JPH0653726B2 - 酪酸化合物およびその製法 - Google Patents
酪酸化合物およびその製法Info
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- JPH0653726B2 JPH0653726B2 JP60215797A JP21579785A JPH0653726B2 JP H0653726 B2 JPH0653726 B2 JP H0653726B2 JP 60215797 A JP60215797 A JP 60215797A JP 21579785 A JP21579785 A JP 21579785A JP H0653726 B2 JPH0653726 B2 JP H0653726B2
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- threo
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- butyric acid
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ラクタム系抗生物質の重要な合成中間体で
ある一般式(I) (式中、R1は水素原子またはヒドロキシル基の保護基を
意味し、R2は低級アルキル基、置換低級アルキル基、ア
リール基、置換アリール基、複素環基または置換複素環
基を意味し、R3は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を意味する)で示される酪酸化合物およびその塩の製
造法に関する。
ある一般式(I) (式中、R1は水素原子またはヒドロキシル基の保護基を
意味し、R2は低級アルキル基、置換低級アルキル基、ア
リール基、置換アリール基、複素環基または置換複素環
基を意味し、R3は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を意味する)で示される酪酸化合物およびその塩の製
造法に関する。
上記式におけるR1,R2,R3について詳細に述べると、R1に
おけるヒドロキシル基の保護基としては通常用いられる
各種の保護基が可能であるが、好適には、例えば第三級
ブチルオキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ
ニル基、例えば2−ヨウ化エチルオキシカルボニル、2,
2,2−トリクロロエチルオキシカルボニルのようなハロ
ゲノアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカ
ルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o
−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニ
ル基、例えばトリメチルシリル、第三級ブチルジメチル
シリルのようなトリアルキルシリル基である。
おけるヒドロキシル基の保護基としては通常用いられる
各種の保護基が可能であるが、好適には、例えば第三級
ブチルオキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ
ニル基、例えば2−ヨウ化エチルオキシカルボニル、2,
2,2−トリクロロエチルオキシカルボニルのようなハロ
ゲノアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカ
ルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o
−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニ
ル基、例えばトリメチルシリル、第三級ブチルジメチル
シリルのようなトリアルキルシリル基である。
R2:メチル、エチル、第三級ブチル等の低級アルキル
基、トリフェニルメチルのような置換低級アルキル基、
フェニル、置換フェニルのようなアリール基または置換
アリール基、ピリジル、置換ピリジル、チエニル、置換
チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリルのような複素
環基または置換複素環基を意味し、R2の定義において、
該基上の置換基としてはメチル、エチル等の低級アルキ
ル基、弗素、塩素、臭素等のハロゲン、スルホンアミド
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基等があり、これらの置
換基は同じまたは異なるものが組合されて1乃至3個置
換していてもよい。
基、トリフェニルメチルのような置換低級アルキル基、
フェニル、置換フェニルのようなアリール基または置換
アリール基、ピリジル、置換ピリジル、チエニル、置換
チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリルのような複素
環基または置換複素環基を意味し、R2の定義において、
該基上の置換基としてはメチル、エチル等の低級アルキ
ル基、弗素、塩素、臭素等のハロゲン、スルホンアミド
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基等があり、これらの置
換基は同じまたは異なるものが組合されて1乃至3個置
換していてもよい。
R3としては水素原子またはカルボキシル基の保護基とし
ての役割を果たす基であればよく、保護基としては、例
えばメチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチルのよ
うな直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル基、例えば
2−ヨウ化エチル、2,2,2−トリクロルエチルのような
ハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシエチル、エト
キシメチル、イソブトキシメチルのような低級アルコキ
シメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル基、たと
えばベンジル、ベンズヒドリル、p−メトキシベンジ
ル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジルのような
アラルキル基および置換アラルキル基等であり、さらに
式R3OHとして示されるアルコールがメントール、ボルネ
オール、イソボルネオール、コレステロール等であるも
のから導かれる基でもよい。
ての役割を果たす基であればよく、保護基としては、例
えばメチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチルのよ
うな直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル基、例えば
2−ヨウ化エチル、2,2,2−トリクロルエチルのような
ハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシエチル、エト
キシメチル、イソブトキシメチルのような低級アルコキ
シメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル基、たと
えばベンジル、ベンズヒドリル、p−メトキシベンジ
ル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジルのような
アラルキル基および置換アラルキル基等であり、さらに
式R3OHとして示されるアルコールがメントール、ボルネ
オール、イソボルネオール、コレステロール等であるも
のから導かれる基でもよい。
前記式(I)においてR3が水素原子でさるカルボン酸化
合物は必要に応じて塩の形にすることができる。そのよ
うな塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩、あるい
はアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジシク
ロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウ
ム、トリエチルアンモニウム等の有機アミン類との塩を
あげることができる。
合物は必要に応じて塩の形にすることができる。そのよ
うな塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩、あるい
はアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジシク
ロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウ
ム、トリエチルアンモニウム等の有機アミン類との塩を
あげることができる。
以下に本発明の製造方法を各工程にわけて詳細に説明す
る。
る。
まず一般式 で示されるアセト酢酸類を、塩基の存在下不活性溶媒中
でホルムアルデヒドおよび一般式R2-SH(IV)で示される
チオール類と縮合させて一般式 で示される3−オキソ酪酸誘導体を製造する。本成績体
は特に単離精製することなく還元し、所望により加水分
解および/またはヒドロキシル基に保護基を導入するこ
とにより一般式 で示される3−ヒドロキシ酪酸誘導体に導く。
でホルムアルデヒドおよび一般式R2-SH(IV)で示される
チオール類と縮合させて一般式 で示される3−オキソ酪酸誘導体を製造する。本成績体
は特に単離精製することなく還元し、所望により加水分
解および/またはヒドロキシル基に保護基を導入するこ
とにより一般式 で示される3−ヒドロキシ酪酸誘導体に導く。
〈縮合反応〉 溶媒:ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒 メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の
アルコール系溶媒 水およびこれらの混合溶媒 塩基:酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の有機酸アルカ
リ金属塩 ジエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機アミン類 温度:-15℃〜室温、好適には0℃〜室温 時間:1時間〜5時間、通常は1〜2時間 〈還元反応〉 カルボニル基をヒドロキシル基に還元する際に一般的に
行われる各種の方法が可能である。
サン等のエーテル系溶媒 メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の
アルコール系溶媒 水およびこれらの混合溶媒 塩基:酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の有機酸アルカ
リ金属塩 ジエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機アミン類 温度:-15℃〜室温、好適には0℃〜室温 時間:1時間〜5時間、通常は1〜2時間 〈還元反応〉 カルボニル基をヒドロキシル基に還元する際に一般的に
行われる各種の方法が可能である。
還元剤:水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジボラ
ン、ボランと各種アミンのコンプレックス等の水素化ホ
ウ素化合物を用いて行うことができる。またこれらの反
応系にマグネシウム酢酸、マグネシウムトリフルオロ酢
酸、塩化亜鉛等の金属塩を反応補助剤として加えて還
元、反応を行うこともできる。
ム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジボラ
ン、ボランと各種アミンのコンプレックス等の水素化ホ
ウ素化合物を用いて行うことができる。またこれらの反
応系にマグネシウム酢酸、マグネシウムトリフルオロ酢
酸、塩化亜鉛等の金属塩を反応補助剤として加えて還
元、反応を行うこともできる。
温度:-80℃〜50℃、好適には0℃〜4℃ また、還元方法として、白金系触媒、パラジウム系触媒
等を用いる接触還元法によっても目的の3−ヒドロキシ
酪酸誘導体に誘導することも可能である。反応終了後は
目的化合物を通常の手法によって取り出すことができ
る。
等を用いる接触還元法によっても目的の3−ヒドロキシ
酪酸誘導体に誘導することも可能である。反応終了後は
目的化合物を通常の手法によって取り出すことができ
る。
本発明の化合物(I)は、一般式 (式中、R1,R3は前記に同じ)で示される3−ヒドロキ
シ酪酸誘導体を、塩基の存在下、不活性溶媒中で一般式
XCH2-S-R2(VII)(式中、Xはハロゲン原子、R2は前記に
同じ)を有するハロゲノメチルスルフィド誘導体と反応
させることにより得ることもできる。
シ酪酸誘導体を、塩基の存在下、不活性溶媒中で一般式
XCH2-S-R2(VII)(式中、Xはハロゲン原子、R2は前記に
同じ)を有するハロゲノメチルスルフィド誘導体と反応
させることにより得ることもできる。
溶媒:テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメト
キシエタン 塩基:水素化ナトリウム、フェニルリチウム、ブチルリ
チウムのような強塩基、また好ましくは、リチウムジシ
リルアミド、リチウムシクロヘキシルアミド、リチウム
ジエチルアミド、リチウムジメチルアミドまたはリチウ
ムジイソプロピルアミドのようなリチウムジアルキルア
ミド 温度:-80℃〜室温、好適には-60℃〜-30℃ 反応終了後は、目的化合物を通常の手法によって取り出
すことができる。遊離のヒドロキシル基はアシル化、シ
リル化等の一般的方法で保護することができ、また、所
望により遊離の状態にすることもできる。
キシエタン 塩基:水素化ナトリウム、フェニルリチウム、ブチルリ
チウムのような強塩基、また好ましくは、リチウムジシ
リルアミド、リチウムシクロヘキシルアミド、リチウム
ジエチルアミド、リチウムジメチルアミドまたはリチウ
ムジイソプロピルアミドのようなリチウムジアルキルア
ミド 温度:-80℃〜室温、好適には-60℃〜-30℃ 反応終了後は、目的化合物を通常の手法によって取り出
すことができる。遊離のヒドロキシル基はアシル化、シ
リル化等の一般的方法で保護することができ、また、所
望により遊離の状態にすることもできる。
本発明の化合物を遊離のカルボン酸へ変換するには、エ
ステルをカルボン酸に変換する際に一般的に行われる各
種の方法が可能であるが、例えば、水の存在下にテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールあ
るいはそれらの混合溶媒等の不活性溶媒中で、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の塩基と-15℃乃至室温で反応させるアルカリ加
水分解法により達成することができる。
ステルをカルボン酸に変換する際に一般的に行われる各
種の方法が可能であるが、例えば、水の存在下にテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールあ
るいはそれらの混合溶媒等の不活性溶媒中で、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の塩基と-15℃乃至室温で反応させるアルカリ加
水分解法により達成することができる。
また、アニソール、レゾルシンジメチルエーテル、チオ
アニソール等の存在下、トリフルオロ酢酸、ギ酸、三フ
ッ化ホウ素エーテレート等の酸を用いる方法あるいは白
金系触媒、パラジウム系触媒等を用いる接触還元方法等
も必要に応じ用いることが可能である。
アニソール等の存在下、トリフルオロ酢酸、ギ酸、三フ
ッ化ホウ素エーテレート等の酸を用いる方法あるいは白
金系触媒、パラジウム系触媒等を用いる接触還元方法等
も必要に応じ用いることが可能である。
目的化合物は通常の手段により取り出すことができる。
次に本発明で得られる化合物の立体構造について述べ
る。本発明の酪酸化合物(I)は、2位および3位の立
体配置によってエリスロ、スレオの二つの異性体が存在
し、更に2位、3位が共に不斉炭素であるため光学異性
体が存在する。エリスロ、スレオの立体異性体は有機化
学の分野で通常用いられている手段によって容易に分離
することができる。例えば、シリカゲル、アルミナ等を
用いる薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフ
ィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLCと略記)等の
クロマトグラフィーあるいは晶析法によって分離でき
る。工業的製造に際しては晶析法が好ましく、適当な塩
または結晶化しやすい誘導体に導くことにより良い結果
が得られる。そのような塩としては、酪酸誘導体のリチ
ウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムのような無機金属との塩あるいはアンモニア、シクロ
ヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ
[5,4,0]-7-ウンデセン(DBU)等の有機アミン類との塩を
挙げることができる。
る。本発明の酪酸化合物(I)は、2位および3位の立
体配置によってエリスロ、スレオの二つの異性体が存在
し、更に2位、3位が共に不斉炭素であるため光学異性
体が存在する。エリスロ、スレオの立体異性体は有機化
学の分野で通常用いられている手段によって容易に分離
することができる。例えば、シリカゲル、アルミナ等を
用いる薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフ
ィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLCと略記)等の
クロマトグラフィーあるいは晶析法によって分離でき
る。工業的製造に際しては晶析法が好ましく、適当な塩
または結晶化しやすい誘導体に導くことにより良い結果
が得られる。そのような塩としては、酪酸誘導体のリチ
ウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムのような無機金属との塩あるいはアンモニア、シクロ
ヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ
[5,4,0]-7-ウンデセン(DBU)等の有機アミン類との塩を
挙げることができる。
なお、本発明の化合物においてスレオ体を所望する場
合、エリスロ体からスレオ体に変換することができ、か
かる方法も本発明に包含される。例えば、下記反応式で
示される方法が挙げられる。
合、エリスロ体からスレオ体に変換することができ、か
かる方法も本発明に包含される。例えば、下記反応式で
示される方法が挙げられる。
(式中、R1、R2、R3およびn前記に同じ) 本法は、まず一般式(I)で示される化合物のエリスロ
体若しくはエリスロ体混合比が高いエリスロ、スレオ混
合物を不活性溶媒中で酸化してスルホキサイド体または
スルホン体(VIII)に導く。酸化剤としては、スルフィド
化合物の酸化に一般に用いられる過安息香酸、メタクロ
ロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸類、過ヨウ素酸塩、
オゾン、過酸化水素水等の無機酸化剤が使用できる。
体若しくはエリスロ体混合比が高いエリスロ、スレオ混
合物を不活性溶媒中で酸化してスルホキサイド体または
スルホン体(VIII)に導く。酸化剤としては、スルフィド
化合物の酸化に一般に用いられる過安息香酸、メタクロ
ロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸類、過ヨウ素酸塩、
オゾン、過酸化水素水等の無機酸化剤が使用できる。
温度:-80℃〜100℃、好適には0℃〜室温 溶媒:ヘキサン、ベンゼンのような炭化水素類 ジクロルメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類 ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類 メタノール、エタノール、第三級ブタノールのようなア
ルコール類 酢酸エチル、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、酢
酸、水等 時間:15分〜24時間、通常は1〜5時間 前記酸化成績体(VIII)は特に単離精製することなく加熱
するか、若しくは簡単な抽出操作後、適当な溶媒、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類等の不活性溶媒中または溶媒無しで加熱すること
により容易に2−メチリデン酪酸誘導体(IX)を得ること
ができる。
水素類 ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類 メタノール、エタノール、第三級ブタノールのようなア
ルコール類 酢酸エチル、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、酢
酸、水等 時間:15分〜24時間、通常は1〜5時間 前記酸化成績体(VIII)は特に単離精製することなく加熱
するか、若しくは簡単な抽出操作後、適当な溶媒、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類等の不活性溶媒中または溶媒無しで加熱すること
により容易に2−メチリデン酪酸誘導体(IX)を得ること
ができる。
温度:80℃〜200℃、好適には90℃〜130℃ 時間:1〜5時間、通常な1〜2時間 このようにして得られた2−メチリデン酪酸誘導体(IX)
を塩基の存在下、一般式R2SH(IV)(式中、R2は前記に同
じ)で示されるチオールと不活性溶媒中反応させ、必要
に応じて前記のような手段により分離して目的化合物
(I)のスレオ体を得ることができる。
を塩基の存在下、一般式R2SH(IV)(式中、R2は前記に同
じ)で示されるチオールと不活性溶媒中反応させ、必要
に応じて前記のような手段により分離して目的化合物
(I)のスレオ体を得ることができる。
塩基:トリエチルアミン、DBU、テトラメチルグアニジ
ン等の有機アミン類が好適 溶媒:ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類 メタノール、エタノール等のアルコール類 ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類 ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素類 温度:0℃〜40℃、好適には20℃〜30℃ 時間:5時間〜48時間、通常は16〜30時間 反応終了後、本反応の目的化合物は通常の手法で取り出
すことができる。
ン等の有機アミン類が好適 溶媒:ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類 メタノール、エタノール等のアルコール類 ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類 ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素類 温度:0℃〜40℃、好適には20℃〜30℃ 時間:5時間〜48時間、通常は16〜30時間 反応終了後、本反応の目的化合物は通常の手法で取り出
すことができる。
分離したエリスロまたはスレオ異性体は更に通常の光学
分割の手段でそれぞれ光学活性体に分割することができ
る。例えば、本発明の酪酸誘導体と光学活性な塩基との
塩として光学分割する方法が挙げられる。その際用いら
れる光学活性な塩基としてはキニーネ、シンコニジン、
ブルシン、エフェドリンまたは天然アミノ酸およびその
エステル類等が挙げられる。また、本発明の酪酸誘導体
とメントール、ボルネオール、イソボルネオール、コレ
ステロール等の光学活性アルコール類とエステルを形成
せしめて、ジアステレオマーとして分離後、エステルを
加水分解して光学活性な酪酸誘導体を得る方法が挙げら
れる。更に、一般式 (式中、R1,R3は前記に同じ)で示される酪酸誘導体と
して光学活性な(-)-(R)-3-ヒドロキシ酪酸誘導体を用い
て本発明方法に従い反応を行い、立体異性体を分離する
ことにより一般式 (式中、R1,R2,R3は前記に同じ)で示される酪酸誘導体
の光学活性なスレオ体を得ることができる。本発明によ
って製造される前記一般式(I)および(II)で示される酪
酸誘導体は、抗菌作用を有する各種のカルバペネム誘導
体あるいはペネム誘導体の合成中間体として有用であ
る。
分割の手段でそれぞれ光学活性体に分割することができ
る。例えば、本発明の酪酸誘導体と光学活性な塩基との
塩として光学分割する方法が挙げられる。その際用いら
れる光学活性な塩基としてはキニーネ、シンコニジン、
ブルシン、エフェドリンまたは天然アミノ酸およびその
エステル類等が挙げられる。また、本発明の酪酸誘導体
とメントール、ボルネオール、イソボルネオール、コレ
ステロール等の光学活性アルコール類とエステルを形成
せしめて、ジアステレオマーとして分離後、エステルを
加水分解して光学活性な酪酸誘導体を得る方法が挙げら
れる。更に、一般式 (式中、R1,R3は前記に同じ)で示される酪酸誘導体と
して光学活性な(-)-(R)-3-ヒドロキシ酪酸誘導体を用い
て本発明方法に従い反応を行い、立体異性体を分離する
ことにより一般式 (式中、R1,R2,R3は前記に同じ)で示される酪酸誘導体
の光学活性なスレオ体を得ることができる。本発明によ
って製造される前記一般式(I)および(II)で示される酪
酸誘導体は、抗菌作用を有する各種のカルバペネム誘導
体あるいはペネム誘導体の合成中間体として有用であ
る。
以下、実施例および参考例により具体的に説明する。な
お、以下の略号を使用する。
お、以下の略号を使用する。
Ph=フェニル SiBMM=第三級ブチルジメチルシリル PNB=パラニトロベンジル THF=テトラヒドロフラン TEA=トリエチルアミン DMF=ジメチルホルムアミド NCS=N−クロロコハク酸イミド DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド 実施例1 (2S,3R)-スレオ−および(2R,3R)-エリスロ-3-ヒドロキ
シ-2-フェニルチオメチル酪酸メチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(THF)200mlにイソプロピルアミ
ン30mlを溶解し、アルゴン気流下内温を-60℃に冷却、
これにn−ブチルリチウム(15%ヘキサン溶液)132.5ml
を内温が、-50℃以上にならないように滴下する。次に3
0分かけて-30℃まで上昇させ同温度で10分攪拌後、再び
-60℃に冷却する。これに、(-)-(R)-3-ヒドロキシ酪酸
メチル12.5gの乾燥THF20ml溶液を10分間かけて滴下
し、同温度で30分間攪拌する。ついで、ヨードメチルフ
ェニルスフィド26.6gのヘキサメチルホスホリックアミ
ド20ml溶液を滴下し同温度で30分間、-40℃で10分間攪
拌後、飽和塩化アンモニウム水400mlを加え酢酸エチル
で抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得
られる残留物をシリカゲル100gのカラムクロマトに付
し、クロロホルム溶出部より標記化合物をエリスロ−ス
レオ(4:1)の混合物として9.5g得た。本品は混合物の
まま分離する事なく次の反応に用いた。
シ-2-フェニルチオメチル酪酸メチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(THF)200mlにイソプロピルアミ
ン30mlを溶解し、アルゴン気流下内温を-60℃に冷却、
これにn−ブチルリチウム(15%ヘキサン溶液)132.5ml
を内温が、-50℃以上にならないように滴下する。次に3
0分かけて-30℃まで上昇させ同温度で10分攪拌後、再び
-60℃に冷却する。これに、(-)-(R)-3-ヒドロキシ酪酸
メチル12.5gの乾燥THF20ml溶液を10分間かけて滴下
し、同温度で30分間攪拌する。ついで、ヨードメチルフ
ェニルスフィド26.6gのヘキサメチルホスホリックアミ
ド20ml溶液を滴下し同温度で30分間、-40℃で10分間攪
拌後、飽和塩化アンモニウム水400mlを加え酢酸エチル
で抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得
られる残留物をシリカゲル100gのカラムクロマトに付
し、クロロホルム溶出部より標記化合物をエリスロ−ス
レオ(4:1)の混合物として9.5g得た。本品は混合物の
まま分離する事なく次の反応に用いた。
実施例2 (3R)-3-ヒドロキシ-2-メチリデン酪酸メチルエステル (2S,3R)-スレオ-3-第三級ブチルジメチルシリルオキシ-
2-フェニルチオメチル酪酸15.57gを塩化メチレン450ml
に溶解し氷冷下メタクロロ過安息香酸13.4gを少量ずつ
加え、ついで室温にて1時間攪拌する。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去し油状物16.66gを得る。本品は精製する事
なくただちにトルエン160mlに溶解し、120℃にて1時間
加熱する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル50gのカラ
ムクロマトに付し最初ベンゼンで溶出する部分を除き、
クロロホルムで溶出する部分を集めて減圧濃縮して標記
化合物6.5gを得た。
2-フェニルチオメチル酪酸15.57gを塩化メチレン450ml
に溶解し氷冷下メタクロロ過安息香酸13.4gを少量ずつ
加え、ついで室温にて1時間攪拌する。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去し油状物16.66gを得る。本品は精製する事
なくただちにトルエン160mlに溶解し、120℃にて1時間
加熱する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル50gのカラ
ムクロマトに付し最初ベンゼンで溶出する部分を除き、
クロロホルムで溶出する部分を集めて減圧濃縮して標記
化合物6.5gを得た。
実施例3 (2S,3R)-スレオ-および(2R,3R)-エリスロ-3-ヒドロキシ
-2-フェニルチオメチル酪酸メチルエステル 実施例2で得た化合物4.5gをクロロホルム95mlに溶解
し、氷冷下チオフェノール4.58mlおよびトリエチルアミ
ン(TEA)1.87gを加え、ついで室温にて21時間攪拌す
る。反応液を冷却した5%水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄し、更に水洗して硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、得られる残留物をシリカゲル30gのカラムクロ
マトに付し、クロロホルム溶出部を減圧濃縮するとエリ
スロ−スレオ(3:7)の混合物として油状の標記化合物6.
7gが得られた。
-2-フェニルチオメチル酪酸メチルエステル 実施例2で得た化合物4.5gをクロロホルム95mlに溶解
し、氷冷下チオフェノール4.58mlおよびトリエチルアミ
ン(TEA)1.87gを加え、ついで室温にて21時間攪拌す
る。反応液を冷却した5%水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄し、更に水洗して硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、得られる残留物をシリカゲル30gのカラムクロ
マトに付し、クロロホルム溶出部を減圧濃縮するとエリ
スロ−スレオ(3:7)の混合物として油状の標記化合物6.
7gが得られた。
NMR δ(CDCl3)ppm: 1.21(d,J=6.34,スレオ体の(OH)CH3) 1.22(d,J=6.34,エリスロ体の(OH)CH3) 3.68(s,スレオ体のCOOCH3) 3.69(s,エリスロ体のCOOCH3) 7.23〜7.40(5H,m,Ar-H) 実施例4 (2S,3R)-スレオ-および(2S,3R)-エリスロ-3-ヒドロキシ
-2-フェニルチオメチル酪酸 実施例3で得た化合物5.64gを四塩化炭素55mlに溶解
し、これにヨードトリメチルシラン4.1mlを加え、封管
中50℃にて15時間加熱する。冷後、水10mlを加え室温に
て6時間攪拌する。四塩化炭素を留去し飽和炭酸水素ナ
トリウム水を加えエーテルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸
性としエーテルで抽出する。エーテル層をチオ硫酸ナト
リウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲル20gのカラムクロマトに付
し、エリスロ−スレオ(3:7)の混合物として油状の標記
化合物4.13gを得た。
-2-フェニルチオメチル酪酸 実施例3で得た化合物5.64gを四塩化炭素55mlに溶解
し、これにヨードトリメチルシラン4.1mlを加え、封管
中50℃にて15時間加熱する。冷後、水10mlを加え室温に
て6時間攪拌する。四塩化炭素を留去し飽和炭酸水素ナ
トリウム水を加えエーテルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸
性としエーテルで抽出する。エーテル層をチオ硫酸ナト
リウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲル20gのカラムクロマトに付
し、エリスロ−スレオ(3:7)の混合物として油状の標記
化合物4.13gを得た。
NMR δ(CDCl3)ppm: 1.26(d,J=6.34Hz,スレオ体の(OH)CH3) 1.29(d,J=6.35Hz,エリスロ体の(OH)CH3) 2.60〜2.84(1H,m,C2-H) 3.19〜3.29(2H,m,CH 2SPh) 4.00〜4.25(1H,m,C3-H) 7.00〜7.40(5H,m,Ar-H) 実施例5 (2S,3R)-スレオ-3-ヒドロキシ-2-フェニルチオメチル酪
酸 実施例4で得た化合物4.13gをエタノール100mlに溶解
し、ジシクロヘキシルアミン4.5mlを加え、放置後エタ
ノールを留去する。残渣をエーテルで洗浄し、得られた
結晶(1.3g)をベンゼンから再結晶し無色結晶のジシ
クロヘキシルアミン塩を得た。融点145〜149℃[α]D
-21.80°(C=4.0CHCl3) このジシクロヘキシルアミン塩520mgに1N塩酸2mlを加
えエーテルで抽出する。エーテル層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、油状の標記化合物230mgを得
た。
酸 実施例4で得た化合物4.13gをエタノール100mlに溶解
し、ジシクロヘキシルアミン4.5mlを加え、放置後エタ
ノールを留去する。残渣をエーテルで洗浄し、得られた
結晶(1.3g)をベンゼンから再結晶し無色結晶のジシ
クロヘキシルアミン塩を得た。融点145〜149℃[α]D
-21.80°(C=4.0CHCl3) このジシクロヘキシルアミン塩520mgに1N塩酸2mlを加
えエーテルで抽出する。エーテル層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、油状の標記化合物230mgを得
た。
NMR δ(CDCl3)ppm: 1.26(3H,d,J=6.34,CH 3) 2.69〜2.84(1H,m,C2-H) 3.19〜3.29(2H,m,CH 2SPh) 4.11〜4.24(1H,m,C3-H) 7.25〜7.40(4H,m,Ar-H) 実施例6 (2S,3R)-スレオ-3-第三級-ブチルジメチルシリルオキシ
-2-フェニルチオメチル酪酸 実施例5で得た化合物230mgをジメチルホルムアミド(DM
F)5mlに溶解し、これにイミダゾール290mgおよび第三級
ブチルジメチルクロロシラン365mgを加え室温にて14時
間攪拌する。反応液に水15mlとメタノール30mlを加え、
室温で3時間攪拌する。反応液をベンゼン−酢酸エチル
(1:1)の混合溶媒で抽出し硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル5gのカ
ラムクロマトに付し、ベンゼン溶出部を減圧濃縮し、油
状の標記化合物100mgを得た。融点63〜67℃ [α]D -1.59°(C=1.0,CHCl3) IR(KBr disk) cm-1:1700 NMR δ(CDCl3)ppm: 0.06,0.1(各々3H,s,Si(CH3)2 0.93(9H,s,SiC(CH3)3 1.23(3H,d,J=6.3Hz,(OH)CH3) 2.60〜2.90(1H,m,C2-H) 2.95〜3.50(2H,m,CH 2SPh) 4.20〜4.40(1H,m,C3-H) 7.20〜7.40(5H,m,Ar-H) 実施例7 (±)-エリスロおよび(±)-スレオ-3-ヒドロキシ-2-
フェニルチオメチル酪酸第三級ブチル メタノール350mlに室温で酢酸ナトリウム63gを溶解
し、これに37%ホルマリン59gを、チオフェノール55g
およびアセト酢酸第三級ブチル79gを順次加え同温度に
て1時間攪拌する。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナト
リウム9gを少量ずつ加え、同温度で2時間攪拌する。
溶媒を留去し残留物にn−ヘキサンを加え不溶物を濾別
後、n−ヘキサンを留去すると油状物71gが得られる。
本化合物はNMRより標記エリスロ体およびスレオ体(4:
1)の混合物であった。
-2-フェニルチオメチル酪酸 実施例5で得た化合物230mgをジメチルホルムアミド(DM
F)5mlに溶解し、これにイミダゾール290mgおよび第三級
ブチルジメチルクロロシラン365mgを加え室温にて14時
間攪拌する。反応液に水15mlとメタノール30mlを加え、
室温で3時間攪拌する。反応液をベンゼン−酢酸エチル
(1:1)の混合溶媒で抽出し硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル5gのカ
ラムクロマトに付し、ベンゼン溶出部を減圧濃縮し、油
状の標記化合物100mgを得た。融点63〜67℃ [α]D -1.59°(C=1.0,CHCl3) IR(KBr disk) cm-1:1700 NMR δ(CDCl3)ppm: 0.06,0.1(各々3H,s,Si(CH3)2 0.93(9H,s,SiC(CH3)3 1.23(3H,d,J=6.3Hz,(OH)CH3) 2.60〜2.90(1H,m,C2-H) 2.95〜3.50(2H,m,CH 2SPh) 4.20〜4.40(1H,m,C3-H) 7.20〜7.40(5H,m,Ar-H) 実施例7 (±)-エリスロおよび(±)-スレオ-3-ヒドロキシ-2-
フェニルチオメチル酪酸第三級ブチル メタノール350mlに室温で酢酸ナトリウム63gを溶解
し、これに37%ホルマリン59gを、チオフェノール55g
およびアセト酢酸第三級ブチル79gを順次加え同温度に
て1時間攪拌する。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナト
リウム9gを少量ずつ加え、同温度で2時間攪拌する。
溶媒を留去し残留物にn−ヘキサンを加え不溶物を濾別
後、n−ヘキサンを留去すると油状物71gが得られる。
本化合物はNMRより標記エリスロ体およびスレオ体(4:
1)の混合物であった。
NMR δ(CDCl3)ppm: 1.20(d,J=6.3Hz,エリスロ体の(OH)CH3) 1.24(d,J=6.3Hz,スレオ体の(OH)CH3) 1.45(9H,s,C(CH3)3) 7.10〜7.30(5H,m,Ar-H) 実施例8 (±)-スレオおよび(±)-エリスロ-3-ヒドロキシ-2-
フェニルチオメチル酪酸 実施例7で得た化合物20gをアニソール50mlおよびトリ
フルオロ酢酸100mlに溶解し室温で30分間攪拌する。溶
媒を留去し後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し
エーテルにて洗浄する。水層を濃塩酸で酸性としエーテ
ルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃
縮すると無色結晶15gが得られる。本化合物はNMRより
標記エリスロ体およびスレオ体(4:1)の混合物であっ
た。さらにベンゼンで再結晶を行ない(±)−エリスロ
-3-ヒドロキシ-2-フェニルチオメチル酪酸を得た。融点
79〜80℃ IR(KBr,disk)cm-1:3350,1700 NMR δ(CDCl3)ppm: 1.29(3H,d,J=6.35Hz,CH 3) 2.60〜2.80(1H,m,C2-H) 3.23(2H,brd,J=5.4Hz,CH 2SPh) 4.00〜4.25(1H,m,C3-H) 7.00〜7.30(5H,m,Ar-H) また、その濾液にジシクロヘキシルアミンを加え結晶化
を行い、さらにエタノールから再結晶を行うことにより
無色結晶のジシクロヘキシルアミン塩を得た。融点155
〜157℃ このジシクロヘキシルアミン塩を1N塩酸で酸性としエー
テル抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
油状の(±)-スレオ-3-ヒドロキシ-2-フェニルチオメ
チル酪酸を得た。
フェニルチオメチル酪酸 実施例7で得た化合物20gをアニソール50mlおよびトリ
フルオロ酢酸100mlに溶解し室温で30分間攪拌する。溶
媒を留去し後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し
エーテルにて洗浄する。水層を濃塩酸で酸性としエーテ
ルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃
縮すると無色結晶15gが得られる。本化合物はNMRより
標記エリスロ体およびスレオ体(4:1)の混合物であっ
た。さらにベンゼンで再結晶を行ない(±)−エリスロ
-3-ヒドロキシ-2-フェニルチオメチル酪酸を得た。融点
79〜80℃ IR(KBr,disk)cm-1:3350,1700 NMR δ(CDCl3)ppm: 1.29(3H,d,J=6.35Hz,CH 3) 2.60〜2.80(1H,m,C2-H) 3.23(2H,brd,J=5.4Hz,CH 2SPh) 4.00〜4.25(1H,m,C3-H) 7.00〜7.30(5H,m,Ar-H) また、その濾液にジシクロヘキシルアミンを加え結晶化
を行い、さらにエタノールから再結晶を行うことにより
無色結晶のジシクロヘキシルアミン塩を得た。融点155
〜157℃ このジシクロヘキシルアミン塩を1N塩酸で酸性としエー
テル抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
油状の(±)-スレオ-3-ヒドロキシ-2-フェニルチオメ
チル酪酸を得た。
NMR δ(CDCl3)ppm: 1.26(3H,d,J=6.34Hz,CH 3) 2.69〜2.84(1H,m,C2-H) 3.19〜3.29(2H,m,CH 2SPh) 4.11〜4.24(1H,m,C3-H) 7.25〜7.40(5H,m,Ar-H) 実施例9 (±)-エリスロ-3-第三級ブチルジメチルシリルオキシ
-2-フェニルチオメチル酪酸 実施例8で得た(±)-エリスロ体化合物を用い実施例
6と同様に反応および後処理を行い、無色結晶として標
記化合物を得た。融点91〜92℃ NMR δ(CDCl3)ppm: 0.06,0.1(各々3H,s,Si(CH3)2 0.9(9H,s,SiC(CH3)3 1.28(3H,d,J=6.3Hz,(OH)CH3) 2.55〜2.78(1H,m,C2-H) 3.10〜3.21(2H,m,CH2SPh) 4.12〜4.36(1H,m,C3-H) 7.30〜7.45(5H,m,Ar-H) 実施例10 (±)-スレオ-3-第三級ブチルジメチルシリルオキシ-2
-フェニルチオメチル酪酸 実施例9で得た(±)-スレオ体化合物を用い実施例6
と同様に反応および後処理を行い、無色結晶として標記
化合物を得た。融点93〜94℃ IR(KBr,disk)cm-1:1700 NMR δ(CDCl3)ppm: 0.06,0.1(各々3H,s,Si(CH 3)2 0.93(9H,s,SiC(CH3)3 1.23(3H,d,J=6.3Hz,(OH)CH 3) 2.60〜2.90(1H,m,C2-H) 2.95〜3.50(2H,m,CH 2SPh) 4.20〜4.40(1H,m,C3-H) 7.20〜7.40(5H,m,Ar-H) 実施例11 (±)-エリスロおよび(±)-スレオ-3-ヒドロキシ-2-
フェニルチオメチル酪酸メチル アセト酢酸メチルを原料として用い実施例7と同様の反
応を行い、標記エリスロ体(4:1)の混合物を得た。
-2-フェニルチオメチル酪酸 実施例8で得た(±)-エリスロ体化合物を用い実施例
6と同様に反応および後処理を行い、無色結晶として標
記化合物を得た。融点91〜92℃ NMR δ(CDCl3)ppm: 0.06,0.1(各々3H,s,Si(CH3)2 0.9(9H,s,SiC(CH3)3 1.28(3H,d,J=6.3Hz,(OH)CH3) 2.55〜2.78(1H,m,C2-H) 3.10〜3.21(2H,m,CH2SPh) 4.12〜4.36(1H,m,C3-H) 7.30〜7.45(5H,m,Ar-H) 実施例10 (±)-スレオ-3-第三級ブチルジメチルシリルオキシ-2
-フェニルチオメチル酪酸 実施例9で得た(±)-スレオ体化合物を用い実施例6
と同様に反応および後処理を行い、無色結晶として標記
化合物を得た。融点93〜94℃ IR(KBr,disk)cm-1:1700 NMR δ(CDCl3)ppm: 0.06,0.1(各々3H,s,Si(CH 3)2 0.93(9H,s,SiC(CH3)3 1.23(3H,d,J=6.3Hz,(OH)CH 3) 2.60〜2.90(1H,m,C2-H) 2.95〜3.50(2H,m,CH 2SPh) 4.20〜4.40(1H,m,C3-H) 7.20〜7.40(5H,m,Ar-H) 実施例11 (±)-エリスロおよび(±)-スレオ-3-ヒドロキシ-2-
フェニルチオメチル酪酸メチル アセト酢酸メチルを原料として用い実施例7と同様の反
応を行い、標記エリスロ体(4:1)の混合物を得た。
NMR δ(CDCl3)ppm: 1.21(d,J=6.3Hz,スレオ体の(OH)CH3) 1.22(d,J=6.34Hz,エリスロ体の(OH)CH 3) 3.68(s,スレオ体のCOOCH 3) 3.69(s,エリスロ体のCOOCH 3) 参考例1 (3S,4S)-3-[(R)-1-(第三級ブチルジメイルシリルオキ
シ)エチル]-1-(4-ニトロベンジルオキシ)-4-フェニ
ルチオ-2-アゼチジノン (2S,3R)-スレオ-3-第三級ブチルジメチルシリルオキシ-
2-フェニルチオメチル酪酸140mgをクロロホルム1,4ml
(アルミナカラムを通し精製したもの)に室温で溶解
し、NCS66mgを徐々に加え7分間攪拌する。反応液を氷
冷しO-4-ニトロベンジルヒドロキシルアミン69mgのクロ
ロホルム0.14ml溶液を、ついでDCC85mgのクロロホルム
0.14ml溶液を加え、室温で20分間攪拌する。ついでTEA
0.06mlのクロロホルム0.14ml溶液を加え、同温度で20分
間攪拌する。反応液に水5ml加えクロロホルムで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去して得られる
残留物をシリカゲル3gのカラムクロマトに付し、ベン
ゼン溶出部を減圧濃縮すると油状の表記化合物30mgが得
られた。
シ)エチル]-1-(4-ニトロベンジルオキシ)-4-フェニ
ルチオ-2-アゼチジノン (2S,3R)-スレオ-3-第三級ブチルジメチルシリルオキシ-
2-フェニルチオメチル酪酸140mgをクロロホルム1,4ml
(アルミナカラムを通し精製したもの)に室温で溶解
し、NCS66mgを徐々に加え7分間攪拌する。反応液を氷
冷しO-4-ニトロベンジルヒドロキシルアミン69mgのクロ
ロホルム0.14ml溶液を、ついでDCC85mgのクロロホルム
0.14ml溶液を加え、室温で20分間攪拌する。ついでTEA
0.06mlのクロロホルム0.14ml溶液を加え、同温度で20分
間攪拌する。反応液に水5ml加えクロロホルムで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去して得られる
残留物をシリカゲル3gのカラムクロマトに付し、ベン
ゼン溶出部を減圧濃縮すると油状の表記化合物30mgが得
られた。
[α]D -79.20°(C=0.5,メタノール) IR(CHCl3)cm-1:1780 NMR δ(CDCl3)ppm: 0.09,0.12(各々3H,s,Si(CH 3)2) 0.93(9H,s,Si(CH 3)3) 1.42(3H,d,J=6.56,CH 3) 3.25,3,29(1H,dd,J=5.68,5.69Hz,C3-H) 5.16(2H,s,-OCH2-) 5.24(1H,d,J=5.69Hz,C4-H) 7.23〜7.55(7H,m,Ar-H) 8.15(2H,d,J=8,97,Ar-H) 参考例2 (3S,4S)-3-[(R)-1-(第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル]-1-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-2-アゼチ
ジノン 参考例1で得た化合物30mgをメタノール5mlに溶解し、
10%パラジウム担持炭素30mgを加え常圧で3時間40分接
触還元する。更に上記触媒30mgを追加し、1時間常圧で
接触還元する。セライトを用いて触媒を除去し、溶媒を
減圧留去すると無色結晶の表記化合物16mgが得られた。
融点132〜135℃ [α]D -64.00°(C=0.35,メタノール) IR(KBr disk)cm-1:3440,1754 参考例3 (3S,4S)-3-[(R)-1-(第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル]-4-フェニルチオ-2-アゼチジノン 参考例2で得た化合物15mgをメタノール1.2ml、水0.5ml
に溶解し、これに室温で25%三塩化チタン溶液75μを
1N水酸化ナトリウムでpH7付近に保ちながら加える。更
に同温度で30分間攪拌後、水5mlを加え酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得
られる残留物を分取用薄層クロマトグラフィー(20×20
×0.5cm)を用いてクロロホルム−メタノール(93:7)に
て展開精製し表記化合物13mgを得た。
シ)エチル]-1-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-2-アゼチ
ジノン 参考例1で得た化合物30mgをメタノール5mlに溶解し、
10%パラジウム担持炭素30mgを加え常圧で3時間40分接
触還元する。更に上記触媒30mgを追加し、1時間常圧で
接触還元する。セライトを用いて触媒を除去し、溶媒を
減圧留去すると無色結晶の表記化合物16mgが得られた。
融点132〜135℃ [α]D -64.00°(C=0.35,メタノール) IR(KBr disk)cm-1:3440,1754 参考例3 (3S,4S)-3-[(R)-1-(第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル]-4-フェニルチオ-2-アゼチジノン 参考例2で得た化合物15mgをメタノール1.2ml、水0.5ml
に溶解し、これに室温で25%三塩化チタン溶液75μを
1N水酸化ナトリウムでpH7付近に保ちながら加える。更
に同温度で30分間攪拌後、水5mlを加え酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得
られる残留物を分取用薄層クロマトグラフィー(20×20
×0.5cm)を用いてクロロホルム−メタノール(93:7)に
て展開精製し表記化合物13mgを得た。
[α]D -77.57°(C=0.66,CHCl3) IR(KBr disk)cm-1:1762 NMR δ(CDCl3)ppm: 0.13(6H,s,Si(CH 3)2) 0.93(9H,s,Si(CH 3)3) 1.43(3H,d,J=6.35Hz,CH 3) 5.13(1H,d,J=5.03Hz,C4-H) 6.30(1H,broad,s,-NH) 7.28〜7.44(5H,m,Ar-H) 実施例10で得た(±)スレオ-3-第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ-2-フェニルチオメチル酪酸を参考例1
と同様に処理し、対応する(±)スレオ-3-(1-第三級
ブチルジメチルシリルオキシ)エチル-1-(4-ニトロベン
ジルオキシ)-4-フェニルチオ-2-アゼチジノンを収率23%
で得た。このものを参考例2と同様に処理し、(±)ス
レオ-3-(1-第三級ブチルジメチルシリルオキシ)-1-ヒド
ロキシ-4-フェニルチオ-2-アゼチジノンを収率60%で得
た。これを参考例3と同様に処理し(±)スレオ-3-(1-
第三級ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フェニルチオ-2
-アゼチジノンを収率88%で得た。上記の三種の(±)ス
レオ体は先に述べたような方法でそれぞれ光学分割する
ことが可能である。
ルシリルオキシ-2-フェニルチオメチル酪酸を参考例1
と同様に処理し、対応する(±)スレオ-3-(1-第三級
ブチルジメチルシリルオキシ)エチル-1-(4-ニトロベン
ジルオキシ)-4-フェニルチオ-2-アゼチジノンを収率23%
で得た。このものを参考例2と同様に処理し、(±)ス
レオ-3-(1-第三級ブチルジメチルシリルオキシ)-1-ヒド
ロキシ-4-フェニルチオ-2-アゼチジノンを収率60%で得
た。これを参考例3と同様に処理し(±)スレオ-3-(1-
第三級ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フェニルチオ-2
-アゼチジノンを収率88%で得た。上記の三種の(±)ス
レオ体は先に述べたような方法でそれぞれ光学分割する
ことが可能である。
また、実施例9で得た(±)エリスロ体を上記と同様に
処理して対応する(±)エリスロ体を製造し、それぞれ
の段階で光学分割することも可能である。
処理して対応する(±)エリスロ体を製造し、それぞれ
の段階で光学分割することも可能である。
本発明の化合物より参考例のごとき処理で得られる式 のβ−ラクタム化合物はペネム、1-カルバペネムその他
のβ−ラクタム系抗生物質の合成中間体として重要な化
合物である。特に、天然のチエナマイシンの6位の側鎖
[(R)−ヒドロキシエチル基]と同じ立体位置を有する3
S-[(R)-ヒドロキシエチル]-アゼチジン-2-オン誘導体ま
たはそのヒドロキシル基が保護基で保護された化合物
(A)は天然物チエナマイシンの誘導体およびチエナマイ
シン類縁の(5R,6S,8R)-6-(ヒドロキシエチル)ペネム-
3-カルボン酸誘導体の合成に極めて重要な化合物であ
る。これらの化合物への誘導に際して、式(A)の脱離基
(R0)と求核試薬(Nu)との置換反応では、中間に式(B)の
化合物が生じ、これに求核試薬(Nu)が反応して式(C)の
化合物が生成することが知られており[Can.J.Chem.,6
1,1899(1983);有機合成化学41巻1号63頁(1983)]、従
って(A)の4位R0の立体配置は、R配置、S配置いずれ
でも良いことになる。
のβ−ラクタム系抗生物質の合成中間体として重要な化
合物である。特に、天然のチエナマイシンの6位の側鎖
[(R)−ヒドロキシエチル基]と同じ立体位置を有する3
S-[(R)-ヒドロキシエチル]-アゼチジン-2-オン誘導体ま
たはそのヒドロキシル基が保護基で保護された化合物
(A)は天然物チエナマイシンの誘導体およびチエナマイ
シン類縁の(5R,6S,8R)-6-(ヒドロキシエチル)ペネム-
3-カルボン酸誘導体の合成に極めて重要な化合物であ
る。これらの化合物への誘導に際して、式(A)の脱離基
(R0)と求核試薬(Nu)との置換反応では、中間に式(B)の
化合物が生じ、これに求核試薬(Nu)が反応して式(C)の
化合物が生成することが知られており[Can.J.Chem.,6
1,1899(1983);有機合成化学41巻1号63頁(1983)]、従
って(A)の4位R0の立体配置は、R配置、S配置いずれ
でも良いことになる。
(式中、R11は水素原子またはヒドロキシル基の保護基
を、R0は脱離基を意味する) 前記のβ−ラクタム化合物(X)の4位置換基-S-R2はより
活性の高い脱離基に容易に変換出来るため、ペネム、1-
カルバペネムその他のβ−ラクタム系抗生物質の合成中
間体として極めて有用な化合物である。
を、R0は脱離基を意味する) 前記のβ−ラクタム化合物(X)の4位置換基-S-R2はより
活性の高い脱離基に容易に変換出来るため、ペネム、1-
カルバペネムその他のβ−ラクタム系抗生物質の合成中
間体として極めて有用な化合物である。
脱離基とは、求核置換反応において容易に脱離して求核
試薬残基が置換し得るような基であり、代表的なものと
してはハロゲン原子、アセトキシ基、ベンゼンスルホニ
ル基等を挙げることができる。
試薬残基が置換し得るような基であり、代表的なものと
してはハロゲン原子、アセトキシ基、ベンゼンスルホニ
ル基等を挙げることができる。
またこれらβ−ラクタム化合物の1位を変化させる事も
できる。すなわち1位に保護基がある場合には所望によ
りこれを脱離させる事ができる。脱離法としては水素添
加による還元的分解、ナトリウムアマルガム、アルミニ
ウムアマルガム、アンモニア中金属ナトリウム、(NH4)2
Ce(NO3)6、K2S2O8、TiCl3その他の還元剤を用いた分
解、更に酸もしくは塩基を用いた加水分解、オゾンを用
いた酸化的分解による方法が挙げられる。更に詳しく説
明すれば次の通りである。
できる。すなわち1位に保護基がある場合には所望によ
りこれを脱離させる事ができる。脱離法としては水素添
加による還元的分解、ナトリウムアマルガム、アルミニ
ウムアマルガム、アンモニア中金属ナトリウム、(NH4)2
Ce(NO3)6、K2S2O8、TiCl3その他の還元剤を用いた分
解、更に酸もしくは塩基を用いた加水分解、オゾンを用
いた酸化的分解による方法が挙げられる。更に詳しく説
明すれば次の通りである。
R3が-O-R4であり、R4がベンジル基、p−ニトロベンジ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基等の化合物の
場合、パラジウムを担持炭素、酸化白金、その他の公知
の金属触媒を用いて接触還元することにより脱保護して
一般式 のN-ヒドロキシ-2-アゼチジノン誘導体とする事ができ
る。反応溶媒としてはメタノール、エタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン(THF)、好適にはメタノール
中、1〜4気圧の水素圧下、0〜50℃、好適には10〜30
℃で30分〜10時間、通常は1〜5時間の条件で反応し、
目的物を得る事ができる。生成物は通常の抽出、再結晶
で単離する事ができる。
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基等の化合物の
場合、パラジウムを担持炭素、酸化白金、その他の公知
の金属触媒を用いて接触還元することにより脱保護して
一般式 のN-ヒドロキシ-2-アゼチジノン誘導体とする事ができ
る。反応溶媒としてはメタノール、エタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン(THF)、好適にはメタノール
中、1〜4気圧の水素圧下、0〜50℃、好適には10〜30
℃で30分〜10時間、通常は1〜5時間の条件で反応し、
目的物を得る事ができる。生成物は通常の抽出、再結晶
で単離する事ができる。
更に上記N-ヒドロキシ-2-アゼチジノン誘導体を三塩化
チタン等の還元剤で還元して一般式 の2-アゼチジノン誘導体へ導く事ができる。反応溶媒と
してはメタノール、エタノール、ジオキサン、THF、
水、緩衝液(混合溶媒も含む)を用いて10〜50℃、好適
には含水メタノール中15〜30℃で水酸化ナトリウム水溶
液で中和しながらTiCl3水溶液を加え20分〜5時間、好
適には30分〜2時間反応させ、酢酸エチル、ベンゼン、
クロロホルム等の有機溶媒で抽出することにより目的物
を得る事ができる。
チタン等の還元剤で還元して一般式 の2-アゼチジノン誘導体へ導く事ができる。反応溶媒と
してはメタノール、エタノール、ジオキサン、THF、
水、緩衝液(混合溶媒も含む)を用いて10〜50℃、好適
には含水メタノール中15〜30℃で水酸化ナトリウム水溶
液で中和しながらTiCl3水溶液を加え20分〜5時間、好
適には30分〜2時間反応させ、酢酸エチル、ベンゼン、
クロロホルム等の有機溶媒で抽出することにより目的物
を得る事ができる。
なお、上記の如く2-アゼチジノン誘導体は中間にN-ヒド
ロキシ-2-アゼチジノン誘導体を単離する事なく、R3が-
O-R4の化合物を液体アンモニア中金属ナトリウムで還元
する事によって直接得る事ができる。原料である2-アゼ
チジノン誘導体を直接金属ナトリウムの液体アンモニア
溶液に加えても良いが、原料が難溶の場合少量のTHFに
原料を溶解し、少量ずつ加えると良い結果が得られる。
反応は-50〜-30℃で5分〜1時間行い、反応後塩化アン
モニウムを加え、更にCH2Cl2等の抽出溶媒を加え、アン
モニアをチッ素ガスで追い出した後、通常の抽出操作で
目的物を得る事ができる。
ロキシ-2-アゼチジノン誘導体を単離する事なく、R3が-
O-R4の化合物を液体アンモニア中金属ナトリウムで還元
する事によって直接得る事ができる。原料である2-アゼ
チジノン誘導体を直接金属ナトリウムの液体アンモニア
溶液に加えても良いが、原料が難溶の場合少量のTHFに
原料を溶解し、少量ずつ加えると良い結果が得られる。
反応は-50〜-30℃で5分〜1時間行い、反応後塩化アン
モニウムを加え、更にCH2Cl2等の抽出溶媒を加え、アン
モニアをチッ素ガスで追い出した後、通常の抽出操作で
目的物を得る事ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 315/02 317/46 7419−4H 319/18 C07F 7/18 A 8018−4H // C07D 205/09 (56)参考文献 J.Org.Chem.1982,47,1534 −1546 Tetrahedron Letter s Vol.21,PP361−364 Bull,Chem,Soc,Jp n.,54.,274−278(1981)
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 で示される酪酸化合物のエリスロ体を酸化して一般式 で示される酪酸誘導体とし、次いでこのものを加熱して
一般式 で示される2-メチリデン酪酸誘導体とし、これを塩基の
存在下一般式R2-SHで示されるチオール類と反応させ、
更に所望により加水分解および分離する事を特徴とする
一般式 で示される酪酸化合物のスレオ体またはその塩の製法
(式中、R1は水素原子またはヒドロキシル基の保護基を
意味し、R2は低級アルキル基、置換低級アルキル基、ア
リール基、置換アリール基、複素環基または置換複素環
基を意味し、R3は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を意味し、nは1または2を意味する)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60215797A JPH0653726B2 (ja) | 1985-09-28 | 1985-09-28 | 酪酸化合物およびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60215797A JPH0653726B2 (ja) | 1985-09-28 | 1985-09-28 | 酪酸化合物およびその製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6277360A JPS6277360A (ja) | 1987-04-09 |
JPH0653726B2 true JPH0653726B2 (ja) | 1994-07-20 |
Family
ID=16678402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60215797A Expired - Lifetime JPH0653726B2 (ja) | 1985-09-28 | 1985-09-28 | 酪酸化合物およびその製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0653726B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3743669A (en) * | 1970-11-06 | 1973-07-03 | Celanese Corp | Reaction of acrylic type compounds with aldehydes and certain ketones |
-
1985
- 1985-09-28 JP JP60215797A patent/JPH0653726B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Bull,Chem,Soc,Jpn.,54.,274−278(1981) |
J.Org.Chem.1982,47,1534−1546 |
TetrahedronLettersVol.21,PP361−364 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6277360A (ja) | 1987-04-09 |
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