RO116087B1

RO116087B1 - Procedeu de preparare a 1-beta-metil carbapenemilor si intermediari in sinteza acestora

Info

Publication number: RO116087B1
Application number: RO95-00535A
Authority: RO
Inventors: Woo Baeg Choi; Guy R Humphrey; Paul J Reider; Ichiro Shinkai; Andrew S Thompson; Ralph P Volante
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1992-09-18
Filing date: 1993-09-09
Publication date: 2000-10-30
Also published as: FI951212A0; EP0589626B1; US5654424A; PT589626E; HRP931199B1; CN1101397C; CZ286267B6; EP0589626A1; JP3252032B2; UA50705C2; AR000394A2; HK1008336A1; FI951212A; JPH06192220A; ES2173884T3; RU2130927C1; CA2106248A1; CN1066438C; CN1232035A; SK34995A3

Abstract

Prezenta inventie se refera la un procedeu de preparare a 1-beta-metil carbapenemilor cu formula generala (VI): si la intermediari in sinteza acestora. Procedeul conform inventiei utilizeaza ca materie prima compusul cu formula generala (I): in careR si P sunt grupari protectoare, iar Nu este o grupare nucleofila si comporta 4 etape de reactie.

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare a 1-beta-metil carbapenemilor și la intermediari în sinteza acestora, compușii menționați fiind utilizați în sinteza antibioticelor.

Antibioticele pe bază de 1-beta-metil carbapenem sunt bine cunoscute, în particular pentru tratarea unui spectru larg de infecții cu bacterii gram-negative și grampozitive (US 4962103, 4933333, 4943569, 5122604, 5034384, 5011832}

Se cunosc numeroase căi de obținere a 1 -beta-metil carbapenemilor cu formula VI:

citate în diferite reviste de specialitate astfel ca: Tetrahedron Letters, Voi. 26, No. 39, pp 4739-4742, 1985; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4673-4675; Tetrahedron Letters, Voi. 27, No. 19, pp 2149-2152, 1986;Tetrahedron Letters, Voi. 27, No. 51, pp 6241-6244, 1986; Can J. Chem. 65, 2140 (1987); J. Org. Chem. 1987, 52, 3174-3176; J. Org. Chem. 1987, 52, 2563-2567; J. Org. Chem.

1987, 52, 5491-5492; Tetrahedron Letters, Voi. 28, No. 1, pp 83-86, 1987; Tetrahedron Letters, Voi. 28, No. 5, pp 507-510, 1987; Tetrahedron Letters, Voi. 28, No. 17, pp 1857-1860, 1987; Tetrahedron Letters, Voi. 28, No. 52, pp 66256628, 1987; Can J. Chem. 66, 1400(1988); Can J. Chem. 66, (1988); J. Chem. Soc., Chem Commun., 1988; J. Org. Chem. 1988, 53, 2131-2132; J. Org. Chem.

1988, 53, 4154-4156; Tetrahedron, Voi. 44, No. 8, pp 2149-2165, 1988; Tetrahedron Letters, Voi. 29, No. 1, pp 61-64, 1988; Tetrahedron Letters, Voi. 29, No. 49, pp 6461-6464, 1988; Tetrahedron Letters, Voi. 29, No. 48, pp 63456348, 1988; Chemistry Letters, pp 445-448, 1989; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1989; J. Org. Chem. 1989, 54, 2103-2112; Tetrahedron Letters, Voi. 30, No. 1, pp 113-116, 1989; Tetrahedron Letters, Voi. 31, No. 2, pp 271-274, 1990; Tetrahedron Letters, Voi. 31, No. 4, pp 549-552, 1990; Chem. Pharm. Bull. 39(9) 2225-2232 (1991); Tetrahedron, Voi. 47, No. 16/17, pp 2801-2820, 1991; Tetrahedron: Asymmetry, Voi. 2, No. 4, pp 255-256, 1991; Tetrahedron Letters, Voi. 32, No. 19, pp 2143-2144, 1991; J. Org. Chem. 1992, 57, 2411-2418; Tetrahedron, Voi. 48, No. 1, pp 55-66, 1992.

Metodele anterioare de preparare stereoselectivă a β-metil-carbapenemilor includ:

(1) hidrogenarea azetidinonei 4-(2-propenil) substituite (2) protonarea stereoselectivă a unui ion enolat (3) reacția 4-acetoxi azetidinonei cu un enolat chiral.

Aceste metode necesită prepararea dificilă, în mai multe trepte, a intermediarilor (1) și/sau a reactivilor (3), manipularea dificilă a unor intermediari înalt reactivi la temperatură scăzută (2), sau folosirea unor reactivi scumpi (2, 3).

*

RO 116087 Bl

Prezenta invenție se referă la carbapenemilor cu formula VI:

un procedeu de obținere a 1-beta-metil

în care R este: a) hidrogen

b) metil

c) o grupare hidroxi protectoare

P’ este o grupare protectoare de azot,

A) contactarea unui compus cu formula I:

în care: a) R¹ este a) -O-C(O)-R” în care R” include alchil C₁₄₃, alil sau fenil substituit în care substitutentul este hidrogen, alchil C_1<3, halogen, nitro, cian 70 sau alchiloxi C_1<3:

b) - S(0)_n-R² unde n este 1 sau 2, iar R² este fenil, bifenil, naftil, substituiți opțional cu halogen sau alchil C₁₄,

c) halogen într-un solvent inert, cu 2,2,5- trimetil-1,3-dioxan-4,6-dionă și o bază de eliminare, 75 pentru a produce un compus cu formula III:

B) contactarea compusului cu formula III într-un solvent aprotic cu o bază de eliminare, o halogenură de metal alcalin și un tri-organo- halo-silan, pentru a produce un compus cu formula IV:

(IV)

RO 116087 Bl

C) punerea în contact a unui compus cu formula IV într-un solvent inert sau alcanol C_1O cu o bază și un reactiv nucleofil cu formula NuX, pentru a produce, după acidulare, un compus cu formula V:

D) punerea în contact a unui compus cu formula V într-un solvent eteric sau esteric cu un acid de tărie medie, pentru a produce un compus cu formula VI.

Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie intermediarii în sinteza beta-metil carbapenemilor, cu formula III, IV sau V:

(IV)

(v) în care R este a) hidrogen

b) metil

c) o grupare hidroxi protectoare și

P’ este o grupare protectoare de azot.

Prin aplicarea prezentei invenții se obțin derivați β-metil carbapenemi (VI Schema 1) cu stereoselectivitate ridicată din materii prime ușor procurabile, printr-un procedeu în 4 etape.

Procedeul conform invenției utilizează ca materie primă compuși cu formula I:

(i)

RO 116087 Bl și urmărește obținerea compușilor cu formula VI:

145

150 unde R și P’ sunt grupe protectoare, R¹ este un ester al acidului metilmalonic, iar Nu este o grupă nucleofilă. Sunt, de asemenea, prezentați intermediarii care intervin în proces.

Obiectul principal al invenției îl constituie un procedeu de obținere a 1-beia-metil carbapenemilor cu formula VI:

155

160 (vi) în care R este a) hidrogen

b) metil, sau

c) o grupare hidroxi protectoare cum este tr/-organo-silil, incluzând tr/-alchil silii, fenil d+alchil C.^ silii și difenil mono-alchil siloxi incluzând tert-butil-dimetilsilil; și izopropil dimetilsilil și

P’ este o grupare protectoare de azot, cum este tri-organo-silil, incluzând trv-alchil C₁₄ sililoxi, fenil cfr-alchil silii și difenil mono-alchil Cq^ silii incluzând terț-butil-dimetilsilil; și izopropil dimetil-silil;

cuprinzând:

(A) punerea în contact a unui compus cu formula I:

165

170

175

180

185 în care: a) R¹ este a) -O-C(O)-R” în care R” include alchil Ο_1Έ, alil sau fenil substitutit în care substitutentul este hidrogen, alchil 0₁₃, halo, nitro, ciano sau alchiloxi Cq_₃;

b] - S(0)_n-R² unde n este 1 sau 2, iar R² este o grupare aromatică cum sunt fenil, bifenil, naftil, gruparea aromatică respectivă fiind substituită opțional, de exemplu, cu halogen, cum este clorul și bromul, sau alchil

Cq^,

RO 116087 Bl

c) halogen, incluzând Cl și Br într-un solvent nereactiv, cu 2,2,5-trimetil - 1,3- dioxan -4,6- dionă și o bază, pentru a produce un compus cu

Grupele protectoare, respectiv R și P’ se intenționează să includă, dar nu sunt limitate la triorganosililul definit mai sus; sunt citate alternative convenabile în Protecting Groups In Organic Synthesis, Theodora W. Green, John Wiley and Sons 1981.

Solvenții nereactivi sunt definiți astfel, încât cuprind un spectru larg de agenți de solubilizare nereactivi, incluzând solvenți aromatici ca benzen, toluen și xilen; sclvenți eterici, incluzând dietileter, dAn-butil și diizopentil eteri, anisol, eteri ciclici ca tetrahidropiran, 4-metil-1,3-dioxan, dihidropiran, tetrahidrofurfuril, eter metilic, eter etilic, furan, 2-etoxitetrahidrofuran și tetrahidrofuran (THF); solvenți esterici incluzând acetat de etil și izopropil; solvenți halogenați incluzând mono și cfrhalo alchil C_M, alcooli incluzând alcanol C_1O; și solvenți hidrocarbonați lineari C^o, ramificați sau ciclici incluzând hexan și toluen; și solvenți conținând azot, incluzând N,N-dimetil-acetamida, Ν,Ν-dimetilformamida și acetonitril.

Bazele utilizate în procedeul conform invenției includ carbonați, precum carbonați alcalini cum este K₂C0₃ și amine alchilice C_1vl terțiare incluzând trietilamină.

Raportul molar al compusului cu formula I la metil acidul Meldrum ar trebui să fie aproximativ 1 la 1 sau mai mare. Raportul molar al compusului I la bază ar trebui să fie aproximativ 0,8-1,2 la 1. Reacția poate fi efectuată de la aproximativ □ la 6O°C, preferabil 4O...5O°C. Reacția este substanțial completă de la 1 min la 20 h, mai caracteristic în 14 h.

B) Punerea în contact a unui compus cu formula III într-un solvent aprotic cu o bază de eliminare, o halogenură de metal alcalin și un tri-organo halo silan, pentru a produce un compus cu formula IV:

Solventul aprotic utilizat în această etapă include Ν,Ν-dialchil C.^ carbonilamide cum este Ν,Ν-dimetil formamida (DMF), toluen, tetrahidrofuran și diclormetan.

RO 116087 Bl

Se intenționează ca baza de eliminare să includă pirol, piridină, pirolidină, N,N-dialchil

C_1<3 amino piridină cum sunt Ν,Ν-dimetil amino piridină, trAalchil amine ca trietil- 235 amina și imidazolul. Halogenură metalului alcalin poate include sodiu, potasiu sau litiu ca metal, brom sau clor drept halogen. Se intenționează ca trAorgano halo silanul să includă CrAalchil % halo silan, cum este clorură de butildimetil silii; fenil dAalchil % halo silan și difenil alchil C_lJt halo silan, în care halo include clor, brom și iod. Raportul molar între compusul cu formula III la silan ar trebui să fie aproximativ 1 la 1 sau mai 240 mic. Raportul molar al silanului la baza de eliminare ar trebui să fie 1 la 1 sau mai mic. Raportul silanului la halogen ar trebui să fie aproximativ 1 la 1 sau mai mic.

Reacția se efectuează în intervalul de temperaturi cuprins între O până la 7O°C până la o completare esențială a reacției în 2...72 h.

C] Punerea în contact a unui compus cu formula IV într-un solvent nereactiv sau 245 alcanol C_1O cu o bază și un compus cu formula NuX pentru a produce, după acidulare, compus cu formula V:

OR

250 (V)

Solventul nereactiv este definit mai sus.

Alcanolul C_1O va include alcool metilic, etilic, propilic, izopropilic, butilic și izobutilic. Baza utilizată va include hidroxid alcalin, cum este hidroxidul de litiu, potasiu sau sodiu și va include un carbonat alcalin, cum este carbonatul de sodiu sau potasiu. Acidularea poate fi efectuată cu orice acid adecvat cum este un acid mineral, incluzând HCI, H₂S0₄ sau un acid organic cum este acidul acetic sau formic.

Raportul molar al compusul cu formula IV la bază ar trebui să fie aproximativ 1 la 1 sau mai mic, iar pentru acidulare poate fi folosit 1 la 2 acid.

Raportul molar al compusul cu formula IV la compusul nucleofil ar trebui să fie aproximativ 1 la 1 sau mai mare. Reacția este permis să aibă loc la temperaturi în domeniul -20 până la 25°C, cu o completare substanțială în 10 la 100 min.

255

260

265

După cum s-a apreciat de specialiști, compusul nucleofil particular selectat nu constituie un aspect esențial al invenției descrise aici. Poate fi ales oricare din vastul domeniu al compușilor nucleofilici. De exemplu, în prezenta invenție, Nu X include sărurile metalelor alcaline ale alkoxizilor, tiolaților și enolaților. Astfel, se intenționează ca X să includă Na, K, Li și Cs. în mod similar, se intenționează ca Nu să includă R²0- 270 unde R² este hidrogen, alchil și alchil C_1O substituit și fenil;

(enolat de t-butil acetat) sau

275

(enolat de acetat de alil)

RO 116087 Bl în plus, cu privire în special la R²S·, se intenționează ca R² să includă substituenți în poziția 2 ai carbapenemului, așa cum se găsesc în antibioticele disponibile comercial pe bază de carbapenem sau în alte antibiotice active de acest tip.

Solicitantei anticipează folosirea compușilor și a procesului lor după cum se ilustrează în schemele 1 și 2 prezentate mai jos.

După cum se arată în Schema 1, compusul a suferă o decarboxilare stereoselectivă pentru a da compusul b. Compusul b este apoi convertit la un antibiotic activ, după cum se cunoaște în domeniu. A se vedea Shis, D.H. et al., Heterocycles 1984, 21, 79. Similar, după cum se arată în Schema 2, compusul a suferă o decarboxilare stereoselectivă pentru a da tiocetona b’ care este convertită la un antibiotic activ, după cum se cunoaște în domeniu. A se vedea Greenleej Qtal., Heterocycles 1989, 28, 195 și referințele din lucrare.

co₂h

-CH₂—c—o—R_a ² II o

J--N

O \ b P’

R°H •Îț*³]!²

O-Ra

O

CO₂Rb antibiotice β-metil carbapenem d

RO 116087 Bl

320

325

330

335

340

Astfel, pentru scopurile acestei invenții, se intenționează ca Nu să includă, dar nu este limitat la CH₂C0₂t-Bu, grupe conținând sulf sau oxigen -SR² și -OR² în care R²este selectat din grupa constând din hidrogen, alchil inferior liniar și ramificat, având de la 1 la 10 atomi de carbon; alchenil, alchinil având de la 2 la 10 atomi de carbon; cicloalchil având de la 3 la 6 atomi de carbon cicloalchilalchil în care partea cicloalchil cuprinde 3 la 6 atomi de carbon și partea alchil cuprinde 1 la 10 atomi de carbon; alchilcicloalchil în care partea alchil cuprinde 1 la 6 atomi de carbon și partea cicloalchil cuprinde 3 la 6 atomi de carbon; arii, precum fenil și naftil; aralchil, precum benzii, fenetil și alții asemănători; heterociclil (saturat și nesaturat] cuprinzând structuri mono- și bi-ciclice având de la 5 la 10 atomi în inel dintre care unul sau mai mulți heteroatomi care sunt selectați dintre oxigen, azot sau sulf, cum sunt tiofen, imidazolil, tetrazolil, furii și alții asemănători; heterociclilalchil care cuprinde părțile heterociclice prezentate anterior și partea alchil cuprinzând de la 1 la 10 atomi de carbon; substituentul (sau substituenții) cu privire la radicalii numiți mai sus este selectat (sunt selectați] din grupe constând din amină, hidroxil, cian, carboxil, nitro, clor, brom, fluor, alcoxi inferior având de la 1 la 6 atomi de carbon, mercapto, perhaloalchil inferior cum este trifluorometii, tioalchil inferior, guanidino, amidino sulfamoil și N-substituiți sulfamoil, amidino și guanidino N substituiți în care substituentul la atomul de azot este alchil inferior având de la 1 la 6 atomi de carbon sau arii având de la 6 la 10 atomi de carbon.

345

350

355

360

RO 116087 Bl

Pentru ilustrare, grupa arii include, dar nu este limitată la, R² așa cum s-a definit în US 4962103, în care -SR² este definit ca:

așa cum s-a definit în US 4933333, 4943569 și 5122604, în care -SR² este definit ca:

așa cum s-a definit în US 4866171, în care -SR² este definit ca:

așa cum s-a definit în US 5034384, în care R² este:

așa cum s-a definit în US 5011832, în care R^a este:

toate fiind încorporate în referințele prezentate.

RO 116087 Bl

Substituenții specifici pe aceste grupări arii pot fi ilustrați prin următoarele specii prezentate în referințele de mai sus.

410

415

420

Ultima etapă a procedeului conform invenției constă în:

D) Punerea în contact a unui compus cu formula V într-un solvent eteric sau esteric cu un acid de tărie medie, pentru a produce un compus cu formula VI:

425

430 (vi)

435

Solventul esteric utilizat în această reacție poate să includă acetat de etil și izopropil și solvenți eterici așa cum s-a definit mai sus, incluzând metil-t-butil eter. Se intenționează ca acidul de tărie medie să includă acid acetic și formic. Raportul molar al compusului cu formula V la acid ar trebui să fie 1 la 1 sau mai mare. Se permite ca reacția să se desfășoare în intervalul de temperaturi cuprinse între 1 □ și 15O°C până la o completare substanțială în 10 la 120 min.

Prezenta invenție are ca obiecte și compușii intermediari cu formulale III, IV și V.

Invenția este în continuare detaliată în Schema 3 și în exemplele următoare.

4-acetoxiazetidinona I (Schema 3) reacționează cu metilacidul Meldrum II (2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-4,6-diona), dând β-lactama III. Sililarea compusului III cu clorură de t-butil dimetilsilil/trietilamina/iodura de sodiu dă aductul IV N-sililat. Reacția lui IV cu un compus nucleofil dă derivatul acidului carboxilic V care suferă o decarboxilare selectivă dând β-metil azetidinona VI, un precursor al antibioticelor cu β-metil carbapenem.

440

445

450

RO 116087 Bl

Folosirea derivatului de carbapenem cu formula VI este ilustrată în schemele 1 și 2.

Exemplul 1. Prepararea aductului III al acidului Meldrum

O cantitate de 17,4 g (110 mmol) 2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-4,6-dionă, 28,7 g (100 mmol) 4-acetoxi-azetidinona I și 15,2 g (110 mmol) K₂C0₃ se amestecă în acetonitril anhidru (150 ml KF=5,6 mg/ml), iar amestecul se maturează la 45...50°C timp de 14 h. După aceasta, amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei și se adaugă 150 ml apă. Stratul organic se separă, iar stratul apos se recirculă prin extracție cu 100 ml acetonitril. Extractele organice reunite se spală cu 100 ml saramură și se concentrează la circa 50 ml în volum. Se adaugă în plus 150 ml hexan și amestecul se maturează la temperatura camerei pentru cristalizare. Produsul rezultat se colectează prin filtrare, se spală cu 50 ml heptan și se usucă sub vid la

40...50°C timp de 15 h pentru a da un solid cristalin alb pal 30,9 g (80,2 mmol). O a doua cantitate se obține prin concentrarea filtratului și a apelor de spălare reunite la circa 50 ml și maturare la temperatura camerei pentru a da un solid alb pufos 2,07 g (5,4 mmol). Randamentul reunit a fost 85,6%. Intervalul de topire 78...83°C. ¹H RMN (CDCIg) 6,19(1H, broad) NH), 4,20(1 H, dq, J=3,7 și 6,4 Hz), 4,15(1 H, d, J=2,1 Hz), 3,54(1 H, dd, J=2,1 și 3,7 Hz), 1,77(3H, s, CH₃), 1,73(3H, s, CH₃), 1,62(3H, s, CH₃), 1,17(3H, d, J=6,4 Hz), 0,85(9H, s, Si-t-Bu), 0,06 și 0,D5(6H, 2s, 2Si-CH₃);

¹³CRMN (CDCI₃) 168,91, 168,51, 167,72, 105,47, 64,70, 61,22, 55,63, 50,99,

30,04, 28,28, 25,78, 22,82, 18,60, 17,95, -4,32, -4,94.

RO 116087 Bl

495

Exemplul 2. Prepararea compusului cu formula IV cantitate de 7,7 g (20 mmol) azetidinona III se dizolvă în 100 ml (KF=10 mg/ml) dimetilformamidă și se adaugă consecutiv 6,6 g (44 mmol) Nai, 8,4 ml (60 mmol) trietilamină și 0,25 g (2 mmol) Ν,Ν-dimetilaminopiridină. Amestecul se omogenizează 5 min și se adaugă într-o singură porțiune 6,6 g (44 mmol) clorură de t-butildimetilsilil. Amestecul se omogenizează 48 h la temperatura camerei și 15 h la 5O...6O°C. După terminare, amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei și se adaugă 100 ml apă. Se extrage amestecul cu (100 x 2) ml hexan. Extractele reunite se spală cu 100 ml soluție apoasă 1N HCI și 100 ml apă se concentrează până la sec. Reziduul uleios rezultat se dizolvă în 40 ml 2-propanol și se adaugă 40 ml apă în picături. Se lasă să se calmeze și se adaugă în plus 40 ml apă cu picătura și se maturează la temperatura camerei pentru cristalizare. Produsul rezultat se colectează prin filtrare, se usucă sub vid 15 h la 4O...5O°C pentru a da un solid cristalin pal oranj. Randamentul a fost 84,1%. Intervalul de topire 78...83°C.

¹H RMN (CDCI3) 4,32(1 H, d, J=2,2 Hz), 3,96(1 H, dq, J=5,9 și 9,4 Hz), 3,66(1 H, dd, J=2,2 și 9,4 Hz), 1,79(6H, s, 2 CH3), 1,71(3H, s, CH3), 1,34(3H, d, J=5,9 Hz), 0,95 și 0,91 (18H, 2 s, 2 Si-t-Bu), 0,25, 0,14, 0,12 și 0,11(12H, 4 s, 4 Si-CH3); ¹³C RMN (CDCI3) 173,72, 168,56, 167,44, 105,43, 68,39, 63,13, 60,92, 50,45, 29,80, 28,09, 26,67, 25,95, 23,61, 23,03, 19,06, 18,02, -4,09, -4,38, 4,76, 4,90.

Exemplul 3. Hidroliza aductului sililat cu formula IV

Aductul IV 2,5 g (5 mmol) se dizolvă în 10 ml THF, iar soluția se răcește la 0°C. Se adaugă în picături 10 ml (10 mmol) de soluței apoasă NaOH, în timp ce temperatura internă este menținută sub 5°C. Amestecul se maturează 1 h la 0°C și se adaugă în plus 2 ml (2 mmol) soluție NaOH în picături. După terminare, amestecul se acidulează cu 1,1 ml (30 mmol) acid formic și se extrage cu 40 ml acetat de etil. Soluția se folosește pentru etapa următoare. Diacidul poate fi izolat prin concentrarea solventului, urmată de cristalizarea solidului rezultat dintr-un amestec metanol/apă. Intervalul de topire 97...99°C.

¹H RMN (CDCI₃) 4,39(1 H, s), 4,07(1 H, q, J=6,5 Hz), 3,29(1 H, d, J=6,2 Hz), 1,28(3H, d, J=7,6 Hz), 0,95 și 0,90(18H, 2 s, 2 Si-t-Bu), 0,28, 0,14 și 0,11(12H, 3 s, 4 Si-CH₃);

¹³C RMN (CD₃0D) 176,79, 173,78, 67,94, 62,15, 57,81, 27,21, 26,59, 22,31, 20,14, 19,01, 17,71,-3,77, 4,46.

Exemplul 4. Metanoliza aductului sililat cu formula IV

Aductul IV 1,50 g (3 mmol) se dizolvă în 20 ml metanol și soluția se răcește la 0°C. Se adaugă în trei porțiuni 0,86 g (6,2 mmol) K₂C0₃, iar amestecul se maturează 1 h la temperatura camerei. După terminare, amestecul se stinge cu 10 ml apă, apoi cu 10 ml (1N) soluție apoasă HCI și se extrage cu 20 ml acetat de etil. Stratul organic se spală cu 20 ml apă și se concentrează la uscare pentru a da o spumă albă 1,18 g (2,5 mmol) cu un randament de 80%. Spuma se purifică prin cristalizare dintr-un amestec metanol-apă pentru a da un solid cristalin alb.

Interval de topire 125...135°C.

¹H RMN (CDCI₃) 8,5(1 H, broad, C0₂H), 4,34(1 H, d, J=2,4 Hz), 4,09(1 H. q, J=6,4

Hz), 3,76(3H, s, 0CH₃), 3,11(1 H, dd, J=2,4 și 6,8 Hz), 1,50(3H, s, CH₃), 1,22(3H, d, J=6,2 Hz), 0,96, și 0,89(18H, 2 s, 2 Si-t-Bu), 0,29, 0,12, 0,09 și 0,08 (12H,

3s, 4 Si-CH₃);

500

505

510

515

520

525

530

535

540

RO 116087 Bl ¹³CRMN (CD₃0D) 174,57, 174,20, 171,26, 67,37, 61,33, 56,88, 56,54, 53,05,

26,54, 26,02, 22,52, 19,32, 18,34, -3,99, -4,43, -4,60, -4,74.

Exemplul 5. Decarboxilarea diacidului cu formula V

După etapa de hidroliză alcalină, diacidul în etil acetat se refluxează cu o cantitate suplimentară de 1,10 ml (30 mmol) acid formic timp de 2 h. Analiza unei părți a arătat un amestec cu un raport 95:5 a β-metil produsul VI. Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei și se concentrează până la un ulei. Uleiul rezultat se dizolvă în 10 ml soluție apoasă NaOH (1N, 10 mmol) și se maturează timp de 2 h la temperatura camerei. Soluția se acidulează cu 15 ml soluție apoasă HCI (1N, 15 mmol) și se extrage cu 30 ml acetat de etil. Extractul se spală cu apă și se concentrează la circa 5 ml în volum. La aceasta se adaugă 60 ml hexan și se maturează la temperatura camerei. Se colectează prin filtrare un solid cristalin alb, care se spală apoi cu 10 ml hexan pentru a da compusul β-metil VI pur (0,96 g, 3,18 mmol). Randamentul total pentru compusul cu formula VI este 64%. Intervalul de topire

144...146°C.

Claims

Revendicări

1. Procedeu de preparare a 1-beta-metil-carbapenemilor cu formula VI:

(vi) în care R este a) hidrogen

b] metil

c] o grupare hidroxi protectoare

P’ este o grupare protectoare de azot, caracterizat prin aceea că, constă în:

A) contactarea unui compus cu formula I:

în care R¹ este: a) -O-C(O)-R” în care R” include alchil C₁₆, alil și fenil substitutit, în care substitutentul este hidrogen, alchil C₁₃, halogen, nitro, cian sau alchiloxi C₁₃;

RO 116087 Bl

590

b] - S(0]_n-R² unde n este 1 sau 2, iar R² este fenil, bifenil, naftil, substituiți opțional cu halogen sau alchil C_1j4,

c) halogen într-un solvent inert, cu 2,2,5-trimetil-l,3-dioxan-4,6-dionă și o bază, pentru a produce un compus cu formula III:

595

600

B] contactarea compusului cu formula III într-un solvent aprotic cu o bază de eliminare, o halogenura de metal alcalin și un tri-organo- halo-silan, pentru a produce un compus cu formula IV:

605

610

C) punerea în contact a unui compus cu formula IV într-un solvent inert sau alcanol C₁₄₃ cu o bază și un reactiv nucleofil cu formula NuX, pentru a produce după acidulare un compus cu formula V:

615

620

D) punerea în contact a unui compus cu formula V într-un solvent eteric sau esteric cu un acid de tărie medie, pentru a produce un compus cu formula VI.
2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că reacția în etapa A) are loc la raport molar compus cu formula I: metil acid Meldrum 1 :>1, raport molar compus I: bază de 0,8...1,2: 1, la temperatura de la O...6O°C, timp de 1 min la 20 h, de preferință 14 h.
3. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că reacția în etapa B] are loc la raport molar între compusul cu formula III: silan de 1: < 1, raport silan: bază de eliminare 1 :<1 .raport molar silan: halogenură 1 <1, la o temperatură cuprinsă între O și 7Q°C, timp de 2...72 h.

625

630

RO 116087 Bl
4. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că reacția în etapa C) are loc la raport molar compus cu formula IV: bază de 1:^1, raport molar compus cu formula IV: agent nucleofil 1:^1, la temperaturi cuprinse între -20 și 25°C, timp de 10... 100 min.
5. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că reacția în etapa D) are loc la raport molar compus V: acid de 1:^1, la temperaturi cuprinse între 10 și 150°C, timp de 10...120 min.
6. Intermediari în sinteza 1-beta-metil carbapenemilor, caracterizați prin aceea că, au formula III, IV sau V:

în care R este: a) hidrogen

b) metil

c) o grupare hidroxi protectoare și

P’ este o grupare protectoare de azot.
7. Intermediar conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că, R este

a) hidrogen

b) metil sau

c) un tri-organo-silil, selectat dintre trAalchil silii, fenil dAalchil silii și difenil mono-alchilC^ silii; și

P’ este un tri-organo-silil, t/ralchil C₁₄ silii, fenil cfcalchil C₁₄ silii și difenil monoalchil C_r4 silii.
8. Intermediar conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că are formula

V:

(v)

RO 116087 Bl în care R este: a) hidrogen

b) metil

c) o grupare hidroxi protectoare P‘ este o grupare protectoare de azot.