JPS58180490A - ６−置換−２−カルバムイミドイル−ペン−２−エム−３−カルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は抗生物質として有用な６−置換−２−カルハム
イミドイル−ペン−２−エム−３−カルボン酸（１）及
びその薬学的に許容さ九る塩、エステル及びアミノ誘導
体に関するものである。式中Ｒ６及びＲ７は ７ 独立して以下の基からなる群から選ば汎る：水素；置換
及び非置換の次のもの：１−１０の炭素原子を有するア
ルキル、アルコオキシ、アルケニル及びアルキニル；ハ
ロ（特にクロロ及びフロロ）：ヒドロキシ；カルボキシ
ル；シクロアルキル猿に３−６の炭素原子を有し、アル
キル基に１−６の炭素原子を有するシクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル；フェ
ニルのようなアリ（３５） −ル；アリール部分がフェニルでア、！ｌ）、脂肪族部
分が１−６の炭素原子を有するアルアルキル、アルアル
ケニル及びアルアルキニル；ヘテロ原子がＯ，Ｎ及びＳ
から選ば扛るヘテロアリール、ヘテロアルアルキル、ヘ
テロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアル
キル。Ｒ６及びＲ７上の置換基は独立してクロロ、フロ
ロ、カルボ′キシル、アミノ、ＲＯＮＨ，Ｒ０□Ｎ（Ｒ
ｏはＣ１−６アルキル）、ブロモ、ヒドロキシ、１−６
の炭素原子を有するアルコオキシから選択される。更に
Ｒ６とＲ７が一緒になりこれらに結合した炭素原子と共
に３−６の炭素原子を有する環状アルキルを形成するこ
とも可能である。

Ｒ８は一般的に゛カルバムイミドイル″基としてＷ＝さ
れ以下の構造式 ％式％ （３６） で定義さ扛る。式中、Ａは環状又は非環状の連続基であ
り　Ｒ１とＲ２は以下に定義するとおりである。Ｒ８の
定義も捷だ環状構造を含み、一般的に例えば次の式で表
される。

式中、意想は所謂るカルバムイミドイルの窒素原子が上
述した環状構造の形成に関与することを示している。Ｒ
８の（及びＲ６Ｒ７の）特定の代表的な具体例は以下に
示される。しかし一般的な意味に於てＲ１、Ｒ２、及び
Ｒ８を形成するＡは以下に定義したものである。

環状及び非環状連結基であるＡは、１−１０の炭素原子
を有するアルキル、アノしケニル、及びアルキニル（こ
れらの基の中間にＯ５Ｓ又はＮから選ばれたヘテロ原子
が１個、或はフェニル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールのような環が
１個介在することが可能である。

このような中間に存在する環状構造はＣ２０゜Ｓ及びＮ
から選ばれる３−６の環内原子；３−６の炭素原子を有
するシクロアルキル及びシクロアルケニル；ヘテロアリ
ール；及び）工二ルである。）からなる群から選は扛る
。

Ａは更に指摘したＳ及びＣ原子を連結する直接の一重結
合をも表している。

Ｒ１及びＲ２は独立して水素、アルコオキシ、アミン、
モノ及びジ置換アミノ、Ａに対し既に定義したもの；例
えばアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアル
アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキ
ル及びヘテロシクリル及びヘテロアリール、から選ばれ
る。

Ｒ４は水素、除去し得る保論基、合成的に有用な塩の基
、薬学的に許用される塩又はエステル基である。

本発明は特に抗生物質として有用な６−（１−ヒドロキ
シエチル−２−カルハムイミドイル−ペン−２−エム−
３−カルボン酸（Ｉａ）及びその薬学的に許容さ汎る塩
、エステル及びアミドに関するものである。

Ｉａ 式中　Ｒ４汲ひＲ８は上で定萩した通りである。

本発明の最終生成物＋１１は中性又は両性イオン（内部
＠）の型で存在し得るという点に注目すべきである。両
性イオン型の場合、塩基性官能基はプロトン化し、陽荷
電を有しており、カルボキシル基は脱プロトン化され、
陰（３９） 荷電を有している。両性イオン型は殆んどの条件下にお
いて優勢の種であり、＠量の荷電を有しない中性の揮と
千両関係にある。平向過程は内部酸−塩基中オＬ１化と
して便宜的に表示される。中性及び両性イオン型は以下
に示すとおりである。

式中Ｂはカルバイミドイル基である。

更にＲ８が″カルバムイミシニウム″の工うな陽荷電を
有する４級窒素官能基を含有する肩付、本発明の最終生
成ｗＩは両性イオン型（内部塩）又は外部塩型として存
在することが可能である。本生成物の好ましい型は両性
イオン又は内部塩型である。これらの型は以下に示され
る。

（４０） 両性イオン（内部塩）型 外部塩型 式中Ｑは４級室累基を示し、Ｘは例えば本特許中に引用
した米国特許第４，１９４，０４７号（１９８０年３月
１８日発行）に記載されているような薬学的に許容され
る陰イオンである。

本発明は、抗生物負であり、以下の一般式（） で表示されるカルボキシル誘導体に関するものである。

式中、Ｘ′は酸系、硫黄、又はＮＲ’（Ｒ’−水素、■
−６の炭素原子を有する低級アルキル）であり；Ｒ３′
は水素、又はなかんずくビシクロβ−ラクタム抗生物質
業界に於て知られている薬学的に許容を扛る塩、エステ
ル、酸無水＊（Ｒ３はアシルである）、及びアミド基を
力えるもののなかから代表して選ばれ６．Ｒ”は容易に
除去し得る保護基であることも可能である。Ｒ３′の定
在は以下でより詳細に行う。

本発明はそのような化合物ＩＸ　Ｉａ汲びＩｂ；そのよ
うな化合物からなる薬学的な組成物を製造する方法及び
抗生物雀の有効性が示さ扛る場合にそのような化合物及
び組成物を投与することからなる治療法に関するもので
ある。

新規抗生物質に対する需要は継続して存在する。不辛な
ことに、連続した広軸囲の使用が抵抗性の病原菌株を選
択的に増加させるので、ある抗生！ｆ１／Ｊ負の有効性
は継続しないのである。更に既知の抗生物質はある種の
敵生物に対してしか有効でないという欠点を有する。

従って新しい抗生９ＩＪ質の探索が常に絖けら汎るので
ある。

従って、人間及び動物の治療及び無生物系に於て有用な
新規抗生物質を供給するのが本発明の１目的である。こ
れらの抗生物質は、び大腸菌（Ｅ、　ｃｏｌｉ　）　、
シュードモナスラム陰性菌の両方を代表として含めた広
ψｐ、囲の病原菌に対して有効である。本発明の他の目
的は、そのような抗生物質及びその無毒な薬学的に許容
さ扛る塩；そのような抗生り偵からなる薬学的組成物を
調製する化学的方法ケ供給することであり、更に抗生物
質の効用（４３） が示される場合にそのような抗生物質及び組成物を投与
することからなる治療法を供給することである。

本発明の化合物（■、上を参照）は、以下の反応式で便
宜的に調製される。

■ 本発明の仕付＊（ｒａ、上を参照）は、同じ式によって
も便宜的に調製される。

（４４） 上述の反応式に関しては、酸化剤の正確な種類について
過度な厳密性は存在しない。適した酸化剤としてｍ−ク
ロロ過安息香酸及び過酢酸のような過酸が含まれる。他
の代表的なは化剤としては例えば過マンツ］ン版力１ノ
ウム、過酸化水素、過沃素酸ナトリウム、を−ブチル過
酸化水素、ジクロロヨードベンセン、湿らせたシリカケ
ルと併用する塩化スルフＩＪル、次亜塩素酸ナトリウム
、オゾンがあげられる。典型的には１当量又は少し過剰
の酸化剤が使用される。反応溶媒に関しては数桁性は要
求されず、反応期間中に不活性、または笑餉的に不活性
であシ、出発物質１１ａを良く溶かす溶媒ならば何でも
良い。酸化反応に適した溶媒の代表的な例として、テト
ラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド
、メタノール、水があげられる。典型的には反応は約−
７８°　から５０″Ｃの流度で、数分から数時間行う。

上述したように、出発物儒ｌｌａは既知である。

■から１への変換は、塩基の存在下■を適当な試薬、Ｈ
８Ｒ８、で処理することによって行う。この反応に適し
た塩基には、Ｎ−へテロ環状物質、アミン、トリアルキ
ルアミン、及び無機の塩、例えばジイソプロピルエチル
アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、炭
酸カリウム、重炭酸ナトリウム等、が含−ま汎る。別法
として、Ｈ８Ｒ８試粟がその塩二Ｍが例えばＬＩＮａ＋
、に＋又はＲ’Ｎ″−であるＭ＋−８Ｒ８（この場＠Ｒ
は独立して以下のものから選択する：］−１６の炭素原
子を有するアルキル、又は７−１２の炭素原子を有する
アルアルキニル、例えばメチル、エチル、ブチル、ベン
ジル、ヘキサデシル等）の場合塩基の添加なしで反応は
進行する。典型的には反応は、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれら
の混合物などの溶媒中、−５０°Ｃから３０°Ｃ（好ま
しくは一３０°０から１５°Ｃのψｐ囲）のｆｌＦＡ　
）Ｘで、１分間から２４時間行う。

水を溶媒又は共溶媒として行う反応は、適当な緩衝液に
よってｐＨを７−８．５に保つことが可能である。

反応■からＩはスルフエン酸トラップの存在下で行うの
が好ましい。スルフェン酸のトラップは過剰のＨ８Ｒ８
を用いて、成る別法として比較反応性のない、トリチル
メルカプタンのようなメルカプタン類、シクロヘキセン
、（４７） イソブチレンのようなオレフィン、ジヒドロピラン、を
用いて行うことが可能である。トリフェニルホスフィン
、トリブチルホスフィンなどのホスフィン類も使用する
ことが可能である。

同時に提出した米国特許出願番号第 ３５３．４５１号（１９８２年３月１日出願）及び第３
５３，４２２−号（１，９８２年３月１日出願）〔メル
ク社、代理人ドキット番号各第１６７０４号及び１６６
３６号〕を、出発物質■に関する本特許中の文献として
、Ｈの定数及びその調製に関する範囲内で引用しである
。

簡単に云えば、出発物質■に関してはＲ６，Ｒ７及びＲ
４は５Ｅ威したとおりであり、Ｒ３はアルキル、アルア
ルキル又はシクロアルキルで（４８） あり　Ｒ５は水系又はヒドロキシ保護基である。そのよ
うなヒドロキシ保護基には、有機部分が独立して、１−
６の炭素原子を有するアルキル、フェニル及びフェニル
アルキルから選ばれるトリ有機シリル、例えばｔ−ブチ
ルジメチルシリル；ＰＮＢＯ２Ｃ，ＴＣＥＯ２Ｃ等が含
ま汎る。こ扛らは相当する２−８Ｒ３棟ｆＩｌａ）から
酸化［、Ｊ：ツてＮＩ！ｌ　製さｎる。２−８Ｒ３出発
ペネムは既知である。米国特許第４，２６Ｃ１；６１８
号（１９８１年４月７日発行）；英国特許出願Ｇ　Ｂ　
２０１　３６７４Ａ番（１９７９年８月１５日公開）；
及び英国特許出願第Ｇ、Ｂ。

２０４２５２ＯＨ号（１９８０年９月２４日発行）を参
照せよ。これらの特許は本文中に引用文献として取り入
れている。［ＰＮＢ＝ｐ−二トロペンシル；　ＴＣＥ＝
２．２．２−　トリクロロエチル、〕 Ｈ８Ｒ８試薬 本発明の前述した記載に関していえば、Ｉｔから１への
変換に使用し得る適したカルバムイミドイル及びカルバ
ムイミジニウムメル力プタンＨ８Ｒ８は以下に記すもの
である。式中Ｒ８は ＮＲＩ　　　　　→−ＮＲ１＋ＮＲＩＲ２１１、’　Ｉ
Ｉ　　　　　　　　ＩＩ である。Ｒ１及び、Ｒ２は最初にＲ８と一緒に説明しで
ある。−にの構造中に示されている２個の窒素原子は点
線によって示されている環状構造に参画することが可能
である。Ａは硫黄原子とカルバムイミドル基１川の連結
基である。Ｒ８のすべての五角錐の型が本文中で再現さ
扛ているわけではないが、前述の表は代表的なものであ
り、関係した本文と共に本発明の″力ルバムイミドイル
″基の定義を形成していることに注意すべきである。

Ｒ１とＲ２は独立して以下のものからなる群から選択さ
れる：水素、アミン、モノ−及びジ置換アミノ（置換基
は１−６の炭素原子ヲ有するアルキルである）；アルコ
オキシル（１−６の炭素原子を有する）：置換及び非直
換の以下のもの：１−６の炭素原子を有する白銀及び分
枝鎖のアルキル；３−６の炭素原子をＭするシクロアル
キル；シクロアルキル部分が３−６の炭素原子からなり
、アルキル部分が１ないし６の炭素原子からなるシクロ
アルキルアルキル：アルキル部分が１ない（５１） ６の炭素原子からなり、シクロアルキル部分が３−６の
炭素原子からなるアルキルシクロアルキル；フェニル寺
のアリール；ペンシル等のアリールアルキル；５ないし
１０の環内原子を有し、ヘテロ原子が酸系、窒素、硫黄
から選ばれるモノ−及びビシクロ構造からなるヘテロシ
クリル（飽和及び不飽和）、例えばチオフェン、イミダ
ソール、テトラゾリル、フリル、ピリジン；直前のへテ
ロシクリル基及び１ないし６の炭素原子からなるアルキ
ル部分からなるヘテロシクリルアルキル。Ｒ１及びＲ２
からなる上述の基に関する単数又は複数の置換基は、ア
ミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルホキシル、ニトロ、ク
ロロ、フ゛ロモ、フロロ、アルコオキシ及び１ないし６
の炭素原子を有するアルキルチオ、メルカプト、１ない
し３の炭素原子を有するバーハロアルキル、グアニジノ
、アミジノ、スルファモイル、からなる群から選ばれる
。同一の窒累原子上に存在する場合、１背換基Ｒ１とＲ
２は一緒に（５２） 結合して３−８原子からなる環状の基を形成することが
可能である。生成する環は史にＯ１９又はＮ原子を含有
することが可能である。

例えば、−ＮＲ１Ｒ２はモルホリノ、ピロリジノ、ピペ
リジノ、アゼチジニル等であることが可能である。

定義Ｒ１／Ｒ２の特に好ましい基は以下のものである：
水系；置換又は非置換の以下のもの：１ないし６の炭素
原子を有する直鎖及び分枝鎖の低級アルキル；シクロア
ルキル部分が３ないし６の炭素原子であシ、アルキル部
分が１ないし６の炭素原子であるシクロアルキルアルキ
ル；フェニル等のアリール、ベンジル等のアリールアル
キル。上述の基の置換基はフロロ、ヒドロキシ、メルカ
プト、■ないし３の炭素原子を有するアルコオキシ及び
アルキルチオから選択される。

２価の、環状の、又は非環状の連結基”　Ａ　”の定義
に於て、足載さ扛た列挙される基は左から右及び右から
左の両方向で読址れなければならないという点に注意す
べきである。例えば、好ましい連結基”　Ａ　”は置換
−！たは非置換の以下のものから選ばれる：１−６の炭
素原子を有する低級アルキル；３−１０の原子を有する
シクロアルキル；シクロアルキル基が３−６の炭素原子
からなシ、アルキル基が１−】Ｏの炭素原子からなるシ
クロアルキルアルキル；アルキル部が１ないし６の炭素
原子からなり、シクロアルキル部が３−６の炭素原子か
らなるアルキルシクロアルキル；２−１０の炭素原子を
有する低級アルケニル、３−ＪＯの炭素原子を有するシ
クロアルケニル、シクロアルケニル基が３ないし１０の
炭素原子からなり、アルキル部分が１＝ないし６の炭素
原子からなるシクロアルケニルアルキル；２ないし１０
の炭素原子を有するアルキニル；フェニルやナフチルの
ようなアリール：ベンジル、フェネチル等のアリールア
ルキル及びアルキルアリール：ヘテロ原子が硫黄、酸系
及び窒素からなり、アルキル部分が■−６の炭素原子で
あり、アリール部分がフェニルであるヘテロアルキル、
アルキルへテロアルキル、アリールヘテロアルキル及び
アルキルへテロアリール；５ないし］０の環内原子を有
し、１ないしそ扛以上のへテロ原子が酸系、屋索及び硫
黄から選ばれるモノ−及びビシクロ構造からなる飽和及
び不飽オｌ」のへゾロシクリル、例えば、チオフェン、
イミダソール、ピリジン、フリル等；ヘテロシクリル部
が３ないし１０の原子からなり、アルキル部分が１ない
し６の原子からなるヘテロシクリルアルキル。−ヒ掲の
官能基に関しての単数又は複数の置換基は、アミノ、ヒ
ドロキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、クロロ、フ
゛ロモ、フロロ、１′ｆｒ、いし６の炭素原子を有する
アルコオキシ、メルカプト、トリフロロメチル等のパー
ハロ低級アルキル及び１−６の炭素原子を有するアルキ
ルチオからなる群から選ばれる。

連続基”　Ａ　”の特に好ましいものは以下の（５５） ものから選ばｎる：硫黄及びカルバムイミドイル基を結
合する一重結合；置換及び非置換の以下のもの：１ない
し６の炭素原子を有する伯鎖及び分枝鎖の低級アルキノ
呟　３ないし６の炭素原子を有するシクロアルキル：フ
ェニル；チオフェン、イミダソール、ピリジン及びフラ
ン等のへテロシクリル；アルキル部が１ないし３の炭素
原子からなり、ヘテロ原子が硫黄、酸素及び窒素である
アルキルへテロアルキル。上掲の官能基の置換基はアミ
ン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フロロ、シアノ、カ
ルボキシル、工ないし３の炭素原子を有するアルコオキ
シ、ヌルカフ０ト、トリフロロメチル、及び１ないし３
の炭素原子を有するアルキルチオである。

このような好ましい一８Ｒ８基（Ｈ８Ｒ８として表示さ
れる）の代表的な例は以下のものである。

（５６） 具体例 Ｎ　ｆ（ １ Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ２ ＮＨ １ Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨＣＨ，ａ Ｈ １ Ｈ８ＣＨ２Ｃ−ＮＨ（ＣＨ３）２ ＣＨ３ １ Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨＣＨ３ −Ｃ２Ｈ５ １ Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ２ ＮＨ Ｉ ＨＳ　−ＣＨ２−Ｃ−Ｎ　ＣＨ３ ２Ｈ５ Ｉ−１ １ Ｈ８−ＣＨ２Ｃ−Ｎ　（Ｃ２Ｈ５）２ Ｈ Ｉ　　Ｈ Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ−ＮＣ−（ＣＨａ）３Ｎｉ（ １ Ｈ８−ＣＨ−Ｃ−ＮＨ２ 直 ＮＨ３ ＮＨ １ １ｓ−ＣＨ−Ｃ−ＮＨＣＨ３ ＮＨ３ ＣＨ３ ｌ Ｈ８ＣＨ２ＣＮ（ＣＨ３）２ Ｈ ］Ｉ Ｈ８−ＣＨ−Ｃ−Ｎ　（ＣＨ３）２ ＮＨ３ ＮＨ １ Ｈ８−ＣＨ−Ｃ−ＮＨ２ φ ＮＨ １１ Ｈ８−Ｃ−Ｃ−Ｎ）Ｉ２ ＣＨ２ ＮＨ １ Ｈ８−ＣＨ−Ｃ−ＮＨ２ ＣＨ＝ＣＨ２ ＮＨ ｌ Ｈ８−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ２ Ｈ １ Ｈ８−ＣＨ２−ＣＨ−Ｃ−ＮＨ２ ＣＨ３ ＮＨ Ｉ−１ １ Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ−Ｃ−ＮＩ−Ｉ２ １ −０ＣＨ３ ＮＨ １ Ｈ８−ＣＨ２−ＣＨ−Ｃ−ＮＨ２ Ｆ Ｎ（ＣＨ３）２ ＮＨ １ ＨＳ　ＣＨ−Ｃ−Ｎ　（ＣＨ３）　２ Ｏ２Ｈ ＮＨ２ ＮＨ３ ＮＨ １ Ｈ８ＣＨ２−Ｃ−ＮＨφ ＮＨ３ Ｈ８−（ＣＨ２）２−８　　ＣＨ２−Ｃ−Ｎ　（ＣＨ３
）２１ ＮＨ ＮＨ ］ｊ Ｈ８（ＣＨ２）２　０　　ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮＨ２Ｈ３ ＮＨ３ ＮＨ Ｉ Ｈ８ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ−Ｎ　（ＣＨ３）２（６］） （６０） ＮＨ １ Ｈ８−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ Ｎ（ＣＨ３）２ Ｉ ＮＨ １ Ｈ８ＣＨ２ＣＨ２Ｃ ＨＮＣ（ＣＨ３）３ ＮＨ １ Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２ ＮＨ １１ Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ ＮＨ １ Ｈ８ＣＨ２−Ｃ 鵞 ＮＨ ！！ ＮＨ １ Ｈ８ＣＨ２−Ｃ （６３） ＮＨ １ Ｈ８ＧＨｚ−Ｃ ■ ＮＨ３ ＮＨ １ ＮＨ ｊ ＮＨ １ ＮＨ １ （６４） ＮＨ １ ＮＨ３ ＮＨ ］ｌ ＮＨ １ Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ ＮＨ−Ｎ（ＮＨ３）ｚ ＮＨ １ Ｈ８ＣＨ２−Ｃ ＨＯＣＨ３ ＮＨ １ Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ ■ ＮＨ １ Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ 這 ＣＨ２ＣＨ３ＮＨ １１ Ｈ８−ＣＨ−Ｃ ＮＨ２ ＣＨ２Ｃ１（３ＮＨ １１ Ｈ８−ＣＨ−Ｃ Ｎ（ＣＨ３）２ ＣＨ５Ｎ、ｌ−１ １１１ ＨＳ　−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ Ｈ２ ＣＨ３ＮＨ １１１ Ｈ８−ＣＩ（−ＣＨ２−Ｃ ］ Ｎ　（ＣＩ（ｓ）　２ 　ＣＨａ １ Ｓ−Ｃ Ｎ（ＣＨ３）２ 十Ｎ（ＣＨ３）２ １ 　Ｉ−１ １ Ｈ８ＣＨ２ＮＣＨ，２Ｃ−Ｎ　（ＣＨ３）２Ｈ３ ＣＨ３ ｌ Ｈ８ＣＨ２Ｎ−ＣＨ２Ｃｌ−■２Ｃ−ＮＣＨ３ＣＩ（３
）Ｔ （６７） Ｎ（ＣＨ３）ｚ ＮＨ （６８） ＮＨ Ｎ（ＣＨ３）２ （６９） ＮＨ ＣＨ２Ｃ０２Ｈ ＣＨ３ １ （７０） Ｈ １１ ＣＨ３ （７１） ＣＨ３ １） Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ ＮＣＨ２ＣＨ３ １ Ｈ８−Ｃ）Ｔ２−Ｃ Ｎ（ＣＨ３）２ （７２） Ｈ２ −ＣＮ １ Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ Ｎ（ＣＨ３）２ Ｎ−８０２ＮＨ２ ＋＋ Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ Ｎ（ＣＨ３）２ ＣＨ３ Ｒ３＝Ｈ、ＣＨ３ ＮＲ’ １ Ｈ８−ＣＨ２ＣＲ’　＝Ｈ、ＣＨ３ ＣＨ３Ｎ　−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ３）　２（７３） ＮＲ”　　　　　　　　　　　Ｒ’　＝Ｈ、ＣＨ３１ Ｈ８−ＣＨ２−ＣＲ２＝Ｈ、ＣＨ３ Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）　　Ｃ０２Ｈｎ　　＝　　１　ｏｒ
　　２Ｈ８−ＣＨＣＲ＝Ｈ、ＣＨ３ ＮＣＨ３ ＣＨ３ １ Ｈ８−ＣＨ２−Ｃ Ｎ　ＨＣＨ２ＣＨ３ ＣＨ３ １］ Ｈ８−ＣＩ−Ｔ２−Ｃ ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２ ＣＨ３ １ ＭＳ−ＣＨ２−Ｃ Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ３）２ ＮＲ １ Ｈ８−ＣＨ２−ＣＲ＝ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＨＣＨ３
−Ｎ−ＣＨ２Ｃｌイ。ＯＨ ＣＨ３ Ｒ Ｈ８−ＣＨ２−ＣＲ＝Ｈ、ＣＨ３ Ｉ Ｒ８基が単数ないし複数の不整中心を有するＳＲ８側鎖
を、ラセミ体又はジアステレオマーの混８物として添加
してジアステレオマー生成物の混会物を得ることも可能
であるし、分割し、異性体的に純粋な試薬として添加し
、（７５） ジアステレオマー的に純粋な生成物を得ることも可能で
あるということが認められる。抗閑活性及び他の薬理的
な性質は異性体間で異なるから、分割したーＳＲ８側鎖
を導入して異性体的に純粋な生成物を調製するのがしば
しば優利である。

上述したように本発明の化合物は一般的に以下の構造式
で表示することも可能である。

７ ｂ 式中、Ｘ′は酸素、硫黄又はＮＲ’（Ｒ’は水系又は１
ないし６の炭素原子を有する低級アルキルである）であ
り、Ｒ４は水素、又はなかんずくビシクロβ−ラクタム
抗生物質業界既知の薬学的に許蚕される塩、エステル、
酸無水物（Ｒ４はアシルである）、及びアミドを供給す
るようなものが代表として選ばれる。

（７６） Ｒ４は容易に除去し得る保護基又は合成的に有用な塩の
部分であることも可能である。合成的に有用な塩の部分
は分子に有機溶媒に対する可溶性を付与する高度に脂浴
性のカルボキシレート陽イオンである。この型のカルボ
キシレート誘導体は、反応、特に■からＩへの置換反応
を有機溶媒中で行うことを可能にする。そのような高度
に脂浴性のカルボキシレート陽イオンＲ４の代表的な例
は、アンモニウム塩Ｒ４Ｎ　　であり、この場合Ｒａは
独立して１−１６の炭素アルキル基又は７ないし１０の
炭素アルアルキル基から選は扛る。この型の％に有用な
具体例は、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘキ
サデシルアンモニウム塩である。

本発明の化合物の一般的な表現（１，上掲）に於て、−
ＣＯＸ’Ｒ’によって表示される基は、なかんず＜　−
ＣＯＯＨ（Ｘ’は酸素及びＲ４は水素である）及びビシ
クロβ−ラクタム抗生物質業界に於て薬学的に許容され
るエステル、ｍ　水物（Ｒ４はアシルである）及びアミ
ド基として有効であることが知られているすべての基で
あり、例えばセファロスポリン、ペニシリン及びこれら
の核類縁体である。

代表的な適した保護エステルＲ’　（Ｘ’　＝Ｏ）には
、以下の名簿から選択される代表的なものが含ま扛る： （ｉ）　　Ｒ’　＝ＣＲ’Ｒ５Ｒ’。この場合少なくと
もＲａ　、　Ｒｂ　、　ＲＣのう、ちの１つは電子供与
基、例えばｐ−メトキシフェニル、である。残シのＲａ
。

Ｒ５，ＲＣ基は水系又は有機の置換基である。

この型の適したエステル基にはｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニルが含まれる。

（１１）　Ｒ４−ＣＲＲＲｏ　この場合少なくともＲａ
、Ｒ”　、Ｒ’（７）　ウチ（１）　１　ツｉｊ、、例
えばｐ−二トロフェニル、トリクロロメチル及び〇−ニ
トロフェニル等の電子吸引基である。この型の適したエ
ステルにはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２．
２．２−トリクロロエトキシカルボニル及びアセトニル
オキシカルホニルが含まれる。

（１ｊｊ）　　Ｒ’　；ＲａＲｂＲｃｏコｆ７）−％）
　合’Ｊ”！　＜　トモＲａ＋Ｒ、Ｈのうちの２個はア
ルキル〔例えばメチル、エチル）、アリール（例１えは
フェニル）のような炭化水素であり、残りのＲａ、Ｒｂ
及びＲｏは（もし１個が残っていれば）水素である。こ
の型の満したエステルにはｔ−ブトキシカルボ二ノ呟ジ
フェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシカ
ルボニル及びアリルオキシカルボニルが含まれる。

シリルエステル。この保護基の範ちゅうに入る化合？Ｉ
は便宜的に式Ｒ３”　Ｓ　１Ｘ０（Ｘｏはクロロ、ブロ
モなどのハロゲンでｈｐ、Ｒ”は独立して、１−６の炭
素原子を有するアルキル、フェニル又はフェニルアルキ
ルから選ばれる）のハロシランから陶製される。この型
の適したエステルにはｔ−ブナルジフェニルシリル力ル
ボニルが含まれる。

本発明の共学的に許容されるカルホキシル（７９） 誘導体は、■をアルコール、アシル化剤等と反応させる
ことによって得られるものである。

例えば、興味あるエステル及びアミドは３−位に−ＣＯ
Ｘ’Ｒ’を有する上掲の出発物質及び最終生成物であり
〔式中Ｘ′は酸素、硫黄又はＮＲ’（Ｒ’はＨ又はＲ４
である）であり、Ｒ４は１−６の炭素原子を有する直鎖
又は分枝１ｍのアルキル、例えばメチル、エチル、を−
メチル等である。〕、フェナシルを含むカルボニルメチ
ル；２−メチルアミノエチル、２−’；エチルアミノエ
チルを含むアミノアルキル；アルカノイルオキシ部分が
直鎖又は分枝鎖で、１−６の炭素原子を有し、アルキル
部分が１−６の炭素原子を有するアルカノイルオキシア
ルキル、？１えはピバロイルオキシメチル；ハロがクロ
ロであシ、アルキル部分が１−６の炭素原子を有する直
鎖又は分枝鎖のハロアルキル、例えば２，２．２−トリ
クロロエチル：１−４の炭素原子を有するアルケニル、
例えば２−プロペニル、３−ブテニ（８０） ル及び４−ブテニル；例えばペンシル、ベンズヒドリル
、０−ニトロベンジル、ｐ−メトキシペンシル及びｐ−
ニトロペンシルのようなアルアルキル、及びアルコオキ
シ−及びニトロ−直換アルアルキル；フタリジル；例え
ばベンジルオキシメチル及び（４−ニトロ）ベンジルオ
キシメチルのような８−１０の炭素原子を有するベンジ
ルオ牛ジアルキルである。

上掲のエステル（及び千オニステル）に加えてアミド、
つまりＸ′が−ＮＲ’−基である、も本発明のなかに含
まれる。そのようなアミドの代表的なものは、Ｒ′が水
素及びメチルやエチルのようなアルキルからなる群かう
選ばれるものである。

本発明の最も好ましい−ＣＯＸ’Ｒ’基は、上述の構造
ＩｖＣ関して云えばＸ′が酸素であり、Ｒ４が水素：１
−４の炭素原子を有する低級アルキル；３−メチルブテ
ニル、アリル、２゜２．２−トリクロロエチル、４−ブ
テニル等の低級アルケニル；ベンジル及び例えば０−ニ
トロペンジノ呟　ｐ−ニトロベンジル等の置換ベンジル
；ピバロイルオキシメチル、３−フタリジル；フェナシ
ル、アセトニル；及びトリメチルシリルのようなトリ有
機シリル；であるものである。

好捷しい保護基の除去は以下のように類別される：ａ）
ｐ−二トロペンシルオキシカルボ。

ニル保護基を有する水酸基又はアミン基、又はｐ−ニト
ロペンシル基を有するカルボキシル官能基に対しては、
脱保護はテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル
、エタノール、水等の不活性溶媒又はその混合物中（こ
れらは常法に従って緩藺化することが可能である）、０
°Ｃから室温までの温度で、工ないし５水素気圧下、数
分間ないし１２時間、炭系を担体とするパラジウム、炭
素を担体とする水酸化パラジウム又は酸化白金等の遷移
金属触媒葡用いた触媒的水素証加をすることによって実
行される：　ｂ、）　ｔ−プチルジメチルシリル（ＴＢ
ＤＭＳ　）基によって保護された水酸基は、テトラヒド
ロフラン等の不活性溶媒中、酢酸の存在下、−７８°Ｃ
から室温までの温度に於て数分１１ｉ１ないし７２時間
、このＴＢＤＭＳエーテル誘導体ｉＮ−テトラブチルア
ンモニウムフルオリドで処理することからなるＧ、　Ｊ
ｕｓｔ及びＴ、　Ｊ、　Ｌｌａｋ　、　Ｃａｎ、　Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　５６．２１１　（１９７８）の操作法に従
って除去される；Ｃ０）アリル基を有するカルボキシル
部分及びアリルオキシカルボニル基を有する水酸基及び
アミノ基に対しては、脱保護は酢酸エチル、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル等の適当
な非プロトン性溶媒中、トリフェニルホスフィン、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）及び２
−エチルヘキサノイン酸又はそのナトリウム或はカリウ
ム塩の組み合せたもので処理することによって実行さ扛
る。

ナトリウム又はカリウム２−エチルヘキサノエートの使
用により相当する塩が得ら扛、−（８３） 方２−エチルヘキサノイン酸の使用は遊離のカルボキシ
ルを与える。アリルエステル、カーボネート及びカルバ
メートからアリル基を除去する方法は、ヨーロッパ特許
出願束１３，６３３着（シエリング社）及びＳ、　Ｗ、
　ＭｃＣｏｍｂｉｅ等、テトラヘドロン　レターズ２２
．３４８９（１９８１）中に記載されている。

一般式（１）に於て、 ７ Ｒ６汲びＲ７に対する好ましい基は以下のものから独立
して選択される： ＣＲ３ＣＲ２ ＣＲ３ ＣＲ３ＣＲ２ＣＨ（ＯＨ） ＦＣＨ２ＣＨ（ＯＨ） （８４） ＣＦ３ＣＨ（ＯＨ） ＣＲ２０Ｈ （ＣＨ３）２Ｃ（ＯＨ） ＣＲ３ＣＦ２ φＣＨ２〔φ＝ｐｈｅｎｙｌｌ （ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＯＨ） ＣＨａ　ＣＨ（ＮＲ２） ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ） ＨＯＣＨ２ＣＨ２ ＣＲ３０ ＣＨ３ＣＨ［ＩＮＨ（ＣＨ３）］ （ＣＨ３）２ＣＨ ＣＨ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ） ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ） Ｈ３Ｏ２Ｃ ＣＲ２０Ｃ ＣＨ３ＮＨ（ＣＯ） ＣＨ２＝ＣＨＣＨ（ＯＨ） ＨＯ２ＣＣＨ２ ＣＦ３ ＣＲ２−ＣＨ ＨＣＣａ ｎ２ＮＣＨ２ ■（ＣＦ２ＣＨ２ ＣＨ２＝ （ＨＯＣＨ２）　（ＣＨ３）　Ｃ＝ ＣＲ３０２ＣＣＲ２ ＣＨ３０ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ） ｃｅＣＨ２ＣＨ（ＯＨ） ６位に於ける特に好ましい置換基はＲ６−Ｈであり、Ｒ
７は水素、ＦＣＨ２ＣＨ（ＯＨ１。

ＣＲ３ＣＲ２ＣＨ（ＯＨ）　　、　ＣＨ３ＣＨ２−、０
ＣＦＩ３　。

（ＣＨ３）２　ＣＨ−、＞ＣＨ（ＯＨ）　−、（ＣＨ３
）２　Ｃ（ＯＨ）　−。

及びＨＯＣＨ２であり　Ｒ６が水素でない場会、Ｒ７は
本文章で記述した通りのものであり史に（’）（３ＣＨ
（ＯＨ）−も含める。

より好ましいのは本発明の化合物、■ａであシ、 式中Ｒ４及び好ましい−ＳＲ８は上で定めた通りである
。

本発明の化合物、■、の一般的な記述に関して云えば、 （８７） 以下の代表的な図式が最も好捷しい配位を示している。

例えばＲ６＝ＣＨ３ＣＨ２＋　（ＣＨ３）２ＣＨ，ＣＨ
３０゜０ＣＨ２ 例えばＲ＝　Ｆ　ＣＲ２、ＣＲ３ＣＨ２Ｏ （８８） 例えばＲ＝　ＣＨ３，−ＣＨ２一 本発明の化合物、■ｃ１の一般的な記述に関して云えば
、 ｃ 以下の図が最も好ましい配位を表している。

本発明の化合物は種々のグラム陽性及びグラム陰性麺に
対して価値ある抗生物質であり、従って人間及び家畜薬
としての有用性を見出せる。抗生＊’ｌｌに対して感受
性の代表的な病原菌には以下のものが含壕れるニスタフ
ィａｕｒｅｕｓ　）　、ニジエリシア　コリ（Ｅｓｃｈ
ｅｒｉｃｈｉａの抗生物質は薬品としての使用のみに限
られず、工業に於てもあらゆる方法で、例えば動物飼料
への添加物、食品の保存剤、殺菌剤として、及び細菌の
生育を抑制したい他の工業システムに於て、使用するこ
とが可能である。

例えばこれらの薬剤は、医療及び歯科用器材上での有害
な細菌の生育を阻止及び抑制するために、及び工業的利
用に於ける殺菌剤として、例えば水性塗料中、及び製紙
工程の白水中での有害な細菌の生育を阻止するために、
溶液中に抗生ｖＩＪ仙が０．１から１００　ｐｐｍの朝
囲の濃度となるような水浴液として採用することが可能
である。

本発明の生成物は、神々の薬学的調製物中に使用するこ
とが可能である。こ汎らをカプセル、粉末、液体溶液又
は懸濁液として採用することが可能である。これら生成
物を神々の方法によって投与することが可能である。

笑用的に有用なものとして経口、局所又は注射による非
経口（静脈同又は筋肉内）投与があげら肛る。

経口投与を目的としたこのような錠剤及びカプセルは、
単位投薬形とすることが可能であり、常法の補形薬、例
えばシロップ、アラビアゴム、セラチン、ソルビトール
、トラ力カント、又はポリビニルピロリドンのような結
合剤；例えば乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カル
シウム、ソルビトール又はグリセリン＋７）Ｊ：つな充
填剤：例えばステアリン７ｍマグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカなどの個］渭剤：例えば
シャ刀イモ澱粉、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤
、を含有することが可能である。錠剤は当栗界（９１） 周知の方法によって被覆することが可能である。経口用
液体調製物は水性又は油状懸濁液、溶液の型にすること
が可能であシ、或は使用前に水又は他の適当な媒体を用
いて再構成するための乾燥した製品として供給すること
も可能である。そのような液体調製物は例えばソルビト
ール、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、
セラチン、ヒドロキシメチルセルロース又はカルボキシ
メチルセルロースのようなＩｖ、濁剤等の常法による添
加剤を含有することが可能である。生薬はココアバター
や他のグリセリドのような常法の生薬基剤を含有する。

好ましい投与方法である注射用組成物は、アンプル中、
又は多重投与用の容器中に投薬単位に調製することが可
能である。組成物は懸８ｔｉｉ液、溶液又は油性或は水
性溶液中の乳化液の型にすることが可能であシ、調合剤
を含有することが可能である。別法として、活性成分を
粉末の型にし、投薬時に滅菌水などの（９２） 適当な媒体によって再構成することもげ能である。

組成物は聯や喉の粘膜又は気管支組織全通して吸収させ
るのに適した型に調製することも可能であり、液体スプ
レー、吸入剤、ロゼンジ又は喉の塗り薬の型にするのが
便利である。目や耳に投与するためには調製物を液体又
は半固体の型にする。局所的に使用するためにハ、軟こ
う、クリーム、ローション、ペイント又は粉末等の疎水
性又は親水性の基剤中に調合する。

投薬量は治療すべき対象の状態及び大きさ、並びに投与
方法と回数に大きく依存するが、一般的な感染に対して
は注射による非経口的経路が好ましい。しかし、もちろ
んそのような事柄は抗生物質業界に於て周知の治療法の
原則に従う医師の判断に任さ扛る。一般に１日の投薬量
は、治療すべき対象物の体重Ｉ　Ｋｇ当り、活性成分約
５ないし約６００　ｍｇであり１日当勺１回ないし数回
に分けて投与する。

成人に対しての好ましい１日の投薬量は体重ｌ　Ｋｇ当
クシ活性成分約１０いし２４０７１１９の範囲である。

感染の性質及び治療すべき特定の個人を別にして、正確
な投薬量に影響する他のもう１つの因子は、選択する本
発明の化合物（１）の分子量である。人間に投与するた
めの単位投薬当りの組成物は、それが液体或は固体であ
るに拘らず、０．１’Ｚないし９９壬の活性物質を含有
するが、好ましい範囲は約１０−６０優である。組成物
は一般に約１５７７１９から約１５００７％’の活性成
分を含有するが、一般的には投薬量は約２５０　ｍｇか
ら１０００〜の範１１ｆｆであることが好ましい。非経
口投与の場合、投薬単位は通常純粋な化合物Ｉの滅耐水
溶液又は溶液用を意図した可溶性粉末の型にする。

前述したように正確な反応のパラメータの選択に関して
ろ、かなりの許容度があることが理解されるべきである
。この許容度及びその巾は一般に等価な溶媒系、温度範
囲、保護基及び使用する試薬の麺類の帥、囲の列４によ
って示される。

以下の実施例は脅威の正確な式を列挙するものである。

この列挙した目的は本発明を史に例示するものであって
、それに何らの制限を加えることを意図したものではな
いことが理解されるべきである。温度は°Ｃである。

（９５） 実施例Ｉ Ｒ４＝　ｐ−二トロヘンジル １ゴの塩化メチル中のｔｉ、３ｍｇ（０，０３２ミリモ
ル）のペネム１の溶液に、攪拌しながら７、２１ｎｇ（
０，０３５ミリモル）の８５％ｍ−クロロ過安息香酸を
加える。この混合物を窒素雰囲気下、０℃に於て１時間
攪拌し、その後過剰の塩基性樹脂（アンバーリスト−２
１）を加え、攪拌を５分間続ける。この樹脂を炉去し、
Ｐ液を直接薄層クロマトグラフィー（ＰＬＣ）によりＣ
Ｈ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ　（１：　１　）を溶出液とし
て用いて精製し、スルホキシド２６．５■（５５％）を
白色泡状物質として得る。

ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　１７９０．１７２０．１６９０ｍ
−’：３００（ａに） ＭＨｚ　　ＮＭＲ（ＣＤ（Ａ）　　δ：　２．９４．２
．９８　（Ｓ、　３Ｉ−Ｔ）。

３．７４．３．８０　（ｄｄ、　Ｊ＝２．１’８Ｈｚ、
　ＩＨ）、　３．９４．　４．０（ｄｄ、　Ｊ＝４．１
．８Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．３　（ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ
、　ＩＨ）。

５．４６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＩＨ）、５．８２，５．
９６（ｄｄ、Ｊ＝２゜４Ｈｚ、ＩＨ）、７．６４（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．３（ｄ、Ｊ　−９Ｈｚ、２Ｈ
）。

実施例２ Ｐ−ニトロペンシル（５Ｒ，６Ｓ）−２−メチルスルフ
ィニル−６−二チルーペンーＣＨ２Ｃ／！２（１ｍｇ　
）中の８５％ｍ−クロロノ（−オキシ安息香酸（５３■
、０２６ミリモル）の溶液を、無水ＴＨＦ　（２ｍ／　
）中のＰ−ニトロヘンシル（５Ｒ，６Ｓ）−２−メチル
チオ−６−エチル−ペン−２−エム−３−カルホキシレ
ート（９４ｍ’ｉ、　　０．２５ミリモル）の氷冷した
攪拌している溶液に数分間にわたって滴加する。生成し
た溶液を０℃で更に３０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡＣ
でうすめ、Ｒ２０，５％ＮａＨＣＯｓ水、　Ｒ２０及び
食塩水で洗う。有機層をＭ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、
真空中で乾燥すると標題化合物がスルホキシド異性体の
混合物として得られる。

実施例３ （５Ｒ，６Ｓ）−２−メチルスルフィニル−６−エチル
−ペン−２−エム−３−カルＴＩ−ＩＦ　（９ｍ　）中
のｐ−ニトロヘンシル（５Ｒ，６Ｓ）−２−メチルスル
フィニル−６−ニチルーペンー２−エム−３−カルホキ
シレ−ト（５０ｍｙ　）の溶液を、ＥｔｏＨ（４，５ｍ
ｔ　）及びＮａＨＣＯ３（１０，６ｍｆ　）を含有する
Ｎ２０　（７，０ｍｇ）でうすめる。生成した溶液をＥ
ｔＯＨ（４，５ｍｇ　）中の予め還元しておいた１０％
ｐｄ／ｃ　（１００ｍｇ）混合物に加え、生成した混合
物をＮ２　雰囲気下、速かに２時間攪拌する。この混合
物を沢過して触媒を除き、これを水で洗う（２×２５ｍ
）。Ｆ液を合せ、Ｅｔ２０　　（２Ｘ　５０　ｍｌ　）
で抽出し、真空中で約１ｏｍｅｖｃ濃縮し、凍結乾燥す
ると標題化合物が得られる。

実施例４ ｐ−ニトロヘンシル（５Ｒ，６８）−２−エチルスルフ
ィニル−６−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−ペン
−２−エム−３ＣＨ２α２　（２，５ｍｌ　）中の８５
％ｍ−クロロｌく−オキシ安息香酸（１１２７ｎｇ、０
５５　　ミリモル）の溶液を、ＣＨ２α２　（５ｍｌ　
）中のｐ−ニトロヘンシル（５Ｒ，６Ｓ）−２−エチル
チオ−６−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−ペン−
２−エム−３−カルホキシレート（２１２■。

０．５ミリモル）の氷冷した攪拌している溶液に、５分
間にわたって滴加する。この混合物を１時間０℃で攪拌
し、次いで過剰のアンノ１−リストー２１樹脂で処理し
、更に５分間攪拌する。この混合物を濾過し、Ｆ液を真
空中で蒸発させると粗生成物が得られる。

実施例５ （５Ｒ，６Ｓ、）−２−エチルスルフィニル−６−（２
−ヒドロキシ−２−プロピル）−ペン−２−エム−３−
カルボン酸リチウム ＥｔＯＡｃ　（２５ｍｌ　）中のｐ−ニトロベンジル（
５Ｒ，６Ｓ）−２−エチルスルフィニル−６−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）−ペン−２−エム−３−カル
ボキシレート（２１５■）の溶液をＩＭのＮａ２ＳＯ４
水溶液（２５ｄ）でうすめ、１０％ｐｄ／ｃ　（４ｏｏ
＋＋ｖ　）　　で処理する。生成した混合物をＮ２雰囲
気下、１時間攪拌し、次いで渥過して触媒を除き、これ
を更にＥｔＯＡｃ及びＩＭのＮａＨＣＯ３で洗う。水層
部分を分離し、５％のクエン酸水で酸性化し、ＣＨ２α
２で完全に抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で簡単に乾
燥し、真空中で濃縮する。（５Ｒ１６８）−２−エチル
スルフィニル−６−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）
−ペン−２−エム−３−カルホン酸をＥｔＯＡｅ　（２
ｏｍｔ　）にとり、００２ＭのＩｊＯＨ溶液で完全に抽
出する。水層を分離し、凍結乾燥すると標題化合物が得
られる。

実施例６ ピハロイルオキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−２−エチルス
ルフィニル−６−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−
ペン−２−エム−３−カルホキシレート 無水ＤＭＦ　（０，５ｍｅ　）中の（５Ｒ，６Ｓ）−２
−エチルスルフィニル−６−（２−ヒドロキシ−２−プ
ロピル）−ペン−２−エム−３−カルホン酸リチウム溶
液に、ピノくロイルオキシメチルプロミド（２９３■、
０．１５ミリモル）を加える。生成した混合物をＮ２　
雰囲気下、室温で４時間攪拌する。この混合物をＥｔＯ
Ａｃでうすめ、水でくり返して洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し真空中で蒸発させると標題化合物の残渣が得
られる。この物質を分取用ＴＬＣで精製する。

実施例７ ｐ−ニトロヘンシル（５Ｒ，６Ｓ）−２−エチルスルフ
ィニル−６−メトキシ−ペンー２−エム−３−カルホキ
シレート 無水ＤＭＦ　（１，２ｍｔ　）中のｐ−ニトロペンシル
（５Ｒ，６８）−２−エチルチオ−６−メトキシ−ペン
ー２−エム−３−カルボキシレート（９６〜、０２４ミ
リモル）の溶液をＣＩ］２Ｃ４（２，４−）でうすめ、
水浴中で冷却する。この冷却した攪拌している溶液に、
ＣＨ２％（１，２−）中の８５％ｍ−クロロパーオキシ
安息香酸（５１７ｎｇ、　　０．２５ミリモル）の溶液
を、２分間にわたって滴加する。生成した混合物を０℃
に６０分間保ち、次いで過剰のアンバーリスト−２１樹
脂で処理１更に５分間攪拌する。この混合液を諷過し、
Ｐ液をＣＨ２Ｑｌ！２でうすめ、Ｈ２Ｃで５回洗う。有
機層をＭｇ５ｏ４　　で洗い、沢過し、真空中で蒸発さ
せると標題化合物の粗残渣が得られるので、これをシリ
カケルの迅速クロマトクラフィーで精製する。

実施例８ （５Ｒ，６Ｓ）−２−エチルスルフィニル−６−メトキ
シ−ペンー２−エム−３−カシオキサン（８−）及びＨ
２Ｃ（４ｒｎＩり中のｐ−ニトロペンシル（５Ｒ，６Ｓ
）−２−エチルスルフィニル−６−メトキシ−ペンー２
−エム−３−カルボキシレート（４８■。

０．１２ミリモル）と１０％ｐｄ／ｃ　（ｌｏｏｍｆ　
）　　Ｆ）混合物を４５　ｐｓｉのＨ２圧のもとて６０
分間振盪する。反応混合物をＮａＨＣＯｓ　（１０”ｆ
ｌ　、　０．１２ミリモル）を含有するＨ、、Ｏ（２０
ｍ）でつすめ、涙過して触媒を除く。Ｆ液をＥｔ２ｏ（
３Ｘ２０ゴ）で洗い、真空中で約５−容に濃縮し、凍結
乾燥すると粗生成物が得られる。

実施例９ フタリジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−エチルスルフィニル−
６−メトキシ−ペンー２−二無水へキサメチルホスホラ
ミド（０，ｓ　ｍｔ　）中の（５Ｒ，６Ｓ）−２−エチ
ルスルフィニル−６−メトキシ−ペン−エムー３−カル
ホン酸ナトリウム（２８η、０．１ミリモル）及びフタ
リジルフロミド（３２ｒｎｙ、　　０．１５ミリモル）
を室温、窒素雰囲気下で２時間攪拌する。

この混合物をＥｔ２０　　でうすめ、Ｈ２Ｃで数回洗い
、真空中で蒸発させる。残渣を分取用シリカケルクロマ
トクラフィーで精製すると標題化合物が得られる。

実施例１０ 以下の実施例及び本文中に記述した方法に従うと、以下
に記した化合物が同じようにして得られる。ＰＮＢ＝１
）−二トロヘンシル。

化合物　　Ｒ６Ｒ７Ｒ３ ２ＨＣＨ，ＣＨ２酎。

３　　　　ＨＣ’Ｈ３ＣＨ２ＣＨｓ ４　　　　ＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨｓ ５　　　１−Ｉ　　　　　　ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３６ＨＧ
Ｗ、、ＣＨ２ＣＨ３ ７ＨＣＨ３ＣＨ，、ＣＩ−Ｔ３ ８　　　　Ｔ（ＣＴ（３ＣＨ，、ＣＨ３（ＩＱ′ン・　
） Ｒ４備　　考 ＣＨ，，０ＣＣＨ３Ｒ４＝　Ｎａ化合物ＣＨ２（）ＣＣ
（ＣＴＣｓ）３ ｐｈｔｈａｌｉｄｙｌ ＣＨ２ＣＨ３７（ＣＨ３）２ ＣＨ（ＣＨｉ）ＯＣ０２Ｃ２Ｈ５ 化合物　　Ｒ６Ｒ？　　　　　　　　　　Ｒ３９ＨＣＩ
（３ＣＨ２ＣＨ〆■。

１０ＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ６ １１ＨＨＯＣＨ２ＣＨ３ １２ＨＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ １３ＨＨＱＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ １４ＨＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ １５ＨＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ ７Ｈ １６Ｈ（ＣＨ３）２　ＣＣＨ２ＣＨ３ Ｒ４備考 ＰＮＢ、　Ｈ，Ｎａ ＰＮＢ、　Ｈ，Ｎａ 階で生ずる。

ＰＮＢ、　　Ｈ，Ｎａ ＣＨ（ＣＨ３）０ＣＯ２Ｃ，、Ｈ，アルキル化によって
得た。

Ｒ’−−Ｎａ ＣＨ２０ＣＯＣ（ＣＨ３）３ ｐｈｔｈａｌｉｄｙｌ ＰＮＢ、　Ｈ，Ｎａ ＣＨ２０ＣＯＣ（ＣＨ３）２ 化合物　　Ｒ６Ｒ７Ｒｄ ＯＨ １９０ＣＨ３印、ＣＨＣＨ２ＣＨ３ ２１ ２００Ｆ３ＣＨ，ＣＨＣＨ２ＣＨ３ ２１ＨＣＨ３０ＣＨ，、ＣＨ。

２２　　　　　ＨＣ）Ｔ２ＯＣＴ−Ｔ、、ＣＨ３２３Ｈ
ＣＴ（３０ＣＨ，、ＣＨ３ ２４ＨＣＩＨ３０Ｃ）（２ＣＨ３ ２５ＨＣ）Ｔ２ＯＣＨ２ＣＨ３ ２６ＨＣＨ３０ＣＨ３ Ｒ４備　　考 ｐｈｔｈａｌｉｄｙｌ で生ずる。

ＰＮＢ、　　Ｈ，Ｎａ ＰＮＢ、　　Ｈ，Ｎａ を経由。

ＣＨ２０ＣＯＣ（ＣＨ３）３ ｐｈｔｈａｌ　１ｄｙｌ ＣＨ（ＣＨ３）０ＣＯ□ＣＨ，、ＣＨ３ＰＮＢ、　　）
Ｔ、　　Ｎａ （ＩＬＧＪ） 化合物　　Ｒ６Ｒ？　　　　　　　　　　Ｒ３Ｈ２ ２８ＨＣＨｓＣＨＣＨ２ＣＨ３ ２９ＨＣＦ３ＣＨ，ＣＨ３ ３０ＨＣＨ３０２ＣＣＨ２ＣＨ３ ３１ＨＣＨ９０２ＣＣＨ２ＣＨｓ ３２　　　　ＨＣＨ３０２ＣＣＨ２ＣＨ３Ｈ Ｒ４備　　考 ＰＮＢ、　Ｈ，Ｎａ　　　　　　　　　水酸基はＰＮＢ
Ｏ２Ｃ誘導体として保護１．エステルの脱保護段階で 同時に開裂。

ＰＮＢ、　Ｈアミノ基はＰＮＢＯ２Ｃ誘導体として保護
。エステルの脱保護反応 中に開裂。

ＰＮＢ、　　Ｈ，Ｎａ ＰＮＢ、　　Ｈ，Ｎａ ｐｈｔｈａｌｉｄｙｌ ＣＨ２０ＣＯＣ（ＣＨ３）２ ＰＮＨ，Ｈ＊酸基はＰＮＢＯ，Ｃ誘導体として保護。エ
ステルの脱保護段階 で脱保護化。

ＰＮＢ、）Ｔ 化合物　　Ｒ６Ｒ７Ｒ３ ０Ｈ ３５ＨＣＨ３ＣＴ（２ＣＨＣＨ３ Ｈ ３６ＨＣＦ３ＣＨＣＨ３ＣＨ。

Ｈ ３８ＨＣ１’ｉ”３ＣＨ２Ｃ６Ｈ。

３９　　　　　ＨＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３４０Ｈ
Ｃ６Ｈ５ＣＴ（２ＣＨ３ＣＨ２ ４１Ｈ（ＣＨ３）２Ｃ）ＴＣＨ３ＣＨ２４２ＨＣＨ３０
Ｃ■］３ＣＴ］２ Ｒ４備　　考 ＰＮＢ、　　Ｈ，Ｎａ　　　　　　　　　水酸基はＰＮ
ＢＯ２Ｃ誘導体として保換。エステルの脱保護段階で 脱保護化。

ＰＮＢ、　　Ｈ，Ｎａ ＰＮＢ、　　Ｈ，Ｎａ ｐＮＢ、　Ｈ，Ｎａ ＰＮＢ、　Ｈ，Ｎａ　　　　　　　　　水酸基はＰＮＢ
Ｏ２Ｃ誘導体として保護。エステルの脱保護化反応 中に開裂する。

ＰＮＢ、　Ｈ，Ｋ　　　　　　　　　　エステル還元反
応でＮａＨＣＯ３の代りにＫＨＣＯ３を使用。

ＰＮＢ、　Ｈ，Ｎａ ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，、Ｋ （１１１） 化合物　　Ｒ’　　　　　　　Ｒ２Ｈ３４３ＨＨＯＣＨ
２ＣＨ３ＣＨ２ Ｏ ４４ＨＦＣＨ２ＣＨＣＨ＝ＣＨ２ Ｈ ４５Ｈ（ＣＨ３）２　ＣＣＨ３ＣＨ２ ０ ４６ＨＣＨ３０（、ＣＨＣＨ３ Ｒ４備　　考 ＣＩ（、、ＣＨ＝ＣＨ２，Ｋ　　　　　　　　水酸基は
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護。この 基は値黄の酸化の前或は後に、 そしてエーテルの脱保護化の前 にＢｕ４ＮＦ／ＨＯＡ　ｃ　　を用いて脱保護化した。

０甲’Ｈ＝ＣＨ２，Ｋ ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２，Ｋ ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２，Ｋ 実施例１１ ±−（５Ｒ，６Ｓ）−６−ニチルー２−［Ｎ、Ｎ−ジメ
チルカルハムイミドイルメチルチオ］−ペン−２−エム
−３−カルボキシレートの調製 １．５−のＤＭＦ中の８２．０■（０，２ミリモル）の
ペネムスルホキシド１の攪拌している溶液に、−２０℃
で窒素雰囲気で、０．５−のＤＭＦ中の３０．８１Ｎｉ
（０，２ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチル−２−メルカブ
トアセトアミシウム塩酸塩の溶液及び２５８■（０，２
ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを加える。こ
の混合物をＮ２下、−２０℃で５分間攪拌し、生成した
変換ペネムをＥｔ２０を添加することにより沈澱させる
。上清をデカントした後、分離した生成物を同様にＥｔ
、、Ｏで洗い、真空中で簡単に乾燥する。次いでこの残
渣を４　ｍｌのＴＨＦ　、　２ｍｅのＨ２Ｏ，０，５ｍ
ｅの０．１　ＭＸｐＨ７，１のリン酸緩衝液に溶かし、
室温、５０　ｐｓｉの圧力下、４０ｍ７のｐｔｏ、、　
　で３．５時間水素添加する。触媒を沖過助剤を加える
ことによって炉去し、ＥｔｏＡｃ及びＨ２Ｏで良く洗う
。ｌ！Ｉ５液を更にＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏでうすめ、水
層を分離し、史にＥｔＯＡｃで洗い、真空中で濃縮する
。この濃縮物を逆層クロマトクラフィーで精製すると最
終生成物２が得られる。

実施例１２ ＣＯ□ＰＮＢ　　　　　　　　Ｃｏ２Ｈθう−（５Ｒ，
６Ｓ）−６−ニチルー２−〔Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’−トリメ
チル力ルバムイミトイルメチルチオ〕−ペン−２−エム
−３−カルボ１．８−のＤＭＦ中の１００η（０，２４
ミリモル）のペネムスルホキシド１の攪拌している溶液
に、−２０℃で窒素雰囲気下に於て、０．６　ｒｎｌの
ＤＭＦ中の５２．８ｍｑ　（０，２４ミリモル）のＮ、
　Ｎ。

Ｎ′−トリメチル−２−メルカプトアセトアミジニウム
テトラフルオロホレート溶液及び３１．０■Ｎ１．２４
ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを加える。こ
の混合物を窒素下、−２０℃に於て５分間攪拌し、次い
でジエチルエーテルを加えて生成物を分離させる。洗浄
し、真空中で乾燥した後、生成物を４−のＴＨＦ、２−
のＨ２Ｏ及び０５−の０．ＩＭ、ｐＨ７，１のリン酸緩
衝液に溶かし、５０■のｐ　ｔｏ２触媒を用い５０　ｐ
ｓｉに於てパール器具により３．０時間水素添加する。

最終生成物３を常法の手段で単離する。

実施例１３ （イ）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−ニチルー２−［Ｎ、　Ｎ
’−ジメチルカルハムイミドイルメチルチオ〕−ペン−
２−エム−３−カルホキ２−のＤＭＦ中の１２３．ｏｍ
ｇ（０，３ミリモル）のペネムスルホキシド１の攪拌し
ている溶液に、−２０℃で窒素雰囲気下、０７５−のＤ
ＭＦ中の６１．８■（０，３ミリモル）のＮ、　Ｎ’−
ジメチル−２−メルカプトアセトアミジニウムテトラフ
ルオロホレート溶液及び３８８■（０３ミリモル）のジ
イソプロピルエチルアミンを加える。この混合物を一２
０℃で５分間攪拌し、次いでジエチルエーテルを加えて
変換ペネムを沈澱させる。上清をデカントにより除去し
、分離した物質をＥｔ、、０　（２Ｘ　）で洗い、真空
中で短時間乾燥する。次いでこの物質を４−のＴＩｔＦ
　、　２　ｍｌのＨ２Ｏ及び０．５−の０．１　ＭＸｐ
Ｈ７，１のリン酸緩衝液に溶かす。この溶液をパール器
具上、２５■のｐｔｏ□　触媒と共に５０ｐｓｉの水素
の下で４．０時間振盪する。この時間の後、最終生成物
４を常法の手段で単離する。

実施例１４ （イ）−（５Ｒ，６Ｒ）−６−［１’−ヒドロキシイソ
プロピル］−２−［Ｎ−メチルカルハムイミドイルメチ
ルチオ〕−ペン−２−エム−３−カルボキシレートの調
製 ２．０−のＤＭＦ中の８８．０ｍｆ　（０，２ミリモル
）のペネムスルホキシド５の攪拌している溶液に、窒素
雰囲気下、−３５℃で、０．５　ｍｌのＤＭＦ中の２ｓ
、ｏｍｑ　（０，２ミリモル）のＮ−メチル−２−メル
カブトアセトイミシニウム塩酸塩溶液及び２５．８７１
ｆ　（０，，２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミ
ンを加える。この混合物を一３５℃で５分間攪拌し、次
いでジエチルエーテルを加える。上清をデカントして除
き、分離した物質を同様にＥｔ２０　　で洗う。この物
質を４　ｍｌのＴＨＦ、２ｍ７！のＨ２Ｏ、及びＱ、　
５　ｍｅのｐｌ（７，１、リン酸緩衝液に溶かし、３０
ｍ７のｐｔｏ２　　触媒を加える。この混合物をパール
器具上で、５０　ｐｓｉ　、室温に於て２５時間水素添
加する。この時間の後、生成物６を常法によって単離す
る。

実施例１５ ♀ （５Ｒ，６Ｓ）−２−カルハムイミドイルメチルチオ−
６−４（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル〕−ペンー２−
エム−３−カルホン酸（９） 無水ＤＭＦ　（０，８ｍｌ　）中のビス保護したスルホ
キシド７　（６０，６７ｎｇ、　０．１ミリモル）をト
ライアイス−Ｃα４浴（−２３℃）中、Ｎ２雰囲気下で
攪拌する。ＤＭＳＯ（Ｑ、２ｍ／　）中のカルハムイミ
ドイルメチルメルカプタン塩酸塩（１２，７ｑ、　　Ｏ
，１ミリモル）溶液及び１Ｐｒ２ＮＥｔ（１９，２ｍ６
．　０．１１ミリモル）を同時に滴加する。

生成した混合物を１０分間、−２（１’で攪拌し、次い
でＥｔ２０　（１６ｍｌ　）を加え、振盪する。

Ｅｔ２０層をデカントで除去し、相置換生成物の油状残
渣を更にＥｔ２０（２×６ｒｎｅ）で洗う。油状残渣を
ＴＨＦ　（４７）及び０．１　Ｍ、　ｐＨ７のリン酸緩
衝液（３ｍｔ、　）に溶かし、大気圧下で１０％のＰｄ
／ｃ　（３０ｍｆｌ　）　　を用いて水素添加する。１
時間後に更に触媒（３０ｍｇ）を加え、水素添加をちと
１時間続ける。この混合物を濾過し、触媒をＨ２Ｏ（２
Ｘ５−）で洗う。Ｐ液をＥｔＯＡｃ　　（２Ｘ　１０　
ｍｅ　）で洗い、真空中で約２艷に濃縮し、２枚の０．
２５箭Ｘ　２０　Ｘ　２０ｃｍのアナルテ゛ンクＲＰＳ
−ｆブレート」二にのせ、低温室に於て１０％ＥｔＯＨ
／Ｈ２０で展開する。Ｕ■町視の主要バンドをかきとり
、４：ＩＭｅＣＮ　−１（２０（４Ｘ　１０　ｍｌ　）
で溶出する。溶出液をヘキサン（２Ｘ　２０　ｍｇ　）
で洗い、真空中で濃縮すると標題化合物９が得られる。

実施例１６ ２ （５Ｒ，６８）−２−（Ｎ、Ｎ−テトラメチレン）カル
ハムイミドイルメチルチオ−６−［（Ｓ）　−１−ヒド
ロキシ−２−フロロエチル〕−ペンー２−エムーカルホ
ン酸αａＤＭＦ　（０，６ｍｌ　）中のスルホキシド１
０（５６Ｉ）ｆ、０．０９ミリモル）溶液をトライアイ
ス−Ｃｃ１４浴中で冷却し、Ｎ２雰囲気下で攪拌する。

ＤＭＳＯ（０，１５ｍ６　）中の（Ｎ、　Ｎ−テトラメ
チレン）カルハムイミドイルメチルメルカプタン塩酸塩
（１６，３ｍ９　、　０．０９ミリモル）を、続いて＋
Ｐｒ２ＮＥｔ　（１５，７ｍｅ、　　０．０９ミリモル
）を加え、生成した溶液を約−２０°　で１５分間攪拌
する。この浴液を””２０　（１０ｍｌ　）に加え、遠
心分離すると粗生成物１１の油状沈澱物が得られる。こ
の沈澱物をＥｔ２ｏ　（２Ｘ　５　ｍｌ　）で洗い、Ｔ
ＨＦ　（３，６ｍｌ　）及び０．１　Ｍ、、　ｐＨ７，
１のリン酸カリウム緩衝液（２，７ｍｅ　）に溶かし、
４５　ｐｓｉに於て１０％Ｐｄ／ｃ　　（ｓ　ｏ　ｍｇ
）を用いて２時間水素添加を行う。この混合物を沢過し
、触媒をＮ２０　（２Ｘ　５　ｍｌ　）で洗う。水性の
Ｐ液をＥｔＯＡ、ｃ　（３Ｘ　１０　ｍｌ　）で洗い、
真空中で約２ｍｌに濃縮し、タウニック５０×２のカラ
ム（４０ｍ／、Ｋ型）にのせる。冷室に於てこのカラム
を水で溶出する。生成物画分を’［ＪＶにより検出し、
合せ、濃縮し、凍結乾燥すると標題化合物１２が得られ
る。

実施例１７ ５ （５Ｒ，６８）−２−カルハムイミドイルエチルチオ−
６−ヒドロキシメチル−ペンー２−エム−３−カルホン
酸０Ｏ Ｎ２　　下でスルホキシドよ３　（２７，２ｍｆｌ　、
　０．０４６ミリモル）を無水ＤＭＦ　（０，３５ｍ／
　）に溶かし、１くライアイス−Ｃα４浴中で冷却する
。ＤＭＳＯ（０，１ｍｌ　）中のカルハムイミドイルメ
チルメルカプタン塩酸塩（５７ｎ？　、　　０．０４６
ミリモル）及び１Ｐｒ２ＮＥｔ　（８，７ｍｇ、　　０
．０５ミリモル）を加え、生成した溶液を一２０°で１
５分間攪拌する。この溶液をＥｔ２０（３ｒｄ！、）に
加え、振盪する。Ｅｔ２０層をデカントで除き、油状残
渣をＥｔ２０　（２Ｘ　３　ｍｅ　）で洗う。粗生成物
１４の油状残渣をＴＨＦ　（１，８ｍｌ　）及び０．１
　Ｍ、　ｐＨ７のリン酸カリウム緩衝液（１，４ｍｌ　
）に溶かし、４５　ｐｓｉに於て１０％Ｐｄ／ｃ　　（
５０ｍ９）を用いて２時間水素添加する。混合物を濾過
し、触媒をＮ２０　（２Ｘ　３　ｍｌ　）で洗う。水性
Ｐ液をＥｔＯＡｃ　（２Ｘ　５　ｍｌ　）で洗い、約１
ｒｎｌに真空中で濃縮し、０２５嘔×２０×２０ｃｒｎ
の７ナルテツクＲＰＳ−Ｆ　　プレート上にのせ、１０
％ＥｔＯＨ／）（２０で展開する。所望するＵＶＥｉＪ
視のハントをかきとり、４　：　Ｉ　　ＭｅＣＮ　−Ｎ
２０　（４Ｘ　５　ｍｌ！　）を抽出する。抽出物をヘ
キサン（２Ｘ］Ｏｄ）で洗い、真空中で濃縮し、凍結乾
燥すると標題化合物１５が得られる。

実施例１８ １８ ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）カルｌ＼ムイミトイルメチル
チオーペン−２−エム−３−カルホン酸０８） 無水ＤＭＦ（１２ｍｇ）中のスルホキシトリ（１，４７
？　、　　４ミリモル）の溶液を、Ｎ２下でトライアイ
ス−ＣＣ１！４浴中冷却し、１Ｐｒ２ＮＥｔ（０，７７
ｍｇ　、　４−、４ミリモル）及びＤＭＳＯ（８ｍ／）
中の（Ｎ、　Ｎ−ジメチル）カルバイミドイルメチルメ
ルカプタン塩酸塩（０，６２９、４ミリモル）を同時Ｖ
Ｃ４分間にわたって滴加する。

−２０°で１０分間攪拌した後、この混合物を速かに攪
拌しているＥｔ２０　（４００ｍ１　）中のスーパーセ
ル（１６ｇ）の混合物に加える。この混合物を数分間攪
拌し沖過する。スーパーセルの塊りをＥｔ２０　（４０
（１ｍ／　）で洗い、防湿コム容器内で吸収乾燥する。

粗中間体１７を、スーパーセルから連続してＴＨＦ　（
１００ｍ１！　）　　Ｎ２０　（３０ｍｌ　）、ＴＨＦ
’（２０ｙ）及び０．　Ｉ　Ｍ　、　ｐＨ７，１のリン
酸緩衝Ｑ　（１１０，＋／　）で洗うことによって抽出
する。

抽出液を合せてから２等分し、各々を１０％ｐｄ／ｃ　
（０，７９）を用いて、４５　ｐｓｉに於て２時間水素
添加する。この混合物を濾過し、Ｐ液をＥｔ２０　（２
Ｘ　２５０ｍ１！　）で洗う。水溶液部分を真空中で濃
縮し、ダウエックス５０ＷＸ４のカラム（５００ｍＪ　
Ｎａ型、　２００−４００メツシユ）にのせ、冷室中で
Ｈ，Ｏにより溶出する。

ＵＶ吸収によって決定した適当な両分を合せ、真空中で
濃縮し、凍結乾燥すると標題化合物１８が得られる。

実施例１９ 上述の実施例及び本文の方法に従い、本発明の以下のＮ
カルハムイミドイル〃具体例が得られる。

７ 実施例２０ １投薬単位形は、実施例１６の化合物（化合物Ａ　）　
１２Ｍを２０ｍｇの乳糖及び５　＋ｙのステアリン酸マ
クネシウムと混合し、この混合物１４５ｍｙを３番のセ
ラチンカプセル中に入れることによって調製される。同
様に、活性成分の量を多クシ、乳糖の量を減らすことに
よって他の投薬形をＮ（Ｌ　３のセラチンカプセル中に
入れることも可能である。もし活性成分を１４５ｍｇ以
上にすることが必要になったならば、圧縮錠剤及び丸薬
などのより大きいカプセルを調製することが可能である
。以下の実施例は薬学的調合物の調製法を例示したもの
である。

化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２５
７ｆｆ９コーンスターチ、米国薬局方　　　　　　　　
　５　ｍｇリン酸２カルシウム　　　　　　　　　　　
　１９２　ｍｇ乳糖、米国薬局方　　　　　　　　　　
　　　１９０７１１＆ステアリン酸マクネシウム　　　
　　残りの量／８００ｍ１ｌ活性成分をリン酸２カルシ
ウム、乳糖及び約半量のコーンスターチと混合する。次
いでこの混合物を１５％のコーンスターチペースト（１
６ｍｇ）を用いて粒状にし、粗いふるいにかける。これ
を４５℃で乾燥し再びＮα１６のふるいにかける。コー
ンスターチ及びステアリン酸マクネシウムの残量を加え
、混合物を直径が約００５インチ、重さが各８ｏｏｍｇ
の錠剤に成型する。

アンプル： 化合物Ａ３００渭２ 稀釈液：注射用滅菌水　　　　　　　　　　　２ＣＣ眼
用溶液 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍ
？ヒトＩｏ〜ジプロピルメチル　セルロース　　　　　
　５　ｍｇ滅菌水　　　　　　　　　　　　　　　　　
１−にする耳用溶液 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　１００＋
＋＋ｙ塩化ヘンサルコニウム　　　　　　　　　　６１
ｙｎｇ滅菌水　　　　　　　　　　　　　　　　　１−
にする局所用軟こう 化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　１１００７
Ｎポリエチレンクリコール　　　　　　　　　４ｏｏＴ
ｎｙ４０００米国薬局方 ポリエチレンクリコール　　　　　　　　　　１．０２
４００米国薬局方 実施例２１ ２ ５ｍ７！のＴ　Ｉ−１Ｆ中の３００７＃　（０，７３ミ
リモル）のペネム１の攪拌している溶液に、窒素雰囲気
下、−８℃に於て５ｍのＣＨ２Ｃｌ２中の８５％１ｎ−
クロロ過安息香酸（１７８，３ｍｇ、　　０．８８　ミ
リ巳ル）の溶液を１５分間にわたって滴加する。。

添加後、この混合物を更に１５分間攪拌する。

この混合物をＥｔＯＡｃ／水水１５％水子１５％ナトリ
ウム溶液間で分配する。有機層を分離し、更に冷却した
稀重曹水、次いで飽和食塩水で洗う。有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。薄層クロマトクラ
フィー〔ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ　　（１：　］　）
で１１回展開で精製すると、５１８■の未反応の１及び
１１５．６■　（３７％）のスルホキシド２がジアステ
レオマーの混合物として得られる：　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ
２ｔ　）　３４００゜１７９５、１７０１．１５２４．
１３２０及び１０５６．−’：ＵＶ　（ジオキサン）３
４８及び２６１ｎｍ　：　　ＮＭＲ（ＣＤα、）δ１．
３９　（ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　ＣＨｓＣＨ）、　］
、、４３ｆ　ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　ＣＨ３ＣＨ２）
、　３．１２　（ｍ、　ＣＨ３ＣＨ２）。

３．９５　（ｄｄ、　Ｊ＝２及び６．５Ｈｚ、　Ｈ６ａ
）、　３．９８　（ｄｄ、　Ｊ−２及び６Ｈｚ、　］１
６ｂ）、　４．３０　（ｍ、　ＣＨ２Ｃｌ）。

５２７及び５．４．９　（２個のｄ　、　Ｊ＝１４Ｈｚ
、　ＣＨ２Ａｒ　）。

５．７９及び５．９１（２個のｄ　、　　Ｊ＝２Ｈｚ、
　Ｈ５ａ及びＨ５ｂ）、　７．６４．７．６８及び８．
３０（３個のｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ、　ＡｒＨ）　。［Ｅ
ｔ＝エチル〕実施例２２ １１ｎＩ！のＴ　Ｔ−Ｉ　Ｆ及び０．２５−の０．１　
Ｍ、　ｐＨ７，１のリン酸緩衝液中のペネムスルホキシ
ド２の攪拌している溶液に、０℃で速かに連続して、０
、５　ｍｅの０．１　Ｍ　、　ｐＨ７，１のリン酸緩衝
液中の３、４１ｎｇ（０，０２２ミリモル）　ノＮ、　
Ｎ−シメチＬ−２−メルカプトアセトアミジニウム塩酸
塩及び３６０μＬ　（０，０２２ミリモル）のジイソプ
ロピルエチルアミンの溶液、次いで１８＋＋＋ｇの１０
％Ｐ　ｄ／ｃ　　を加える。この混合物を室温、４５　
ｐｓｉに於て３．２５時間水素付加する。触媒を涙去し
、Ｎ２０及びＥｔＯＡｃで良く洗う。Ｐ液を氷−水浴中
で冷却し、水層を分離し、Ｅｔ、０で洗う。水層を濃縮
し逆層薄層クロマトクラフィー〔水中の１５％ＥｔＯＨ
で１回展開〕により精製するど１．６５■（２５，８％
）の３が得られる。λｍａｘ　３１９ｎｍ：ＮＭＲ（Ｄ
２０）１．２９．３Ｈ（ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　３．１６３Ｈ（Ｓ）　：　３．３
１．３Ｈ（Ｓ）　：　３．９９．　ＩＨ（ｄｄ、　Ｊ＝
１．５．５．５Ｈｚ）　：　４．０１．　ＬＨ（ｄ、　
Ｊ＝１６．０Ｈｚ）　；　４．１２．　ＬＨ（ｄ、　Ｊ
＝１６Ｈｚ）　：　４．２５．　ＬＨ（（ロ）；５．６
９．　ＩＨ（ｄ、　Ｊ＝１゜５Ｈｚ）　。［Ｍｅ−メチ
ル］実施例２３ １、、　Ｏｍｅ　（７）　ＴＨＦ及び０２５−の０．　
Ｉ　Ｍ、　ｐＨ７，１のリン酸緩衝液中の７．６■（０
，０１８ミリモル）のペネムスルホキシド２の攪拌して
いる溶液に、窒素雰囲気下、０℃に於て速かに連続して
０．５　ｍｌの０．１　Ｍ、　ｐＨ７，１のリン酸緩衝
液中の２．５　ｍｙ　（０，０２ミリモル）の２−メル
カプトアセトアミジニウム塩酸塩及び３．４μｔ　（０
，０２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、及び
１０■のＰｄ／ｃ　　を加える。この混合物を室温、５
０　ｐｓｉに於て４．０時間水素添加する。

触媒を戸去し、ＥｔＯＡｃ及びＮ２０で洗う。水層を分
離し、Ｅｔ２０　　で洗い、真空中で濃縮し、逆層の薄
層クロマトグラフィー〔水中の５％ＥｔＯＨで１回展開
〕によって精製すると生成（Ｄ２０）δ１．２９．３Ｈ
（ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）　；　３．９８．　ＬＨ（ｄ
ｄ。

Ｊ＝１．．５．５．５Ｈｚ）、　４．２６．　ＩＨ（ｍ
）、　　５．７２．　ＩＨ（ｄ、　Ｊ−１，５Ｈ７）。

実施例２４ 前述の本文及び実施例の方法に従い、以下の本発明のＮ
カルハムイミドイル”具体例が得られる。

ＯＯＨ Ｈ ５Ｃ）（諸−ＮＨＣＨ３ ６Ｎ１（ ＣＨ２Ｃ−Ｎ）（ＣＨ２ＣＨ３ 嬰 ７　　　　ＣＨ２Ｃ−ＮＨＣＨ（Ｃ１（３）２嬰 ８ＣＨ２Ｃ丑口２　ｃａ’ｆｋ 化合物　　　　　　　　Ｒ８ ＮＨ １０ＣＨ，、Ｃ−ＮＨＣ６Ｈ。

ＮＨ １１ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ−ＮＨ２ Ｈ １，２ＣＨ（ＣＨ３）　Ｃ−ＮＨＣＨ３へＲ４ ＮＩ（ １５ＣＨ２ＣＨ２Ｃ−ＮＨ２ λ■］ ＮＨ １７ＣＴ−Ｔ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ−ＮＨ２化合物　　　　
　　　　Ｒ８ ＮＨ １９ｃｎ２Ｃ−Ｎ　（ＣＨ３）　ＣＨ２Ｃ０２Ｈ）Ｔ ２１　　　　　ＣＨ２Ｃ−Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｎｌ
（ １１へ ２３　　　ＣＩ−Ｉ、、Ｃ州シ −ＣＮ ２４　　　　　ＣＨ２Ｃ−ＮＩ（２ （１６１］ 化合物　　　　　　　　Ｒ８ ＮＨ３ ＮＨ３ ＮＨ ３１ＣＨ２Ｃ−ＮＨＮ　（ＣＨ３）２ （ＩＧ２） 化合物　　　　　　　　Ｒ８ ＣＨｌ 「 ＣＨ２Ｃ０２Ｈ ＮＨ ４０ＣＨ２ＣＨ２Ｃ−Ｍ（ＣＨ３ 化合物　　　　　　　　Ｒ８ ＮＨ Ｉ ４３　　　　　ＣＴ（−Ｃ−ＮＨ２ Ｃ１１３ 嬰 ＮＨ １ ４５ＣＨ−Ｃ−ＮＨ４ Ｉ ＣＨ＝ＣＨ２ ＮＨ ４６０（２ＣＨ−Ｃ−’ＮＨ２ Ｃｌｌ３ 嬰 ４７　　　　　Ｃ１−１，、−ＣＨ−Ｃ−Ｎ）Ｉ２曙 化合物　　　　　　　　Ｒ８ ＮＨ １ ４８ＣＨ２−Ｃ−Ｃ−ＮＨ２ １］ ＣＨ３ ＮＨ ４９ＣＨ２−ＣＨ−Ｃ−ＮＨ４ Ｉ Ｎ（ＣＨ３）２ ＮＨ １ ５０ＣＨ２−ＣＪ（−Ｃ−Ｎｌ（２ Ｎ　（ＣＨ３）３α− 嬰 ５１　　　　　ＣＩ（２−ＣＨ−Ｃ−ＮＨ。

■ ＣＨ３ ＮＨ １ ５２ＣＴ（２−Ｃ−ＮＨＯＣＨ３ 化合物　　　　　　　　Ｒ８ Ｎ）Ｉ ５８　　　　−ＣＨ２−Ｃ−Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）、。

ＣＨ。

嬰 ５９　　　　−ＣＨ２−Ｃ−Ｎ　−Ｎｌ（ＣＨ３（ Ｑ（３ 化合物　　　　　　　Ｒ８ ＮＴ（ Ｉ ６１　　　　−ＣＨ２−Ｃ−Ｎ−０−ＣＨ３萱 Ｃ？Ｈ３ Ｃ２Ｈ，Ｎ １１ ６２　　　　　−ＣＨ−Ｃ−Ｎｌ（２ ”２Ｈ５ＮＩ−１ １１ ６３−ＣＨＣ−Ｎ　（ＣＨ３）２ ＮＪ二：１］ １ ６４　　　　　−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ４Ｉ ＣＩ（３ Ｎｌ（ １ ６５−ＣＨ２−ＣＨ−Ｃ−ＮＨ２ 奪 Ｈ３ 実施例２５ １投薬単位形を、１２０ｍｆの実施例２２の化合物（化
合物３）と２０ｍｇの乳糖及び５　ｙｒｇのステアリン
酸マクネシウムと混合し７、この１４５ｍｇを３番のセ
ラチンカプセルに入れることによって調製する。同様に
活性成分の量を多くし、乳糖の量を減らすことにより、
他の投薬形をＮα３のセラチンカプセルに入れることが
可能である。もし１４５ｍｇ以上の活性成分が必要に々
つだ場合は、圧縮錠剤や丸薬などのより大きなカプセル
を調製することが可能である。以下の実施例は薬学的調
合物の調製法を例示したものである。

錠剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　錠剤当り化
合物３１２５■ コーンスターチ、米国薬局方　　　　　　　　　　６■
リン酸２カルシウム　　　　　　　　　　　　１９２　
ｗｊ乳糖、米国薬局方　　　　　　　　　　　　　１９
０ｍｆステアリン酸マクネシウム　　　　　　　残り／
′８００′ｍｇ活性成分をリン酸２カルシウム、乳糖及
び約半量のコーンスターチと混合する。次いでこの混合
物を１５％のコーンスターチペースト（１６■）により
粒状化し、粗いふるいにかける。これを４５℃で乾燥し
、再びＮα１６のふるいにかける。残りのコーンスター
チとステアリン酸マクネシウムを加え、直径約０、５イ
ンチ、重さが８００１ｎｇの錠剤に成型する。

アンプル： 化合物３５００■ 稀釈剤：注射用滅菌水　　　　　　　　　　　２ＣＣ眼
用溶液 化合物３　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
ヒ帥Ａシフ狛ピルメチルセルロース　　　　　　　５７
１１ｇ滅菌水　　　　　　　　　　　　　　　　　１−
にする耳用溶液 化合物３　　　　　　　　　　　　　　　　１００■塩
化ペンサルコニウム　　　　　　　　　　　０．１７ｎ
ｆ／滅菌水　　　　　　　　　　　　　　　　　１−に
する局所用軟こう 化合物３　　　　　　　　　　　　　　　　　１００■
ポリエチレングリコール　　　　　　　　　　４００■
４０００米国薬局方 ポリエチレンクリコール　　　　　　　　　　１．０９
４００米国薬局方 出願　　人　：　メルク　エンド　カムパニーインコー
ポレーテット 第１頁の続き 優先権主張　０１９８２年４月２９日［相］米国（ＵＳ
）■３７３０８８ ［相］発　明　者　フランク・ピー・デイコーンアメリ
カ合衆国０８８５７ニユージ ヤーシイ・オールド・ブリッジ ・ベントレー・アヴエニュー４６ ０発　明　者　ロナルド・ダブリュ・ラトクリフ アメリカ合衆国０７７４７ニユージ ヤーシイ・マタワン・マタワン ・アヴエニュー２３４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 を有する化合物。（式中　Ｒ４は水素、カルボキシレー
   ト塩カチオン、除去し得る保護基又は薬学的に許容され
   る塩、エステル又はアミド基であり；式中、Ｒ６及びＲ
   ７は独立して水素、置換及び非置換の以下の基：１−１
   ０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルコ
   オキシル及びアルキニル；ハロ：ヒドロキシル；カルボ
   キシル；シアノ；シクロアルキル櫃に３−６の炭素原子
   を有し、アルキル基部分に１−６の炭素原子を有するシ
   クロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキルシ
   クロアルキル：アリール部分がフェニルでアシ、脂肪族
   部分が１−６の炭素原子を有するアリール、アルアルキ
   ル、アルアルケニル及びアルアルキニル；アルキル基が
   １−６の炭素原子を有し、ヘテロ原子がｏ、Ｎ及びＳか
   ら選ばれるヘテロアリール、ヘテロアルアルキル、ヘテ
   ロシクリル及びヘテロシクリルアルキル、から成る群か
   ら選ばれるか；或はＲ６とＲ７が一緒になってＲ６とＲ
   ７に結合している炭素原子と共に３−６の炭素原子を有
   する環状アルキルを形成する。この場合Ｒ６及びＲ７上
   の単数又は複数の置換基はクロロ、フロロ、ヒドロキシ
   、ブロモ、■−６の炭素原子を有するアルコオキシル、
   メルカプト、カルボキシル ノ、アジド、アミノ、モノ及びジアルキルアミン（各ア
   ルキル基は１−６の炭素原子を有する）、ウレイド、■
   −６の炭素原子−ｔ＋−するアルキルチオであり；Ｒ８
   に以下のもの から成る群から選ば汎るカルバムイミドイルであり、こ
   の場合Ａは直接の一重結合又は環状又は非環状の連結基
   であるが、１−１０の炭素原子を有するアルキル、アル
   ケニル及びアルキニルから成る群から選ばれる。こ扛ら
   の基の中間にＯ，Ｓ、又はＮから選ばれるヘテロ原子、
   又はフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ
   テロシクリル又はヘテロアリール等の壌（このような環
   インターラブジョンはＣ，Ｏ，Ｓ及びＮから選ばれる３
   −６の環内原子：３−６の炭素原子を有するシクロアル
   キル、シクロアルケニル；ヘテロシクリル；ヘテロアリ
   ール及びフェニルから成る）が介在することが可能であ
   る。Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｎ（Ｒａ）２又ｉｄ
   　０Ｒａ（Ｒａｕ　水素又はＣＩ−６アルキルである）
   、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２及び基Ａに対して既に定在したも
   ののうち１価のものから選は牡る。点線は指示した窒素
   原子と連結基Ａの結合、及び指示した窒素原子間の結合
   によって形成さ扛る環状構造勿示している。） ２　構造式 を有する化合物。〔式中Ｒ４は水素、カッしポキシレー
   ト塩カチオン、除去し得る保護基、又は薬学的に許容さ
   れる塩、エステＪＬ、アミド基である。式中、Ｒ８は以
   下の基から選ばれるカルバムイミドイルである。 この場合、Ａは直接の一重結合であるか、或は環状又は
   非環状の連結基であるＡは１−１０の炭素原子を有する
   アルキル、アルケニル及びアルキニル（これらの基の中
   間にＯ２Ｓ又はＮから選ばｎるヘテロ原子、又はフェニ
   ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリ
   ル又はヘテロアリールのような壇が介在することが可能
   である。この際このような環インターラブジョンはＣ，
   Ｏ，Ｓ及びＮから選ば扛る３−６の環内原子：３−６の
   炭素原子を有するシクロアルキル；シクロアルケニル；
   ヘテロシクリル；ヘテロアリール；及びフェニルから成
   る。）から成る群から選ばれる。Ｒ１及ヒＲ２ｕＫ９ｒ
   立Ｌ　テ水素Ｎ　（Ｒａ）２．０Ｒａ（Ｒａは水素又は
   Ｃ１−６アルキルである）、ＣＮ。 ＳＯ２ＮＨ２及び基Ａに対し既に定義したもののうち１
   仙１のものから選ば汎る。点線は指示した窒素原子と連
   結基Ａの結合、及び指示した窒素原子間の結合によって
   形成さ扛る壊状構造を示している。〕 ３　連結基Ａが、直接の一重結合；直換又は非直換の以
   下の基〔１−６の炭素原子を有するアルキル；３ないし
   １０の原子ヲ有するシクロアルキル が３−６の炭素原子から成り、アルキル基部分が１ない
   し１０の炭素原子から成るシクロアルキルアルキル：ア
   ルキル部分が１ないし６の炭ｘｈ子から成り、シクロア
   ルキル部分が３ないし６の炭素原子から成るアルキルシ
   クロアルキル；２ないし１０の炭素原子を有するアルケ
   ニル、３ないし１０の炭素原子を有するシクロアルケニ
   ル、シクロアルケニルアルキル（この場合シクロアルケ
   ニル部は３ないし１ｏの炭素原子、アルキル部分は１な
   いし６の炭素原子からなる）；２ないし１ｏの炭素原子
   を有するアルキニル；フェニル：ナフチル；アリールが
   フェニルでアシ、アルキルが１ないし６の炭素原子を有
   するアリールアルキル及びアルキルアリール；単数又は
   複数のへテロ原子が硫黄、酸素又は堅木から選ばれ、ア
   ルキル部分が１ないし６個の炭素原子を有し、アリール
   部分がフェニルであるヘテロアルキル、アルキルへテロ
   アルキル、アリールヘテロアルキル及びアルキルへテロ
   アリール；１捷たはそれ以上のへテロ原子が酸素、窒素
   、硫黄から選ばれ、３ないし１０の環内原子を有する半
   壊又は２猿構造からなるヘテロシクリル（飽オロ及び不
   飽亨口）；ヘテロシクリル部分が３ないし１ｏの原子か
   らなり、アルキル部分が１ないし６の原子からなるヘテ
   ロシクリルアルキル。これらの基についた置換基はアミ
   ン、ヒドロキシ、シアン、カルボキシル、ニトロ、クロ
   ロ、ブロモから成る群から選ばれる。〕から選ばれる筒
   ゛許請求の岬囲第１項記載の化合９勿。 １　連結基Ａが直接の一重結合；置換又は非直換の以下
   の基〔１ないし６の炭素原子を有する直鎖又は分枝釦の
   低級アルキル；フェニル；チオフェン、イミダゾール、
   ピリジン、テトラソール及びフランから選ばれるヘテロ
   シクリル：アルキル部分が１ないし３の炭素原子から成
   り、ヘテロ原子が硫黄、酸素及び窒素であるアルキルへ
   テロアルキル；上述の基に関しての直換基がアミノ、ヒ
   ドロキシ、クロロ、ブロモ、フロロ、シアノ、カルボキ
   シル、１ないし３の炭素原子を有するアルコオキシ、メ
   ルカプト、トリフロロメチル、１ないし３の炭素原子を
   有するアルキルチオ〕である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ５、　　−ＳＲ８が以下の群から選ばれる特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ＮＨ １ Ｓ−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ２ 　Ｉ−１ １ Ｓ−Ｃ’Ｈ２−Ｃ−ＮＨＣＨ３ ＮＨ １ Ｓ　−　Ｃ　Ｈ２　−　Ｃ　−ＮＨ　（　Ｃ　Ｈ３）２
   ＣＨ３ １ Ｓ−ＣＨ．　−Ｃ−ＮＨＣＨ３ −Ｃ２Ｈ５ １ Ｓ−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ２ ＮＨ １ Ｓ　−　Ｃ　Ｈ２　−　Ｃ　Ｎ　Ｃ　Ｈ３２Ｈ５ ＣＨ １１ Ｓ−ＣＨｚ　−Ｃ−Ｎ　（ＣｚＨｓ）ｚＨ １ Ｓ　−ＣＨ−ＣＣＨ２ ＣＨ３ ＣＨ １ Ｓ−ＣＨ−Ｃ−ＮＨＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ３ ｌ ５ＣＨ２Ｃ−Ｎ　（ＣＨ３）２ ＣＨ １ Ｓ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）２ ＣＨ３ ＣＨ １ Ｓ−ＣＨＣ−Ｎｌ（２ φ　　（１１） ＣＨ １ Ｓ　　−Ｃ−Ｃ−ＣＨ２ １ ＣＨ２ ＣＨ １ Ｓ−ＣＨ−Ｃ−ＣＨ２ ＣＨ−ＣＨ２ ＣＨ １ Ｓ　−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃ−Ｎ　Ｈ２ Ｈ １ Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｃ−ＣＨ２ ＣＨ３ ＣＨ ＣＨ ｊ Ｓ−ＣＨ２−Ｃ−Ｃ’−ＣＨ２ −０ＣＨｓ （１２） ＣＨ １ Ｓ　　ＣＨ２−ＣＨ−ＣＮＨ４ Ｉ Ｎ（ＣＨ３）２ ＣＨ １ ＳＣＨ−Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）２ Ｏ２Ｈ ＣＨ２ 墓 ＣＨ３ Ｉ−１ １ ＳＣＨ２−Ｃ−ＮＨφ Ｒ’　　＝Ｈ、ＣＨ３ ＣＨ３ （１３） ６８６− Ｒ’　、Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３ Ｓ　−（ＣＨ２）２　５−ＣＨ２−Ｃ−Ｎ　（ＣＨ３）
   ２１ ＣＨ ＣＨ １ Ｓ　　（ＣＨ２）２　０　　ＣＨ２ＣＨ２Ｃ−ＮＨ２Ｃ
   ■３ ＣＨ３ Ｓ−ＣＨ−ＣＨ２−８−Ｃ−Ｎ　（ＣＨ３）２Ｈ １ ＳＣＨ＝ＣＨ−Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）２ （１４） ＮＨ １１ Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ Ｎ（ＣＨ３）２ Ｉ ＮＨ １ ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ ＨＮＣ（ＣＨ３）３ ２ ／ ＮＨ １ ３−ＣＨ２−Ｃ ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２ ＮＨ １ Ｓ−ＣＨ２−Ｃ ＮＨ １ ＣＨ２−Ｃ ＮＨ １ ＣＨ２−Ｃ （１５） ＮＨ １ ＣＨ２−Ｃ ＮＨ３ ＮＨ （Ｉ ＮＨ １ ＮＨ １ ＮＨ １ （１６） ＮＨ １ ＮＨ３ ＮＨ １ ＮＨ １ Ｓ−ＣＨ２−Ｃ ＮＨ−Ｎ（ＣＨ３）２ ＮＨ Ｉ ＣＨ２−Ｃ Ｎ　ＨＯＣＨ３ ＮＨ １１ Ｓ−ＣＨ２−Ｃ ！ ＮＨ １ Ｓ−ＣＨ２−Ｃ ＣＨ２ＣＨ３ＮＩ−■ １１ −ＣＨ−Ｃ ＮＨ２ ＣＨ２ＣＨ３ＮＨ １１ −ＣＨ−Ｃ Ｎ　（ＣＮ３　）　２ Ｃ）］３　　　　　ＮＨ １１ Ｓ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ ＮＩ−Ｉ２ （１９） ＣＨ３ＮＨ １１ Ｓ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ ！ Ｎ（ＣＨａ）２ ＣＨ３ １ −Ｃ Ｎ（ＣＨ３）２ Ｎ１（ １ ＳＣＨ２ＮＣＨ２ＣＮ　（ＣＨ３）２ Ｃ■］３ Ｎ　Ｃｌ−Ｉ３ １ ＣＨ３Ｈ ８ＣＨ２Ｃ−ＣＨ２ＣＮ　（ＣＨ３）２（２０） ＮＨ （２］） （２２） Ｈ １ ＣＨ２ＣＯ２Ｈ （２３） Ｈ ｌ Ｎ（ＣＨ３）２ （２４） ＣＨ３ １ Ｓ−ＣＨ２−Ｃ ■ ＮＣＩ■２ＣＨ３ １！ Ｓ−ＣＨ２−Ｃ Ｎ（ＣＨ３）２ （２５） Ｈ２ −ＣＮ １ Ｓ−ＣＨ２−Ｃ ■ Ｎ（ＣＨ３）２ Ｎ　−８０２ＣＨ２ １ Ｓ−ＣＨ２−Ｃ Ｎ（ＣＨ３）２ ＣＨ３ Ｒ３二Ｈ，ＣＨ３ （２６） Ｒ１ １１ Ｓ−ＣＨ２ＣＲ’　＝Ｈ、ＣＨ３ ＣＨ３Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＩ（３）２ＮＲ’　　　
   　　　　　　　Ｒ１＝Ｈ、ＣＨ３１ Ｓ　　ＣＨ２ＣＲ２＝Ｈ、ＣＨ３ Ｒ２−Ｎ−（ＣＨ２）　　Ｃ０２Ｈｎ　　＝１　　ｏｒ
   　２Ｓ−ＣＨ−ＣＲ＝Ｈ，ＣＨ３ ＮＣＨ３ ＣＨ３ １ Ｓ−ＣＨ２−Ｃ ＮＨＣＨ２ＣＨ３ Ｎ　Ｃｌ−１３ １ Ｓ−ＣＨ２−Ｃ ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２ ＣＨ３ １ Ｓ−ＣＨ２−Ｃ Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２ （２７） Ｒ １ Ｓ−ＣＨ２−ＣＲ＝ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＨＣＨ３−
   Ｎ　−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ ＣＨ３ Ｒ Ｉ Ｓ　　ＣＨ２−ＣＲ＝Ｈ、ＣＨ３ （２８） ５００ （式中、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル又はアルアル
   キルであり：Ｒ４は保睡基、水素又はカルボキシレート
   塩カチオンであり；Ｒ５は保護基又は水素である）を Ｈ８Ｒ８［Ｒ８は以下の基 から選ばれるカルバムイミドイル基である。 式中、Ａは直接の一重結合、又は環状あるいは非環状の
   連続基であるＡは、］ないし１０の炭素原子を有するア
   ルキル、アルケニル及びアルキニル〔こｎらの基の中間
   に０、Ｓ又はＮから選ばれるヘテロ原子、又はフェニル
   、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル
   又はヘテロアリール（これらの環インターラブジョンは
   Ｃ９０、Ｓ、Ｎから選ばれる３−６の環内原子；３−６
   の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル
   ：ヘテロシクリル：ヘテロアリール：及びフェニルから
   なるが）が介在することが可能である〕から選ばれ：Ｒ
   ”　＆［Ｒ２は独立ｔ、て、水素、Ｎ（Ｒａ）２．０Ｒ
   ａ（ＲａＢ水累又１ｄ、　Ｃ１−６７ルキル）、ＣＮ　
   、　５ｏ２ＮＨ２，及び基Ａに対し既に定義した１価の
   もの、から選ばれる。点線は指示した窒素原子と連結基
   Ａの結合、及び指示した窒素原子間の結合によって形成
   される環状構造を示している。〕で処理する段階と、適
   当な保護基を脱保膿する段階からなる構造式 を有する化合物及び薬学的に許容されるその塩、エステ
   ル及びアミド誘導体の製方法。 ７、　抗細菌的に有効な量の特許請求の範囲第１項記載
   の化合物を投与することから成る治療方法。 ８、　治療的に有効な量の特許請求の範囲第１項記載の
   化付物と薬学的に有効なぞの担体から成る抗生物質の組
   成物。 ９、化付物 （３１） 〔式中、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル又はアルアル
   キルであり、Ｒ５は保護基、水素又はカルボキシレート
   塩カチオンである。Ｒ６及びＲ７は置換及び非置換の基
   から成る以下の群から独立して選択される：水素、１−
   １０の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキ
   ニル；シクロアルキル環中に３−６の炭素原子を有し、
   アルキル部分に１−６の炭素原子を有するシクロアルキ
   ル、シクロアルキルアルキル及びアルキルシクロアルキ
   ル；アリール部分がフェニルであり、脂肪族部分が１−
   ６の炭素原子を有するアリール、アルアルキル、アルア
   ルケニル及びアルアルキニル；アルキル部分が１−６の
   炭素原子を有し、ヘテロ原子がＯ，Ｎ及びＳから選ばれ
   るヘテロ（３２） アリール、ヘテロアルアルキニル、ヘテロシクリル及び
   ヘテロシクリルアリキル。あるいはＲ６とＲ７は一緒に
   なυ、Ｒ６とＲ７に結合した炭素と共に３−６の炭素原
   子を有する環状アルキル基を形成する。この場合Ｒ６と
   Ｒ７基上の置換基は独立してクロロ、フロロ、ヒドロキ
   シ、フ゛ロモ、カルボキシル、シアノ、アジド、アミノ
   、モノ及びジアルキルアミノ（各アルキル基は１−６の
   炭素原子を有し、アルコオキシル基は１−６の炭素原子
   を有する。）〕 をＨ８Ｒ８（Ｒ８は以下の基 から成る群から選択されるカルバムイミドイルである。 ）で処理する段階からなる構造式 の化合物及び薬学的に許容されるその塩、エステノ呟及
   びアミドの製造方法。 １０、治療的に有効な量の特許請求の範囲第２項記載の
   化合物及びその薬学的に有効な量の相体からなる抗生物
   負の組成物。