JPH051269B2

JPH051269B2 -

Info

Publication number: JPH051269B2
Application number: JP58165617A
Authority: JP
Inventors: Minoru Furukawa; Makoto Sato; Seigo Shinko; Kunio Azuma
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-09-08
Filing date: 1983-09-08
Publication date: 1993-01-07
Also published as: JPS6056987A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式（）〔式中、R₁はヒドロキシ低級アルキル基を意味
する。R₂はグアニジノ低級アルキル基を意味す
るか、または式【式】で表わされる基を意味する。R₃は水素原子またはエステル残
基を表わす〕を有するペネム誘導体、およびそれ
らの薬理上許容される塩に関するものである。本明細書において「低級」なる語は炭素数１〜
６個を有する直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味し、
例えば低級アルキル基としてはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基なぞが挙げられる。また、低
級アルキレン基としてはメチレン基、エチレン
基、メチルエチレン基、ｎ−プロピレン基等が挙
げられる。ペニシリン、セフアロスポリン系抗生物質に続
き、近年チエナマイシン（特開昭51−73191）、
PS−５（特開昭53−121702号および特開昭54−
30195号）等のカルバペネム系抗生物質が天然よ
り発見され、強い抗菌作用を持つことが報告され
ている。一方、これらの天然物をモデル化合物と
してペネム化合物が合成されているが、これらの
カルバペネム、ペネム等の新β−ラクタム系抗生
物質は物理化学的に不安定であり、またデヒドロ
ペプチダーゼ等による酵素分解を受け、その他医
薬として不満足な点が多く、現在まで市販される
に至つていない。本研究者らは鋭意研究を重ねた結果、前記一般
式（）を有する新規化合物はグラム陽性菌、緑
膿菌を含むグラム陰性菌に対し強力な抗菌活性を
有し、しかも物理化学的にも生物化学的にも安定
な化合物であり、抗菌薬として有用である事を見
出し本発明を完成した。前記一般式（）において、好適なR₁として
は水素原子または水酸基を有するメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基等の低級アルキル基であり、R₂しては置
換分としてカルバミミドイル基又はグアニジノ基
を有するメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル基等の低級アルキル基、また
は２−イミノピロリジン、２−イミノピペリジン
等の五員環もしくは六員環を形成する脂環状アミ
ジン置換基又は２−アミノ−３，４，５，６−テ
トラハイドロピリミジン、２−アミノ−２−イミ
ダゾリン等の脂環状グアニジン置換基であり、塩
基性ラジカルが好ましい。なお、本発明において
R₂に不斉炭素原子が存在する場合、立体異性体
が生ずる。例えば、不斉炭素原子が１個の場合、
２個の立体異性体が生ずるので、一方を「異性体
Ａ」、他方を「異性体Ｂ」と便宜上記述した。ま
た、R₃としては水素原子またはメチル、エチル、
イソブチル、tert−ブチル等の炭素数１及至４個
を有する直鎖状若しくは分枝鎖状低級アルキル
基、メトキシメチル、メトキシエチル等の低級ア
ルコキシ低級アルキル基、ピバロイルオキシメチ
ル基のような低級脂肪族アシルオキシメチル基、
フタリジル基または本発明化合物の合成に際して
カルボキシル基の保護基を兼ね、緩和な条件下に
容易に脱離出来るエステル残基として、例えばｏ
−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズ
ヒドリル基等のアラルキルまたはアリル基、トリ
メチルシリル基等が挙げられる。一般式（）において、５位炭素原子の立体配
置は天然のペニシリンに対応するＲ配置が好適で
あり、また好適なR₁として水素原子および１−
ヒドロキシエチル基が挙げられる。特に好適な例
としては１−ヒドロキシエチル基の結合する６位
炭素原子の立体配置がＳ配置であり、ヒドロキシ
基の置換する８位炭素原子の立体配置はＲ配置の
ものが挙げられる。好適なR₂として２−イミノピロリジン−３−
イル基、２−イミノピロリジン−４−イル基、２
−アミノ−３，４，５，６−テトラハイドロピリ
ミジン−５−イル基、カルバミミドイルエチル
基、グアニジノエチル基が挙げられる。好適なR₃としては水素原子であり、代謝され
うるエステル残基の好ましい例としてはピバロイ
ルオキシメチル基、フタリジル基が挙げられ、一
般式（）の化合物合成に際し、カルボキシル基
の保護基としての好適なエステル残基はｐ−ニト
ロベンジル基、アリル基等が挙げられる。なお、本発明化合物および中間体のあるものは
互変異性体の構造をとることも考えられるが、本
明細書では一種類の構造式で表わすこととし、こ
れは限定を意味するものではない。前記薬理上許容される塩は、無毒性のカルボン
酸塩、例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニ
ウム、マグネシウム等の金属塩、アンモニウム塩
及びトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジル
アミンおよびペニシリン類、セフアロスポリン類
の塩形成に用いられる他のアミン類のような無毒
性のアミン類との塩を包含する。特に好適な塩と
してはナトリウム塩、カリウム塩をあげることが
出来る。本発明のペネム誘導体には塩基性基が存在する
ので、医薬として許容される酸付加塩、例えば塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の鉱酸、あるい
は酢酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、
メタンスルホン酸等の有機酸との塩類とすること
もできる。特に好適な塩としては、塩酸塩、硫酸塩を挙げ
ることが出来る。また、式（）の化合物は種々
の溶媒和したものでも良く、例えば水和物も本発
明の範囲に含まれる。本発明の化合物は慣用される製剤用担体、安定
化剤、賦形剤を用いて通常の方法で製剤とするこ
とが出来る。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆
粒剤等の経口投与あるいは静注、筋注剤、坐剤等
の非経口投与のいずれであつてもよい。投与量は
通常成人１日250mg〜3000mgであり、これを数回
に分割投与するが、年令、性別、症状により適宜
増減することが出来る。本発明化合物（）は、下記の反応式で例示す
る方法によつて製造することが出来る。第１工程公知の方法（J.Am.Chem.Soc、104、6138
（1982））およびそれに準ずる方法で合成出来る一
般式（）（式中、R₁、R₃は前記と同じ、R₄は有
機基、例えばアルキル基、フエニル等のアリール
基、ベンジル、フエネチル等のアラルキル基）で
示されるペネム誘導体を、適当な溶媒中酸化剤、
例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸
化水素、二酸化セレン、オゾン又はメタ過ヨード
酸ナトリウム等、好適にはｍ−クロロ過安息香酸
で酸化するとスルホキシド体（）（式中、Ｓ〓
Ｏの波線は立体異性体の混合物を意味する）が好
収率で得られる。ここに得られるスルホキシド体
は立体異性体の混合物であるが、分離することな
く好適に次の第２公定の反応に使用することが出
来る。本反応に用いられる反応溶媒としては、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等
のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、水、酢酸、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（以下、DMFと略）、アセト
アミド、ジメチルスルホキサイド（以下、
DMSOと略）等の反応原料、生成物に支障をき
たさない溶媒（混合溶媒も含む）ならいずれでも
好適に用いられる。反応温度は−50℃乃至50℃、
好適には−30℃乃至室温の緩和な温度条件が有利
である。反応時間は５分から４時間、通常は30分
〜１時間で十分である。第２工程上述の如く得られたスルホキシド体（）とチ
オール体（）（式中、R₂は前記と同じであり、
一般式（）のR₄とは異なる基を示す）、または
その酸付加塩若しくはその反応性誘導体との置換
反応であり、溶媒としてはDMF、DMSO、テト
ラヒドロフラン（以下、THFと略）、ヘキサメチ
ルホスホトリアミド（以下、HMPAと略）等の
反応原料、生成物に支障をきたさない溶媒（混合
溶媒も含む）ならいずれでもよく、DMFが好適
である。反応温度は通常−50℃〜室温、特に−30
℃〜０℃が好適である。反応時間は通常15分〜２
時間、特に30分〜１時間が好適である。一般式
（）のチオール体は塩基と共存させると反応性
に富み、良好に反応が進行するが、塩基なしでも
進行する。使用可能な塩基としてはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキル
アミン類、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕−７−ウンデセン（以下、DBUと略）、Ｎ−
メチルモリホリン等の脂環状アミン類、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、カリウ
ムｔ−ブトキサイド、ナトリウムメトキサイド等
の金属アルコラート類、ナトリウムアミド、水素
化ナトリウム等が挙げられ、ジイソプロピルエチ
ルアミン、DBUが好適に使用される。一般式（）のチオール化合物の反応性誘導体
の例は一般式MS−R₂（式中、Ｍはアルカリ金属、
R₂は前記と同じ）で表わされるチオレート化合
物が挙げられる。この置換反応において、一般式
（）のチオール化合物は通常スルホキシド体
（）の１〜３当量、特に１〜1.5当量使用する場
合が好適であり、塩基の量はチオール化合物
（）と当量使用するのが好ましい。但し、チオ
ール体（）が酸付加塩である場合は更に付加し
ている酸を中和するに必要な量の塩基を加えるこ
とにより良好な結果を得る事が出来る。上述の反応において生成する置換成績体は通常
の後処理により単離される。第３工程上述の置換成績体に保護基のある場合には更に
所望により保護基を脱離せしめることが出来る。
脱保護基の方法としては、酸、塩基又は酵素を用
いた加水分解若しくは水素添加による還元的分解
による方法等が挙げられる。一般式（）のエステル残基R₃がｐ−ニトロ
ベンジル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基等の
アラルキル基、ｔ−ブチル基、シリル基等の場合
はギ酸、トリフルオロ酢酸等の酸による加水分
解、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、ベンズ
ヒドリル基等は更にパラジウム炭、酸化白金を用
いた接触還元、また、メチル、エチル基等のアル
キル基の場合は塩基による加水分解を行うことに
より、一般式（）のR₃が水素原子の化合物を
得ることが出来る。上述の第２工程における置換成績体はその物性
によつては単離精製しにくいものがあり、一般式
（）のR₃が水素原子である化合物の製造を目的
とした場合は中間の置換成績体を単離する事なく
同一反応容器中で保護基を脱離する方が良好な結
果が得られる。特に大量の製造を実施する際に
は、繁雑な作業も無く、収率、品質の点でも優れ
た簡便な方法である。体内で代謝されうるエステル類を製造するに
は、ペニシリン類やセフアロスポリン類における
方法に準じて、一般式（）のR₃が水素原子の
化合物をエステル化すればよい。本発明のペネム誘導体（）は物理化学的安定
性に優れた化合物であると共に、グラム陽性菌、
例えばS.アウレウス、Smith、S.エピデルミデイ
ス、56500、Str.ピオゲネス、Ｇ−36、Str.ミチ
ス、D685、Str.フエカリス、ATCC19433等お
よびグラム陰性菌、例えば、E.コリ、NIHJ、S.
フレキシネリ 2a、5503、Sal.エンテリチデイ
ス、D604、H.アルベイ、D978、C.フロイン
デイ、D976、Pr.ブルガリス、08601、Pr.ミラ
ビリス、IFO 3849、K.ニユーモニエ、Type1、
Ent.クロアカエ、03402、Ent.エロゲネス、
ATCC8329、Ser.マルセツセンス、10100、Y.エ
ンテロコリチカ、Te591、A.フエカリス、
ATCC19108、Ps.エルギノーザ、32233等の広範
囲の菌種に対し強い抗菌活性を示し、抗菌剤とし
て有用であり、人及び家畜の医薬として安全に使
用され、また魚類にも用いる事が出来る。本発明の化合物は、更に試料の防腐、医療用機
器等の殺菌剤としても使用出来る。参考例１ｐ−ニトロベンジル（5R、6S、8R）−２−エ
チルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボキシレート (1) （3S、4R）−４−〔（エチルチオ）チオカルボ
ニルチオ〕−３−〔(R)−１−（ｔ−ブチルジメチ
ル−シリルオキシ）エチル〕−２−アゼチジノ
ン（3S、4R）−〔Ｒ−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−フエニルスルホ
ニル−２−アゼチジノン〔Tetrahedron
Letters、Vol.22、5205（1981）に従つて合成し
た）1.11ｇ、ポタシウムエチルトリチオカーボ
ネート0.63ｇ、トリエチルベンジルヨーダイド
0.16ｇをジクロロメタン30ml、水30mlの混合溶
媒中、室温下７時間撹拌する。有機層を分離、
水洗、乾燥後、溶媒を減圧にて留去する。残渣
をシリカゲル25ｇを用いたカラムクロマトグラ
フイー（ベンゼン：酢酸エチル＝30：１）にて
精製すると黄色結晶の標記化合物が得られる。
収量0.52ｇ。融点109〜114℃。 IR（KBr disk）cm^-1：1770 NMRδ（CDCl₃）：0.08（6H、ｓ）、0.88（9H、
ｓ）、1.24（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH₃）、1.37
（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、−CH₂−CH₃）、3.24
（1H、ｍ、C₃−Ｈ）、3.37（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz、−ＣＨ ₂−CH₃）、4.29（1H、ｍ、−ＣＨ−
OSi）、5.68（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz、C₄−Ｈ）、
6.58（1H、br、ＮＨ） FD Massｍ／e365（M⁺）元素分析 C₁₄H₂₇NO₂S₃Siに対して計算値 C45.98、H7.44、N3.83 実測値 C45.95、H7.17、N3.76 (2) ｐ−ニトロベンジル２−〔（3S、4R）−４−
〔（エチルチオ）チオカルボニルチオ〕−３−〔(R)
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕−２−
オキソ−アセテート (1)で得た化合物0.96ｇ、ジイソプロピルエチ
ルアミン0.68ｇを酢酸エチル30mlに溶解し、氷
冷下ｐ−ニトロベンジルオギザリルクロリド
1.28ｇを加え、同温にて１時間撹拌する。反応
液を酢酸エチルで希釈し、水、５％炭酸水素ナ
トリウム水、水で順次洗浄後、有機層を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮する。残
渣をシリカゲル20ｇを用いたカラムクロマトグ
ラフイー（ベンゼン：酢酸エチル＝50：１）に
て精製すると黄色油状の標記化合物が得られ
る。収量1.30ｇ。 IR（neat）cm^-1：1805、1750、1700 NMRδ−0.09（6H、ｓ、Si（CH₃）₂）、0.75（9H、
ｓ、CH₃）、1.15（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
CH₃）、1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH₂−Ｃ
Ｈ₃）、3.31（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、CH₂−ＣＨ
_３）、3.50（1H、dd、Ｊ＝５Hz、４Hz、C₃−
Ｈ）、4.1〜4.3（1H、ｍ、ＣＨ−OSi）、5.30
（2H、ｓ、Ar−ＣＨ ₂）、6.65（1H、ｄ、Ｊ＝
４Hz、C₄−Ｈ）、7.45（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、
Ar−Ｈ）、8.17（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ar−
Ｈ） (3) ｐニトロベンジル（5R、6S、8R）−２−エ
チルチオ−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）ペネム−３−カルボキシレー
ト (2)で得た化合物1.28ｇをベンゼン200mlに溶
解し、還流下トリエチルホスフアイト14.8ｇを
3.5時間を要して滴下する。更に8.5時間還流
し、冷後反応液を水、0.5N塩酸、水、５％炭
酸水素ナトリウム水、水で順次洗浄する。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧にて留
去する。残渣をシリカゲル70ｇを用いたカラム
クロマトグラフイー（ベンゼン：酢酸エステル
＝60：１）にて精製すると淡黄色油状の標記化
合物が得られる。収量0.68ｇ。 IR（neat）cm^-1：1780、1685 NMRδ（CDCl₃）：0.04（3H、ｓ）、0.06（3H、
ｓ）、0.78（9H、ｓ）、1.26（3H、ｄ、Ｊ＝７
Hz、CH₃）、1.38（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH₂C
Ｈ₃）、2.99（2H、dq、Ｊ＝７Hz、ＣＨ ₂CH₃）、
3.72（1H、dd、Ｊ＝４Hz、２Hz、C₆−Ｈ）、
4.25（1H、ｍ、C₈−Ｈ）、5.30（2H、ABq、Ｊ
＝14Hz、Ar−ＣＨ ₂−）、5.64（1H、ｄ、Ｊ＝
２Hz、C₅−Ｈ）、7.60（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、
Ar−Ｈ）、8.20（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ar−
Ｈ） υνλmax（ジオキサン）：342、262nｍ FD Mass：ｍ／e524（M⁺） (4) ｐ−ニトロベンジル（5R、6S、8R）−２−
エチルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）ペ
ネム−３−カルボキシレート (3)で得た化合物285mg、酢酸327mg、1Mテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドテト
ラヒドロフラン溶液1.63ml、テトラヒドロフラ
ン10mlの混合物を室温下40時間撹拌する。反応
液を酢酸エチルで希釈し、水、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶媒を減圧で留去する。析
出した結晶をエーテルで洗浄すると淡黄色結晶
の標記化合物が得られる。収量204mg。融点166
〜167℃。 IR（KBr disk）cm^-1：3400、1770、1730、1675 NMRδ（CDCl₃）：1.36（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
CH₃）、1.37（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH₂CＨ
_３）、2.99（2H、dq、Ｊ＝７Hz、２Hz、ＣＨ ₂
−CH₃）、3.73（1H、dd、Ｊ＝７Hz、２Hz、
C₆−Ｈ）、4.25（1H、quintet、Ｊ＝７Hz、C₈
−Ｈ）、5.33（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、Ar−Ｃ
Ｈ₂）、5.66（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、C₅−Ｈ）、
7.60（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ar−Ｈ）、8.20
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ar−Ｈ） UVλmax（ジオキサン）ｎｍ：263、342 元素分析 C₁₇H₁₈N₂O₆S₂に対して計算値 C49.74、H4.42、N6.83 実測値 C49.99、H4.66、N6.63 参考例２５−メルカプト−２−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルイミノヘキサハイドロピリミジン (1) ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
１−ｐ−メトキシベンジルチオ−１−シアノエ
タン α−クロロアクリロニトリル７ｇをジオキサ
ン80mlに溶解し、29％アンモニア水4.5mlを
徐々に滴下し、室温下20分撹拌する。反応液に
２−ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシイミノ
−２−フエニルアセトニトリル20ｇを加え、室
温下６時間撹拌、更に80℃24時間加熱する。溶
媒を減圧留去後、残渣をクロロホルムで抽出
し、有機層を水、10％塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し残渣
を四塩化炭素でかきまぜ不溶物を濾去、濾液を
減圧濃縮乾固する。残渣をベンゼン150mlに溶
解し、ｐ−メトキシベンジルメルカプタン6.1
ｇ、DBU9.6ｇを加え、18時間撹拌する。反応
液を酢酸エチルで希釈し、2.5N塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留
去後、シリカゲル100ｇを用いたカラムクロマ
トグラフイー（ベンゼン：酢酸エチル−５：
１）で精製し、淡黄色油状の標記目的化合物を
得る。収量8.3ｇ。 NMRδ（CDCl₃）：1.43（9H、ｓ、Ｃ（CH₃）₃）、
3.2〜3.6（3H、ｍ、C₁−Ｈ、C₂−H₂）、3.76
（3H、ｓ、−OCH₃）、3.89（2H、ｓ、−ＣＨ ₂
−Ar）、4.9〜5.2（1H、ｍ、−NH）、6.82
（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz、Ar−Ｈ）、7.23（2H、
ｄ、Ｊ＝9Hz、Ar−Ｈ） (2) １−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−２−ｐ−メトキシベンジルチオ
プロパンテトラヒドロフラン100mlに水素化ホウ素ナ
トリウム3.1ｇを加えトリフルオロ酢酸９ｇを
徐々に滴下する。上記反応液に(1)で得た化合物
5.2ｇのテトラヒドロフラン20ml溶液を加え室
温下1.5時間撹拌する。過剰の水素化ホウ素ナ
トリウムを、水を徐々に加えて分解し、更に水
を加えて希釈後クロロホルムで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去すると淡黄色油状の標記化
合物が得られる。収量5.2ｇ。 NMRδ（CDCl₃）：1.40（9H、ｓ、Ｃ（CH₃）₃）、
3.0〜3.6（5H、ｍ、C₁−H₂、C₂−Ｈ、C₃−
H₂）、3.75および3.80（5H、each ｓ、CH₃O
−、−ＣＨ ₂−Ar）、6.80および7.23（各2H、
ｄ、Ｊ＝9Hz、Ar−Ｈ）、8.2〜8.7（2H、ｍ、
−NH−） (3) 1.3−ジアミノ−２−（ｐ−メトキシベンジル
チオ）プロパン (2)で得た化合物5.2ｇにトリフルオロ酢酸50
ml、アニソール８mlを加え氷冷下30分、更に室
温下30分撹拌する。反応液を減圧濃縮後、残渣
に水を加え溶解し、ベンゼンで洗浄し、水層を
濃アンモニア水でアルカリ性とし、クロロホル
ムで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去すると無色粘稠油状
の標記化合物が得られる。収量2.9ｇ。 NMRδ（CDCl₃）：1.50（4H、br、ｓ、−NH₂）、
2.3〜3.0（5H、ｍ、C₁−H₂、C₂−Ｈ、C₃−
H₂）、3.65（2H、ｓ、−ＣＨ ₂−Ar）、3.72
（3H、ｓ、CH₃O−）、6.78（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz、Ar−Ｈ）、7.19（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ar
−Ｈ） (4) ５−ｐ−メトキシベンジルチオ−２−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルイミノヘキサハ
イドロピリミジン (3)で得た化合物1.1ｇをテトラヒドロフラン
15mlに溶解し、ｐ−ニトロベンジルＮ−〔メト
キシ（メチルチオ）メチレン〕カルバメート
〔J.Chem.Soc.PerkinI、2644（1973）に記載の
方法に準じてエチルクロロホルメートの代りに
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド
を用いて合成した〕1.4ｇを加え、室温下16時
間撹拌する。析出した不溶物を濾取し、無色粉
末状の標記化合物を得る。収量1.1ｇ。 NMRδ（CDCl₃）：2.6〜3.5（5H、ｍ、−ＣＨ ₂NH
−、−Ｓ−CH−）、3.64（2H、ｓ、−ＣＨ ₂−
Ｓ）、3.8（3H、ｓ、CH₃O−）、5.10（2H、ｓ、
−COOCH₂−）、6.81および7.15（各2H、ｄ、
Ｊ＝９Hz、Ar−Ｈ）、7.50および8.15（各2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz、Ar−Ｈ）、8.4〜9.0（2H、br、
−ＮＨ−） (5) ５−メルカプト−２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルイミノヘキサハイドロピリミジ
ン (4)で得た化合物430mgにアニソール１ml、ト
リフルオロ酢酸５mlを加え氷冷下トリフルオロ
メタンスルホン酸0.1mlを加え同温で15分撹拌
後、減圧濃縮乾固する。残渣をシリカゲル13ｇ
のカラムクロマトグラフイー（クロロホルム：
メタノール＝50：１）で精製しアメ状の標記化
合物を得る。収量355mg。 NMRδ（CDCl₃）：1.88（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、
SH）、3.2〜3.55（3H、ｍ、−Ｓ−CH−、−C₄
−Ｈ、−C₆−Ｈ）、3.6〜3.95（2H、ｍ、−C₄−
Ｈ、−C₆−Ｈ）、5.32（2H、ｓ、−COOCH₂
−）、7.56および8.17（各2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、
Ar−Ｈ、9.55（2H、br、ｓ、−NH−）参考例３２−イミノ−３−メルカプトピロリジントリフ
ルオロメタンスルホン酸塩 (1) ３−ｐ−メトキシベンジルチオピロリジン−
２−オン水酸化ナトリウム８ｇを水100mlに溶解し、
これに４−アミノ−２−クロロ酪酸13.75ｇ次
いでｐ−メトキシベンジルメルカプタン17.2ｇ
を溶解し、室温下24時間撹拌する。反応液をベ
ンゼンで洗い、水層を冷却下酢酸酸性とし、析
出した結晶を濾取し、水洗、アセトンで洗い乾
燥すると無色結晶の４−アミノ−２−メトキシ
ベンジルチオ酪酸21.7ｇが得られる。融点200
〜205℃。このものの5.1ｇを200〜205℃の油浴中15分
加熱撹拌しアメ状物質を得る。これをシリカゲ
ル15ｇのカラムクロマトグラフイー（クロロホ
ルム、酢酸エチル）で精製し、クロロホルム−
イソプロピルエーテルから再結晶すると標記化
合物が無色結晶として得られる。収量4.13ｇ。
融点106〜107℃。 IR（KBr disk）cm^-1：1690、1670 NMRδ（CDCl₃）：1.7〜2.2（1H、ｍ、C₄−Ｈ）、
2.2〜2.6（1H、ｍ、C₄−Ｈ）、3.1〜3.6（3H、
ｍ、C₅−H₂およびC₃−Ｈ）、3.78（3H、ｓ、
OCH₃）、3.95（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、Ｓ−Ｃ
Ｈ₂−Ar）、6.47（1H、ｍ、NH）、6.82および
7.30（各2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar−Ｈ） (2) ２−エトキシ−３−ｐ−メトキシベンジルチ
オ−１−ピロリンエピクロルヒドリン1.48ｇ、ボロントリフル
オライドエーテルコンプレツクス（BF₃・
Et₂O）３ｇ、エーテル20mlから合成した
Meerwein試薬（BF₄ ⁺OEt₃ ^-）をジクロロメタ
ン30mlに溶解し、３−ｐ−メトキシベンジルチ
オピロリジン−２−オン3.32ｇを加え、室温下
２時間20分撹拌する。氷冷下炭酸カリウム３ｇ
の水60ml溶液を加え、不溶物を濾去し、有機層
を水洗し、硫酸ソーダで乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲル60ｇのカラムクロマトグ
ラフイー（ベンゼン：酢酸エチル＝１：２）で
精製すると無色油状の標記化合物が得られる。
収量2.16ｇ。 IR（neat）cm^-1：1640 NMRδ（CDCl₃）：1.36（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、−
CH₂−ＣＨ ₃）、1.7〜2.1（1H、ｍ、C₄−Ｈ）、
2.1〜2.8（1H、ｍ、C₄−Ｈ）、3.4〜4.0（5H、
ｍ、C₅−H₂、C₃−Ｈおよび−Ｓ−CH₂Ar）、
3.79（3H、ｓ、OCH₃）、4.24（2H、ｑ、Ｊ＝
７Hz、ＣＨ ₂−CH₃）、6.82（2H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、Ar−Ｈ）、7.28（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar
−Ｈ） (3) ２−イミノ−３−（ｐ−メトキシベンジルチ
オ）ピロリジン２−エトキシ−３−ｐ−メトキシベンジルチ
オ−１−ピロリン310mgと塩化アンモニウム69
mgをメタノール20mlに溶解し15時間加熱還流す
る。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣を水に溶
解し、酢酸エチルで２回洗浄する。水層と水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム乾燥後、溶媒を減圧にて留去する。析
出した結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し標
記化合物を得る。収量160mg。融点89〜90℃。 IR（KBr disk）cm^-1：1665 NMRδ（CDCl₃）：1.8〜2.6（2H、ｍ、C₄−Ｈ）、
3.4〜3.7（3H、ｍ、C₅−H₂とC₃−Ｈ）、3.68
（2H、ｓ、SCＨ ₂）、3.76（3H、ｓ、OCＨ ₃）、
4.88（2H、br、ｓ、ＮＨ）、6.80（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz、Ar−Ｈ）、7.20（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、
Ar＝Ｈ）元素分析（％） C₁₂H₁₆N₂OSに対して計算値 C61.07、H6.82、N11.84 実測値 C60.87、H6.71、N11.74 (4) ２−イミノ−３−メルカトプトピロリジント
リフルオロメタンスルホン酸塩２−イミノ−３−ｐ−メトキシベンジルチオ
ピロリジン236mgとアニソール540mgをトリフル
オロ酢酸1.5mlに溶解し撹拌下室温でトリフル
オロメタンスルホン酸（20滴）を加え同温にて
45分間撹拌する。反応液を減圧にて濃縮し、残
渣を石油エーテル、続いてイソプロピルエーテ
ルで洗浄し標記化合物を褐色粉末として得る。
収量260mg。 NMRδ（D₂O）： 2.0〜2.4（1H、ｍ、C₄−Ｈ）、
2.6〜3.0（1H、ｍ、C₄−Ｈ）、3.5〜4.0（2H、
ｍ、C₅−H₂）、4.27（1H、dd、Ｊ＝８Hzと７
Hz、C₃−Ｈ）実施例１ (1) ｐ−ニトロベンジル（5R、6S、8R）−２−
エチルスルフイニル−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ペネム−３−カルボキシレートｐ−ニトロベンジルイ（5R、6S、8R）−２
−エチルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボキシレート185mgをジクロ
ロメタン30mgに溶解し−30℃〜−20℃にてｍ−
クロロ過安息香酸110mgを加え同温にて30分撹
拌、更にｍ−クロロ過安息香酸40mgを加え同温
にて15分撹拌する。反応液をジクロロメタンで
希釈し５％炭酸水素ナトリウム水で２回、更に
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧にて留去する。残渣をシリカゲル12
ｇを用いたカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１：２）で精製すると無色油
状の標記化合物が得られる。収量95mg。 IR（neat）cm^-1：1780、1685 NMRδ（CDCl₃）：1.37（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
CH₃）、1.40（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH₂CＨ ₃）、
3.08（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、ＣＨ ₂CH₃）、3.11
（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、CH₂−ＣＨ ₃）、3.8〜4.0
（1H、ｍ、C₆−Ｈ）、4.23（1H、dq、Ｊ＝７Hz、
C₃−Ｈ）、5.35（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、Ar−Ｃ
Ｈ₂）、5.75（0.5H、ｄ、Ｊ＝２Hz、C₅−Ｈ）、
5.87（0.5H、ｄ、Ｊ＝２Hz、C₅−Ｈ）、7.59
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ar−Ｈ）、7.61（1H、ｄ、
Ｊ＝９Hz、Ar−Ｈ）、8.24（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz、
Ar−Ｈ） UVλmax（ジオキサン）ｎｍ：351 (2) （5R、6S、8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔２−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルイミノヘキサハイドロピリミジン−５−
イルチオ〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル (1)で得た化合物130mgをテトラヒドロフラン
−アセトニトリル（１：１）の混合溶媒10mgに
溶解し、５−メルカプト−２−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルイミノヘキサハイドロピ
リミジン140mgの上記混合溶媒３ml溶液を加え、
アルゴン気流下−40℃〜−50℃に冷却下
DBU70mgの上記混合溶媒１mg溶液を加える。
30分後更に５−メルカプト−２−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルイミノヘキサハイドロ
ピリミジン50mg、およびDBU25mgを上記のよ
うに混合溶媒に溶解して加え、同温で１時間撹
拌する。酢酸エチルを加えて希釈し、析出した
不溶物を濾取して酢酸エチルで洗い乾燥すると
黄色粉末の標記化合物184mgが得られる。母液
をプレパラテイブ薄層クロマトグラフイー（ク
ロロホルム：メタノール＝５：１にて展開）で
精製して更に標記化合物20mgを得る。収量204
mg。融点158〜163℃。 IR（KBr disk）cm^-1：1770、1630、1600（sh） NMRδ（CDCl₃ DMSOd₆）：1.34（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz、−CH₃）、3.25〜3.9（6H、ｍ、Ｓ−Ｃ
Ｈ＜、ＣＨ ₂−NH−、C₆−Ｈ）、4.0〜4.25
（1H、ｍ、−CH−OH）、5.16（2H、ｓ、−
CH、Ar）、5.37（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、−
CH₂−Ar）、5.72（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、C₅−
Ｈ）、7.4〜7.8、8.1〜8.35（8H、ｍ、Ar−Ｈ） Mass：ｍ／e659（M⁺） (3) （5R、6S、8R）−２−（２−アミノ−３，
４，５，６−テトラハイドロピリミジン−５−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸 (2)で得た化合物242mgをテトラヒドロフラン
40ml、1/15Ｍリン酸緩衝液（PH7.0）25mlに溶
解し、酸化白金300mgを加え４気圧の水素下、
室温で１時間接触還元を行う。触媒を濾去し、
濾液を濃縮し、残つた水溶液をクロロホルムで
２回洗浄し、水層を濃縮し残渣をダイヤイオン
HP−20（1.8cm×18cm）のカラムクロマトグラ
フイーにて精製する。水で流出するフラクシヨ
ンを除き、５％テトラヒドロフラン−水で溶出
されるフラクシヨンを集め濃縮する。濃縮液を
再度高速液体クロマトグラフイー（HPLC）
（担体：マイクロボンダパツクC₁₈、溶媒；10％
アセトニトリル−水、流速；４ml／min）に付
し、目的物を含むフラクシヨンを集め凍結乾燥
すると無色粉末の標記化合物が得られる。収量
36mg。 UVλmax（H₂O）ｎｍ：259、322（ε＝5290） IR（KBr disk）cm^-1：1775 NMRδ（D₂O）：1.4（3H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−
CH₃）、3.4〜3.8（4H、ｍ、−ＣＨ ₂−NH）、
3.9（1H、ｍ、−Ｓ−CH−）、4.05（1H、dd、
Ｊ＝８Hz、２Hz、−C₆−Ｈ）、4.36（1H、ｍ、
−CH（OH）−）、5.80（1H、ｄ、Ｊ＝2H、−
C₅−Ｈ） HPLC保持時間：５分実施例２（5R、6S、8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２−イミノピロリジン−３−イルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（5R、6S、8R）−２−エ
チルスルフイニル−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボキシレート90mg、２−イミノ
−３−メルカプトピロリジン・トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩73ｇをジメチルホルムアミド1.5
mlに溶解し、−40℃に冷却下、ジイソプロピルエ
チルアミン35mgを加え、同温にて20分撹拌する。
反応液をテトラヒドロフラン10ml、0.1Mリン酸
緩衝液（PH6.0）10mlの混合液で希釈し酸化白金
90mg存在下４気圧の水素下、室温で、１時間接触
還元を行う。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し有
機溶媒を留去する。濃縮液をクロロホルムで５回
洗浄し、水層を減圧濃縮し、濃縮液をダイヤイオ
ンHP−20（1.8cm×17cm）のカラムクロマトグラ
フイーで精製する。水250mlで溶出する部分を除
き、５％テトラヒドロフラン−水溶出部分を濃縮
し濃縮液を再度高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）（担体；マイクロボンダーパツクC₁₈、
溶媒；５％アセトニトリル−水、流速3.65ml／
min）に付し、目的物を含むフラクシヨンを集
め、凍結乾燥すると無色粉末の標記化合物が得ら
れる。収量13mg。 IR（KBr disk）cm^-1：1770、1700、1590 UVλmax（H₂O）ｎｍ：255、325 NMRδ（D₂O）：1.39（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH₃）、
2.2〜2.6（1H、ｍ、ピロリジンC₄−Ｈ）、2.6〜
3.2（1H、ｍ、ピロリジンC₄−Ｈ）、3.7〜4.0
（2H、ｍ、ピロリジンC₅−H₂）、4.04（1H、dd、
Ｊ＝７Hz、２Hz、C₆−Ｈ）、4.35（1H、ｍ、C₃
−Ｈ）、5.80（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） HPLC保持時間：12.4分および13.2分実施例３（5R、6S、8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２−イミノピロリジン−４−イルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸（異性体Ａおよび
異性体Ｂ）２−イミノ−４−メルカプトピロリジン・ｐ−
トルエンスルホン酸塩80mgを用い実施例２と同様
に反応を行ない後処理し、標記化合物を得る。異性体Ａ：収量12mg IR（KBr disk）cm^-1：1770、1690 NMRδ（D₂O）：1.40（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH₃）、
2.9〜3.9（3H、ｍ、−Ｓ−ＣＨ−および−ＣＨ ₂
−Ｃ＝NH）、4.01（1H、dd、Ｊ＝７Hzおよび
２Hz、C₆−Ｈ）、4.1〜4.5（3H、ｍ、C₃−Ｈお
よび−ＣＨ ₂−NH−Ｃ＝Ｎ）、4.80（HOD）、
5.80（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、C₅−Ｈ） UVλmax（H₂O）ｎｍ：255、323 HPLC保持時間14.8分〔担体；Nucleosil 7C₁₈（10mm×300mm）溶媒；ア
セトニトリル：水＝１：19、流速；3.6ml／min〕異性体Ｂ：収量７mg IR（KBr disk）cm^-1：1765、1695 NMRδ（D₂O）：1.35（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH₃）、
2.9〜3.8（3H、ｍ、−Ｓ−ＣＨ−および−CH₂−
Ｃ＝NH）、4.00（1H、dd、Ｊ＝７Hzおよび２
Hz、C₆−Ｈ）、4.1〜4.5（3H、ｍ、C₈−Ｈおよ
び−ＣＨ ₂−NH−Ｃ＝Ｎ）、4.80（HOD）、5.76
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、C₅−Ｈ） UVλmax（H₂O）ｎｍ：254、324 HPLC保持時間：16.1分〔高速液体クロマトグラフイーの条件：上記に同
じ〕実施例４（5R、6S、8R）−２−（カルバミミドイルエチ
ル−１−チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸 J.Org.Chem.、28 1436（1963）の方法で合成
した２−カルバミミドイルエチルメルカプタン48
mgを用い、実施例２と同様に反応を行ない後処理
し標記化合物を得る。収量27mg。 IR（KBr disk）cm^-1：1760、1685 NMRδ（D₂O）：1.38（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH₃）、
2.8〜3.2（2H、ｍ、−Ｓ−CH₂−ＣＨ ₂−）、3.2〜
3.7（2H、ｍ、−Ｓ−ＣＨ ₂−、4.00（1H、dd、Ｊ
＝７Hz、２Hz、C₆−Ｈ）、4.33（1H、quintet、
Ｊ＝７Hz、C₃−Ｈ）、4.80（HOD）、5.76（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz、C₅−Ｈ） UVλmax（H₂O）ｎｍ：258、322 HPLC保持時間：9.2分実施例５（5R、6S、8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（グアニジノエチル−１−チオ）ペネ
ム−３−カルボン酸２−グアニジノエチルメルカプタンを用い、実
施例２と同様に反応および後処理し無色粉末の標
記化合物を得る。 IR（KBr disk）cm^-1：3375、1760、1650（sh）、
1620 NMRδ（D₂O）：1.35（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH₃）、
2.95〜3.5（2H、ｍ、SCH₂）、3.62（2H、ｔ、Ｊ
＝６Hz、CH₂NH）、3.97（1H、dd、Ｊ＝６Hz、
２Hz、C₆−Ｈ）、4.2〜4.4（1H、ｍ、C₃−Ｈ）、
5.75（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、C₅−Ｈ） UVλmax（H₂O）ｎｍ：259、321 HPLC保持時間：10.6分〔担体；マイクロボンダパツクC₁₈（7.8mm×300
mm）、溶媒５％アセトニトリル、流速４ml／
min〕。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁はヒドロキシ低級アルキル基を意
味し、R₂はグアニジノ低級アルキル基を意味す
るか、または式【式】で表わされる基を意味する。R₃は水素原子またはエステル残
基を意味する）またはその互変異性体として表わ
されるペネム誘導体およびその塩。