TW406073B - Preparation of beta-methyl carbapenem intermediates - Google Patents

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Guy R Humphrey
Paul J Reider
Ichiro Shinkai
Andrew S Thompson
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Description

406073 A6 B6 五、發明説明（1 ) 文中揭示之本發明係鼷1-/3 -甲基卡巴哌喃之製法。1-/3 -甲基卡巴《喃抗生素特別Μ可供治療廣泛華蘭氏隈、 陰性细爾性《染為眾所周知。例如參見1990年10月9日獲 頒之 U.S. 4,962,103; 1990年 6 月 12 日獲頒之 U.S. 4,933,333 : 1990年 7 月 24 日獲頒之 U.S. 4.943,569; 1992年 6 月 16日獲頒之 II.S. 5 , 122,604 ; 1991年 7 月 23日--獲頒之U.S. 5,034,384，（·258)和1991年4月30日獲鱺之 U.S. 5,011,832。 參考文獻中曾經引述無數種生成式VI之-甲基卡巴哌 哺中間物之途徑：
VI IN:——Γ.---.---------------裝 i—一---_訂 』 · - * _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準爲興工消费合作杜印* _______· 3 _ 本紙張尺度適ΛΙ中•國家«^CNS> 规格（210 ϋ7公费） 82. 5. 20,000., 406073 A6 B6 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Tetrahedron Letters. Vol. 26, No. 39, pp 4739-4742, 1985; J. Am. Chem. Soc 1986, 108, 4673-4675; Tetrahedron Letters. Vol. 27, No. 19, pp 2149-2152, 1986; Tetrahedron Letters. Vol. 27, No. '51, pp 6241-6244, 1986; Can. J. Chem 65, 2140 (1987); .T. Ore. Chem. 1987, 52, 3174-3176; J. Ore. Chem. 1987, 52, 2563-2567; J. Org. Chem, 1987, 52, 5491-54^2; Tetrahedron Letters. Vol. 28, No. 1， pp -83-86¾ 1987; Tetrahedron Letters'. Vol. 28, No.. 5, pp 507-510, 1987; Tetrahedron Letters. Vol. 28, No. 17, pp 1857-1860, 1987; Tetrahedron Letters. Vol. 28, No. 52, pp 6625-6628, 1987; Can. J. Chem. 66, 1400 (1988〉； Can. J. Chem. Vol. 66, (1988); J. Chem. Soc.. Chem. Commun.. 1988; J. Org. Chem. 1988, 53, 2131-2132; J. Ore. Chem. 1988, 53, 4154-4156； Tetrahedron Vol. 44, No. 8, pp 2149 to 2165, 1988; Tetrahedron Letters. Vol. 29, No. 1, pp 61-64, 1988; Tetrahedron Letters. Vol. 29, No. 49, pp 6461-6464, 1988; Tetrahedron Letters： Vol. 29, No. 48, pp 6345-6348, 1988; Chemistry Letters, pp 445-448, 1989; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1989; J Org, Chem. 1989, 54, 2103-2112; Tetrahedron Letters, Vol. 30,
No. 1 pp 113-116, 1989; Tetrahedron Letters. Vol. 31, No. 2, pp 271-274, 1990; Tetrahedron Letters, Vol. 經， 濟 部 t 樣I 準 Λ 霣 工 消 费丨 合I 作 社I 印 製 31, Np. 4, pp 54ftT552, 1990; Chem. Pharm. Bull. 39(9) 2225-2232 -(1991-); Tetrahedron Vol. 47 , No. 16/17 , pp 2801-2820, 1991; Tetrahedron: ^pvrninet-rv Vol. 2, No. 4, pp 255-256, 1991; Tetrahedron Letters. Vol. 32,
No. 19, pp 2143-2144, 1991; J. Org. Chem.· 1992, 57, 2411-2418; Tetrahedron Vol. 48, No. 1, pp 55-66, 1992; 本纸ilfeA·度遑Λ中《鷗家#準（CNS)甲4规格（210 X 297 ) 82. 5. 20,000
經濟部中央樣準局霣工消费合作社印製 406073 五、發明説明（3 ) 先前之Μ立驩遘擇性方式製備点-甲基卡巴衊哺之方法 包含： (1) 4-(2-丙烯基）取代一氮肆園_之氫化。 (2) 烯酵酸根雛子之立體選擇性質子化。 (3) 4-乙釀氧基一氪肆-酮與旋光性烯酵酸蘧之反應。 此等方法禰要不同的步驟式製備中間物（1>及/或反應 _ (3> ·於低湩冗長令人生厭地處理高度反應性中間物 (2)，或使用昂贵的反應爾（2. 3) ° 文中掲示之本發明徙供K四步驟式由方便易得的起始物 料生成具高度立艚選擇性之/3 -甲基中間物（VI)之一種多 變化的途徑（反應_1)。 發明《沭 本發明係針對一種由式I化合物製備式VI之/8-甲基卡 巴釅喃（Carbapenea)中間物之方法
工 VI 式中R和P'為保護基，R1為甲基丙二酸齙•而Nu為親核基 。也揭示製程中間物。 本纸JfcMt遑用中«家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 *- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
406073 A6 B6 五、發明説明（4 ) 發明：》註拥sa明 一具體例中*本發明係關式VI3 -甲基卡巴釅喃中間物 之製法
VI . -·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺準局員工消费合作社印製 式中 R為（a)氬 (b) 甲基，或 (c) 羥基保護基，如三有欐基矽烷基包含：三烷 -基矽烷基*苯基二Ci-4垸基矽烷基；和二苯基一 烷基矽烷基*含三级丁基二甲基矽烷基；和 異丙基二甲基矽焼基和 P’為《保護基·如三有機基矽烷基包含：三C»-4烷基》烷 基，苯基二』1 -4烷基矽烷基；..和二苯基一Ci -4烷基矽烷 基*含三級丁基二甲基矽烷基；和異丙基二甲基砂烷基 ， 該方法包括： (a)含式I化合物 本紙張天度適用中家樣準<CNS> T 4现格（210X297«釐） 82. 5. 20,000 406073 A6 B6 五、發明説明（5
OR
[R1為（a)-0-C(0)-R”其中R”包含Ci-e烷基*烯丙基和取代 之笨基，其中之取代碁為氫* Ci-3烷基*鹵基，硝基•氰 基，或Ci-3烷氧基； (b) -S(0>„-R2其中η為1或2 · R2為芳香基·如苯基 ，賺笨基，萘基，其視情況箱要可取代以鹵基，如 籯或溴，或Ci-4·烷基； (c) 鹵基，含C1及Br ; 輿2,2,5-三甲基-1,3-二氧陸匾-4,6-二酮和碱於非反應性 溶謂内接觸而得式III化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. .11. 經濟部中央樣準局员工消费合作社印製 η
-〇 本纸張尺度適用t國两家#準（CNS>提格(210 X 297公资声 82. 5. 20,000 406073 A6 B6 經濟部中央標準局興工消费合作杜印* 五、發明説明（6 ) 供本說明書之用R和P·預期含括之保護基包含唯非僅限 於如前定義之三有櫬基矽烷基；合宜取代之道摘述於“有 機合成之保謅基”，Theodora W. Green ，約翰威利父子 公司· 1981 〇 供本說明書之用，非反Μ性溶爾定義為涵羞廣泛範國之 非反應性增溶輝！包含：芳香溶謂如苯，甲苯，和二甲笨； 醚糸溶蘭含二乙醚，二正丁醚，和二異戊B，茴番醚•環 形醚類•如四氫吡哺，4-甲基-1, 3-二氧陸画，二fi吡喃 .四氫糠基、甲醚、乙8S、呋喃，2-乙氧基四氫呋喃，及〜 四氬呋喃（THF)酯溶繭含乙酸乙_和乙酸異丙酗；鹵磺化 合物溶劑含一-或二-鹵基烷基；酵類，含 Ct-e烷 酵；和Cn。直鐽、支鍵或瑁形烴溶_含己烷和甲苯；以 及含氮溶爾包含Ν,Η-二甲基乙_胺· Ν,Ν-二甲基甲醣R · 和乙臃。 供本說明軎之用，碱預期包含：碳酸嬲類含碱金鼷破酸 _^類如LC〇3及三级烷基駸類含三乙胺。 〜 式I化合物對甲基梅薦K(Me丨drug’s)酸之莫耳比須為 約1 :1或W上。式I化合物對碱之莫耳比須為約 0.8-1.2:1 。反應可於約0至601C，較好40至5〇υ進行。 令反應進行至1體完成為止•歷時1分鐘至20小時，典型 地14小時。 (b)令式III化合物輿除酸之碱、碱金屬鹵化物和三有 機基鹵·基矽烷於霣子惕性溶劑内接觸而得式IV化合 物。 (請先間讀背面t注意事項再填寫本頁) -8 - 本纸張尺度遑用中·•家檬iMCNS) 规格（210 X 297公釐) " 82. 5 . 20,000 406073 A6 B6 五、發明説明（7 )
IV
X 請 先- 閲 讀 背 面· 之‘ 注 意S- 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準'l?.R工消#合作杜印« 供本說明霤之用*霣子惟性溶_«期包含 烷基羰基_胺如Η,Ν-二甲基甲釀胺（DMF) · 喃•和二《甲烷。除酸之碱預期包含：吡堪 啶，Η,Ν -二-Ca-3烷基胺基吡唾如-二甲 三-Ct-4烷基胺如三乙胺和咪哇。碱金鼸鹵 、鉀或鋰作金_，及碘、溴或氛作鹵化物 基矽烷預期包含：三烷基由基矽烷· 矽烷基氛；苯基二烷基鹵基矽烷•和二 由基矽烷，其中鹵基莨期包含氛、溴和碘。 之比須為約1:1或以下。矽烷對除酸之碱之 1 :1或K下。矽烷對鹵化物之比須為約1 :1 反應偽於0至70TC進行至大艚完成為止歷 (c)令式IUL合物與碱及式NuX之親核基 溶劑或“-β烷酵内接觸而於酸化後獲 ：Η , Η-— Cl -β 甲苯，四氫呋 •吡啶，吡咯 基胺基吡啶， 化物可含有納 有機基_ 如丁基二甲基 笨基烷基 式III對矽烷 莫耳比須為約 成Μ下。 時2-72小時。 圈於非反蠹性 得式V化合物 装 訂 i 本紙張尺度適用t躕瞩家螵¥(CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 406073 A6 B6 五、發明説明（8 )
V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準场興工消费合作社印《 非反應性溶劑之定義如上。 供未說·明軎之用，（^-8烷酵須包含甲酵、乙醇、丙酵、 異丙酵、丁醉和興丁酵。碱，包含醎金腸氫氧化物如鉀、 鋰或納氫氧化物；及須包含碱金钃碳酸鱷如納或鉀磺酸_ 。酸化可以任何合宜酸如無機酸含HCi · H2S〇4或有機酸 如乙酸或甲酸完成。 式IV對碱之比須為約1:1或Μ下，.而約1:2酸可用於酸 化0 例IV對親核基圑之比須為約1 :1或Κ上。令反«於-20 - 至25*0進行至大艚完成為止歷胯10至1〇〇分鏡。 如業界人士所知，所S用的特定親核基圈為文中所撂示 之本發明之非必要特酤。可邐擇廣泛多種親梭基·文中之 任一者。舉例-，*HuX預期包含《金_之焼氧化物鑒、硫酵 酸鹽和烯酵酸鹽。如此*X預期包含Na，K *1^和(：3。同 理，Hu預期包含R20-其中R2為氫，Cl-e烷基，及取代之 (：>«烷基•及苯基； 裝- 訂· _ 10 _ 衣紙張尺度遥用t*國家搌i(CNS>甲4规格(210X297公釐） 82. 5. 20f00ff 406073 A6 B6 五、發明説明（9 ) or C II H2 c η 酸 酵 烯 之 酯 丁 级 三 酸 乙 或 /〇 00 — c-- H2 c α 酸 酵 烯 之 丙 烯 酸 乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央樣準局霣工消费合作社印裂 此外，特別考慮R2S-，R2預期包含於卡巴釅嚙2位之取代 基•如於市售或其它活性卡巴《喃抗生素所見。 如此，一特點中，申請人期待使用其化合物及方法》如 下反應圏L和2·之舉例說明。 '如反應所示，化合物a_進行立體選擇性脫羧化作用 1 而得化合物h_。然後如業界眾所周知，化合物h__成活性 抗生素。參見Shin * D. H.等人之**雜環族” · 1984, 2X, 79。同理，如反應画2所示，化合物8l進行立麵邇揮 性脫羧化反«Lift得疎嗣h_l，其吨業界眾所周知轉成活性抗 生素。參見Green lee等人，“雜環族” 1989，21 195及 其中引述之參考資料° -訂.
— A -11 -_ 本紙張尺度逍fl 中·•家(CNS> 4 規格(210 Χ297 -Κ») . 82. 5. 20,00〇 406073 A6 B6 五、發明説明（10 ) 反應圏1 i Cn R〇 CH3 〇 P_ II 〇 a
請 先- 閱 讀 背 面- 之· 注 意 事 項— 再 填 寫 本 頁
UH3
經濟部中央標準局霣工消费合作社印髮 -12 衣紙張尺度遑用+國國家橒準（CNS>甲4说格（210 X 297 «釐> 82. 5. 20,000 406073 A6 B6 五、發明説明（11 ) 反應·
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
a *-
-R= —裝- ，訂 d1 c_ 經濟部中央標準居8工消費合作社印製 -13 - I紙張尺度適Λ t國家標¥ (CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 經濟部中央櫟準局霣工消费合作杜印« 406073 a6 ____ B6_ 五、發明説明（12 ) 如此，供本説明書之用，NU預期包含（唯非僅限於）： CH2C02i-Bu，含碲或氧基- SR2和- 0R2其中R2係僱能由下列 各基中壤出··氡；Cuo直鍵及支鏈低级烷基·· 。烯 基’炔基；C3-e瑁烷基；環烷基烷基其中環烷*部分包括. 3至6碳原子而烷基部分运括1至1〇碳原子；烷基瓖烷基 、 其中烷基部分包括1至6碳原子而瑁烷基部分包括3至6 碳原，子；芳基如苯基及萘基；芳-除基如芳基，苯乙基等；4 雜環基（飽和及不飽和）包括具5至10環原子之一瓖及二 環结檎，其中之一或多届_原子偽選自氧、氰或碴，如噻 ~ 吩基*咪唑基，四唑基，呋嘛基等；雜瑁基烷基其包括緊 接於前之雜環基部分與Gdo烷基部分；前述基围有闞之 取代基偽僅能由下列各基中選出：胺基*羥基，氰基，羧 基，硝基，氯，溴，氟，Ci-e低級烷氧基，氫疏基，全 鹵代低级烷基如三氟甲基，低级烷确基，胍基，胖基•胺 磺鼸基，及取代者；胺磺醯基·脒基和W基其中N-取代 者為低鈒烷基或Ce-1〇芳基。 ^ 欲示例說明之*芳基包含（雎非僅限於R2，如1990年10 月9日獲頒之U.S. 4,962,103所定義者，其中-SR2定義為
~~V-N、 Y •14- 本纸ίΜΛ適《 t國B家標準（CNS)甲4 Λ格（210 X 2耵公釐〉 82. 5. 20,000 406073 A6B6 五、發明説明（13 ) U.S. 4,933,333， U.S. 4,943,569和 U.S. 5,122,604所定 義者其中-SR2定義為
1989年9·月12日獲頒之U.S. 4,86 8,171所定義者其中-SR2 定義為
S
N-
N-R 1991年T月23日獲頒之U.S. 5,034,384所定義者其中1{2為 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝. ·-'訂· 經濟部中兴標準局典工消♦合作社印*
U
Ra) 4 及 1991年4月30日獲頒之U.S. 5,01 1,832所定義者其中R2為 15 本·紙張尺度遑用t國國家櫟¥ (CNS) f 4规格（210 X 297公釐> 82. 5. 20,000 406073 A6 B6 五、發明説明（14 )
Ra Ra
Ra 全《皆併述於此以供參考。此等芳基上有特定取代者可W 前述參考文獻掲示之下列物種示例說明。
OH
COOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 彳訂. —泉. 及
OH 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
-16 衣纸張尺度逍用中國面家標準（CNS)甲4蜆格（210 X 297公釐） 82. 5. 20,000 406073 A6 B6 五、發明説明（15 ) (d)令式V化合物與弱酸於酯或猶溶劑内接觸而得式VI化合 物
f請先閱讀背面."'注意事項再填寫本頁) 經濟部+喪櫺準居典工消费合作社印《 供本說明軎之用，賭溶劑預期包含乙酸乙酯、乙酸異丙 醋和如上定義之醚糸溶繭含甲基三级丁基醚。弱酸預期包 含乙酸和甲酸。式V對酸之莫耳比須為1:1或以上。反應 可於10至150〇進行10至120分鏟至大*完成為止。 第二具艚例中，本發明係闞式III ，IV及V之中間化合 物0 本發明進一步於反應画3和後文實例中說明其细節。 4-乙鼸氧基一氮肆園酮I (反隳園3〉與甲基梅籣氏酸II (2,2,5-三甲基-1,3-二氧陸圈-4,6-二榍）反應而得/3-内藤釀胺III。III以三级丁基二甲基矽垸氯/三乙胺/碘 化納進行矽烷反應獲得N-矽焼化加合物IV。IV與親核基 讕反應，獲得羧酸衍生物V ，其進行立«選擇性脫後化反 應，得/9 -甲基-氰肆画酮VI·此乃/?-甲基卡巴哌喃抗 生素之前驅物。中間物VI之用途示例於反應_1和2 ( # 見上文）。 -17 -______ 本纸張又度適用中·••家攉準现格(210 Χ 297公. ·· 82. 5. 20,000 406073 A6 B6 五、發明説明（1β ) 反鼷 3
OR
Qi
ο II
HgC
HTOjH
IV
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) .装. 訂. 經濟部中央樣準局员工消费合作杜印* 18 - 衣纸張尺度適中國Β家flMMCNS) f 4规格（210 X 297公釐> 82. 5. 20,000 8V./9日修正丨 ί .... 中文說明書年1月）Β7 *- 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消f合作社印策 第82107633號專利申請荼 奮例1 梅Μ氐（Μρ丨drum’s)辟加合物UT(其中R偽第=.丁二申矽烷 氯基）之製備 2, 2,5 -三甲基-1,3 -二氧陸園-4,6 -二麵 II (17.4g ， llOmmol)，4 -乙醯氧基一氮肆圖銅1(其中！？係第三丁二甲砂 燒氧基）（28.7g， lOOmmol)和 K2CO3 (152.g· llOmmol)混合 於乾乙腈 （1 5 0 m L，K F = 5 · 6 m g / m L )，及混合物於4 5 - 5 (Γ 老化1 4小時。完成時，反應混合物泠卻至室溫及加水 (150mL)。分離有機層 > 水層Μ乙腈（lOOmL)回抽取。合併 有機抽取物以鹽水U 0 0 m L )洗滌及濃縮至約5 0 m 1容積。然後 ，混合物以庚烷（2 0 0 m L )稀釋及濃縮至5 0 m L。加入額外庚烷 (1 5 0 hi L )及混合物於室溫老化俾结晶化。结果所生成之產物 藉過滤收集，K庚烷（5 0 ra L )洗P，及於4 0 - 5 0 °C真空乾燥 1 5小時而得灰白色结晶狀固髏（3 0 . 9 g，3 0 . 2 in ra ο 1 )。濃縮合 併的濾液獲得第二收獲物，洗至約5 0 m L及於室溫老化而得 白色絮狀固體（2.078,5.4關〇1)。合併產率為85.6%。 熔點範圍（t ) 7 8 - 8 3 d。 1 Η N M R (於 C D C ί 3 ) 6 · 1 9 (1 Η ,寛，N Η)，4 . 2 0 (1 Η，d q , J=3.7 & 6.4Hz), 4.15 (1H, d, J=2.1Hz), 3.54( 1H, dd, J=2.1 & 3.7 Hz), 1.77 (3H, s, CH3), 1.73(3H, s, CH3), 1.62 (3H, s, CHs), 1.17( 3H, d, J=6.4Hz), 0.85 (9H, s, Si-t-Bu), 0.06 & 0.05 (6H, 2 s, 2 S i -CH3)； 1 3 C N M R ( C D C 1 3 ) 1 6 8 . 9 1 , 1 6 δ . 5 1 , 1 6 7 . 7 2 , 1 0 5 . 4 7 , -19 - 本纸張尺度適用中國國家標準（〇\5)六4規格（2!0乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
406073 第82107633號專利申請案 ？--
α|68, I. 9 Q 中文說明書修正頁（8δ年1月）d年方、 五、發明説明（ 64.70, 61.22, 55.63, 50.99, 30.04, 28.28, 25.78, 22.82, 18.60, 17.95, -4.32. -4.94° 實例2 式IV(其中R係第三丁二甲矽烷氧基且P係第三丁二甲矽烷基 )之製備 一氮肆園嗣111(其中R係第三丁二甲矽烷氧基）（7.7g， 20 mmol)溶解於二甲基甲醯胺（100mL>KF = 10mg/mL)和 Nal (6.6s, 44mmol)依次加入三乙胺（8.4 mL, 60mmol)和 N，N -二甲基胺基吡啶（0.25g, 2 mmol)。混合物搜拌5分 鐘且一次加入三级丁基二甲基矽烷基氯（6 . 6 g , 4 4 m ιπ ο 1 ) 。混合物於室溫搅拌48小時及於50 -60 ° 15小時。完成時 ，反應混合物冷卻至室溫及加水（1 0 0 m L )。以己烷抽取混 合物（1 0 0 ni L X 2 )。合併抽取物以1 N H C 1水溶液（1 0 0 m L ) 和水（1 0 0 m L )洗滌及濃縮至乾。。结果所得油狀殘渣溶於 2 -丙醇（4 0 m 1 )並逐滴加水（4 0 m L )。播入晶種及逐滴加 入額外水（4 0 m L )，並於室溫老化供生成结晶，藉過滤收集 產物及於4 0 - 5 (TC 真空乾烽1 5小時而得淡橙色结晶狀固體 (8.4 g，16.8minol)。產率 84.1%。熔點範圍（Τ') 73-73d ° 1 Η N M R (於 C D C 1 3 ) 4 · 3 2 (1 Η，d ’ J = 2 . 2 Η 2 ) , 3 · 9 6 ( 1 Η , dq, J 二5_9 & 9·4Ηζ), 3.66 (1Η, dd，J = 2.2 &· 9.4 Hz), 1.79( 6 H, s, 2 C H 3) , 1.71 (3 H, s, C H 3) , 1.34( 3 H, d, J=5.9Hz), 0.95 & 0.91 (18H, 2 s, 2Si-t-Bu), -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） ---------装------.訂 __.-1---_---ri (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印袈 第82107633號專利申請案 中文說明書修正頁（88年1月） A7 B7 年月 Ι.β‘
406073 五、發明説明（） 0.25, 0.14, 0.12 & 0.11 (12Η, 4, s, 4 Si-CH3)； 13C NMR (CDC13) 173.72, 168.56, 167.44, 105.43, 68.39, 63.13, 60.92 50.45, 29.80, 28.09, 26.67, 25.95, 23.61, 23.03, 19.06, 18.02, -4.09, -4.38, -4.76, -4.90° 啻例3 矽烷彳h加合物丨V (其中R偽第三丁二甲5々烷氬基日Mfe第三丁 二甲矽烷甚）夕氷解 加合物I V (其中R係第三丁二甲矽烷氧基且P係第三丁二甲 矽烷基）（2.5g> 5mm〇l)溶解於THF (10ml)及將溶液冷卻至 0C。逐滴加入1 N NaOH溶液（lOmL, lOrnmol)同時將内溫 維持5 t： Μ下。混合物於0 C老化1小時又逐滴加入額外 N a 0 Η溶液（2 m L , 2 m m ο 1 )。完成時，混合物經以甲酸 (1 . 1 m L , 3 0 m m ο 1 )酸化及以乙酸乙酯（4 0 m L )抽取。溶液用於 次一步驟。二元酸可藉濃縮溶劑繼而由甲醇/水混液中结晶 出所生成之固體而分離。熔點範圍（t: ) 9 7 - 9 9 d。 1 NMR (於 CDC13) 4.39 (1H, s), 4.07 (1H, q, J=6.5Hz), 3.29(1H, d, J=6.2Hz), 1.28 (3H, d, J=7.6Hz), 0.95 & 0.90 (18H, 2 s, 2Si-t-Bu), 0.28, 0.14 & 0.11 (12H, 3 s, 4 S i-CH3)； 13C NMR (CDsOD) 176.79, 173.78, 67.94, 62.15, 57.81, 27.21, 26.59, 22.31, 20,14, 19.01, 17.71, -3.77,-4.46。 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） n m I n - - m m n n - m - - 丁______ *、va. --- < (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 第82 1 07633號專利申請案 # - P 1
I 中文說明書修正頁U8年1月）B7 五、發明説明（） 4060*73 晋例4 的烷彳h加合物丨v (其中r侈m三丁二甲讷烷氣甚日p偽第三丁 二甲矽烷基）之甲81分解反膜 加合物I V (其中R係第三丁二甲矽烷氧基且P係第三丁二甲 矽烷基）（1.50g> 3 mmol)溶解於甲醇（20ml)及溶液冷卻至 0 °C。分成三份加入K 2 C 0 3 ( 0 . 8 6 g , 6 . 2 m m ο 1 )及混合物於室 溫老化1小時。完成時，棍合物以水（1 0 m L )淬熄，繼而以 H C 1水溶液（1 0 m L，1 N )淬煶及W乙酸乙酯（2 0 m L )抽取。有機 層以水（2 0 m L )洗及濃縮至乾而得白色發泡體（1 . 1 8 g , 2.5ramol)，產率δ0%。發泡體又藉由甲醇/水混液中结晶 纯化而得白色结晶狀固體。熔點範圍（°C ) 1 2 5 - 1 3 5 d。 1 NMR (於 CDCU) 8.5 (1H，寬，C〇2H), 4.34 (1H，d， J=2.4 Hz), 4.09 (1H, q, J=6.4Hz), 3.76( 3H, s, OCHs), 3.11(1H, dd, J=2.4 & 6.8 Hz), 1.50 (3H, s, CH3), 1.22(3H, d, J=6.2Hz), 0.96 & 0.89 (18H, 2 s, 2Si-t-Bu), 0.29, 0.12, 0.09 & 0.08 (12H, 3 s, 4 S i -CH3 )； 13C HMR (CDC13) 174.57, 174.20, 171.26, 67.37, 61.33, 56.88, 56.54, 53.05, 26.54, 26.02, 22.52, 19.32，1δ.34，18.12，-3.99, -4.43. -4.60, -4.74。 窖例5 二元薛V (其中R偽第三丁二甲的棕M某日m三丁二甲矽 -22 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------装------訂——〆---;---泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 第82 1 07633號專利申請案 中文說明書陔正頁（89年6月） A7 B7 五、發明説明（） 406073 烷某）之睢搿仆 得自醎水解步驟，二元酸於乙酸乙酯與額外甲酸 (l.lOmL, 30mmol)共同回流2小時。整分檢定分析顯示 為: α甲基產物VI (其中R係第三丁二甲矽烷氧基且F>， 涤第三丁二甲矽烷基且Hu係CH2C02-t-Bu)之比為95:5之混 合物。混合物冷卻至室溫及濃縮成油。所生成之油溶解於 NaOH水溶液（IN, 10mL, lOmmol)及於室溫老化2小時。 溶液MHC1水溶液（IN, 15mL, 15mmoI)酸化及乙酸乙酯 (30niL)抽取。抽取物以水洗及濃縮至約5mL容積。於其 中加入己垸（60mL)並於室溫老化。藉過瀘收集白色结晶 狀固體，繼而Μ己烷（10mL)洗滌而得纯的/3 -甲基式 VI(0. 96 g, 3. 18 mmol)得自中間物IV之總產率為64%。熔 點範圍（C ) 1 44- 146d。 -I ^^^1 I I ^n· nn 1^1 HI nl··、^^nn 1^1 1^1 . - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印袈 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 第82107633號專利申請案 A8 B8 C8 中文申請專利範圍修正本（89年6月） D8-406073 六、申請專利範圍 公告农丨 種製備如式VI之卡巴哌喃（Carbapenem)中間物之方法
    VI 式中 R為羥基保護基其係三（Ca-4)烷矽烷氧基 P ’為三（Ci-4)烷矽烷基，及 - Nu為-0R2之親核基團，其中R2係h-e烷基 該方法包括： ， 令式V化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局男工消費合作社印製
    〇 〇 V 與弱酸於酯或醚溶劑內接觸，而得式VI化合物 本紙張尺度適用中困困家揲準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） Ο
    〇
    A8 DO 406073 g88 六、申請專利範圍
    2. 根據申請專利範圍第1項之方法，進一步包括 (c )令式I V化合物 Ό Ό IV 與碱和親核基團於非反應性溶劑或c i - β烷醇溶劑內接 觸，而於酸化後獲得式ν化合物 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） II 裝 I 訂 I I —·" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 Α8
    V 3·根據申請專利範圍第2項之方法，進一步包括 令式111化合物 Η3
    τττ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟中央標隼局貝Η消费合作社印製 與除酸之碱、喊金屬齒化物和三烷鹵基矽烷於質子惰性 溶劑内接觸，而得式IV化合物
    本紙張尺度適用中國國家採準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） A8 B8406073 〇1 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印装 々、申請專利範圍
    VI 式中 R為羥基保護基其係三（Ca-4)烷矽烷氧基； P’為三（Ci-4)烷矽烷基，及 Nu為-0R2之親核基團，其中R2係Ct-β烷基； 該方法包括： (a )令式I化合物 OR
    式中 R 1為（a ) - 0 - C (0 ) - R ”其中R”包含C : - β烷基，烯丙基和取 代之苯基其中之取代基為氫* Ci-3烷基，鹵基 ，硝基，氰基，或Ci-3烷氧基， (b) -S(0)n-R2其中η為1或2而R2為苯基，聯 -4 - 本紙張尺度適用中國國家搞準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------裝------訂--_---^--一一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 苯基，萘基，可視情況需要取代κ鹵基，或 C 1 - 4焼基* (c)齒基， 與2, 2, 5-三甲基-1,3 -二氧陸團-4, 6 -二酮和碱於非 反應性溶劑内接觸，而得式III化合物：
    -0 (b)令式III化合物與除酸之碱、碱金屬鹵化物和三烷 基鹵基矽烷於質子惰性溶劑内接觸，*而得式IV化合 物： ---------¾------1T--r--：--.V. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 η
    X IV 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 六、申請專利範圍 5 A8 B8 C8 D8 性合 應化 反 V 非式 於得 團獲 基後 核化 親酸 之於 X 而 U Η , 式觸 及接 滅內 與醇 物烷 合 Τ 化C1 IV或 式劑 令溶物 -¾
    U V 係 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 且 基 烷 ， β 二-' - ' 法 C!方 之 物 中 間 其 中 ’ 喃 團 哌 基 巴 核 卡 親 之 之 V R2式 -0。如 為基備 NU離製 中為種 式 X 一 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Κ3
    〇 ο V 三 自 選 係 其 基 烷 矽 基 烷 三 中為 式 R 且 基 烷 矽 烷 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 六、申請專利範圍 8 88 8 ABCD P'為三烷矽烷基，其係選自三Ci-4烷矽烷基 該方法包括： (a)令式I化合物
    IV -0 與碱和式NuX化合物於非反應性溶劑或Ci-e烷醇内接 觸，而於酸化後獲得式V化合物 - 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 6 為基 I NU離式 中為種 式 X 一
    U V 且 基 烷 0 - 1 C β 2 R 中 其 團 基 核 親 之 物 合 化 之 本紙浪尺度逍用中國國家梯準（CNS〉Α4規格（210Χ29·7公釐） 裝 訂"· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽
    基 基 且 --------^------ir—--^— i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210><297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    V 式中 R為羥基保護基，其係三（Ci-d烷矽烷氧基； P '為三（C i 4)烷矽烷基；且 Nu為-OR2之親核基團，其中R2係烷基。 裝 I 訂'%· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟·部中央標準局另工消費合作社印製 本紙張又度遑用中國國家梯準（CNS )人4说格（210X297公釐） 8V./9日修正丨 ί .... 中文說明書年1月）Β7 *- 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消f合作社印策 第82107633號專利申請荼 奮例1 梅Μ氐（Μρ丨drum’s)辟加合物UT(其中R偽第=.丁二申矽烷 氯基）之製備 2, 2,5 -三甲基-1,3 -二氧陸園-4,6 -二麵 II (17.4g ， llOmmol)，4 -乙醯氧基一氮肆圖銅1(其中！？係第三丁二甲砂 燒氧基）（28.7g， lOOmmol)和 K2CO3 (152.g· llOmmol)混合 於乾乙腈 （1 5 0 m L，K F = 5 · 6 m g / m L )，及混合物於4 5 - 5 (Γ 老化1 4小時。完成時，反應混合物泠卻至室溫及加水 (150mL)。分離有機層 > 水層Μ乙腈（lOOmL)回抽取。合併 有機抽取物以鹽水U 0 0 m L )洗滌及濃縮至約5 0 m 1容積。然後 ，混合物以庚烷（2 0 0 m L )稀釋及濃縮至5 0 m L。加入額外庚烷 (1 5 0 hi L )及混合物於室溫老化俾结晶化。结果所生成之產物 藉過滤收集，K庚烷（5 0 ra L )洗P，及於4 0 - 5 0 °C真空乾燥 1 5小時而得灰白色结晶狀固髏（3 0 . 9 g，3 0 . 2 in ra ο 1 )。濃縮合 併的濾液獲得第二收獲物，洗至約5 0 m L及於室溫老化而得 白色絮狀固體（2.078,5.4關〇1)。合併產率為85.6%。 熔點範圍（t ) 7 8 - 8 3 d。 1 Η N M R (於 C D C ί 3 ) 6 · 1 9 (1 Η ,寛，N Η)，4 . 2 0 (1 Η，d q , J=3.7 & 6.4Hz), 4.15 (1H, d, J=2.1Hz), 3.54( 1H, dd, J=2.1 & 3.7 Hz), 1.77 (3H, s, CH3), 1.73(3H, s, CH3), 1.62 (3H, s, CHs), 1.17( 3H, d, J=6.4Hz), 0.85 (9H, s, Si-t-Bu), 0.06 & 0.05 (6H, 2 s, 2 S i -CH3)； 1 3 C N M R ( C D C 1 3 ) 1 6 8 . 9 1 , 1 6 δ . 5 1 , 1 6 7 . 7 2 , 1 0 5 . 4 7 , -19 - 本纸張尺度適用中國國家標準（〇\5)六4規格（2!0乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    406073 第82107633號專利申請案 ？-- α|68, I. 9 Q 中文說明書修正頁（8δ年1月）d年方、 五、發明説明（ 64.70, 61.22, 55.63, 50.99, 30.04, 28.28, 25.78, 22.82, 18.60, 17.95, -4.32. -4.94° 實例2 式IV(其中R係第三丁二甲矽烷氧基且P係第三丁二甲矽烷基 )之製備 一氮肆園嗣111(其中R係第三丁二甲矽烷氧基）（7.7g， 20 mmol)溶解於二甲基甲醯胺（100mL>KF = 10mg/mL)和 Nal (6.6s, 44mmol)依次加入三乙胺（8.4 mL, 60mmol)和 N，N -二甲基胺基吡啶（0.25g, 2 mmol)。混合物搜拌5分 鐘且一次加入三级丁基二甲基矽烷基氯（6 . 6 g , 4 4 m ιπ ο 1 ) 。混合物於室溫搅拌48小時及於50 -60 ° 15小時。完成時 ，反應混合物冷卻至室溫及加水（1 0 0 m L )。以己烷抽取混 合物（1 0 0 ni L X 2 )。合併抽取物以1 N H C 1水溶液（1 0 0 m L ) 和水（1 0 0 m L )洗滌及濃縮至乾。。结果所得油狀殘渣溶於 2 -丙醇（4 0 m 1 )並逐滴加水（4 0 m L )。播入晶種及逐滴加 入額外水（4 0 m L )，並於室溫老化供生成结晶，藉過滤收集 產物及於4 0 - 5 (TC 真空乾烽1 5小時而得淡橙色结晶狀固體 (8.4 g，16.8minol)。產率 84.1%。熔點範圍（Τ') 73-73d ° 1 Η N M R (於 C D C 1 3 ) 4 · 3 2 (1 Η，d ’ J = 2 . 2 Η 2 ) , 3 · 9 6 ( 1 Η , dq, J 二5_9 & 9·4Ηζ), 3.66 (1Η, dd，J = 2.2 &· 9.4 Hz), 1.79( 6 H, s, 2 C H 3) , 1.71 (3 H, s, C H 3) , 1.34( 3 H, d, J=5.9Hz), 0.95 & 0.91 (18H, 2 s, 2Si-t-Bu), -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） ---------装------.訂 __.-1---_---ri (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印袈 第82107633號專利申請案 中文說明書修正頁（88年1月） A7 B7 年月 Ι.β‘
    406073 五、發明説明（） 0.25, 0.14, 0.12 & 0.11 (12Η, 4, s, 4 Si-CH3)； 13C NMR (CDC13) 173.72, 168.56, 167.44, 105.43, 68.39, 63.13, 60.92 50.45, 29.80, 28.09, 26.67, 25.95, 23.61, 23.03, 19.06, 18.02, -4.09, -4.38, -4.76, -4.90° 啻例3 矽烷彳h加合物丨V (其中R偽第三丁二甲5々烷氬基日Mfe第三丁 二甲矽烷甚）夕氷解 加合物I V (其中R係第三丁二甲矽烷氧基且P係第三丁二甲 矽烷基）（2.5g> 5mm〇l)溶解於THF (10ml)及將溶液冷卻至 0C。逐滴加入1 N NaOH溶液（lOmL, lOrnmol)同時將内溫 維持5 t： Μ下。混合物於0 C老化1小時又逐滴加入額外 N a 0 Η溶液（2 m L , 2 m m ο 1 )。完成時，混合物經以甲酸 (1 . 1 m L , 3 0 m m ο 1 )酸化及以乙酸乙酯（4 0 m L )抽取。溶液用於 次一步驟。二元酸可藉濃縮溶劑繼而由甲醇/水混液中结晶 出所生成之固體而分離。熔點範圍（t: ) 9 7 - 9 9 d。 1 NMR (於 CDC13) 4.39 (1H, s), 4.07 (1H, q, J=6.5Hz), 3.29(1H, d, J=6.2Hz), 1.28 (3H, d, J=7.6Hz), 0.95 & 0.90 (18H, 2 s, 2Si-t-Bu), 0.28, 0.14 & 0.11 (12H, 3 s, 4 S i-CH3)； 13C NMR (CDsOD) 176.79, 173.78, 67.94, 62.15, 57.81, 27.21, 26.59, 22.31, 20,14, 19.01, 17.71, -3.77,-4.46。 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） n m I n - - m m n n - m - - 丁______ *、va. --- < (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 第82 1 07633號專利申請案 # - P 1 I 中文說明書修正頁U8年1月）B7 五、發明説明（） 4060*73 晋例4 的烷彳h加合物丨v (其中r侈m三丁二甲讷烷氣甚日p偽第三丁 二甲矽烷基）之甲81分解反膜 加合物I V (其中R係第三丁二甲矽烷氧基且P係第三丁二甲 矽烷基）（1.50g> 3 mmol)溶解於甲醇（20ml)及溶液冷卻至 0 °C。分成三份加入K 2 C 0 3 ( 0 . 8 6 g , 6 . 2 m m ο 1 )及混合物於室 溫老化1小時。完成時，棍合物以水（1 0 m L )淬熄，繼而以 H C 1水溶液（1 0 m L，1 N )淬煶及W乙酸乙酯（2 0 m L )抽取。有機 層以水（2 0 m L )洗及濃縮至乾而得白色發泡體（1 . 1 8 g , 2.5ramol)，產率δ0%。發泡體又藉由甲醇/水混液中结晶 纯化而得白色结晶狀固體。熔點範圍（°C ) 1 2 5 - 1 3 5 d。 1 NMR (於 CDCU) 8.5 (1H，寬，C〇2H), 4.34 (1H，d， J=2.4 Hz), 4.09 (1H, q, J=6.4Hz), 3.76( 3H, s, OCHs), 3.11(1H, dd, J=2.4 & 6.8 Hz), 1.50 (3H, s, CH3), 1.22(3H, d, J=6.2Hz), 0.96 & 0.89 (18H, 2 s, 2Si-t-Bu), 0.29, 0.12, 0.09 & 0.08 (12H, 3 s, 4 S i -CH3 )； 13C HMR (CDC13) 174.57, 174.20, 171.26, 67.37, 61.33, 56.88, 56.54, 53.05, 26.54, 26.02, 22.52, 19.32，1δ.34，18.12，-3.99, -4.43. -4.60, -4.74。 窖例5 二元薛V (其中R偽第三丁二甲的棕M某日m三丁二甲矽 -22 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------装------訂——〆---;---泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 第82 1 07633號專利申請案 中文說明書陔正頁（89年6月） A7 B7 五、發明説明（） 406073 烷某）之睢搿仆 得自醎水解步驟，二元酸於乙酸乙酯與額外甲酸 (l.lOmL, 30mmol)共同回流2小時。整分檢定分析顯示 為: α甲基產物VI (其中R係第三丁二甲矽烷氧基且F>， 涤第三丁二甲矽烷基且Hu係CH2C02-t-Bu)之比為95:5之混 合物。混合物冷卻至室溫及濃縮成油。所生成之油溶解於 NaOH水溶液（IN, 10mL, lOmmol)及於室溫老化2小時。 溶液MHC1水溶液（IN, 15mL, 15mmoI)酸化及乙酸乙酯 (30niL)抽取。抽取物以水洗及濃縮至約5mL容積。於其 中加入己垸（60mL)並於室溫老化。藉過瀘收集白色结晶 狀固體，繼而Μ己烷（10mL)洗滌而得纯的/3 -甲基式 VI(0. 96 g, 3. 18 mmol)得自中間物IV之總產率為64%。熔 點範圍（C ) 1 44- 146d。 -I ^^^1 I I ^n· nn 1^1 HI nl··、^^nn 1^1 1^1 . - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印袈 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第82107633號專利申請案 A8 B8 C8 中文申請專利範圍修正本（89年6月） D8-406073 六、申請專利範圍 公告农丨 種製備如式VI之卡巴哌喃（Carbapenem)中間物之方法
    VI 式中 R為羥基保護基其係三（Ca-4)烷矽烷氧基 P ’為三（Ci-4)烷矽烷基，及 - Nu為-0R2之親核基團，其中R2係h-e烷基 該方法包括： ， 令式V化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局男工消費合作社印製
    〇 〇 V 與弱酸於酯或醚溶劑內接觸，而得式VI化合物 本紙張尺度適用中困困家揲準（CNS ) A4洗格（210X297公釐）
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