JPH06192220A - β−メチルカルバペネム中間体の製造法 - Google Patents
β−メチルカルバペネム中間体の製造法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】入手容易な試薬から非常に高い立体選択性でβ
-メチルカルバペネム中間体を合成する。 【構成】式Ｉの化合物から式VI： 【化１】 ［式中、Ｒ及びＰ'は保護基であり、Ｒ1はメチルマロン
酸エステルであり、Ｎuは求核性基である］のβ-メチル
カルバペネム中間体を合成する。この途中の中間体の製
造法も開示する。
-メチルカルバペネム中間体を合成する。 【構成】式Ｉの化合物から式VI： 【化１】 ［式中、Ｒ及びＰ'は保護基であり、Ｒ1はメチルマロン
酸エステルであり、Ｎuは求核性基である］のβ-メチル
カルバペネム中間体を合成する。この途中の中間体の製
造法も開示する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、1-βメチルカルバペネ
ム（carbapenem）の製造法を開示する。1-βメチルカル
バペネム抗生物質は、特に広範囲のグラム陰性及びグラ
ム陽性細菌感染の治療に関して公知である。例えば、米
国特許第4,962,103号（1990年10月9日発行）；同第4,93
3,333号（1990年6月12日発行）；同第4,943,569号（199
0年7月24日発行）；同第5,122,604号（1992年6月16日発
行）；同第5,034,384号（1991年7月23日発行，'256）及
び同第5,011,832号（1991年4月30日発行）が挙げられ
る。
ム（carbapenem）の製造法を開示する。1-βメチルカル
バペネム抗生物質は、特に広範囲のグラム陰性及びグラ
ム陽性細菌感染の治療に関して公知である。例えば、米
国特許第4,962,103号（1990年10月9日発行）；同第4,93
3,333号（1990年6月12日発行）；同第4,943,569号（199
0年7月24日発行）；同第5,122,604号（1992年6月16日発
行）；同第5,034,384号（1991年7月23日発行，'256）及
び同第5,011,832号（1991年4月30日発行）が挙げられ
る。
【０００２】
【従来の技術】式VI：
【０００３】
【化１８】
【０００４】のβ−メチルカルバペネム中間体への多く
の経路が文献に報告されている：Tetrahedron Letter
s，Vol.26,No,39,pp4739-4742,1985；J.Am.Chem.Soc.，
1986,108,4673-4675；Tetrahedron Letters,Vol.27,No.
19,pp2149-2152,1986；Tetrahedron Letters,Vol.27,N
o.51.pp6241-6244,1986；Can.J.Chem 65,2140(1987)；
J.Org.Chem.1987,52,3174-3176；J.Org.Chem.1987,52,2
563-2567；J.Org.Chem.1987,52,5491-5492；Tetrahedro
n Letters,Vol.28,No.1,pp83-86,1987；TetrahedronLet
ters,Vol.28,No.5,pp507-510,1987；Tetrahedron Lette
rs,Vol.28,No.17,pp1857-1860,1987；Tetrahedron Lett
ers,Vol.28,No.52,pp 6625-6628,1987；Can.J.Chem.66,
1400(1988)；Can.J.Chem.Vol.66,(1988)；J.Chem.Soc.,
Chem.Commun.,1988；J.Org.Chem.1988,53,2131-2132；
J.Org.Chem.1988,53,4154-4156； Tetrahedron Vol.44,
No.8,pp 2149-2165,1988；Tetrahedron Letters,Vol.2
9,No.1,pp61-64,1988；Tetrahedron Letters,Vol.29,N
o.49,pp 6461-6464,1988；Tetrahedron Letters,Vol.2
9,No,48,pp6345-6348,1988；Chemistry Letters,pp 445
-448,1989；J.Chem.Soc.Perkin Trans.Ｉ 1989；J.Org.
Chem.1989,54,2103-2112；Tetrahedron Letters,Vol.3
0,No.1 pp 113-116,1989；Tetrahedron Letters,Vol.3
1,No.2,pp 271-274,1990；Tetrahedron Letters,Vol.3
1,No.4,pp 549-552,1990；Chem.Pharm.Bull.39(9)2225-
2232(1991)；Tetrahedron Vol.47,No.16/17,pp2801-282
0,1991；Tetrahedron：Asymmetry Vol.2,No.4,pp 255-2
56,1991；Tetrahedron Letters,Vol.32,No.19,pp 2143-
2144,1991；J.Org.Chem.1992,57,2411-2418；Tetrahedr
on Vol.48,No.1,pp 55-56,1992． β−メチルカルバペネムを立体選択的に製造する従来法
としては、 （１）4-（2-プロペニル）置換アゼチジノンの水素化 （２）エノレートイオンの立体選択的プロトン化 （３）4-アセトキシアゼチジノンと不斉エノレートとの
反応が挙げられる。
の経路が文献に報告されている：Tetrahedron Letter
s，Vol.26,No,39,pp4739-4742,1985；J.Am.Chem.Soc.，
1986,108,4673-4675；Tetrahedron Letters,Vol.27,No.
19,pp2149-2152,1986；Tetrahedron Letters,Vol.27,N
o.51.pp6241-6244,1986；Can.J.Chem 65,2140(1987)；
J.Org.Chem.1987,52,3174-3176；J.Org.Chem.1987,52,2
563-2567；J.Org.Chem.1987,52,5491-5492；Tetrahedro
n Letters,Vol.28,No.1,pp83-86,1987；TetrahedronLet
ters,Vol.28,No.5,pp507-510,1987；Tetrahedron Lette
rs,Vol.28,No.17,pp1857-1860,1987；Tetrahedron Lett
ers,Vol.28,No.52,pp 6625-6628,1987；Can.J.Chem.66,
1400(1988)；Can.J.Chem.Vol.66,(1988)；J.Chem.Soc.,
Chem.Commun.,1988；J.Org.Chem.1988,53,2131-2132；
J.Org.Chem.1988,53,4154-4156； Tetrahedron Vol.44,
No.8,pp 2149-2165,1988；Tetrahedron Letters,Vol.2
9,No.1,pp61-64,1988；Tetrahedron Letters,Vol.29,N
o.49,pp 6461-6464,1988；Tetrahedron Letters,Vol.2
9,No,48,pp6345-6348,1988；Chemistry Letters,pp 445
-448,1989；J.Chem.Soc.Perkin Trans.Ｉ 1989；J.Org.
Chem.1989,54,2103-2112；Tetrahedron Letters,Vol.3
0,No.1 pp 113-116,1989；Tetrahedron Letters,Vol.3
1,No.2,pp 271-274,1990；Tetrahedron Letters,Vol.3
1,No.4,pp 549-552,1990；Chem.Pharm.Bull.39(9)2225-
2232(1991)；Tetrahedron Vol.47,No.16/17,pp2801-282
0,1991；Tetrahedron：Asymmetry Vol.2,No.4,pp 255-2
56,1991；Tetrahedron Letters,Vol.32,No.19,pp 2143-
2144,1991；J.Org.Chem.1992,57,2411-2418；Tetrahedr
on Vol.48,No.1,pp 55-56,1992． β−メチルカルバペネムを立体選択的に製造する従来法
としては、 （１）4-（2-プロペニル）置換アゼチジノンの水素化 （２）エノレートイオンの立体選択的プロトン化 （３）4-アセトキシアゼチジノンと不斉エノレートとの
反応が挙げられる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】これらの方法には、中
間体（１）及び/または試薬（３）の困難な多段製造
法、低温でも非常に反応性の中間体の面倒な操作または
高価な試薬（２,３）を使用しなくてはならない。
間体（１）及び/または試薬（３）の困難な多段製造
法、低温でも非常に反応性の中間体の面倒な操作または
高価な試薬（２,３）を使用しなくてはならない。
【０００６】本発明は、入手し易い出発物質から非常に
高い立体選択性で４段階でβ−メチル中間体（図１式V
I）への応用のきく経路を提供する。
高い立体選択性で４段階でβ−メチル中間体（図１式V
I）への応用のきく経路を提供する。
【０００７】
【０００８】
【化１９】
【０００９】［式中、Ｒ及びＰ'は保護基であり、Ｒ1は
メチルマロン酸エステルであり、Ｎuは求核性基であ
る］の応用のきく経路を提供する。本方法の中間体も開
示する。
メチルマロン酸エステルであり、Ｎuは求核性基であ
る］の応用のきく経路を提供する。本方法の中間体も開
示する。
【００１０】本発明の一態様に於いて、本発明は、式V
I：
I：
【００１１】
【化２０】
【００１２】［式中、Ｒは（ａ）水素、（ｂ）メチルま
たは（ｃ）トリ-オルガノ-シリル（トリ-Ｃ1〜Ｃ4アル
キルシリル、フェニルジＣ1〜Ｃ4アルキルシリル及びジ
フェニルモノＣ1〜Ｃ4アルキルシリルなどであり、ｔ-
ブチルジメチルシリル及びイソプロピルジメチルシリル
を含む）などのヒドロキシ保護基であり、Ｎuは、求核
性基であり、及びＰ'はトリ-オルガノ-シリル（トリ-Ｃ
1〜Ｃ4アルキルシリル、フェニルジＣ1〜Ｃ4アルキルシ
リル及びジフェニルモノＣ1〜Ｃ4アルキルシリルなどで
あり、ｔ-ブチルジメチルシリル及びイソプロピルジメ
チルシリルを含む）などの窒素保護基である］のβ-メ
チルカルバペネム中間体の製造法に関し、以下の段階
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を含む。
たは（ｃ）トリ-オルガノ-シリル（トリ-Ｃ1〜Ｃ4アル
キルシリル、フェニルジＣ1〜Ｃ4アルキルシリル及びジ
フェニルモノＣ1〜Ｃ4アルキルシリルなどであり、ｔ-
ブチルジメチルシリル及びイソプロピルジメチルシリル
を含む）などのヒドロキシ保護基であり、Ｎuは、求核
性基であり、及びＰ'はトリ-オルガノ-シリル（トリ-Ｃ
1〜Ｃ4アルキルシリル、フェニルジＣ1〜Ｃ4アルキルシ
リル及びジフェニルモノＣ1〜Ｃ4アルキルシリルなどで
あり、ｔ-ブチルジメチルシリル及びイソプロピルジメ
チルシリルを含む）などの窒素保護基である］のβ-メ
チルカルバペネム中間体の製造法に関し、以下の段階
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を含む。
【００１３】（ａ）式Ｉ：
【００１４】
【化２１】
【００１５】［式中、Ｒ1は、（ａ）-O-C(O)-Ｒ"（式
中、Ｒ"はＣ1〜Ｃ6アルキル、アリル及び、置換基が水
素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロ、ニトロ、シアノまたはＣ
1〜Ｃ3アルキルオキシである置換フェニルを含む）、
（ｂ）-S(O)n-Ｒ2（式中、ｎは１または２であり、Ｒ2
は、例えば、場合によりハロゲン化物（例えば、塩化物
若しくは臭化物）またはＣ1〜Ｃ4アルキルで置換した芳
香族基（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル）で
ある）、（ｃ）ハロゲン（Ｃl及びＢrを含む）である］
の化合物を、非反応性溶媒中、2,2,5-トリメチル-1,3-
ジオキサン-4,6-ジオン及び塩基と接触させて、式III：
中、Ｒ"はＣ1〜Ｃ6アルキル、アリル及び、置換基が水
素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロ、ニトロ、シアノまたはＣ
1〜Ｃ3アルキルオキシである置換フェニルを含む）、
（ｂ）-S(O)n-Ｒ2（式中、ｎは１または２であり、Ｒ2
は、例えば、場合によりハロゲン化物（例えば、塩化物
若しくは臭化物）またはＣ1〜Ｃ4アルキルで置換した芳
香族基（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル）で
ある）、（ｃ）ハロゲン（Ｃl及びＢrを含む）である］
の化合物を、非反応性溶媒中、2,2,5-トリメチル-1,3-
ジオキサン-4,6-ジオン及び塩基と接触させて、式III：
【００１６】
【化２２】
【００１７】の化合物を製造する段階。
【００１８】本明細書中の保護基Ｒ及びＰ'としては、
上記定義のトリ-オルガノシリルが挙げられるが、これ
に限定されない。他の好適な例としては、"Protecting
GroupsIn Organic Synthesis,Theodora W.Green,John W
iley and Sons 1981"に記載されている。
上記定義のトリ-オルガノシリルが挙げられるが、これ
に限定されない。他の好適な例としては、"Protecting
GroupsIn Organic Synthesis,Theodora W.Green,John W
iley and Sons 1981"に記載されている。
【００１９】本明細書中の非反応性溶媒としては、広範
囲の非反応性溶解剤、例えば、芳香族溶媒（例えば、ベ
ンゼン、トルエン及びキシレン）；エーテル溶媒、例え
ばジエチルエーテル、ジ-n-ブチル及びジイソペンチル
エーテル、アニソール、環状エーテル、例えば、テトラ
ヒドロピラン、4-メチル-1,3-ジオキサン、ジヒドロピ
ラン、テトラヒドロフルフリル、メチルエーテル、エチ
ルエーテル、フラン、2-エトキシテトラヒドロフラン及
びテトラヒドロフラン（THF）；エステル溶媒（例え
ば、酢酸エチル及び酢酸イソプロピル）；ハロ炭素溶媒
（モノまたはジハロＣ1〜Ｃ4アルキル）；アルコール
（Ｃ1〜Ｃ6アルカノール）；及びＣ6〜Ｃ10の直鎖、分
枝または環状炭化水素溶媒（ヘキサン及びトルエン）；
並びに、窒素含有溶媒（N,N-ジメチルアセトアミド、N,
N-ジメチルホルムアミド及びアセトニトリル）が挙げら
れる。
囲の非反応性溶解剤、例えば、芳香族溶媒（例えば、ベ
ンゼン、トルエン及びキシレン）；エーテル溶媒、例え
ばジエチルエーテル、ジ-n-ブチル及びジイソペンチル
エーテル、アニソール、環状エーテル、例えば、テトラ
ヒドロピラン、4-メチル-1,3-ジオキサン、ジヒドロピ
ラン、テトラヒドロフルフリル、メチルエーテル、エチ
ルエーテル、フラン、2-エトキシテトラヒドロフラン及
びテトラヒドロフラン（THF）；エステル溶媒（例え
ば、酢酸エチル及び酢酸イソプロピル）；ハロ炭素溶媒
（モノまたはジハロＣ1〜Ｃ4アルキル）；アルコール
（Ｃ1〜Ｃ6アルカノール）；及びＣ6〜Ｃ10の直鎖、分
枝または環状炭化水素溶媒（ヘキサン及びトルエン）；
並びに、窒素含有溶媒（N,N-ジメチルアセトアミド、N,
N-ジメチルホルムアミド及びアセトニトリル）が挙げら
れる。
【００２０】本明細書中の塩基としては、カーボネート
［アルカリカーボネート（例えば、K2CO3）を含む］及
び第三級Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミン（トリエチルアミンを
含む）が挙げられる。
［アルカリカーボネート（例えば、K2CO3）を含む］及
び第三級Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミン（トリエチルアミンを
含む）が挙げられる。
【００２１】式Ｉの化合物対メチルMeldrum酸のモル比
は、約１対１以上でなければならない。式Ｉの化合物対
塩基のモル比は、約0.8〜1.2対１でなければならない。
反応は、約０〜60℃、好ましくは40〜50℃で実施し得
る。反応は、実質的に完了するまで１分〜20時間実施し
得、通常14時間である。
は、約１対１以上でなければならない。式Ｉの化合物対
塩基のモル比は、約0.8〜1.2対１でなければならない。
反応は、約０〜60℃、好ましくは40〜50℃で実施し得
る。反応は、実質的に完了するまで１分〜20時間実施し
得、通常14時間である。
【００２２】（ｂ）式IIIの化合物を、非プロトン性溶
媒中、掃去化塩基（scavenging base）、ハロゲン化ア
ルカリ金属及びトリ−オルガノハロシランと接触させ
て、式IV：
媒中、掃去化塩基（scavenging base）、ハロゲン化ア
ルカリ金属及びトリ−オルガノハロシランと接触させ
て、式IV：
【００２３】
【化２３】
【００２４】の化合物を製造する段階。
【００２５】本明細書中の非プロトン性溶媒としては、
N,N-ジＣ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミド［例えば、N,
N-ジメチルホルムアミド（DMF）］、トルエン、テトラ
ヒドロフラン及びジクロロメタンを包含する。掃去化塩
基としては、ピロール、ピリジン、ピロリジン、N,N-ジ
Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノピリジン（例えば、N,N-ジメチ
ルアミノピリジン）、トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミン
（例えば、トリエチルアミン）及びイミダゾールが挙げ
られる。ハロゲン化アルキル金属としては、金属として
ナトリウム、カリウムまたはリチウムを、ハロゲンとし
てヨウ素、臭素または塩素を含み得る。トリ−オルガノ
ハロシランは、トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルハロシラン（例
えば、塩化ブチルジメチルシリル）；フェニルジＣ1〜
Ｃ4アルキルハロシラン及びジフェニルＣ1〜Ｃ4アルキ
ルハロシラン（但し、ハロゲンは、塩素、臭素及びヨウ
素を含むものとする）を包含する。式IIIの化合物対シ
ランの比は、約１対１以下でなければならない。シラン
対掃去化塩基のモル比は、約１対１以下でなければなら
ない。シラン対ハロゲン化物の比は、約１対１以下でな
ければならない。
N,N-ジＣ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミド［例えば、N,
N-ジメチルホルムアミド（DMF）］、トルエン、テトラ
ヒドロフラン及びジクロロメタンを包含する。掃去化塩
基としては、ピロール、ピリジン、ピロリジン、N,N-ジ
Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノピリジン（例えば、N,N-ジメチ
ルアミノピリジン）、トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミン
（例えば、トリエチルアミン）及びイミダゾールが挙げ
られる。ハロゲン化アルキル金属としては、金属として
ナトリウム、カリウムまたはリチウムを、ハロゲンとし
てヨウ素、臭素または塩素を含み得る。トリ−オルガノ
ハロシランは、トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルハロシラン（例
えば、塩化ブチルジメチルシリル）；フェニルジＣ1〜
Ｃ4アルキルハロシラン及びジフェニルＣ1〜Ｃ4アルキ
ルハロシラン（但し、ハロゲンは、塩素、臭素及びヨウ
素を含むものとする）を包含する。式IIIの化合物対シ
ランの比は、約１対１以下でなければならない。シラン
対掃去化塩基のモル比は、約１対１以下でなければなら
ない。シラン対ハロゲン化物の比は、約１対１以下でな
ければならない。
【００２６】反応は、本質的に完了するまで０〜70℃
で、２〜72時間実施する。
で、２〜72時間実施する。
【００２７】（ｃ）式IVの化合物を、非反応性溶媒また
はＣ1〜Ｃ6アルカノール中、塩基及び式ＮuＸの求核性
試薬と接触させ、酸性にした後に、式Ｖ：
はＣ1〜Ｃ6アルカノール中、塩基及び式ＮuＸの求核性
試薬と接触させ、酸性にした後に、式Ｖ：
【００２８】
【化２４】
【００２９】の化合物を得る段階。
【００３０】非反応性溶媒は、上記定義通りである。
【００３１】本明細書中Ｃ1〜Ｃ6アルカノールとして
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
及びイソブチルアルコールが挙げられる。塩基として
は、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化カリウム、リ
チウムまたはナトリウム）及び炭酸アルカリ金属（例え
ば、炭酸ナトリウムまたはカリウム）が挙げられる。酸
性化は、任意の好適な酸、例えば鉱酸（例えば、HCl、H
2SO4）または有機酸（例えば、酢酸または蟻酸）を使用
して実施し得る。
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
及びイソブチルアルコールが挙げられる。塩基として
は、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化カリウム、リ
チウムまたはナトリウム）及び炭酸アルカリ金属（例え
ば、炭酸ナトリウムまたはカリウム）が挙げられる。酸
性化は、任意の好適な酸、例えば鉱酸（例えば、HCl、H
2SO4）または有機酸（例えば、酢酸または蟻酸）を使用
して実施し得る。
【００３２】式IVの化合物対塩基の比は、約１対１以下
でなければならず、約１対２の酸を酸性化に使用し得
る。
でなければならず、約１対２の酸を酸性化に使用し得
る。
【００３３】式IVの化合物対求核性試薬の比は、約１対
１以上でなければならない。反応は、実質的に完了する
まで、−20℃〜25℃で10〜100分間実施する。
１以上でなければならない。反応は、実質的に完了する
まで、−20℃〜25℃で10〜100分間実施する。
【００３４】当業者には公知のように、いかなる求核性
試薬を選ぶかは、本明細書中に開示された本発明の本質
ではない。広範な任意の求核性試薬を選択し得る。例え
ば、ＮuＸは、アルコキシド、チオレート及びエノレー
トのアルカリ金属塩を含む。従って、Ｘは、Ｎa、Ｋ、
Ｌi及びＣsを含む。同様にＮuは、Ｒ2O-（但し、Ｒ2は
水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル並びに置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル及
びフェニルである）、例えば
試薬を選ぶかは、本明細書中に開示された本発明の本質
ではない。広範な任意の求核性試薬を選択し得る。例え
ば、ＮuＸは、アルコキシド、チオレート及びエノレー
トのアルカリ金属塩を含む。従って、Ｘは、Ｎa、Ｋ、
Ｌi及びＣsを含む。同様にＮuは、Ｒ2O-（但し、Ｒ2は
水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル並びに置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル及
びフェニルである）、例えば
【００３５】
【化２５】
【００３６】または
【００３７】
【化２６】
【００３８】を包含する。さらに、特にＲ2Ｓ-に関して
は、Ｒ2は市販または他の活性なカルバペネム抗生物質
中に知見されるようなカルバペネムの2-位置換基を含
む。
は、Ｒ2は市販または他の活性なカルバペネム抗生物質
中に知見されるようなカルバペネムの2-位置換基を含
む。
【００３９】従って、本発明者らは、以下に示す図１及
び２に示すような本発明の化合物及び方法の活用を考え
ている。
び２に示すような本発明の化合物及び方法の活用を考え
ている。
【００４０】図１に示されるように、化合物ａは、立体
選択的な脱カルボキシル化を経て化合物ｂとなる。次い
で化合物ｂを、当業界で公知の活性な抗生物質に転換す
る（Shih,D.H.ら、Heterocycles 1984,21,79参照）。同
様に図２に示されているように、化合物ａ'は、立体選
択的な脱カルボキシル化を経てチオケトンｂ'となる。
これを当業界で公知の方法により活性な抗生物質に転換
する（Greenleeら，Heterocycles 1989,28,195及び当該
文献に於ける参照文献参照）。
選択的な脱カルボキシル化を経て化合物ｂとなる。次い
で化合物ｂを、当業界で公知の活性な抗生物質に転換す
る（Shih,D.H.ら、Heterocycles 1984,21,79参照）。同
様に図２に示されているように、化合物ａ'は、立体選
択的な脱カルボキシル化を経てチオケトンｂ'となる。
これを当業界で公知の方法により活性な抗生物質に転換
する（Greenleeら，Heterocycles 1989,28,195及び当該
文献に於ける参照文献参照）。
【００４１】従って、本明細書中Ｎuとしては、CH2CO2
ｔ-Buに限定されず、硫黄または酸素含有基-SＲ2及び-O
Ｒ2［式中、Ｒ2は、水素；炭素原子１〜10個を有する直
鎖及び分枝低級アルキル；炭素原子２〜10個を有するア
ルケニル、アルキニル；炭素原子３〜６個を有するシク
ロアルキル；シクロアルキル部分が炭素原子３〜６個を
有し、アルキル部分が炭素原子１〜10個を有するシクロ
アルキルアルキル；アルキル部分が炭素原子１〜６個を
有し、シクロアルキル部分が炭素原子３〜６個を有する
アルキルシクロアルキル；アリール（例えば、フェニル
及びナフチル）；アラルキル（例えばベンジル、フェネ
チル等）；１個以上のヘテロ原子が酸素、窒素若しくは
硫黄から選択される５〜10個の環原子を有するモノ-及
びビシクロ構造（例えば、チオフェン、イミダゾリル、
テトラゾリル、フリル等）を含む（飽和及び不飽和）複
素環；上記定義の複素環部分を含み、アルキル部分が炭
素原子１〜10個を含む複素環アルキルからなる群から選
択され；上記定義の基に対する置換基（または複数の置
換基）がアミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ
ル、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、炭素原子１〜
６個を有する低級アルコキシ、メルカプト、ペルハロ低
級アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、低級アル
キルチオ、グアニジノ、アミジノ、スルファモイル並び
にN-置換したスルファモイル、アミジノ及びグアジニジ
ノ（但し、N-置換基は、炭素原子１〜６個を有する低級
アルキルまたは炭素原子６〜10個を有するアリールであ
る）からなる群から選択される］を包含する。
ｔ-Buに限定されず、硫黄または酸素含有基-SＲ2及び-O
Ｒ2［式中、Ｒ2は、水素；炭素原子１〜10個を有する直
鎖及び分枝低級アルキル；炭素原子２〜10個を有するア
ルケニル、アルキニル；炭素原子３〜６個を有するシク
ロアルキル；シクロアルキル部分が炭素原子３〜６個を
有し、アルキル部分が炭素原子１〜10個を有するシクロ
アルキルアルキル；アルキル部分が炭素原子１〜６個を
有し、シクロアルキル部分が炭素原子３〜６個を有する
アルキルシクロアルキル；アリール（例えば、フェニル
及びナフチル）；アラルキル（例えばベンジル、フェネ
チル等）；１個以上のヘテロ原子が酸素、窒素若しくは
硫黄から選択される５〜10個の環原子を有するモノ-及
びビシクロ構造（例えば、チオフェン、イミダゾリル、
テトラゾリル、フリル等）を含む（飽和及び不飽和）複
素環；上記定義の複素環部分を含み、アルキル部分が炭
素原子１〜10個を含む複素環アルキルからなる群から選
択され；上記定義の基に対する置換基（または複数の置
換基）がアミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ
ル、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、炭素原子１〜
６個を有する低級アルコキシ、メルカプト、ペルハロ低
級アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、低級アル
キルチオ、グアニジノ、アミジノ、スルファモイル並び
にN-置換したスルファモイル、アミジノ及びグアジニジ
ノ（但し、N-置換基は、炭素原子１〜６個を有する低級
アルキルまたは炭素原子６〜10個を有するアリールであ
る）からなる群から選択される］を包含する。
【００４２】アリール基としては、総て本明細書中、参
照として含まれる米国特許第4,962,103号（1990年10月
９日発行）に定義のＲ2［但し、-SＲ2は、
照として含まれる米国特許第4,962,103号（1990年10月
９日発行）に定義のＲ2［但し、-SＲ2は、
【００４３】
【化２７】
【００４４】と定義される］；米国特許第4,933,333
号、同第4,943,569号及び同第5,122,604号に定義のもの
［但し、-SＲ2は、
号、同第4,943,569号及び同第5,122,604号に定義のもの
［但し、-SＲ2は、
【００４５】
【化２８】
【００４６】と定義される］；米国特許第4,866,171号
（1989年９月12日発行）に定義のもの［但し、-SＲ
2は、
（1989年９月12日発行）に定義のもの［但し、-SＲ
2は、
【００４７】
【化２９】
【００４８】と定義される］；米国特許第5,034,384号
（1991年７月23日発行）に定義のもの［但し、Ｒ2は、
（1991年７月23日発行）に定義のもの［但し、Ｒ2は、
【００４９】
【化３０】
【００５０】と定義される］；及び米国特許第5,011,83
2号（1991年４月30日発行）に定義のもの［但し、Ｒ
2は、
2号（1991年４月30日発行）に定義のもの［但し、Ｒ
2は、
【００５１】
【化３１】
【００５２】と定義される］が挙げられるが、これらに
限定されない。これらのアリール基上に特定の置換基を
有する例としては、上記文献中に開示された以下のも
の；
限定されない。これらのアリール基上に特定の置換基を
有する例としては、上記文献中に開示された以下のも
の；
【００５３】
【化３２】
【００５４】及び
【００５５】
【化３３】
【００５６】により説明され得る。
【００５７】（ｄ）エステルまたはエーテル溶媒中、温
和な酸と式Ｖの化合物を接触させて、式VI：
和な酸と式Ｖの化合物を接触させて、式VI：
【００５８】
【化３４】
【００５９】の化合物を得る段階。
【００６０】本明細書中のエステル溶媒としては、酢酸
エチル及び酢酸イソプロピルを含み、上記定義のエーテ
ル性溶媒としては、メチルｔ-ブチルエーテルを包含す
る。温和な酸としては、酢酸及び蟻酸が挙げられる。式
Ｖの化合物と酸のモル比は、１対１以上でなければなら
ない。反応は、実質的に完了するまで10〜120分の間、1
0〜150℃の温度で実施する。
エチル及び酢酸イソプロピルを含み、上記定義のエーテ
ル性溶媒としては、メチルｔ-ブチルエーテルを包含す
る。温和な酸としては、酢酸及び蟻酸が挙げられる。式
Ｖの化合物と酸のモル比は、１対１以上でなければなら
ない。反応は、実質的に完了するまで10〜120分の間、1
0〜150℃の温度で実施する。
【００６１】第２の態様では、本発明は、式III、IV及
びＶの中間体化合物に関する。
びＶの中間体化合物に関する。
【００６２】本発明は、図３及び以下の実施例を参照と
してさらに説明されよう。
してさらに説明されよう。
【００６３】4-アセトキシアゼチジノンＩ（図３）をメ
チルMeldrum酸、即ちII（2,2,5-トリメチル-1,3-ジオキ
サン-4,6-ジオン）と反応させると、β-ラクタムIIIが
得られる。IIIをｔ-ブチルジメチルシリルクロリド/ト
リエチルアミン/ヨウ化ナトリウムでシリル化すると、N
-シリル化付加物IVが得られる。IVを求核性試薬と反応
させると、カルボン酸誘導体Ｖが得られ、これは立体選
択的脱カルボキシル化を経てβ-メチルアゼチジノンV
I、β-メチルカルバペネム抗生物質の前駆体となる。中
間体VIの活用法は、上記図１及び２に記載されている。
チルMeldrum酸、即ちII（2,2,5-トリメチル-1,3-ジオキ
サン-4,6-ジオン）と反応させると、β-ラクタムIIIが
得られる。IIIをｔ-ブチルジメチルシリルクロリド/ト
リエチルアミン/ヨウ化ナトリウムでシリル化すると、N
-シリル化付加物IVが得られる。IVを求核性試薬と反応
させると、カルボン酸誘導体Ｖが得られ、これは立体選
択的脱カルボキシル化を経てβ-メチルアゼチジノンV
I、β-メチルカルバペネム抗生物質の前駆体となる。中
間体VIの活用法は、上記図１及び２に記載されている。
【００６４】
【実施例】実施例１ Meldrum酸付加物IIIの合成 2,2,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンII（17.4
g，110mmol）、4-アセトキシ-アゼチジノンＩ（28.7g，
100mmol）及びK2CO3（15.2g，110mmol）を、乾燥アセト
ニトリル（150mL，KF=5.6mg/mL）中で混合し、混合物を
45〜50℃で14時間エージングした。完了時、反応混合物
を室温に冷却し、水（150mL）を添加した。有機層を分
離し、水層をアセトニトリル（100mL）で逆抽出した。
混和した有機抽出液を塩水（100mL）で洗浄し、濃縮し
て約50mLの容量とした。次いで、混合物をヘプタン（20
0mL）で希釈し、50mLに濃縮した。さらにヘプタン（150
mL）を添加し、混合物を結晶化させるために室温でエー
ジングした。得られた生成物を濾過収集し、ヘプタン
（50mL）で洗浄し、真空下40〜50℃で15時間乾燥させる
と、薄黄色結晶固体（30.9g，80.2mmol）が得られた。
混和した濾液を濃縮することにより再び結晶を得、これ
を約50mL中で洗浄し、室温でエージングすると、白色の
ふわふわした固体（2.07g，5.4mmol）が得られた。全収
率は85.6%であった。融点範囲78〜83℃ｄ。
g，110mmol）、4-アセトキシ-アゼチジノンＩ（28.7g，
100mmol）及びK2CO3（15.2g，110mmol）を、乾燥アセト
ニトリル（150mL，KF=5.6mg/mL）中で混合し、混合物を
45〜50℃で14時間エージングした。完了時、反応混合物
を室温に冷却し、水（150mL）を添加した。有機層を分
離し、水層をアセトニトリル（100mL）で逆抽出した。
混和した有機抽出液を塩水（100mL）で洗浄し、濃縮し
て約50mLの容量とした。次いで、混合物をヘプタン（20
0mL）で希釈し、50mLに濃縮した。さらにヘプタン（150
mL）を添加し、混合物を結晶化させるために室温でエー
ジングした。得られた生成物を濾過収集し、ヘプタン
（50mL）で洗浄し、真空下40〜50℃で15時間乾燥させる
と、薄黄色結晶固体（30.9g，80.2mmol）が得られた。
混和した濾液を濃縮することにより再び結晶を得、これ
を約50mL中で洗浄し、室温でエージングすると、白色の
ふわふわした固体（2.07g，5.4mmol）が得られた。全収
率は85.6%であった。融点範囲78〜83℃ｄ。
【００６５】1H NMR（CDCl3）6.19（1H,bd,NH），4.20
（1H,dq,J=3.7及び6.4Hz），4.15（1H,d,J=2.1Hz），3.
54（1H,dd,J=2.1及び3.7Hz），1.77（3H,s,CH3），1.73
（3H,s,CH3），1.62（3H,s,CH3），1.17（3H,d,J=6.4H
z），0.85（9H,s,Si-t-Bu），0.06及び0.05（6H,2s,2Si
-CH3）；13C NMR（CDCl3）168.91，168.51，167.72，10
5.47，64.70，61.22，55.63，50.99，30.04，28.28，2
5.78，22.82，18.60，17.95，-4.32，-4.94．実施例２ IVの合成 アゼチジノンIII（7.7g，20mmol）をジメチルホルムア
ミド（100mL,KF=10mg/mL）中に溶解し、ＮaＩ（6.6g，4
4mmol）、トリエチルアミン（8.4mL,60mmol）及びN,N-
ジメチルアミノピリジン（0.25g,2mmol）を順次添加し
た。混合物を５分間撹拌し、ｔ-ブチルジメチルシリル
クロリド（6.6g，44mmol）を一度に添加した。混合物を
室温で48時間、次いで50〜60℃で15時間撹拌した。完了
時、反応混合物を室温に冷却し、水（100mL）を添加し
た。混合物をヘキサン（100mL×２）で抽出した。混和
した抽出液を1N HCl水溶液（100mL）及び水（100mL）で
洗浄し、乾涸するまで濃縮した。得られた油状残渣を2-
プロパノール（40mL）に溶解し、水（40mL）を滴下添加
した。種を入れて、さらに水（40mL）を滴下添加し、結
晶化させるために室温でエージングした。得られた生成
物を濾過収集し、真空下40〜50℃で15時間乾燥させる
と、薄橙色の結晶固体（8.4g，16.8mmol）が得られた。
収率は84.1%であった。融点範囲73〜73℃ｄ。
（1H,dq,J=3.7及び6.4Hz），4.15（1H,d,J=2.1Hz），3.
54（1H,dd,J=2.1及び3.7Hz），1.77（3H,s,CH3），1.73
（3H,s,CH3），1.62（3H,s,CH3），1.17（3H,d,J=6.4H
z），0.85（9H,s,Si-t-Bu），0.06及び0.05（6H,2s,2Si
-CH3）；13C NMR（CDCl3）168.91，168.51，167.72，10
5.47，64.70，61.22，55.63，50.99，30.04，28.28，2
5.78，22.82，18.60，17.95，-4.32，-4.94．実施例２ IVの合成 アゼチジノンIII（7.7g，20mmol）をジメチルホルムア
ミド（100mL,KF=10mg/mL）中に溶解し、ＮaＩ（6.6g，4
4mmol）、トリエチルアミン（8.4mL,60mmol）及びN,N-
ジメチルアミノピリジン（0.25g,2mmol）を順次添加し
た。混合物を５分間撹拌し、ｔ-ブチルジメチルシリル
クロリド（6.6g，44mmol）を一度に添加した。混合物を
室温で48時間、次いで50〜60℃で15時間撹拌した。完了
時、反応混合物を室温に冷却し、水（100mL）を添加し
た。混合物をヘキサン（100mL×２）で抽出した。混和
した抽出液を1N HCl水溶液（100mL）及び水（100mL）で
洗浄し、乾涸するまで濃縮した。得られた油状残渣を2-
プロパノール（40mL）に溶解し、水（40mL）を滴下添加
した。種を入れて、さらに水（40mL）を滴下添加し、結
晶化させるために室温でエージングした。得られた生成
物を濾過収集し、真空下40〜50℃で15時間乾燥させる
と、薄橙色の結晶固体（8.4g，16.8mmol）が得られた。
収率は84.1%であった。融点範囲73〜73℃ｄ。
【００６６】1H NMR（CDCl3）4.32（1H,d,J=2.2Hz），
3.96（1H,dq,J=5.9及び9.4Hz），3.66（1H,dd,J=2.2及
び9.4Hz），1.79（6H,s,2CH3），1.71（3H,s,CH3），1.
34（3H,d,J=5.9Hz），0.95及び0.91（18H,2s,2Si-t-B
u），0.25，0.14，0.12及び0.11（12H,4s,4Si-CH3）；
13C NMR（CDCl3）173.72，168.56，167.44，105.43，6
8.39，63.13，60.92，50.45，29.80，28.09，26.67，2
5.95，23.61，23.03，19.06，18.02,-4.09，-4.38，-4.
76，-4.90．実施例３ シリル化付加物IVの加水分解 付加物IV（2.5g,5mmol）をTHF（10mL）に溶解し、溶液
を０℃に冷却した。内部温度を５℃以下に保持しなが
ら、1N NaOH水溶液（10mL,10mmol）を滴下添加した。混
合物を０℃で一時間エージングし、追加のNaOH溶液（2m
L,2mmol）を滴下添加した。完了時、混合物を蟻酸（1.1
mL,30mmol）で酸性とし、酢酸エチル（40mL）で抽出し
た。溶液をそのまま次段階で使用した。溶媒を濃縮し、
得られた固体をメタノール/水の混合物から結晶化する
と、二酸を単離することができる。融点範囲97〜99℃
ｄ。
3.96（1H,dq,J=5.9及び9.4Hz），3.66（1H,dd,J=2.2及
び9.4Hz），1.79（6H,s,2CH3），1.71（3H,s,CH3），1.
34（3H,d,J=5.9Hz），0.95及び0.91（18H,2s,2Si-t-B
u），0.25，0.14，0.12及び0.11（12H,4s,4Si-CH3）；
13C NMR（CDCl3）173.72，168.56，167.44，105.43，6
8.39，63.13，60.92，50.45，29.80，28.09，26.67，2
5.95，23.61，23.03，19.06，18.02,-4.09，-4.38，-4.
76，-4.90．実施例３ シリル化付加物IVの加水分解 付加物IV（2.5g,5mmol）をTHF（10mL）に溶解し、溶液
を０℃に冷却した。内部温度を５℃以下に保持しなが
ら、1N NaOH水溶液（10mL,10mmol）を滴下添加した。混
合物を０℃で一時間エージングし、追加のNaOH溶液（2m
L,2mmol）を滴下添加した。完了時、混合物を蟻酸（1.1
mL,30mmol）で酸性とし、酢酸エチル（40mL）で抽出し
た。溶液をそのまま次段階で使用した。溶媒を濃縮し、
得られた固体をメタノール/水の混合物から結晶化する
と、二酸を単離することができる。融点範囲97〜99℃
ｄ。
【００６７】1H NMR（CDCl3）4.39（1H,s），4.07（1H,
q,J=6.5Hz），3.29（1H,d,J=6.2Hz），1.28（3H,d,J=7.
6Hz），0.95及び0.90（18H,2s,2Si-t-Bu），0.28，0.14
及び0.11（12H,3s,4Si-CH3）；13C NMR（CD3OD）176.7
9，173.78，67.94，62.15，57.81，27.21，26.59,,22.3
1，20.14，19.01，17.71，-3.77，-4.46．実施例４ シリル化付加物IVのメタノール分解 付加物IV（1.50g,3mmol）をメタノール（20mL）に溶解
し、溶液を０℃に冷却した。K2CO3（0.86g，6.2mmol）
を３回に分けて添加し、混合物を室温で１時間エージン
グした。完了時、混合物を水（10mL）次いで、HCl水溶
液（10mL,1N）で停止し、酢酸エチル（20mL）で抽出し
た。有機層を水（20mL）で洗浄し、乾涸するまで濃縮す
ると、収率80%で白色泡状物質（1.18g,2.5mmol）が得ら
れた。この泡をさらにメタノール/水混合物から結晶化
して精製すると、白色結晶固体が得られた。融点範囲12
5〜135℃ｄ。
q,J=6.5Hz），3.29（1H,d,J=6.2Hz），1.28（3H,d,J=7.
6Hz），0.95及び0.90（18H,2s,2Si-t-Bu），0.28，0.14
及び0.11（12H,3s,4Si-CH3）；13C NMR（CD3OD）176.7
9，173.78，67.94，62.15，57.81，27.21，26.59,,22.3
1，20.14，19.01，17.71，-3.77，-4.46．実施例４ シリル化付加物IVのメタノール分解 付加物IV（1.50g,3mmol）をメタノール（20mL）に溶解
し、溶液を０℃に冷却した。K2CO3（0.86g，6.2mmol）
を３回に分けて添加し、混合物を室温で１時間エージン
グした。完了時、混合物を水（10mL）次いで、HCl水溶
液（10mL,1N）で停止し、酢酸エチル（20mL）で抽出し
た。有機層を水（20mL）で洗浄し、乾涸するまで濃縮す
ると、収率80%で白色泡状物質（1.18g,2.5mmol）が得ら
れた。この泡をさらにメタノール/水混合物から結晶化
して精製すると、白色結晶固体が得られた。融点範囲12
5〜135℃ｄ。
【００６８】1H NMR（CDCl3）8.5（1H,bd,CO2H），4.34
（1H,d,J=2.4Hz），4.09（1H,q,J=6.4Hz），3.76（3H,
s,OCH3），3.11（1H,dd,J=2.4及び6.8Hz），1.50（3H,
s,CH3），1.22（3H,d,J=6.2Hz），0.96及び0.89（18H,2
s,2Si-t-Bu），0.29，0.12，0.09及び0.08（12H,3s,4Si
-CH3）；13C NMR（CDCl3）174.57，174.20，171.26，6
7.37，61.33，56.88，56.54，53.05，26.54，26.02，2
2.52，19.32，18.34，18.12，-3.99，-4.43，-4.60，-
4.74．実施例５ 二酸Ｖの脱カルボキシル化 塩基の加水分解段階から得られた、酢酸エチル中の二酸
を追加の蟻酸（1.10mL,30mmol）と一緒に２時間還流し
た。アリコート分析から、β:αメチル生成物VIの95:5
比の混合物であることが解った。混合物を室温に冷却
し、濃縮するとオイルになった。得られたオイルをNaOH
水溶液（1N,10mL,10mmol）に溶解させ、室温で２時間エ
ージングした。溶液をHCl水溶液（1N,15mL,15mmol）で
酸性にし、酢酸エチル（30mL）で抽出した。抽出液を水
で洗浄し、容量約5mLに濃縮した。これに、ヘキサン（6
0mL）を添加し、室温でエージングした。白色結晶固体
を濾過収集し、ヘキサン（10mL）で洗浄すると、純粋な
β-メチルの式VII（0.96g,3.18mmol）が得られた。中間
体IVからの全収率は、64%であった。融点範囲144〜146
℃ｄ。
（1H,d,J=2.4Hz），4.09（1H,q,J=6.4Hz），3.76（3H,
s,OCH3），3.11（1H,dd,J=2.4及び6.8Hz），1.50（3H,
s,CH3），1.22（3H,d,J=6.2Hz），0.96及び0.89（18H,2
s,2Si-t-Bu），0.29，0.12，0.09及び0.08（12H,3s,4Si
-CH3）；13C NMR（CDCl3）174.57，174.20，171.26，6
7.37，61.33，56.88，56.54，53.05，26.54，26.02，2
2.52，19.32，18.34，18.12，-3.99，-4.43，-4.60，-
4.74．実施例５ 二酸Ｖの脱カルボキシル化 塩基の加水分解段階から得られた、酢酸エチル中の二酸
を追加の蟻酸（1.10mL,30mmol）と一緒に２時間還流し
た。アリコート分析から、β:αメチル生成物VIの95:5
比の混合物であることが解った。混合物を室温に冷却
し、濃縮するとオイルになった。得られたオイルをNaOH
水溶液（1N,10mL,10mmol）に溶解させ、室温で２時間エ
ージングした。溶液をHCl水溶液（1N,15mL,15mmol）で
酸性にし、酢酸エチル（30mL）で抽出した。抽出液を水
で洗浄し、容量約5mLに濃縮した。これに、ヘキサン（6
0mL）を添加し、室温でエージングした。白色結晶固体
を濾過収集し、ヘキサン（10mL）で洗浄すると、純粋な
β-メチルの式VII（0.96g,3.18mmol）が得られた。中間
体IVからの全収率は、64%であった。融点範囲144〜146
℃ｄ。
【図１】β−カルバペネム抗生物質の合成法を示す図で
ある。
ある。
【図２】β−カルバペネム抗生物質の合成法を示す図で
ある。
ある。
【図３】本発明によるβ−カルバペネム抗生物質用の中
間体の合成法を示す図である。
間体の合成法を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガイ・アール・ハンフリー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08502、ベル・ミード、ウオーカー・ドラ イブ・14 (72)発明者 ポール・ジエイ・レイダー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、キンバル・ アベニユー・621 (72)発明者 イチロウ・シンカイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、プロスペク ト・ストリート・1101 (72)発明者 アンドリユー・エス・トンプソン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07092、マウンテンサイド、ソーミル・ロ ード・1144 (72)発明者 ラルフ・ピー・ボーラーンテ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08512、クランベリー、スコツツデイル・ コート・７
Claims (8)
- 【請求項１】 式VI： 【化１】 ［式中、Ｒは（ａ）水素、（ｂ）メチル、または（ｃ）
ヒドロキシ保護基であり、Ｎuは、求核性基であり、Ｐ'
は、窒素保護基である］のカルバペネム中間体の製造法
であって、式Ｖ： 【化２】 の化合物をエステルまたはエーテル溶媒中、温和な酸と
接触させて、式VI： 【化３】 の化合物を製造することを含む該方法。 - 【請求項２】 さらに（ｃ）式IV： 【化４】 の化合物を非反応性溶媒またはＣ1〜Ｃ6アルカノール溶
媒中、塩基及び求核性試薬と接触させ、酸性にした後に
式Ｖ： 【化５】 の化合物を得ることを含む請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 さらに式III： 【化６】 の化合物を、非極性溶媒中、掃去化塩基、ハロゲン化ア
ルカリ金属及びトリ−オルガノハロシランと接触させ
て、式IV： 【化７】 の化合物を得ることを含む請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 式VI： 【化８】 ［式中、Ｒは、（ａ）水素、（ｂ）メチル、または
（ｃ）ヒドロキシ保護基であり、Ｎuは、求核性基であ
り、Ｐ'は、窒素保護基である］のβ−メチルカルバペ
ネム中間体の製造法であって、（ａ）式Ｉ： 【化９】 ［式中、Ｒ1は、（ａ）-O-C（O）-Ｒ"（但し、Ｒ”は、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリル及び、置換基が水素、Ｃ1〜
Ｃ3アルキル、ハロ、ニトロ、シアノまたはＣ1〜Ｃ3ア
ルキルオキシである置換フェニルを含む）、（ｂ）-S
（O）n-Ｒ2（但し、ｎは１または２であり、Ｒ2は、場
合によりハロゲン化物またはＣ1〜Ｃ4アルキルで置換さ
れていてもよいフェニル、ビフェニル、ナフチルであ
る）、（ｃ）ハロゲンである］の化合物を、非反応性溶
媒中、2,2,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン及
び塩基と接触させて、式III： 【化１０】 の化合物を製造し、（ｂ）式IIIの化合物を、非プロト
ン性溶媒中、掃去化塩基、ハロゲン化アルカリ金属及び
トリ−オルガノハロシランと接触させ、式IV： 【化１１】 の化合物を製造し、（ｃ）式IVの化合物を、非反応性溶
媒またはＣ1〜Ｃ6アルカノール中、塩基及び式ＮuＸ
（但し、Ｘは離脱基である）の求核性試薬と接触させ、
酸性にした後、式Ｖ： 【化１２】 の化合物を製造することを含む該方法。 - 【請求項５】 式Ｖ： 【化１３】 ［式中、Ｒは（ａ）水素、（ｂ）メチル、または（ｃ）
トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルシリル、フェニルジＣ1〜Ｃ4ア
ルキルシリル及びジフェニルモノＣ1〜Ｃ4アルキルシリ
ルから選択されるトリ−オルガノシリルであり、Ｎu
は、求核性基であり、Ｐ’は、トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル
シリル、フェニルジＣ1〜Ｃ4アルキルシリル及びジフェ
ニルモノＣ1〜Ｃ4アルキルシリルから選択されるトリ−
オルガノ−シリルである］のカルバペネム中間体の製造
法であって、（ｃ）式IV： 【化１４】 の化合物を非反応性溶媒またはＣ1〜Ｃ6アルカノール
中、塩基及び式ＮuＸ（但し、Ｘは離脱基である）の化
合物と接触させ、酸性にした後、式Ｖ： 【化１５】 の化合物を得ることを含む該方法。 - 【請求項６】 式III、IVまたはＶ： 【化１６】 ［式中、Ｒは、（ａ）水素、（ｂ）メチル、または
（ｃ）ヒドロキシ保護基であり、Ｎuは、求核性基であ
り、Ｐ'は、窒素保護基である］の化合物。 - 【請求項７】 式中、Ｒは（ａ）水素、（ｂ）メチル、
または（ｃ）トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルシリル、フェニル
ジＣ1〜Ｃ4アルキルシリル及びジフェニルモノＣ1〜Ｃ4
アルキルシリルから選択されるトリ−オルガノ−シリル
であり、Ｐ'は、トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルシリル、フェ
ニルジＣ1〜Ｃ4アルキルシリル及びジフェニルモノＣ1
〜Ｃ4アルキルシリルから選択されるトリ−オルガノシ
リルである請求項６に記載の化合物。 - 【請求項８】 式Ｖ： 【化１７】 ［式中、Ｒは（ａ）水素、（ｂ）メチルまたは（ｃ）ヒ
ドロキシ保護基であり；Ｎuは、求核性基である］の化
合物。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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