
ル］ペネム−３−カルボキシレート 実施例３の標記生成物（49.8mg,0.129ミリモル）を、実
施例４の方法により実施例４のトリフレート生成物の冷
溶液まで変換した。この溶液をシリカゲルの短い筒に通
し、次いで同容積のヘキサン中の20％酢酸エチルを用い
て生成物をシリカゲルから溶出させた。得られた溶液を
減圧蒸発させ、乾燥テトラヒドロフランに溶解した。別
のフラスコで103mg（0.284ミリモル）のメトキシメトキ
シトリ−ｎ−ブチルスタネート［ジョンソン等、ジャー
ナル・オーガニック・ケミストリー、第53巻、第4131頁
（1986）］を3mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、
得られた溶液を−78℃まで冷却しヘキサン中の0.185ml
（0.297ミリモル）の1.6Mn−ブチルリチウムを１分間か
けて滴下した。得られた溶液を10分間攪拌した。第３の
フラスコに、1:1のテトラヒドロフラン：ジイソプロピ
ルスルフィド2mlにおける29mg（0.142ミリモル）の臭化
銅（Ｉ）／ジメチルスルフィド錯体の無色透明溶液を作
成した［ハッチンソン等、ジャーナル・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ、第109巻、第4930頁（1987）］。
−78℃まで冷却された銅（Ｉ）錯体の溶液へ、冷やした
鋼製カニューレを介してリチウム試薬の溶液を数秒間で
添加した。得られた褐色溶液に−78℃にて上記トリフレ
ートの溶液を注射器で0.5時間かけ添加した。さらに１
時間にわたり攪拌した後、反応をpH7のNH4Cl/NH4OH緩衝
液1mlで停止し、酢酸エチルで希釈し室温にした。有機
相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水しかつ減
圧蒸発させた。残留物をシリカゲルでクロマトグラフに
かけ（ヘキサン中15％酢酸エチル）、この実施例の標記
生成物を得た。1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ： 5.9（1H,ddd,J＝17Hz,J＝12Hz,J＝6Hz）， 5.58（1H,d,J＝2Hz）,5.4（1H,dd,J＝17Hz,J＝1Hz）， 5.25（1H,dd,J＝12Hz,J＝1Hz）， 4.88（1H,d,J＝17Hz）,4.7（1H,d,J＝17Hz）， 4.7（2H,s）,4.6-4.8（2H,m）， 4.23（1H,dq,J＝6.8Hz,J＝4.3Hz）， 3.7（1H,dd,J＝4.3Hz,J＝2Hz）,3.4（3H,s）， 1.25（3H,d,J＝6.8Hz）,0.9（9H,s）,0.1（6H,s）； IR(CHCl3)1790,1710cm-1． UV（ジオキサン）λ321nm,250nm. C16H24NO6SSi のMRMS計算値:386.1087（P-tBu）， 実測値:386.1058。
６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチ
ル］ペネム−３−カルボキシレート 実施例３の標記生成物（49.8mg,0.129ミリモル）を、実
施例４の方法により実施例４のトリフレート生成物の冷
溶液まで変換した。この溶液をシリカゲルの短い筒に通
し、次いで同容積のヘキサン中の20％酢酸エチルを用い
て生成物をシリカゲルから溶出させた。得られた溶液を
減圧蒸発させ、乾燥テトラヒドロフランに溶解した。別
のフラスコで103mg（0.284ミリモル）のメトキシメトキ
シトリ−ｎ−ブチルスタネート［ジョンソン等、ジャー
ナル・オーガニック・ケミストリー、第53巻、第4131頁
（1986）］を3mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、
得られた溶液を−78℃まで冷却しヘキサン中の0.185ml
（0.297ミリモル）の1.6Mn−ブチルリチウムを１分間か
けて滴下した。得られた溶液を10分間攪拌した。第３の
フラスコに、1:1のテトラヒドロフラン：ジイソプロピ
ルスルフィド2mlにおける29mg（0.142ミリモル）の臭化
銅（Ｉ）／ジメチルスルフィド錯体の無色透明溶液を作
成した［ハッチンソン等、ジャーナル・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ、第109巻、第4930頁（1987）］。
−78℃まで冷却された銅（Ｉ）錯体の溶液へ、冷やした
鋼製カニューレを介してリチウム試薬の溶液を数秒間で
添加した。得られた褐色溶液に−78℃にて上記トリフレ
ートの溶液を注射器で0.5時間かけ添加した。さらに１
時間にわたり攪拌した後、反応をpH7のNH4Cl/NH4OH緩衝
液1mlで停止し、酢酸エチルで希釈し室温にした。有機
相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水しかつ減
圧蒸発させた。残留物をシリカゲルでクロマトグラフに
かけ（ヘキサン中15％酢酸エチル）、この実施例の標記
生成物を得た。1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ： 5.9（1H,ddd,J＝17Hz,J＝12Hz,J＝6Hz）， 5.58（1H,d,J＝2Hz）,5.4（1H,dd,J＝17Hz,J＝1Hz）， 5.25（1H,dd,J＝12Hz,J＝1Hz）， 4.88（1H,d,J＝17Hz）,4.7（1H,d,J＝17Hz）， 4.7（2H,s）,4.6-4.8（2H,m）， 4.23（1H,dq,J＝6.8Hz,J＝4.3Hz）， 3.7（1H,dd,J＝4.3Hz,J＝2Hz）,3.4（3H,s）， 1.25（3H,d,J＝6.8Hz）,0.9（9H,s）,0.1（6H,s）； IR(CHCl3)1790,1710cm-1． UV（ジオキサン）λ321nm,250nm. C16H24NO6SSi のMRMS計算値:386.1087（P-tBu）， 実測値:386.1058。
実施例17 5R,6S−２−ヒドロキシメチル−６−（1R−１−ヒドロ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例６および７の加水分解法を組合せることにより、
先の実施例の標記生成物をこの実施例の標記生成物まで
変換した。
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例６および７の加水分解法を組合せることにより、
先の実施例の標記生成物をこの実施例の標記生成物まで
変換した。
実施例18 アリル5R,6S−２−メチル−６−［1R−（ジメチル−ｔ
−ブチルシリルオキシ）エチル］ペネム−３−カルボキ
シレート 実施例16の方法により、実施例３の標記生成物（51.4m
g,0.134ミリモル）を実施例４のトリフレート生成物の
溶液までテトラヒドロフラン中で変換した。別のフラス
コに16mg（0.179ミリモル）のシアン化第一銅と1mlの乾
燥テトラヒドロフランとを入れた。この懸濁物を０℃ま
で冷却し、0.336ml（0.471ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン中の1.4Mメチルリチウムを10分間かけて滴下した。
得られた透明溶液を0.5時間攪拌し、次いで−78℃まで
冷却し、かつ上記のように作成したトリフレート溶液を
注射器で0.5時間かけ添加した。さらに１時間攪拌した
後、冷やした反応物をpH7のNH4Cl-NH4OH緩衝液1mlで停
止し、酢酸エチルで希釈しかつ室温にした。有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水しかつ減圧蒸発
させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフにか
け（ヘキサン中10％酢酸エチル）、この実施例の標記生
成物を得た：1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 5.91-5.79（1H,ddd,J＝17Hz,J＝11Hz,J＝5.5Hz）， 5.47（1H,d,J＝1.5Hz）， 5.33（1H,dd,J＝17Hz,J＝2Hz）， 5.16（1H,dd,J＝11Hz,J＝2Hz）， 4.71-4.53（2H,m）,4.16（1H,dq,J＝6Hz,J＝5Hz）， 3.57（1H,dd,J＝5Hz,J＝1.5Hz）， 2.28（3H,s）,1.17（3H,d,J＝6Hz）， 0.81（9H,s）,0.01（6H,s）； IR(CHCl3)1785,1710cm-1; UV（ジオキサン）λ 314nm,262nm. ▲［α］20 D▼＝＋65.63°（Ｃ＝1.34）； C18H29NO4SSのHRMS計算値 :383.1586, 実測値 383.1610. 製造例１ （Ｒ）−３−チオラニルｐ−トルエンスルホネート （Ｒ）−４−（メチルチオ）1,2−ブタンジオール（1.0
g,7.35ミリモル）とｐ−トルエンスルホニルクロライド
（3.0g,15.8ミリモル）とを10mlのピリジン中で０〜５
℃にて合し、室温にて攪拌する。この時点でtlc（3:1の
ヘキサン：酢酸エチル）によればジオールは存在せず
（Rf0.1）、著量のジオールジトシレート（Rf0.53）お
よび若干の中間チオラニウム塩（Rf0.03）があるが、標
記生成物（Rf0.72）は微量しか存在しなかった。このた
め、この反応混合物を60℃にてさらに８時間加熱したと
ころ、tlc（5:1のヘキサン：酢酸エチル）は著量の所望
標記生成物（Rf0.45）と極く微量のジトシレート（Rf0.
22）と若干の恐らくチオラニウム塩（Rf0.0）と他の一
般に極性の低い不純物とを示した。冷却反応混合物を等
容積の水および２倍容積の酢酸エチルで希釈した。有機
層を分離し、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、スト
リッピングし、かつ残留物を10:1のヘキサン：酢酸エチ
ルを溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマトグラ
フにかけて0.1gの極性の低い不純物（悪臭）と0.25gの
この製造例の精製された標記生成物とを得た： tlc Rf0.55（4:1のヘキサン：酢酸エチル）； ［α］D＝＋15.87（Ｃ＝0.6,CH3OH）。
−ブチルシリルオキシ）エチル］ペネム−３−カルボキ
シレート 実施例16の方法により、実施例３の標記生成物（51.4m
g,0.134ミリモル）を実施例４のトリフレート生成物の
溶液までテトラヒドロフラン中で変換した。別のフラス
コに16mg（0.179ミリモル）のシアン化第一銅と1mlの乾
燥テトラヒドロフランとを入れた。この懸濁物を０℃ま
で冷却し、0.336ml（0.471ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン中の1.4Mメチルリチウムを10分間かけて滴下した。
得られた透明溶液を0.5時間攪拌し、次いで−78℃まで
冷却し、かつ上記のように作成したトリフレート溶液を
注射器で0.5時間かけ添加した。さらに１時間攪拌した
後、冷やした反応物をpH7のNH4Cl-NH4OH緩衝液1mlで停
止し、酢酸エチルで希釈しかつ室温にした。有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水しかつ減圧蒸発
させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフにか
け（ヘキサン中10％酢酸エチル）、この実施例の標記生
成物を得た：1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 5.91-5.79（1H,ddd,J＝17Hz,J＝11Hz,J＝5.5Hz）， 5.47（1H,d,J＝1.5Hz）， 5.33（1H,dd,J＝17Hz,J＝2Hz）， 5.16（1H,dd,J＝11Hz,J＝2Hz）， 4.71-4.53（2H,m）,4.16（1H,dq,J＝6Hz,J＝5Hz）， 3.57（1H,dd,J＝5Hz,J＝1.5Hz）， 2.28（3H,s）,1.17（3H,d,J＝6Hz）， 0.81（9H,s）,0.01（6H,s）； IR(CHCl3)1785,1710cm-1; UV（ジオキサン）λ 314nm,262nm. ▲［α］20 D▼＝＋65.63°（Ｃ＝1.34）； C18H29NO4SSのHRMS計算値 :383.1586, 実測値 383.1610. 製造例１ （Ｒ）−３−チオラニルｐ−トルエンスルホネート （Ｒ）−４−（メチルチオ）1,2−ブタンジオール（1.0
g,7.35ミリモル）とｐ−トルエンスルホニルクロライド
（3.0g,15.8ミリモル）とを10mlのピリジン中で０〜５
℃にて合し、室温にて攪拌する。この時点でtlc（3:1の
ヘキサン：酢酸エチル）によればジオールは存在せず
（Rf0.1）、著量のジオールジトシレート（Rf0.53）お
よび若干の中間チオラニウム塩（Rf0.03）があるが、標
記生成物（Rf0.72）は微量しか存在しなかった。このた
め、この反応混合物を60℃にてさらに８時間加熱したと
ころ、tlc（5:1のヘキサン：酢酸エチル）は著量の所望
標記生成物（Rf0.45）と極く微量のジトシレート（Rf0.
22）と若干の恐らくチオラニウム塩（Rf0.0）と他の一
般に極性の低い不純物とを示した。冷却反応混合物を等
容積の水および２倍容積の酢酸エチルで希釈した。有機
層を分離し、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、スト
リッピングし、かつ残留物を10:1のヘキサン：酢酸エチ
ルを溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマトグラ
フにかけて0.1gの極性の低い不純物（悪臭）と0.25gの
この製造例の精製された標記生成物とを得た： tlc Rf0.55（4:1のヘキサン：酢酸エチル）； ［α］D＝＋15.87（Ｃ＝0.6,CH3OH）。
製造例２ 3R−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）チオラン1R−オ
キサイド アセトン600mlにおける46.30g（0.179モル）の先の製造
例の標記生成物の溶液を窒素下で０℃まで冷却した。別
のフラスコで、61.73g（0.100モル）のペルオキシモノ
硫酸カリウムを500mlの蒸留水中で透明になるまで攪拌
した。これをアセトン溶液に０℃で添加し、混合物を室
温まで昇温した。25分後、75mlの10％（w/v）亜硫酸ナ
トリウム水溶液を添加し、アセトンを蒸発させ、300ml
の酢酸エチルを添加し、かつ水相を酢酸エチル（３×10
0ml）で抽出した。抽出物を合して、MgSO4で脱水し、濃
縮乾固して48.57gの粗生成物を得た。これを10:10:1の
酢酸エチル：CH2Cl2:CH3OHを溶出剤として用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、精製さ
れた標記生成物34.67g（71％）を得た； ［α］D＝＋4.26°（Ｃ＝3.0,CHCl3）。
キサイド アセトン600mlにおける46.30g（0.179モル）の先の製造
例の標記生成物の溶液を窒素下で０℃まで冷却した。別
のフラスコで、61.73g（0.100モル）のペルオキシモノ
硫酸カリウムを500mlの蒸留水中で透明になるまで攪拌
した。これをアセトン溶液に０℃で添加し、混合物を室
温まで昇温した。25分後、75mlの10％（w/v）亜硫酸ナ
トリウム水溶液を添加し、アセトンを蒸発させ、300ml
の酢酸エチルを添加し、かつ水相を酢酸エチル（３×10
0ml）で抽出した。抽出物を合して、MgSO4で脱水し、濃
縮乾固して48.57gの粗生成物を得た。これを10:10:1の
酢酸エチル：CH2Cl2:CH3OHを溶出剤として用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、精製さ
れた標記生成物34.67g（71％）を得た； ［α］D＝＋4.26°（Ｃ＝3.0,CHCl3）。
製造例３ 3S−（アセチルチオ）チオラン1R−オキサイド 火炎乾燥したフラスコ内で窒素下に31.67g（0.1156モ
ル）の先の製造例の標記生成物を300mlのアセトン中に
溶解し、19.81g（0.1734モル）のチオ酢酸カリウムを添
加した。この混合物を3.5時間にわたり加熱還流させた
後、室温にて一晩攪拌した。混合物を過し、濯ぎ500m
lのアセトンで洗浄し、液と洗液とを減圧蒸発させて2
3.96g所望油状物を得た。この油状物を120mm×25cmのシ
リカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、19:1の酢酸エチル：メタノールで溶出して12
5mlのフラクションを集めた。フラクション42〜64を合
しかつストリッピングして、精製された標記生成物を油
状物として得、これを静置して結晶化させた： 16.46g;（80％）;m.p.51-52℃； ［α］D＝−83.41°（Ｃ＝0.86,CHCl3）。
ル）の先の製造例の標記生成物を300mlのアセトン中に
溶解し、19.81g（0.1734モル）のチオ酢酸カリウムを添
加した。この混合物を3.5時間にわたり加熱還流させた
後、室温にて一晩攪拌した。混合物を過し、濯ぎ500m
lのアセトンで洗浄し、液と洗液とを減圧蒸発させて2
3.96g所望油状物を得た。この油状物を120mm×25cmのシ
リカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、19:1の酢酸エチル：メタノールで溶出して12
5mlのフラクションを集めた。フラクション42〜64を合
しかつストリッピングして、精製された標記生成物を油
状物として得、これを静置して結晶化させた： 16.46g;（80％）;m.p.51-52℃； ［α］D＝−83.41°（Ｃ＝0.86,CHCl3）。
分析値：C6H10S2O2の 計算値:C,40.4 ;H,5.6％。
実測値:C,40.15;H,5.53％。
この製造例の標記生成物は、下記製造例７の標記生成物
からも同様に製造できる。
からも同様に製造できる。
製造例４ （Ｒ）−４−クロルブタン−1,3−ジオール 窒素下で火炎乾燥したガラス容器内で、メチル（Ｒ）−
４−クロル−３−ヒドロキシブチレート（1.00g,6.55ミ
リモル）を6.5mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ
た。この溶液を０℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラ
ン4.1mlにおける硼水素化リチウム（178mg,8.19ミリモ
ル）の溶液を注射器で30分かけて添加し、その際2mlの
テトラヒドロフランを濯ぎ用に使用した。氷浴を外し、
溶液を23℃にて６時間攪拌し、次いで０℃まで冷却し、
40mlのメタノールで停止しかつ8mlの飽和メタノール性H
Clで酸性化した。この混合物から溶剤を減圧下でストリ
ッピング除去し、残留物をメタノールで処理し、反応物
を共沸蒸留（３×50ml）して、硼酸メチルを除去し、ス
トリッピングして油状物（1.55g）を得た。これを直径
8.5cm×深さ5cmのシリカゲル層でフラッシュクロマトグ
ラフし、CH2Cl2と1:1のCH2Cl2：酢酸エチルと酢酸エチ
ルとで濃度勾配溶出させて0.67g（82％）の標記生成物
を油状物として得た。
４−クロル−３−ヒドロキシブチレート（1.00g,6.55ミ
リモル）を6.5mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ
た。この溶液を０℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラ
ン4.1mlにおける硼水素化リチウム（178mg,8.19ミリモ
ル）の溶液を注射器で30分かけて添加し、その際2mlの
テトラヒドロフランを濯ぎ用に使用した。氷浴を外し、
溶液を23℃にて６時間攪拌し、次いで０℃まで冷却し、
40mlのメタノールで停止しかつ8mlの飽和メタノール性H
Clで酸性化した。この混合物から溶剤を減圧下でストリ
ッピング除去し、残留物をメタノールで処理し、反応物
を共沸蒸留（３×50ml）して、硼酸メチルを除去し、ス
トリッピングして油状物（1.55g）を得た。これを直径
8.5cm×深さ5cmのシリカゲル層でフラッシュクロマトグ
ラフし、CH2Cl2と1:1のCH2Cl2：酢酸エチルと酢酸エチ
ルとで濃度勾配溶出させて0.67g（82％）の標記生成物
を油状物として得た。
［α］D＝＋24.5°（Ｃ＝1.01,CH3OH）。
製造例５ （Ｒ）−４−クロル−３−（メタンスルホニルオキシ）
ブチルメタンスルホネート 500mlの３ッ首フラスコ中で窒素下に先の製造例におけ
る標記生成物（5.0g,0.040モル）を150mlのCH2Cl2に溶
解させた。この溶液を−20℃まで冷却した。トリエチル
アミン（8.12g,11.2ml,0.080モル）とジメチルアミノピ
リジン（0.489g,0.004モル）とを添加し、次いで塩化メ
シル（9.19g,6.21ml,0.080モル）を添加した。この溶液
を−20〜−15℃にて１時間攪拌し、１の砕氷上に注
ぎ、10分間攪拌した。分離した水層を塩化メチレン（１
×300ml）で抽出した。有機層を合して1N塩酸（１×500
ml）と飽和NaHCO3（１×500ml）とブライン（１×500m
l）とで洗浄し、MgSO4で脱水しかつ減圧下にストリッピ
ングして9.96g（88％）のこの製造例の標記生成物を得
た： ［α］D＝＋32.74（Ｃ＝1.06,CHCl3］。
ブチルメタンスルホネート 500mlの３ッ首フラスコ中で窒素下に先の製造例におけ
る標記生成物（5.0g,0.040モル）を150mlのCH2Cl2に溶
解させた。この溶液を−20℃まで冷却した。トリエチル
アミン（8.12g,11.2ml,0.080モル）とジメチルアミノピ
リジン（0.489g,0.004モル）とを添加し、次いで塩化メ
シル（9.19g,6.21ml,0.080モル）を添加した。この溶液
を−20〜−15℃にて１時間攪拌し、１の砕氷上に注
ぎ、10分間攪拌した。分離した水層を塩化メチレン（１
×300ml）で抽出した。有機層を合して1N塩酸（１×500
ml）と飽和NaHCO3（１×500ml）とブライン（１×500m
l）とで洗浄し、MgSO4で脱水しかつ減圧下にストリッピ
ングして9.96g（88％）のこの製造例の標記生成物を得
た： ［α］D＝＋32.74（Ｃ＝1.06,CHCl3］。
製造例６ （Ｒ）−３−チオラニルメタンスルホネート 先の製造例の標記生成物（3.5g,0.0125モル）を60mlの
1:6のH2O:CH3CNにN2下で溶解させた。硫化ナトリウム９
水塩（3.9g,0.050モル）を添加した。50℃にて76時間加
熱した後、反応混合物を250mlのCH2Cl2で希釈し、H2O
（１×100ml）およびブライン（１×100ml）で洗浄し、
MgSO4で脱水しかつ減圧ストリッピングしてこの製造例
の標記生成物を得、これをCH2Cl2、次いで9:1のCH2C
l2：酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲル上での
クロマトグラフにかけて1.30g（57％）のこの製造例の
標記生成物を得た； ［α］D＝＋16.8°（Ｃ＝3.0,CHCl3）。
1:6のH2O:CH3CNにN2下で溶解させた。硫化ナトリウム９
水塩（3.9g,0.050モル）を添加した。50℃にて76時間加
熱した後、反応混合物を250mlのCH2Cl2で希釈し、H2O
（１×100ml）およびブライン（１×100ml）で洗浄し、
MgSO4で脱水しかつ減圧ストリッピングしてこの製造例
の標記生成物を得、これをCH2Cl2、次いで9:1のCH2C
l2：酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲル上での
クロマトグラフにかけて1.30g（57％）のこの製造例の
標記生成物を得た； ［α］D＝＋16.8°（Ｃ＝3.0,CHCl3）。
製造例７ 3R−（メタスルホニルオキシ）チオラン1R−オキサイド 国際特許出願公開WO88/08845号の実施例３の方法によ
り、先の製造例の標記生成物（1.17g,6.42ミリモル）と
ベルオキシモノ硫酸カリウム（オキソン;2.21g,3.6ミリ
モル）とをアセトン15ml中にて0.96g（75％）のこの製
造例の白色固体標記生成物まで変換した； ［α］D＝＋2.04°（Ｃ＝2.94,CHCl3）。
り、先の製造例の標記生成物（1.17g,6.42ミリモル）と
ベルオキシモノ硫酸カリウム（オキソン;2.21g,3.6ミリ
モル）とをアセトン15ml中にて0.96g（75％）のこの製
造例の白色固体標記生成物まで変換した； ［α］D＝＋2.04°（Ｃ＝2.94,CHCl3）。
Claims (3)
- 【請求項１】式： ［式中、Ｒは−CH2CX=CH2， -CH2CH2Si(CH3)3、ｐ−ニトロベンジル、または生理条
件下で加水分解されるエステルを形成する慣用の基であ
り、 ＸはＨもしくはClであり、かつ R1は慣用のシリル保護基である］ の化合物から式： ［式中、ＲおよびR1は上記の意味を有し、かつR2は（C1
〜C4）アルキル，（1,3−ジオキサシクロペント−４−
イル）メチル，（1,3−ジオキサシクロペント−２−イ
ル）メチル，（２−オキソ−1,3−ジオキサシクロペン
ト−４−イル）メチル，（１−メチル−２−イミダゾリ
ル）メチル，ピペリジノメチル,2−ヒドロキシエチル,2
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル,2−（ピペリジノ）エチル,2−（ピロリジノ）エチ
ル,2−（モノホリノ）エチル,2−（４−（アリルオキシ
カルボニル）ピペラジノ）エチル,1−オキソ−３−チオ
ラニル（cisおよび／またはtrans）,1,1−ジオキソ−３
−チオラニル,1−オキソ−３−チアニル（cisおよび／
またはtrans）,1,1−ジオキソ−３−チアニル,1−オキ
ソ−４−チアニル（cisおよび／またはtrans）,1,1−ジ
オキソ−４−チアニル,4−ヒドロキシ−３−チオラニ
ル,4−ヒドロキシ−１−オキソ−３−チオラニル（cis
および／またはtrans）,4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ
−３−チオラニル,4−ヒドロキシ−３−フリル,1,3−ジ
オキサシクロヘキシ−５−イル,2−オキソ−1,3−ジオ
キサシクロヘキシ−５−イル,1−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−３−ピロリジニル,2−オキソ−３
−ピロリジニル,1−メチル−５−（ジメチルアミノカル
ボニル）−３−ピロリジニル,1−メチル−５−（２−ジ
メチルアミノカルボニル）エチル−３−ピロリジニルま
たはtrans−４−ヒドロキシ−１−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−３−ピロリジニルである］ の化合物への変換を含み、その変換は （ｄ）式（４）の化合物を実質的にモル過剰のジイソプ
ロピルエチルアミンの存在下に反応不活性溶剤中にて約
−40〜−90℃の範囲の温度で実質的に１モル当量の無水
トリフリック酸と反応させて式： の化合物の溶液を生成させ、かつ （ｅ）前記式（５）の化合物の溶液を約０〜−90℃の範
囲の温度にて少なくとも１モル当量のHS-R2と反応させ
て式（６）の化合物を生成させる 工程を特徴とする方法。 - 【請求項２】R1がジメチル−ｔ−ブチルシリルであり、
かつＲが生理条件下で加水分解しうるエステルである場
合はこれがピバロイルオキシメチルもしくは１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチルである請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】Ｒが−CH2CH=CH2であり、かつR2が である請求項１記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US260,141 | 1988-10-19 | ||
| US07/260,141 US4895940A (en) | 1988-10-19 | 1988-10-19 | Process for the preparation of penems |
| US378,743 | 1989-07-11 | ||
| US07/378,743 US4992543A (en) | 1988-10-19 | 1989-07-11 | Penem derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02204494A JPH02204494A (ja) | 1990-08-14 |
| JPH06104672B2 true JPH06104672B2 (ja) | 1994-12-21 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1271440A Expired - Fee Related JPH06104672B2 (ja) | 1988-10-19 | 1989-10-18 | ペネム類の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0365223B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06104672B2 (ja) |
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| CN (1) | CN1023015C (ja) |
| AT (1) | ATE142212T1 (ja) |
| AU (1) | AU606820B2 (ja) |
| CA (1) | CA1339845C (ja) |
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| ES (1) | ES2091199T3 (ja) |
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| GR (1) | GR3021351T3 (ja) |
| HU (1) | HU206216B (ja) |
| IE (1) | IE75358B1 (ja) |
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| NO (1) | NO174054C (ja) |
| NZ (1) | NZ231055A (ja) |
| PH (1) | PH26051A (ja) |
| PL (1) | PL163376B1 (ja) |
| PT (1) | PT92022B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DK0382418T3 (da) * | 1989-02-09 | 1991-10-23 | Pfizer | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 3-thiolanyl-sulfonatestere |
| DE69225821T2 (de) * | 1991-03-13 | 1998-11-05 | Otsuka Kagaku Kk | Penamderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| US20040198066A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Applied Materials, Inc. | Using supercritical fluids and/or dense fluids in semiconductor applications |
| CN109796434B (zh) * | 2019-01-25 | 2020-10-30 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | 硫培南侧链的合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| US4443373A (en) * | 1982-03-30 | 1984-04-17 | Schering Corporation | Process for the production of antibiotic penems |
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
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