DE69431691T2

DE69431691T2 - Cephalosporin-Derivate

Info

Publication number: DE69431691T2
Application number: DE69431691T
Authority: DE
Inventors: Peter Angehrn; Chung-Chen Wei
Original assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Current assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Priority date: 1993-04-16
Filing date: 1994-03-30
Publication date: 2003-08-21
Anticipated expiration: 2014-03-31
Also published as: CA2121324C; ATE227728T1; NO941342L; FI115525B; GEP20002332B; CZ91394A3; JPH06321954A; NO305601B1; DE69431691D1; NZ260308A; BR9401503A; LTIP1916A; HRP940252A2; IS4151A; HK1000423A1; LT3289B; IL109321A; CY2189B1; DK0620225T3; ES2185634T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Cephalosporin-Derivate der allgemeinen Formel
worin
R² Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-Qm, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkenyl, C&sub2;-C&sub8;- Alkinyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl-Qm, Phenyl-Qm, Phenoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy oder einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder substituierten 5-, 6- oder 7- gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthält, wobei das C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkenyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, Phenyl, Phenoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy und der heterocyclische Ring unsubstituiert oder mit mindestens einer Gruppe, ausgewählt aus Carboxy, Amino, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, -CONR&sup4;R&sup5;, -N(R&sup5;)COOR&sup9;, R&sup5;CO-, R&sup5;OCO- oder R&sup5;COO-, worin R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl darstellt; R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl darstellt; R&sup9; C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl darstellt, substituiert sind, darstellt;
Q -CO- oder -SO&sub2;- darstellt;
m 0 oder 1 ist;
R³ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, R&sup5;CO- oder -C(R&sup7;R&sup8;)CO&sub2;R9' darstellt; worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl darstellen, oder R&sup7; und R&sup8; zusammengenommen eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe bilden; R9' Wasserstoff darstellt oder R&sup9; und R&sup4;, R&sup5; und R&sup9; wie unter R² sind,
sowie leicht hydrolysierbare Ester davon, pharmazeutisch verträgliche Salze von den Verbindungen und Hydraten der Verbindungen der Formel I oder von deren Estern und Salzen.
In den vorstehenden Verbindungen der Formel I kann der Substituent in Position 3 vorliegen:
in der E-Form:
oder in der Z-Form:
In einer besonderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel I ist n 0. In einer weiteren besonderen Ausführungsform Verbindungen der Formel I ist R² C&sub1;-C&sub8;-Niederalkyl-Q, worin Q -CO- oder -SO&sub2;- darstellt. In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel I ist R² Propargyl (2-Propinyl), Cyanomethyl, Cyanoethyl oder Cyclopropylmethyl. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel I ist R² 6-Methoxypyridin-3-yl, 5-Methylisoxazol- 3-yl, 2-Oxooxazolidin-3-yl oder 1,1-Dioxotetrahydrothien-3- yl.
R³ ist vorzugsweise Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl oder C(R&sup7;R&sup8;)CO&sub2;R9', insbesondere Wasserstoff.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R² Wasserstoff, Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, das unsubstituiert oder mit Halogen, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder Phenyl, das unsubstituiert oder mit mindestens einem von C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder Halogen substituiert ist, substituiert ist, darstellt.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R² ein beliebiger von Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, Cyclopropyl, 3-Pyridinyl, Allyl, Cyanomethyl, Cyclopropylmethyl, 2-Propinyl und 2-Pyrazinyl darstellt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen ein
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure;
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2-fluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure;
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure;
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-phenyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure;
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2- carbonsäure;
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(3-pyridinyl)-3-pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure;
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-3-[[(1-Allyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)-acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure;
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-cyanomethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure;
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-cyclopropylmethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en- 2-carbonsäure;
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2-propinyl)-3-pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure;
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2-pyrazinyl)-3-pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure;
sowie leicht hydrolysierbare Ester davon, pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen und Hydrate von diesen Verbindungen und deren Ester und Salze.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung der Vorstehenden.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff C&sub1;-C&sub8;- Alkyl auf sowohl gerad- als auch verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 8 und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder tertiär-Butyl.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "C&sub1;- C&sub8;-Alkoxy" auf eine gerad- oder verzweigtkettige Hydroxycarbonoxygruppe, worin der "Alkyl"teil eine wie vorstehend definierte C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe darstellt. Beispiele schließen Methoxy, Ethoxy und n-Propoxy ein.
Der hierin verwendete Begriff "Halogen" oder "Halo" bezieht sich auf alle vier Formen, d. h. Chlor oder Chlor-, Brom oder Brom-, Jod oder Jod- und Fluor oder Fluor-, sofern nicht anders ausgewiesen.
Wie hierin verwendet, schließen in dieser Erfindung verwendbare pharmazeutisch verträgliche Salze Salze, abgeleitet von Metallen, dem Ammoniumsalz, quaternäre Ammoniumsalze, abgeleitet von organischen Basen und Aminosäuresalze, ein. Beispiele für bevorzugte Metallsalze sind jene, abgeleitet von den Alkalimetallen, beispielsweise Lithium (Li&spplus;), Natrium (Na&spplus;) und Kalium (K&spplus;), und von den Erdalkalimetallen, beispielsweise Calcium (Ca&spplus;&spplus;) und Magnesium (Mg&spplus;&spplus;), obwohl kationische Formen von anderen Metallen, wie Eisen (Fe&spplus;&spplus; oder Fe&spplus;&spplus;&spplus;), Aluminium (Al&spplus;&spplus;&spplus;) und Zink (Zn&spplus;&spplus;), innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegen. Beispiele für quaternäre Ammoniumsalze, die von organischen Basen abgeleitet sind, schließen Tetramethylammonium (N&spplus;(CH&sub3;)&sub4;), Tetraethylammonium (N&spplus;(CH&sub2;CH&sub3;)&sub4;), Benzyltrimethylammonium (N&spplus;(C&sub6;H&sub5;CH&sub2;)(CH&sub3;)&sub3;), Phenyltriethylammonium (N&spplus;(C&sub6;H&sub5;)(CH&sub2;CH&sub3;)&sub3;) und dergleichen usw. ein. Jene von Aminen abgeleitete Salze schließen Salze mit N- Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Alkylamine oder Dialkylamine sowie Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Salze mit Arginin oder Lysin, ein.
Wie hierin Verwendet, schließt der Begriff "ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder substituierten, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel" ein, ist jedoch nicht begrenzt beispielsweise auf die nachstehenden heterocyclischen Ringe: Pyridyl, Pyrazinyl, Piperidyl, Piperidino, N-Oxidopyridyl, Pyrimidyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyridazinyl, N-Oxidpyridazinyl, Pyrazolyl, Triazinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, Thienyl, Furyl, Hexamethyleniminyl, Oxepanyl, 1H-Azepinyl, Thiophenyl, Tetrahydrothiophenyl, 3H-1,2,3-Oxathiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadithiolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 4H-1,2,4-Oxadiazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,2,3,5- Oxathiadiazinyl, 1,3,4-Thiadiazepinyl, 1,2,5,6-Oxatriazepinyl, 1,6,3,4-Dioxadithiopanyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrothienyl usw. und andere. Substituenten für den heterocyclischen Ring schließen beispielsweise C&sub1;-C&sub8;-Alkyle, wie Methyl, Ethyl, Propyl usw., C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy usw., Halogene, wie Fluor, Chlor, Brom usw., Halogen-substituerte Alkyle, wie Trifluormethyl, Trichlorethyl usw., Amino, Mercapto, Hydroxy, Carbamoyl oder Carboxy, ein. Ein weiterer Substituent ist Oxo, wie 2-Oxooxazolidin-3-yl, 1,1-Dioxotetrahydrothien-3-yl. Weitere Beispiele für substituierte Heterocyclen sind 6-Methoxypyridin-3-yl, 5-Methylisoxazol-3-yl, 1-Methyl-4-pyridinio.
Mit dem Begriff "C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl" ist eine 3- bis 7- gliedrige gesättigte carbocyclische Einheit, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl usw., gemeint.
Wie hierin verwendet, bezieht sich "C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl" auf unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mit mindestens einer olefinischen Doppelbindung, beispielsweise Allyl, Vinyl usw.
Wie hierin verwendet, bezieht sich "C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkenyl" auf einen carbocyclischen Ringrest mit mindestens einer olefinischen Doppelbindung.
Wie hierin verwendet, ist "Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy" ein Sauerstoffrest mit einem Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl.
Wie hierin verwendet, bezieht sich "C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, auf einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mit mindestens einer olefinischen Dreifachbindung.
Wie hierin verwendet, ist "Phenoxy" ein Sauerstoffrest mit einem Phenylsubstituenten (d. h. -O-Phenyl).
Als leicht hydrolysierbare Ester der Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel I zu verstehen, deren Carboxygruppe(n) (beispielsweise die 2-Carboxygruppe) in der Form von leicht hydrolysierbaren Estergruppen vorliegt. Beispiele für solche Ester, die vom herkömmlichen Typ sein können, sind die Niederalkanoyloxyalkylester (beispielsweise die Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Acetoxyethyl- und 1- Pivaloyloxyethylester), die Niederalkoxycarbonyloxyalkylester (beispielsweise die Methoxycarbonyloxymethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl- und 1-Isopropoxycarbonyloxyethylester), die Lactonylester (beispielsweise die Phthalidyl- und Thiophthalidylester), die Niederalkoxymethylester (beispielsweise die Methoxymethylester) und die Niederalkanoylaminomethylester (beispielsweise die Acetamidomethylester). Andere Ester (beispielsweise die Benzyl- und Cyanomethylester) können auch verwendet werden. Andere Beispiele für solche Ester sind die nachstehenden: (2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)methylester, 2-[(2- Methylpropoxy)carbonyl]-2-pentenylester, 1-[[(1-Methylethoxy)carbonyl]oxy]ethylester, 1-(Acetyloxy)ethylester, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester; 1-[[(Cyclohexyloxy)- carbonyl]oxy]ethylester und 3,3-Dimethyl-2-oxobutylester. Es wird durch den Fachmann eingeschätzt, dass die leicht hydrolysierbaren Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen an einer freien Carboxygruppe der Verbindung, beispielsweise an der Carboxygruppe in Position 1 und an der Carboxygruppe -COOR&sup9;, gebildet werden können.
Beispiele für die Salze der Verbindungen der Formel I werden unter vorstehend genannten "pharmazeutisch verträglichen Salzen" definiert.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Salze und leicht hydrolysierbare Ester können hydratisiert werden. Die Hydratation kann im Verlauf des. Herstellungsverfahrens bewirkt werden oder kann schrittweise im Ergebnis von hygroskopischen Eigenschaften eines anfänglich wasserfreien Produkts stattfinden.
Cephalosporin-Derivate mit einer substituierten oder unsubstituierten Vinylgruppe, die antibakterielle Wirkung zeigen, werden in US-A-4255423 und EP-A-0349340 offenbart. Weiterhin werden Cephalosporin-Derivate mit einem Butenolid- oder Butanolidring in EP-A-0359536 offenbart. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Antibiotika mit einer starken und breiten antibakteriellen Wirkung verwendbar. Sie besitzen auch gute orale Absorptionseigenschaften.
Die Produkte gemäß der Erfindung können als Arzneimittel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen für enterale (orale) Verabreichung, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Produkte können beispielsweise peroral, wie in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen oder rektal als solche in Form von Suppositorien, verabreicht werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, wie durch Kombinieren der Bestandteile in einer Dosierungsform zusammen mit geeigneten, nicht toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen, festen oder flüssigen Trägermaterialien und, falls erwünscht, den gewöhnlichen pharmazeutischen Hilfsmitteln hergestellt werden.
Es ist denkbar, dass die Verbindungen letztendlich in die Zusammensetzungen von geeigneten oralen oder parenteralen Dosierungsformen einbezogen werden. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können als wahlweise Bestandteile beliebige verschiedene Hilfsmittel enthalten, die gewöhnlich bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Somit kann man beispielsweise beim Formulieren der vorliegenden Zusammensetzungen in die gewünschten oralen Dosierungsformen als wahlweise Bestandteile Füllstoffe, wie gleichzeitig ausgefälltes Aluminiumhydroxid-Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat oder Lactose, Sprengmittel, wie Maisstärke, und Gleitmittel, wie Talkum, Calciumstearat und dergleichen, anwenden. Es ist jedoch selbstverständlich, dass die hierin genannten wahlweisen Bestandteile nur durch Beispiele angegeben werden und dass die Erfindung nicht auf die Verwendung davon begrenzt ist. Andere solche Hilfsstoffe, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, können beim Ausführen dieser Erfindung angewendet werden.
Geeignet als solche Trägermaterialien sind nicht nur anorganische, sondern auch organische Trägermaterialien. Somit können für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln, beispielsweise Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze, verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole (in Abhängigkeit von der Natur der Wirksubstanz; keine Träger sind jedoch im Fall von Weichgelatinekapseln erforderlich). Geeignete Trägermaterialien für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose. Geeignete Trägermaterialien für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbflüssige oder flüssige Polyole.
Als pharmazeutische Hilfsmittel werden die gewöhnlichen Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidanzien betrachtet.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze oder Hydrate können vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung verwendet werden, und für diesen Zweck werden sie vorzugsweise in Zubereitungen als Lyophilisate oder trockene Pulver zur Verdünnung mit üblichen Mitteln, wie Wasser oder isotonischer üblicher Salzlösung, hergestellt.
In Abhängigkeit von der Natur der Pharmakologie des Wirkstoffs können die pharmazeutischen Zubereitungen die Verbindung zur Verhinderung und Behandlung von infektiösen Erkrankungen bei Säugern, human und nicht human, enthalten, wobei eine tägliche Dosierung von etwa 10 mg bis etwa 4000 mg, insbesondere etwa 50 mg bis etwa 300 mg, wobei der Fachmann weiß, dass die Dosierung auch von dem Alter, den Zuständen des Säugers und der Art der Erkrankungen, die verhindert oder behandelt werden sollen, abhängen wird. Die tägliche Dosierung kann in einer einzelnen Dosis verabreicht werden oder kann in verschiedene Dosen verteilt werden. Eine mittlere einzelne Dosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg und 2000 mg kann betrachtet werden.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden getestet.
Die In-vitro-Aktivität wurde durch minimale Inhibitorkonzentration in einem Mikroorganismenspektrum durch das Agar-Verdünnungsverfahren in Müller-Hinton-Agar bestimmt.
Die nachstehenden Verbindungen wurden getestet A: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(carboxy-methoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuredinatriumsalz B: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(carboxy-methoxy)imino]acetyl]amino-3-[[1-(2-fluorethyl)-2- oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuredinatriumsalz C: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(carboxy-methoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[1-cyclopropyl-2- oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuredinatriumsalz D: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure E: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-3- pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure F: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2-fluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure G: 6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure H: 6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-phenyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure I: 6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure J: 6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(1,1-dimethylethyl)-2-oxo-3- pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure K: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(3-pyridinyl)-3- pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure L: [6R-[3(E),6α,7β(Z))]-3-[[1-Allyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyamino)- acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure M: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-cyanomethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure N: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-cyclopropylmethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure O: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2-propinyl)-3- pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure P: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino-8-oxo-3-[[2-oxo-1- (2-pyrazinyl)-3- pyrrolidinylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
Die Ergebnisse erscheinen nachstehend: Minimale inhibierende Konzentrationswerte (mg/l) Antibakterielles Spektrum (MIC, ug/ml)
&sup4; Cefdinir: [6R-[6α,7β(Z)]]-7-(2-Amino-4-thiazolyl)- [(hydroxyimino)]acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
&sup5; Ceftriaxon: [6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl]-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure Antibakterielles Spektrum (MIC, ug/ml)
&sup4; Cefdinir: [6R-[6α,7β(Z)]]-7-(2-Amino-4-thiazolyl)- [(hydroxyimino)]acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
&sup5; Ceftriaxone: [6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl]-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure In-vitro-Aktivität gegen ausgewählte Spezies (ug/ml)
&sup5; MHB: Müller-Hinton-Brühe
&sup6; MHA: Müller-Hinton-Agar
&sup7; IsoB: Isosensitest-Brühe

In-vivo-Aktivität

Septicemia wurde in nicht zuchtverwandten Schweizer Albino-Mäusen (Jbm MoRo [speziell pathogenfrei]; Gewicht 16 bis 20 g, Biomedical Research Laboratories, Füllinsdorf, Schweiz) induziert. Die Mäuse wurden durch intraperitoneale Injektion von verdünnten Über-Nacht-Kulturen der Testorganismen infiziert. Bakterielle Befallsdosen waren 4- bis 10fach der erforderlichen Zahl an Organismen, um 50% der unbehandelten Tiere innerhalb 48 h zu töten.
Die Testverbindungen wurden p.o. oder s.c. 1 und 3 h nach bakteriellem Befall verabreicht. Um die Infektion mit Pseudomonas aeruginosa BA zu behandeln, wurde eine zusätzlich Dosis 5 h nach Reaktion gegeben. Kontroll- und Behandlungsgruppen bei jeder Dosis beständen aus jeweils 5 Mäusen. Die 50% wirksame Dosis (ED&sub5;&sub0;, in Milligramm pro Kilogramm) wurde durch Probitanalyse, wie von Finney beschrieben (Finney,.D. J. 1978, Statistical method in biological assay, 3. Ausgabe, Charles Griffin & Co., Ltd., London), von den Überlebensraten an Tag 4 nach Infektion berechnet. Wirksamkeit gegen systemische Infektionen in Mäusen (ED&sub5;&sub0;, mg/kg)
¹ Cefixime: [6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[2-Amino-4-thiazolyl)- (carboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-ethenyl]-3-ethenyl-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure
² oral
³ subkutan Wirksamkeit gegen systemische Infektionen in Mäusen (ED&sub5;&sub0; mg/kg)
Die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder leicht hydrolysierbare Ester können gemäß der Erfindung hergestellt werden durch
(a) Behandeln einer Verbindung der Formel
worin R² wie vorstehend definiert ist,
oder eines Esters oder Salzes davon, mit acylierenden Mitteln, entsprechend der Acylgruppe
oder
(b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ und/oder R² freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppe(n) enthalten können, Abspalten der Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxyschutzgruppe(n), oder Reduzieren einer Nitrogruppe zu Amino in einer Verbindung der Formel
worin Rh Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt, Rf wie R¹ ist und Rg wie R² ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eine der nachstehenden Maßgaben erfüllt ist:
(i) Rh eine Carbonsäureschutzgruppe darstellt,
(ii) Rf einen Rest,
darstellt, worin R eine Aminoschutzgruppe darstellt und R3f wie R³ ist, jedoch Nitro-, geschützte Amino-, geschützte Hydroxy- und/ oder geschützte Carbonsäuregruppe(n) aufweist,
(iii) Rg einen Rest, definiert unter R², mit Nitro-, geschützter/n Amino-, geschützter/n Hydroxy- und/oder geschützter/n Carbonsäuregruppe(n) darstellt,
oder einem Salz davon, oder
(c) zur Herstellung eines leicht hydrolysierbaren Esters einer Verbindung der Formel I Unterziehen einer Carbonsäure der Formel I einer entsprechenden Veresterung, oder
(d) zur Herstellung von Salzen oder Hydraten einer Verbindung der Formel I oder Hydraten der Salze, Umwandeln einer Verbindung der Formel I zu einem Salz oder Hydrat oder zu einem Hydrat der Salze, wobei die Amino-, Hydroxy- und Carboxyschutzgruppen, wie vorstehend definiert sind.
Die Reaktion von Verbindungen IID mit acylierenden Mitteln gemäß Ausführungsform (a) kann in einer an sich bekannten Weise ausgeführt werden. Die Carboxygruppe in Verbindungen IID kann geschützt sein, beispielsweise durch Veresterung unter Bildung eines leicht spaltbaren Esters, wie eines Silylesters (beispielsweise den Trimethylsilylester) oder Benzhydrylesters. Die Carboxygruppe kann auch in Form von einem der vorstehend erwähnten leicht hydrolysierbaren Ester geschützt sein. Weiterhin kann die Carboxygruppe durch Salzbildung mit einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Triethylamin, geschützt sein. Aminogruppen, die in dem Acyloxymittel vorliegen, können geschützt sein. Mögliche Schutzgruppen sind beispielsweise schützende Gruppen, die durch saure Hydrolyse (beispielsweise die tert-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppen) oder durch basische Hydrolyse (beispielsweise die Trifluoracetylgruppe) spaltbar sind. Bevorzugte Schutzgruppen sind die Chloracetyl-, Bromacetyl- oder Jodacetylgruppen, insbesondere die Chloracetylgruppe. Die zuletzt erwähnten Schutzgruppen können durch Behandlung mit Thioharnstoff gespalten werden. Die 7-Aminogruppe in Verbindungen IID kann beispielsweise durch eine Silylschutzgruppe, wie die Trimethylsilylgruppe, geschützt sein.
Beispiele für in Ausführungsform (a) verwendete Acylierungsmittel sind Halogenide (d. h. Chloride, Bromide und Fluoride), Azide, Anhydride, insbesondere gemischte Anhydride mit starken Säuren, reaktive Ester (beispielsweise N-Hydroxysuccinimidester) und Amide (beispielsweise Imidazolide). Beim Umsetzen einer 7-Amino-Verbindung der Formel IID mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven funktionellen Derivat davon kann beispielsweise eine freie Carbonsäure mit einem vorstehend erwähnten Ester der Verbindung der Formel IID in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder Dimethylformamid, umgesetzt werden und anschließend kann die Estergruppe abgespalten werden. Oxazoliumsalze (beispielsweise N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonate) können anstelle von Carbodiimiden in der vorangehenden Reaktion verwendet werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird ein Salz einer Säure der Formel IID (beispielsweise ein Trialkylammoniumsalz, wie das Triethylammoniumsalz) mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Carbonsäure, wie früher erwähnt, in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise einem der vorstehend erwähnten Lösungsmittel) umgesetzt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird ein Säurehalogenid, vorzugsweise das Chlorid, einer Carbonsäure mit einem Amid der Formel IID umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise in Gegenwart von wässrigem Alkali, vorzugsweise Natriumhydroxid, oder in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart eines Niederalkylamins, wie Triethylamin, ausgeführt. Als das Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser, gegebenenfalls in Anmischung mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet. Die Reaktion kann auch in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, ausgeführt werden. Wenn eine silylierte Verbindung der Formel IID verwendet wird, wird die Reaktion in einem wasserfreien Medium ausgeführt.
Vorteilhafte Alternativen zur Acylierung, wo eine in dem Acylierungsmittel vorliegende Aminogruppe nicht geschützt zu sein braucht, schließen die Verwendung eines 2-Benzothiazolylthioesters oder eines 1-Hydroxybenzotriazolesters der Carbonsäure ein. Beispielsweise kann der 2-Benzthiazolylthioester mit der Verbindung IID in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid, in Aceton, Essigsäureethylester oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel mit Wasser umgesetzt werden. Der 1-Hydroxybenzotriazolester kann durch Umsetzen der Carbonsäure mit 1-Hydroxybenzotriazol und einem Carbodiimid, insbesondere N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'- Diisopropylcarbodiimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Essigsäureethylester, angewendet werden. Die Reaktion einer 7-Amino-Verbindung der Formel IID mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur zwischen etwa -40ºC und +60ºC, beispielsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt werden.
Ausführungsform (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens beinhaltet die Schutzgruppenentfernung (Entfernung) von geschützten Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen, die in einer Verbindung der Formel IIE vorliegen, und kann wie nachstehend ausgeführt werden:

Entfernung von Aminoschutzgruppen

Mögliche Aminoschutzgruppen sind jene, die in der Peptidchemie angewendet werden, im vorliegenden Fall t-Butoxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trityl, Benzhydryl, Chloracetyl, Bromacetyl, Jodacetyl oder Trifluoracetyl.
Bevorzugte Schutzgruppen sind t-Butoxycarbonyl (t- BOC) und Trityl.
Die Aminoschutzgruppen können durch saure Hydrolyse (beispielsweise die t-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppe) beispielsweise wässrige Ameisensäure, oder durch basische Hydrolyse (beispielsweise die Trifluoracetylgruppe) abgespalten werden. Die Chloracetyl-, Bromacetyl- und Jodacetylgruppen werden durch Behandlung mit Thioharnstoff abgespalten.
Aminoschutzgruppen, die durch saure Hydrolyse abspaltbar sind, werden vorzugsweise mithilfe einer Niederalkancarbonsäure entfernt, welche halogeniert sein kann. Insbesondere wird Ameisensäure oder Trifluoressigsäure verwendet. Die Reaktion wird in der Säure oder in Gegenwart eines Colösungsmittels, wie einem halogenierten Niederalkan, beispielsweise Methylenchlorid, ausgeführt. Die saure Hydrolyse wird im Allgemeinen bei Raumtemperatur ausgeführt, obwohl sie bei einer etwas höheren oder einer etwas niedrigeren Temperatur (beispielsweise einer Temperatur im Bereich von etwa -30ºC bis +40ºC) ausgeführt werden kann. Schutzgruppen, die unter basischen Bedingungen abspaltbar sind, werden im Allgemeinen durch verdünntes wässriges basisches Alkali bei 0ºC bis 30ºC hydrolysiert. Die Chloracetyl-, Bromacetyl- und Jodacetylschutzgruppen können unter Verwendung von Thioharnstoff in saurem, neutralem oder alkalischem Medium bei etwa 0ºC bis 30ºC abgespalten werden.

Entfernung von Hydroxyschutzgruppen

Mögliche Hydroxyschutzgruppen sind solche, die üblicherweise auf dem Fachgebiet bekannt sind, im vorliegenden Fall
- zum Schutz von Hydroxyiminogruppen (R³ = Wasserstoff in Verbindungen der Formel I) werden Trityl-, Acetyl- und Tetrahydropyranylschutzgruppen angewendet
- zum Schutz einer Hydroxygruppe R² werden Benzyl- und p-Nitrobenzylschutzgruppen angewendet.
Diese Schutzgruppen werden beispielsweise wie nachstehend entfernt:
- Trityl in sauren Lösungsmitteln, wie 90%iger Ameisensäure bei etwa 0 bis etwa 50ºC oder Triethylsilan in Trifluoressigsäure bei etwa -20 bis 25ºC; in organischen Lösungen von Chlorwasserstoffsäure bei etwa -50 bis 25ºC;
- Acetyl mit schwachen anorganischen Basen, wie Natriumbicarbonat, in Ethanol/Wasser bei etwa 0 bis 50ºC;
- Tetrahydropyranyl mit schwachen organischen Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure in Alkohol, beispielsweise Ethanol, bei etwa 0ºC bis zum Siedepunkt des Gemisches;
- Benzyl, p-Nitrobenzyl mit Wasserstoff oder einem Wasserstoffdonor, wie Cyclohexen oder Cyclohexadien, und einem Katalysator, wie Pd/C in Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Dichlormethan, Essigsäureethylester, Essigsäure, DMF usw. oder Gemischen von diesen bei etwa 0 bis 50ºC

Entfernung von Schutzgruppen an der Carboxyfunktion

Als Esterschutzgruppen kann man eine Esterform anwenden, die leicht in eine freie Carboxylgruppe unter milden Bedingungen umgewandelt werden kann, die Esterschutzgruppe ist in diesem Fall t-Butyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl oder Allyl.
Diese Schutzgruppen können wie nachstehend entfernt werden:
Benzhydryl: Trifluoressigsäure mit Anisol, Phenol, Cresol oder Triethylsilan bei etwa -40ºC bis Räumtemperatur; Wasserstoff mit Pd/C in einem Alkohol, wie Ethanol oder Tetrahydrofuran, BF&sub3;-Etherat in Essigsäure bei etwa 0 bis 50ºC;
t-Butyl: Ameisensäure oder Trifluoressigsäure mit oder ohne Anisol, Phenol, Cresol oder Triethylsilan und einem Lösungsmittel, wie Dichlorethan, bei etwa -10ºC bis Raumtemperatur;
p-Nitrobenzyl: Natriumsulfid in Aceton/Wasser bei etwa 0 bis Raumtemperatur oder Wasserstoff mit Pd/C in einem Alkanol, wie Ethanol, oder in Tetrahydrofuran;
p-Methoxybenzyl: Ameisensäure bei etwa 0 bis 50ºC oder Trifluoressigsäure und Anisol, Phenol oder Triethylsilan bei etwa -40ºC bis Raumtemperatur;
Allyl: Palladium(0)-katalysierte Transalkylierungsreaktion in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumsalz von 2- Ethylhexansäure, siehe beispielsweise J. Org. Chem. 1982, 47, 587.
Ausführungsform (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens beinhaltet auch Reduzieren der in Rf oder Rg vorliegenden Nitrogruppe zu der Aminogruppe. Diese Reduktion kann in bekannter Weise, beispielsweise durch die Zugabe von Natriumdithionat in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Wasser, bei einer Temperatur zwischen etwa 0ºC bis 100ºC ausgeführt werden. Andere Verfahren beinhalten die Behandlung mit Natriumhydrogensulfid in Gemischen von Alkoholen mit Aceton oder Toluol bei etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Gemisches: Behandlung mit Eisenfeilspänen in Eisessig bei 0ºC bis zum Siedepunkt des Gemisches; Behandlung mit Natriumborhydrid in Alkoholen bei etwa -40ºC bis Raumtemperatur; Behandlung mit Katalysatoren, wie Pd/C und entweder Cyclohexen oder Cyclohexadien oder Wasserstoff in Wasser, Alkoholen, Dichlormethan, THF, Dioxan, Essigsäure, DMF, bei etwa 0 bis 50ºC. Um einen leicht hydrolysierbaren Ester der Carbonsäuren der Formel I gemäß Ausführungsform (c) des. Verfahrens, das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, herzustellen, wird eine Carbonsäure der Formel I vorzugsweise mit einem entsprechenden Halogenid, vorzugsweise einem Jodid, das die gewünschte Estergruppe enthält, umgesetzt. Die Reaktion kann mithilfe einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat oder einem organischen Amin, wie Triethylamin, beschleunigt werden. Die Veresterung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid oder insbesondere Dimethylformamid, ausgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 40ºC ausgeführt.
Die Herstellung der Salze und Hydrate der Verbindungen der Formel I oder der Hydrate der Salze gemäß Ausführungsform (b) des Verfahrens, das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, kann in einer an sich bekannten Weise ausgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen einer Carbonsäure der Formel I oder eines Salzes davon mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Base, geeigneterweise in einem Lösungsmittel wie Wasser oder einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Ethanol, Methanol, Aceton und dergleichen). Entsprechend wird die Salzbildung durch die Zugabe eines organischen oder anorganischen Salzes hervorgerufen. Die Temperatur, bei der die Salzbildung ausgeführt wird, ist nicht kritisch. Die Salzbildung wird im Allgemeinen bei Raumtemperatur ausgeführt, kann jedoch bei einer Temperatur etwas oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur, beispielsweise im Bereich von 0ºC bis +50ºC, ausgeführt werden.
Die Herstellung der Hydrate findet gewöhnlich automatisch im Verlauf des Herstellungsverfahrens oder als ein Ergebnis der hygroskopischen Eigenschaften des anfänglich wasserfreien Produkts statt. Für die gesteuerte Herstellung eines Hydrats kann eine vollständig oder teilweise wasserfreie Carbonsäure der Formel I oder ein Salz davon einer feuchten Atmosphäre (beispielsweise bei etwa +10ºC bis +40ºC) ausgesetzt werden.
Beispielhaft für das Verfahren zum Gewinnen von Produkten gemäß der Erfindung sind die folgenden Reaktionsschemata 1 und 2 nachstehend. Schema 1 Schema 2

Schema 1

1 oder 2 + 3 → 4

Die Reaktion von bekanntem 2-Cephemaldehyd (1) oder 3-Cephemaldehyd (2), worin Rr eine wie unter Rh vorstehend definierte Carboxyschutzgruppe darstellt und R¹&sup0; eine Aminoschutzgruppe darstellt, mit einem Wittig-Reagenz, beispielhaft durch Struktur 3 angeführt, ergibt das Kupplungsprodukt 4. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base ausgeführt, die entweder eine anorganische Base (Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat usw.), eine organische Base (tertiäre Amine), ein Organolithium, wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder ein Epoxid, wie 1,2-Butylenoxid, darstellt. Die bevorzugten Lösungsmittel, die im Fall der anorganischen Base verwendet werden, sind Wasser und mit Wasser mischbares Lösungsmittel (Aceton, Tetrahydrofuran oder Alkohole usw.), wobei im Fall von organischer Base ein inertes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, angewendet wird; im Fall von Organolithium Benzol oder Tetrahydrofuran angewendet wird und im Fall von Epoxid das Epoxid selbst (beispielsweise 1,2-Butylenoxid) angewendet wird. Die Temperatur der Reaktion liegt im Bereich von -20ºC bis 80ºC. Die bevorzugten Bedingungen werden in den Beispielen erläutert.
In der normalen Wittig-Reaktion gemäß Schema 1 ist das E-Isomer das vorherrschende Produkt. Immer werden weniger als 10% Z-Isomer gebildet. Die Menge hängt von den Reagenzien und Bedingungen ab.

4 → 5

Verbindung 4 wird zu dem Sulfoxid 5 mit einem Oxidationsmittel umgewandelt, welches Wasserstoffperoxid oder eine Persäure, vorzugsweise m-Chlorbenzoesäure, sein kann. Die Temperatur liegt im Bereich von -20ºC bis Raumtemperatur und beliebiges geeignetes Lösungsmittel, vorzugsweise chlorierter Kohlenwasserstoff oder Benzol, kann angewendet werden.

5 → 6

Die De-Oxygenierung des Sulfoxids 5 wird in Gegenwart von Phosphortribromid in Dimethylformamid oder in dem gemischten Lösungsmittel von Dimethylformamid und N-Methylacetamid ausgeführt. Die Reaktionstemperatur für die Reaktion ist etwa -40 bis etwa 0ºC.

6 → 7

Die Schutzgruppen Rr und R¹&sup0; werden entfernt und die verwendeten Reaktionsbedingungen sind von der Natur der Schutzgruppen abhängig. Im Fall, wenn R¹&sup0; t-Butoxycarbonyl ist und Rr Benzhydryl ist, wird Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von etwa -20ºC bis zu etwa Raumtemperatur (etwa 22ºC) angewendet.

7 → 8

Die Acylierung von Verbindung 7 kann mit einer organischen Säure ausgeführt werden, welche durch bekannte Reagenzien, vorzugsweise Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Dicyclohexylcarbodiimid, Bis[benzthiazolyl(2)]disulfid, N-Hydroxybenzotriazol oder ein 2-Halogen-N-methylpyridiniumsalz, ausgeführt werden. Die Reaktion wird mit oder ohne die Base (anorganische oder organische Basen) in Abhängigkeit von dem Aktivierungsverfahren ausgeführt, und ein breiter Bereich von Lösungsmitteln, von Wasser und mit Wasser mischbarem Lösungsmittel bis inerte Lösungsmittel, wie Chloroform, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO), können verwendet werden. Die Gruppe R³ kann, falls erforderlich, mit einer Reaktionsbedingung, die für die Entfernung der Schutzgruppe geeignet ist, von den Schutzgruppen befreit werden.

8 → 9

Die 2-Carboxylfunktion der Verbindung 8 wird zu den Prodrugestern umgewandelt, die in vivo leicht hydrolysierbar sind. Rp kann beliebige solche Ester, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, durch Veresterung mit dem entsprechenden Alkohol von Rp oder durch Behandeln mit dem entsprechenden Halogenid von Rp und einer Base sein, wobei die bevorzugten Ester in den Beispielen beispielhaft angegeben werden. Die Gruppe R³ kann, falls erforderlich, mit einer für die Entfernung der Schutzgruppe geeigneten Reaktionsbedingung von den Schutzgruppen befreit werden.

Schema 2

10 + 11 → 4

Verbindung 4 kann auch aus dem Wittig-Salz 10 und dem Ketolactam 11 unter Bedingungen erhalten werden, die zu der Reaktion von 1 oder 2 + 3 → 4 ähnlich sind.
Die anschließenden Reaktionen von 4 bis 9 sind die gleichen wie jene, die in Schema 1 beschrieben wurden.
In der inversen Wittig-Reaktion gemäß Schema 2 (die vorzugsweise im Fall von 4-gliedrigen Ringen angewendet wird) variiert das Verhältnis der Z/E-Isomere gewöhnlich zwischen 4 : 1 und 1 : 1.
Im Allgemeinen wird die Trennung von Z- und E- Isomeren voneinander durch bekannte Verfahren, wie Chromatographie an Kieselgel in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Essigsäureethylester, n-Hexan, Methylen-chlorid oder Gemischen davon, bewirkt.
Die Carboxyschutzgruppe Rr in Schemata 1 und 2 kann, falls erwünscht, bis Produkt 8 gehalten werden und dann abgespalten werden. Die De-Oxygenierung des Sulfoxids (Schritt 5 → 6) kann bis Produkte 8 oder 9 in Schemata 1 und 2 hinausgeschoben werden, d. h. als ein Endschritt ausgeführt werden. Die Wittig-Reaktion, wie pro Schemata 1 und 2, kann auch hinausgeschoben werden, nämlich ein 3-Formylcephalosporin (1) oder (2) wird in Analogie zu 6 → 7 → 8 acyliert und anschließend Wittig-Reaktion in Analogie zu Schemata 1 und 2 unterzogen. In solchen Reaktionen sollte die Carboxyschutzgruppe Rr vorliegen und somit nach der Wittig-Reaktion abgespalten werden.
Die heterocyclischen Reagenzien 3 und 11 in Schemata 1 und 2 Werden gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata 3 oder 4 hergestellt und vorzugsweise gemäß Schema 1 weiterverarbeitet. Schema 3
R² = wie vorstehend definiert
Ph = Phenyl
Die Verfahren in Schema 3 werden wie nachstehend ausgeführt:

1 zu 2

Die bekannten Dibromsäurechloride (1) können in die Amide (2) unter Verwendung der geeigneten Amine oder Aminhydrohalogenide und anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat usw., organischen Basen, wie Natriummethoxid, oder tertiär-Aminen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin usw., umgewandelt werden. Die Reaktion wird in zweiphasigen Lösungsmittelgemischen, wie Wasser/Dichlormethan oder Wasser/Chloroform usw., wenn anorganische Basen verwendet werden, ausgeführt. Wenn organische Basen oder tertiäre Amine verwendet werden, ist ein inertes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran usw., bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von -10 bis 100ºC.

2 zu 3

Cyclisierung der N-substituierten Dibromamide (2) kann unter gewöhnlichen Phasentransferkatalysebedingungen unter Verwendung von Katalysatoren, wie Dowex 2 · 10, Tetraalkylammoniumsalzen, Tetraalkylarylammoniumsalzen, Kronenethern usw., mit Basen, wie wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat usw., ausgeführt werden.
Alternativ können starke Basen, wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid, in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Dimethoxyethan oder Diethylether, bei Reaktionstemperaturen zwischen -78 und +80ºC verwendet werden.

1 zu 3

Die direkte Umwandlung der Säurechloride in die Bromlactame ist möglich, wenn der erste Schritt (1 zu 2) in Zweiphasenlösungsmittelgemischen, wie Wasser/Dichlormethan oder Wasser/Chloroform usw., zusammen mit Natrium- oder Kaliumhydroxid als Base ausgeführt wird. Ein Katalysator, wie Dowex 2 · 10, Tetraalkylammoniumsalze, Tetraalkylarylammoniumsalze, Kronenether usw., wird zugegeben, wenn das Amid (2) sich gemäß DC- oder HPLC-Analyse gebildet hat. Die Temperaturen liegen im Bereich zwischen 0 und 50ºC.

3 zu 4

Die Triphenylphosphoniumsalze (4) können durch Behandeln der Bromlactame mit Triphenylphosphin in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol, Essigsäureethylester, Dichlormethan, Dichlorether, Chloroform usw., bei Temperaturen zwischen 0 und 150ºC hergestellt werden. Schema 4
R²&sup0; = Niederalkyl-Qm, Aralkyl-Q, Aryl-Q;
Q = -CO- oder -SO&sub2;-;
m = 0 oder 1;
TBDMS = t-Butyldimethylsilyl;
Ms = Mesyl
Die Verfahren in Schema 4 werden wie nachstehend ausgeführt:

1 zu 2

Das bekannte 3-tert-Butyldimethylsilyloxypyrrolidin- 2-on (J. Org. Chem. 55, 3684 (1990)) (1) wird mit den entsprechenden Säurehalogeniden, Sulfonylhalogeniden oder Alkylhalogeniden unter Verwendung anorganischer Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat usw., oder Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Organolithium, wie Butyllithium, Phenyllithium, Diisopropylamid, oder tertiären Aminen, wie Triethylamin, Diisopropylamin, acyliert, sulfoniert oder alkyliert. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, wenn anorganische Basen verwendet werden, ausgeführt. Im Fall von Hydriden werden Organolithiumbasen oder tertiäre Amine verwendet, wobei inerte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran usw., bevorzugt sind. Die Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa -78ºC bis 150ºC.

2 zu 3

Die Schutzgruppe von (2) kann durch in der Literatur bekannte Standardverfahren, wie Behandlung mit Bortrifluoridetherat, in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran; mit Kaliumfluorid in 18-Kronen-Ether, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran; oder mit Dowex W-X8 in Methanol entfernt werden, wobei alle Behandlungen bei einer Temperatur um Raumtemperatur erfolgen.

3 zu 4

Die Hydroxygruppe von (3) kann zu einem Mesylat durch Anwendung von Mesylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, und einer Base, wie Natriumhydrid, Triethylamin, Diisopropylethylamin, umgewandelt werden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa -80ºC bis 150ºC liegen.

4 zu 5

Das Mesylat (4) kann zu dem Bromid unter Verwendung von Tetrabutylammoniumbromid oder Tetraalkyl- oder Tetraalkylarylammoniumbromid in einem Lösungsmittel, wie DMF, DMSO, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol usw., umgewandelt werden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa -10ºC bis 150ºC liegen.

3 zu 5

Alternativ kann der Alkohol (3) direkt zu dem Bromid unter Verwendung von Dibromtriphenylphosphoran in einem Lösungsmittel, wie DMF, DMSO, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol usw., umgewandelt werden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa -10ºC bis 150ºC liegen.

5 zu 6

Das Triphenylphosphoniumsalz (6) kann durch Behandeln des Bromlactams (5) in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol, Essigsäureethylester, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform usw., mit Triphenylphosphin bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis 120ºC hergestellt werden.
Die Herstellung von Ausgangsmaterialien und Vorstartmaterialien zum Gewinn der Endprodukte der vorliegenden Erfindung wird in der nachstehenden Beschreibung, genannt "Herstellungen 1-16", erläutert. Anschließend daran folgen "Beispiele 1-28", die die Herstellung der Endprodukte der vorliegenden Erfindung erläutern.
In den nachstehenden Beispielen werden zwei verschiedene Nomenklaturen für die Endprodukte verwendet, wobei beide davon offiziell sind, d. h. von
- Chemical Abstracts Service, P.O. Box 3012, Columbus, Ohio 43210
- Beilstein-Institut für Literatur der organischen Chemie, Varrentrappstraße 40-42, Carl-Bosch-Haus, D-6000 Frankfurt (Main) 90
Zur besseren Erläuterung wird das Endprodukt von Beispiel 20 nachstehend gemäß beiden Nomenklaturen definiert:
"Chemical Abstracts": [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[2- Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
"Beilstein": (6R,7R)-7-[(Z)-2-(Aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure

Herstellung 1

rac-2,4-Dibrom-N-(2,2,2-trifluorethyl)butanamid

181 g (1,3 Mol) 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid wurden in 165 ml Wasser gelöst und 840 ml Dichlormethan wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und heftig gerührt. Eine Lösung von 313 g (1,18 Mol) 2,4-Dibrombuttersäurechlorid (J. Med. Chem., 1987, 30, 1995) in 165 ml Dichlormethan wurde innerhalb 14 min zugegeben. Anschließend wurde eine Lösung von 109 g (2,71 Mol) NaOH in 165 ml Wasser mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur zwischen 7 und 20ºC verblieb, das Rühren wurde 4 h bei dieser Temperatur fortgesetzt. Schließlich wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 300 ml 0,5 M HCl, einmal mit 300 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 300 ml Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde ein farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 268 g (69,5%)
IR (KBr): 1670, 1556 cm&supmin;¹
MS (EI): 328 (M&spplus;)
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
N-Allyl-2,4-dibrombutyramid
IR (Film): 1660
MS (EI): 204 (M - Br)
(R,S)-2,4-Dibrom-N-prop-2-inylbutyramid
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2,39 (2H, q), 3,18 (1H, t), 3,57 (2H, m), 3,91 (2H, m), 4,52 (1H, t), 8,91 (1H, br.t).
(R,S)-2,4-Dibrom-N-cyanomethylbutyramid
IR (KBr) 2245, 1665, 1537
MS (EI): 285 (M&spplus;H)
(R,S)-2,4-Dibrom-N-pyridin-4-ylbutyramid
(R,S)-2,5-Dibrompentanoylchlorid
[Chem. Pharm. Bull 30, 1225 (1982)]
(R,S)-2,5-Dibrompentansäure-2,2,2-trifluorethylamid
IR (KBr): 1663
MS (EI): 341 (M&spplus;)
(R,S)-2,5-Dibrompentansäurecyclopropylamid
IR (KBr): 1652
MS (EI): 218 (M - Br)&spplus;
(R,S)-2,4-Dibrom-N-pyrazin-2-ylbutyramid
IR (KBr): 1698 cm&supmin;¹
MS (EI): 321 (M)
(R,S)-2,4-Dibrom-N-cyclopropylmethyl-butyramid
IR (KBr): 1651
MS (EI): 298 (M + H)
(R,S)-2,4-Dibrom-N-(2-cyanoethyl)butyramid
IR (KBr): 2240, 1661, 1546
MS (EI) 299 (M + H)

Herstellung 2

(a) rac-3-Brom-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-pyrrolidon

268 g (0,82 Mol) rac-2,4-Dibrom-N-(2,2,2-trifluorethyl)butanamid wurden in 2 l Dichlormethan gelöst und 950 ml 50%ige Natriumhydroxidlösung und 26,8 g Dowex 2 · 10 wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h kräftig gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in 2 l Eis/Wasser gegossen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 1 l Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 1 l Wasser, einmal mit 1 l 10%iger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels bei 50ºC wurde ein farbloses Öl erhalten, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Ausbeute: 190,7 g (95%)
IR (Film): 1717, 1267 cm&supmin;¹
MS (EI): 245 (M&spplus;)
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
rac-3-Brom-1-cyclopropyl-2-pyrrolidinon
Mikroanalyse:
berechnet C 41,20, H 4,94, N 9,86, Br 39,16
gefunden C 40,85, H 5,05, N 7,01, Br 39,77
(R,S)-1-Allyl-3-brompyrrolidin-2-on
IR (Film): 1649
MS (EI) 203 (M&spplus;)
(R,S)-3-Brom-1-(5-methylisoxazol-3-yl)pyrrolidin-2-on
IR (KBr): 1715, 1614, 1513, 1456, 1306, 1262 cm&supmin;¹
MS (EI): 244 (M - 1), 165 (M - Br)
(R,S)-3-Brom-1-pyridin-2-yl-pyrrolidin-2-on
IR (KBr): 1703, 1588, 1469, 1434, 1399 cm&supmin;¹
MS (EI): 240 (M - 1), 161 (M - Br)
(R,S)-3-Brom-1-pyridin-3-yl-pyrrolidin-2-on
IR (KBr): 1699, 1578, 1483, 1430, 1399, 1304 cm&supmin;¹
MS (EI): 240 (M - 1)
(R,S)-1-(3-Brom-2-oxopyrrolidin-1-yl)oxazolidin-2-on
IR (KBr): 1760, 1713, 1218 cm&supmin;¹
MS (EI): 249 (M), 169 (M - Br)
(R,S)-3-Brom-1-(5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl)pyrrolidin-2-on
IR (KBr): 1722, 1499, 1476, 1335, 1155, 1038 cm&supmin;¹
MS (EI): 315 (M - H), 236 (M - Br)
(R,S)-3-Brom-1-thiazol-2-ylpyrrolidin-2-on
IR (KBr): 1705, 1505, 1462, 1384, 1326, 1263 cm&supmin;¹
MS (EI): 246 (M - H)
(R,S)-3-Brom-1-prop-2-inylpyrrolidin-2-on
NMR [DMSO-D&sub6;] δ: 2,20 (1H, m), 2,56 (1H, m), 3,32 (1H, t), 3,46 (2H, m), 4,08 (2H, m), 4,70 (1H, m).
Gemisch von (R,S)- und (SR)-3-Brom-1-[(R,S)-1,1-dioxotetrahydrothiophen-3-yl]pyrrolidin-2-on
IR (KBr): 3435, 2949, 1687, 1432, 1297, 1126 cm&supmin;¹
MS (EI): 202 (M - Br)
(R,S)-3-Brom-1-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-2-on
IR (KBr): 3431, 2968, 1695, 1501, 1419, 1288 cm&supmin;¹
MS (EI): 270 (M - H)
(R,S)-3-Brom-1-pyridin-4-ylpyrrolidin-2-on
(R,S)-3-Brom-1-pyrazin-2-ylpyrrolidin-2-on
IR (KBr): 1707 cm&supmin;¹
MS (EI): 241 (M)
(R,S)-3-Brom-1-cyclopropylmethylpyrrolidin-2-on
IR (Film): 1700
MS (EI): 189 (M - C&sub2;H&sub4;)

(b) (R,S)-3-Brom-2-oxopyrrolidin-1-ylacetonitril

(R,S)-2,4-Dibrom-N-cyanomethylbutyramid (11,26 g, 39,7 mMol) wurde in kleinen Portionen zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,14 g, 47,5 mMol) in THF (50 ml) bei 0ºC unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 0ºC und 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in gesättigte Ammoniumchloridlösung (250 ml) gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/n-Hexan 2 : 1 als Elutionsmittel gereinigt.
Ausbeute: 6,52 g (81%)
IR (KBr): 2245, 1709 cm&supmin;¹
MS (EI): 202 (M+)
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
(R,S)-3-(3-Brom-2-oxopyrrolidin-1-yl)propionitril
IR (Film): 2249, 170
MS (EI): 216 (M&spplus;)

Herstellung 3

rac-[2-Oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-3-yl]- triphenylphosphoniumbromid

189 g (0,77 Mol) rac-3-Brom-1-(2,2,2-trifluorethyl)- 2-pyrrolidon wurden in 1 l Toluol gelöst und 222 g (0,85 Mol) Triphenylphosphin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht in einer Argonatmosphäre unter Rückfluss erhitzt, das Produkt begann auszufallen. Das Gemisch wurde dann auf 5ºC gekühlt und die leicht bräunlichen Kristalle wurden abfiltriert. Sie wurden zweimal in 1 l THF gerührt, filtriert und im Vakuum bei 50ºC getrocknet.
Ausbeute: 308 g (79%) farblose Kristalle
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ [ppm] 2,17 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 3H), 3,93 (dd, 1H), 4,24 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,60-8,03 (Arom., m, 15H).
IR (KBr): 1690 cm&supmin;¹
MS (ISP): 428,3 (M&spplus;)
Mikroanalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;BrF&sub3;NOP
Gemäß dem in den vorangehenden Beispielen angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
(R,S)-(1-Cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)triphenylphosphoniumbromid
Mikroanalyse:
berechnet: C 64,39, H 5,40, N 3,00, P 6,64, Br 17,13
gefunden: C 64,12, H 5,48, N 2,69, P 6,56, Br 17,36
(R,S)-[1-(5-Methylisoxazol-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3- yl]triphenylphosphoniumbromid
MS (ISP): 427,5 (M&spplus;)
IR (KBr): 1709, 1608, 1504, 1436, 1276, 1110 cm&supmin;¹
(R,S)-(2-Oxo-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl)triphenylphosphoniumbromid
MS (ISP): 423,4 (M&spplus;)
IR (KBr): 1697, 1587, 1469, 1436, 1394, 1305 cm&supmin;¹
(R,S)-(2-Oxo-1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-yl)triphenylphosphoniumbromid
MS (ISP): 423,4 (M&spplus;)
IR (KBr): 1693, 1486, 1437, 1391, 1307, 1109 cm&supmin;¹
(R,S)-[2-Oxo-1-(2-oxooxazolidin-3-yl)pyrrolidin-3- yl]triphenylphosphoniumbromid
MS (ISP): 421,4 (M - Br)
IR (KBr): 1774, 1711, 1439, 1111 cm&supmin;¹
(R,S)-[2-Oxo-1-(5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl)pyrrolidin-3-yl]triphenylphosphoniumbromid
MS (ISP): 498,4 (M - Br)
IR (KBr): 3435, 1707, 1473, 1438, 1332 cm&supmin;¹
(R,S)-(2-Oxo-1-thiazol-2-ylpyrrolidin-3-yl)triphenylphosphoniumbromid
MS (ISP): 429,5 (M - Br)
IR (KBr): 2781, 1694, 1504, 1460, 1437, 1324 cm&supmin;¹
(R,S)-1-(Allyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)triphenylphosphoniumbromid
MS (ISP): 466,3 (M + H)
IR (KBr): 1685 cm&supmin;¹
(R,S)-(2-Oxo-1-prop-2-inylpyrrolidin-3-yl)triphenylphosphoniumbromid
MS (ISP): 384,3 (M )
IR (KBr): 1690 cm&supmin;¹
(R,S)-(1-Cyanomethyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)triphenylphosphoniumbromid
MS (ISP): 385, (M )
IR (KBr): 2240, 1695 cm&supmin;¹
Gemisch von [(R,S)-und [(S,R)-1-[(R,S)-1,1-Dioxotetrahydrothiophen-3-yl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]triphenylphosphoniumbromid
MS (ISP): 464,4 (M - Br)
IR (KBr): 3431, 1684, 1437, 1300, 1114 cm&supmin;¹
(R,S)-[1-(6-Methoxypyridin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3- yl]triphenylphosphoniumbromid.
MS (ISP): 453,4 (M - Br)
IR (KBr): 1688, 1602, 1493, 1437 cm&supmin;¹
(R,S)-(2-Oxo-1-pyridin-4-ylpyrrolidin-3-yl)triphenylphosphoniumbromid
(R,S)-2-Oxo-1-pyrazin-2-ylpyrrolidin-3-yl)triphenylphosphoniumbromid
MS (ISP): 424,5 cm&supmin;¹
IR (KBr): 1697 cm&supmin;¹
Gemisch von (R)- und (S)-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)triphenylphosphoniumbromid
MS (ISP): 400,4 (M )
IR (KBr): 1679
(R,S)-[1-(2-Cyanoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]triphenylphosphoniumbromid
MS (ISP): 399,4 (M&spplus;)
IR (KBr): 2244, 1688, 1639 cm&supmin;¹

Herstellung 4

(R,S)-3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-1-(4-methylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-on

16 g (0,070 Mol) (R,S)-3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)pyrrolidin-2-on (J. Org. Chem. 55, 3684 [1990]) wurden in 150 ml THF gelöst und auf -78ºC gekühlt. Natriumhydrid (3 g, 0,077 Mol) wurde portionsweise zugegeben und die Suspension 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von Toluol-4-sulfochlorid (14,7 g, 0,077 Mol) in THF wurde tropfenweise innerhalb 30 min zugegeben und das Gemisch wurde 1 h bei -78ºC und bei 0ºC über Nacht umgesetzt. Dann würden einige ml Wasser vorsichtig zugesetzt und die Lösung eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl wurde in 300 ml Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit 150 ml Wasser, einmal mit 150 ml Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Aufkonzentrierung der organischen Phase wurde der Rückstand in einem Gemisch von 100 ml n-Hexan und 40 ml Diethylether gerührt, auf 0ºC gekühlt und das feste Material durch Filtration gesammelt und getrocknet.
Ausbeute: 17,6 g (68%) farblose Kristalle
MS (ISP): 354 (M - CH&sub3;)
IR (KBr): 1742 cm&supmin;¹
Zusätzlich zu dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
(R,S)-[3-tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]essigsäure-tert-butylester
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0-0 (6H, s), 0,78 (9H, s), 1,32 (9H, s), 1,67 (1H, m), 2,25 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,79 (2H, dd), 4,22 (1H, t).

Herstellung 5

(R,S)-3-Hydroxy-1-(4-methyl-phenylsulfonyl)pyrrolidin-2-on

15,86 g (0,043 Mol) (R,S)-3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-1)-4-methylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-on wurden in 250 ml Chloroform gelöst und über Nacht mit 16 ml Bortrifluoridetherat behandelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf pH 7 mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung eingestellt und 2 · mit 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Das erhaltene feste Material wurde 2 Stunden in Diethylether gerührt, gekühlt und durch Filtration gesammelt.
Ausbeute: 7,27 g (66,4%)
IR (KBr): 1731 cm&supmin;¹
MS (EI): 256 (M + H)&spplus;
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurde die nachstehende zusätzliche Verbindung hergestellt:
(R,S)-(3-Hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)essigsäuretert-butylester
IR (KBr): 1740, 1688 cm&supmin;¹
MS (EI): 142 (M - OC&sub4;H&sub9;), 159 (M - C&sub4;H&sub8;)

Herstellung 6

Methansulfonsäure-(R,S)-1-(4-methylphenylsulfonyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylester

7,2 g (28,2 mMol) (R,S)-3-Hydroxy-1-(4-methylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-on und 4,7 ml (33,8 mMol) Triethylamin wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und auf 0ºC gekühlt. 2,6 ml (33,8 mMol) Methansulfochlorid wurden langsam zugegeben und das Gemisch. 30 Minuten bei 0 bis 5ºC und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch einmal mit jeweils 100 ml Wässer, verdünnter HCl, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether gerührt, das feste Material durch Filtration gesammelt und getrocknet.
Ausbeute: 8,14 g (87%)
IR (KBr): 1751 cm&supmin;¹
MS (EI) 269 (M - SO&sub2;)
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
(R,S)-(3-Methylsulfonyloxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)essigsäure-tert-butylester
IR (KBr): 1739, 1702 cm&supmin;¹
MS (EI): 220 (M - tBuO)
Methansulfonsäure-(R,S)-1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylester
NMR (DMSO-d&sub6;) δ [ppm] 2,38 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,84 (s und m, 4H), 5,50 (dd, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).

Herstellung 7

(R,S)-3-Brom-1-(4-methyl-phenylsulfonyl)pyrrolidin-2-on

8,1 g (24,3 mMol) Methansulfonsäure-(R,S)-1-(4-methylphenylsulfonyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylester und 8,4 g (29,2 mMol) Tetrabutylammoniumbromid wurden in 60 ml DMF bei 80ºC 3 h umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und der Rückstand in 300 ml Essigsäureethylester gelöst. Der Rückstand wurde dreimal mit jeweils 150 ml Wasser, einmal mit 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan : Essigsäureethylester 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 5,57 (72%)
IR (KBr): 1738 cm&supmin;¹
MS (RI): 253 (M - SO&sub2;)
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
(R,S)-3-Brom-1-(4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-on
NMR (DMSO-d&sub6;) δ [ppm] 2,29 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 4,90 (dd, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
(R,S)-(3-Brom-2-oxopyrrolidin-1-yl)essigsäure-tert- butylester
NMR (DMSO-D&sub6;): δ 1,42 (9H, s), 2,20 (1H, m), 2,61 (1H, m), 3,38 (2H, m), 3,95 (2H, dd), 4,69 (1H, m).

Herstellung 8

(R,S)-[1-(4-Methylphenylsulfonyl)-2-oxopyrrolidin-3- yl]triphenylphosphoniumbromid

5,5 g (17,28 mMol) (R,S)-3-Brom-1-(4-methylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-on wurden in 80 ml THF gelöst und 5,4 g (20,74 mMol) Triphenylphosphin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 72 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das feste Material wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet.
Ausbeute: 6,4 g (64%)
IR (KBr): 1724 cm&supmin;¹
MS (ISN) 500,3 (M + H)&spplus;
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]triphenylphosphoniumbromid
IR (KBr): 1725, 1684 cm&supmin;¹
MS (ISP) 480 (M )
(R,S)-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxopyrrolidin-3- yl)triphenylphosphoniumbromid
NMR (DMSO-d&sub6;) δ [ppm] 1,39 (s, 9H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 5,72 (m, 1H), 7,7-7,9 (m, 15H).

Herstellung 9

3-Brom-2-brommethyl-N-phenylpropionamid

2,45 g (10 mMol) 3-Brom-2-brommethylpropionsäure [J. Org. Chem. 20, 780 (1955)] wurden in 2 ml Thionylchlorid 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal mit 3 ml Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Benzol gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 2 ml (22 mMol) Anilin in 25 ml Benzol bei 10-20ºC gegeben. Nach 4 Stunden wurden 50 ml Essigsäureethylester zu der Suspension gegeben und das Gemisch wurde mit jeweils 25 0,2 N HCl, Wasser, Natriumbicarbonatlösung (5%) und Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert.
Ausbeute: 1,93 g (60%)
Fp. 143-144ºC
Mikroanalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;Br&sub2;NO
berechnet: C 37,42 H 3,45 N 4,36 Br 49,78
gefunden: C 37,57 H 3,56 N 4,19 Br 49,96
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
3-Brom-2-bromethyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)propionamid
IR (KBr): 1666, 1571 cm&supmin;¹
MS (EI): 325 (M)

Herstellung 10

[6R-[3(E),6α,7(β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3- [(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester

[6R-(6α,7β)]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]- 3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester 1,0 g (2,0 mM), rac(1-Methoxy-2-oxo- 3-pyrrolidinyl)triphenylphosphoniumbromid 1,08 g (2,43 mM), 80 ml 1,2-Dichlorethan und 1,20 ml (8,67 mM) Triethylamin wurden vereinigt und in einem auf 60º vorerhitzten Ölbad angeordnet und eine Stunde erhitzt. Das flüchtige Material wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit Wasser (2 · 10 ml) gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashkieselgelsäulenchromatographie (7 : 3 Essigsäureethylester/n-Hexan) gereinigt unter Gewinnung von 0,50 g (40% Ausbeute) der Titelverbindung:
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,45 (s, 9H), 2,72 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,21 (d, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,23-7,30 (m, 10H).
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] - amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,45 (s, 9H), 2,82 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 5,20 (d, 2H), 5,30 (s, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,87 (s, 2H), 7,28 (m, 10H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,47 (s, 9H), 2,75 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,30- 5,40 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 7,30 (m, 10H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-(phenylmethoxy)-3-pyrrolidinyliden)- methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,48 (s, 9H), 2,62 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,24 (d, 2H), 5,40 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,33 (m, 15H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,45 (s, 9H), 2,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,30-5,40 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,25 (m, 13H), 7,72 (d, 2H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-[4-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]phenyl]-2-oxo- 3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,48 (s, 9H), 1,60 (s, 9H), 2,82 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,41 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,26 (m, 10H), 7,78 (d, 2H), 8,02 (d, 2H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[[1-(2,4-Difluorphenyl)-2-oxo-3- pyrrolidinyliden]methyl]-7-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-[(4-nitrophenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,46 (s, 9H), 2,89 (m, 2H) 3,65 (m, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,35-5,42 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,23 (m, 10H), 7,92 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-[(4-nitrophenyl)methoxy]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,47 (s, 9H), 2,70 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,30- 5,42 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,30 (m, 10H), 7,63 (d, 2H), 8,24 (d, 2H)
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-[1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-methylethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,43 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,29 (d, 2H), 5,40 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,30 (m, 10H).
(E)(6R,7R)-2-Benzylhydryloxycarbonyl-4-[3-(7-tert- butoxycarbonylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 3-ylmethylen)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-1-methylpyridiniumjodid (aus dem Desmethylderivat mit Methyljodid in DMF bei Raumtemperatur)
IR (KBr): 1784, 1716, 1518 cm&supmin;¹
MS (ISP): 653,5 (M )
Die vorstehend erwähnten Zwischenprodukte können auch gemäß dem in nachstehendem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Herstellung 11

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino-3- [[1-(1,1-dimethylethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester

rac-(1-[1,1-Dimethylethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl)triphenylphosphoniumbromid 1,73 g (3,58 mM) und wasserfreies Tetrahydrofuran (7 ml) wurden vereinigt und in einem Eisbad gekühlt. 1,6 M n-Butyllithium in n-Hexan 2,09 ml (3,34 mM) wurde tropfenweise zugegeben und 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Tropfenweise Zugabe von [6R-(6α,7β)]-7- [[1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-formyl-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester 1,16 g (2,39 mM) in 5,5 ml Tetrahydrofuran zu diesem Gemisch bei Eisbadtemperatur wurde von Rühren für 1,5 Stunden in diesem Bad gefolgt. Das Reaktionsgemisch wurde in Salzlösung (60 ml) und Essigsäureethylester (200 ml) gegossen und abgetrennt. Der organische Teil wurde mit frischer Salzlösung (60 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Der nach Entfernung des Trocknungsmittels erhaltene Rückstand und das Lösungsmittel wurden durch Flashkieselgelchromatographie unter Verwendung von 2 : 1 n-Hexan : Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit 3 : 1 n-Hexan/Essigsäureethylester verrieben unter Gewinnung von 0,99 g (70,8 %) des Titelmaterials.
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,42 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 2,70 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,35 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,80 (m, 2H) und 7,20-7,40 (m, 11H).
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-Cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-7-[[1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,78 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 2,70 (m, 3H), 3,10 (m, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,41 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,83 (m, 2H) und 7,25- 7,35 (m, 11H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3-pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,45 (s, 9H), 2,80 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,29 (s, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,95 (m, 1H) und 7,30 (m, 11H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-(2-fluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,45 (s, 9H), 2,75 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,61, 3,75 (m, 2H), 4,48, 4,70 (t, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,88 (m, 2H) und 7,21-7,33 (m, 11H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-[1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-methylethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,43 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,29 (d, 2H), 5,40 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,30 (m, 10H).
1 : 1-Gemisch von (E)-(2R,6R,7R)- und -(2S,6R,7R)-7- tert-Butoxycarbonylamino-3-[1-(4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1780, 1741, 1685, 1521 cm&supmin;¹
MS (ISP): 668,5 (M + H)
(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-[1-(6- methoxyphenylpyridin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1783, 1742, 1718, 1688, 1496 cm&supmin;¹
MS (ISP): 669,4 (M + H)
Die vorstehenden Zwischenprodukte von Beispiel 2 können auch gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Herstellung 12

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3-pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester

1,0 g (2 mMol) [6R-3(6α,7β)]]-7-[[1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester wurden zusammen mit 1,23 g (2,4 mMol) rac[2-Oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3-pyrrolidinyl]triphenylphosphoniumbromid in 8 ml 1,2- Epoxbutan (1,2-Butylenoxid) suspendiert und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die dunkelbraune Lösung wurde eingedampft und der Rückstand in 10 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 15 ml Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase wurde mit 15 ml Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der dunkelbraune Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel (25 g Merck, 40-63 mm, 230-400 Mesh, n-Hexan : Essigsäureethylester = 95 : 5, 9 : 1, 2 : 1, 1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,2 g gelblicher Schaum (93%)
Gemäß HPLCa) ist das Produkt ein Gemisch von Δ³- und Δ²-Isomeren; 87% Oct-3-en- und 9% Oct-2-en-Derivat.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ [ppm] 1,40 (s, 9H), 2,80 (br. m, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,29 (dd, 1H), 5,57 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,33 (m, 11H), 8,07 (d, 1H).
a) HPLC-Bedingungen:
Lichrospher RP-18, 250 mm, 5 mm, 1240 ml Acetonitril, 4 g Tetradecylammoniumbromid, 570 ml Wasser, 190 ml Puffer, pH 7 mit H&sub3;PO&sub4;, eingestellt auf pH 6,7
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-Cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-7-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
Mikroanalyse:
berechnet C 65,08 H 6,09 N 6,49 S 4,96
gefunden C 65,03 H 6,12 N 6,43 S 5,04
Gemisch von (E)-(2R,6R,7R)- und -(2S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-3-(1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP): 676,4 (M + H)
IR (KBr): 1783, 1742, 1688 cm&supmin;¹
Gemisch von (E)-(2R,6R,7R)- und -(2S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-3-[1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin- 3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2- carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP): 696,5 (M + H)
IR (KBr): 1782, 1721, 1666 cm&supmin;¹
(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-[1-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (EI): 486 (M-Boc-NH-HC=C=O)
IR (KBr): 1784, 1741, 1706, 1609, 1505, 1456 cm&supmin;¹
(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2- oxo-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (EI) 482 (M-Boc-NH-C=C=O)
IR (KBr): 1785, 1738, 1693, 1587, 1460, 1387 cm&supmin;¹
(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2- oxo-1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (EI): 538 (M-CO&sub2;-CH&sub2;=C(CH&sub3;)&sub2;).
IR (KBr): 1772, 1735, 1693, 1482 cm&supmin;¹
(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-[2- oxooxazolidin-3-yl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (EI): 490 (M-Boc-NH-HC=C=O)
IR (KBr): 1782, 1741, 1708, 1392, 1251 cm&supmin;¹
(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-[2- oxo-1-(trifluormethyl-1,3-4-thiadiazol-2-yl)pyrrolidin-3- ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-.3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (EI): 557 (M-Boc-NH-CH=C=O)
IR (KBr): 1789, 1733, 1700, 1471, 1330 cm&supmin;¹
(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2- oxo-1-thiazol-2-yl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP): 645,4 (M + H)
IR (KBr): 1782, 1748, 1695, 1504, 1465 cm&supmin;¹
Gemisch von (E)-(2R,6R,7R)- und -(2S,6R,7R)-3-(1- Allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP): 602,4 (M + H)
IR (KBr): 1781, 1717, 1682 cm&supmin;¹
(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-[1-(1,1- dioxotetrahydrothiophen-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester (1 : 1-Gemisch von Epimeren)
MS (ISP): 680,5 (M + H)
IR (KBr): 2935, 1782, 1719, 1684, 1319, 1272, 1161 cm&supmin;¹
(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2- oxopyridin-4-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
(Z)-(2R,ER,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-(1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP): 605,4 (M + H)
IR (KBr): 1780, 1715, 1671 cm&supmin;¹
(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2- oxo-1-pyrazin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP): 640,4 (M + H)
IR (KBr): 1782, 1743, 1702, 1522 cm&supmin;¹
Gemisch von (E)-(2R,6R,7R)- und -(2S,6R,7R)-3-(1-Allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP): 602,4 (M + H)
IR (KBr): 1781, 1717, 1682, 1642 cm&supmin;¹
(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2- oxopyridin-4-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP): 639,5 (M + H)
IR (KBr): 1779, 1738, 1700, 1502 cm&supmin;¹
(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-[2- oxo-1-(trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP): 557 [M-(BOC-NH-C=C=O)]
IR (KBr): 1789, 1733, 1700, 1471 cm&supmin;¹
(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-[1-(6- methoxypyridin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP) 669,4 (M + H)
IR (KBr): 1783, 1742, 1718, 1688, 1496 cm&supmin;¹
Gemisch von (E)-(2R,6R,7R)- und -(2S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-1-prop-2-inylpyrrolidin-3- ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP): 617,5 (M + NH&sub4;)
IR (KBr): 2116, 1780, 1744, 1716, 1685 cm&supmin;¹
Gemisch von (E)-(2R,6R,7R)- und -(2S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP): 616,4 (M + NH&sub4;)
IR (KBr): 1781, 1741, 1713, 1678 cm&supmin;¹
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-[(1-cyanomethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP): 601,5 (M + H)
IR (KBr): 1781, 1743, 1695 cm&supmin;¹
Gemisch von (E)-(2R,6R,7R)- und -(2S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-3-[(1-cyanoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP): 615,5 (M + H)
IR (KBr): 2242, 1781, 1716, 1685 cm&supmin;¹
(E)-(2R,6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-[1-(4- methylphenylsulfonyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8- dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
MS (ISP): 716,4 (M + H)
IR (KBr): 1782, 1719 cm&supmin;¹

Herstellung 13

[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-Cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-7-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid

Eine Lösung von [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-Cyclopropyl- 2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-7-[[(1,1-dimethylethoxy)- carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2- carbonsäurediphenylmethylester 8,94 g (14,85 mMol) in Dichlormethan (2,0 l) wurde in einem Eisbad auf 4ºC gekühlt. Eine Lösung von 80-90% m-Chlorperoxybenzoesäure 5,13 g (25,2 mM) in Dichlormethan (450 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach einer Stunde bei 4ºC wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit kalten Lösungen von 10%igem wässrigem Natriumthiosulfat, 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurden das Trockenmittel und Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde durch Flashkieselgelsäulenchromatographie (3 : 1 Essigsäureethylester/n-Hexan) gereinigt unter Gewinnung von 8,16 g (89%) der Titelverbindung.
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,75 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 2,30, 2,55, 2,80 (m, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,80 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,50 (s, 1H) und 7,20-7,55 (m, 11H).
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
[6R-[3(E),6α,7β]]-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5- oxid
[6R-[3(E),6α,7β]]-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid
[6R-[3(E),6α,7β]]-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-[2-oxo-3-[[1-(phenylmethoxy)-3-pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-phenyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid
[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[[(1-(2,4-Difluorphenyl)-2-oxo-3- pyrrolidinyliden)methyl]-7-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[(1-(4-nitrophenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-[(4-nitrophenyl)methoxy]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[(1-(1,1-dimethylethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]- methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,43 (3, 9H), 1,45 (s, 9H), 2,35, 2,65 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,18-4,00 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,45-5,80 (m, 2H), 7,00 (m, 1H) und 7,20-7,45 (m, 11H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3-pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,46 (s, 9H), 2,45, 2,75 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,9-4,54 (m, 5H), 5,38-5,80 (m, 2H), 7,00 (m, 1H) und 7,25-7,45 (m, 11H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-(2-fluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,46 (s, 9H), 2,40, 2,70 (m, 2H), 3,20-3,8 (m, 6K), 4,10-4,45 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,40, 5,80 (m, 2H), 7,00 (m, 1H) und 7,25-7,40 (m, 11H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-[4-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]phenyl]-2-oxo- 3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-[1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-methylethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5- oxid
[6R-[3(Z),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-phenyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-1-pyrazin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1799, 1721 cm&supmin;¹
MS (ISP): 656,6 (M + H)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-1-pyridin-4-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1797, 1718, 1501 cm&supmin;¹
MS (ISP): 655,4 (M + H)
1 : 1-Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7- tert-Butoxycarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-3-prop-2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 2118, 1796, 1721 cm&supmin;¹
MS (ISP): 616,5 (M + H)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3 - ylidenmethyl)-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1796, 1722, 1684 cm&supmin;¹
MS (ISP): 632,5 (M + H)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-3-(1-cyanomethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 2240, 1796, 1719 cm&supmin;¹
MS (ISP): 634,5 (M + NH&sub4;)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-3-[1-(2-cyanoethyl)-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl)-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 2244, 1795, 1721, 1688 cm&supmin;¹
MS (ISP): 631,5 (M + H)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-3-[1-(4-methylphenylsulfonyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1799, 1723 cm&supmin;¹
MS (ISP): 747,5 [(M - H)θ + NH&sub3;]
1 : 1-Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7- tert-Butoxycarbonylamino-3-[1-(4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1796, 1722, 1687, 1512 cm&supmin;¹
MS (ISP): 684,3 (M + H)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-3-(1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1798, 1725 cm&supmin;¹
MS (ISP): 692,5 (M + H) .
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-3-[1-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1796, 1718, 1609, 1506, 1456 cm&supmin;¹
MS (ISP): 676,4 (M + NH&sub4;) ; 659,4 (M + H)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1795, 1724, 1698, 1587, 1500, 1460 cm&supmin;¹
MS (ISP): 655,4 (M + H)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)-und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1797, 1721, 1485, 1368, 1306 cm&supmin;¹
MS (ISP): 655,4 (M + H)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-5,8-dioxo-3-[2-oxo-1-(2-oxooxazolin-3- yl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-1-thiazol-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 2978, 1799, 1722, 1504, 1463 cm&supmin;¹
MS (ISP): 661,4 (M + H)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-5,8-dioxo-3-[2-oxo-1-(5-trifluormethyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1800, 1718, 1475, 1331, 1159 cm&supmin;¹
MS (ISP): 730,4 (M + H)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-3-[1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin- 3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1799, 1724, 1668 cm&supmin;¹
MS (ISP): 712,4 (M + H)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-3-(1- Allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-tert-butoxycarbonylamino-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1796, 1722, 1688 cm&supmin;¹
MS (ISP): 618,4 (M + H)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-3-[1-(1,1-dioxotetrahydrothiophen-3-yl)- 2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester (Konfiguration in Thiopheneinheit R : S = 1 : 1).
IR (KBr): 1796, 1721, 1498, 1301 cm&supmin;¹
MS (ISP): 696,4 (M + H)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-3-[1-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäurebenzhydrylester (Epimerengemisch)
IR (KBr) 1797, 1722, 1495, 1285, 1233, 1161 cm&supmin;¹
MS (ISP): 685, 4 (M + H)
Gemisch von (E)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7-tert- Butoxycarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxopyrrolidin-4-yl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäurebenzhydrylester
1 : 1 Gemisch von (Z)-(5R,6R,7R)- und -(5S,6R,7R)-7- tert-Butoxycarbonylamino-3-(1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl)-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäurebenzhydrylester
IR (KBr): 1795, 1722, 1682 cm&supmin;¹
MS (ISP): 618,4 (M + H)

Herstellung 14

[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-Cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-7-[[1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester

Eine Lösung von [6R-[3(E),6α,7β]]-3 [(1-Cyclopropyl- 2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-7-[[1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester-5-oxid 8,16 g (13,2 mM), Dichlormethan (92 ml), N-Methylacetamid (27 ml) und N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde in einem -20ºC-Bad gekühlt und eine Lösung von Phosphortribromid 10,08 ml (0,106 M) in Dichlormethan (31 ml) wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann in eine gerührte Lösung von Eiswasser (400 ml) und Dichlormethan (260 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wurde getrennt und mit Dichlormethan (100 ml) erneut extrahiert. Die vereinigte organische Fraktion wurde mit 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat und dann Wasser gewaschen. Die Methylenchloridfraktion wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashkieselgelsäulenchromatographie (3 : 1 Essigsäureethylester/n-Hexan) gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung 6,36 g (80%).
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,77 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 2,23, 2,52 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,97, 3,12 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 4,98 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,63 (q, 1H), 7,0 (s, 1H) und 7,12-7,48 (m, 11H).
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurde die nachstehende Verbindung hergestellt:
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
IR (KBr): cm&supmin;¹ 3350 (br.), 1782, 1718, 1525, 702.
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
IR (KBr): cm&supmin;¹ 3350 (br.), 2970, 1777, 1718, 1500, 702.
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,45 (s, 9H), 2,30, 2,55 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,98 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,65 (q, 1H), 7,0 (s, 1H) und 7,22-7,45 (m, 11H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(phenylmethoxy)-3-pyrrolidinyliden]- methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
IR (KBr): cm&supmin;¹ 3300 (br.), 1785, 1715, 1525, 698.
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2.-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
IR (KBr): cm&supmin;¹ 3350 (br.), 1789, 1720, 1500, 697.
[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[[1-(2,4-Difluorphenyl)-2-oxo-3- pyrrolidinyliden]methyl)-7-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
IR (KBr): cm&supmin;¹ 3300 (br.), 1788, 1720, 1705, 698.
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[(1-(4-nitrophenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
IR (KBr): cm&supmin;¹ 3350 (br.), 1783, 1720, 1672, 698.
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
IR (KBr): cm&supmin;¹ 3350 (br.), 1785, 1722, 1685, 700.
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-[(4-nitrophenyl)methoxy]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
IR (KBr): cm&supmin;¹ 3300 (br.), 1785, 1720, 1525, 700.
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-(1,1-dimethylethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,51 (s, 9H), 1,55 (s, 9H), 2,35, 2,55 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,98 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,62 (q, 1H), 7,0 (s, 1H) und 7,17-7,50 (m, 11H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3-pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,48 (s, 9H), 2,40, 2,65 (m, 2H), 3,20, 3,40 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,48 (q, 1H), 7,02 (s, 1H) und 7,31 (m, 11H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-(2-fluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,48 (s, 9H), 2,38, 2,65 (m, 2H), 3,23, 3,40 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,55, 3,70 (m, 2H), 4,45, 4,68 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,65 (q, 1H), 7,0 (s, 1H) und 7,32 (m, 11H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-[4-[(1,1-dimethylethoxyl)carbonyl]phenyl]-2-oxo- 3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,46 (s, 9H), 1,59 (s, 9H), 2,35, 2,65 (m, 2H), 3,40, 3,65 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 5,00 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,68 (q, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10-7,45 (m, 11H), 7,78 (d, 2H) und 7,98 (d, 2H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]- amino]-3-[[1-[1-[(1,1-dimethylethoxyl)carbonyl]-1-methylethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3300 (br.), 1787, 1727, 1688, 700.
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2- oxo-1-pyrazin-2-yl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 1788, 1719, 1495 cm&supmin;¹
MS (ISP): 640,5 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2- oxo-1-prop-2-inyl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 2115, 1794, 1720, 1688 cm&supmin;¹
MS (ISP): 600,4 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 1785, 1721, 1684 cm&supmin;¹
MS (ISP): 633,6 (M + NH&sub4;)
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-(1-cyanomethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 1785, 1718, 1655 cm&supmin;¹
MS (ISP): 618,4 (M + NH&sub4;)m
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-[1-(2-cyanoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 2241, 1786, 1729, 1688 cm&supmin;¹
MS (ISP): 615,5 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-[1-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 1787, 1721, 1495 cm&supmin;¹
MS (ISP): 686,4 (M + NH&sub4;) ; 669,4 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-(1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 1781, 1724 cm&supmin;¹
MS (ISP): 676,5 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2- oxo-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 1787, 1719, 1587, 1469, 1386 cm&supmin;¹
MS (ISP): 639,4 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2- oxo-1-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 1787, 1720, 1485, 1367, 1307 cm&supmin;¹
MS (ISP): 639,4 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-[2- oxo-1-(2-oxooxazolidin-3-yl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)]-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 1784, 1715, 1488, 1369, 1225 cm&supmin;¹
MS (ISP): 664,4 (M + NH&sub4;) ; 647,4 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-[1-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr) 1788, 1718, 1609, 1507, 1456 cm&supmin;¹
MS (ISP): 660,4 (M + NH&sub4;) ; 643,4 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2- oxo-1-thiazol-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 1788, 1721, 1505, 1464, 1369 cm&supmin;¹
MS (ISP): 645,4 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-[2- oxo-1-(5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-pyrrolidin-3- ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 1790, 1720, 1475, 1330 cm&supmin;¹
MS (ISP): 731,4 (M + NH&sub4;) ; 714,4 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-[1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 1788, 1723 cm&supmin;¹
MS (ISP): 696,4 (M + H) ; 713,4 (M + NH&sub4;)
(E)-(6R,7R)-3-(1-Allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-tert-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 1785, 1720, 1686 cm&supmin;¹
MS (ISP): 602,5 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-[1-(1,1- dioxotetrahydrothiophen-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 1786, 1720, 1368, 1305, 1162 cm&supmin;¹
MS (ISP): 680,5 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-[1-(4-methylphenylsulfonyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2- oxopyridin-4-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
(E)-(6R,7R)-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-(1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurebenzylhydrylester
IR (KBr): 1787, 1721, 1686 cm&supmin;¹
MS (ISP): 602,4 (M + H)

Herstellung 15

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-3-[(1-cyclopropyl-2-oxo-1- pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz

[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-Cyclopropyl-2-oxo-1-pyrrolidinyliden)methyl]-7-[[1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester 6,36 g (10,6 mM) in Dichlormethan (254 ml) und Anisol (25,4 ml) wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und Trifluoressigsäure (254 ml) wurden tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das flüchtige Material in einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde tropfenweise mit Ethylether (280 ml) bei 4ºC behandelt, 30 Minuten gerührt und unter Stickstoff filtriert unter Bereitstellung der Titelverbindung 4,42 g (93%).
NMR (200 MHz, DMSO-D&sub6;) δ 0,70 (s, 4H), 2,80 (m, 1H), 3,00, 3,40 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,18 (d, 1H) und 7, 22 (s, 1H).
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,00, 3,10 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,123 (d, 1H) und 7,26 (s, 1H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-3-[(1-methoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyliden)-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;/D&sub2;O) δ 2,82, 2,92 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 4,88 (d, 1H), 5,05 (d, 1H) und 7,20 (s 1H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-3-[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,86 (s, 3H), 2,95, 3,08 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,22 (d, 1H) und 7,25 (s, 1H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(phenylmethoxy)-3-pyrrolidinyliden)-methyl]-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-8-oxo-3-[[2-oxo-1-phenyl-3- pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-3-[[1-(2,4-difluorphenyl)- 2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-3-[[1-(4-nitrophenyl)-2- oxo-3-pyrroiidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-3-[[1-(4-methoxyphenyl)-2- oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-3-[[1-[(4-nitrophenyl)methoxy]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-3-[[1-(1,1-dimethylethyl)- 2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,37 (s, 9H), 2,85-2,96 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,18 (d, 1H) und 7,22 (s, 1H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2,2,2- trifluorethyl)-3-pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,05 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,32 (d, 1H) und 7,75 (s, 1H).
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-3-[[(1-(2-fluorethyl) -2- oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,0-3,25 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,43 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,18 (d, 1H) und 7,26 (s, 1H)
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-3-[[(1-(4-carboxyphenyl)-2- oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
[6R-[3(Z),6α,7β]]-7-Amino-3-[[1-phenyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
[6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-3-[[1-[1-carboxy-1-methylethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz
(E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-(6-methoxypyridin-3-yl)-2- oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
IR (KBr): 1782, 1685, 1618, 1570, 1496, 1407 cm&supmin;¹
MS (ISP): 403,4 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-Amino-8-oxo-3-(2-oxo-1-pyrazin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure
IR (KBr): 1787, 1697, 1619 cm&supmin;¹
MS (ISP): 374,4 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-(4-methyl-phenylsulfonyl)-2- oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,2)
IR (KBr): 1790, 1721, 1624 cm&supmin;¹
MS (ISP): 465,3 (M - H + NH&sub3;)
(E)-(6R,7R)-7-Amino-8-oxo-3-(2-oxo-1-prop-2-inyl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,2)
IR (KBr): 2115, 1779, 1682, 1626 cm&supmin;¹
MS (ISP): 334,3 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-cyclopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,7)
IR (KBr): 1785, 1679, 1628 cm&supmin;¹
MS (ISP): 350,3 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-cyanomethyl-2-oxopyrrolidin- 3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,21)
IR (KBr): 1781, 1688, 1628 cm&supmin;¹
MS (ISP): 332,2 (M - H + NH&sub3;)θ
(E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-(2-cyanoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 1)
IR (KBr): 2245, 1784, 1720, 1675 cm&supmin;¹
MS (ISP): 349,4 (M + H)
(E)-(6R,7R)-4-[3-(7-Amino-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-ylmethylen)-2-oxopyrrolidin-1- yl]-1-methyl-pyridiniumjodidtrifluoracetat (1 : 1,15)
IR (KBr): 1779, 1704, 1670, 1519 cm&supmin;¹
MS (ISP): 387,3 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-carboxymethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,25)
IR (KBr): 1781, 1680 cm&supmin;¹
MS (ISP): 352,2 (M + H)θ
(E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-(5-methylisoxazol-3-yl)-2- oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
IR (KBr): 3434, 1793, 1705, 1607, 1507 cm&supmin;¹
MS (ISP): 392,3 (M + NH&sub3; - H)θ
(E)-(6R,7R)-7-Amino-8-oxo-3-(2-oxo-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 1)
IR (KBr): 3437, 1789, 1690, 1388, 1204 cm&supmin;¹
MS (ISP): 388,3 (M + NH&sub3; - H)θ
(E)-(6R,7R)-7-Amino-8-oxo-3-(2-oxo-1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 2)
IR (KBr): 3422, 1783, 1679, 1557, 1393, 1201 cm&supmin;¹
MS (ISP): 388,3 (M + NH&sub3; - H)θ
(E)-(6R,7R)-7-Amino-8-oxo-3-[2-oxo-1-(2-oxooxazolidin-3-yl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
IR (KBr): 3435, 1701, 1627, 1395 cm&supmin;¹
MS (ISP): 396,3 (M + NH&sub3; - H)θ
(E)-(6R,7R)-7-Amino-8-oxo-3-(2-oxo-1-thiazol-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure
IR (KBr): 1783, 1691, 1575, 1506, 1464, 1385 cm&supmin;¹
MS (ISP): 379,3 (M + H)
(E)-(6R,7R)-3-(1-Allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,65)
IR (KBr): 1784, 1679, 1627 cm&supmin;¹
MS (ISP): 336,3 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-(1,1-dioxotetrahydrothiophen-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (1 : 1-Epimerengemisch)
IR (KBr): 1782, 1678, 1296, 1200, 1124 cm&supmin;¹
(E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,2)
IR (KBr): 1785, 1726, 1665 cm&supmin;¹
MS (ISN): 430,4 (M + H)
(E)-(6R,7R)-7-Amino-8-oxo-3-(2-oxopyridin-4-yl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuretrifluoracetat (1 : 1,63)
(Z)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin- 3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,83)
IR (KBr): 1778, 1700 cm&supmin;¹
MS (ISP): 336,3 (M + H)

Herstellung 16

[6R-6α,7β]-7-tert-Butoxycarbonylamino-3-formyl-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester

Ein 500 ml-Dreihalskolben wurde mit Methylenchlorid (60 ml) und Dimethylsulfoxid (3,24 ml) beschickt. Das Gemisch wurde in einem -50ºC-Bad gekühlt und Trifluoressigsäureanhydrid (5,34 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten in einem -50ºC-Bad gerührt und dann innerhalb 15 Minuten mit einer trüben Lösung von (6R-trans)-7- [[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-(hydroxymethyl)-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester (15,0 g, 0,03 M) in Methylenchlorid (150 ml) tropfenweise behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -50ºC gerührt und dann tropfenweise mit Triethylamin (16,9 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch dunkelte in der Farbe, blieb jedoch klar.
Das Reaktionsgemisch wurde in dem Eisbad 2 Stunden gerührt und die Temperatur auf Umgebung ansteigen lassen. Die Endtemperatur war etwa -20ºC. Das Reaktionsgemisch wurde in 0,5 N Chlorwasserstoffsäure (360 ml) und Essigsäureethylester (1,0 l) unter Rühren gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungs- und Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flashchromatographie (n-Hexan/Essigsäureethylester 2/1) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittelkonzentration wurde auf 3/1 n-Hexan : Essigsäureethylester eingestellt. Die Lösung wurde über Nacht in den Kühlschrank gestellt und der Feststoff gesammelt zu 6,93 g. Das Filtrat wurde zur Trockne reduziert und mit 3 : 1 n-Hexan/Essigsäureethylester verrieben zu 1,66 g. Die vereinigte Ausbeute von 8,59 g (57,4 %) wurde durch NMR als die Titelverbindung bestätigt.

Beispiel 1

a) [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- (methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuremononatriumsalz

Bei Raumtemperatur wurden. [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(2- Oxo-1-phenyl)]-3-pyrrolidinyliden)methyl]-7-amino-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz 0,15 g (0,29 mM), Tetrahydrofuran (8,4 ml), Wasser (5,6 ml) und Natriumbicarbonat 77 mg (0,92 mM) vereinigt und unter Bildung einer Lösung gerührt. 2-(2-Aminothiazol-4-yl)- (Z)-2-methoxyiminoessigsäure-2-benzothiazolylthioester 0,15 g (0,43 mM) wurden hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 15 Minuten gelöst. Nach Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt, Wasser (14 ml) und Natriumbicarbonat 0,16 g (1,9 mM) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester (2 · 10 ml) extrahiert. Die wässrige Portion wurde an einer C18-Umkehrphasenkieselgelsäule durch Elution mit Wasser/Acetonitril gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung 0,17 g (98 %).
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,02, 3,20 (m, 2H), 3,75 (d, 1H), 3,83 (m, 6H), 5,05 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,78 (d, 2H) und 9,61 (d, 1H); IR (KBr) cm&supmin;¹ 1765, 1670, 1615, 691.
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrrolidinyliden)- methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremononatriumsalz
NMR (200 MHz, D&sub2;O) δ 3,05 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,84 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,28 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,02 (s, 2H).
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremononatriumsalz
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,95, 3,15 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 5,08 (d, 1H), 5,83 (q, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,25 (s, 1H).
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremononatriumsalz
NMR (400 MHz, D&sub2;O) δ 2,95 (s, 3H), 2,92, 3,02 (m, 2H), 3,54, (m, 2H), 3,80, 3,82 (q, 2H), 4,01 (s, 3H), 5,71 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,04 (s, 1H); IR (KBr) cm&supmin;¹ 1765, 1668, 1615.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(benzyloxy)-3-pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremononatriumsalz
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,5 (m, 2H), 2,83, 3,03 (m, 2H), 3,69 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,62 (q, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,22 (s, 3H), 7,40 (m, 5H); IR(KBr) cm-¹ 1765, 1677, 1615, 700.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3[[1-(4-carboxyphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäuredinatriumsalz
NMR (200 MHz, D&sub2;O) δ 3,16 (m, 2H), 3,90 (q, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 5,31 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,93 (d, 2H); IR (KBr) cm&supmin;¹ 1765, 1670, 1602.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3[[1-(2,4-difluorphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäuremononatriumsalz
NMR (400 MHz, D&sub2;O) δ 3,20 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 5,30 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,45 (m, 1H); IR (KBr) cm&supmin;¹ 1770, 1678, 1612, 700.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(4-nitrophenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäuremononatriumsalz
NMR (400 MHz, D&sub2;O) δ 3,12 (m, 2H), 3,83 (q, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 5,28 (d, 1H), 5,87 (d, 1H); 7,03 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,87 (d, 2H) und 8,29 (d, 2H); IR (KBr) cm&supmin;¹ 1765, 1679, 1618, 1338.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäuremononatriumsalz
NMR (400 MHz, D&sub2;O) δ 3,10, (m, 2H), 3,87 (s, 5H), 3,91 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 5,28 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,08. (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,49 (d, 2H); IR (KBr) cm&supmin;¹ 3420, 1762, 1670, 1615.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(4-nitrophenyl)methoxy]-2-oxo-3- pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäuremononatriumsalz
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,30-3,49 (m, 2H), 3,70 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,02 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,63 (q, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 8,26 (d, 2H) und 9,60 (d, 1H); IR (KBr) cm&supmin;¹ 1765, 1670, 1615, 691.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3-[[1-(1,1-dimethylethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäuremononatriumsalz
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-3- pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäuremononatriumsalz
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7[[(2-Amino-4-thiazolyl)(cyclopentoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremononatriumsalz
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,68 (m, 8H), 2,88, 3,08 (m, 2H), 3,48, 3,50 (m, 2H), 3,67 (m, 5H), 4,65 (s, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,64 (q, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 9,49 (d, 1H); IR (KBr) cm&supmin;¹ 1768, 1678, 1622, 1612.
(6R,7R)-3-[(E)-1-Allyl-2-oxo-3-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 1)
IR (KBr) 1764, 1672, 1619 cm&supmin;¹
MS (ISP): 529,4 (M + H)&spplus;
b) In einer Variante des Verfahrens von Beispiel 1a wurde die nachstehende Verbindung hergestellt:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-carboxymethyl-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
300 mg (0,785 mMol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-(1-carboxymethyl-2-oxopyrrolidin-3-yliden)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat wurden in 20 ml DMF suspendiert und 302 mg (0,864 mMol) 2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäure-2-benzothiazolylthioester wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur umgesetzt und dann im Vakuum zu 3 ml aufkonzentriert. 30 ml Essigsäureethylester wurden langsam zugegeben, wonach das Produkt sich abtrennte. Nach 30 Minuten Rühren wurde das feste Material abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 369 mg
IR (KBr): 1780, 1727, 1662 cm&supmin;¹
MS (ISN): 537,4 (M + H)&spplus;
Die nachstehenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise hergestellt:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxothia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure
IR (KBr): 1783, 1727, 1671 cm&supmin;¹
MS (ISP): 613,4 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,26)
IR (KBr): 1779, 1679, 1629, 1531 cm&supmin;¹
MS (ISP): 519,3 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropylmethyl-2-oxopyrrolidin- 3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,25)
IR (KBr): 1781, 1675, 1630 cm&supmin;¹
MS (ISP): 533,3 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-prop-2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
IR (KBr): 2118, 1779, 1678, 1629 cm&supmin;¹
MS (ISP): 517,4 (M + H)&spplus;

Beispiel 2

[6R-[3(E),(6α,7β(Z)]]-3-[[1-(4-Aminophenyl)-2-oxo-3- pyrrolidinyliden]methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäuremononatriumsalz

Zu [6R-[3(E),(6α,7β(Z)]]-3-[[(1-(4-Nitrophenyl) -2- oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)- (methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremononatriumsalz 105 mg (0,17 mM) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurden Wasser (15 ml) und Natriumbicarbonat 95 mg (0,11 mM) unter Bildung einer Lösung gegeben. Natriumdithionat 125 mg (1,7 mM) wurde portionsweise als ein Feststoff zu der Lösung gegeben. Das Lösungsmittel wurde nach 15 Minuten entfernt und der Rückstand an einer Umkehrphasen-C18-Kieselgelsäule durch Elution mit Wasser/Acetonitril gereinigt unter Gewinnung von 70,5 mg (70%) der Titelverbindung.
NMR (400 MHz, D&sub2;O) δ 3,12 (m, 2H), 3,93 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 5,30 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,50 (d, 2H); IR (KBr) cm&supmin;¹ 3430, 1762, 1662, 1618.

Beispiel 3

[6R-[3(E),(6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-hydroxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremononatriumsalz

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-[(4-nitrophenyl]methoxy]-2-oxo- 3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäuremononatriumsalz 65 mg (0,1 mM) in Wasser (4 ml) wurde in Gegenwart von Methanol (0,5 ml), 97 mg 10%igem Pd/C und Wasserstoff bei einer Atmosphäre für 2 Stunden hydriert. Entfernen des Katalysators und Reinigung des Rückstands an einer Umkehrphase C18-Kieselgelsäule unter Verwendung von Wasser/Methanol lieferte 25 mg (49%) der Titelverbindung.
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,85, 3,05 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,72 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,0 (d, 1H), 5,61 (q, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 9,60 (d, 1H), 9,70 (br.s, 1H).

Beispiel 4

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[[2- (1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino-3-[(1- cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2,0]oct-2-en-2-carbonsäure

Bei Raumtemperatur wurden [6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino- 3-[(1-cyclopropyl-2-oxo-1-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremono(trifluoracetat)salz 4,42 g (9,84 mM), Tetrahydrofuran (170 ml) und Wasser (170 ml) vereinigt. Das Salz wurde teilweise löslich. Natriumbicarbonat 2,39 g (28,4 mM) und 2-(2-Aminothiazol-4- yl)-(Z)-2-[(t-butoxycarbonyl)methoxyimino]essigsäure-2-benzothiazolylthioester 6,71 g (14,9 mM) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 10 Minuten löslich. Nach Rühren für 7 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt, Wasser (50 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester (2 · 100 ml) extrahiert. Die wässrige Portion wurde in einem Eiswasserbad gekühlt und mit 2 N HCl auf pH 3 angesäuert. Der erhaltene weiße Feststoff wurde filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde im Hochvakuum 15 Stunden getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung 5,49 g (87%).
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[[2- (1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-8-oxo-3- [(2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
NMR (200 MHz, D&sub2;O) des Natriumsalzes δ 1,48 (s, 9H), 3,00 (m, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,86 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,07 (s, 1H).
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[[2- (1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-3-[(1- methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[[2- (1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-3-[(1- (1,1-dimethylethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3403 (br.), 1762, 1669, 1617
MS (LR(+)FAB) 657 (M + H)
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[[2- (1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-B-oxo-3- [[2-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
IR (KBr) cm&supmin;¹ 1780, 1685; MS(LR(+)FAB) 661 (M + H).
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[[2- (1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-3-[[1- (2-fluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
IR (KBr) cm&supmin;¹ 1779, 1733, 1679
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[[2- (1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-3-[[1- (4-carboxyphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[[2- (1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-3-[[1- (1-carboxy-1-methylethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
(6R,7R)-3-[(E)-1-Allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylmethoxyimino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure
IR (KBr): 1782, 1727, 1679 cm&supmin;¹
MS (ISP): 619,4 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-carboxymethyl-2- oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
NMR (DMSO-d&sub6;): 6 (ppm) 1,43 (s, 9H), 2,9-3,3 (brm, 2H), 3,3-3,5 (brm, 2H), 3,91 (brs, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,21 (d, 1H); 5,86 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,25 (brs, 3H), 9,64 (d, 1H)
(6R,7R)-7[(Z)-2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
NMR (DMSO-d&sub6;): δ [ppm] 1,43 (s, 9H), 2,9-3,3 (brm, 2H), 3,82 (s, 5H), 4,55 (s, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,88 (dd, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 9,64 (d, 1H)
(6R,7R)-7[(Z)-2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1- prop-2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
IR (KBr): 2120, 1781, 1729, 1683, 1628 cm&supmin;¹
MS (ISP): 617,4 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,2)
IR (KBr): 1784, 1727, 1680 cm&supmin;¹
MS (ISP): 633,3 (M + H)&spplus;

Beispiel 5

a) [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(carboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-cyclopropyl-2-oxo- 3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäuredinatriumsalz

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[[2- (1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-3-[(1- cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure 5,49 g (8,57 mM) in Dichlormethan (220 ml) und Anisol (22 ml) wurden in einem Eis/Wasserbad gekühlt und Trifluoressigsäure (220 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde für 1,5 Stunden bei dieser Temperatur und dann bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Das flüchtige Material wurde an einem Rotationsverdampfer bei Wasserstrahldruck entfernt. Der Rückstand wurde tropfenweise mit Ethylether (300 ml) bei 4ºC behandelt, 30 Minuten gerührt und unter Stickstoff filtriert unter Gewinnung von 5,90 g Feststoff. Der Feststoff wurde in Wasser durch die Zugabe von Natriumbicarbonat 2,16 g (25,7 mM) gelöst und an einer C18-Umkehrphasensäule gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung 3,93 g (75%).
NMR (400 MHz, D&sub2;O) δ 0,80 (m, 4H), 2,75 (m, 1H); 2,95 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,82 (q, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,07 (s, 1H); IR (KBr) cm&supmin;¹ 1763, 1662, 1603.
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(carboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuredinatriumsalz
NMR (200 MHz, D&sub2;O) δ 3,02 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,00 (s, 2H).
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(carboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[1-(1,1-dimethylethyl)-2- oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuredinatriumsalz
NMR (400 MHz, D&sub2;O) δ 1,42 (s, 9H), 2,92 (m, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,81 (q, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,07 (s, 1H); IR (KBr) cm&supmin;¹ 1761, 1662, 1606.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(carboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1- (2,2,2-trifluorethyl)-1-pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuredinatriumsalz
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,93, 3,14 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,68 (q, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,62 (q, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,43 (s, 2H); IR (KBr) cm&supmin;¹ 1763, 1671, 1606.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(carboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[1-(2-fluorethyl)-2- oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuredinatriumsalz
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,88, 3,08 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 4,22 (s, 2H), 4,50 (t, 1H), 4,62 (t, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,62 (q, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (s, 2H); IR (KBr) cm&supmin;¹ 1762, 1669, 1607.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(carboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3- pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäuredinatriumsalz
NMR (200 MHz, D&sub2;O) δ 2,92 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,75 (q, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,04 (s, 1H).
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(carboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[1-(4-carboxyphenyl)-2-oxo- 3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäuretrinatriumsalz
NMR (400 MHz, D&sub2;O) δ 3,10 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,21 (s, IH), 7,61 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(1- carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-methyl-2- oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuredinatriumsalz
NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,34 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,78 (s, 2H), 2,50, 2,82 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,65 (q, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,62 (q, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 12,0 (d, 1H).
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(carboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[1-(1-carboxy-1-methylethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrinatriumsalz
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,36 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,75, 2,95 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,66 (q, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,99 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,19 (s, 1H); IR (KBr) cm&supmin;¹ 3414, 1764, 1658, 1597.

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2- oxopiperidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 2)

540 mg (0,8 mMol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1- (2,2,2-trifluorethyl)-2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure wird in kleinen Portionen innerhalb 20 Minuten zu 5 ml Trifluoressigsäure bei 0ºC gegeben. Die erhaltene orange Lösung wird 4 h bei 0ºC gerührt und dann in 25 ml Diethylether gegossen. Die festen Materialien werden abfiltriert, mit Ether und n-Hexan gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 445 mg
IR (KBr): 1780, 1725, 1664, 1638 cm&supmin;¹
MS (ISN): 617,3 (M - H)&supmin;
Die vorstehende Verbindung fällt nicht unter Anspruch 1. Sie wird hier aus Bezugsgründen im Hinblick auf die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen gehalten, welche in der gleichen Weise hergestellt wurden:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-carboxymethyl-2-oxopyrrolidin- 3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,6)
IR (KBr): 1776, 1730, 1677, 1634 cm&supmin;¹
(6R,7R)-3-[(E)-1-Allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 2)
IR (KBr): 1763, 1669, 1612 cm&supmin;¹
MS (ISP): 563,3 (M - 2Na + 3H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropyl-2-oxopiperidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuretrifluoracetat (1 : 1)
IR (KBr): 1779, 1678, 1635 cm&supmin;¹
MS (ISP): 577,4 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 2)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-prop-2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 1)
IR (KBr): 2121, 1779, 1677, 1635 cm&supmin;¹
MS (ISP): 561,4 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,75)
IR (KBr): 1778, 1676, 1633 cm&supmin;¹
MS (ISP): 577,4 (M + H)&spplus;

Beispiel 6

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[1-(4-methoxyphenyl)-2- oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-Amino-3-[[(1-[4-methoxyphenyl)]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremono(trifluoracetat)salz 0,3 g (0,59 mM), Dimethylformamid (9,5 ml) und 2-(2- Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-trityloxyiminoessigsäure-1-benzotriazolester 0,43 g (0,7 mM) wurden vereinigt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Salzlösung (45 ml) und Essigsäureethylester (90 ml) gegossen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylether behandelt, der Feststoff filtriert und mit Ethylether erneut behandelt unter Gewinnung der Titelverbindung 0,24 g (51%).
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,99 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,80 (br.s, 2H), 5,96 (q, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,32 (m, 15H), 7,58 (s, 1H), 7,61 (d, 2H).
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
[[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phenyl-3- pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3- pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3- pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[(1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[(1-(1,1-dimethylethyl)- 2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure
IR (KBr) 3430, 1786, 1699, 1609, 1505 cm&supmin;¹
MS (ISN): 803,4 (M - H + NH&sub3;)&supmin;; 786,4 (M - H)&supmin;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
IR (KBr): 3492, 1781, 1687, 1620, 1587, 1468, 1385 cm&supmin;¹
MS (ISN): 782,4 (M - H)&supmin;; 799,4 (M - H + NH&sub3;)&supmin;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
IR (KBr): 1781, 1686, 1619, 1577, 1532, 1485 cm&supmin;¹
MS (ISN): 782,4 (M - H)&supmin;; 799,4 (M - H + NH&sub3;)&supmin;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-[2-oxo-1-(2-oxooxazolidin-3- yl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure
IR (KBr): 3429, 1778, 1701, 1625 cm&supmin;¹
MS (ISN): 790,4 (-H)&supmin;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-thiazol-2-pyrrolidin- 3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
IR (KBr): 1782, 1689, 1620, 1505, 1465, 1382 cm&supmin;¹
MS (ISP): 790,4 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-carboxymethyl-2-oxopyrrolidin- 3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
IR (KBr): 1784, 1727, 1661 cm&supmin;¹
MS (EI): 765,2 (M + H)&spplus;, 782,2 (M + NO&spplus;)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
IR (KBr): 1784, 1686, 1626 cm&supmin;¹
MS (ISP): 747,5 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-2-oxopyridin-4-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure- Na-salz (1 : 1)
(6R,7R)-4-[(E)-3-[7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetylamino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-ylidenmethyl]-2-oxopyrrolidin-1-yl]-1- methylpyridiniumjodid
IR (KBr): 1780, 1710, 1639, 1518 cm&supmin;¹
MS (ISP): 798,5 (M)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(Z)-1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
IR (KBr): 1783, 1680 cm&supmin;¹
MS (ISP): 747,4 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäuretriethylaminsalz (1 : 1)
IR (KBr): 1782, 1684, 1619, 1530, 494 cm&supmin;¹
MS (ISP): 814,4 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-pyrazin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
IR (KBr): 1785, 1694, 1624, 1526 cm&supmin;¹
MS (ISP): 785,4 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-methylphenylsulfonyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 1)
IR (KBr): 1767, 1684, 1621 cm&supmin;¹
MS (ISP): 861,6 (M + Na)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-2-[(E)-1-cyanomethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
IR (KBr): 1783, 1685, 1628 cm&supmin;¹
MS (ISP) 746,5 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(1,1-dioxotetrahydrothiophen-3- yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
IR (KBr): 1781, 1680, 1626, 1531, 1490 cm&supmin;¹
MS (ISP): 825,4 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropylmethyl-2-oxopyrrolidin- 3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
IR (KBr): 1786, 1681, 1624 cm&supmin;¹
MS (ISP): 761,5 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-(2-cyanoethyl)-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-Na-salz (1 : 1
IR (KBr): 2243, 1766, 1675, 1618 cm&supmin;¹
MS (ISP): 760,5 (M + H)&spplus;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-prop-2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure
IR (KBr): 2118, 1783, 1681, 1626 cm&supmin;¹
MS (ISP): 745,5 (M + H)&spplus;

Beispiel 7

a) [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[[(Acetyloxy)imino](2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuremononatriumsalz

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-Amino-3-[(1-methyl-2-oxo-3- pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz 110 mg (0,26 mM), Dimethylformamid (4 ml) und Wasser (0,15 ml) wurden in einem Eisbad gekühlt und Triethylamin 0,06 ml wurde zugegeben. Zu der strohfarbenen Lösung wurde Benzotriazol-1-yl-(Z)-2-(2- aminothiazöl-4-yl)-2-trityloxyiminoacetat 105 mg (0,29 mM) als ein Feststoff gegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden bei Eisbadtemperatur gerührt. Eine Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat (80 mg) in Essigsäureethylester (8 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Essigsäureethylester (12 ml) weiter verrieben und filtriert und mit Essigsäureethylester, enthaltend 5% Dimethylformamid (2 · 8 ml), unter Stickstoff gewaschen unter Gewinnung von 143 mg Feststoff.
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3400, 1762, 1665, 1615, 1400.
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[[(Acetyloxy)imino](2-amino- 4-thiazolyl)acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremononatriumsalz
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3400, 1762, 1670, 1615, 1390.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[[(Acetyloxy)imino](2-amino- 4-thiazolyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremononatriumsalz
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3350, 1762, 1672, 1615, 1390.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[[(Acetoxy)imino](2-amino-4- thiazolyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phenylmethoxy-3- pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäuremononatriumsalz
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3400, 1762, 1675, 1615, 700.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[[(Acetyloxy)imino](2-amino- 4-thiazolyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phenyl-2-oxo-3- pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäuremononatriumsalz
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3450, 1762, 1670, 1615, 690.

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyimino-acetylamino]-8-oxo-3-[(E)-1-(2,2,2-trifluorethyl)- pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure

786 mg (2 mMol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-8-oxo-3-[1- (2,2,2-trifluorethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 1) wurden in 30 ml DMF suspendiert und 1 h gerührt, dann wurden 906 mg (2,4 mMol) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-acetoxyiminoessigsäure-2-benzothiazolylthioester zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Zu dem öligen Rückstand wurden 300 ml Essigsäureethylester gegeben und die organische Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Aufkonzentrierung auf ein Volumen von 20 ml fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und getrocknet wurde. Er wurde durch Umfällung aus Aceton/Essigsäureethylester gereinigt.
Ausbeute: 570 mg (48%)
IR (KBr): 1779, 1687, 1533 cm&supmin;¹
MS (EI): 589,0 (M + H)&spplus;
Mikroanalyse: C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub6;O&sub7;S&sub2;
berechnet C 42,86 H 3,25 N 14,28 S 10,89
gefunden C 42,52 H 3,69 N 13,85 S 10,68
Die nachstehende zusätzliche Verbindung wurde in der gleichen Weise hergestellt:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
IR (KBr): 1777, 1679 cm&supmin;¹
MS (ISP): 547,4 (M + H)&spplus;

c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropionyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropyl-2- oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

200 mg (0,47 mMol) [6R-[3(E),6α,7β]]-7-Amino-3-[(1- cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremonotrifluoracetat wurden in 7 ml DMF suspendiert und eine Stunde gerührt, dann wurden 217 mg (0,52 mMol) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2- pivaloyloxyiminoessigsäure-2-benzothiazolylthioester zugegeben. Das Gemisch wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Zu dem öligen Rückstand wurden 100 ml Essigsäureethylester gegeben und die organische Lösung wurde mit Essigsäureethylester gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 165 mg (60%)
IR (KBr): 1783, 1682 cm&supmin;¹
MS (ISP): 589,4 (M + H)&spplus;
Die nachstehende zusätzliche Verbindung wurde in der gleichen Weise hergestellt:

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropionyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1- (2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

IR (KBr): 1782, 1689 cm&supmin;¹
MS (ISP): 631,3 (M + H)&spplus;

Beispiel 8

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäuremononatriummonohydrochloridsalz

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(triphenylmethoxyimino]acetyl)amino]-3-[[1-(4-methoxyphenyl)-2- oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure 0,24 g (0,3 mM) und 90% Ameisensäure wurden bei Raumtemperatur vereinigt und 2 Stunden gerührt. Essigsäureethylester (8 ml) wurde zugegeben und der gelbe Feststoff filtriert zu 0,13 g. Der Feststoff wurde zu Wasser (20 ml) und Natriumbicarbonat 57 mg gegeben, die Lösung wurde durch Celite filtriert und dann an einer C18- Kieselgelsäule (Wasser/Acetonitril) filtriert. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung 74 mg (41%).
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,03, 3,21 (m, 2H), 3,75. (s, 2H), 3,86 (m, 4H), 5,15, (d, 1H), 5,28 (q, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 9,50 (d, 1H), 11,31 (s, 1H).
IR (KBr) cm&supmin;¹ 1768, 1668, 1620.

Beispiel 9

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methyl-2-oo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremonohydrochloridsalz

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[[(Acetyloxy)imino](2-amino- 4-thiazolyl)acetyl]amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremononatriumsalz 116 mg (0,21 mM) wurde mit Methanol/Wasser 15 ml (1 : 2) bei Raumtemperatur mit Natriumbicarbonat 19 mg (0,23 mM) für 2 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 N HCl auf pH 2 eingestellt und an C18- Kieselgel (Wasser/Acetonitril) gereinigt unter Gewinnung von 58,8 mg (54%) der Titelverbindung.
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,85 (s, 3H), 2,90, 3,10 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,83 (q, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 9,51 (d, 1H), 11,32 (s, 1H).
IR (KBr) cm&supmin;¹ 1770, 1665.
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuremonohydrochloridsalz
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,08, 3,22 (m, 2H), 3,92 (m, 4H), 5,22 (d, 1H), 5,87 (q, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 9,54 (d, 1H), 11,34 (s, 1H).
IR (KBr) cm&supmin;¹ 1768, 1666, 1628.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremonohydrochloridsalz
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,95, 3,14 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,83 (q, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 9,51 (d, 1H), 11,32 (s, 1H).
IR (KBr) cm&supmin;¹ 1170, 1672.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(1,1-dimethylethyl)-2-oxo-3- pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäuremonohydrochloridsalz
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,36 (s, 9H), 2,85, 3,00 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,84 (q, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,13 (s, 2H) 7,18 (s, 1H), 9,67 (d, 1H), 11,95 (s, 1H).
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-3- pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäuremonohydrochloridsalz
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,11 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,88 (q, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,10 (br.s, 2H), 9,80 (d, 1H), 12,3 (s, 1H).

Beispiel 10

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)- pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- en-2-carbonsäuretrifluoracetat

3,5 ml Trifluoressigsäure wurden auf 0ºC gekühlt und 430 mg (0,55 mMol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- triphenylmethoxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1- (2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure wurden portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 5ºC gehalten wurde. Zu der orangen Lösung wurden 0,2 ml (1,26 mMol) Triethylsilan tropfenweise gegeben. Eine beige Suspension wurde gebildet, die nach 20 min bei 0ºC auf 20 ml Diethylether gegossen wurde. Dieses Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Diethylether und n-Hexan gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 304 mg beiges Pulver (87%)
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ [ppm] 3,10 (br.m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,86 (dd, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
Mikroanalyse: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub6;O&sub6;S&sub2;, berechnet mit 0,83 Mol Trifluoressigsäure
berechnet C 38,70 H 2,95 N 12,93 S 9,93 F 16,12
gefunden C 38,45 H 2,80 N 13,11 S 10,00 F 16,27
Die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen wurden in der gleichen Weise hergestellt.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuretrifluoracetat (1 : 1)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure
MS (ISN): 561,2 (M + NH&sub3; - H)θ
IR (KBr): 3399, 1780, 1681, 1609, 1505 cm&supmin;¹
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3- ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
MS (ISP): 542,3 (M + H)
IR (KBr): 1778, 1671, 1629, 1533, 1387 cm&supmin;¹
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3- ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
MS (ISP): 542,2 (M + H)
IR (KBr): 1777, 1672, 1537, 1483, 1389 cm&supmin;¹
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-1-[2-oxo-1-(2-oxooxazolidin-3- yl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure
IR (KBr): 3381, 1769, 1630, 1530, 1392 cm&supmin;¹
MS (ISP): 550 (M + H)
Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub9;O&sub8;S&sub2;Na
berechnet C 43,71 H 3,49 N 17,84 S 11,67
gefunden C 43,26 H 3,57 N 17,63 S 11,47
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-carboxymethyl-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,77)
IR (KBr): 1776, 1673, 1635 cm&supmin;¹
(6R,7R)-3-[(E)-1-Allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 1,2)
IR (KBr): 1781, 1671, 1635
MS (ISP): 505,4 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyanomethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 1)
IR (KBr): 2255, 1765, 1677, 1620
MS (ISP): 504 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
IR (KBr): 1782, 1729, 1669 cm&supmin;¹
MS (ISP): 599,4 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 1)
IR (KBr): 1781, 1677, 1496 cm&supmin;¹
MS (ISP): 572,3 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-thiazol-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuredimethylformamid (1 : 1)
IR (KBr) 1781, 1670, 1505, 1465, 1386 cm&supmin;¹
MS (ISP): 548,3 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-methylphenylsulfonyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,2)
IR (KBr): 1778, 1679, 1629 cm&supmin;¹
MS (ISP): 619,3 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(1,1'-dioxotetrahydrothiophen-3-yl)- 2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuredimethylformamid (1 : 1) (1 : 1- Epimerengemisch)
IR (KBr): 1778, 1666, 1531, 1387, 1297 cm&supmin;¹
MS (ISP): 583,3 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 1)
IR (KBr): 1778, 1673, 1632 cm&supmin;¹
MS (ISP): 519,3 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-prop-2-inylpyrrolidin-3- ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oCt-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,6)
IR (KBr): 2120, 1778, 1675, 1633 cm&supmin;¹
MS (ISP): 503,3 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-3-pyrazin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
IR (KBr): 1781, 1691, 1580, 1526 cm&supmin;¹
MS (ISP): 543,4 (M + H)

Beispiel 11

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)- pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure

1,83 g (mMol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,5) wurden unter Rühren portionsweise zu 18 ml 95%igem Ethanol gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde das feste Material abfiltriert, mit Ethanol und n-Hexan gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,33 g beige Kristalle (83%)
IR (KBr): 1770 (C=O)
MS (ISP): 547,2 (M + H&spplus;)
Mikroanalyse: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub6;O&sub6;S&sub2;
berechnet C 41,76 H 3,14 N 15,38 S 11,73 F 10,43
gefunden C 42,02 H 3,09 N 15,32 S 11,57 F 10,42

Beispiel 12

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimlnoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-phenylpiperidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Na- salz (1 : 1)

Zu einer Lösung von 0,1 ml (0,63 mMol) Triethylsilan und 1 ml Trifluoressigsäure wurden 200 mg (0,25 mMol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-phenylpiperidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure portionsweise bei 0ºC gegeben. Das Gemisch würde 30 min gerührt und dann in 15 ml Diethylether gegossen. Das feste Material, das sich abtrennte, wurde gesammelt, mit Diethylether und n- Hexan gewaschen und getrocknet. Es wurde in 10 ml Wasser/l ml Acetonitril suspendiert und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 N Natriumhydroxidlösung auf 6,5 eingestellt. Das Acetonitril wurde im Vakuum entfernt und der Rest an Umkehrphasenkieselgel (opti up) mit Wasser als Elutionsmittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert.
Ausbeute: 43 mg (30%)
IR (KBr): 1762, 1670, 1630 cm&supmin;¹
MS (ISP): 555,4 (M + H)&spplus;
Die vorstehende Verbindung fällt nicht unter Anspruch 1, sie wird zur Verwendung aus Referenzgründen im Hinblick auf die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen gehalten, welche in der gleichen Weise hergestellt wurden:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(Z)-1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 1)
IR (KBr): 1762, 1667 cm&supmin;¹
MS (ISN): 503,2 (M - Na)θ
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-(2-cyanoethyl)-2-oxopyrrolidin-2-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 1)
IR (KBr): 2246, 1763, 1667, 1618
MS (ISP): 518,3 (M - Na + 2H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxopyridin-4-ylpyrrolidin-3- ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 1)
IR (KBr): 1763, 1675, 1624 cm&supmin;¹
MS (ISN): 557,2 [M - Na)θ + NH&sub3;]

Beispiel 13

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-thia-5-aza-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-carbonsäure(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methylester

Mit [6R-[3-(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [[2-(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäuremononatriumsalz 110 mg (0,21 mM) wurden Dimethylformamid (2 ml), p-Dioxan (2 ml) und Natriumbicarbonat 6 mg (71 mM) bei 0ºC vereinigt. Dazu wurde Pivaloyloxymethyljodid 107 mg (439 mM) gegeben und das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 0ºC gerührt. Essigsäureethylester (50 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch mit 10%igem wässrigem Natriumthiosulfat und Salzlösung (jeweils 2 · 5 ml) extrahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand nach Entfernung des Trocknungsmittels und das Lösungsmittel wurden an Kieselgelplatten gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung (46%).
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,23 (s, 9H), 2,90 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,12 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,90 (q, 2H), 6,03 (q, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,33 (s, 1H).
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,23 (s, 9H), 2,88 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,70 (q, 2H), 4,07 (s, 3H), 5,10 (d, 1H), 5,93 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,32 (s, 1H).
[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- (methoxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-2-[(2-methylpropoxy)carbonyl]-2-pentenylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,93 (s, 6H), 1,05 (t, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,96 (q, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,46 (d, 1H).
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1-[[(1-methylethoxy)carbonyl]oxy]ethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,20 (d, 6H), 1,50 (t, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,20, 5,85 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,20 (s, 3H), 9,65 (d, 1H).
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1-(acetyloxy)ethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,52 (d, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,90, 3,42 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,35 (m, 2H), 6,03 (q, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (m, 1H).
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,20 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,45 (m, 5H), 3,70 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,05 (q, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,03 (q, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,33 (m, 1H).
[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- (methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-2-[(2-methylpropoxy)carbonyl]-2-pentenylester
IR (KBr) cm&supmin;¹ 2960, 1789, 1689, 690.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethylester
IR (KBr) cm&supmin;¹ 2950, 1789, 1760, 1689, 692.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1-(acetyloxy)ethylester
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,56 (d, 3H), 2,08 (d, 3H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 5,13 (m, 1H), 5,253 (d, 2H), 6,05 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,0- 7,15 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,70 (m, 2H).
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methylester
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,16 (s, 9H), 3,04, 3,23 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,98 (q, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,87 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,70 (d, 2H).
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure-2-[(2-methylpropoxy)carbonyl]-2-pentenylesterhydrochlorid
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,86 (d, 6H), 1,02 (t, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 3,00, 3,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,86 (s, 9H), 5,00 (q, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,35 (q, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,26 (s, 3H), 7,70 (d, 2H), 9,66 (d, 1H).

Beispiel 14

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methylester

Zu [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3- pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure 0,58 g (0,69 mM), 18-Krone-6-ether 80 mg (0,34 m) und Dimethylformamid (3,5 ml), gekühlt in einem Eis/Wasserbad, wurde Natriumbicarbonat 180 mg (1,3 mM) gegeben und 20 Minuten gerührt. Dazu wurde Pivaloyloxymethyljodid 0,5 g (2,1 mM) gegeben, welches mit etwas Natriumbicarbonat fünf Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und zu Wasser/Essigsäureethylester (200 ml : 100 ml) gegeben. Der Feststoff wurde filtriert und an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 98 : 2) gereinigt unter Bereitstellung von 0,39 g (64%) der Titelverbindung.
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3435, 1789, 1750, 1690, 698.
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(triphenylmethoxy)imino]acetyl] amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3- pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure-2-[(2-methylpropoxy)carbonyl]-2-pentenylester
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3441, 1789, 1717, 1685, 701.
[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-1- phenyl-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-2-[(2-methylpropoxy)carbonyl]- 2-pentenylester
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3430, 1789, 1710, 1692, 700.
[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3- pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure-2-[(2-methylpropoxy)carbonyl]-2-pentenylester
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3440, 1789, 1717, 1685, 700.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethylester
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3440, 1790, 1758, 1700, 700.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methylester
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3435, 1789, 1750, 1690, 698.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure-3,3-dimethyl-2-oxobutylester
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3439, 1790, 1751, 1604, 700.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure-1-[[(cyclohexyl)carbonyl]oxy]ethylester

Beispiel 15

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-Aminothiazol-4-yl)trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-2-oxo-1-(2-trifluorethyl)pyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methylester

1,893 g (2,4 mMol) (6R,7R)-7-[(Z)-(2-Aminothiazol-4- yl)trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-2-oxo-1-(2-trifluorethyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure wurden in 25 ml DMF gelöst und auf 0 bis 5ºC gekühlt. 263 mg 1,1,3,3-Tetramethylguanidin in 1 ml DMF wurden zugegeben, gefolgt von 598 mg (2,4 mMol) Pivaloyloxymethyljodid in 1 ml DMF, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, bevor es auf 150 ml Essigsäureethylester gegossen wurde. Die Lösung wurde mit 150 ml Wasser, 50 ml 5%iger Natriumthiosulfatlösung und 150 ml 15%iger Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ein Volumen von 25 ml aufkonzentriert und auf 250 ml n-Hexan gegossen. Das amorphe Material wurde abfiltriert und getrocknet. Das Material wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Essigsäureethylester gereinigt.
Ausbeute: 1,81 g (84%)
IR (KBr): 1790, 1754, 1691 cm&supmin;¹
Mikroanalyse: C&sub4;&sub4;H&sub4;&sub1;H&sub6;O&sub8;F&sub3;S&sub2;
berechnet C 58,53 H 5,48 N 9,31 S 7,10
gefunden C 58,34 H 4,45 N 9,17 S 7,02
Die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen wurden in der gleichen Weise, hergestellt:
(6R,7R)-7-[(Z)-(2-Aminothiazol-4-yl)trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2-fluorethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methylester
IR (KBr): 1789, 1753, 1685 cm&supmin;¹
Mikroanalyse: C&sub4;&sub4;H&sub4;&sub3;H&sub6;O&sub8;FS&sub2;
berechnet C 60,96 H 5,00 N 9,69
gefunden C 61,11 H 5,11 N 9,80
(6R,7R)-7-[(Z)-(2-Aminothiazol-4-yl)trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methylester
IR (KBr): 1789, 1753, 1684 cm&supmin;¹
Mikroanalyse: C&sub4;&sub4;H&sub4;&sub4;H&sub6;O&sub8;S&sub2;
berechnet C 62,78 H 5,15 N 9,76 S 7,45
gefunden C 62,56 H 5,24 N 9,78 S 7,51

Beispiel 16

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methylestermonohydrochloridsalz

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methylester 330 mg (0,39 mM) wurden mit 90%iger Ameisensäure (4,0 ml) bei Raumtemperatur vereinigt und 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und in Dichlormethan (4 ml) gelöst und mit Essigsäureethylester ausgefällt. Der Feststoff wurde gesammelt, in Dichlormethan (3 ml) aufgenommen und in einem Eisbad gekühlt. Dazu wurde 1,1 N Salzsäure gegeben, 30 Minuten gerührt und der Feststoff wurde durch die Zugabe von Ethylether 20 ml ausgefällt. Der Feststoff wurde gesammelt zu 0,19 g (86,4%) der Titelverbindung.
IR (KBr) cm&supmin;¹ 1785, 1752, 1680, 1630, 1375.
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- (hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-2-[(2-methylpropoxy)carbonyl]-2-pentenylestermonohydrochloridsalz
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3261, 1786, 1717, 1683, 1676.
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-((1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)- methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethylestermonohydrochloridsalz
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[((2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-((1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)- methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-3,3-dimethyl-2-oxobutylestermonohydrochloridsalz
NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,50 (s, 9H), 2,81 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,85 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 8,35 (bs, 2H), 9,70 (d, 1H), 12,00 (bs, 1H)
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethylestermonohydrochloridsalz
IR (KBr) cm&supmin;¹ 2950, 1788, 1758, 1680, 1630.
[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- (hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-2-[(2-methylpropoxy)carbonyl]-2-pentenylestermonohydrochloridsalz
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3400, 2950, 1788, 1702, 1692.
[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- (hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-2-[(2-methylpropoxy)carbonyl]-2-pentenylestermonohydrochloridsalz
IR (KBr) cm&supmin;¹ 3300, 3200, 1785, 1712, 1682, 690.
(6R,7R)-7-[(Z)-(2-Aminothiazol-4-yl)hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2-fluorethyl)-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methylesterhydrochlorid (1 : 1)
(6R,7R)-7-[(Z)-(2-Aminothiazol-4-yl)hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methylesterhydrochlorid (1 : 1)
(6R,7R)-7-[(Z)-(2-Aminothiazol-4-yl)hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2-trifluorethyl)-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methylesterhydrochlorid (1 : 1)

Beispiel 17

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(triphenylmethoxy)imino)acetyl]amino]-3-[[1-cyclopropyl-2- oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Zu [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-Amino-3-[[1-cyclopropyl-2- oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremonotrifluoressigsäuresalz 0,9 g (2,0 mM) bei Raumtemperatur wurde trockenes Dimethylformamid (35 ml) gegeben und gerührt. Dazu wurde Benzotriazol-1-yl- (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetat 1,60 g (2,92 mM) gegeben und 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (200 ml) gegossen und das Gemisch wurde zweimal mit Salzlösung (jeweils 50 ml) und einmal mit Salzlösung (20 ml) gewaschen. Der Essigsäureethylester wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Volumen auf 30 ml vermindert. Wasserfreier Ethylether (40 ml) wurde zugegeben und der Feststoff filtriert zu 1,10 g (73,6% Ausbeute) der Titelverbindung.
Mikroanalyse: C&sub3;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub6;S&sub2;
berechnet C 62,72 H 4,59 N 11,25 S 8,59
gefunden C 62,40 H 4,62 N 11,32 S 8,38

Beispiel 18

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[1-(2-fluorethyl)- 2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Zu [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-Amino-3-[[1-(2-fluorethyl)- 2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremonotrifluoressigsäuresalz 4,50 g (9,88 mM) bei Raumtemperatur wurde trockenes Dimethylformamid (160 ml) gegeben und gerührt. Dazu wurde Benzotriazol-1- yl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetat 8,00 g (14,64 mM) gegeben und 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (1200 ml) gegossen und das Gemisch wurde zweimal mit Salzlösung (jeweils 200 ml), zweimal mit Salzlösung (jeweils 150 ml) und einmal mit Salzlösung (100 ml) gewaschen. Der Essigsäureethylester wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu dem Punkt aufkonzentriert, wo der Feststoff in dem Kolben erschien. Dazu wurde Essigsäureethylester (100 ml) und wasserfreier Ethylether (80 ml) gegeben und eine Stunde gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert und mit Essigsäureethylester/Ether (4 : 1) unter Stickstoff gewaschen. Dieser Feststoff wurde dann mit Essigsäureethylester (150 ml) 30 Minuten gerührt und filtriert zu 6,40 g (87,7% Ausbeute) der Titelverbindung.
NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,9 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,43 (t, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,24 (d, 1H), 6,0 (q, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,2-7,35 (m, 16H), 9,93 (d, 1H), 13,30 (bd, 1H).

Beispiel 19

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Zu [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-Amino-3-[(1-2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremonotrifluoressigsäuresalz 3,4 g (6,9 mM) bei Raumtemperatur wurde trockenes Dimethylformamid (150 ml) gegeben und gerührt. Dazu wurde Benzotriazol-1-yl(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetat 5,60 g (10,25 mM) gegeben und 18 Stünden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (800 ml) gegossen und das Gemisch wurde dreimal mit Salzlösung (jeweils 100 ml) und zweimal mit Salzlösung (80 ml) gewaschen. Der Essigsäureethylester wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Volumen auf 50-70 ml vermindert. Wasserfreier Ethylether (200-300 ml) wurde zu einem öligen Niederschlag gegeben. Der Ether wurde dekantiert und das Öl mit frischem Ethylether erneut behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert zu 4,6 g. Die Mutterlaugen wurden aufkonzentriert und mit Ether erneut behandelt, um weitere 0,77 g Feststoff zu erhalten. Die vereinigten Feststoffe 5,37 g (98,7% Ausbeute) wurden als die Titelverbindung bestätigt.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ [ppm] 3,10 (br.m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 5,19 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,30 (m, 16H), 9,95 (d, 1H), 13,9 (br., 1H).

Beispiel 20

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuremonohydrochloridsalz

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[2-Amino-4-thiazolyl)[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[(1-cyclopropyl-2-oxo-3- pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure 5,70 g (7,63 mM) wurde mit 90%iger Ameisensäure (70 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden gerührt und das flüchtige Material wurde an dem Rotationsverdampfer bei Wasserstrahldruck entfernt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (60 ml) behandelt, filtriert und mit Essigsäureethylester unter Stickstoff gewaschen. Die Mutterlaugen wurden aufkonzentriert und mit Essigsäureethylester zu einer zweiten Charge behandelt. Die Feststoffe wurden vereinigt zu 3,91 g.
Zu den vorstehenden Feststoffen in Methylalkohol (80 ml) wurde 1 N HCl in Isopropanol (14 ml) gegeben, filtriert und zu 60 ml aufkonzentriert. Aceton (40 ml) wurde zugegeben und die Lösung zu 60 ml aufkonzentriert. Zu dieser Lösung wurde Aceton (80 ml), gefolgt von der Zugabe von wasserfreiem Ethylether (40 ml) gegeben. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert zu 2,94 g. Aufkonzentrierung der Mutterlauge, gefolgt von der Zugabe von Ethylether, ergab zusätzlich 0,53 g Feststoff. Die vereinigten 3,47 g (85,95% Ausbeute) wurden als die Titelverbindung bestätigt.
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 0,70 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,88, 3,05 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,84 (q, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 8,80 (br.s, 2H), 9,74 (d, 1H), 12,2 (s, 1H).

Beispiel 21

[6R-[3(E),6α,7β(Z))]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2-fluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuremonohydrochloridsalz

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[1-(2-fluorethyl)-2-oxo- 3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäure 6,30 g (8,37 mM) wurde mit 90%iger Ameisensäure (150 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne entfernt. Essigsäureethylester wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert zu 4,6 g. Der Feststoff wurde in Aceton (100 ml) suspendiert und Methanol (60- 70 ml) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 1 N HCl in Isopropanol (14 ml) für eine Lösung. Die Lösung wurde filtriert und zu 60 ml aufkonzentriert. Die Zugabe von Essigsäureethylester (100 ml) erzeugte einen Niederschlag, der filtriert wurde, zu 3,1 g. Die Mutterlauge wurde aufkonzentriert und frischer Essigsäureethylester zugegeben, die Suspension wurde filtriert zu 0,5 g. Das vereinigte Material 3,6 g (78,6% Ausbeute) wurde als die Titelverbindung bestätigt.
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,95, 3,13 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,57, 3,64 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 4,51 (t, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,84 (q, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,10 (br. s, 2H), 9,63 (d, 1H), 11,85 (s, 1H).

Beispiel 22

6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-3- pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäuremonohydrochloridsalz

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(triphenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[1-(2,2,2-trifluorethyl)- 2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure 5,36 g (6,80 mM) wurde mit 90%iger Ameisensäure (60 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden gerührt und das flüchtige Material wurde am Rotationsverdampfer bei Wasserstrahldruck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Essigsäureethylester (50 ml) und wasserfreier Ether (200 ml) gegeben. Die erhaltenen Feststoffe wurden filtriert und in Aceton (50 ml), Methylalkohol (5 ml) und Essigsäureethylester (20 ml) suspendiert und 1 N HCl in Isopropanol (10 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde filtriert und zu 40 ml aufkonzentriert und wasserfreier Ethylether (100-150 ml) wurde zugegeben. Der Feststoff wurde filtriert und mit Aceton/Ether (1 : 2) gewaschen zu 3,18 g. Aufkonzentrierung der Mutterlauge ergab zusätzlich 0,17 g. Die vereinigten Feststoffe 3,35 g (90,3% Ausbeute) wurden als die Titelverbindung bestätigt.
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,11 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,88 (q, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,20 (br.s, 2H), 9,80 (d, 1H), 12,3 (s, 1H).

Beispiel 23

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure

540 mg (1,18 mMol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-3-[1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,2) wurden in 10 ml DMF gelöst und 525 mg (1,3 mMol) (2- Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-cyclopentyloxyiminoessigsäure-2-benzothiazolylthioester wurden zugegeben und das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann bei 30ºC im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mit Essigsäureethylester digeriert. Das gebildete feste Material wurde abfiltriert und erneut eine Stunde in Essigsäureethylester gerührt, abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 509 mg (65%) schwachgelbes Pulver
IR (KBr) 1784, 1727, 1672 cm&supmin;¹
MS (ISP): 667,4 (M + H)&spplus;
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure
IR (KBr): 3414, 1782, 1689, 1625, 1529, 1468, 1385 cm&supmin;¹
MS (ISP): 610,4 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
IR (KBr): 3420, 1767, 1677, 1618, 1386 cm&supmin;¹
(6R,7R)-4-[(E)-3-[7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- cyclopentyloxyiminoacetylamino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-ylmethylen]-2-oxypyrrolidin-1- yl]-1-methylpyridiniumjodid
IR (KBr): 1775, 1705, 1638, 1562, 1519 cm&supmin;¹
MS (ISP): 624,4 (M)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(Z)-1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,31)
IR (KBr): 1780, 1690, 1676 cm&supmin;¹
MS (ISP): 573,4 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-pyrazin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
IR (KBr): 1782, 1687, 1625, 1526 cm&supmin;¹
MS (ISP): 611,4 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-methylphenylsulfonyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäure
IR (KBr): 1784, 1718, 1669 cm&supmin;¹
MS (ISP): 687,5 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,22)
IR (KBr): 1782, 1677, 1528 cm&supmin;¹
MS (ISP): 573,4 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyanomethyl-2-oxopyrrolidin-3- ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
IR (KBr): 1781, 1681, 1629 cm&supmin;¹
MS (ISP): 572,4 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-cyclopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 0,2)
IR (KBr): 1782, 1675, 1629 cm&supmin;¹
MS (ISP): 587,4 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-prop-2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure
IR (KBr): 2120, 1780, 1679, 1629 cm&supmin;¹
MS (ISP): 571,4 (M + H)

Beispiel 24

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2- oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 1)

IR (KBr): 1766, 1681, 1529 cm&supmin;¹
MS (ISN): 630,3 [(m + NH&sub3;) - Na]θ
600 mg (1,53 mMol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-8-oxo-3-[1- (2,2,2-trifluorethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 1) wurden in 25 ml DMF gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bevor 694 mg (1,71 mMol) (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)- 2-cyclopentyloxyiminoessigsäure-2-benzothiazolylester zugegeben wurden. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf 10 ml aufkonzentriert und eine Lösung von 2 N Natrium-2-ethylcapronat in Aceton auf 10 ml aufkonzentriert und eine Lösung von 2 N Natrium-2-ethylcapronat in Aceton (1,5 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde auf 50 ml Diethylether gegossen und das abgetrennte feste Material wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurde durch Umkehrphasenchromatographie an Opti-up- Gel mit einem Gradienten von Wasser/Acetonitril als Elutionsmittel gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert.
Ausbeute: 430 mg (44%)
IR (KBr): 1766, 1681, 1529 cm&supmin;¹
MS (ISN): 630,3 [(M + NH&sub3;) - Na]&supmin;
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurden die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(cyclopentyloxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuremononatriumsalz
Diese Verbindung ist identisch mit der in Beispiel 1a beschriebenen vorletzten Verbindung.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(5-methylisoxazol-3-yl)-2- oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 1)
IR (KBr): 3427, 1765, 1689, 1610, 1505 cm&supmin;¹
MS (ISN): 629,5 (M - Na + NH&sub3;)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-thiazol-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure
IR (KBr): 3420, 1767, 1681, 1620, 1504 cm&supmin;¹
MS (ISN): 614,3 (M - Na)θ, 631,1 (M - Na + NH&sub3;)θ
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-carboxymethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 2)
IR (KBr): 1764, 1665, 1609 cm&supmin;¹
MS (ISP): 591,4 (M + H)
(6R,7R)-3-[(E)-1-Allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-Na-salz (1 : 1)
IR (KBr): 1764, 1673, 1620 cm&supmin;¹
MS (ISP): 573,4 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(1,1-dioxotetrahydrothiophen-3- yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 1)
IR (KBr): 1767, 1675, 1620, 1528 cm&supmin;¹
MS (ISN): 649,4 (M - Na)θ, 666 (M - Na + NH&sub3;)θ
Elementaranalyse:
berechnet C 46,42 H 4,34 N 12,49 S 14,30
gefunden C 46,11 H 5,00 N 12,39 5 14,05
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxopyridin-4-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-Na-salz (1 : 1)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylaminö]-8-oxo-3-[(E)-1-[2-oxo-1-(2-oxooxazolidin-3-yl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 1)
IR (KBr): 1769, 1679, 1630, 1530, 1392 cm&supmin;¹
MS (ISP): 550,3 (M + H)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-2- oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 1)
IR (KBr): 1767, 1677, 1619, 1459 cm&supmin;¹
MS (ISN): 655,2 (M + NH&sub3;); 638,3 (M - Na)&supmin;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylamino]-3-((E)-1-(2-cyanoethyl)-2-oxopyrrolidin- 3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-Na-salz (1 : 1)
IR (KBr): 2244, 1765, 1672, 1621 cm&supmin;¹
MS (ISP): 586,4 (M + H)

Beispiel 25

a) (6R,7R)-7-[(R)-2-t-Butoxycarbonylamino-2-phenylacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)- pyrrolidin-4-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure

1,88 g (7,47 mMol) N-t-Butoxycarbonyl-D-α-phenylglycin in 20 ml Dioxan wurden auf 10-15ºC gekühlt und mit 1,2 ml (8,3 mMol) Triethylamin und 0,79 mMol (8,3 mMol) Chlorameisensäureethylester behandelt. Nach 5 Minuten wurde die erhaltene Lösung zu einer Lösung von 2,35 g (6 mMol) (E)- (6R,7R)-7-Amino-8-oxo-3-[1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäuretrifluoracetat (1 : 1), gelöst in einem Gemisch von 12 ml Wasser und 3 ml Dioxan, gegeben, was durch Zugabe von Triethylamin auf pH 7 eingestellt wurde. Nach 30 Minuten wurde bei Raumtemperatur die orange Lösung auf 100 ml Essigsäureethylester und 50 ml Wasser gegossen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 30 ml aufkonzentriert. 200 ml n-Hexan wurden zugegeben und ein Feststoff abgetrennt, welcher abfiltriert und mit n-Hexan gewaschen und getrocknet wurde. Der Feststoff wurde 30 Minuten in 35 ml Diethylether gerührt und erneut filtriert und gewaschen.
Ausbeute: 2,8 g beiges Pulver (77%)
IR (KBr): 1784, 1694, 1495 cm&supmin;¹
MS (ISP): 611,2 (M + H)&spplus;

b) (6R,7R)-7-[(R)-2-Amino-2-phenylacetylamino]-8-oxo- 3-[(E)-5-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-4-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat

1,0 g (1,64 mMol) (6R,7R)-7-[(R)-2-t-Butoxycarbonylamino-2-phenylacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-5-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-4-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure wurden in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei 0-5ºC 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde dann in 100 ml Diethylether gegossen und das abgetrennte Material abfiltriert. Es wurde dann 2 Stunden in 25 ml Essigsäureethylester gerührt; die abgetrennten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 750 mg farbloses Pulver (73%)
IR (KBr): 1779, 1690, 1521 cm&supmin;¹
MS (ISN): 509,3 (M - H)&supmin;

Beispiel 26

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-5-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-4-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Na-salz (1 : 1)

393 mg (1 mMol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-8-oxo-3-[1- (2,2,2-trifluorethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 1) wurden in 15 ml DMF suspendiert und 1 h gerührt, dann wurden 386 mg (1,1 mMol) 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2- methoxyiminoessigsäure-2-benzothiazolylthioester zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und 1 ml (2 mMol) 2 N Natrium-2-ethylcapronat in Aceton wurden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde dann in 100 mg Diethylether gegossen und das feste Material wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Es wurde durch Umkehrphasenchromatographie an Opti-up-Gel unter Verwendung von Wasser als Elutionsmittel gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert.
Ausbeute: 380 mg (65%)
IR (KBr): 1766, 1678, 1523 cm&supmin;¹
MS (ISN): 560,2 (M - Na)&supmin;

Beispiel 27

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carbamoyl-1-methylethoxyimino)acetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-1- (2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

600 mg (1,53 mMol) (E)-(6R,7R)-7-Amino-8-oxo-3-[1- (2,2,2-trifluorethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoracetat (1 : 1) wurden in 25 ml DMF suspendiert und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 774 mg (1,84 mMol) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(1-carbamoyl-1-methylethoxyimino)essigsäure-2-benzothiazolylthioester zugegeben und das Gemisch wurde 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Öl wurde in 100 ml Essigsäureethylester digeriert. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und aus Aceton/Essigsäureethylester umkristallisiert.
Ausbeute: 610 mg beiges Pulver (63%)
IR (KBr): 1781, 1679, 1531 cm&supmin;¹
Mikroanalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;F&sub3;M&sub7;O&sub7;S&sub2;
berechnet: C 43,74 H 3,83 N 15,52 S 10,15
gefunden: C 43,83 H 3,81 N 15,35 S 10,20
Gemäß dem in dem vorangehenden Beispiel angeführten Verfahren wurde die nachstehende zusätzliche Verbindung hergestellt:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carbamoyl-1-methylethoxyimino)acetylamino]-3-[(E)-1-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
MS (ISP): 631,3 (M + H&spplus;)
IR (KBr): 3431, 1768, 1679, 1610, 1505 cm&supmin;¹

Beispiel 28

Gemäß dem in den vorangehenden Beispielen 13, 14, 15 und 16 angeführten Verfahren können die nachstehenden zusätzlichen Ester, worin R³ Wasserstoff, Methyl, Niederalkyl oder Carboxymethyl darstellt und Rp einen leicht hydrolysierbaren Esterrest darstellt, hergestellt werden:
Das nachstehende Beispiel erläutert pharmazeutische Zubereitungen, die die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Cephalosporin-Derivate enthalten:

Beispiel A

Herstellung von trockenen Ampullen zur intramuskulären Verabreichung:
Ein Lyophilisat von 1 g Wirkstoff wird in üblicher Weise hergestellt und in eine Ampulle gefüllt. Die sterile Wasserampulle enthält 10% Propylenglycol. Bis zur Verabreichung wird das Lyophilisat mit 2,5 ml einer 2%igen wässrigen Lidocainhydrochloridlösung behandelt.
Als Wirkstoff kann eines der Endprodukte, die gemäß den vorstehenden Beispielen hergestellt wurden, angewendet werden.

Claims

1. Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel

worin

R² Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-Qm, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkenyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl-Qm, Phenyl-Qm, Phenoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy oder einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthält, wobei das C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;- C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub9;-Cycloalkenyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl, Phenyl, Phenoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy und der heterocyclische Ring unsubstituiert oder mit mindestens einer Gruppe, ausgewählt aus Carboxy, Amino, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, -CONR&sup4;R&sup5;, -N(R&sup5;)COOR&sup9;, R&sup5;CO-, R&sup5;OCO- oder R&sup5;COO-, worin R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl darstellt; R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl darstellt; R&sup9; C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl darstellt, substituiert sind, darstellt;

Q -CO- oder -SO&sub2;- darstellt;

m 0 oder 1 ist;

R³ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkenyl, C&sub3;- C&sub7;-Cycloalkyl, R&sup5;CO- oder -C(R&sup7;R&sup8;)CO&sub2;R9' darstellt; worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl darstellen, oder R&sup7; und R&sup8; zusammengenommen eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe bilden; R9' Wasserstoff darstellt oder R&sup9; und R&sup4;, R&sup5; und R&sup9; wie unter R² sind, sowie leicht hydrolysierbare Ester davon, pharmazeutisch Verträgliche Salze von den Verbindungen und Hydraten der Verbindungen der Formel I oder von deren Estern und Salzen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R³ Wasserstoff, C&sub1;- C&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder C(R&sup7;R&sup8;)CO&sub2;R9' darstellt.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R³ Wasserstoff darstellt.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, worin R² Wasserstoff, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, das unsubstituiert oder mit Halogen, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder Phenyl, das unsubstituiert oder mit mindestens einem von C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder Halogen substituiert ist, darstellt.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, worin R² ein beliebiger von Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, Cyclopropyl, 3-Pyridinyl, Allyl, Cyanomethyl, Cyclopropylmethyl, 2-Propinyl und 2-Pyrazinyl darstellt.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-5 mit dem 3- Substituenten in E-Form.

7. Verbindung nach Ansprüchen 5 und 6

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-cyclopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindung und Hydrate der Verbindung und Salze.

8. Verbindung flach Ansprüchen 5 und 6

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2-fluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindung und Hydrate der Verbindung und Salze.

9. Verbindung nach Ansprüchen 5 und 6

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-3- pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindung und Hydrate der Verbindung und Salze.

10. Verbindung nach Ansprüchen 5 und 6

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[2-oxo-1-phenyl-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindung und Hydrate der Verbindung und Salze.

11. Verbindung nach Ansprüchen 5 und 6

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäure sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindung und Hydrate der Verbindung und Salze.

12. Verbindung nach Ansprüchen 5 und 6

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(3-pyridinyl)-3- pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindung und Hydrate der Verbindung und Salze.

13. Verbindung nach Ansprüchen 5 und 6

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-3-[[(1-Allyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)- acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindung und Hydrate der Verbindung und Salze.

14. Verbindung nach Ansprüchen 5 und 6

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-cyanomethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindung und Hydrate der Verbindung und Salze.

15. Verbindung nach Ansprüchen 5 und 6

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-cyclopropylmethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carbonsäure sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindung und Hydrate der Verbindung und Salze.

16. Verbindung nach Ansprüchen 5 und 6

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2-propinyl)-3- pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindung und Hydrate der Verbindung und Salze.

17. Verbindung nach Ansprüchen 5 und 6

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-1-(2-pyrazinyl)-3- pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindung und Hydrate der Verbindung und Salze.

18. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R² C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-Q, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-alkyl-Q oder Phenyl-Q darstellt, worin Q -CO- oder -SO&sub2;- darstellt.

19. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R² 2-Propinyl, Cyanomethyl, Cyanoethyl oder Cyclopropylmethyl darstellt.

20. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R² 6-Methoxypyridin- 3-yl, 5-Methylisoxazol-3-yl, 2-Oxo-oxazolidin-3-yl oder 1,1-Dioxotetrahydrothien-3-yl darstellt.

21. Verbindungen der Formel

worin R² wie vorstehend definiert ist oder Ester oder Salze davon.

22. Verbindungen der Formel

worin R² wie vorstehend definiert ist, p 0 oder 1 ist und R¹&sup0; eine Aminoschutzgruppe, ausgewählt aus t-Butoxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trityl, Benzhydryl, Chloracetyl, Bromacetyl, Jodacetyl und Trifluoracetyl, darstellt oder Ester oder Salze davon.

23. Verbindungen der Formel

worin Rh Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt, Rf wie R¹ ist und Rg wie R² ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eine der nachstehenden Maßgaben erfüllt wird:

(i) Rh eine Carbonsäureschutzgruppe darstellt,

(ii) Rf einen Rest, definiert unter R¹, mit Nitro-, geschützter/n Amino-, geschützter/n Hydroxy- und/ oder geschützter/n Carbonsäuregruppe(n) darstellt,

(iii) Rg einen Rest, definiert unter R², mit Nitro-, geschützter/n Amino-, geschützter/n Hydroxy- und/ oder geschützter/n Carbonsäuregruppe(n) darstellt, oder Salze davon,

wobei Aminoschutzgruppen ausgewählt sind aus t-Butoxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trityl, Benzhydryl, Chloracetyl, Bromacetyl, Jodacetyl und Trifluoracetyl; Hydroxyschutzgruppen ausgewählt sind aus Trityl, Acetyl, Tetrahydropyranyl, Benzyl und p-Nitrobenzyl; und Carboxyschutzgruppen ausgewählt sind aus Benzhydryl, t-Butyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl und Allyl.

24. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-20 als pharmazeutische Wirkstoffe zur Behandlung und. Prophylaxe von Krankheiten.

25. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-20 als pharmazeutische Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von infektiösen Erkrankungen.

26. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-20, wobei das Verfahren umfasst

(a) Behandeln einer Verbindung der Formel

worin R² wie vorstehend definiert ist,

oder eines Esters oder Salzes davon, mit acylierenden Mitteln, entsprechend der Acylgruppe

(b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ und/oder R² freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppe(n) enthalten können, Abspalten der Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxyschutzgruppe(n), oder Reduzieren einer Nitrogruppe zu Amino in einer Verbindung der Formel

worin Rh Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt, Rf wie R¹ ist und Rg wie R² ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eine der nachstehenden Maßgaben erfüllt ist:

(i) Rh eine Carbonsäureschutzgruppe darstellt,

(ii) Rf einen Rest,

darstellt, worin R eine Aminoschutzgruppe darstellt und R3f wie R³ ist, jedoch Nitro-, geschützte Amino-, geschützte Hydroxy- und/oder geschützte Carbonsäuregruppe(n) aufweist,

(iii) Rg einen Rest, definiert unter R², mit Nitro-, geschützter/n Amino-, geschützter/n Hydroxy- und/- oder geschützter/n Carbonsäuregruppe(n) darstellt,

oder einem Salz davon, oder

(c) zur Herstellung eines leicht hydrolysierbaren Esters einer Verbindung der Formel I Unterziehen einer Carbonsäure der Formel I einer entsprechenden Veresterung, oder

(d) zur Herstellung von Salzen oder Hydraten einer Verbindung der Formel I oder Hydraten der Salze, Umwandeln einer Verbindung der Formel I zu einem Salz oder Hydrat oder zu einem Hydrat der Salze, wobei die Amino-, Hydroxy- und Carboxyschutzgruppen, wie in Anspruch 23 definiert sind.

27. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-20.

28. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung und Prophylaxe von infektiösen Erkrankungen, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-20 enthält.

29. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1- 20 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung und Prophylaxe von infektiösen Erkrankungen.