HU211652A9 - Cephalosporin derivatives - Google Patents

Description

Találmányunk (I) általános képletű cefalosporin származékokra (mely képletben

R¹ jelentése valamely karbonsavból leszármaztatható acilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkil-Q_m csoport, cikloalkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil-, cikloalkenil-, kis szénatomszámú alkinilcsoport, aralkil-Q_m csoport, aril-Q_m csoport, ariloxi-, aralkoxicsoport, vagy heterociklikus, gyűrű, mimellett a kis szénatomszámú alkil-, cikloalkil-, kis szánatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil-, cikloalkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, aralkil-, aril-, ariloxi-, aralkoxicsoport vagy a heterociklikus gyűrű helyettesítetlen lehet, vagy legalább egy karboxil-, amino-, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- vagy R⁵COO- csoporttal helyettesítve lehet, ahol

R⁴ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy cikloalkilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R⁹ jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy cikloalkilcsoport; R⁵OCO- vagy R⁵COO-csoport, vagy valamely karboxil-védőcsoport

Q jelentése -CO- vagy -SO₂-;

m értéke 0 vagy 1; és n értéke 0, 1 vagy 2) továbbá ezek könnyen hidrolizálható észtereire, valamint e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóira és az (I) átalános képletű vegyületek, észtereik és sóik hidrátjaira vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületek 3-helyzetű szubsztituense az (la) általános képletnek megfelelő E-formában vagy az (Ib) általános képletnek megfelelő Z-formában lehet jelen.

Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös kiviteli alakja szerint n értéke 0. Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös kiviteli alakja szerint R² jelentése kis szénatomszámú alkil-Q-csoport, ahol Q jelentése CO- vagy -SO₂-. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös kiviteli alakja szerint R² jelentése propargil-(2-propinil), ciano-metil-, ciano-etil- vagy ciklopropil-metil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös kiviteli alakja szerint R² jelentése 6-metoxi-piridin-3-il-, 5-metil-izoxazol-3-il-, 2-oxo-oxazolidin

3-il- vagy l,l-dioxo-tetrahidrotiofén-3-il-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportját képezik a (II) általános képletű vegyületek (mely képletben

Z jelentése -C(X)=CR^aR^b csoport [(IIA) általános képletű vegyületek], -CH(X)NH₂ csoport [(IIB) általános képletű vegyületek] vagy -C(X)=N0R³ csoport [(IIC) áltaános képletű vegyületek];

R^a jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy -CH₂COOR⁴ csoport, aholis a kis szénatomszámú alkilcsoport helyettesítetlen lehet vagy legelább egy karboxil-. amino-, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénalomszámú alkoxi-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R^sOCOvagy R⁵COO- csoporttal helyettesítve lehet;

R^b jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

X jelentése aril-, ciklohexil- vagy 1,4-ciklohexadienilcsoport vagy heterociklikus gyűrű, mimellett az aril-. ciklohexil- vagy 1,4-ciklohexadienil csoport vagy a heterociklikus gyűrű helyettesítetlen lehet vagy legalább egy karboxil-, amino-, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO- R⁵OCOvagy R⁵COO- csoporttal helyettesítve lehet;

R³ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, cikloalkil-, aralkilcsoport, R⁵CO- vagy -C(R⁷R⁸)COOR⁹’ csoport;

R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R⁷ és R⁸ együtt cikloalkilcsoportot képeznek; és R⁹’ jelentése vagy R⁹; és

R², R⁴, R⁵, R⁹ és n jelentése a fent megadott) és könnyen hidrolizálható észtereik, a fenti vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói, és az (I) általános képletű vegyületek, észtereik és sóik hidrátjai.

Z fenti jelentésének megfelelően a három típusú vegyületek a (IIA), (IIB) és (IIC) általános képletnek felelnek meg (mely képletekben X, R^a, R^b, R², R³ és n jelentése a fent megadott).

A (IIC) általános képletű vegyületekben R³ előnyösen hidrogénatomot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportját képezik a (III) általános képletű vegyületek (mely képletben R², R³ és n jelentése a fent megadott) és könnyen hidrolizálható észtereik, e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói és a (III) általános képletű vegyületek, észtereik és sói hidrátjai.

A (IH) általános képletben R³ előnyösen hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy cikloalkilcsoportot vagy -C(R⁷R⁸)COOR⁹ általános képletű csoportot képvisel és R⁹ jelentése különösen előnyösen hidrogénatom.

Előnyösek azok az (I) és (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R² jelentése hidrogénatom, cikloalkil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, amely helyettesítetlen lehet vagy halogénatommal, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy adott esetben legalább egy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal szubsztituálva lehet.

Előnyösek továbbá azok az (I) és (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R² jelentése fenil-,

4-metoxi-fenil-2,2,2-trifluor-etil-, 2-fluor-etil-, ciklopropil-, 3-piridinil-, allil-, ciano-metil-, ciklopropil-metil-, 2-propinil- vagy 2-pirazinil-csoport.

Az (I) és (III) általános képletű vegyületekben n értéke előnyösen 1.

A (III) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok;

HU 211 652 A9 a (ΠΙΑ) képletű [6R-[3/E/.6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

a (IIIB) képletű [6R-[3/E/,6o,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-/2-fluoretil/-2-oxo-3-pirrolidinilén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar bonsav;

a (II1C) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[ 1-/2,2,2trifluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilén]-metil]-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

a (IIID) képletű [6R-[3/E/,6a,73/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-fenil-2oxo-3-pirrolidinilén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

a (IIIE) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-ainino-4tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[ 1 -/4-metoxi-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilén]-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav; a (IIIF) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazoIil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[ 1 -/3-piridinil/-2-oxo-3-pirrolidinilén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

a (IIIG) képletű [6R-[3/E/,6a,7(3/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazoliI/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-allil-2oxo-3-pirroIidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

a (IIIH) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-/cianometil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav; a (IIII) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-/ciklopropil-metil/-2-oxo-3-pirrolidiniIidén]-metil]-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav; a (IIIK) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-/2-propinil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

a (IIIL) képletű [6R-[3/E/,6a,7[5/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-/2-pirazinil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, továbbá a fenti vegyületek könnyen hidrolizálható észterei, e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói és a fenti vegyületek, észtereik és sóik hidrátjai.

Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmények és eljárás ezek felhasználására.

A leírásban használt „alkilcsoport” és „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, 1-8 szénatomos - előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó - telített szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (pl.: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, tercier butilcsoport stb.).

A „kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú szénhidrogén-oxi-csoportok értendők, amelyeknek az „alkil” része a fenti meghatározásnak megfelelő kis szénatomszámú alkilcsoport (pl.: metoxi-, etoxi-, n-propoxi-csoport stb.).

A „halogénatom” vagy „haló” kifejezés mind a négy halogénatomot felöleli - azaz klór-, bróm-, jódvagy fluoratom - feltéve, hogy mást nem közlünk.

A „valamely karbonsavból leszármaztatható acilcsoport kifejezés - R* jelentésében - bármely szerves karbonsavból a hidroxilcsoport eltávolításával leszármaztatható szerves csoportokra vonatkozik. Bár R¹ nagyszámú acilcsoport lehet, bizonyos acilcsoportok az alábbi értelmezésnek megfelelően - előnyösek.

Az acilcsoportok előnyös képviselői a β-laktám antibiotikumok (beleértve a 6-amino-penicillánsavat és származékait) acilezésére felhasználható acilcsoportok lehetnek, lásd pl. Cephalosporins and Penicillins, kiadó: Flynn Academic Press (1972); 866 038 sz. belga szabadalmi leírás (megjelent: 1978. október 17-én); 867 994 sz. belga szabadalmi leírás (megjelent; 1978. december 11-én) és a 3 971 778 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megjelent: 1976. július 27-én). A fenti irodalmi helyeknek a különböző acilcsoportok leírására és ismertésére szolgáló részei hivatkozásként a jelen szabadalmi leírás részeit képezik.

Az „acilcsoport” definíció alátámasztására az alábbi acilcsoportokat példálódzó jelleggel soroljuk fel anélkül, hogy ezt a kifejezést a felsorolt csoportokra korlátoznánk.

(a) Az (1) általános képletű alifás acilcsoportok (mely képletben R⁵⁰ jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalki-, alkoxi-, alkenil-, cikloalkenil-, vagy cikloalkadienilcsoport; vagy egy vagy több halogénatommal, ciano-, nitro-, amino-, merkapto-, alkil-tio- vagy cianometil-tio-csoporttal helyettesített alkil- vagy alkenilcsoport).

(b) A (2), (3), (4), (5), (6), (7), és (8), általános képletű aromás acilcsoportok (mely képletekben j értéke 0, 1, 2 vagy 3;

Rgo, R₇₀ és Rgo jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, nitro-, amino-, ciano-, karboxil-, karbamoil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy amino-metil-csoport és

Rqo jelentése amino-, acil-amino-, hidroxilcsoport, valamely karboxilső, védett karboxilcsoport - pl. benziloxikarbonilcsoport - vagy formiloxi- vagy azidocsoport)

Előnyös aromás acilcsoport a (9), (10), (11), (12) és (13) általános képletű csoport.

Rgo jelentése előnyösen aminocsoport, hidroxilcsoport, valamely karboxilső vagy szulfo-só.

A találmányunk célkitűzéseinek előnyösen megfelelő további acilcsoportok közül pl. az alábbiakat említjük meg: hidroxi-szulfoniloxi-fenil-acetil-, szulfamoil-fenil-acetil-, fenoxikarbonil-fenil-acetil-, p-toliloxikarbonil-fenil-acetil-, formiloxi-fenil-acetil-, karboxifenil-acetil-, formilamino-fenil-acetil-, benziloxikarbonil-fenil-acetil-, 2-/N,N-dimetilszulfamoil/-feniI-acetil-,

2-amino-2-feniI-acetil-csoport stb.

(c) A (14), (15), (16), (17) vagy (18) általános képletű heteroaromás acilcsoportok (mely képletekben j értéke 0, 1,2 vagy 3;

Rgo jelentése a fent megadott és

R₁₀₎ jelentése heterociklikus gyűrű vagy benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus gyűrű).

Előnyösek azok a fenti heteroaromás acilcsoportok, amelyekben R₎₀₁ jelentése 2-amino-4-tiazolil-, 2-amino-5-halogén-4-tiazolil-, 4-amino-piridin-2-il-, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il-,

2-tienil-, 2-furanil-, 4-piridinil-, 2,6-diklór-4-piridinilvagy 2-amino-4-benzotiazolil-csoport.

(d) A (19) általános képletű [[/4-helyettesített-2,3dioxo-l-piperazinil/-karbonil]-amino]-acetil-csoportok (mely képletben

Rin jelentése alkil-, hidroxi-alkil-csoport vagy valamely aromás heterociklikus vagy karbociklikus csoport, pl. valamely (20) általános képletű csoport, ahol Rgo, R₇₀ és Rgo jelentése a korábbiakban megadott és az R_10] definíciójánál megadott heteroaromás csoportokat is magában foglalja; és

R_i20jelentése alkilcsoport, helyettesített alkilcsoport (ahol a helyettesítő egy vagy több halogénatom, ciano-, nitro-, amino- vagy merkaptocsoport).

A (19) általános képletű csoport előnyösen valamely 4-/kis szénatomszámú alkil, előnyösen etil- vagy metil/-2,3-dioxo-l-piperazinkarbonil-D-fenil-glicilcsoport lehet.

(e) A (21) általános képletű oxiimino-aril-acetilcsoportok (mely képletben

R₁₀₁ jelentése a fent megadott és

Rj₃₀ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkanoil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, ahol a helyettesítő egy vagy több halogénatom, ciano-, nitro-, amino-, merkapto-, kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, aromás csoport (R],, definíciójának megfelelően), karboxilcsoport (beleértve sóit), karbamoil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, fenil-metoxikarbonil-, difenil-metoxikarbonil-, hidroxi-alkoxi-foszfinii-, dihidroxi-foszfinil-, hidroxi-/fenil-metoxi/-foszfinil-, di-/kis szénatomszámú alkoxi/-foszfinil-csoport lehet; karboxil-/kis szénatomszámú alkil/vagy karboxil-C^₇-cikloalkil-csoport).

A (21) általános képletű acilcsoportok előnyös képviselői az alábbiak:

[2-[/klór-acetil/-amino]-4-tiazolil]-/metoxi-imino/acetil-, /2-amino-4-tiazolil/-/l-metil-etoxi-imino/-acetil-, 2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil-, /2-furil/-/metoxi-imino/-acetil-, /4-hidroxi-fenil/-/metoxiimino/-acetil-, /metoxi-imino/-/fenil-acetil-, /hidroxiimino/-fenil/-acetil-, /hidroxi-imino/-/2-tienil/-acetil-, [[/diklór-acetil/-oxi]-imino]-/2-tienil/-acetil-, [5-klór-2[/klór-acetil/-amino]-4-tiazolil]-/metoxi-imino/-acetil-, /2-amino-5-klór-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil-, [[[1/1,1 -dimetil-etoxi/-karbonil]-1 -metil-etoxi]-imino]-/2amino-4-tiazolil/-acetil-, [[[ I -/1,1 -dimetil-etoxi/-karbonil]-l-metil]-etoxi]-imino]-[[2-/trifenil-metil/-amino]4-tiazolil]-acetil-, [[2-/klór-acetil/-amino]-4-tiazolil][[[[/4-nitro-fenil/-metoxi]-karbonil]-metoxi]-imino]acetil-. /2-amino-4-tiazolil/-[/karboxi-metoxi/-imino]acetil-. /2-amino-4-tiazolil/-[l-karboxi-/l-metil-etoxi/iminoj-acetil- és /2-amino-4-tiazolil/-[[/aminokarbonil/-metoxi]-imino]-acetil-csoport.

A (21) általános képletű csoportok különösen előnyös képviselője a /2-amino-4-tíazoIiI/-/hidroxi-imino/-acetil-, /2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il/-/hidroxi-imino/-acetil- és /5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-/hidroxiimino/-acetil-csoport.

(f) A (22) általános képletű /acil-amino/-aceti besöpörtök [mely képletben

R,, i jelentése a fent megadott és

R140 jelentése valamely (23) általános képletű csoport (ahol R^o, R₇₀, Rgo és j jelentése a fent megadott) hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, /ciáno-alkil/-amino-, hidrazino-, alkil-hidrazino-, aril-hidrazino- vagy acil-hidrazino-csoport].

Előnyösek azok a (22) általános képletű acilcsoportok, amelyekben R₁₄₀ jelentése amino- vagy acil-amino-csoport és amelyekben Rm jelentése fenil- vagy

2-tienil-csoport.

(g) A (24) általános képletű helyettesített oxiiminoacetil-csoportok (mely képletben Rm jelentése a fent megadott;

R₂₂ és R₂₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy

R₂₂ és R₂₃ a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3-7 szénatomos karbociklikus gyűrűt - pl. ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentil-gyűrűt képeznek és

R₂₀₀ jelentése egy R_]40 csoport vagy hidroxilcsoport).

Előnyösek azok a (24) általános képletű csoportok, amelyekben R₂oo hidroxil- vagy aminocsoportot képvisel, továbbá amelyekben Rm jelentése 2-amino-4-tiazolil-csoport.

(h) A (25) általános képletű [[[3-helyettesített-2-oxo-1imidazolidinil]-karbonil]-amino]-acetil-csoportok [mely képletben

R i j i jelentése a fent megadott és

R₁₅₀ jelentése hidrogénatom, alkilszulfonil-csoport, aril-metilén-amino-csoport (azaz -N=CHRm csoport, ahol Rm jelentése a fent megadott), valamely -COR_i60 csoport (ahol R_l60 jelentése hidrogénatom. alkilcsoport vagy halogénatom helyettesített alkilcsoport, valamely aromás csoport (R,,, definíciójánál megadottaknak megfelelően), alkilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport (ahol az alkilcsoport egy vagy több halogénatommal, ciano-, nitro-, amino-, vagy merkaptocsoporttal van helyettesítve].

A (25) általános képletű [[[3-helyettesített-2-oxol-imidazolidinil]-karbonil]-amino]-acetil-csoportok előnyös képviselőiben Rm jelentése fenil- vagy 2-tienil-csoport. Előnyösek továbbá azok a csoportok, amelyekben R_15o jelentése hidrogénatom, metilszulfonil-, fenil-metilén-amino- vagy 2-furil-metilénamino-csoport.

HU 211 652 A9

A leírásban használt „arilcsoport” kifejezésen valamely aromás szénhidrogénből egy hidrogénatom eltávolításával leszármaztatható, helyettesített vagy helyettesítetlen csoportok értendők. Az aromás szénhidrogén egy- vagy többgyűrűs lehet. Az egygyűrűs arilcsoportok tipikus példájaként a fenil-, tolil-, xilil-, mezitil-, kumenilcsoportot stb. említjük meg. A többgyűrűs arilcsoport pl. naftil-, antril-, fenantrilcsoport stb. lehet. Az arilcsoport adott esetben legalább egy helyettesítőt hordozhat, pl. halogénatommal, hidroxil-, ciano-, karboxil-, nitro-, amino-, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal lehet helyettesítve (pl.

2,4-difluor-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-nitro-fenil-, 4amino-fenil-, 4-metoxi-fenil-csoport stb.).

A „kis szénatomszámú alkanoilcsoport” vagy „alkanoilcsoport” kifejezés (26) általános képletű csoportokra vonatkozik (mely képletben R25 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport). A (26) általános képletű csoport pl. acetil-, formil-, propionil-, butirilcsoport stb. lehet.

A „helyettesített fenilcsoport” kifejezésen halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, amino-, nitrovagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportok értendők.

A „helyettesített alkilcsoport” kifejezés pl. halogénatommal, amino-, ciano- vagy karboxilcsoporttal stb. helyettesített kis szénatomszámú alkil- vagy alkilcsoportokra vonatkozik (pl. karboxil-metil-, 2-fluor-acetil-,

2,2,2-trifluor-etil-csoport stb.)

Az „aralkilcsoport” kifejezés arilcsoporttal helyettesített alkilcsoportokra vonatkozik. Ezek a szénhidrogéncsoportok aromás és alifás részből állnak, azaz valamely kis szénatomszámú alkilcsoport hidrogénatomja monociklikus arilcsoporttal (pl. fenil- vagy tolilcsoporttal stb.) van helyettesítve.

A leírásban használt „gyógyászatilag alkalmas só” kifejezésen fémekkel képezett sók, ammóniumsók és szerves bázisokkal vagy aminosavakkal képezett kvaterner ammóniumsók értendők. Az alkálifémsók előnyösen alkálifémsók, pl. lítium- (Li*), nátrium- (Na⁺) vagy káliumsők (pl. K*); vagy alkáliföldfémsók, pl. kalcium- (Ca**) és magnéziumsók (Mg**) lehetnek, azonban más fémkationnal képezett sók [pl. vas (Fe** vagy Fe***), alumínium (Al***) és cinksők (Zn**)] is találmányunk körébe tartoznak. A kvaterner ammóniumsók pl. szerves bázisokból származtathatók le, pl. tetrametil-ammónium-sók [N* /CH3/4], tetraetil-ammónium-sók [N*/C2H5/4], benzil-trimetil-ammónium-sók [N⁺/C6H₅CH₂//CH₃/₃], fenil-trietil-ammónium-sók [N*/C₆Hj//C2Hj/₃] stb. Az aminokkal képezett sók közé tartoznak továbbá pl. az N-etil-piperidin, prokain, dibenzil-amin, Ν,Ν’-dibenzil-etiléndiamin, alkil-amin vagy dialkil-amin sók, továbbá az aminosavakkal (pl. arginin vagy lizin) képezett sók.

A „heterociklikus gyűrű” kifejezés telítetlen vagy telített helyettesítetlen vagy helyettesített, 5-, 6- vagy 7-tagú, legalább egy oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklikus gyűrűkre vonatkozik. A heterociklikus gyűrűk közül - példálódzó és nem korlátozó jelleggel - az alábbiakat soroljuk fel: piridil-, pirazinil-, piperidil-, piperidino-, Ν-oxido-piridil-, pirimidil-, piperazinil-, pirrolidinil-, piridazinil-, N-oxidopiridazinil-, pirazolil-. triazinil-, imidazolil-, tiazolil-,

1.2.3- tiadiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazoIil1.2.5- tiadiazolil 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-,

1.3.4- oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolil-, 1,2,3-triazolil-,

1.2.4- triazolil-, ΙΗ-tetrazolil-, 2H-tetrazolil-csoport, tienil-, furil-, hexametiléniminil-, oxepanil-, lH-azepinil-, tiofenil-, tetrahidrotiofenil-, 3H-l,2,3-oxatiazoIil-,

1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,5-oxaditiolil-, izoxazolil-, izotiazolil-, 4H-l,2,4-oxadiazinil-, 1,2,5-oxatiazinil-,

1.2.3.5- oxatiadiazinil-, 1,3,4-tiadiazepinil-, 1,2,5,6oxatriazepinil-, 1,6,3,4-dioxaditiopanil-, oxazolidinil-, tetrahidrotienil-csoport stb. A heterociklikus gyűrű pl. alábbi helyettesítetőket hordozhat: kis szénatomszámú alkilcsoportok (pl. metil-, etil-, propilcsoport stb.), kis szénatomszámú alkoxicsoportok (pl. metoxi-, etoxicsoport stb.), halogénatomok (pl. fluor-, klór-, brómatom stb.), halogén-alkil-csoportok (pl. trifluor-metil-, triklór-etil-csoport stb.), amino-, merkapto-, hidroxil-, karbamoil- vagy karboxilcsoport. További helyettesítőként oxocsoport is jelen lehet, pl. 2-oxo-oxazolidin-3il- vagy 1,1 dioxo-tetrahidrotiofén-3-il-csoport. A helyettesített heterociklikus csoportok további példáiként a 6-metoxi-piridin-3-il-, 5-metil-izoxazol-3-il-, 1-metil-4-piridinio-csoportot említjük meg.

A „cikloalkilcsoport” kifejezés 3-7-tagú telített karbociklikus csoportokra vonatkozik (pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklohexilcsoport stb.).

Az „alkenilcsoport” és a „kis szénatomszámú alkenilcsoport” kifejezés helyettesítetlen vagy helyettesített, 28 szénatomot tartalmazó, előnyösen 2-4 szénatomos, és legalább egy olefines kettős kötést tartalmazó szénhidrogéncsoportok értendők (pl. allil-, vinilcsoport stb.).

A „karbociklikus gyűrű vagy csoport” kifejezés helyettesítetlen vagy helyettesített, telített, telítetlen vagy aromás szénhidrogéncsoportokra vonatkozik. A karbociklikus gyűrűk monociklikus, kondenzált, áthidalt (hídfős) vagy spiro policiklikus gyűrűrendszerek lehetnek. A monociklikus gyűrűk 3-9 - előnyösen 3-6 - szénatomosak lehetnek. A policiklikus gyűrűk 7-17 szénatomot előnyösen 7-13 szénatomot - tartalmazhatnak.

A „cikloalkenilcsoport” a jelen leírásban legalább egy olefines kettőskötést tartalmazó karbociklikus gyűrűkre vonatkozik.

Az „aralkoxicsoport” kifejezésen oxigénatomon keresztül kapcsolódó aralkilcsoportok értendők.

A leírásban használt „kis szénatomszámú alkinilcsoport” kifejezés helyettesítetlen vagy helyettesített

2-8 szénatomos - előnyösen 2-4 szénatomos - és legalább egy hármaskötést tartalmazó szénhidrogéncsoportokra vonatkozik.

Az „ariloxicsoport” kifejezésen oxigénatomon keresztül kapcsolódó arilcsoportok értendők, (azaz O-aril).

Az „aciloxicsoport” kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó acilcsoportokra vonatkozik [azaz -O-acilcsoportok, mint pl. -0-C/=0/-alkil-csoportok].

A leírásban használt „amino-védőcsoport” kifejezés az aminocsoport savas protonjának helyettesítésére általában használatos védőcsoportokra vonatkozik. Az ilyen csoportok számos képviselőjét pl. Green T.; Protective Groups in Organic Synthesis, 7. fejezet, John Wiley and Sons, 218-287. oldal (1981) müvében írták le; ez az irodalmi hely hivatkozásként a jelen szabadalmi leírás részét képezi. Az amino-védőcsoportok néhány példáját az alábbiakban soroljuk fel (az index az irodalmi hely hivatkozásának felel meg): metil-, ciklopropil-metil-, 1-metilΙ-ciklopropil-metil-, diizopropil-metil-, 9-fluorenil-metil-, 9-/2-szulfo/-fluorenil-metil-, 2-furanil-metil-, 2,2,2triklór-etil-, 2-halogén-etil-, 2-jód-etil-, 2-Ztrimetil-szilil/etil-, 2-metiltioetil-, 2-metilszulfonil-etil-, 2-/p-toluolszulfonil/-etil-, 2-foszfonio-etil-, l,l-dimetil-3-/N,N-dimetil-karboxamido/-propil-, 1,1 -difenil-3-/N,N-dimetilamino/-propil-, l-metil-l-/l-adamantil/-etil-, 1-metil-lfenil-etil-, l-metil-l-/3,5-dimetoxi-fenil/-etil-, 1-metil-l/4-bifenilil/-etil-, 1-metil-l-/p-fenilazo-fenil/-etil-, 1,1dimetil-2-halogén-etil-, 1,1 -dimetil-2,2,2-triklór-etil-, l,l-dimetil-2-ciano-etil-, izobutil-, tercier butil-, tercier amil-, ciklobutil-, 1-metil-ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 1-metil-ciklohexil-, 1-adamantil-, izobomil-, vinil-, allil-, cinnamil-, fenil-, 2,4,6-tri-tercier butil-fenil-, m-nitro-fenil-, S-fenil-, 8-kinolil-, N-hidroxi-piperidiniI-,

4-/1,4-dimetil-piperidinil/-, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-on, benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, ρ-metoxi-benzil-, 3,5-dimetoxi-benzil-, p-deciloxi-benzil-, ρ-nitro-benzil-, o-nitro-benzil-, 3,4-dimetoxi-6-nitro-benzil-, p-bróm-benzil-, klór-benzil-, 2,4-diklór-benzil-, ρ-ciano-benzil-, o-/N,Ndimetil-karboxamid/-benzil-, m-klór-p-aciloxi-benzil-, p-/dihidroxi-boril/-benzil-, p-/fenil-azo/-benzil-, p-/p’metoxi-fenil-azo/-benzil-, 5-benzizoxazolil-metil-, 9-antril-metil-, difenil-metil-, fenil-/o-nitro-fenil/-metil-, di-/2piridil/-metil-, l-metil-l-/4-piridil/-etil-, izonikotinil-, Sbenzil-, N’-piperidinilkarbonil-, N’-p-toluolszulfonilaminokarbonil- vagy N’-fenilaminotiokarbonil-karbamát; N-formil-, Ν-acetil-, N-klór-acetil-, Ν-diklór-acetil-, Ntriklór-acetil-, N-trifluor-acetil-, N-o-nitro-fenil-acetil-, N-o-nitro-fenoxi-acetil-, Ν-acetoacetil-, N-acetil-piridinium-, N-/N’-ditiobenzil-oxikarbonilamido/-acetil-, N-3fenil-propionil-, N-3-/p-hidroxi-fenil/-propionil-, N-3-/onitro-fenil/-propionil-, N-2-metil-2-/O-nitro-fenoxi/-propionil-, N-2-metil-2-/o-fenil-azofenoxi/-propionil-, N-4klór-butiri I-, N-izobutiril-, Ν-o-nitro-cinnamoil-, N-pikolinoil-, N-/N’-acetil-metionil/-, N-/N’-benzoil-fenil-alkanil-, N-benzoil-, Ν-ρ-feniI-benzoil-, N-p-metoxi-benzoiI-, N-o-nitro-benzoil-, N-o-/benzoiloximetil/-benzoil-, vagy N-p-benzoil-amid; Ν-ftaloil-, N-2,3-difenil-maleoil-, vagy N-ditiaszukcionil-gyűrös imid; N-allil, N-alliloxikarbonil, N-fenacil, Ν-3-acetoxi-propil, N-/4-nitro-l-ciklohexil-2-oxo-3-pirroIin-3-iI/ kvaterner ammónium só; N-metoximetil, Ν-2-klóretoxi-metil, N-benziloxi-metil, N-pivaloiloxi-metil, N-[l-/alkoxikarboniI-amino/-2,2,2trifluor]-etil, N-[l-trifluormetil- l-/p-klór-fenoxi-metoxi/-2,2,2-trifluor]-etil, Ν-2-tetrahidropiranil, N-2,4-dinitro-fenil, N-benzil, N-3,4-dimetoxi-benzil, N-o-nitrobenzil, N-di/p-metoxi-fenil/-metil, N-trifenil-metil, N-/pmetoxi-fenil/-difenil-metil, N-difenil-4-piridil-metil, N2-pikolil-N’-oxid, Ν-5-dibenzosuberil, N-/N’N’-dimetilamino-metilén/,N,N’-izopropilidén, N-benzilidén, N-pmetoxi-benzilidén, N-p-nitro-benzilidén, N-szalicilidén, Ν-5-klór-szalicilidén, N-difenil-metilén, N-/5-klór-2hidroxi-fenil/-fenil-metilén, N-/acil-vinil/,N-/5,5-dimetil-3-οχο-1 -ciklohexenil/,N-borán, N-[fenil-/pentakarbonil-króm vagy -wolframj-karbonil, N-réz vagy N-cink kelát; N-nilro-, Ν-nitrózó-, N-oxid, N-difenil-foszfinil-, N-dimetil-tiofoszfinil-, Ν-difenil-tiofoszfinil-, N-dietilfoszforil-, N-dibenzil-foszforil-, Ν-difenil-foszforil-, Ntrimetilszilil-, Ν-benzolszulfenil-, N-o-nitro-benzolszulfenil-, N-2,4-dinitro-benzol-szulfenil-, N-2-nitro-4-metoxi-benzolszulfenil-fenil-, N-trifenil-metilszulfenil-, Nbenzolszulfonil-, Ν-ρ-metoxi-benzolszulfonil-, N-2,4,6trimetil-benzolszulfonil-, Ν-toluol-szulfonil-, N-benzilszulfonil-, Ν-ρ-metil-benzolszuIfonil-, N-tri-fluormetilszulfonil-, N-fenacilszulfonil-csoport. Előnyös aminovédőcsoport a BOC-csoport (tercier butoxikarbonil-csoport vagy más néven 1,1-dimetil-etoxi-karbonil-csoport) vagy a benziloxikarbonil- vagy alliloxikarbonil-csoport.

A „valamely karbonsav-védócsoport” kifejezésen a karbonsavak savas protonjának helyettesítésére általánosan használatos védőcsoportok értendők. Az ilyen csoportok számos példáját Greene T.: „Protective Groups in Organic Synthesis” című művének 5. fejezete 152-192. oldalán [John Wiley and Sons Inc. (1981)] írták le. Ez az irodalmi hely hivatkozásként a jelen szabadalmi leírás részét képezi. Előnyös karboxil-védőcsoportok pl. az alábbiak (az irodalmi hivatkozás indexére hivatkozunk): metoxi-metil-, metil-tio-metil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, metoxi-etoxi-metil-, benzil-oxi-metil-, fenacil-, ρ-bróm-fenacil-, a-metil-fenacil-, ρ-metoxi-fenacil-, diacil-metil-, N-ftálimido-metil-, etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2-halogén-etil-, ωklór-alkil-, 2-trimetilszilil-etil-, 2-metil-tio-etil-, 2-/pnitro-fenilszulfenil/-etil-, 2-/p-toluolszulfonil/-etil-, 1metil-1-fenil-etil-, tercier butil-, ciklopentil-, ciklohexil-, allil-, cinnamil-, fenil-, ρ-metil-tio-fenil-, benzil-, trifenilmetil-, difenilmetil-, bisz/o-nitro-fenil/-metil-,

9-antril-metil-, 2-/9,10-dioxo/-antril-metil-, 5-dibenzoszuberil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, ρ-bróm-benzil-, o-nitro-benzil-, p-nitro-benzil-, ρ-metoxi-benzil-, piperonil-,

4-pikolil-, trimetilszilil-, trietilszilil-, tercier butil-dimetil-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, fenil-dimetil-szilil-, S-tercier butil-, S-fenil-, S-2-piridil-, N-hidroxi-piperidinil-, Ν-hidroxi-szukcinimidoil-, N-hidroxi-ftálimidoil-, N-hidroxi-benzotriazolil-csoport, O-acil-oximok, 2,4-dinitro-fenilszulfenil-csoport, 2-alkil-l,3oxazolinok, 4-alkil-5-oxo-l,3 oxazolidinek, 5-alkil-4oxo-1,3-dioxolánok, trietil-sztannil, tri-n-butil-sztannil-csoport; Ν,Ν-dimetilamino, pirrolidinil, piperidinil, o-nitro-fenil, 7-nitro-indolil, 8-nitro-tetrahidrokinolil, p-benzolszulfonamido, hidrazido, N-fenil-hidrazido, Ν,Ν’-diizopropil-hidrazidok amidjai vagy hidrazidjai. Előnyös karboxil-védőcsoport a benzhidril-, tercier butil-, p-nitro-benzil-, ρ-metoxi-benzil- és allilcsoport.

„Az (I) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálható észterei” kifejezésen olyan (I) általános képletű vegyületek értendők, amelyeknek a karboxilcsoportja vagy -csoportjai (pl. a 2-karboxil-csoport) könnyen hidrolizálható észtercsoport(ok) alakjában van(nak) jelen. Hagyományos típusú észterekről van szó, pl. az alábbi észtereket említjük meg: kis szénatomszámú alkanoiloxi-alkil-észterek (pl. acetoxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-,

HU 211 652 A9

1-acetoxi-etil- vagy 1-pivalolil-oxi-etil-észterek), kis szénatomszámú alkoxi karbonil-oxi-alkil észterek (pl. metoxikarbonil-oxi-metil-, 1 -etoxi-karbonil-oxi-etilvagy 1-izopropoxikarbonil-oxi-etil-észterek), laktonilészterek (pl. ftalidil- vagy tioftalidil-észterek), kis szénatomszámú alkoxi-metil-észterek (pl. metoxi-metil-észterek) és kis szénatomszámú alkanoil-amino-metil-észterek (pl. acetamido-metil-észterek). Más észtereket (pl. benzil- vagy ciano-metil-észterek) is felhasználhatunk. Az észterek további példáiként az alábbi észtereket soroljuk fel: /2,2-dimetil-l-oxo-propoxi/-metil-észterek; 2[/2-metil-propoxi/-karbonil]-2-pentenil-észterek; 1 -[[/1 metil-etoxi/-karbonil]-oxi]-etil-észterek; 1-acetiloxi-etilészterek; /5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il/-metil-észterek;

l-[[/ciklohexiloxi/-karbonil]-oxi]-etil-észterek; és 3,3-dimetil-2-oxo-butil-észterek. Megjegyezzük, hogy a találmányunk szerinti vegyületek könnyen hidrolizálható észterei a szakember kötelező tudásához tartozó módon a vegyületek szabad karboxilcsoportján (pl. az 1-helyzetű karboxilcsoporton és a -COOR⁹ karboxilcsoporton) képezhetők.

Az (I) általános képletű vegyületek sóit a korábbiakban a „gyógyászatilag alkalmas só” kifejezés értelmezésénél határoztuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületek, sóik és könynyen hidrolizálható észtereik hidratálhatók. A hidratálódás a gyártási eljárás alatt következhet be vagy a kezdetben vízmentes tennék higroszkópikus tulajdonságai miatt fokozatosan játszódhat le.

A találmányunk szerinti vegyületek potens és széles antibakteriális hatással rendelkező antibiotikumok. Ezek az új vegyületek kedvező orális felszívódási tulajdonságokkal rendelkeznek.

A találmányunk szerinti új vegyületeket a gyógyászatban pl. enteriális (orális) adagolásra alkalmas formában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények pl. perorálisan (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- vagy lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók) vagy rektálisan (pl. kúpok) adagolhatjuk.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert eljárásaival állíthatjuk elő. A hatóanyagok megfelelő inért gyógyászatilag alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és kívánt esetben szokásos gyógyászati adjuvánsokkal összekeverjük és galenikus formára hozzuk.

A találmányunk szerinti új vegyületeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában használhatjuk fel. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények adott esetben jelenlevő további komponensként a gyógyszeriparban használatos bármely megfelelő adjuvánst tartalmazhatnak. így pl. az orális felhasználásra szolgáló készítmények adott esetben jelenlevő további adjuvánsként töltőanyagokat (pl. együttesen lecsapott alumínium-hidroxidot és kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot vagy laktózt), szétesést elősegítő anyagokat (pl. kukoricakeményítőt); sikosítóanyagokat (pl. talkumot, kalcium-sztearátot stb.) tartalmazhatnak. Megjegyezzük azonban, hogy az adott esetben jelenlevő további komponenseket (adjuvánsokat) nem korlátozzuk a felsorolt anyagokra. A találmányunk szerintí gyógyászati készítmények előállításához a gyógyszeriparban szokásos más adjuvánsok is felhasználhatók.

Hordozóanyagként szervetlen vagy szerves anyagok alkalmazhatók. így pl. a tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák hordozóanyagként laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, szterainsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatinkapszulák előállításánál hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat félszilárd és folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák azonban - a hatóanyag tulajdonságaitól függően hordozóanyagok nélkül is előállíthatók. Az oldatok és szirup hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot vagy glükózt tartalmazhatnak.

A kúpok készítésénél hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat és félfolyékony vagy folyékony poliolokat alkalmazhatunk.

Gyógyászati adjuvánsként szokásos tartósító-, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, vagy emulgeálószerek, ízesítőanyagok, színezőanyagok, édesítőanyagok, az ozmózisnyomás változását előidéző sók, pufferek, bevonóanyagok és antioxidánsok alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek, sóik és hidrátjaik továbbá előnyösen alkalmazhatók parenterális adagolásra alkalmas formában. E célra előnyösen liofilizátumokat vagy felhasználás előtt szokásos hígítóanyagokkal (pl. víz vagy izotóniás konyhasó-oldat) felhígítandó száraz porokat használhatunk.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények napi dózisa - az alkalmazott hatóanyag aktivitásától függően - emlősök (a humán- vagy állatgyógyászatban) fertózéses betegségeinek kezelésére történő felhasználás esetén általában kb. 10 mg és kb. 4000 mg közötti érték, előnyösen kb. 50 mg és kb. 3000 mg közötti érték. Az alkalmazott dózist a szakember a beteg kora és állapota, valamint a megelőzendő vagy kezelendő betegség alapján határozza meg. A napi dózis egy vagy több részletben adható be. Az átlagos egyszeri dózis kb. 50 mg, 100 mg. 250 mg, 500 mg, 1000 mg vagy 2000 mg.

A találmányunk szerinti vegyületek jellemző képviselőinek hatékonyságát az alábbiak szerint határozzuk meg.

Az in vitro aktivitást az agar hígításos módszerrel. Muelle Hinton agarban, a minimális gátló koncentráció mérésével határozzuk meg.

Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület = (ΠΙ M) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7[[/2-amino-4-tiazolil/-[/karboxi-metoxi-imino]-acetil]amino]-3-[[l-/2,2,2-trifluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav-dinátriumsó;

B-vegyület = (IIIN) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7[[/2-amino-4-tiazolil/-[/karboxi-metoxi/-imino]-acetil]amino]-3-[[l-/2-fluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó;

C-vegyület = (III O képletű) [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7[ [/2-ami no-4-tiazolil/- [/karboxi-metoxi-imino]-aceti 1]amino]-3-[[l-ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidiniIidén]-me7

HU 211 652 A9 til]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó;

D-vegyület = (III A) képletű [6R-[3/E/,6oc,7p/Z/]]-7l[/2-amino-4-tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]3-[[ 1 -ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav; E-vegyület = (III C) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7[[/2-amino-4-tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]3-[[ 1 -/2,2,2-trifluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

F-vegyület = (III B) képletű [6Β-[3/Ε/,6α,7β/Ζ/]]-7[[/2-amino-4-tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-aminoJ3-[[l-/2-fluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8oxo-5-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav; G-vegyület = (III P) képletű [6Β-[3/Ε/,6α,7β/Ζ/]]-7[[/2-amino-4-tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]3-[[l-metoxi-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5ti a-1 -azabiciklo[4.2,0]okt-2-én-2-karbonsav; H-vegyület = (III D) képletű [6R-[3/E/,6a,7jj/Z/]]-7[[/2-amino-4-tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]3-[[ 1 -fenil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

I-vegyület = (IIIE) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/27]]-7[[/2-amino-4-tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]3-[[l-/4-metoxi-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil}8-oxp-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

J-vegyület = (IIIR) képletű [6R-[3/E/,6pc,73/Z/]}-7[[/2-amino-4-tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]3-[[ 1-/1,1 -dimetil-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

K-vegyület = (III F) képletű [6R-[3/E/,6a^/Z/]]-7[[/2-amino-4-tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]3- [[2-oxo-l-/3-piridinil/-3-pirrolidinilidén]-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav; L-vegyület = (ΠΙG) képletű (6R-[3/E/,6oc,73/Z/]]-3[[l-allil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-7-[[/2-amino4- tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

M-vegyület = (III H) képletű [6Β-[3/Ε/,6α,7β/Ζ/]]-7[[/2-amino-4-tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]3-[[l-/ciano-metil/-2-oxo-3-piaolidinilidén]-metil]-8oxo-5-tia-la-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

N-vegyület = (IIII) képletű [6Β-[3/Ε/,6α,7β/Ζ/]]-7[[/2-amino-4-tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetíIJ-amino]3- [[ 1 -/ciklopropil-metil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

O-vegyület = (III K) képletű [6R-[3/E/,6ot,7p/Z/]]-7[[/2-amino-4-tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]3-[[2-oxo-l-/2-propinil/-3-pirrolidinilidén]-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav; P-vegyület = (III L) képletű [6R-[3/E/,6ct,7p/Z/]]-715 [[/2-amino-4-tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]3-[[2-oxo-l-/2-pirazinil/-3-pirrolidinilidén]-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.

/. táblázat

Minimális gátlást koncentráció [mg/l]

	A	B	C
E. coli ATCC25922	0,0625	0,0313	0,0313
E.coliTEM-1	0,0625	0,0313	0,0313
Staph. aureus Smith	8	8	8
Staph. aureus ATCC 29213	16	16	16
Prot. vulgáris ATCC 6380	<0,0156	<0,0156	<0,0156
Ps. aeruginosa ATCC 27853	8	4	4
Ps. aeruginosa 5712	8	4	4
Str. pneumoniae 6301	0,0625	0,0313	0,0625
Str. pyogenes 4	0,125	0,125	0,125

II. táblázat

Antibakteriális spektrum (MGK, μg/mI)

	D	E	F	G	H	I	J	Cefdinir4	Ceftriaxo- ne5
S. aureus 6538	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	1	0,5	4
S. aureus 734 MRSA	16	8	8	16	8	8	16	>32	>32
S. pyogenes Bl5	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06
S. pneumoniae Q19	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	0,12	<0,06	0,12	0,25	<0,06
S. agalactiae QK44	0,25	0,25	0,12	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25	<0,06
S. viridans group 016	1	1	0,5	0,5	1	0,5	1	2	0,25
E. faecalis 6	1	1	1	1	0,25	0,25	2	8	>32
L. monöcytogenes BK23		4	2	2		2		16	>16
H. influenzáé 1	0,25	0,25	0,12	0,12	0,5	0,25	0,25	0,5	<0,06
M. catarrhalis RA21	8	16	8	16	>16	>16	16	1	1

HU 211 652 A9

	D	E	F	G	H	I	— J	Cefdinir4	Ceftriaxo- ne5
N. meningitidis 69 480	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	0,12	<0,06	0,12	<0,06	<0,01
E. coli 25922	<0,06	0,12	<0,06	<0,06	0,25	0,12	0,5	0,25	<0,06
K. pneumoniae 418	<0,06	0,12	<0,06	<0,06	0,12	0,12	1	0,12	<0,06
E. cloacae 908SSÍ	0,12	0,25	0,12	0,25	0,5	0,5	2	32	0,25
E. cloacae 908R	8	16	16	32	16	32	8	>32	>32
C. freundii 902	<0,06	0,12	0,12	<0,06	0,5	0,25	0,5	16	0,25
C. freundii 43	2	4	4	4	4	8	4	>32	32
P. mirabilis 2117	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	0,12	0,12	0,12	<0,06
P. vulgáris 1028	1	1	2	2	2	2	0,5	1	0,12
M. morganii 6H-137	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	0,25	8	<0,06
S. marcescens 69 438	0,5	1	0,5	1	1	1	1	16	0,25
P. aeruginosa 27853	8	16	32	32	32	>32	>32	>32	16
X. maltophilia 1AC739	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32
Acinetobacter sp. 51156	16	16	16	8	32	32	>32	>32	32
B. fragilis ATCC25285		8						32	16
P.asaccharolyticus 29743		<0,12						<0,12	0,25
C. difficileZHl		8						32	>32

4Cefdinir = l6R46a^/Z/]j-74(/2-amin£>^tiazoli]/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-etenil-8<ixo-5-tia-l-azabicikIo(4.2.0Jokt-2-én-2-karbonsav;

5Ceftriaxon = (6R-/6tx,7p/Z/]J-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetiI]'amino]-3-[(/I,2,5,6-te<rahidro-2-metil-5,6-dioxo-l,2,4-lriazin-3-il/-lioJ-meűI]-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

ll. táblázat folytatása

	K	L	M	N	O	P	Cefdinir4	Ceftriaxo- ne5
S. aureus 6538	1	1	1	0,5	1	0,5	0,5	4
S. aureus 734 MRSA	8	16	4	8	4	8	>32	>32
S. pyogenes B15	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06
S. pneumoniae Q19	0,12	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	0,12	0,25	<0,06
S. agalactiae QK44	0,5	0,25	0,25	0,5 .	0,25	0,5	0,25	<0,06
S. viridans groupOló	1	1	1	1	0,5	1	2	0,25
E. faecalis 6	1	2	1	1	2	0,5	8	>32
L. monocytogenes BK23	8	4	4	4	2	4	16	>16
H. influenzáé 1	0,25	0,5	0,5	0,25	0,25	0,5	0.5	<0,06
M. catarrhalis RA21	>16	8	8	8	4	8	1	1
N. meningitidis 69480	<0,06	<0,06	<0,06	0,25	0,25	0,5	<0,06	<0,01
E. coli 25922	<0,12	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	0,25	<0,06
K. pneumoniae 418	<0,12	0,12	0,12	0,12	0,12	0,25	0,12	<0,06
E. cloacae 908SSÍ	<0,12	0,25	1	1	1	0,25	32	0,25
E. cloacae 908R	4	16	16	8	16	8	>32	>32
C. freundii 902	<0,12	<0,06	0,25	0,12	0,12	0,12	16	0,25
C. freundii 43	2	4	8	4	4	2	<32	32
P. mirabilis 2117	<0,12	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	0,12	0,12	<0,06
P. vulgáris 1028	4	2	8	0,25	8	4	1	0,12

	K	L	M	N	O	P	Cefdinir4	Ceftriaxo- ne5
M. morganii 6H-137	<0,12	<0.06	<0,06	<0,06	<0.06	<0,06	8	<0,06
S. marcescens 69438	0,5	1	4	0,5	1	4	16	0,25
P. aeruginosa 27853	16	16	8	16	8	8	>32	16
X. maltophilia 1AC739	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32
Actinetobacter sp. 51— 156	32	16	8	16	16	32	>32	32
B. fragilis ATCC25285	4						32	16
P.asaccharolyticus 29743	<0,25						<0,12	0,25
C. difficile ZH1	16						32	>32

Hl. táblázat

Kiválasztott speciesek ellen kifejtett in vitro aktivitás (jlg/ml)

	Táptalaj		D	E	F	G	H	I	J	Cefdi- nir	Ceftria- xone
S. aureus MSSA	MHB5	M1C5O	1	1	0,5	1		0,5	1	1	4
MICtjo	1	1	1	1		0,5	2	2	16
Rangé	0,5-1	0,5-1	0,5-1	1-2		0,5-1	0,5-2	0,5—4	2-16
S. aureus MRSA	MHA6	Mics0	16	8	8	16	16	16	32	>32	>32
+NaCl	MICgo	16	8	8	16	16	32	32	>32	>32
Rangé	16-32	8-16	8-16	8-16	16-32	16-32	16-32	32->32	>32
S. pneumoniae PEN-R	IsoB7	MIC50	0,25	0,25		0,25		<0,12	0,25	2	0,5
MICgo	0,5	0,5		0,5		<0,12	0,5	4	1
Rangé	<0,12— 0,5	<0,12- 0,5		<0, ΙΟ,5		<0,12- 0,25	<0,12- 0,15	<0,1-8	<0,1-2
IsoB+20% serum	MICjq	0,5	0,5	0,5	0,5		0,25	0,5	4	4
	Rangé	<0,12- 0,5	0,25- 0,5	<0,12- 0,5	<0,12- 0,5		a0,12- 0,5	ao,i-i	<0,1-8	1-8
S viridans group	IsoB	MICjo	2	2		2		0,5	2	8
MICgo	2	2		2		2	4	16
Rangé	<0,12- 8	<0,12- 4		<0,12- 8		<0,12- 4	<0,12- 8	<0,12— 128
E. faccalis	IsoB	M1C5O	1	0,5		0,5		0,5	2	8
MIC^	2	2		2		1	2	32
Rangé	0,25-2	0,25-2		0,25-2		0,25-1	0,5-4	1-64
MHA	MICjo	1	1	1	<0,5	1	<0,5	2	8	>32
MICgo	2	2	2	2	1	1	4	15	>32
Rangé	1-2	1-2	0,5-2	<0,5-2	<0,5- 16	<0,5-1	1-8	4-32	32->32
E. faecium	MHA	MICjo	4	4	2	4		2	4	16	>32
Rangé	1-32	1-16	1-16.	1-8		<0,1- 16	2-32	8->32	>32
M. catarrhalis	IsoB	MICjq	4	4		4		8	8	0,25
MICgo	16	16		16		16	16	0,5
Rangé	1-32	I-I6		1-32		1-64	2-32	0,25- 0,5

^SMHB = Mueller Hinton táptalaj; ^fiMHA = Mueller Hinton agar; ’lsoB = Isosensitest táptalaj

HU 211 652 A9

In vivő aktivitás

Svájci albínó egereken (Jbm MoRo - specifikus patogén mentes; testtömeg 16-20 g; Biomedical Research Laboratories Füllinsdorf, Svájc) szeptikémiát idézünk elő. Az egereket a teszt-organizmus egy éjszakás 5 hígított tenyészetének intraperitoneális befecskendezésével megfertőztük. Az egerek szervezetébe bejuttatott baktériumok száma a kezeletlen állatok 50%-ának 48 óra alatt történő elpusztításához szükséges mikroorganizmus-szám 4-10-szerese.

A teszt-vegyületeket a bakteriális fertőzés után egy vagy három órával orálisan vagy szubkutáns úton adjuk be. A Pseudomonas aeruginosa B A fertőzés kezelése esetén a fertőzés után 5 órával a teszt-vegyület további dózisát adjuk be. A kontroll és kezelt csoportok (dózisonként) 5-5 egérből állnak. Az 50%-os hatásos dózist [ED^, mg/kg] probit analízissel, Finney által leírt módon [Finney D. J. (1978), Statistical method in biological assay, 3. kiadás, Charles Griffin et Co. Ltd. London] fertőzés utáni 4. napon mért túlélési arányból 20 határozzuk meg.

A kapott eredményeket a IV. és V. táblázatban foglaljuk össze.

IV. táblázat

Szisztémás fertőzések ellen kifejtett hatékonyság, egéren, [ED_S0, mg/kg]

Mikroorganizmus	A	B	C	Cefixi- me1
Streptococcus pyogenes 15	>0,8 po2	0.5 po	0.78 po	2,0 po
Escherichia coli 25922	<0,1 po	<0.1 po	<0,1 po	0,5 po
Pseudomonas aerugonosa BA	12 se3	3,5 se	12 se	-

ICefixime = [6R-[6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tia2olil/-/kart>oxi-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-etenil]-3-etenil-8-oxo-5-tia-l-azabieiklo[4.2.0]okt-2 -én-2-karbonsav;

orális adagolás szubkutáns adagolás

V. táblázat

Szisztémás fertőzések ellen kifejtett hatékonyság, egéren, [ED₅₀, mg/kg]

	D	E	F	G	H	I	J	Cefdinir	Ceftriaxo- ne
S. aureus Smith	<1 se	<1 se	<1 se	<1 se	<0,5 se	<1 se		<1 se	<2 se
E. coli 25922	3 po	3 po		ca. 3 po		4,5 po	>2 po	1,8 po	0,9 po
	<0,1 se	0,07 se	<0,1 se	<0,1 se		<0,3 se		<1 se	<0,01 se

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket, könnyen hidrolizálható észtereiket, gyógyászatilag alkalmas sóikat és e vegyületek hidrátjait oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (II D) általános képletű vegyületek (mely képletben R² n jelentése a fent megadott) vagy észterét vagy sóját valamely acilezőszerrel reagáltatjuk; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben az R¹ és/vagy R² csoport szabad amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoportot vagy -csoportokat tartalmaz, valamely (II E) általános képletű vegyületben vagy sójában az amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoport védőcsoportját vagy védőcsoportjait lehasítjuk, vagy egy nitrocsoportot aminocsoporttá redukálunk (mely képletben

R^h jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxil-védőcsoport;

R^f jelentése R¹ jelentésével azonos és R⁸ jelentése R² jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy az alábbi feltételek közül legalább az egyik teljesül;

(i) R^h jelentése valamely karboxil-védőcsoport;

(ii) R^f jelentése valamely R¹ jelentésénél megadott csoport, amely nitrocsoportot, védett amino-, védett hidroxil- és/vagy védett karboxilcsoportot vagy csoportokat tartalmaz;

(iii) R^g jelentése valamely R² jelentésénél megadott csoport, amely nitrocsoportot, védett amino-, védett hidroxil- és /vagy védett karboxilcsoportot vagy csoportokat tartalmaz; vagy

c) az (I) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálható észtereinek előállítása esetén, valamely (I) általános képletű karbonsavat észterezünk; vagy

d) az (I) általános képletű vegyületek sói vagy hidrátjai előállítása esetén valamely (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy hidráttá vagy egy só hidrátjává alakítunk.

A találmányunk tárgyát képező a) eljárás során a (IID) általános képletű vegyület és az acilezőszer reakcióját önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A (II D) általános képletű vegyületekben levő karboxilcsoportot megvédhetjük, pl. könnyen lehasítható észterré, (pl. szililészterré, mint pl. trimetil-szilil-észterré, vagy benzhidrilésztené) történő átalakítás útján. A karboxilcsoport továbbá a korábbiakban említett könnyen hidrolizálható észterek formájában is megvédhető. A karboxilcsoport további szervetlen vagy tercier szerves bázisokkal (pl. trietil-amin) végrehajtott sóképzéssel is megvédhető. Az aciloxi-reagensben levő aminocsoportok megvédhetők. Erre a célra pl. savas hidrolízissel eltávolítható védőcsoportok (pl. tercier butoxikarbonil- vagy tritil-csoport) vagy bázikus hidrolízissel lehasítható védőcsoportok (pl. trifluor-acetilcsoport) jöhetnek tekintetbe. Előnyös védőcsoport a klóracetil-, bróm-acetil- és jód-acetil-csoport, különösen a klór-acetil-csoport. Az utóbbi védőcsoportokat tiokarba1 midos kezeléssel hasítjuk le. A (IID) általános képletű vegyiiletekben levő 7-amino-csoport pl. szilil-védőcsoportokkal (pl. trimetil-szilil-csoport) védhető meg.

Acilezőszerként pl. savhalogenidek (azaz kloridok, bromidok vagy fluoridok), azidok, anhidridek (különösen erős savakkal képzett vegyes anhidridek), reakcióképes észterek (pl. N-hidroxi-szukcinimid-észterek) vagy amidok (pl. imidazolidok) alkalmazhatók.

A (II D) általános képletű vegyület és a karbonsav vagy reakcióképes funkcionális származéka reakcióját pl. oly módon végezhetjük el, hogy valamely szabad karbonsavat a (II D) általános képletű vegyület korábbiakban említett valamely észterével valamely karbodiimid (pl. diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében, inért oldószerben (pl. etil-acetát, acetonitril, dioxán, kloroform, metilén-klorid, benzol vagy dimetil formamid) reagáltatjuk, majd a védőcsoportot lahasítjuk. A fenti reakciónál a karbodiimidek helyett oxazolium-sókat (pl. N-etil-5-fenil-izoxazolium-3’-szulfonát) is alkalmazhatunk.

A fenti a) eljárás másik foganatosítási módja szerint a (II D) általános képletű karbonsav valamely sóját (pl. trialkil-ammónium-só, mint pl. trietilammónium-só) az acilező karbonsav valamely fentiekben említett reakcióképes származékával inért oldószerben (pl. egy fent említett oldószer) reagáltatunk.

Az a) eljárás további foganatosítási módja szerint a (II D) általános képletű amint valamely karbonsav-halogeniddel (előnyösen savkloriddal) hozzuk reakcióba. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. E célra pl. vizes alkálifém-hidroxid-oldatokat (pl. nátrium-hidroxid), alkálifém-karbonátokat (pl. káliumkarbonát) vagy egy kis szénatomszámú alkil-aminokat (pl. trietil-amin) alkalmazhatunk. Reakcióközegként előnyösen vizet vagy víz és inért szerves oldószerek (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán) elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót aprotikus szerves oldószerben (pl. dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid vagy hexametil-foszforsav-triamid) is elvégezhetjük. Szililezett (HD) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a vízmentes közegben dolgozunk.

Az acilezés előnyös kiviteli alakja szerint, ha az acilezőszerben levő aminocsoportot nem kell megvédeni, a karbonsav 2-benzotiazolil-tio-észterét vagy 1hidroxi-benzotriazol-észterét alkalmazzuk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a 2-benzotiazolil-tio-észtert a (II D) általános képletű vegyülettel inért oldószerben (pl. klórozott szénhidrogének, mint pl. metilén-klorid; vagy aceton, etil-acetát vagy ilyen oldószer vízzel képezett elegye) reagáltatjuk. Az 1-hidroxi-benzotriazolil-észtereket oly módon állíthatjuk elő, hogy a karbonsavat inért szerves oldószerben (előnyösen metilén-klorid, dimetil-formamid, tetrahidrofurán, acetonitril vagy etil-acetát), 1-hidroxi-benzotriazol lal és valamely karbodiimiddel (előnyösen N.N’-diciklohexilkarbodiimid vagy Ν,Ν’-diizopropilkarbodiimid) reagáltatjuk.

A (IID) általános képletű 7-amino-vegyület és a karbonsav vagy reakcióképes származéka reakcióját előnyösen kb. -40 ’C és kb. +60 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, és előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.

A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint valamely (IIE) általános képletű vegyületből a védett amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoporton levő védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk. Az eljárás különböző foganatosítási módjait az alábbiakban ismertetjük.

Az amino-védőcsoportok eltávolítása

A találmányunk szerinti eljárásnál a peptidkémiában használatos amino-védőcsoportokat alkalmazunk, így pl. alkoxikarbonil-csoportokat (pl. tercier butoxikarbonilcsoport stb.), helyettesített alkoxikarbonil-csoportokat (pl. triklór-etoxikarbonil-csoport stb.), adott esetben helyettesített aralkoxikarbonil-csoportokat (pl. p-nitro-benziloxikarbonil- vagy benziloxikarbonil-csoport), aralkilcsoportokat (pl. tritil- vagy benzhidrilcsoport) vagy halogén-alkanoil-csoportokat (pl. klór-acetil-, bróm-acetil-, jód-acetil- vagy trifluor-acetil-csoport).

Amino-védőcsoportként előnyösen tercier butoxikarboniI-/t-BOC/ vagy tritilcsoportot alkalmazhatunk.

Az amino-védőcsoportokat savas hidrolízissel (pl. tercier butoxikarbonil- vagy tritilcsoport esetében, pl. vizes hangyasavval) vagy bázikus hidrolízissel (pl. trifluor-acetil-csoport esetében) hasíthatjuk le. A klór-acetil-, bróm-acetil- és jód-acetil-csoportot tiokarbamidos kezeléssel hasíthatjuk le.

A savas hidrolízissel lehasítható amino-védőcsoportokat előnyösen kis szénatomszámú alkánkarbonsavakkal vagy halogénezett kis szénatomszámú alkánkarbonsavakkal távolíthatjuk el. E célra különösen előnyösen hangyasavat vagy trifluor-ecetsavat alkalmazhatunk. A reakciót a lehasításhoz felhasznált savban végezhetjük el, adott esetben további oldószer (pl. halogénezett kis szénatomszámú alkánok, mint pl. metilén-klorid) jelenlétében. A savas hidrolízist általában szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, azonban ennél valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten (pl. kb. -30 ”C és kb. +40 ’C közötti hőmérsékleten) is dolgozhatunk. A bázikus körülmények között lehasítható védőcsoportokat általában híg vizes alkálifémhidroxid-oldattal, 0-30 ’C-on távolíthatjuk el. A klóracetil-, bróm-acetil- és jód-acetil-védócsoportot kb. 030 ’C-on savas, semleges vagy bázikus közegben tiokarbamiddal végzett kezeléssel hasíthatjuk le.

A hidroxil-védőcsoportok eltávolítása

A találmányunk szerinti eljárásnál felhasználható hidroxil-védőcsoportok az irodalomból jól ismertek, így pl. az alábbi hidroxil-védőcsoportok jöhetnek tekintetbe:

- a hidroxi-imino-csoport megvédésére [a (III) általános képletű vegyületekben R³ jelentése hidrogénatom] általában tritil-, kis szénatomszámú alkanoil(előnyösen acetilcsoport) vagy tetrahidropiranilcsoport alkalmazhatók;

- az R² hidroxilcsoport megvédésére általában benzil- vagy p-nitro-benzil-csoport használható.

A fenti védőcsoportokat pl. az alábbi módszerekkel távolíthatjuk el:

- Tritilcsoport. Savas oldószerekben (pl. 90%-os hangyasavban), kb. 0-50 ’C-os hőmérsékleten; vagy trietil-szilánnal trifluor-ecetsavban kb. -20 ’C és

HU 211 652 A9 °C közötti hőmérsékleten; vagy hidrogén-klorid szerves oldószerrel képezett oldatában, kb. -50 ’C és 25 °C közötti hőmérsékleten.

- Acetilcsoport. Gyenge szervetlen bázis (pl. nátrium-hidrogén-karbonát) etanolos (vizes oldatával, kb. 0-50 °C-on.

- Tetrahidropiranilcsoport. Gyenge szerves savakkal (pl- p-toluolszulfonsav) alkoholos (pl. etanol) közegben, kb. 0 ”C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

- Benzil- vagy p-nitro-benzil-csoport. Hidrogénnel vagy valamely hidrogéndonorral (pl. ciklohexán vagy ciklohexadién) katalizátor (pl. Pd/C/jelenlétében, oldószeres közegben (pl. alkoholok, diklórmetán, etil-acetát, ecetsav, dimetil-formamid stb. vagy ezek elegyei) kb. 0-50 ’C-on.

A karboxil-védőcsoport eltávolítása A karboxilcsoportot enyhe körülmények között lehasítható észterek formájában védhetjük meg. E célra pl. tercier butil-, ρ-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, benzhidril- vagy allil-észterek stb. jöhetnek tekintetbe.

A fenti védőcsoportokat a következőképpen hasíthatjuk le:

- Benzhidrilcsoport. Trifluor-ecetsavval és anizollal, fenollal, krezollal, vagy trietil-szilánnal, kb. -40 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten; hidrogénnel Pd/C jelenlétében, alkoholos (pl. etanolos) vagy tetrahidrofurános közegben; bór-trifluorid/éteráttal ecetsavban, kb. 0-50 ’C-on.

- Tercier butilcsoport. Hangyasavva, vagy trifluorecetsavval, anizol, fenol, krezol vagy trietil-szilán jelenlétében vagy anélkül, oldószerben (pl. diklórmetán), kb. -10 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.

- p-Nitro-benzil-csoport. Nátrium-szulfiddal acetonvíz elegyben, kb. 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten; vagy hidrogénnel Pd/C jelenlétében, alkoholos (pl. etanolos) vagy tetrahidrofurános közegben.

- p-Metoxi-benzil-csoport. Hangyasavval kb. 050 ’C-on; vagy trifluor-ecetsavval, anizol, fenol vagy trietil-szilán jelenlétében, kb. -40 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.

- Allilcsoport. Palládium/O/ által katalizált és 2-etilhexánsavas nátrium- vagy káliumsó jelenlétében végrehajtott transz-alkilezési reakcióval [lásd pl. J. Org. Chem. 47, 587 (1982)].

A találmányunk szerinti b) eljárás az R^f vagy R^g csoportban levő nitrocsoportnak aminocsoporttá történő redukcióját is magában foglalja. A redukciót ismert módon végezhetjük el pl. nátrium-ditionát segítségével megfelelő oldószerben (pl. tetrahidrofurán vagy víz), kb. 0-100 ’C-os hőmérsékleten. Eljárhatunk oly módon is, hogy a redukciót nátrium-hidrogén-szulfiddal alkoholoknak acetonnal vagy toluollal képezett elegyében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten történő kezeléssel hajtjuk végre. A redukció továbbá vasreszelékkel jégecetben kb. 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten is végrehajtható. További előnyösen alkalmazható redukciós módszerek az alábbiak:

- katalitikus hidrogénezés (pl. Pd/C/ hidrogénnel vagy ciklohexénnel vagy ciklohexadiénnel vizes, alkoholos, diklór-metános, tetrahidrofurános, dioxános, ecetsavas vagy dimetil-formamidos közegben, kb. 0-50 ’C-on;

- nátrium-bór-hidrides kezelés alkoholos közegben, kb. —40 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.

A találmányunk tárgyát képező c) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálható észtereit előnyösen oly módon állíhatjuk elő, hogy az (I) általános képletű karbonsavat a kívánt észtercsoportot tartalmazó halogeniddel - előnyösen jodiddal reagáltatjuk. A reakciót bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok vagy szerves aminok mint pl. trietil-amin) hozzáadásával gyorsíthatjuk. Az észterezést előnyösen inért szerves oldószerben (pl. dimetilacetamid, hexametilfoszfor-sav-triamid, dimetil-szulfoxid vagy - előnyösen - dimetil-formamid) hajthatjuk végre. Az acilezést előnyösen kb. 0-40 ’C-os hőmérsékleten végezhetjük el.

A találmányunk tárgyát képező d) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek sóit és hidrátjait önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy az (I) általános képletű karbonsavat vagy sóját ekvivalens mennyiségű kívánt bázissal, előnyösen oldószeres közegben (pl. víz vagy szerves oldószerek, mint pl. etanol, metanol, aceton stb.) reagáltatjuk. A sóképzést a megfelelő szerves vagy szervetlen só hozzáadásával is elvégezhetjük. A sóképzés hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, általában szobahőmérsékleten dolgozhatunk vagy ennél valamivel alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten dolgozhatunk, így pl. mintegy 0-50 ’C-on.

A hidrátok általában az előállítási eljárás során keletkeznek vagy a kezdetben vízmentes termék higroszkópikus tulajdonságai révén képződnek. Az (I) általános képletű hidrátok szabályozott előállítása oly módon történhet, hogy a teljesen vagy részlegesen vízmentes (I) általános képletű karbonsavat vagy sóját kb. + 10 ’C és kb. +40 ’C közötti hőmérsékleten nedves atmoszféra hatásának tesszük ki.

A találmányunk szerinti eljárás néhány példáját az

1. és 2. reakciósémán mutatjuk be.

I. reakcióséma (I)vagy (2) + (3) (4)

Egy ismert (1) képletű 2-cefém-aldehidet vagy (2) képletű 3-cefém-aldehidet (ahol R^r jelentése valamely, a fentiekben R^h értelmezésénél meghatározott karboxil-védőcsoport és R¹⁰ jelentése valamely amino-védőcsoport) egy (3) képletű Wittig-reagenssel reagáltatunk és ily módon egy (IV) általános képletű kapcsolt terméket kapunk. A reakciót bázis jelenlétében végezzük el. E célra szervetlen bázisokat (nátrium- vagy kálium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot stb.) vagy szerves bázisokat (tercier aminokat), szerves lítium-vegyületeket (pl. butillítiumot vagy fenil-lítiumot) vagy epoxidokat (pl. 1,2-bu13

HU 211 652 A9 tilén-oxidol) alkalmazhatunk. Oldószerként szervetlen bázisok felhasználása esetén vizet és vízzel-elegyedő oldószereket (pl. acetont, tetrahidrofuránt vagy alkoholokat stb.) szerves bázisok felhasználása esetén inért oldószereket (pl. metilén-kloridot, kloroformot, benzolt, tetrahidrofuránt), szerves lítium-vegyületek felhasználása esetén benzolt vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk, míg epoxidok felhasználása esetén maga az epoxid (pl. 1,2-butilén-oxid) töltheti be az oldószer szerepét. A reakciót 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az előnyös reakciókörülményeket a példákban mutatjuk be.

Az 1. reakciósémán feltüntetett normál Wittig-reakció során túlnyomórészt az E-izomer keletkezik. A Zizomer 10%-nál kisebb mennyiségben képződik, és mennyisége a reaktánsoktól és a körülményektől függ.

(4) -+ (5)

A (4) általános képletű vegyületet oxidálószer segítségével alakítjuk az (5) általános képletű szulfoxiddá. Oxidálószerként hidrogén-peroxidot vagy persavakat (pl. előnyösen m-klór-perbenzoesavat) alkalmazhatunk. A reakciót -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten és bármely megfelelő oldószerben (előnyösen klórozott szénhidrogének vagy benzol) végezhetjük el.

(5) —> (6)

Az (5) általános képletű szulfoxid deoxigénezését foszfor-tribromid jelenlétében dimetil-formamidban vagy dimetil-formamidból és N-metil-acetamidbóI képezett oldószer-elegyben hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet kb. -40 “C és kb. 0 ”C közötti érték.

(6) —> (7)

A reakció során az R^r és R¹⁰ védőcsoportokat eltávolítjuk. Az alkalmazott reakciókörülmények és védőcsoportok jellegétől függnek. R¹⁰ helyén tercier butoxilkarbonil-csoportot és R^r helyén benzhidrilcsoportot tartalmazó (6) általános képletű vegyületek esetén a lehasítást trifluor-ecetsavval, kb. -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten (kb. 22 °C) végezhetjük el.

(7) -+ (8)

A (7) általános képletű vegyület acilezését ismert reagensekkel (előnyösen tionil-kloriddal, oxalil-kloriddal, diciklohexil-karbodiimiddel, bisz[benzotiazolil-/2/]diszulfiddal, N-hidroxi-benzotriazollal vagy 2-halogénmetil-piridium-sókkal) aktivált szerves savakkal végezhetjük el. A reakciót az aktiválás módjától függően bázis (szervetlen vagy szerves bázis) jelenlétében vagy anélkül, megfelelő oldószerben hajthatjuk végre. Az oldószerek széles skálája alkalmazható, így pl. víz és vízzel elegyedő oldószerek vagy inért oldószerek (pl. kloroform, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid). Az R³ csoportról - szükség esetén - a védőcsoportot megfelelő reakciókörülmények között eltávolíthatjuk.

(8) -+ (9) a (8) általános képletű vegyületben levő 2-karboxilcsoportot in vivő könnyen lehidrolizálható elógyógyszer (pro-drug) észterré alakítjuk. R^p az irodalomból ismert bármely ilyen észter lehet, amely a megfelelő alkohollal vagy a megfelelő halogeniddel és bázissal történő észterezéssel állítható elő. Az előnyös észtereket a példákban mutatjuk be. Az R³ csoportról a védőcsoportot - szükség esetén - megfelelő reakciókörülmények alkalmazása mellett lehasítjuk.

2. reakcióséma (10) + (11) —> (4)

A (4) általános képletű vegyületet egy (10) általános képletű Wittig-ső és (11) általános képletű ketolaktám reakciójával is előállíthatjuk. A reakciót az (1) vagy (2) + (3) -»(4) reakció kapcsán leírtakhoz hasonló körülmények között végezhetjük el.

A soronkövetkező (4) —> (9) átalakítások az 1. reakciósémánál leírt reakciókkal azonosak.

A 2. reakcióséma szerinti inverz Wittig-reakciónál (amelyet előnyösen 4-tagú gyűrű esetében végezhettünk el) a Z/E izomer-arány általában 4:1 és 1:1 közötti érték.

A Z- és E-izomerek szétválasztását ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. szilikagélen megfelelő oldószerben vagy oldószer-elegyben (pl. etil-acetát, n-hexán, metilén-klorid vagy ezek elegye) végzett kromatografálással.

Az 1. és 2. reakcióséma során az R^r karboxil-védőcsoportot kívánt esetben a (8) általános képletű vegyület keletkezéséig megtarthatjuk és csak azután hasíthatjuk le. A szulfoxid deoxigénezését [az (5) —» (6) lépés] az 1. és 2. reakcióséma szerint a (8) vagy (9) általános képletű vegyületek keletkezéséig elhalaszthatjuk, azaz befejező lépésként hajthatjuk végre. Az 1. és 2. reakcióséma szerinti Wittig-reakció is elhalasztható, azaz egy (1) vagy (2) általános képletű 3-formil-cefalosporint előbb a (6) —» (7) —> (8) átalakításokkal analóg módon Wittig-reakciónak vetjük alá. Ezeknél a reakcióknál az R^r karboxil-védőcsoportnak jelen kell lennie, majd a Wittig-reakció után lehasítjuk.

Az 1. és 2. reakcióséma szerint felhasznált (3) és (11) általános képletű heterociklikus reagenseket előnyösen a 3., 4. és 5. reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. Megjegyezzük, hogy az 5- és 6-tagú heterociklikus gyűrűt (η = 1 vagy 2) előnyösen a 3. vagy 4. reakcióséma szerint állíthatjuk elő és az 1. reakciósémán feltüntetett módon alakíthatjuk tovább. Ezzel szemben a 4-tagú heterociklikus gyűrűket (n = 0) előnyösen az 5. reakcióséma szerint állíthatjuk elő és a 2. reakciósémán feltüntetett módon alakíthatjuk tovább.

A 3. reakciósémán η = 1 vagy 2;

R² jelentése a fent megadott és

Ph jelentése fenilcsoport.

A 3. reakciósémán feltüntetett eljárásokat az alábbiakban ismertetjük.

(1) -4 (2)

Az ismert (1) általános képletű dibróm-savkloridot (η = 1 vagy 2) oly módon alakíthatjuk a (2) általános képletű amiddá, hogy a megfelelő aminnal vagy aminhidrogénhalogeniddel és szervetlen bázissal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-kar14 bonát stb.) vagy szerves bázissal (pl. nátrium-metilát vagy tercier aminok, mint pl. trietil-amin, diizopropiletil-amin stb.) reagáltatjuk. A reakciót szervetlen bázis felhasználása esetén kétfázisú oldószer-elegyben [pl. víz/diklór-metán vagy víz/kloroform elegy stb.] végezhetjük el. Szerves bázisok vagy tercier aminok alkalmazása esetén inért oldószerként előnyösen metilénkloridot, kloroformot, benzolt, tetrahidrofuránt stb. alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet -10 °C és 100 °C közötti érték.

(2) -> (3)

A (2) általános képletű N-helyettesített dibrómamid gyűrűzárását a fázistranszferkatalizis szokásos körülményei között hajthatjuk végre. Katalizátorként pl. Dowex 2x10, tetraalkil-ammónium-sók, tetraalkilaril-ammónium-sók, koronaéterek stb. alkalmazhatók, bázisok (pl. vizes nátrium- vagy kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát stb.) jelenlétében.

Eljárhatunk oly módon is, hogy erős bázisokat (pl. nátrium-hidrid, lítium-diizopropil-amin, kálium-tercier butilát stb.) alkalmazunk, oldószerben (pl. tetrahidrofurán, diklór-metán, dimetoxi-etán vagy dietil-éter), 78 °C és +80 ’C közötti reakcióhőmérsékleten.

(1) (3)

A savkloridnak bróm-laktámmá történő közvetlen átalakítását oly módon végezhetjük el, hogy az első lépést [(1) —> (2)] kétfázisú oldószer-elegyben [pl. víz/diklór-metán vagy víz/kloroform elegy stb.] nátrium- vagy kálium-hidroxid mint bázis jelenlétében hajtjuk végre. Amikor TLC vagy HPLC analízis szerint a (2) általános képletű amid kialakult, valamely katalizátort (pl. Dowex 10, tetraalkil-ammónium-sók, tetraalkil-aril-ammónium-sók, koronaéterek stb.) adunk hozzá. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 50 ’C közötti érték.

(3) -» (4)

A (4) általános képletű trifenil-foszfonium-sókat a bróm-laktám és trifenil-foszfin oldószerben (pl. tetrahidrofurán, toluol, benzol, etil-acetát, diklór-metán, diklór-etán, kloroform stb. 0 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten történő reagáltatásával állíthatjuk elő.

A 4. reakciósémán n értéke 1 vagy 2;

R²⁰ jelentése kis szénatomszámú alkil-Q_m, aralkil-Q vagy aril-Q csoport;

Q jelentése -CO- vagy -SO₂- csoport;

m értéke 0 vagy 1;

TBDMS jelentése tercier butil-dimetil-szilil-csoport és Ms jelentése mezilcsoport.

A 4. reakciósémán feltüntetett lépéseket a következőképpen végezhetjük el.

(1)-(2)

Az ismert (1) általános képletű 3-tercier butil-dimetil-szilil-oxi-pirrolidin-2-ont [J. Org. Chem. 55, 3684 (1990)] a megfelelő acil-halogeniddel, szulfonil-halogeniddel vagy alkil-halogeniddel acilezzük, szulfonáljuk, illetve alkilezzük. A reakciót szervetlen bázis (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid, nátrium- vagy káliumkarbonát stb.) vagy szerves lítium-vegyület (pl. butil-lítium, fenil-lítium, lítium-diizopropil-amid) vagy tercier amin (pl. trietil-amin, diizopropil-etil-amin stb.) jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót szervetlen bázisok felhasználása esetén oldószerben (pl. víz vagy vízzelelegyedő oldószerek, mint pl. aceton, tetrahidrofurán vagy alkoholok, mint pl. metanol vagy etanol) végezzük el. Hidridek, szerves lítium-bázisok vagy tercier amino alkalmazásakor előnyösen metilén-klorid, kloroform, benzol, tetrahidrofurán stb. töltheti be az oldószer szerepét. A reakciót -78 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

(2) —> (3)

A (2) általános képletű vegyületből a védőcsoportot az irodalomból ismert szokásos módszerekkel hasíthatjuk le. E célból (2) általános képletű vegyületet pl. halogénezett szénhidrogén oldószerben (pl. kloroform vagy metilén-klorid) bór-trifluorid-éteráttal kezeljük; vagy szerves oldószerben (pl. tetrahidrofurán) tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk; vagy kálium-fluoriddal 18-korona-éterben és szerves oldószerben (pl. metilénklorid vagy tetrahidrofurán) kezeljük; vagy metanolban Dowex W-X8-al kezeljük. A fenti reakciókat szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

(3) á(4)

A (3) általános képletű vegyületet oldószerben (pl. kloroform, diklór-metán, diklór-etán, tetrahidrofurán, dioxán), bázis (pl. nátrium-hidrid, trietil-amin, diizopropil-etil-amin stb.) jelenlétében mezil-kloriddal hozzuk reakcióba. A reakció során (4) általános képletű mezilátot kapunk. A reakciót -80 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

(4) —> (5)

A (4) általános képletű mezilátot oly módon alakítjuk az (5) általános képletű bromiddá, hogy oldószeres közegben (pl. dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, dioxán, metilén-klorid, kloroform, benzol stb.) tetrabutil-ammónium-bromiddal vagy tetraalkilvagy tetraalkil-aril-ammónium-bromiddal hozzuk reakcióba. A reakciót kb. -10 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten végezzük el.

(3) -+ (5)

A (3) általános képletű alkoholt alternatív módon közvetlen átalakítással oldószerben (pl. dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, dioxán, metilén-klorid, kloroform, benzol stb.) dibróm-trifenilfoszforánnal reagáltatjuk. A reakcióhőmérséklet kb. -10 ’C és 150 ’C közötti érték (5) -+ (6)

A (6) általános képletű trifenil-foszfonium-sót oly módon állíthatjuk elő, hogy az (5) általános képletű bróm-laktámot oldószerben (pl. tetrahidrofurán, toluol, benzol, etil-acetát, diklór-metán, diklór-etán, kloro15 form stb.) kb. 0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten trifenil-foszfinnal reagáltatjuk.

Az 5. reakciósémában R² jelentése a fent megadott.

Az 5. reakciósémán feltüntetett lépéseket a következőképpen végezhetjük el:

(1) -> (2)

A (2) általános képletű amidokat az ismert (1) általános képletű dibróm-sav-kloridokból [J. Org. Chem. 20, 780 (1955)] az irodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő.

(2) -> (3)

A (3) általános képletű metilén-azetidinonokat ismert módszerekkel [J. Chem. Soc. Chem. Commun. 903 (1978)] analóg módon a (2) általános képletű vegyület bázissal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy nátrium- vagy kálium-karbonát stb.) a fázistranszfer reakciók szokásos körülményei között történő kezelésével állíthatjuk elő. Fázistranszfer katalizátorként pl. tetraalkil- vagy tetraalkil-aril-ammónium-sók vagy Dowex 2x10 alkalmazhatók. Reakcióközegként pl. tetraklór-metán, diklórmetán, diklór-etán stb. használható. A reakciót -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el.

(3) ->(4)

A (4) általános képletű ketonokat a (3) általános képletű vegyületekből ozonilízissel oldószerben (pl. diklór-metán, etil-acetát, metanol vagy ilyen oldószerek elegyei) piridin, kalcium-karbonát stb. hozzáadása mellett vagy anélkül állíthatjuk elő. A reakciót -78 C és 0 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el.

A (4) általános képletű vegyületeket alternatív módon oxidálószerek (pl. perjódsav, kálium- vagy nátrium/meta/perjodát, nátrium- vagy kálium-permanganát, ozmium-tetroxid vagy ruténium-dioxis) segítségével is előállíthatjuk. Az oxidációt oldószerben (pl. tetrahidrofurán, dioxán, alkoholok, aceton, víz hozzáadása mellett) hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet 15 °C és 50 *C közötti érték.

A kiindulási anyagok és elő-kiindulási anyagok előállítását az alábbi 1-18. „kiindulási anyag példában” mutatjuk be. A találmányunk szerinti végtermékek előállítását az ezután következő 1-29. példában szemléltetjük.

A példákban a végtermékek elnevezésére két különböző hivatalos nómenklatúrát alkalmazunk. Ezek a következők:

- Chemical Abstracts Service, P.O Box 3012, Columbus, Ohio, 43210;

- Beilstein-Institut fúr Literatur dér organischen Chemie, Varrentrappstrasse 40-42, Carl-Bosch-Haus, D-600 Frankfurt/Main/ 90.

A két nómenklatúra alkalmazását a 21. példa végterméke kapcsán mutatjuk be:

„Chemical Abstracts” = [6R-/3/E/,6oc.7p/Z/]]-7-[[/2amino-4-tiazolil/-hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3[/1 -ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

„Beilstein” - /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/amino-tiazol-4-il/-2hidroxi-imino-acetil-amino]-3-[/E/-1 -ciklopropil-2

-oxo-pirrolidin-3-ilidén-mctil]-8-oxo-5-tia- 1-azabi ciklo[4.2.0]okl-2-én-2-karbonsav.

1. kiindulási anyag példa

Racéni-2,4-dibró>n-N-/2,2,2-trifluor-etil/-butánamid

181 g (1,3 mól) 2,2,2-trifluor-etil-amin-hidrokloridot 165 ml vízben oldunk és 840 ml diklór-metánt adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és erőteljesen keverjük, majd 312 g (1,18 mól) 2,4-dibróm-butánsav-klorid [J. Med. Chem. 30 1995 (1987)] 165 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk 14 perc alatt hozzá. Ezután 109 g (2,71 mól) nátrium-hidroxid és 165 ml víz oldatát adjuk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 7-10 “C között maradjon. A keverést ezen a hőmérsékleten 4 órán át folytatjuk. A fázisokat elválasztjuk. A vizes réteget kétszer 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer 300 ml 0,5 mólos sósavval, egyszer 300 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 300 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen szilárd anyagot kapunk. Kitermelés 268 g (69,5%).

IR (KBr): 1670,1556 cm-'.

MS (El): 328 (M⁺).

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

N-allil-2,4-dibróm-butiramid ÍR (film): 1660 MS (El): 204 (M-Br) /R,S/-2,4-dibróm-N-prop-2-inil-butiramid NMR (DMSO-dé): δ = 2,39 (2H, q), 3,18 (IH, t), 3,57 (2H, m), 3,91 (2H, m), 4,52 (IH, t), 8,91 (IH, széles t).

/R,S/-2,4-dibróm-N-/ciano-metil/-butiramid IR (KBr): 2245, 1665 1537 MS (El): 285 (M+H)⁺ /R,S/-2,4-dibróm-N-piridin-4-il-butiramid;

/R,S/-2,5-dibróm-pentanoil-klorid [Chem. Pharm. Bull 30, 1225 (1982)] /R,S/-2,4-dibróm-pentánsav-2,2,2-trifluor-etil-amid IR (KBr): 1663 MS (El): 341 (M⁺) /R,S/-2,5-dibróm-pentánsav-ciklopropilamid IR(KBr): 1652 MS (El): 218 (M-Br)⁺ /R,S/-2,4-dibróm-N-pirazin-2-il-butiramid IR(KBr): 1698 cmMS (El): 321 (M) /R,S/-2,4-dibróm-N-/ciklopropil-metil/-butiramid IR(KBr): 1651 MS (El): 298 (M+H)⁺ /R,S/-2,4-dibróm-N-/2-ciano-etil/-butiramid IR (KBr): 2240, 1661, 1546 MS (El): 299 (M+H)⁺.

2. kiindulási anyag példa (a) racém-3-bmm-1-/2,2,2-trifiuor-etil/-2-pirrolidon

268 g (0,82 mól) racém-2,4-dibróm-N-/2,2,-trifluor-etil/-butánamidot 2 liter diklór-metánban oldunk, majd 950 ml 50%-os nátrium-hidroxid oldatot és 26,8 g Dowex 2xlO-et adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át erőteljesen keverjük. A reakcióelegyet ezután 2 liter jegesvízbe öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes réteget kétszer 1 liter diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat egyszer 1 liter vízzel és egyszer 1 liter 10%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 50 °C-on bepároljuk. A visszamaradó színtelen olajat a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel. Kitermelés 190,7 g (95%). IR(Film): 1717, 1267 cm'¹

MS (El): 245 (M⁺).

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

racém-3-bróm-1 -ciklopropil-2-pirrolidinon

Mikroanalízis:

számított: C% = 41,20; H% = 4,94; N% = 9,86;

Br% = 39,16;

talált: C% = 40,85; H% = 5,05; N% = 7,01;

Br% = 39,77.

/R,S/-l-allil-3-bróm-pirrolidin-2-on IR (Film): 1649 MS (El): 203 (M⁺) /R,S/-3-bróm-1 -/5-metil-izoxazol-3-il/-pirrolidin-2-on IR(KBr): 1715, 1614, 1513, 1456, 1306, 1262 cm'¹ MS (El): 244 (M-l), 165 (M-Br) /R,S/-3-bróm-1 -piridin-2-il-pirrolidin-2-on IR(KBr): 1703, 1588, 1469, 1434,1399 cm'¹ MS (El): 240 (M-l), 161 (M-Br) /R,S/-3-bróm-l-piridin-3-il-pirrolidin-2-on IR(KBr): 1699, 1578, 1483, 1430, 1399, 1304 cm'¹ MS (El): 240 (M-l) /R,S/-1 -/3-bróm-2-oxo-pirrolidin-1 -il/-oxazolidin-2-on IR(KBr): 1760, 1713, 1218 cm'¹ MS (El): 249 (M), 169 (M-Br) /R,S/-3-bróm-1 -[5-/trifluor-metiV-1,3,4-tiadiazol2-il]-pirrolidin-2-on

IR(KBr): 1722, 1499, 1476, 1335, 1155, 1038 cm'¹ MS (El): 315 (M-H); 236 (M-Br) /R,S/-3-bróm— l-tiazol-2-il-pirrolidin-2-on IR(KBr): 1705, 1505, 1462, 1384,1326, 1263 cm'*

MS (El): 246 (M-H) /R,S/-3-bróm-1 -prop-2-inil-pirrolidin-2-on NMR (DMS0-d₆) Ő = 2,20 (IH, m), 2,56 (IH, in), 3,32 (IH, t), 3,46 (2H, m), 4,08 (2H, m), 4,70 (IH, m).

(R,S/- és ZSR/-3-bróm-l-[/R,S/-l,l-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il]-pirrolidin-2-on keveréke IR(KBr): 3435, 2949, 1687, 1432, 1297, 1126 cm'¹ MS (El): 202 (M-Br) /R,S/-3-bróm-1 -/6-metoxi-piridin-3-il/-pirrolidin-2-on IR(KBr): 3431, 2968, 1695, 1501, 1419, 1288 cm'¹ MS (El): 270 (M-H) /R,S/-3-bróm-1-piridin-4-il-pirrolidin-2-on /R,S/-3-bróm-1 -/2,2,2-trifluor-etil/-piperidin-2-on IR (Film): 1760 MS (EI):259 (M⁺) /R,S/-3-bróm-l-ciklopropil-piperidin-2-on IR(Film): 1658 MS (EI):217(M⁺) /R,S/-3-bróm-l-pirazin-2-il-pirrolidin-2-on

IR (KBr): 1707 cm'¹

MS (El): 241 (M) /R,S/-3-bróm-l-/ciklopropil-metil/-pirrolidin-2-on IR (KBr): 1700 MS (El): 189 (M-C₂H₄)

b) /R,S/-3-bróm-2-oxo-pirrolidin-l-il-acetonitril

11,26 g (39,7 millimól) /R,S/-2,4-dibróm-N-/cianometilZ-butiramidot kis részletekben 0 °C-on argon-atmoszférában 1,14 g (47,5 millimól) nátrium-hidrid és 50 ml tetrahidrofurán diszperziójához adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 0 “C-on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és 250 ml telített ammónium-klorid-oldatba öntjük. A kapott elegyet kétszer 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 150 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 2:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Kitermelés 6,52 g (81%).

IR (KBr): 2245, 1709 cm'¹

MS (El): 202 (M⁺).

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

/R,S/-3-/3-bróm-2-oxo-pirrolidin-l-il/propionitril IR (Film): 2249, 170 MS (El): 216 (M⁺).

3. kiindulási anyag példa

Racém-[2-oxo-] -/2,2,2-trifluor-etil/-pirrolidin-3ilj-trifenil-fostfonium-bromid

189 g (0,77 mól) racém-3-bróm-l-/2,2,2-trifluoretil/-2-pirrolidont 1 liter toluolban oldunk és 222 g (0,85 mól) trifenil-foszfint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk; a tennék kiválása megkezdődik. Az elegyet 5 “C-ra hűtjük, a kiváló enyhén barnás kristályokat szűrjük, kétszer 1 liter tetrahidrofuránban keverjük, szüljük és vákuumban 50 ’C-on szárítjuk. 308 g színtelen kristályos anyagot kapunk, kitermelés 79%.

’H-NMR (CDClj) δ [ppm]: 2,17(m, IH), 3,2-3,5 (m,

3H), 3,93 (dd, IH), 4,24 (m, IH), 6,91 (m, IH),

7,60-8,03 (aromás m, 15H)

IR (KBr): 1690 cm'¹, MS (ISP): 428,3 (M⁺)

Mikroanalízis: C₂₄H₂₂BrFjNOP képletre számított: C% = 56,71; H% = 4,36; N% = 2,76; talált: C% = 56,64; H% = 4,37; N% = 2,60.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

/R,S/-/l-ciklopropil-2-oxo-pirrolidin-3-il/-trifenilfoszfoni um-brom id

Mikroanalízis:

számított: C% = 64,39; H% = 5,40; N% = 3,00;

P% = 6,64; Br%= 17,13;

talált: C% = 64,12; H% = 5,48; N% = 2,69;

P% = 6,56; Br%= 17,36 /R,S/-[l-/5-metil-izoxazol-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3il]-trifenil-foszfonium-bromid MS (ISP): 427,5 (M⁺)

IR(KBr): 1709, 1608, 1504, 1436, 1276, 1110 cm/R,S/-/2-oxo-1 -pridin-2-il-pirrolidin-3-il/-trifenilfoszfonium-bromid MS (ISP): 423,4 (M⁺)

IR (KBr): 1697, 1587, 1469, 1436, 1394, 1305 cm/R,S/-/2-oxo-l-pridin-3-il-pirrolidin-3-il/-trifenilfoszfonium-bromid MS (ISP): 423,4 (M⁺)

IR (KBr): 1693, 1486, 1437, 1391, 1307, 1109 cm’¹ /R,S/-[2-oxo-1 -/2-oxo-oxazolidin-3-il/-pirrolidin-3il]-trifenil-foszfonium-bromid MS (ISP): 431,4 (M-Br)

IR(KBr): 1774, 1711, 1439, 1111 cm/R,S/-[2-oxo-l-/5-trifluormetil-l,3,4-tiadiazoI-2-il/pirrolidin-3-il]-trifenil-foszfonium-bromid MS (ISP): 498,4 (M-Br)

IR(KBr): 3435, 1707, 1473, 1438, 1332 cm’¹ /R,S/-/2-oxo-l-tiazol-2-il-pirrolidin-3-il/-trifenilfoszfonium-bromid MS (ISP): 429,5 (M-Br)

IR(KBr): 2781, 1694, 1504, 1460, 1437, 1324 cm'¹ /R,S/-l-/allil-2-oxo-pirrolidin-3-il/-trifenil-foszfonium-bromid MS (ISP): 466,3 (M+H)⁺

IR (KBr): 1685 cnr¹ /R,S/-2-oxo-l-prop-2-inil-pirrolidin-3-il/-trifenilfoszfonium-bromid MS (ISP): 384,3 (M⁺)

IR(KBr): 1690 cm/R,S/-l-cianometil-2-oxo-pirrolidin-3-il/-trifenilfoszfonium-bromid MS (ISP): 385,4 (M⁺)

IR (KBr): 2240, 1695 cm[/R,S/- és [/S,R/-l-[/R,S/-l,l-dioxo-tetrahidrotiofenin-3-il]-2-oxo-pirrolidin-3-il]-trifenil-foszfoniumbromid keveréke

MS (ISP): 464,4 (M-Br)

IR(KBr): 3431, 1684,1437, 1300, 1114 cm/R,S/-[l-/6-metoxi-piridin-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3il)-trifenil-foszfonium-bromid MS (ISP): 453,4 (M-Br)

IR(KBr): 1688, 1602, 1493, 1437 cmZR,S/-/2-oxo- l-pirídin-4-il/-pirrolidin-3-il/-trifenilfoszfonium-bromid /R,S/-[2-oxo-1 -/2,2,2-trifluor-etil/-piperidin-3-il]trifenil-foszfonium-bromid MS (ISP): 442,4 (M⁺)

IR (KBr): 1747 /R,S/-/l-ciklopropil-2-oxo-piperidin-3-il/-trifenilfoszfonium-bromid MS (El): 400,2 (M⁺)

IR(KBr): 1638 /R,S/-/2-oxo- l-pirazin-2-il-pirrolidín-3-iI/-trifeniIfoszfonium-bromid MS (ISP): 424,5 cnT¹ IR (KBr): 1697 cmÍRJ- és /S/-/l-ciklopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3il/-trifenil-foszfonium-bromid MS (ISP): 400,4 (M⁺)

IR (KBr): 1679 /R.S/-[ 1 -/2-ciano-etil/-2-oxo-pirrolidin-3-il]-trifenil-foszfonium-bromid MS (ISP): 399,4 (M⁺)

IR (KBr): 2244, 1688, 1639 cnr¹ /R.S/-/2-oxo-1 -feniI-piperidin-3-ii/-trifenil-foszfonium-bromid MS (ISP): 436,4 (M⁺)

IR (KBr): 1645, 1437 cnr¹

4. kiindulási anyag példa /R,S/-3-/tercier butil-dimetil-szilanil-oxi/-}-/4-meril-fenilszulfonil/-pirrolidin-2-on g (0,070 mól) /R,S/-3-/tercier butil-dimetil-szililoxi-pirrolidin-2-ont [J. Org. Chem. 55. 3684 (1990)] 150 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot -78 “C-ra hűtjük. Ezután részletekben 3 g (0,077 mól) nátrium-hidridet adunk hozzá és a képződő szuszpenziót 30 percen át keverjük. Ezután 14,7 g (0,077 mól) toluol-4-szuIfoklorid tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük 30 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet egy órán át -78 ’C-on, majd 0 ’C-on egy éjjelen át reagáltatjuk. Néhány ml vizet adunóvatosan hozzá és az oldatot bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat 300 ml etil-acetátban felvesszük, kétszer 150 ml vízzel és egyszer 150 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml n-hexán 40 ml dietil-éter elegyében keveijük, 0 ’C-ra hűtjük, a szilárd anyagot szüljük és szárítjuk. 17,6 g színtelen kristályos anyagot kapunk, kitermelés 68%.

MS (ISP): 354 (M-CH₃)

IR(KBr): 1742 cm-¹

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

/R,S/-[3-/tercier butil-dimetil-szilanil-oxi/-2-oxopirrolidin- l-il]-ecetsav-tercier butil-észter NMR (DMSO-d^): δ 0-0 (6H, s), 0,78 (9H, s), 1,32 (9H, s), 1,67 (IH, m), 2,25 (IH, m), 3,20 (2H, m),

3,79 (2H, dd), 4,22 (lH,t).

5. kiindulási anyag példa /R,S/-3-hidroxi-1-/4-metil-fenilszulfonil/-pirrolidin2-on

15,86 g (0,043 mól) /R,S/-3-/tercier butil-dimetilszilanil-oxi/- 1 -/4-metil-fenilszulfonil/-pirrolidin-2-ont 250 ml kloroformban oldunk és 16 ml bór-trifluoridéterát hozzáadása után egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradék pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-re állítjuk be és kétszer 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 300 ml vízzel mossuk, magnázium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és szűrjük. Kitermelés 7,27 g (66,4%).

IR (KBr): 1731 cmMS (El): 256 (M+H)⁺

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

/R,S/-/3-hidroxi-2-oxo-pirrolidin-1 -il/-ecetsav-terc ier butil-észter IR (KBr): 1740, 1688 cmMS (El): 142 (M-OC₄H₉) 159 (M-C₄H₈)

6. kiindulási anyag példa

Metánszulfonsav-/R, S/-1 -/4-metil-fenilszulfonil/-2oxo-pirrolidin-3-il-észter

7,2 g (28,2 millimól) /R,S/-3-hidroxi-l-/4-metilfenil-szulfonil/-pirrolidin-2-ont és 4,7 ml (33,8 millimól) trietil-amin 100 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, 2,6 ml (33,8 millimól) metánszulfonkloridot adunk lassan hozzá, majd a reakcióelegyet 0-5 C-on 30 percen át szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. Az elegyet 100 ml vízzel, 100 ml híg sósavval, 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml vízzel egyszeregyszer mossuk. A szerves fázist magnázium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel keverjük. A szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. Kitermelés 8,14 g (87%).

IR(KBr): 1751 cm'¹

MS (El); 269 (M-SO₂)

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

/R,S/-/3-metilszulfoniloxi-2-oxo-pirrolidin-l-il/-e cetsav-tercier butil-észter IR(KBr): 1739, 1702 cmMS (El); 220 (M-tBuO) metánszulfonsav-/R,S/-1 -[/4-metoxi-benzoil/-2-o xo-pirrolidin-3-il]-észter

NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 2,38 (m, IH), 2,64 (m,

IH), 3,28 (s, 3H), 3,69 (m, IH), 3,84 (s, és m, 4H),

5,50 (dd, IH) 7,0 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).

7. kiindulási anyag példa /R,S/-3-bróm-1 -/4-metil-fenilszulfonil/-pirmlidin-2on

8,1 g (24,3 millimól) metánszulfonsav-/R,S/-l-/4metil-fenilszulfonil/-2-oxo-pirrolidin-3-il-észter, 8,4 g (29,2 millimól) tetrabutil-ammónium-bromid és 60 ml dimetil-formamid elegyét 80 *C-on 3 órán át reagáltatjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk. A maradékot háromszor 150 ml vízzel, egyszer 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasó-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist magnázium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 4:1 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Kitermelés 5,57 g (72%).

IR(KBr): 1738 cm-*

MS (Rí): 253 (M-SO₂).

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

/R,S/-3-bróm-1 -/4-metoxi-benzoil/-pirrolidin-2-on NMR (DMSO-d₆): 8 [ppm] 2,29 (m, IH), 2,74 (m,

IH), 3,83 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 4,90 (dd, IH), 7,0 (d, 2H), 7,62 (d, 2H) /R,S/-/3-bróm-2-oxo-pirrolidin-l-il/-ecetsav-tercier butil-észter

NMR (DMSO-d₆): δ 1,42 (9H, s), 2,20 (IH, m), 2,61 (IH, m), 3,38 (2H, m), 3,95 (2H, dd), 4,69 (IH, m),

8. kiindulási anyag példa /R,S/-[ 1 -/4-metil-fenilszulfonil/-2-oxo-pirrolidin-3il}-trifenil-foszfonium-bromid

5,5 g (17,28 millimól) /R,S/-3-bróm-l-/4-metil-fenil-szulfonil/-pirrolidin-2-ont 80 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 5,4 g (20,74 millimól) trifenil-foszfint adunk hozzá és a reakcióelegyet 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. Kitermelés 6,4 g (64%).

IR (KBr): 1724 cmMS (ISN): 500,3 (M+H)⁺.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

[l-/4-metoxi-benzoil/-2-oxo-pirrolidin-3-il]-trifenil-foszfonium-bromid IR(KBr): 1725, 1684 cm’¹ MS (ISP): 480 (M⁺) /R.S/-/1 -tercier butoxikarbonil-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il/-trifenil-foszfonium-bromid NMR (DMSO-d^): δ [ppm] 1,39 (s, 9H), 2,38 (m, IH)

2,62 (m, IH), 3,31 (m, IH), 3,55 (m, IH), 3,89 (s,

2H), 5,72 (m, IH), 7,7-7,9 (m, 15H).

9. kiindulási anyag példa

3-bróm-2-/bróm-metil/-N-fenil-propionamid

2,45 g (10 millimól) 3-bróm-2-/bróm-metil/-propionsavat [J. Org. Chem. 20, 780 (1955)] 2 ml tionilkloridban 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A tionil-klorid fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 3-3 ml toluollal kétszer bepároljuk. A maradékot 5 ml benzolban oldjuk és 2 ml (22 millimól) anilin 25 ml benzollal képezett oldatához csepegtetjük 10-20 °C-on. A szuszpenzióhoz 4 óra múlva 50 ml etil-acetátot adunk és az elegyet 25-25 ml 0,2 n sósavval, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot kloroformból átkristályosítjuk.

Kitermelés 1,93 g (60%). Op.: 143-144 °C.

Mikroanalízis: CiqHuB^NO képletre számított: C% = 37,42; H% = 3,45; N% = 4,36;

Br% = 49,78;

talált: C% = 37,57; H% = 3,56; N% = 4,19;

Br% = 49,96.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

3-bróm-2-/brőm-etil/-N-/2,2,2-tri fluor-e ti l/-propio namid

IR(KBr): 1666, 1571 cmMS (El): 325 (M).

10. kiindulási anyag példa

Metilén-I-fenil-azetidin-2-on

16,05 g (50 millimól) 3-bróm-2-/bróm-metil/-Nfenil-propionamidot 250 ml diklór-metánban oldunk és a kapott oldatot 30 g nátrium-hidroxid 30 ml vízzel képezett oldatához adjuk. Ezután 1,6 g benzil-trietilammónium-kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 7 órán át erőteljesen keverjük. A szuszpenziót 200 ml etil-acetátba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, két19

HU 211 652 A9 szer 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 8,3 g cserszínű olajat kapunk, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítunk. Kitermelés 8,0 g (100%).

Op.: 57-58 ’C.

Mikroanalízis: C,₀H₉NO képletre számított: C% = 75,45; H% = 5,70; N% = 8,80;

talált; C% = 75,06; H% = 5,76; N% = 8,71.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

3-metilén-1 -/2,2,2-trifluor-etil/-azetidin-2-on IR(KBr): 1740 cmMS (El); 165 (M).

11. kiindulási anyag példa

-fenil-azetidin-2,3-dion

800 mg (5 millimól) metilén-l-fenil-azetidin-2-ont 50 ml etil-acetátban oldunk és -70 ’C-ra hűtjük. Az oldaton előbb 15 percig ózont, majd egy órán át oxigént vezetünk keresztül. Ezután 0,5 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá és az oldatot másfél órán át -70 C-on keverjük. A hőmérsékletet 0 C-ra hagyjuk emelkedni, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist 5 perc múlva elválasztok, 50 ml nátrium-tioszulfát-oldattal és 50 ml vas/II/szulfát oldattal extraháljuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és benzolos eluálással tisztítjuk.

Kitermelés 114 mg (14,5%).

Op.: 115-117’C.

IR(KBr): 1822, 1757 cm¹

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

l-/2,2,2-trifluor-etil/-azetidin-2,3-dion IR(KBr): 1838, 1774 cm’¹

Mikroanalízis: C₅H₄FjNO₂ képletre számított: C% = 35,94;’ H% = 2,41; N% = 8,38;

talált: C% = 36,18; H% = 2,66; N% = 8,17.

72. kiindulási anyag példa [6R-[3/E/, 6ct, 7β / ]-7-[[/l, 1 -dimetil-etoxi/-karbonil]-amino]-3-[/l-metoxi-2-oxo-3-pirrolidinilidén/metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2karbonsav-difenilmetil-észter

1,0 g (2,0 millimól) difenilmetil [6R-/6a,7|i/]-7[[/I,l-dimetil-etoxi/-karboniI]-amino]-3-formiI-8-oxo5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát, 1,08 g (2,43 millimól) racém-/l-metoxi-2-oxo-3-pirrolidinil/trifenil-foszfonium-bromid, 80 ml diklór-etán és 1,20 ml (8,67 millimól) trietil-amin 60 ’C-ra előmelegített elegyét olajfürdőbe helyezzük és egy órán át melegítjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk és kétszer 10 ml vízzel mossuk. A diklór-metános oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flashkromatografálással és 7:3 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 40%.

NMR (200 MHz, CDCIj): δ 1,45 (s, 9H), 2,72 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,21 (d, IH), 5,26 (s, IH). 5,28 (m, IH), 5,40 (m, IH), 6,54 (s, IH), 6,84 (s. IH),6,90(1. IH), 7,23-7,30(m, I0H).

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

[6R-[3/E/,6a,73]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[/2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5tia-l-azabicik)o(4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

NMR (200 MHz, CDCl·,): δ 1,45 (s, 9H), 2,82 (m, 2H),

3,24 (m, 2H), 5,20 (d, 2H), 5,30 (s, IH), 5,40 (m, IH), 5,82 (s, IH), 6,58 (s, IH), 6,87 (s, 2H), 7,28 (m, 10H).

[6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[/l-metil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

NMR (200 MHz, CDCIj): δ 1,47 (s, 9H), 2,75 (m, 2H),

2,95 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 5,22 (d, IH), 5,30 (s, IH). 5,30-5,40 (m, 2H), 6,55 (s, IH), 6,86 (s, 2H),

7,30 (m, 10H).

[6R-[3/E/,6a,7p]]-7-[[/l, l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[/2-oxo-1 -/fenil-metoxi/-3-pirrolidinilidén/metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 1,48 (s, 9H), 2,62 (m, 2H),

2,99 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,24 (d, 2H), 5,40 (m, IH), 6,53 (s, IH), 6,85 (s, IH), 6,90 (s, IH), 7,33 (m, 15H).

[6R-[3/E/,6oc,7Pj]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karboniI]amino]-3-[/2-oxo-l-fenil-3-pirrolidinilidén/-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

NMR (200 MHz, CDCIj): δ 1,45 (s, 9H), 2,82 (m, 2H),

3,62 (m, 2H), 5,27 (d, IH), 5,33 (s, IH), 5,30-5,40 (m, 2H), 6,60 (s, IH), 6,87 (s, IH), 7,0 (t, IH), 7,25 (m, 13H), 7,72 (d, 2H), [6R-[3/E/,6a,7p]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[l-[4-[/l,l-dimetiI-etoxi/-karbonil]-feniI]-2oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter NMR (200 MHz. CDCIj): δ 1,48 (s, 9H), 1,60 (s, 9H),

2,82 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 5,27 (d, IH), 5,30 (s, IH), 5,41 (m, 2H), 6,60 (s, IH), 6,87 (s, IH), 7,0 (t, IH). 7,26 (m, 10H), 7,78 (d, 2H), 8,02 (d, 2H).

[6R-[3/E/,6oc,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[l,/2,4-difluor-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-I-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2karbonsav-difenilmetil-észter [6R-[3/E/,6a,7p]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[ 1 -[/4-nitro-fenil/2-oxo-3-pirrolidinilidén/metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

NMR (200 MHz, CDCIj): δ 1,46 (s, 9H), 2,89 (m, 2H),

3,65 (m, 2H), 5,28 (d, IH), 5,32 (s, IH), 5,35-5,42 (m, 2H), 6,68 (s, IH), 6,88 (s, IH), 7,05 (t, IH), 7,23 (m, 10H), 7,92 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).

[6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[f/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[l-/4-metoxi-fenil/-2-oxo-3-pinrolidinili20

HU 211 652 A9 dén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2karbonsav-difenilmetil-észter [6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karboniljamino]-3-[[ I -[/4-nitro-fenil/2-oxo-3-pirrolidinilidén/metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

NMR (200 MHz, CDClj): δ 1,47 (s, 9H), 2,70 (m, 2H),

3,22 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,22 (d, IH), 5,27 (s, IH), 5,30-5,42 (m, 2H), 6,58 (s, IH), 6,87 (s, IH),

6,93 (t, IH), 7,30 (m, 10H), 7,63 (d, 2H), 8,24 (d, 2H).

[6R-[6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]-amino]3-[[l-fenil-2-oxo-3-piperidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetilészter

NMR (200 MHz, CDClj): δ 1,45 (s, 9H), 1,63, 1,82 (m, 2H), 2,38, 2,58 (m, 2H), 3,52, 3,68 (m, 2H),

5,18 (s, IH), 5,30 (d, IH), 5,32-5,44 (m, 2H), 6,35 (s, IH), 6,85 (s, IH), 7,35 (m, 16H).

[6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l, 1 -dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[ 1-[1-[/1,1 -dimetil-etoxi/-karbonil]-1 -metiletil]-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetilészter

NMR (200 MHz, CDClj): δ 1,43 (s, 9H), 1,45 (s, 9H),

1,47 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 5,19 (d, IH), 5,29 (d, 2H), 5,40 (m, IH), 6,56 (s, IH), 6,85 (s, 2H), 7,30 (m, 10H).

ZE//6R,7R/-2-benzhidriloxikarbonil-4-[3-/7-tercier butoxi-karbonilamino-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il-metilén/-2-oxo-pirrolidin-1 -i 1] 1-metil-piridinium-jodid (a dezmetil-származékból metil-jodiddal dimetil-formamidban szobahőmérsékleten előállított termék).

IR(KBr): 1784, 1716, 1518 cm^-1 MS (ISP): 653,5 (M⁺).

A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon a (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37) és (38) képletű közbenső termékeket állítjuk elő.

13. kiindulási anyag példa [ 6R-[3/E/, 6a,7$]]-7-[[/I,l-dimetil-etoxi/-karbonil]-amino]-3-[[ 1 -/I, I -dimetil-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicik· lo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

1,73 g (3,58 millimól) racém [ 1-/1,1 -dimetil-etiI/-2oxo-3-pirTolidinil)-trifenil-foszfonium-bromid és 7 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát jégfiirdőn lehűtjük. Ezután 2,09 ml (3,34 millimól) 1,6 mólos n-hexános n-butil-lítium-szuszpenziót csepegtetünk hozzá és másfél órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez jégfürdő hőmérsékleten 1,16 g (2,39 millimól) [6R/6a^/]-7-[[/l,I-dimetil-etoxi/-karboni!]-amino]-3-fo rmil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbo nsav-difenilmetil-észter 5,5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet másfél órán át jégfürdő hőmérsékleten keverjük, majd 60 ml konyhasó-oldat és 200 ml etil-acetát elegyébe csepegtetjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 60 ml friss konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 2:1 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 3:1 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel eldörzsöljük. 0,99 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 70,8%. NMR (200 MHz, CDClj): δ 1,42 (s, 9H), 1,44 (s, 9H),

2,70 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 5,18 (d, IH), 5,30 (d, IH), 5,35 (m, IH), 6,50 (s, IH), 6,80 (m, 2H) és 7,20-7,40 (m, IH).

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (39) képletű [6R-[3/E/,6a,73]]-3-[/l-ciklopropil2- oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/karbonil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

NMR (200 MHz, CDCl₃):ő 0,78 (m, 4H), 1,44 (s, 9H),

1,44 (s, 9H), 2,70 (m, 3H), 3,10 (m, 2H), 5,20 (d IH), 5,30 (s, IH), 5,41 (m, IH), 6,50 (s, IH), 6,83 (m, 2H) és 7,25-7,35 (m, 1 IH).

A (40) képletű [6R-[3/E/,6a,7p]]-7-[[/l,l-dimetiIetoxi/-karbonil]-amino]-3-[(2-oxo-1 -/2,2,2-trifluor-etil/3- pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2 ,0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

NMR (200 MHz, CDC1₃):Ő 1,45 (s, 9H), 2,80 (m, 2H),

3,35 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 5,18 (d, IH), 5,29 (s, IH), 5,40 (m, IH), 6,50 (s, IH), 6,85 (s, 2H), 6,95 (m, lH)és7,30(m, UH).

[6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[l-/2-fluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidénJmetil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

NMR (200 MHz, CDCI₃): δ 1,45 (s, 9H), 2,75 (m, 2H),

3,40 (t, 2H), 3,61, 3,75 (m, 2H), 4,48, 4,70 (t, 2H),

5,20 (d, IH), 5,31 (d, IH), 5,40 (m, IH), 6,56 (s, IH), 6,88 (m, 2H) és 7,21-7,33 (m, 1 IH).

[6R-[3/E/,6a,7 β]]-7-[[/1,1 -dimetil-etoxi/-karbonil]-amino]-3-[[ 1 -[ 1 -[/1,1 -dimetil-etoxi/-karbonil]-1 -metil-etil]-2oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 1,43 (s, 9H), 1,45 (s, 9H),

1,47 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 5,19 (d, IH), 5,29 (d, 2H), 5,40 (m, IH), 6,56 (s, IH), 6,85 (s, 2H), 7,30 (m, 10H).

/E/-/2R,6R,7R/- és -Z2S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[l-/4-metoxi-fenil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2karbonsav-benzhidril-észter 1:1 arányú keveréke IR(KBr): 1780, 1741, 1685, 1521 cm'

MS (ISP): 668,5 (M+H)⁺ /E/-/2R,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[ 1-/6metoxi-piridin-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-iIidén-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsavbenzhidril-észter

IR(KBr): 1783, 1742, 1718, 1688, 1496 cm'¹ MS (ISP): 669,4 (M+H)⁺.

A 2. példa szerinti, a (27), (28), (41), (42), (43) és (44) képletű közbenső termékeket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.

14. kiindulási anyag példa [6R-[3/E/,6c(.,7$]]-7-[[/l,l-diinetil-etoxi/-karbonil]-amino]-3-[ [2-oxo-1-/2,2,2-trifluor-etil7-3-pirrolidinilidén ]-metil ]-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter 1,0g (2 millimól) [6R-[3/E/,6a,73]]-7-[[/l,l-dimetiletoxi/-karbonil]-amino]-3-formil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észtert és

1,23 g (2,4 millimól) racém-[2-oxo-l-/2,2,2-trifluor-etil/3-pirrolidinil]-trifenil-foszfonium-bromidot 8 ml 1,2-etoxi-butánban (1,2-butilén-oxid) szuszpendálunk és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A sötétbarna oldatot bepároljuk és a maradékot 10 ml vízbe öntjük. Az elegyet 15 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 15 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sötétbarna maradékot szilikagélen (25 g Merck, 40-63 mm, 230-400 mesh) végzett kromatografálással és 95:5, 9:1, 2:1, 1:1 arányú n-hexán/etil-acetát elegyekkel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárgás hab alakjában 1,2 g cím vegyületet kapunk, kitermelés 93%.

A kapott termék HPLC? szerint a Δ³- és Δ² izomerek keverékéből áll, éspedig 87% okt-3-én-származékot és 9% okt-2-én-származékot tartalmaz.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 1,40 (s, 9H), 2,80 (széles m, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,11 (d,

IH), 5,29 (dd, IH), 5,57 (s, IH), 6,83 (s, IH), 7,33 (m, 11H), 8,07 (d, IH).

“HPLC körülmények:

Lichrospher RP-18 250 mm, 5 mm.

1240 ml acetonitril, 4 g tetradecil-ammónium-bromid, 570 ml víz, 190 ml puffer (pH 7), foszforsavval pH 6,7 értékre beállítva.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

[6R-[3/E/,6a,7P]]-3-[/l-ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]-amino]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

Mikroanalízis:

számított: C% = 65,08; H% = 6,09; N% = 6,49;

S% = 4,96;

talált: C% = 65,03; H% = 6,12; N% = 6,43;

S% = 5,04.

/E/-/2R,6R,7R/- és -/2S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/l-tercier butoxikarbonilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke MS (ISP): 676,4 (M+H)⁺

IR(KBr): 1783, 1742 1688 cm/E/-/2R,6R,7R/- és -/2S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[l-/4-metoxi-benzoil/-2-oxo-pirrolidin-3ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke MS (ISP): 696,5 (M+H)⁺

IR(KBr): 1782, 1721, 1666 cm/E/-/2R,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[l -/5metíI-izoxazoI-3-iI/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsavbenzhidril-észter

MS (El): 486 (M-Boc-NH-HC=C=O)

IR(KBr): 1784, 1471, 1706, 1609, 1505, 1456 cm/E/-/2R,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/2oxo-1 -piridin-2-il-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5tia-l-azabiciklo|4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

MS (El): 482 (M-Boc-NH-C=00)

IR(KBr): 1785, 1738, 1693, 1587, 1460,1387 cm/E/-/2R,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/-2oxo-l-piridin-3-il-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

MS (El): 538 (M-CO₂-CH₂=C/CH₃/₂)

IR(KBr): 1772, 1735, 1693, 1482 cm' /E/-/2R,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/2oxo-oxazolidin-3-il/-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

MS (El): 490 (M-Bo-NH-HC=C=O)

IR(KBr). 1782, 1741, 1708, 1392, 1251 cm/E/-/2R,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[2oxo-1 -trifluor-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il/-pirrolidin-3ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én2-karbonsav-benzhidril-észter

MS (El): 557 (M-Boc-NH-CH=C=O)

IR (KBr): 1789, 1733, 1700, 1471, 1330 cm/E/-/2R,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/2oxo-l-tiazol-2-il-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-benzhidrilészter

MS (ISP): 645,4 (M+H)⁺

IR(KBr): 1782, 1748, 1695, 1504, 1465 cm/E/-/2R,6R,7R/- és -/2S,6R,7R/-3-/l-allil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil/-7-tercier butoxikarbonilamino-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsavbenzhidril-észter keveréke

MS (ISP): 602,4 (M+H)⁺

IR(KBr): 1781, 1717, 1682 cm¹ /E/-/2R,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[l/1,1 -dioxo-tetrahidrotiofen-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2karbonsav-benzhidril-észter (1:1 arányú epimer-keveréke)

MS (ISP): 680,5 (M+H)⁺

IR (KBr): 2935, 1782, 1719, 1684, 1319, 1272, 1161 cirr' /E/-/2R,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/2oxo-piridin-4-il-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-benzhidrilészter /Z/-/2R,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/l ciklo-propil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

MS (ISP): 605,4 (M+H)⁺

IR(KBr): 1780, 1715, 1671 cm' /E/-/2R,6R,7R/- és -/2S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[2-oxo-1 -/2,2,-trifluor-etil/-piperidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2karbonsav-benzhidril-észter

HU 211 652 A9

MS (ISP): 658,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1782, 1743, 1718, 1655 cm/E/-/2R,6R,7R/- és -/2S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/l-fenil-2-oxo-piperidin-3-ilidén-metil/-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsavbenzhidril-észter 1:1 arányú keveréke

MS (ISP): 652,2 (M+H)⁺

IR(KBr): 1781, 1740, 1718, 1653 cm/E/-/2R,6R,7R/- és -/2S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/l-ciklopropil-2-oxo-piperidin-3-ilidénmetil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-benzhidril-észter 1:1 arányú keveréke MS (ISP): 615 (M⁺)

IR(KBr): 1787, 1721, 1656, 1611 cmZE/-/2R,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/2oxo-l-pirazin-2-il-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

MS (ISP): 640,4 (M+H)⁺

IR(KBr): 1782, 1743, 1702, 1522 cm/E/-/2R,6R,7R/- és -/2S,6R,7R/-3-/l-allil-2-oxo-pirrolidin-3-i,idén-metil/-7-tercier butoxikarbonilamino-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsavbenzhidril-észter keveréke

MS (ISP): 602,4 (M+H)⁺

IR(KBr): 1781, 1717, 1682, 1642 cm/E/-/2R,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/2oxo-piridin-4-il-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-benzhidriIészter

MS (ISP): 639,5 (M+H)⁺

IR(KBr): 1779, 1738, 1700, 1502 cm¹ /E/-/2R,6R,7R/-7-tercierbutoxikarbonilamino-3-[2oxo-l-/trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-il/pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2karbonsav-benzhidril-észter

MS (ISP): 557 [M-(BOC-NH-C=C=O)]

IR (KBr): 1789, 1733,1700, 1471 cm¹ /E/-/2R,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[ 1 -/6metoxi-piridin-3-il/-2-oxo-pirrolídin-3-ilidén-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsavbenzhidril-észter

MS (ISP): 669,4 (M+H)⁺

IR(KBr): 1783, 1742, 1718, 1688, 1496 cm-* /E/-/2R,6R,7R/- és -/2S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/2-oxo-l-prop-2-inil-pirTolidin-3-ilidénmetil/-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke

MS (ISP): 617,5 (M+NH₄)⁺

IR (KBr): 2116, 1780, 1744, 1716, 1685 cm/E/-/2R,6R,7R/- és -/2S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/l-ciklopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metiI/-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2karbonsav-benzhidril-észter keveréke

MS (ISP): 616,4 (M+H)⁺

IR(KBr): 1781, 1741,1713, 1678 cm’¹ /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[/l-ciano-metil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-benzhidrilészter

MS (ISP): 601,5 (M+H)⁺

IR(KBr): 1781, 1743, 1695 cm/E/-/2R.6R,7R/- és -/2S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[/l-ciano-etil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidénmetil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke

MS (ISP): 615,5 (M+H)⁺

IR (KBr): 2242, 1781, 1716, 1685 cm' /E/-/2R,6R,7R/-7-tercier butoxíkarbonilamino-3-[ 1-/4metil-fenilszulfonil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsavbenzhidril-észter

MS (ISP): 716,4 (M+H)⁺

IR(KBr): 1782, 1719 cm55

15. kiindulási anyag példa

Wittig-reakciótermékek: SZ/-/6R.7R/-7 -tercier butoxikarbonilamino-3-/2-oxo-l-fenil-azetidin-3-ilidénmetil/-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklof4.2.0 ]okt-3-én-2karbonsav-benzhidril-észter, /E/-/6R, 7RJ-7 -tercier butoxikarbonilamino-3-/2oxo-l-fenil-azetidin-3-ilidén-metiI/-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidrilészter és a /Z/-/6R, 7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/2-oxo-J-fenil-azetidin-3-ilidén-metil/-8-oxo5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavbenzhidril-észter íff-izomerje

114 mg (0,708 millimól) l-fenil-azetidin-2,3-diont 15 ml 1,2-epoxi-butánban /1,2-butilén-oxid/ oldunk, majd 695 mg (0,80 millimól) /6R,7R/-/7-tercier butoxikarbonilamino-2-difenilmetoxikarbonil-8-oxo -5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il-metil/trifenilfoszfonium-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 60 *C-on keverjük. A sötétbarna oldatot bepároljuk, a visszamaradó keveréket szilikagélen végzett kromatografálással és 4:1, 3:1 és 2:1 arányú n-hexán/etil-acetát elegyekkel végrehajtott eluálással választjuk szét.

Az első eluátumból sárga kristályok alakjában 140 mg (32%) /Z/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino3-/2-ΟΧΟ- l-fenil-azetidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-és ztert nyerünk.

IR(KBr): 1788, 1727 cm-*

MS (ISP): 624,4 (M+H)⁺

A második eluátumot (163 mg sárga amorf termék-keverék) szilikagélen második kromatografálásnak vetjük alá és 96:4 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga hab alakjában előbb 82 mg (18,5%) /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/l-ciklopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-/-2-oxo -1 -fenil- azetidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 -azabi ciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észtert eluálunk.

IR(KBr): 1790, 1727 cm¹

MS (ISP): 624,5 (M+H)⁺

Ezután színtelen hab alakjában 28 mg (6%) TZJ/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/-2-oxo-1 -fenil-azetidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 -azabicik23

HU 211 652 A9

Ί lo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter Alizomért eluálunk,

IR (KBr): 1782, 1740 cm’¹ MS (ISP): 624,5 (M+H)⁺.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

/E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[2oxo-1 -/2,2,2-trifluor-etil/-azetidin-3-ilidén-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavbenzhidril-észter

IR(KBr): 1787, 1763, 1721 cnT¹

MS (ISP): 630,4 (M+H)⁺ /Z/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-(2-oxo-1/2,2,2-trifluor-etil/-azetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4,2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

IR(KBr): 1789, 1722, 1502 cm'¹

MS (ISP): 630,5 (M+H)⁺.

16. kiindulási anyag példa [6R-[3/E/,6a, 7β ] ]-3-{/l-ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén ]-metil]~ 7-[ {/1,1 -dimetil-etoxi/-karbonil]-amino ]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0 ]okt-2 én-2-karbonsav-difenil-metil-észter-5-oxid

8,94 g (14,85 millimól) [6R-[3/E/,6a,7p]]-3-[/lciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-7-[[/l,ldimetil-etoxi/-karbonil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difeniI-metiI-észter és 2,0 liter diklór-metán oldatát jégfürdőn 4 ’C-ra hűtjük. Ezután 5,13 g (25,2 millimól) 80-90%-os m-klórperoxi-benzoesav 450 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 4 °C-on egy órán át állni hagyjuk, majd egymásután hideg 10%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, hideg 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és hideg vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon végzett flash-kromatografálással és 3:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk.

8,16 g, a (45) képletnek megfelelő cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 89%.

NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 0,75 (m, 4H), 1,46 (s, 9H),

2,30, 2,55, 2,80 (m,' 3H), 3,10 (m, 2H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,50 (m, IH), 5,80 (m, 2H), 7,00 (m, IH),

6,50 (s, IH) és 7,20-7,55 (m, 11H).

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

[6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[/2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter-5-oxid;

[6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[/l-metoxi-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo(4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavdifenilmetil-észter-5-oxid;

[6R-[3/E/,6a,7p]J-7-[[/l, 1 -dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[/l-metil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter-5-oxid;

[6R-[3/E/,6a,7p]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonilJamino]-3-[[/2-oxo-1 -/fenil-meloxi/-3-pirrolidinilidén]metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter-5-oxid;

[6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[2-oxo-1 -fcnil-3-2-oxo-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmeti 1 -észter-5-oxid;

[6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[[l-/2,4-difluor-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav-difenilmetil-észter-5-oxid;

[6R-[3/E/,6a,7p]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[l-/4-nitro-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter-5-oxid;

[6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[l-dimetil-etoxi/-karbonil]-amino]-3-[[l-/4-metoxi-fenil/2-oxo-3-pirrolidinilidén]metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter-5-oxid;

[6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[l-[/4-nitro-fenil/-metoxi]-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabicikio[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav-difenilmetil-észter-5-oxid; [6R-[3/E/,6a,7pn-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[ 1-/1,1 -dimetil-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav-difenilmetil-észter-5-oxid;

NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 1,43 (3, 9H), 1,45 (s, 9H),

2,35, 2,65 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,18-4,00 (m, 2H), 4,50 (m, IH), 5,45-5,80 (m, 2H), 7,00 (m, IH) és 7,20-7,45 (m, 11H).

a (46) képletű [6R-[3/E/,6a,7PJ]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]-amino]-3-[[2-oxo-l-/2,2,2-trifluor-etil/-3pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter-5oxid;

NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 1,46 (s, 9H), 2,45, 2,75 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,9-4,54 (m, 5H), 5,38-5,80 (m, 2H), 7,00 (m, IH) és 7,25-7,45 (m, 1 IH).

[6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karboniljamino]-3-[[l-/2-fluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]me ti 1]-8-oxo-5-ti a-1 -azabiciklo(4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter-5-oxid;

NMR (200 MHz. CDC1₃): δ 1,46 (s, 9H), 2,40 2,70 (m, 2H), 3,20-3,8 (m, 6H), 4,10-4,45 (m, 2H), 4,70 (m, IH), 5,40, 5,80 (m, 2H), 7,00 (m, IH) és 7,25-7,40 (m, 1 IH).

[6R-[3/E/,6o,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]-amino]-3-[[ 1 -[4- [/1,1 -dimetil-etoxi/-karbonil]-fenil]-2-oxo-3pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter-5-oxid; [6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[ 1 - [ 1 - [/1,1 -dimetil-etoxi/-karbonil]-1 -metiletil]-2-oxo-3-pirrolidini)idén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetilészter-5-oxid;

[6R- [3/Ε/,6α,7β] ]-7 - [ [/1,1 -dimetil-etoxi/-karbonil] amino]-3-[[ 1 -fenil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter-5-oxid;

HU 211 652 A9 /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/2-oxo-l-pirazin-2-il-pirrolidin3-ilidén-metil/-5-ti a-1 -azabiciklo[4.-2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke

IR (KBr): 1799, 1721 cmMS (ISP): 656,6 (M+H)⁺, /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/2-oxo-piridin-4-il-pirrolidin-3ilidén-metil/-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke

IR (KBr): 1797, 1718, 1501 cm¹ ; MS (ISP): 655,4 (M+H)⁺;

/E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/2-oxo-3-prop-2-inil-pirroIidin3-ilidén-metil/-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter 1:1 arányú keveréke,

IR (KBr): 2118, 1796, 1721 cm’¹; MS (ISP): 616,5 (M+H)⁺;

/E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamíno-5,8-dioxo-3-/l-ciklopropil-2-oxo-pirroIidin3-ilidén-medl/-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke

IR (KBr): 1796, 1722, 1684 cm-': MS (ISP): 632,5 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/l-cianometil-2-oxo-pirrolidin3-ilidén-metil/-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke

IR (KBr): 2240, 1796, 1719 cm’¹; MS (ISP): 634,5 (M+NH₄)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/l-/2-ciano-etíl/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke IR (KBr): 2244, 1795, 1721, 1688 cmMS (ISP): 631,5 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-[ 1 -/4-metil-fenilszulfonil/-2oxo-pirroIidin-3-iIidén-medI/-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidriI-észter keveréke

IR(KBr): 1799, 1723 cm’¹

MS (ISP): 747,5 [(M-H)-+NH₃] /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-[ 1 -/4-metoxi-fenil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke 1:1 arányú keveréke

IR(KBr): 1796, 1722, 1687, 1512 cmMS (ISP): 684,3 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/l-tercier butoxikarbonilmetil-2oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil/-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke IR (KBr): 1798, 1725 cmMS (ISP): 692,5 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/l-/5-metil-izoxazol-3-il/-2-oxopirrolidin-3-ilidén-metil]-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke

IR (KBr): 1796, 1718, 1609, 1506, 1456 cmMS (ISP): 676,4 (M+NH₄)⁺, 659,4 (M+H)⁺ /E/-/5R.6R.7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/-2-oxo-l-piridin-2-il-pirrolidin3 - il idén-meli 1/-5-ti a-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar bonsav-benzhidril-észter keveréke IR(KBr): 1795, 1724, 1698, 1587, 1500, 1460 cmMS (ISP): 655,4 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/-2-oxo-1 -piridin- 3-il-pirrolidin3-ilidén-metil/-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar bonsav-benzhidril-észter keveréke

IR(KBr): 1797, 1721, 1485, 1368, 1306 cm’¹ MS (ISP): 655,4 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-[2-oxo-1 -/2-oxo-oxazolin-3-il/pirrolidin-3-ilidén-metil]-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/2-oxo-1 -tiazol-2-il-pirrolidin-3ilidén-metil/-5-tia-1 -azabíciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke

IR (KBr): 2978, 1799, 1722, 1504, 1463 cmMS (ISP): 661,4 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-[2-oxo-1 -/5-trifluormetil-1,3,4tiadiazol-2-il/-pirrolidin-3-ilidén-metil]-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke

IR(KBr): 1800, 1718, 1475, 1331, 1159 cmMS (ISP): 730,4 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-[l-/4-metoxi-benzoil/2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-medl]-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke IR (KBr): 1799, 1724, 1668 cm’¹

MS (ISP): 712,4 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/í-allil-2-oxo-piirolidin-3-ilidén-metil/-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke

IR (KBr): 1796, 1722, 1688 cm¹

MS (ISP): 618,4 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-[l-/l,l-dioxo-tetrahidrodofen-3il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke (a tioféncsoport konftg. aránya R:S = 1:1) IR(KBr): 1796, 1721, 1498, 1301 cmMS (ISP): 696,4 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-[ 1 -/6-metoxi-piridin-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke (epimer keverék) IR(KBr): 1797, 1722, 1495, 1285, 1233, 1161 cm¹ MS (ISP): 685,4 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/2-oxo-piridin-4-il-pirrolidin-3ilidén-metil/-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke

HU 211 652 A9 /Z/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/l-ciklopropil-2-oxt>-pirrolidin-3-ilidén-metil/-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke 1:1 arányú keveréke ÍR (KBr): 1795, 1722, 1682 cm¹

MS(ISP): 618,4 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-[2-oxo-l-/2,2,2-trifluor-etil/-piperidin-3-ilidén-metil]-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke IR (KBr): 1796, 1723, 1662, 1628 cm*¹ MS (ISP): 674,4 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/l-fenil-2-oxo-piperidin-3-ilidén-metil/-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter keveréke

IR(KBr): 1797, 1723, 1720, 1657, 1048 cm'¹ MS (ISP): 668,4 (M+H)⁺ /E/-/5R,6R,7R/- és -/5S,6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-5,8-dioxo-3-/l-ciklopropil-2-oxo-piperidin3-ilidén-metil/-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter 1:1 arányú keveréke IR(KBr): 1796, 1722, 1654, 1610 cm¹ MS (ISP): 649,5 (M+NH₄)⁺

17. kiindulási anyag példa [6R-[3/E/,6a,7$]]-3-[[/l-ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén ]-metil]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil ]-amino ]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

8,16 g (13,2 millimól) [6R-[3/E/,6a,7p]]-3-[[/l-ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-7-[[/l, 1 -dimetiletoxi/-karbonil]-amino]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter-5-oxid, 92 ml diklór-metán, 27 ml N-metil-acetamid és 30 ml N,N-dimetil-formamid oldatát -20 *C-os fürdőben lehűtjük, majd keverés közben 10,08 ml (0,106 mól) foszfor-tribromid 31 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióoldatot egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 400 ml jeges víz és diklórmetán elegyébe öntjük. A vizes réteget elválasztjuk és 100 ml diklór-metánnal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett flash-kromatografálással és 3:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 6,36 g (47) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 80%.

NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 0,77 (m, 4H), 1,48 (s, 9H),

2,32, 2,52 (m, 2H), 2,75 (m, IH), 2,97, 3,12 (m,

2H), 3,52 (s, 2H), 4,98 (d, IH), 5,24 (d, IH), 5,63 (q, IH), 7,0 (s, lH)és 7,12-7,48 (m, 11H).

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

[6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[/2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metíl]-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

IR (KBr): cm'¹ 3350 (széles), 1782, 1718, 1525, 702 [6R-|3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[/l-meloxi-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavdifenilmetil-észier

IR (KBr): cnr¹ 3350 (széles), 2970, 1777. 1718, 1500, 702 [6R-[3/E/,6a,7p]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonilJamino]-3-[/l-metiI-2-oxo-3-pirrolidiniIidén/-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 1,45 (s, 9H), 2,30, 2,55 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,98 (d, IH), 5,25 (d, IH), 5,62 (q, IH), 7,0 (s, IH) és 7,22-7,45 (m, 11H).

[6R-[3/E/,6a,7p]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[2-oxo-l-/fenil-metoxi/-3-pirrolidinilidén]metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

IR(KBr): cm-' 3300 (széles), 1785, 1715, 1525,698 [6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[/2-oxo-l-fenil-3-pirrolidinilidén/-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

IR(KBr):cm^_l 3350 (széles), 1789, 1720, 1500,697 [6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[l-/2,4-difluor-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-I-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsa v-difeni I metil -észter

IR (KBr): cm'¹ 3300 (széles), 1788,1720, 1705,698 [6R-[37E/,6a,7p]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karboniIJamino]-3-[[l-/4-nitro-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

IR (KBr): cm'¹ 3350 (széles), 1783, 1720, 1672, 698 |6R-[3/E/,6a,73]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-{[l-/4-metoxi-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav-difenilmetil-észter

IR (KBr): cm'¹ 3350 (széles), 1785, 1722, 1685, 700 [6R-[3/E/,6a,7p]J-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[l-/4-nitro-fenil/-metoxi]2-oxo-3-pirroIidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

IR (KBr): cnr¹ 3300 (széles), 1785,1720, 1525, 700 [6R-[3/E/,6a,7p]]-7-[[/l, l-dimetil-etoxi/-karbonil)amino]-3-[[ 1-/1,1 -dimetil-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav-difenilmetil-észter

NMR (200 MHz, CDCl·,): δ 1,51 (s, 9H), 1,55 (s, 9H),

2,35, 2,55 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,98 (d, IH), 5,24 (d, IH), 5,62 (q, IH), 7,0 (s, IH) és 7,17-7,50 (m, 11H).

a (48) képletű [6R-[3/E/,6a,7P]]-7-H/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]-amino]-3-[[2-oxo-1 -/2,2,2-trifluor-etil/-3pirrolidinilidén)-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 1,48 (s, 9H), 2,40, 2,65 (m, 2H), 3,20, 3,40 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 5,00 (d, IH), 5,23 (d, IH), 5,48 (q, IH), 7,02 (s, lH)és 7,31 (m, 11H).

HU 211 652 A9 [6R-[ 3/Ε/,6α,7β]]-7-[ [/1,1 -dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[l-/2-fluor-etil/-2-oxo-3-piríolidinilidén]metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 1,48 (s, 9H), 2,38, 2,65 (m, 2H), 3,23, 340 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,55, 3,70 (m, 2H), 4,45, 4,68 (m, 2H), 5,00 (d, IH), 5,25 (d, IH), 5,65 (q, IH), 7,0 (s, lH)és7,32(m, 11H).

[6R-[3/E/,6a,7^]]-7-[[/l,l-dimetíl-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[l-[4-[l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]-fenil]-2oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 1,46 (s, 9H), 1,59 (s, 9H),

2,35, 2,65 (m, 2H), 3,40, 3,65 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 5,00 (d, IH), 5,28 (d, IH), 5,68 (q, IH), 7,05 (s, IH), 7,10-7,45 (m, 11H), 7,78 (d, 2H) és 7,98 (d, 2H).

[6R-[3/E/,6a^]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[ 1 -[ 1 -[/1,1 -dimetil-etoxi/-karbonil]-1 -metiletil]-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetilészter

IR (KBr): cm-' 3300 (széles), 1787, 1727, 1688, 700 [6Κ-[3/Ε/,6α,7β]]-7-[[/1,1-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[[ 1 -fenil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

IR (KBr): cm’¹ 3515 (széles), 1785, 1720, 1672, 695 /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/2-oxo-1pirazin-2-il-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

IR(KBr): 1788, 1719, 1495 cm’¹

MS (ISP): 640,5 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/2-oxo-1 prop-2-inil-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

IR (KBr): 2115, 1794, 1720, 1688 cnr‘

MS (ISP): 600,4 (M+H)* /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/l -ciklopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

IR(KBr): 1785, 1721,1684 cjtt¹

MS (ISP): 633,6 (M+NH₄)⁺ /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/l -cianometil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

IR(KBr): 1785, 1718,1655 cm’¹

MS (ISP): 618,4 (M+NH₄)* /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[l-/2-ciano-etil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

IR (KBr): 2241, 1786,1729, 1688 cm-’

MS (ISP): 615,5 (M+H)* /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarboni!amino-3-[ l-/6-metoxi-piridin-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okl-2-én-2-karbonsavbenzhidril-észter IR (KBr): 1787, 1721,1495 cm¹ MS (ISP): 686,4 (M+NH₄)⁺, 669,4 (M+H)* /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/l-tercier butoxikarbonilmetil-2-oxo-pirrolidín-3-ilidén-metiI/-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

IR(KBr): 1781, 1724 cm-' MS (ISP): 676,5 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarboniIamino-3-/2-oxo-1 piridin-2-il-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-ész tér

IR(KBr): 1787, 1719, 1587, 1469, 1386 cm¹ MS (ISP): 639,4 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/2-oxo-1 piridin-3-il-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-ész· tér

IR(KBr): 1787, 1720,1485, 1367, 1307 cmMS (ISP): 639,4 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[2-oxo-1 /2-oxo-oxazolidin-3-il/-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavbenzhidril-észter

IR(KBr): 1784, 1715, 1488, 1369, 1225 cmMS (ISP): 664,4 (M+NH₄)⁺, 647,4 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[l-/5-me til-izoxazol-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsa vbenzhidril-észter

IR(KBr): 1788, 1718, 1609, 1507, 1456 cm’¹ MS (ISP): 660,4 (M+NH₄)⁺, 643,4 (M+H)* /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/2-oxo-1 tiazol-2-il-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter IR(KBr): 1788, 1721, 1505, 1464, 1369 cm¹ MS (ISP): 645,4 (M+H)* /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[2-oxo-1 /5-trifluormetil-l,3,4-tiadiazol-2-il/-pirrolidin-3-ilidén metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

IR(KBr): 1790, 1720, 1475, 1330 cm-’

MS (ISP): 731,4 (M+NH₄)*, 714,4 (M+H)* /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[ 1 -/4-me toxi-benzoil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

IR(KBr): 1788, 1723 cmMS (ISP): 696,4 (M+H)*, 713,4 (M+NH₄)* /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/l-allil-2 oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter IR(KBr): 1785, 1720, 1686 cm’¹

MS (ISP): 602,5 (M+H)* /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-( 1-/1,1dioxo-tetrahidrotiofen-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidénmetil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsa v-be nzhidril -észter

IR(KBr): 1786, 1720, 1368, 1305, 1162 cm’¹

HU 211 652 A9

MS (ISP): 680,5 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[l-/4-metil-fenilszulfonil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8οχο-5-tia- l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavbenzhidril-észter;

/E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/2-oxopiridin-4-il-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter;

/Z/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/l-ciklopropil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

IR(KBr): 1797, 1721, 1686 cmMS (ISP): 602,4 (M+H)⁺ [6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]amino]-3-[/2-oxo-1 -fenil-3-piperidinilidén/-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

IR(KBr): 1786, 1722, 1658 cmMS (ISP): 652,5 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-[ 1-/2,2,2trifluor-etil/-2-oxo-piperidin-3-ilidén-metiI]-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

IR(KBr): 1791, 1715, 1689, 1658 cm-*

MS (ISP): 658,4 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-tercier butoxikarbonilamino-3-/l-ciklopropil-2-oxo-piperidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter

IR(KBr): 1786, 1721, 1656 αη’¹

MS (ISP): 633,5 (M+NH₄)⁺, 616,5 (M+H)⁺

18. kiindulási anyag példa [6R-[3/E/,6a, 7β ] ]-7-amino-3-[ 1 -ciklopropil-2oxo-l-pirrolidinilidén/-metil)-8-oxo-5-tia-I-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsavas só

6,36 g (10,6 millimól) [6R-[3/E/,6a,7p]]-3-[/l-ciklopropil-2-oxo-1 -pirrolidinilidén/-metil]-7-[[/l, 1 -dimetiletoxi/-karbonil]-amino]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter, 254 ml diklórmetán és 25,4 ml anizol oldatát jeges vizes fürdőn lehűtjük és 254 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. A reakcióoldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az illékony kompenenseket forgóbepárlón vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 4 ’C-on 280 ml etil-étert csepegtetünk, majd 30 percen át keverjük és nitrogén-atmoszférában szűrjük. 4,42 g (49) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 93%.

NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 0,70 (s, 4H), 2,80 (m,

IH), 3,00, 340 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 5,10 (d, IH),

5,18 (d, IH) és 7,22 (s, IH).

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

[6R-[3/E/,6a,73]]-7-amino-3-[/2-oxo-3-pirrolidiniIidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav-trifluorecetsavas só

NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 3,00, 3,10 (m, 2H),

3.28 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 5,16 (d, IH), 5,123 (d, lH)és7,26(s, IH).

[6R-[3/E/,6a,7Pl]-7-amino-3-[/l-metoxi-2-oxo-l-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsavas só NMR (200 MHz, DMSO-d₆₎. δ 2,82, 2,92 (m, 2H),

3,54 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 4,88 (d, IH), 5,05 (d, IH) és 7,20 (s, IH), [6R-[3/E/,6a,7p]]-7-amino-3-[/l-metil-2-oxo-l-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2- én-2-karbonsav-trifluorecetsavas só

NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 2,86 (s, 3H), 2,95, 3,08 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 5,18 (d, IH),

5.22 (d, lH)és 7,25 (s, IH).

[6R-[3/E/,6a,7p]]-7-amino-3-[[2-oxi-l-/fenil-metoxi/3- pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsavas só; [6R-[3/E/,6a,7P]]-7-amino-3-[[2-oxo-l-fenil-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav-trifluorecetsavas só;

[6R-[3/E/,6a,7Pn-7-amino-3-[[ I-/2,4-difluor-fenil/-2oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsavas só; [6R-[3/E/,6a,7P]]-7-amino-3-[[l-/4-nitro-fenil/-2-oxo3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsavas só; [6R-[3/E/,6a,7P]]-7-amino-3-[[l-/4-metoxi-fenil/-2oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsavas só; [6R-[3/E/,6a,7PJ]-7-amino-3-[[l-[/4-nitro-fenil/-metoxi]-2-oxo-3-pirrol idinilidén]-metil ]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsavas só;

[6R-[3/E/,6a,7P]]-7-amino-3-[[l-/l,l-dimetil-etil/-2oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsavas só; NMR (200 MHz, DMSO-d₆₎. δ 1,37 (s, 9H), 2,85-2,96 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 5,08 (d, IH), 5,18 (d, IH) és

7.22 (s, IH), az (50) képletű [6R-[3/E/,6a,7p]]-7-amino-3-[[-2-oxol-/2,2,2-trifluor-etil/-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsavas só;

NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 3,05 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5,22 (d, IH), 5,32 (d, lH)és 7,75 (s, IH) [6R-[3/E/,6a,7P]]-7-amino-3-[[l-/2-fluor-etil/-2-oxo3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsavas só; NMR (200 MHz, DMSO-d₆₎. δ 3,0-3,25 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,43 (t, IH), 4,68 (t, IH),

5,10 (d, IH), 5,18 (d, IH) és 7,26 (s, IH).

[6R-[3/E/,6a,7p]]-7-amino-3-[[l-/4-karboxi-fenil/-2oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifl uorecetsavas só; [6R-[3/E/,6a,7P]]-7-amino-3-[[l-fenil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-da-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav-trifluorecetsavas só;

[6R-[3/E/,6a,7p]]-7-amino-3-[[l-/l-karboxi-l-metiletil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 28

HU 211652 Λ9 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsavas só;

/E/-/6R,7R/-7-amino-3-[l-/6-metoxi-piridin-3-il/-2oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav

IR (KBr); 1782, 1685, 1618, 1570, 1496, 1407 cm¹ MS (ISP); 403,4 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-[/2-oxo-l-pirazin-2-il/pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2- én-2-karbonsav

IR(KBr): 1787, 1697 1619 cm’¹

MS (ISP): 374,4 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-[2-oxo-l-/2,2,2-trifluor-etil/azetidin-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,1)

IR (KBr): 1749 cmMS (ISP): 364,3 (M+H)⁺

Mikroanalízis: C₁₃H_I2F₃N₃O4S képletre számított: C% = 42,27; H%=3,25; N% = 11,19;

S% = 8,54;

talált: C% = 42,32; H% = 3,40; N% = 10,91;

S% = 8,48.

/Z/-/6R,7R/-7-amino-3-[2-oxo-l-/2,2,2-trifluor-etil/azetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,13)

IR (KBr): 1801, 1739 cm-' MS (ISP): 364,3 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-[ 1 -/4-metil-fenilszulfonil/-2oxo-pirroIidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,2) IR(KBr): 1790, 1721, 1624 cm¹ MS (ISP): 465,3 (M-H+NH₃)^_ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-/2-oxo-l-prop-2-inil-pirrolidin3- ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,2)

IR (KBr): 2115, 1779, 1682, 1626 cm¹

MS (ISP): 334,3 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-[l-/ciklopropil-metil/-2-oxopirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,7)

IR (KBr): 1785, 1679, 1628 cm’¹

MS (ISP): 350,3 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-[ 1 -/ciano-metil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,21)

IR(KBr): 1781, 1688, 1628 cm*¹

MS (ISP): 332,2 (M+H)* /E/-/6R,7R/-7-amino-3-[l-/2-ciano-etil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:1)

IR (KBr): 2245, 1784, 1720, 1675 cm¹

MS (ISP): 349,4 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-4-amino-[3-/7-amino-2-karboxi-8-oxo-5tia-l-azabíciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il-metilén/-2-oxopirrolidin-1 -il]-1 -metil-piridinium-jodid-trifluoracetát (1:1,15)

IR(KBr): 1779, 1704, 1670, 1519 cm*¹

MS (ISP): 387,3 (M⁺) /Z/-/6R,7R/-7-amino-3-/-2-oxo-l-fenil-azetidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav-trifluoracetát (1:0,09)

IR(KBr): 1788, 1716 cm’¹

MS (ISP): 356,2 (M-H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-/2-oxo-l-fenil-azetidin-3-ilidén-medl/-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav-trifluoracetát (1:0,14)

ÍR (KBr): 1782, 1734 cm*’

MS (ISP): 358,3 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-[l-/karboxi-metil/-2-oxo-pirro lidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,25) IR(KBr): 1781, 1680 cm*¹

MS (ISP): 352,2 (M-H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-[l-/5-metil-izoxazol-3-il/-2oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav

IR (KBr): 3434, 1793, 1705, 1607, 1507 cm*¹ MS (ISN): 392,3 (M+NH₃-H)~ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-/2-oxo-l-piridin-2-il-pirrolidin

3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:1)

IR(KBr): 3437, 1789, 1690, 1388, 1204 cm*¹ MS (ISN): 388,3 (M+NH₃-H)* /E/-/6R,7R/-7-amino-3-/-2-oxo-piridin-3-il-pirrolidin3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:2)

IR(KBr): 3422, 1783, 1679, 1557, 1393, 1201 cm¹ MS (ISN): 388,3 (M+NH3-H)* /E/-/6R,7R/-7-amino-3-[2-oxo-1 -/2-oxo-oxazolidin-3il/-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav IR(KBr): 3435, 1701, 1627, 1395 cm’¹ MS (ISN): 396,3 (M+NH3-H)~ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-/2-oxo-l-tiazol-2-il-pirrolidin3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav

IR(KBr): 1783, 1691, 1575, 1506, 1464, 1385 cm¹ MS (ISP): 379,3 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-/l-alIil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav (1:0,65)

IR(KBr): 1784, 1679, 1627 cm*¹

MS (ISP): 336,3 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-[ 1 -/1,1 -dioxo-tetrahidrotiofen3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-iIidén-metil/-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (1:1 arányú epimer-keverék)

IR(KBr): 1782, 1678, 1296, 1200, 1124 cm’¹ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-[ 1 -/4-metoxi-benzoil/-2-oxopirroIidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,2) IR(KBr): 1785, 1726, 1665 cm*¹

MS (ISN): 430,4 (M+H)⁺ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-/2-oxo-piridin-4-il-pirrolidin-3 ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én2-karbonsav-trifluoracetát (1:1,63) /Z/-/6R,7R/-7-amino-3-/l-ciklopropil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-1 -azabicíklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,83)

IR (KBr): 1778, 1700 cm¹

MS (ISP): 336,3 (M+H)⁺

HU 211 652 A9 /E/-/6R,7R/-7-amino-3-[ 1 -/2,2,2-trifluor-etil/-2-oxopiperidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,32)

IR(KBr): 1782, 1658, 1617 cm'¹

MS (ISN): 407,3 (Μ+ΝΗ,-Η)' /E/-/6R,7R7-7-amino-3-/l-ciklopropil-2-oxo-piperi din-3-ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt

-2-én-2-karbonsav

IR (KBr): 1784, 1677, 1598 cmMS (ISN): 365,4 [(M-H’+NHj], 348,4 (M-H)~ /E/-/6R,7R/-7-amino-3-/2-oxo-l-fenil-piperidin-3ilidén-metil/-8-oxo-5-tia-]-azabiciklo[4.2.0Jokt-2-én2-karbonsav-trifluoracetát (1:1)

IR (KBr): 1784, 1676 cm'¹

MS (ISN): 384,3 (M-H)⁺

19. kiindulási anyag példa [6R-6a, 7β/- 7-tercier butoxikarbonilamino-3-formil-8-oxo-5-tia-J-azabiciklo[4.2.0jokt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter

500 ml-es háromnyakú lombikba 60 ml metilénkloridot és 3,24 ml dimetil-szulfoxidot mérünk be. Az elegyet -50 °C-os fürdőn lehűtjük és 5,34 ml trifluorecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. Az elegyet a -50 °C-os fürdőben 30 percen át keverjük, majd 15 perc alatt 15,0 g (0,03 mól) /6R-transz/-7-[[/l,l-dimetil-etoxi/-karbonil]-amino]-3-/hidroxi-metil/-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difeniImetil-észter 150 ml metilén-kloriddal képezett zavaros oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át -50 °C-on keverjük, majd 16,9 ml trietil-amint csepegtetünk be. A reakcióelegy barna színt vesz fel, azonban átlátszó marad.

A reakcióelegyet a fürdőben 2 órán át keveijük és a hőmérsékletet lassan emelkedni hagyjuk. A végső hőmérséklet kb. -20 ’C. A reakcióelegyet keverés közben 360 ml 0,5 n sósav és 1,0 liter etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot flash-kromatografálással és 2:1 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószer koncentrációt n-hexán : etilacetát = 3:1 arányra állítjuk be. Az oldatot egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk és a szilárd anyagot öszszegyűjtjük (6,93 g). A szűrletet szárazrapároljuk és 3:1 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel kezeljük. 1,66 g terméket nyerünk. Összesen 8,59 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét NMR segítségével igazoljuk. Összkitermelés 57,4%.

1. példa

a) [6R-[3/E/,6a,7$]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imina/-acetil]-amino]-3-[/2-oxo-fenil-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-]-azabicik· lo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó 0,15 g (0,29 millimól) [6Κ-[3/Ε/,6α,7β]]-3-[/2-οχοl-fenil-3-pirrolidinilidén/-metil]-7-amino-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecets avas só, 8,4 ml tetrahidrofurán, 5,6 ml víz és 77 mg (0,92 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát eleggyel szobahőmérsékleten addig keverjük míg oldat képződik. Ezután 0.15 g (0,43 millimól) 2-/2-amino-tiazol-4il/-/Z/-2-metoxi-imino-ecetsav-2- benzoltiazolil-tioésztert adunk hozzá. A reakcióelegy 15 perc alatt oldattá alakul. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, 14 ml vizet és 0,16 g (1,9 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet kétszer 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes réteget Cl8 fordított fázisú szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és víz-acetonitril eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. 0,17 g (51) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 98%.

NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3,02, 3,20 (m, 2H),

3,75 (d, IH), 3,83 (m, 6H), 5,05 (d, IH), 5,63 (d,

IH), 6,75 (s, IH), 7,13 (t, IH), 7,24 (s, 2H), 7,40 (t,

2H), 7,54 (s, IH), 7,78 (d, 2H) és 9,61 (d, IH); IR (KBr): cm'¹: 1765, 1670, 1616, 691.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

az (52) képletű [6R-[3/E/,6a,7PJ]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/2-oxo-3-pi rrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]o kt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó,

NMR (200 MHz, D₂O): 3,05 (m, 2H), 3,48 (t, 2H),

3,84 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,28 (d, IH), 5,87 (d, IH),

7,02 (s, 2H);

az (53) képletű [6R-[3/E/,6a,73]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/l-metoxi-2 -oxo-fenil-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-1 -aza biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó, NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,95, 3,15 (m, 2H),

3,58 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,09 (s,

3H), 5,08 (d, IH), 5,83 (q, IH), 6,67 (s, IH), 7,12 (s, 2H), 7,25 (s, IH);

az (54) képletű [6R-[3/E/,6a^]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/l-metil-2oxo-fenil-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azab iciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó, NMR (400 MHz, D₂O): 2,95 (s, 2H), 2,92, 3,02 (m,

2H), 3,54 (m, 2H), 3,80, 3,82 (q, 2H), 4,01 (s, 3H),

5,71 (d, IH), 5,85 (d. IH), 7,0 (s, IH), 7,04 (s, IH); IR(KBr)cm-‘: 1765, 1668, 1615;

az (55) képletű [6R-[3/E/,6a^]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[2-oxo-l/benziloxi/-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó, NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,5 (m, 2H), 2,83, 3,03 (m, 2H), 3,69 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,95 (s, 2H),

5,02 (d, IH), 5,62 (q, IH), 6,74 (s, IH), 7,22 (s,

3H), 7,40 (m, 5H); IR (KBr) cm-*: 1765, 1677,

1615, 700;

az (56) képletű [6R-[3/E/,6a^]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-/4-karboxi-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia -l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó, NMR (200 MHz, D₂O): δ 3,16 (m, 2H), 3,90 (q, 2H),

4,02 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 5,31 (d, IH), 5,88 (d,

HU 211 652 A9

IH), 7,05 (s, IH), 7,23 (s, IH), 7,67 (d, 2H), 7,93 (d, 2H); IR (KBr) cm-': 1765, 1670, 1602; az (57) képletű [6R-[3/E/,6a,7p]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[ 1 -/2,4-difluorfenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó,

NMR (400 MHz, D₂O): 8 3,20 (m, 2H), 3,89 (m, 4H),

4,01 (s, 3H), 5,30 (d, IH), 5,87 (d, IH), 7,04 (s,

IH), 7,12 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,45 (m, IH); IR (KBr) cm-¹: 1770, 1678, 1612,700;

az (58) képletű [6R-[3/E/,6a,7p]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-/4-nitrofenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -a zabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó NMR (400 MHz, D₂O): δ 3,12 (m, 2H), 3,83 (q, 2H),

4,00 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 5,28 (d, IH), 5,87 (d,

IH), 7,03 (s, IH), 7,28 (s, IH), 7,87 (d, 2H) és 8,29 (d, 2H); IR(KBr)cm-': 1765, 1679, 1618, 1338; az (59) képletű [6R-[3/E/,6a,7p]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-/4-metoxifenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó,

NMR (400 MHz, D₂O): δ 3,10 (m, 2H), 3,87 (s, 5H),

3,91 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 5,28 (d, IH), 5,87 (d,

IH), 7,08 (d, 2H), 7,18 (s, IH), 7,49 (d, 2H); IR (KBr)cm-': 3420, 1762, 1670, 1615. a (60) képletű [6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[ 1 -[/4-nitro-fenil/-metoxi]-2-oxo-fenil-3-pirrolidinilidén]-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavmononátriumsó.

NMR (400 MHz, DMSO-dé): δ 2,85 (m, 2H), 3,05 (m,

2H), 3,30-3,49 (m, 2H), 3,70 (q, 2H), 3,85 (s, 3H),

5,02 (d, IH), 5,12 (s, 2H), 5,63 (q, IH), 6,75 (s,

IH), 7,23 (s, 2H), 7,40 (s, IH), 7,76 (d, 2H), 8,26 (d, 2H) és 9,60 (d, IH); IR (KBr): cm’¹ 1765, 1670,

1615, 691;

a (61) képletű [6R-[3/E/,6a,7p]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-/l,l-dimetiletil/-2-oxo-fenil-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó;

a (62) képletű [6R-[3/E/,6a,7p]]-7-[[/2-amino-4-tiazolilA/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-/2,2,2-trifluoretil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó;

a (63) képletű [6R-[3/E/,6a,7P]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/l-metoxi-2-oxo3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó,

NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 1,68 (m, 8H), 2,88,

3,08 (m, 2H), 3,48, 3,50 (m, 2H), 3,67 (tn, 5H),

4,65 (s, IH), 5,03 (d, IH), 5,64 (q, IH), 7,22 (s,

2H), 6,69 (s, IH), 7,39 (s, IH), 9,49 (d, IH); IR(KBr):cm-’ 1768, 1678, 1622, 1612; a (64) képletű /6R,7R/-3-[/E/-l-allil-2-oxo-pirrolidin3-ilidén-metil]-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-metoxiimino-acetalamino]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1)

IR (KBr): 1764, 1672, 1619 cnr¹ MS (ISP): 529,4 (M+H)⁺;

b) A (65) képletű[6R,7R/-7-[/Z/-2-amino-tiazolil4-il/-2-metoxiimino-acetilamino]-3-[/E/-I-karboximetil-2-oxo-pirrolidin-3-Uidén-metil]-8-oxo-5-tiaI-azjabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat az la) példa egyik változata szerint a következőképpen állítjuk elő:

300 mg (0,785 millimól) /E/-/6R,7R/-7-amino-3-/l karboximetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil/-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetátot 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és 302 mg (0,864 millimól) 2-/2-amino-tiazol-4-il/-/Z/-2metoxiimino-ecetsav-2-benzotiazolil-tioésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, majd vákuumban 3 ml-re bepároljuk. A maradékot lassan 30 ml etil-acetátot adunk, mikoris a termék kiválik. Az elegyet 30 percen át keverjük, a szilárd anyagot szűrjük és szántjuk. 369 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR(KBr): 1780, 1727, 1662 cm’¹

MS (ISN): 537,4 (M+H)⁺.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (66) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/2-metoxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/4-metoxi-benzoil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1783, 1727, 1671 cm'¹

MS (ISP): 613,4 (M+H)⁺;

a (67) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/2-metoxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-ciklopropil-2oxo-piperidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,5), IR(KBr): 1777, 1677, 1615 cm'¹

MS (ISP); 533,4 (M+H)⁺;

a (68) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/2-metoxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/2,2,2-trifluoretil/-2-oxo-piperidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:1), IR(KBr): 1783, 1667, 1635 cm’¹

MS (El): 575,1 (M+H)⁺;

a (69) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/2-metoxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-ciklopropil-2oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,26), IR(KBr): 1779, 1679, 1629, 1531 cm-',

MS (ISP): 519,3 (M+H)⁺;

a (70) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/2-metoxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-ciklopropilmentil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,25),

IR(KBr): 1781, 1675, 1630 cm’¹

MS (ISP): 533,3 (M+H)⁺;

a (71) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/2-metoxi-imino-acetilamino]-3-[/2-oxo-l-prop-2-inil31

HU 211 652 A9 pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia- 1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 2118, 1779, 1678, 1629 cm'¹ MS(ISP): 517,4 (M+H)⁺.

2. példa [ 6R-[3/E/,6a, 7$/Z/] ]-3-[[ 1 -/4-atnino-fenil/-2-oxo3-pirmlidinilidén/-metil ]-7-[[/2-amino-4-tiazol//metoxi-imino/-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó 105 mg (0,17 millimól) [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-3-[[ 1/4-nitro-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-7-[[/2amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-8-oxo -5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mono nátriumsó és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez 15 ml vizet és 95 mg (0,11 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk; ekkor oldat képződik. Az oldathoz részletekben 125 mg (0,7 millimól) szilárd nátrium-ditionitot adunk. Az oldószert 15 perc múlva eltávolítjuk és a maradékot fordított fázisú Cl8 szilikagél oszlopon végzett kromatografálással és víz/acetonitril eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 70,5 mg (72) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 70%.

NMR (400 MHz, D₂O): δ 3,12 (m, 2H), 3,93 (m, 4H),

4,03 (s, 3H), 5,30 (d, IH), 5,87 (d, IH), 7,05 (s,

IH), 7,18 (s, IH), 7,25 (d, 2H), 7,50 (d, 2H); IR (KBr): cm¹ 3430, 1762, 1662, 1618.

3. példa

Í6R-[3/E/,6a,7$/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/l-hidmxi-2-oxo-3pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó 65 mg (0,1 millimól) [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l[/4-nitro-fenil/-metoxi]-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-meti l]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsa v-mononátriumsót 4 ml vízben 0,5 ml metanol és 97 mg 10%-os palládium-szén jelenlétében 1 atm. nyomáson 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a maradékot Cl8 szilikagél-oszlopon végzett fordított fázisú kromatografálással és víz/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 25 mg (73) képletű cam szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 49%.

NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,85, 3,05 (m, 2H),

3,45 (m, 2H), 3,72 (q, 2H), 3,85, (s, 3H), 5,0 (d,

IH), 5,61 (q, IH), 6,75 (s, IH), 7,23 (s, 2H), 7,35 (s,

IH), 9,60 (d, IH), 9,70 (széles s, IH).

4. példa [6R-[3/E/,6a,73/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[[2-/ l,l-dimetil-etoxi/-2-oxo-etoxi]-imino]-acetil]-amino]3-[/l-ciklopropil-2-oxo-3-piaolidinilidén/-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav.

4,42 g (9,84 millimól) [6R-[3/E/,6a^]]-7-amino3-[/l-ciklopropil-2-oxo-l-pirrolidinilidén/-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavmonotrifluorát-sót 170 ml tetrahidrofuránban és 170 ml vízben felveszünk. A só részlegesen oldatba megy. Ezután 2,39 (28,4 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 6.71 (14,9 millimól) 2/-2amino-tiazol-4-il/-/Z/-2[/tercier butoxikarbonil/-metoxi-imino]-ecetsav-2-benzotiazolil-tioészlert adunk hozzá. A reakcióelegy 10 perc múlva oldatot képez. A reakcióoldatot 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk és az elegyet kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes réteget jégfürdőben lehűtjük és 2 n sósavval pH 3 értékre savanyítjuk. A kiváló fehér szilárd anyagot szűrjük, hideg vízzel mossuk és magas vákuumban 15 órán át szárítjuk. 5,49 g (74) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 87%.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (75) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazoli l/-[ [2-/1,1 -dimetil-etoxi/-2-oxo-etoxi]-imino]-acetil]-amino]-3-[/2-oxo-fenil-3-pirrolidinilidén/-metiI]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, NMR (200 MHz, D₂O) nátriumsó δ 1,48 (s, 9H), 3,00 (m,

2H). 3,44 (t, 2H), 3,86 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,24 (d, IH). 5,85 (d, IH), 6,99 (s, IH), 7,07 (s, IH);

a (76) képletű [6R-[3/E/,6a,7pZ/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[[2-/l,l-dimetil-etoxi/-2-oxo-etoxi]-imino]-acetil]amino]-3-[/l-metil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, a (77) képletű [6R-[3/E/,6a,7pZ/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[[2-/l,l-dimetil-etoxi/-2-oxo-etoxi]-imino]-acetil]-amino]-3-[[ 1-/1,1-dimetil-eti l/-2-oxo-3-pirroIidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-I-azabicik!o[4.2.0]okt-2-én2-karbonsav,

IR (KBr): cm-' 3403 (széles), 1762, 1669, 1617 MS/LR(+)FAB/: 657 (M+H); a (78) képletű [6R-[3/E/,6a,7pz/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[[2-/l,l-dimetil-etoxi/-2-oxo-etoxi]-imino]/-acetil]-amino]-3-[ [2-oxo-1-/2,2,2-trifluor-etil/-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav,

IR (KBr): cm’¹ 1780, 1685; MS/LR(+)FAB/: 661 (M+H);

a (79) képletű [6R-[3/E/,6a,7pZ/]]-7-[[/2-amino-4-tiazoliI/-[[2-/l,l-dimetiI-etoxi/-2-oxo-etoxi]-imino]-acetil]-amino]-3-[ [ 1 -/2-fluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav,

IR (KBr): crrf ¹ 1779, 1733, 1679;

a (80) képletű [6R-[3/E/,6a,7pz/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[[2-/l,l-dimetil-etoxi/-2-oxo-etoxi]-imino]-acetil]-amino]-3-[[l-/4-karboxi-fenil/-2-oxo-3-pirroIidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én2-karbonsav;

a (81) képletű [6R-[3/E/,6a,7pZ/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[[2-/l,l-dimetil-etoxi/-2-oxo-etoxi]-imino]-aceti I ]-amino]-3-[[ I -/karboxi-1 -metil-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsav;

a (82) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2tercier butoxikarbonil-metoxiimino-acetilimino]-3-[/E/I-/2,2,2-trifluor-etiI/-2-oxo-pieridin-3-ilidén-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0jokt-2-én-2-karbonsav, IR(KBr): 1784, 1728, 1660 cm32

HU 211 652 A9

MS (ISN): 673,2 (M-H);

a (83) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/2- tercier butoxikarbonil-metoxiimino-acetilimino]-3[/E/-1 -ciklopropil-2-oxo-pieridin-3-ilidén-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavIrifluoracetát (1:0,4),

IR (KBr): 1782, 1730, 1683 cmMS (ISP): 633,5 (M+H)⁺;

a (84) képletű /6R, 7R,/-3-[/E/-l-allil-2-oxo-pirrolidin3- ilidén-metil]-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-tercier butoxikarbonil-metoxiimino-acetilimino]-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1782, 1727, 1679 cm'¹

MS (ISP): 619,4 (M+H)⁺;

a (85) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/amino-tiazol-4-il/-2tercier butoxikarbonil-metoxiimino-acetilimino]-3[/E/-1 -karboximetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar bonsav, NMR (DMSO-άή): δ [ppm]: 1,43 (s, 9H), 2,9-3,3 (széles m, 2H), 3,3-3,5 (széles m, 2H), 3,91 (széles s, IH),

4,05 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,21 (d, IH), 5,86 (dd, IH),

6,78 (s, IH), 7,25 (széles s, 3H), 9,64 (d, IH); a (86) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2tercierbutoxikarbonil-metoxiimino-acetilimino]-3-[/E/1- /4-metoxibenzoiI/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

NMR (DMSO-d₆): δ [ppm]: 1,43 (s, 9H), 2,9-3,3 (széles m, 2H), 3,82 (s, 5H), 4,55 (s, 2H), 5,21 (d,

IH), 5,88 (dd, IH), 6,76 (s, IH), 6,95 (d, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,4 (s, IH), 7,64 ((d, 2H), 9,64 (d, IH); a (87) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/2- tercier butoxi karbonil-metoxiimino-acetiliminoJ-3[/Ε/-2-ΟΧΟ-1 -prop-2-inil-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 2120, 1781, 1729, 1683, 1628 cm'¹

MS (ISP): 617,4 (M+H)⁺;

a (88) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/2-tercier butoxikarbonil-metoxiimino-acetilimino]-3[/E/-l-ciklopropil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavtrifluoracetát (1:0,2),

IR(KBr): 1784, 1727, 1680 cm’¹

MS (ISP): 633,3 (M+H)⁺.

5. példa

a) A (89) képletű [6R-[3/E7,6a,7$/Z7])-7-((72-amino-4-tiazolU/-(/karboxi-metoxi/-imino]-acetil]amino]-3-[/}-ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/metil ]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav-dinátriumsó

5,49 g (8,57 millimól) [6R-[3/E/,6a,7|i/Z/]]-7-[[/2amino-4-tiazolil/-[[2-/1,1 -dimetil-etoxi/-2-oxo-etoxi]imino]-acetil]-amino]-3-[/l-ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsav, 220 ml diklór-metán és 22 ml anizol elegyét jégfürdőn lehűtjük, majd 220 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. Az oldatot másfél órán át a fenti hőmérsékleten, majd a 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony anyagokat forgóbepárlón vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 4 °C-on 300 ml etil-étert csepegtetünk, 30 percen át keverjük, majd nitrogén-atmoszférában szűrjük. A kapott szilárd anyagot (5,90 g)

2,16 g (25,7 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadása közben vízben oldjuk, majd C18 fordított fázisú oszlopon tisztítjuk. 3,93 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 75%.

NMR (400 MHz, D₂O) δ: 0,80 (m, 4H), 2,75 (m, IH),

2,95 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,82 (q, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,28 (d, IH), 5,88 (d, IH), 7,02 (s, IH), 7,07 (s, IH); IR (KBr): 1763, 1662, 1603 cm-'.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (90) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/karboxi-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[/2oxo-3-pirrolidinilidén/-metiI]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dínátriumsó,

NMR (200 MHz, D₂O) δ: 3,02 (m, 2H), 3,42 (t, 2H),

3.77 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,24 (d, IH), 5,82 (d, IH), 7,00 (s, 2H);

a (91) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/karboxi-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[[ 1 /l,l-dimetil-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó

NMR (400 MHz, D₂O) δ: 1,42 (s, 9H), 2,92 (m, IH),

3,66 (t, 2H), 3,81 (q, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,26 (d, IH),

5,88 (d, IH), 6,98 (s, IH), 7,07 (s, IH); IR (KBr): 1761,1662, 1606 cm-';

a (92) képletű [6R-[3/E/,6oc,7|i/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/karboxi-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[[2oxo-1 -/2,2,2-trifluor-etil/-3-pirrolidinilidén]-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,93, 3,14 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,68 (q, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,02 (d, IH), 5,62 (q, IH), 6,84 (s, IH), 7,18 (s, IH), 7,43 (s, 2H);

IR (KBr): 1763, 1671, 1606 cm¹;

a (93) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/karboxi-metoxi/-imino]-acetiI]-amino]-3-[[l-/2-fluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó,

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,88, 3,08 (m, 2H),

3,37 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 4,22 (s, 2H), 4,50 (t, 1H), 4,62 (t, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,62 (q, 1H), 6,84 (s, IH), 7,18 (s, IH), 7,35 (s, 2H);

IR(KBr): 1762, 1669,1607 cm-¹;

a (94) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/karboxi-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[/lmetil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó, NMR (200 MHz, D₂O) δ; 2,92 (s, 3H), 3,50 (t, 2H),

3.78 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,75 (q, 2H), 5,24 (d, IH),

5,86 (d, IH), 6,98 (t, IH), 7,04 (s, 1H);

a (95) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/karboxi-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[[ 1 /4-karboxi-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trinátriumsó,

HU 211 652 A9

NMR (400 MHz, D,O) δ: 3,10 (m, 2H), 3,84 (s, 2H),

3,95 (m, 2H), 4,55 (s. 2H), 5,25 (d, IH), 5,85 (d,

IH), 7,0 (s, IH). 7,21 (s. IH), 7,61 (d, 2H), 7,90 (d.

2H);

a (96) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z^]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/karboxi-metoxi/-imino]-acetiI]-amíno]-3-[/Imetil-2-oxo-3-pinolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó, NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,34 (s, 3H), 1,42 (s,

3H), 2,78 (s, 3H), 2,50, 2,82 (m, 2H), 2,93 (m, 2H),

3,65 (q, 2H), 4.96 (s, 2H), 5,62 (q, ÍH), 6,70 (s,

IH). 7,10 (s,2H), 7,24 (s, IH), 12,0 (d, IH); a (97) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/karboxi-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[[l/I-karboxi-l-metil-etil/-2-oxo-3-pinolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trinátriumsó,

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,36 (s, 3H), 1,37 (s,

3H), 2,75, 2,95 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,66 (q, 2H),

4,23 (s, 2H), 4,99 (d, IH), 5,60 (d, IH), 6,85 (s,

IH), 7,19 (s, IH);

IR (KBr): 3414, 1764, 1658, 1597 cm-';

b)A (98) képletű/6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-karboxi-metoxiimino-acetilirmnol-3[/E/-l-/2,2,2-trifluor-etil/-2-oxo-piperidin-3-ilidénmetil ]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav-trifluoracetát (1:2)

540 mg (0,8 millimól) /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-aminotiazol-4-il/-2-tercier butoxikarbonil-metoxiimino-acetilimino]-3-[/E/-1 -/2,2,2-trifluor-etil/-2-oxo-piperidin-3ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én2-karbonsavat 20 perc alatt kis részletekben 0 °C-on 5 ml trifluor-ecetsavhoz adunk. A képződő narancsszínű oldatot 4 órán 0 °C-on keverjük, majd 25 ml dietil-éterbe öntjük. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel és n-hexánnal mossuk, majd szárítjuk. 445 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR(KBr): 1780, 1725, 1664, 1638 cm’¹,

MS (ISN): 617,3 (M-H)^-

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (99) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/2-karboximetoxi-imino-acetilimino]-3-[/E/-l-karboximetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,6),

IR(KBr): 1776, 1730, 1677, 1634 cm*¹;

a (100) képletű /6R, 7R7-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-karboxi-metoxi-imino-acetilimino]-3-[/E/-l-allil2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:2), IR(KBr): 1763, 1699, 1612 cm’¹,

MS (ISP): 563,3 (M-2Na+3H)⁺;

a (101) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2karboxi-metoxi-imino-acetilimino]-3-[/E/-1 -ciklopropil2-oxo-piperidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:1),

IR (KBr): 1779, 1678, 1635 cm’¹,

MS (ISP): 577,4 (M+H)⁺;

a (102) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-karboxi-metoxi-imino-acetilimino]-3-[/E/-l-/4metoxi-benzoil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8οχο-5-tia- l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavnátriumsó (1:2);

a (103) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-karboxi-imino-acetilimino]-3-[/E/-2-oxo-1 -prop2-inil-pirrolidin-3-íIidén-metiI]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:1), IR (KBr): 2121, 1779, 1677, 1635 cm'¹,

MS (ISP): 561,4 (M+H)⁺;

a (104) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-karboxi-imino-acetilimino]-3-[/E/-l-ciklopropil2- oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,75),

IR(KBr): 1778, 1676, 1633 cm'¹

MS (ISP): 577,4 (M+H)⁺.

6. példa

A (105) képletű [6R-[3/E/,6a,7$/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazoUl/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[[]-/4-metoxi-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén)-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav

0,3 g (0,59 millimól) [6R-[3/E/,6ce,7|3/Z/]]-7-amino3- [[l-/4-metoxi-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8 -oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mo notrifluoracetát-só, 9,5 ml dimetil-formamid és 0,43 g (0,7 millimól) 2-/2-amino-tiazol-4-il/-/Z/-2-tritiloxi-imino-ecetsav-1 -benzotriazol-észter elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet 45 ml konyhasó-oldat és 90 ml etil-acetát elegyében öntjük. Az etil-acetátos fázist konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk, szűrjük és az oldószen eltávolítjuk. A maradékot etil-éterrel kezeljük. A szilárd anyagot szűrjük és ismét etil-éterrel kezeljük. 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 51%.

NMR (400 MHz, CDCl·,) δ: 2,99 (s, 2H), 3,62 (s, 2H),

3,80 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 5,10 (d, IH), 5,80 (széles s, 2H), 5,96 (q, IH), 6,65 (s, IH), 6,90 (d, 2H), 7,32 (m, 15H), 7,58 (s, IH), 7,61 (d, 2H).

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (106) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[/-2oxo-l-fenil-3-pinolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

a (107) képletű [6R-[3/E/,6a^/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[/lmetoxi-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, a (108) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazoIil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetiI]-amino]-3-[/lmetil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

a (109) képletű [6R-[3/E/,6oc,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[[l/2,2,2-trifluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;

HU 211 652 A9 a (110) képletű [6R-[3/E/,6a,7(i/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[[l/1,1 -dimetil-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav; a (111) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-1 -/5-metil-izoxazol-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 3430, 1786,1699, 1505 cm’¹,

MS (ISN): 803,4 (M-H+NH₃)^_, 786,4 (M-H)^-; a (112) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-l-piridin-2-il-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 3492,1781,1687,1620,1587,1468,1385 cm¹, MS (ISN): 782,4 (M-H)-, 799,4 (M-H+NH₃); a (113) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-l-piridin-3-il-pírrolidin-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1781, 1686, 1619, 1577, 1532, 1485 cm-', MS (ISN): 782,4 (M-H)', 799,4 (M-H+NH₃)~; a (114) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-[2-oxo-l-/2oxo-oxazolidin-3-il/-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 3429, 1778,1701, 1625 cm-',

MS (ISN): 790,4 (-H)-;

a (115) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-1 -tiazol2-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1782, 1689, 1620, 1505, 1465, 1382 cnr¹, MS (ISP): 790,4 (M+H)⁺;

a (116) képletű /6R, 7R7-7-[/Z/-2-/2-amíno-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-1 -karboximetil2-oxo-pirroIidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 1784, 1727, 1661 cm¹,

MS (El): 765,2 (M+H)⁺, 787,2 (M+NO⁺);

a (117) képletű /6R, 7R7-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilatnino]-3-[/E/-l-allil-2-oxopirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1784, 1686,1626 cm-’,

MS (ISP): 747,5 (M+H)+;

a (118) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-piridin4-il-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1); a (119) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-2-karboxi-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2O]okt-2-én-3-ilidén-metíl]-2-oxo-pirrolidin- 1-il]-1 -metil-piridinium-jodid,

IR(KBr): 1780, 1710,1639, 1518 cm',

MS (ISP): 798,5 (M)⁺;

a (120) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/Z/-l-ciklopropil-2oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 1783, 1680 cm-',

MS (ISP): 747,4 (M+H)⁺;

a (121) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/2,2,2-trifluor-etil/-piperidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 1785, 1758, 1695, 1620,

MS (ISP): 803,5 (M+H)⁺;

a (122) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-ciklopropil-2 oxo-piperidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 1786, 1686, 1612 cm¹,

MS (ISN): 776,4 (M-H⁺NH₃), 759,4 (M-H); a (123) képletű/6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-fenil-piperidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1786, 1686, 1658 cm¹,

MS (ISP): 797,5 (M+H)⁺;

a (124) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/Z/-2-oxo-l-fenilazetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1766, 1707, 1675, 1532 cm¹,

MS (ISP): 769,5 (M+H)⁺;

a (125) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritÍloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-l-fenilazetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1788, 1742, 1686 cm¹,

MS (ISP): 769,5 (M+H)⁺;

a (126) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/6-metoxi-piridin-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trietilaminsó (1:1)

IR(KBr): 1782, 1684, 1619, 1530, 1494 cm¹,

MS (ISP): 814,4 (M+H)⁺;

a (127) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-l-pirazin-2-il-pirrolidin-3-iIidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar bonsav,

IR(KBr): 1785, 1694, 1624, 1526 cm¹,

MS (ISP): 785,4 (M+H)⁺;

a (128) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-1-/2,2,2trifluor-etil/-azetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tía-1-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1784, 1757, 1682, 1530 cm¹,

MS (ISP): 775,3 (M+H)⁺;

a (129) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazoI-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/Z/-2-oxo-1-/2,2,2tri fluor-eti l/-azetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

ÍR (KBr): 1768, 1733 cm¹,

MS (IS): 775,3 (M+H)⁺;

a (130) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-1 -/4-metil-fenilszulfonil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-535

HU 211 652 A9 tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1),

IR(KBr): 1767, 1684, 1621 cm⁴,

MS(ISP): 861,6 (M+Na)⁺;

a (131) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-cianometil-2oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1783, 1685, 1628 cm-’,

MS (ISP): 746,5 (M+H)⁺;

a (132) képletű/6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazoI-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-1-/1,1 -dioxotetrahidrotiofen-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, IR (KBr): 1781, 1680, 1626, 1531, 1490 cm”¹,

MS (ISP): 825,4 (M+H)⁺;

a (133) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-1 -ciklopropil-2oxo-pirrolidin-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 1786, 1681, 1624 cnT¹,

MS (ISP): 761,5 (M+H)⁺;

a (134) képletű /6R, 7R7-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-1 -/2-ciano-etil/2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1),

IR (KBr): 2243, 1766, 1675, 1618 cm-*,

MS (ISP): 760,5 (M+H)⁺;

a (135) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amíno-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-l-prop2-inil-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicik!o[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 2118, 1783, 1681, 1626 cm-’,

MS (ISP): 745,5 (M+H)⁺.

7. példa

a) A (136) képletű [6R-[3/E/,6a, 7$7Z/]]-7-[[[/acetiloxi/-imino )-/2-amino-4-tiazolil/-acetil ]-amino]-3-[/l metil-2-oxo-3-pirrolidiniUdén/-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó 110 mg (0,26 millimól) [6R-[3/E/,6a,73/Z/]]-7amino-3-[/l-metil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metiI]-8oxo-5-tia-l-azábiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-tri fluorecetsavas só, 4 ml dimetil-formamid és 0,15 ml víz elegyét jégfiirdőn lehűtjük és 0,06 ml trietil-amint adunk hozzá. A képződő szalmaszínű oldathoz 105 mg (0,29 millimól) szilárd benzotriazol-l-il-/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-tritiloxiiminoacetát adunk. Az oldatot 5 órán át jégfürdőhőmérsékleten keverjük, majd 80 mg nátrium-2-etil-hexanoát 8 ml etil-acetáttal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A kiváló csapadékot 12 ml etil-acetáttal elkeverjük, szűrjük és nitrogén atmoszférában kétszer 8 ml, 5% dimetil-formamidot tartalmazó etil-acetáttal mossuk. Szilárd anyag alakjában 143 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR(KBr): 3400, 1762, 1665, 1615, 1400 cm-'.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (137) képletű [6R-[3/E/,6a,7fi/Z/]]-7-[[[/acetiloxi/imino]-/2-amino-4-tiazolil/-acetil]-amino]-3-[/l-meto2 xi-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó, IR(KBr): 3400. 1762. 1670. 1615, 1390 cm-’; a (138) képletű |6R-[3/E/,6a^/Z/]]-7-[[[/acetiloxi/imino]-/2-amino-4-tiazolil/-acetil]-amino]-3-[/2-oxo3- pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia- 1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó,

IR (KBr): 3350, 1762, 1672, 1615, 1390 cm-';

a (139) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[[/acetiloxi/-imino]-/2-amino-4-tiazolil/-acetil]-amino]-3-[/2-oxo-1 -fenilmetoxi-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó,

IR (KBr): 3400, 1762, 1675, 1615, 700 cm”¹; a (140) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[[/acetiloxi/imino]-/2-amino-4-tiazolil/-acetil]-amino]-3-[/2-oxo1- fenil-3-pirrolidinilidén/-metilJ-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó, lR(KBr): 3450, 1762, 1670, 1615, 690 cm*¹.

b) (141) képletű/6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-aniino-tiazol4-il/-2-acetoxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/2,2,2trifluor etil/-pirrolidin-3-ilidén-metil)-8-oxo-5-tial-azabiciklol4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav

786 mg (2 millimól) /E/-/6R,7R/-7-amino-3-[l/2,2,2-tri fluor-etil/- 2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-tri fluoracetát (1:1) 30 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és egyórás keverés után 906 mg (2,4 millimól)

2- /2-amino-tiazol-4-iI/-/Z/-2-acetoxiimino-ecetsav-2benzotiazolil-tioésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz 300 ml etil-acetátot adunk, a szerves oldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 20 ml-re bepároljuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, etil-acetáttal mossuk, és szárítjuk. A terméket acetonos/etilacetátos átcsapolással tisztítjuk. 570 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 48%.

IR(KBr): 1779, 1687, 1533 cm-',

MS (El): 589,0 (M+H)⁺

Mikroanalízis: képletre számított: C% = 42,86; ’ H% = 3,25; N% = 14,28;

S% = 10,89;

talált: C% = 42,52; H% = 3,69; N% = 13,85;

S%= 10,68.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő;

a (142) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol4- il/-2-acetoxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-ciklopropil -2-oxo-piiTolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1777, 1679 cm-',

MS (ISP): 547,4 (M+H)⁺.

c) A (143) képletű/6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-/2,2-dimetil-propioniloxiimino-acetilamino ]-3-[/E7-1 -ciklopropil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav

200 mg (0.47 millimól) [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-736

HU 211 652 A9 amino-3-[/l-ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-monotrifluoracetétot 7 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és egy órán át keverjük, majd 217 mg (0,52 millimól) 2-/2-amino-tiazol-4-il/-/Z/-2-pivaloiloxi-imino-ecetsav-2-benzotiazolil-tioésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át reagáltatjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz 100 ml etil-acetátot adunk, a szerves oldatot etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 165 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 60%.

IR(KBr): 1783, 1682 cm'¹,

MS (ISP): 589,4 (M+H)⁺.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (144) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-/2,2-dimetil-propioniloxiimino-acetilamino]-3[/E/-2-oxo-1-/2,2,2-trifluor-etil/-piaolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1782, 1689 cm¹,

MS (ISP): 631,3 (M+H)⁺.

8. példa

A (145) képletű [6R-[3/E/,6a,7$/Z7])-7-t[/2-amino-4-tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino ]-3-[[ I /4-metoxi-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén ]-metil ]-8οχο-5-tia-l-aztibiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó-monohidroklorid-só 0,24 mg (0,3 millimól) [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-[[/2amino-4-tiazoliI/-/trifenilmetoxiimino/-acetil]-amino] -3-[[l-/4-metoxi-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén-metil] -8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav és 90%-os hangyasav elegyét szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A reakcióelegyhez 8 ml etil-acetátot adunk. A kiváló sárga szilárd anyagot szűrjük (0,13 g). A szilárd anyagot 57 mg nátrium-hidrogén-karbonát és 20 ml víz oldatához adjuk, az oldatot celiten átszűrjük, majd Cl8 szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és víz-acetonitril eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. 74 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 41%.

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 3,03, 3,21 (m, 2H),

3,75 (s, 3H), 3,86 (m, 4H), 5,15 (d, IH), 5,28 (q,

IH), 6,67 (s, IH), 6,96 (d, 2H), 7,1 (s, 2H), 7,24 (s,

IH), 7,70 (d, 2H), 9,50 (d, IH), 11,31 (s, IH), IR(KBr): 1768, 1668, 1620 cm^-1.

9. példa

A (146) képletű/6R, 7R,/-7-[7Z/-2-/2-amino-tiazol4-il/-2-hidroxiimino-acetilamino}-3-[/Z/-2-oxo-lfenil-azetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0Jokt-2-én-2-karbonsav

384 mg (0,5 millimól) /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-aminotiazol-4-il/-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[ZZ/-2-oxol-fenil-azetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 4 ml 90%-os hangyasavban 75 percen át keverünk. A szuszpenziót vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml etil-acetáttal elkeverjük. A szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk és egy órán át 20 ml 90%-os etanollal keverjük. A terméket szűrjük, n-hexánnal mossuk és szárítjuk. 209 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 80%.

IR(KBr): 1776, 1721, 1676 cm',

MS (ISP): 527,4 (M+H)⁺,

Mikroanalízis: C2₂H_lgN₆O₆S₂ képletre számított: C% = 50,18; H% = 3,45; N% = 15,96;

S%= 12,18;

talált: C% = 50,01; H% = 3,33; N% = 15,60;

S%= 12,12.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (147) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-l-fenilazetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1778, 1738, 1676, 1528 cm¹,

MS (ISP): 527,4 (M+H)⁺;

a (148) képletű/6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-1-/2,2,2trifluor-etil/-azetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 1754, 1672, 1528 cm¹,

MS (ISP): 533,3 (M+H)⁺;

a (149) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hÍdroxiimino-acetilamino]-3-[/Z/-2-oxo-l-/2,2,2tri fluor-e ti l/-azetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1746, 1673 cm^-1,

MS (ISP): 533,3 (M+H)⁺.

10. példa

A (150) képletű[6R-[3/E/,6a,7^/Z/])-7-[[72-amino-4-tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/lmetil-2-oxo-3-pirmUáinilidén/-metil)-8-oxo-5-tiaJ-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-monohidmkloridsó

116 mg (0,21 millimól) [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7[[[/acetiloxi/-imino]-/2-amino-4-tiazolil/-acetil]-amino] -3-[/l-metil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia -1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátrium sót 15 ml 1:2 arányú metanol-víz elegyben szobahőmérsékleten 19 mg (0,23 mg) nátrium-hidrogén-karbonáttal 2 órán át keverünk. A reakcióelegy pH-ját 2n sósavval 2re állítjuk be, majd a terméket Cl8 szilikagél oszlopon végzett kromatografálással és víz-acetonitril eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 58,8 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 54%.

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,85 (s, 3H), 2,90, 3,10 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 5,17 (d, IH),

5,83 (q, IH), 6,68 (s, IH), 7,12 (s, 2H), 7,20 (s, IH),

9,51 (d, IH), 11,32(s, IH),

IR(KBr): 1770, 1665 cm¹.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (151) képletű [6R-[3/E/,6a,73/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/2-oxo-l-fenil-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-monohidroklorid-só,

HU 21 ί 652 A9

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 3,08, 3,22 (m, 2H),

3,92 (m, 4H), 5,22 (d, IH), 5,87 (q, IH), 6,67 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 7,18 (t, IH), 7,40 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 9,54 (d, IH), 11,34 (s, IH),

IR (KBr): 1768, 1666, 1628 cm¹;

a (152) képletű [6R-[3/E/,6a,73/Z/])-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/l-metoxi-2oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononhidroklorid-só, NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,95, 3,14 (m, 2H),

3,57 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 5,18 (d, IH), 5,83 (q, IH), 6,66 (s, IH), 7,13 (s, 2H), 7,25 (s, IH), 9,51 (d, IH), 11,32 (s, IH),

IR(KBr): 1770, 1672 cm-';

a (153) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-/1,1-dimetil-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononhidroklorid-só,

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,36 (s, 9H), 2,85,3,00 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 5,20 (d, IH),

5,84 (q, IH), 6,79 (s, IH), 7,13 (s, 2H), 7,18 (s, IH),

9,67 (d, IH), 11,95 (s, IH);

a (154) képletű [6R-[3/E7,6a^/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[ 1-/2,2,2trifluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2,0]okt-2-én-2-karbonsav-mononhidroklorid-só,

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 3,11 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 5,28 (d, IH), 5,88 (q, IH), 6,85 (s, IH), 7,34 (s, IH), 8,10 (széles s, 2H), 9,80 (d, IH), 12,3 (s, IH).

//. példa

A (155) képletű/6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiayjl-4-il/2-fúdmxümitw-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-l-/2,2,2-trifluor-etil/-pirmlidin-3-itidén-metil]-8-oxo-5-tia-]-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát

3,5 ml trifluorecetsavat 0 ’C-ra hűtünk és 430 mg (0,55 millimól) /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-trifenilmetoxi-imino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-l -/2,2,2-trifluor-etil/-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat adunk részletekben hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 ’C alatt tartjuk. A narancsszínű oldathoz 0,2 ml (1,26 millimól) trietil-szilánt csepegtetünk. A képződő drapp színű szuszpenziót 30 perc múlva 0 ’C-on 20 ml dietiléterbe öntjük. Az elegyet 30 percen át keverjük és szűrjük. A szilárd anyagot dietil-éterrel és hexánnal mossuk és szárítjuk. Drapp színű por alakjában 304 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 87%. ’H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 3,10 (széles m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 5,20 (d, IH), 5,86 (dd, IH),6,74(s, IH), 7,31 (s, IH), 7,80(d, IH). Mikroanalízis; C₁₉H|₇F₃N₆O₆S2 képletre 0,83 mól trifluorecetsavval számítva számított: C% = 38,70; H% = 2,95; N% = 12,93;

S% = 9,93; F%= 16,12;

talált: C% = 38,45; H% = 2,80; N% = 13,11;

S%= 10,00; F% = 16,27.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (156) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazoI-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-ciklopropil-2oxo-3-pirrolidin-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:1); a (157) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4iL/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/5-metil-izoxazol-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

MS (ISN): 561,2 (M+NHfH)IR(KBr): 3399, 1780, 1681, 1609, 1505 cm-'; a (158) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-1-piridin2- il-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

MS (ISP): 542,3 (M+H)⁺,

IR(KBr): 1778, 1671, 1629, 1533, 1387 cm-'; a (159) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-l-piridin3- il-pinolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-zabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1777, 1672, 1537, 1483, 1389 cm'¹,

MS (ISP): 542,2 (M+H)⁺;

a (160) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-(/E/-l-[2-oxo-1-/2oxo-oxazolidin-3-il/-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 3381, 1769, 1630, 1530, 1392 cm¹,

MS (ISP): 550 (M+H)⁺,

Elemi analízis a C₂oH_]gN₇0₈S₂Na képletre számított: C% = 43,71; H% = 3,49; N%= 17,84;

S%= 11,67;

talált: C% = 43,26; H% - 3,57; N% = 17,63;

S% = 11,47;

a (161) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/2,2,2-trifluor-etil/2-oxo-piperidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:2)

IR(KBr): 1774, 1679, 1635 cm-',

MS (ISP): 561,3 (M+H)⁺;

a (162) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-karboximetil2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okl-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,77),

IR(KBr): 1776, 1673, 1635 cm-';

a (163) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-lciklopropil-2-oxo-piperidin-3-ilidén-metil]-8-oxo5-tia- l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavtrifluoracetát (1:1)

IR (KBr): 1780, 1676, 1632,

MS (ISP); 519,4 (M+H)⁺;

a (164) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino[-3-[/E/-l-allil-2-oxopirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:1,2), IR(KBr): 1781, 1671, 1635,

MS (ISP): 505,4 (M+H)⁺;

a (165) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-cianometil-2oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1)

IR (KBr): 2255, 1765, 1677, 1620,

MS (ISP): 504,5 (M+H)⁺;

a (166) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/4-metoxibenzoil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 1782, 1729, 1669 cm-',

MS (ISP): 599,4 (M+H)⁺;

a (176) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazoI-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/6-metoxi-piridin-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-iIidén-metil]-8-oxo-5-tia1- azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:1),

IR(KBr): 1781, 1677, 1496 cnf¹,

MS (ISP): 572,3 (M+H)⁺;

a (168) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-1 -tiazol2- il-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavd-imetil formamid (1:1), IR (KBr): 1781, 1670, 1505, 1465, 1386 cm-',

MS (ISP): 548,3 (M+H)⁺;

a (169) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/4-metil-fenilszulfonil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,2),

IR(KBr): 1778, 1679, 1629 cm-',

MS (ISP): 619,3 (M+H)⁺;

a (170) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetiIamino]-3-[/E/-l-/l ,1 ’-dioxotetrahidrotiofen-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavdimetilformamid (1:1), (1:1 arányú epimer keverék) IR(KBr): 1778, 1666, 1531, 1387, 1297 cm’¹,

MS (ISP): 583,3 (M+H)⁺;

a (171) képletű/6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-cikIopropiImetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:1),

IR(KBr): 1778, 1673, 1632 cm-',

MS (ISP): 519,3 (M+H)⁺;

a (172) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-lprop-2-inil-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,6),

IR (KBr): 2120, 1778, 1675, 1633 cm'¹,

MS (ISP): 503,3 (M+H)⁺;

a (173) képletű/6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-3-pirazin-2-il-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1781, 1691, 1580, 1526 cm¹,

MS (ISP): 543,4 (M+H)⁺ példa

A (174) képletű/6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-ainino-tiazol4- il/-2-hidroxiiinino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-l/2,2,2-trifluor-etil/-pirrolidin-3-ilidén-inetil]-8-oxo5- tia-1 -azabiciklol 4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav

1,83 millimól) /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol4-il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-1 -/2,2,2tri fluor-e ti l/-pirroIidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-a zabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetátot (1:0,5) keverés közben részletekben 18 ml 95%-os etanolhoz adunk. Másfél óra múlva a szilárd anyagot leszűrjük, etanollal és n-hexánnal mossuk és szárítjuk. Drappszínű kristályok alakjában 1,33 g cím szerinti vegyületetet kapunk, kitermelés 83%.

IR (KBr): 1770 (C=O)

MS (ISP): 547,2 (M+H)⁺,

Mikroanalízis: C^HpFjNgOgSj képletre számított: C% = 41,76; ' H% = 3,14; N% = 15,38; S% = 11,73; F% = 10,43;

talált: C% = 42,02; H% = 3,09; N% = 15,32;

S% = 11,57; F% = 10,42.

13. példa

A (175) képletű/6R, 7Rf-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol4-il/-2-hidroxiimino-acetilamino ]-3-[/E/-2-oxo-1 fenil-piperidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1) 0,1 ml (0,63 millimól) trietil-szilán és 1 ml trifluorecetsav oldatához 200 mg (0,25 millimól) /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-tritiloxiiminoacetilamino]-3-[/E/- 2-oxo- l-fenil-piperidin-3-ilidénmetil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat adunk részletekben 0 °C-on. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 15 ml dietil-éterbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, dietiléterrel és n-hexánnal mossuk és szárítjuk. A terméket 10 ml víz és 1 ml acetonitril elegyében szuszpendáljukk és a pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 6,5-re állítjuk be. Az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen (opti up) végzett fordítottfázisú kromatografálással és vizes eluálással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. 43 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 30%.

IR(KBr): 1762, 1670,1630 cm¹,

MS (ISP): 555,4 (M+H)⁺.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (176) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetiIamino]-3-[/Z/-l-ciklopropil-2oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1), IR(KBr): 1762, 1667 cm¹,

MS (ISN): 503,2 (M-Na)^-;

a (177) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-1-/2-ciano-etil/2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1),

IR (KBr): 2246, 1763, 1667, 1618 cm’¹,

MS (ISP): 518,3 (M-Na+2H)⁺;

a (178) képletű /6R, 7R7-7-(/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-l/E/-2-oxo-piridin-4il-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1),

IR (KBr): 1763. 1675, 1624 cm-',

MS (ISN): 557,2 [(M-Naf+NHj].

példa

A (179) képletű [6R-[3/E/,6a,7$/Z///-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil/-amino ]3-[/l metoxi-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil/-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-/2,2dimetil-1 -oxo-propoxi/-metil-észter

110 mg (0,21 millimól) [6R-[3/E/,6ot,7p/Z/]]-7[[/2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3[/l-metoxi-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsót, 2 ml dimetil-formamidot, 2 ml p-dioxánt és 6 mg (71 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot 0 ’C-on elegyítünk majd 107 mg (439 millimól) pivaloil-oxometil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet °C-on 15 percen át keverjük, majd 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, kétszer 5 ml 10%-os vizes nátrium-tio-szulfátoldattal és kétszer 5 ml konyhasó-oldattal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és a szárítószert és az oldószert eltávolítjuk. A terméket szilikagéllemezeken tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet 46%-os kitermeléssel kapjuk.

NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 1,23 (s, 9H), 2,90 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,12 (d, IH), 5,14 (s, 2H), 5,90 (q, 2H), 6,03 (q, IH), 6,96 (s, IH), 7,14 (d, IH), 7,33 (s, IH).

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk eló:

a (180) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/l-metil-2oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-/2,2-dimetil-l-oxo-propoxi/-metil-észter

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,23 (s, 9H), 2,88 (s, 2H),

2,96 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,70 (q, 2H), 4,07 (s, 3H),

5,10 (d, IH), 5,93 (m, 3H), 6,90 (s, IH), 7,32 (s,

IH);

a (181) képletű [6R-[2/E/3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/l-metil-2oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-[/2-metil-propoxi/-karbonil]-2-pentenil-észter,

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 0,93 (s, 6H), 1,05 (t, 3H),

1,95 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 5,10 (d, IH), 5,36 (s, 2H), 5,96 (q, IH), 6,95 (s, IH), 7,07 (t, IH), 7,25 (s, IH), 7,46 (d, IH);

a (182) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/l-metil-2oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l-[[/l-metil-etoxi/-karbonil]-oxi]-etil-észter,

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,20 (d, 6H), 1,50 (t, 3H),

2,50 (m, 2H), 2,83 ’(s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,83 (s.

3H). 3.92 (m. 2H), 4,78 (m, IH), 5,20, 5,85 (m, 2H). 6.71 (s, IH), 6,82 (m, IH), 7,20 (s, 3H), 9,65 (d, IH):

a (183) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/l-metil-2oxo-3-pinolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l-/acetil-oxi/-etil-észter,

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,52 (d, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,90. 3.42 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,06 (s, 3H). 4,10 (m, IH), 5,08 (d, IH), 5,35 (m, 2H), 6,03 (q, IH), 6,90 (s, IH), 7,00 (m, IH), 7,30 (m, IH). 7.50 (m, IH);

a (184) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/l-metil-2oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-/5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-íl/-metiI-észter,

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 2,20 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,98 (s. 3H), 3,45 (m, 5H), 3,70 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 5.05 (q, 2H), 5,10 (d, IH), 5,22 (s, 2H), 6,03 (q, IH), 6,88 (s, IH), 7,33 (m, IH);

a (185) képletű [6R-[2/E/,3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-aminoj-3-(/2-oxol-fenil-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-[/2-metil-propoxi/karbonil]-2-pentenil-észter,

IR (KBr): 2960, 1789, 690 cm-';

a (186) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/2-oxo-l-fenil-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l-[f/ciklohexiloxi/-karbonil]-oxi]-etil-észter,

IR (KBr): 2950, 1789, 1760, 1689,692 cm*¹; a (187) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/2-oxo-1 -fenil-3-pirrolidiniIidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l-/acetiloxi/-etil-észter, NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,56 (d, 3H), 2,08 (d, 3H),

2,95-3,10 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,09 (s. 3H), 5,13 (m, IH), 5,253 (d, 2H), 6,05 (m, IH), 6.93 (d, IH), 7,0-7,05 (m, IH), 7,30 (m, 3H),

7,52 (s. IH), 7,70 (m,2H);

a (188) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-/4-metoxi-fenil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia1 -azabiciklo[4.2 0]okt-2-én-2-karbonsav-/2,2-dimetil1 -oxo-propoxi/-metil-észter,

NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 1,16 (s, 9H), 3,04, 3,23 (m, 2H). 3,76 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,98 (q, 2H),

5,26 (d. IH), 5,87 (m, 3H), 6,76 (s, IH), 6,97 (d, 2H), 7.24 (s, 2H), 7,30 (s, IH), 7,70 (d, 2H);

a (189) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil]-amino]-3-[[l-/4-metoxi-fenil/-2-oxo-3-pirroIidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-[/2-metilpropoxi/-karbonil]-2-pentenil-észter-hidrokIiorid,

NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 0,86 (d, 6H), 1,02 (t, 3H),

1,90 (m, IH), 2,34 (m, 2H), 3,00, 3,18 (m, 2H),

3,76 (s. 3H), 3,86 (s, 9H), 5,00 (q, 2H), 5,23 (d,

HU 211 652 A9

IH), 5,35 (q, IH), 6,76 (s, IH), 7,0 (d, 2H), 7,26 (s, 3H), 7,70 (d, 2H), 9,66 (d, IH).

15. példa

A (190) képletű [6R-[ 3/E/,6ct,7$/Z/J!-7-[ [/2-amtno-4-tiazolil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[/I-metil-2-oxo'3-pirrolidinilidén)-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-/2,2-dimetil- 1 -oxo-propoxi/-metil-észter

0,58 g (0,69 millimól) [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2amino-4-tiazolil/-[/trifenilmetoxi/-imino]-acetil]-ami no]-3-[/l-metoxi-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-o χο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, 80 mg (0,34 millimól) 18-korona-6-éter és 3,5 ml dimetilformamid jeges vizes fürdőben lehűtött elegyéhez 180 mg (1,3 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és 20 percen át keverjük. Ezután 0,5 g (2,1 millimól) pivaloil-oxo-metil-jodid és kevés nátrium-hidrogénkarbonát 5 percen át kevert elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd 200 ml víz és 100 m, etil-acetát elegyéhez adjuk. A szilárd anyagot szűrjük, szilikagélen végzett kromatografálással és 98:2 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,39 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 64%.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (191) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[/lmetil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-[/2-metilpropoxi/-karboniI]-2-pentenil-észter

IR (KBr): 3441, 1789, 1717, 1685, 701 cma (192) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[/2oxo-1 -fenil-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-[/-metil-propoxi/-karbonil]-2-pentenil-észter,

IR (KBr): 3430, 1789, 1710, 1692, 700 cm¹; a (193) képletű [6R-[3/E/,6a,73/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazoIil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[/lmetoxi-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-[/2-metilpropoxi/-karbonilj-2-pentenil-észter,

IR (KBr): 3440, 1789, 1717, 1685, 700 cm^-1;

a (194) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[/lmetoxi-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l-[[/ciklohexiloxi/-karbonil]-oxi]-etil-észter,

IR(KBr): 3440, 1790, 1758, 1700, 700 cm^-1; a (195) képletű [6R-[3/E/,6oc,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[/lmetoxi-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-/2,2-dimetil-1 oxo-propoxi/-meti 1-észter,

IR (KBr): 3435, 1789, 1750, 1690,698 cm-'; a (196) képletű [6R-[3/E/,6a,73/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[/lmetil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-3,3-dimetil-2oxo-buti 1-észter,

IR (KBr): 3439, 1790, 1751, 1604, 700 cm^-1;

a (197) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amino]-3-[/lmetil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l-[[/ciklohexiloxi/-karbonil]-oxi]-etil-észter,

16. példa

A (198) képletű/6R, 7R,/-7-[/Z/-/2-amino-tiazol-4il/-2-tritiloxiimino-acetilamino J-3-[/E/-2-oxo-1 -/2trifluor-etil/-pirrolidin-3-ilidén-metilJ-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-/2,2-dimetil-l-oxo-pmpoxi/-metil-észter

1,893 g (2,4 millimól) /6R, 7R,/-7-[/Z/-/2-amino-tiazol-4-il/-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-1 -/2,2 ,2-trifluor-etil/-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 25 ml dimetilformamidban oldunk és 0-5 °C-ra hűtjük. Ezután 263 mg

1,1,3,3-tetrametil-guanidin 1 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát, majd 598 mg (2,4 millimól) pivaloil-oximetil-jodid és 1 ml dimetil-formamid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órás keverés után 150 ml eül-acetátba öntjük. Az oldatot 150 ml vízzel, 50 ml 5%-os nátrium-tio-szulfát-oldattal és 150 ml 15%-os konyhasó-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnázium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban 25 ml-re bepároljuk és 250 ml n-hexán-ba öntjük. A kiváló amorf terméket szüljük, szárítjuk, majd szilikagélen végzett kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk, 1,81 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 84%.

IR (KBr): 1790, 1754, 1691 cm-',

Mikroanalízis: C^H^HgOgF·^ képletre számított: C% = 58,53; H% = 4,58; N% = 9,31;

S% = 7,10;

talált: C% = 58,34; H%=4,45; N% = 9,17;

S% = 7,02.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (199) képletű /6R, 7R7-7-[/Z/-/2-amino-tiazol-4il/-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/2-fluor-etil/-2pirroIidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicikIo[4.2 ,0]okt-2-én-2-karbonsav-/2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi/meti 1-észter,

IR(KBr): 1789, 1753, 1685 cm’¹,

Mikroanalízis: C₄₄H₄₁H₆O₈FS₂ számított: C% = 60,96’ H% = 5,00; N% = 9,69;

talált; C% = 61,11; H% = 5,11; N% = 9,80.

a (200) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-/2-amino-tiazol-4il/-tritiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-cikloprpil-2oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-/2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi/-metil-észter,

IR(KBr): 1789, 1753, 1684 cm’¹,

Mikroanalízis: C₄₄H₄₄H₆O₈S₂ képletre számított: C% = 62,78; H% = 5,15;

N%=9,76; S% = 7,45;

talált: C% = 62,56; H% = 5,24; N% = 9,78;

S% = 7,51.

17. példa

A (201) képletű [6R-[3/E/,6a,7$/Z/Jj-7-f[/2-amiuo-4-tiazolil/-[/hidroxi-imino/-acetil J-amino ]-3[/I-metoxi-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metilj-8-oxo5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav/2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi/-metil-észter-monohidroklorid-só

330 mg (0,39 millimól) [6R-[3/E/,6a,7p/Z/])-7[[/2-amino-4-tiazolil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil] -amino]-3-[/l-metoxi-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil] -8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav/2,2-dimetil-1-oxo-propoxi/-metil-észter és 4,0 ml 90%-os hangyasav elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 4 ml diklór-metánban oldjuk és etil-acetáttal kicsapjuk. A szilárd anyagot szűrjük, 3 ml diklór-metánban felvesszük és jégfürdőn lehűtjük. Az elegyhez

1,1 n sósavat adunk, 30 percen át keverjük, majd a szilárd anyagot 20 ml etil-éter hozzáadásával kicsapjuk. A szilárd anyagot szűrjük. 0,19 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 86,4%.

IR(KBr): 1785, 1752, 1680, 1630, 1375 cm'¹.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (202) képletű [6R-[2/E/,3/E/,6a,73/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/lmetil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-[/2-metil-propoxi/-karbonil]-2-pentenil-észter-monohidroklorid-só,

IR(KBr): 3261, 1786, 1717, 1683, 1676 cm-';

a (203) képletű (6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-[/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/l-metil-2oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l-[[/ciklohexiloxi/-karbonil]-oxi]-etil-észter-monohidroklorid-só;

a (204) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-[/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/l-metil-2oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-/3,3-dimetil-2-oxo-butil-észter-monohidroklorid-só,

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 2,50 (s, 9H), 2,81 (s, 3H),

2,95 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 5,25 (d,

1H), 5,85 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 8,35 (széles s, 2H), 9,70 (d, 1H), 12,00 (széles s, 1H); a (205) képletű [6R-[3/E/,6a,7(VZ/]]-7-[[/2-amino-4tiazolil/-[/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/l-metoxi2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l-[[/ciklohexiloxi/karbonilj-oxij-etil-észter-monohidroklorid-só, IR(KBr): 2950, 1788, 1758, 1680, 1630 cm'¹; a (206) képletű [6R-[2/E/,3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/hidroxi-imino/-acetil]-amino]-3-[/lmetoxi-2-oxo-3-pirroIidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-[/2-metil-propoxi/-karbonil]-2-pentenil-észter-monohidroklorid-só IR (KBr): 3400, 2950, 1788, 1702, 1692 cm-'; a (207) képletű [6R-[2/E/,3/E/,6a,73/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/hidroxi-imino]-acetil]-amino]-3-[/2oxo-1 -fenil-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-[/2-metilpropoxi/-karbonil |-2-pentenil-észler-monohidrokloridsó

IR (KBr); 3300, 3200, 1785, 1712, 1682, 690 cm’¹; a (208) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-amino-tiazol-4-il/hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-1-Ζ2-Π uor-etil/-2-pi rrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-/2,2-dimetil-l-oxo-propoxi/-metil-észter-hidroklorid /1:1/;

a (209) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-/2-amino-tiazol-4-il/hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-ciklopropil-2-oxopirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-/2,2-dimetil-l-oxo-propoxi/-metil-észter-hidroklorid (1:1);

a (210) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-/2-amino-tiazol-4-il/hidroxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/2-trifluor-etil/-2oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-/2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi/-metil-észter-hidroklorid (1:1).

18. példa

A (211) képletű [6R-[3/E/,6a,7^/Z/]]-7-[[/2-amino4-tiazolil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amino]3-[/l-ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav

0,9 (2,0 millimól) [6R-[3/E/,6a,73/Z/]]-7-amino-3[/l-ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil]-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluorecetsavas sóhoz szobahőmérsékleten keverés közben 35 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk. Ezután 1,60 g (2,92 millimól) benzotriazol-l-il-/Z/-2-/2-amino-tiazol4-il/-2-tritiloxiiminoacetátot adunk hozzá és 15 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml etil-acetátba öntjük és az elegyet előbb kétszer 50 ml, majd 20 ml konyhasó-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban 30 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 40 ml vízmentes etil-étert adunk és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. 1,10 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 73,6%.

Mikroanalízis: C₃₉H₃₄N₆O₆S2 képletre számított: C% = 62,72; H% = 4,59; N%= 11,25;

S% = 8,59;

talált: C% = 62,40; H% = +4,62; N% = 11,32;

S% = 8,38.

/ 9. példa

A (212) képletű [6R-[3/E/,6a,7$/Z7]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/trifenilinetoxi-imino]-acetil]-amino)-3-[[l-/2-fluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén/metil]-8-oxo-5-tia-I-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav

4.50 g (9,88 millimól) [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-amino-3-[[ 1 -/2-fluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil] -8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav -monotrifluorecetsavas sóhoz szobahőmérsékleten keverés közben 160 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk. Ezután 8,00 g (14,64 millimól) benzotriazol-1il-/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-tritiloxiiminoacetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd 1200 ml etil-acetátba öntjük. Az elegyet kétszer

HU 211 652 A9

200 ml, kétszer 150 ml, majd egyszer 100 ml konyhasó-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szilárd anyag megjelenéséig bepároljuk. Az elegyhez 100 ml etil-acetátot és 80 ml vízmentes etil-étert adunk, majd egy órán át hűtjük. A szilárd anyagot szűrjük és nitrogén-atmoszférában 4:1 arányú etil-acetát/éter eleggyel mossuk. A szilárd anyagot 30 percen át 150 ml etil-acetáttal keverjük, majd szűrjük. 6,40 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 87,7%.

NMR (200 MHz, DMSO-dj) δ: 2,9 (m, 2H), 3,10 (m,

2H), 3,58 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,43 (t, IH), 4,70 (t,

IH), 5,24 (d, IH), 6,0 (q, IH), 6,61 (s, IH), 7,2-7,35 (m, 16H), 9,93 (d, IH), 13,30 (széles d, IH).

20. példa

A (109) képletű [6R-[3/E/,6a,7$/Z/]/7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/trifenilmetoxi/-imino/acetil ]-amino/3-[[l-/2,2,2-trifluor-etil/-2-oxo-3-pirmlidinilidén/metil ]-8-oxo-5- tia-1 -azabiciklof4.2.0 ]okt-2 én-2-karbonsav

3,4 g (6,8 millimól) [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-amino-3[[ 1 -/2,2,2-trifluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavmonotrifluor-ecetsavas sóhoz szobahőmérsékleten keverés közben 150 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk. Ezután 5,60 g (10,25 millimól) benzotriazol-l-il-/Z/-2/2-amino-tiazol-4-il/-2-tritiloxiiminoacetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át keveijük, majd 800 ml etil-acetátba öntjük. Az elegyet háromszor 100 ml és kétszer 80 ml konyhasó-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 50-70 ml-re betöményítjük. A maradékohoz 200-300 ml vízmentes etil-étert adunk; olajos csapadék válik ki. Az étert dekantáljuk és az olajat ismét friss etil-éterrel kezeljük. A kapott szilárd anyagot (4,6 g) leszűrjük. Az anyalúgokat bepároljuk és éterrel ismét kezeljük. További 0,77 g szilárd anyagot kapunk. Összesen 5,37 g szilárd cím szerinti vegyületet nyerünk, kitermelés

98,7%.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,10 (széles m, 2H),

3,52 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 5,19 (d, IH),

6,02 (dd, IH), 6,60 (s, IH), 7,30 (m, 16H), 9,95 (d,

IH), 13,9 (széles IH).

21. példa

A (213) képletű[6R-[3/E/,6a,7$/Z/]/7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/hidroxi-imino/-acetil/amino ]-3-[ 1 ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén/-metil/8-oxo5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-monohidroklorid-só

5,70 g (7,63 millimól) [6R-[3/E/,6o,7p/Z/]]-7-([/2amino-4-tiazoIil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-ami-n

o]-3-[/l-ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavhoz szobahőmérsékleten 70 ml 90%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet másfél órán át keveijük és az illékony komponenseket vízsugárszivattyú által előidézett vákuumban forgóbepáríón eltávolítjuk. A maradékot 60 ml etil-acetáttal kezeljük, szűrjük és nitrogén-atmoszférában etil-acetáttal mossuk. Az anyalúgokat bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal kezelve második generációt nyerünk. Összesen 3,91 g szilárd anyagot kapunk.

A fentiek szerint kapott szilárd anyagot 80 ml metilalkoholban felvesszük, 14 ml 1 n izopropanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, szűrjük és 60 ml-re bepároljuk. A visszamaradó oldathoz előbb 80 ml acetont, majd 40 ml vízmentes etil-étert adunk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük (2,94 g). Az anyalúgokat bepároljuk, majd a maradékohoz etil-étert adunk. További 0,53 g szilárd anyagot nyerünk. Összesen 3,47 g cím szerinti vegyületet kapunk, összkitermelés 85,95%.

NMR (400 MHz, DMSO-dj) δ: 0,70 (m, 4H), 2,80 (m,

IH), 2,88, 3,05 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,87 (s, 2H),

5,20(d, IH), 5,84 (q, IH), 6,84 (s, IH), 7,21 (t, IH),

8,80 (széles s, 2H), 9,74 (d, IH), 12,2 (s, IH).

22. példa

A (214) képletű[6R-[3/E/,6a,7^Z/]/7-[f/2-amino-4-tiazolil7-[/hidroxi-imino/-acetil/amino]-3[fl-/2-fluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén/metil / 8-oxo-5-tia-1 -azabiciklof4.2.0 ]okt-2-én-2-karbonsav-monohidroklorid-só

6,30 g (8,37 millimól) [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2amino-4-tiazolil/-[/trifenil-metoxi/-imino]-acetil]-amin o]-3-[[l-/2-fluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8 -οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat szobahőmérsékleten 150 ml 90%-os hangyasavval kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd szárazrapároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk és a kiváló szilárd anyagot szűrjük (4,6 g). A szilárd anyagot 100 ml aceton és 60-70 ml metanol elegyében szuszpendáljuk, majd 14 ml 1 n izopropanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A képződő oldatot szűrjük és 60 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 100 ml etil-acetátot adunk, a kiváló csapadékot szüljük (3,1 g). Az anyalúgot bepároljuk, majd friss etil-acetátot adunk hozzá és a szuszpenziót leszűrve további 0,5 g szilárd anyagot nyerünk. Összesen 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, összkitermelés 78,6%.

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,95, 3,13 (m, 2H),

3,45 (m, 2H), 3,57, 3,64 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 4,51 (t, IH), 4,65 (t, IH), 5,10 (d, IH), 5,84 (q, IH), 6,77 (s, IH), 7,24 (s, IH), 8,10 (széles s, 2H), 9,63 (d,

IH), 11,85 (s, IH).

23. példa

A (154) képletű[6R-[3/E/,6a,7$/Z/I/7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/hidroxi-imino/-acetil/amino/3[[ 1 -72,2,2-trifluor-etil/-2-oxo-3 -pirrolidinilidén / metil/8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav-monohidroklorid-só

5,36 g (6,80 millimól) [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7[[/2-amino-4-tiazolil/-[/trifenilmetoxi/-imino]-acetil] -amino]-3-[[ 1-/2,2,2-trifluor-etil/-2-oxo-3-pirrolidini lidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabicikIo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsavat szobahőmérsékleten 60 ml 90%-os hangyasavai kezelünk. A reakcióelegyet másfél órán át keverjük, majd az illékony komponenseket forgóbepárlón. vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml etil-acetátot és 200 ml vízmentes étert adunk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, 50 ml acetonban szuszpendáljuk, majd 5 ml metil-alkoholt, 20 ml etil-acetátot és 10 ml 1 n izopropanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot szűrjük, a szűrletet 40 ml-re bepároljuk és a maradékhoz 100-150 ml vízmentes etil-étert adunk. A szilárd anyagot szűrjük és 1:2 arányú aceton-éter eleggyel mossuk. 3,18 g szilárd anyagot kapunk. Az anyalúg bepárlásával további 0,17 g szilárd anyagot nyerünk. Összesen 3,35 g szilárd cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 90,3%.

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 3,11 (m, 2H), 3,68 (m,

2H), 3,92 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 5,28 (d, IH), 5,88 (q, IH), 6,85 (s, IH), 7,34 (s, IH), 8,10 (széles s,

2H), 9,80 (d, IH), 12,3 (s, IH).

24. példa

A (215) képletű/6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol4-il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino j-3-(/E/-1 /4-metoxi-benzoil/-2-oxo-pirmlidin-3-ilidén-metil ]8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav

540 mg (1,18 millimól) /E/-/6R, 7R,/-7-amino-[/E/l-/4-metoxi-benzoíI/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavtrifluoracetát (1:0,2) 10 ml dimetil-formamidban oldunk és 525 mg (1,3 millimól) /2-amino-tiazol-4-il//Z/-2-ciklopentiloxiimino-ecetsav-2-benzotiazolil-tioésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd 30 °C-on vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, etil-acetáttal egy órán át keverjük, szűrjük és szárítjuk. Halványsárga por alakjában 509 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 65%.

IR(KBr): 1784, 1727, 1672 cm-*,

MS (ISP): 667,4 (M+H)⁺.

A fenti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (216) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-aceti, amino]-3-[/Z/- 2-oxo-1fenil-azetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1765, 1723, 1675, 1527 cm¹,

MS (ISP): 595,3 (M+H)⁺;

a (217) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-lfenil-azetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, IR (KBr): 1781, 1745,

1675 cm'¹,

MS (ISP): 595,4 (M+H)⁺;

a (218) képletű /6R, 7R/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-lpiridin-2-il-pirrolidin-3-ilidén-metil)-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 3414, 1782, 1689, 1625, 1529, 1468, 1385 cm^-1,

MS (ISP): 610,4 (M+H)⁺;

a (219) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopenliloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-lpiridin-3-il-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 3420, 1767, 1677, 1618, 1386 cm-';

a (220) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol4-il/-2-ciklopentiIoxiimino-acetilamino]-2-karboxi-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0Jokt-2-én-3-il-metilén]-2oxo-pirrolidin-l-il]-metil-piridinium-jodid,

IR (KBr): 1775, 1705, 1638, 1562, 1519 cm’¹,

MS (ISP): 624,4 (M)⁺;

a (221) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/2,2,2tri fluor-eti l/-2-oxo-piperidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 1781, 1660, 1625 cm’¹,

MS (ISP): 627,4 (M-H)-;

a (222) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/Z/-l-ciklopropil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,31),

IR (KBr): 1780, 1690, 1676 cm-',

MS (ISP): 573,4 (M+H)⁺;

a (223) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-lfenil-piperidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,17), IR(KBr): 1783, 1665 cm-',

MS (ISP): 523,4 (M+H)⁺;

a (224) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazoI-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-ciklopropil-2-oxo-piperidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,35),

IR(KBr): 1778, 1678, 1614 cm¹,

MS (ISP):587,4 (M+H)⁺;

a (225) képletű /6R, 7R7-7-[/57-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-cikIopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-l/2,2,2-tri fluor-e ti l/-azetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 1757, 1675, 1531 cm-',

MS (ISP): 601,3 (M+H)⁺;

a (226) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/Z/-2-oxo-l/2,2,2-tri fluor-eti l/-azetidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5tia-I-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 1765, 1738, 1676 cm'¹,

MS (ISP): 601,3 (M+H)⁺;

a (227) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-1 pirazin-2-il-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 1782, 1687, 1625, 1526 cnT¹,

MS (ISP): 611,4 (M+H)⁺;

a (228) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/4-metil-fenilszulfonil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, IR(KBr): 1784, 1718, 1669 cm-',

MS (ISP): 687,5 (M+H)⁺;

HU 211 652 A9 a (229) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-ciklopropil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,22),

IR (KBr): 1782, 1677, 1528 cm-*,

MS (ISP): 573,4 (M+H)⁺;

a (230) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-cianometil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

ÍR (KBr): 1781, 1681, 1629 cm-',

MS (ISP): 572,4 (M+H)⁺;

a (231) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-ciklopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát (1:0,2),

IR (KBr): 1782, 1675, 1629 cm’¹,

MS (ISP): 587,4 (M+H)⁺;

a (232) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-lprop-2-inil-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo(4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR (KBr): 2120, 1780,1679, 1629 cm-',

MS (ISP): 571,4 (M+H)⁺.

25. példa

A (233) képletű/6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol4-il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-]/2,2,2-trifluor-etil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil ]8-oxo-5-tia- 1-azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1)

600 mg (1,53 millimól) /E/-/6R, 7R7-7-amino-[/E/l-/2,2,2-trifluor-etil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavtrifluoracetátot (1:1) 25 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 694 mg (1,71 millimól) /2-amino-tiazol-4-il/-/Z/-2-ciklopentiloxiimino-ecetsav-2-benzotiazoliltioésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 óra múlva 10 ml-re bepároljuk, majd 1,5 ml 2 n acetonos nátrium-2-etil-kapronát-oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot 50 ml dietil-éterbe öntjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk, majd opti-upgélen elvégzett fordított fázisú kromatografálással és víz-acetonitril elegyekkel gradiens szerint végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 430 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 44%.

IR(KBr): 1766, 1681, 1529 cm-',

MS (ISN): 630,3 [(M+NH₃)-Na]-.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (63) képletű [6R-[3/E/,6a,7p/Z/]]-7-[[/2-amino-4-tiazolil/-[/ciklopentiloxiimino/-acetil]-amino]-3-[/l-metoxi-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-mononátriumsója; ez a vegyület az la. példa utolsóelőtti vegyületével azonos;

a (234) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/5-metil-izoxazol-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavnátriumsó (1:1),

IR (KBr): 3427, 1756, 1689, 1610, 1505 cm-',

MS (ISN): 629,5 (M-Na+NH₃); a (235) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-1 tiazol-2-il-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav,

IR(KBr): 3420, 1767, 1681, 1620, 1504 cm-',

MS (ISN): 614,3 (M-Na), 631,1 (M-Na+NH₃)~; a (236) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-karboximetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:2),

IR(KBr): 1764, 1665, 1609 cm-',

MS (ISP): 591,4 (M+H)⁺;

a (237) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-allil-2oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1),

IR (KBr): 1764, 1673, 1620 cm-',

MS (ISP): 573,4 (M+H)⁺;

a (238) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-Z2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/l,ldioxo-tetrahidrotiofen-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidénmetil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1),

IR(KBr): 1767, 1675, 1620, 1528 cm'¹,

MS (ISN): 649,4 (M-Na)^-, 666 (M-Na+NH₃)^_,

Elemi analízis:

számított: C% = 46,42; H% = 4,34; N% = 12,49; S% = 14,30;

talált: C% = 46,11; H% = 5,00; N% = 12,39;

S% = 14,05;

a (239) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-(/E/-2-oxo-piridin-4-il-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1); a (240) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-[-2oxo-l-2-oxo-oxazolidin-3-il/-pirrolidin-3-ilidén-metil ]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1),

IR(KBr): 1769, 1679, 1630, 1530, 1392 cm-',

MS (ISP): 550,3 (M+H)⁺;

a (241) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/6-metoxi-piridin-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavnátriumsó (1:1),

IR(KBr): 1767, 1677, 1619, 1459 cm-',

MS (ISN): 655,2 (M+NH₃); 638,3 (M-Na)-, a (242) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-ciklopentiloxiimino-acetilamino]-3-[/E/-l-/-2oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1),

HU 211 652 A9

IR (KBr): 2244. 1765, 1672, 1621 cm-',

MS (ISP): 586,4 (M+H)⁺.

26. példa

a) Λ (243) képletű /6R, 7R,/-7-l/R/-2-tercier butoxikarboiiil-amino-2-fenil-acetdamino]-3-[/E/-2-oxol-/2,2,2-trifluor-etil/-pirrolidin-4-ilidén-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav

1,88 g (7,47 millimól) N-tercier butoxikarbonil-Da-fenil-glicin 20 ml dioxánnal képezett oldatát ΙΟΙ 5 °C-ra hűtjük, majd 1,2 millimól) trietil-amint és 0,79 g (8,3 millimól) klór-hangyasav-etil-észtert adunk hozzá. A képződő oldatot 5 perc múlva 2,35 g (6 millimól) /E/-/6R, 7R/-7-amino-3-[l-/2,2,2-trifluoretil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-acetát (1:1) 12 ml víz és 3 ml dioxán elegyével képezett oldatához adjuk, amelynek a pH-ját trietil-aminnal 7-re állítottuk be. A narancsszínű oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk, majd 100 ml etil-acetát és 50 ml víz elegyében öntjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 30 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 200 ml n-hexánt adunk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, n-hexánnal mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot 35 ml dietil-éterrel 30 percen át keverjük, ismét szűrjük és szárítjuk. Drappszínű por alakjában 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 77%.

IR(KBr): 1784, 1694, 1495 cm*¹,

MS (ISP): 611,2 (M+H)⁺.

b) A (244) képletű/6R, 7R,/-7-[/R/-2-amino-2-fenilacetilamino ]-3-[/E/-5-oxo-l -/2,2,2-trifluor-etil/pirrolidin-4-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-}-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát

1,0 g (1,64 millimól) /6R, 7R,/-7-[/R/-2-tercier butoxikarbonil-2-fenil-acetilamino]-3-[/E/-5-oxo-1-/2,2, 2-trif]uor-etil/-pirrolidin-4-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 5 ml trifluorecetsavban oldunk és az oldatot 30 percen át 0-5 “C-on keverjük. Az oldatot 100 ml dietil-éterbe öntjük, a kiváló anyagot szűrjük, 25 ml etil-acetátban 2 órán át keverjük. A kiváló kristályokat leszűrjük és szárítjuk. Színtelen por alakjában 750 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 73%.

IR(KBr): 1779, 1690, 1521 cm¹,

MS (ISN): 509,3 (M-H).

27. példa

A (245) képletű/6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/5-amino-1,2,4tiadiazol-3-il/-2-metoxiimino-acetilamino]-3-[/E/5-oxo-l-/2,2,2-trifluor-etil/-pirrOlidin-4-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó (1:1)

393 mg (1 millimól) /E/-/6R, 7R/-7-amino-3-[l/2,2,2-trifluor-etil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-tri fluoracetát (1:1) 15 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, egy órán át keverjük, majd 386 mg (1,1 mól) 2-/5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il/-/Z/-2-metoxi-iminoecetsav-2-benzotiazolil-tioésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, majd 1 ml (2 millimól) acetonos 2 n nátrium-2etil-kapronát-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 100 ml dietil-éterbe öntjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A terméket opti-up gélen végzett fordított fázisú kromatografálással és vizes eluálással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 65%.

IR(KBr). 1766, 1678, 1523 cm*¹,

MS (ISN): 560,2 (M-Na)~.

28. példa

A (246) képletű/6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-ami.no-tiazol4-il/-2-/I-karbamail-I-metil-etoxiimino/-acetilamino]-3-[/E/-2-oxo-l-/2,2,2-trifluor-etil/-pirrolidin-3ilidén-metil ]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[ 4.2.0]okt-2én-2-karbonsav

600 mg (1,53 millimól) /E/-/6R, 7R/-7-amino-3-[l/2,2,2-trifluor-etil/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-3-én-2-karbonsav-tri fluoracetátot (1:1) 25 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és egy órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután 774 mg (1,84 millimól) 2-/2-amino-tiazol-4-il/-/Z/-2-/l-karbamoil-1 -metil-etoxiimino/-ecetsav-2-benzotiazolil-tioésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó olajat 100 ml etil-acetáttal eldörzsöljük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és aceton/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. Drappszínű por alakjában 610 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 63%.

IR(KBr): 1781, 1679, 1531 cm-',

Mikroanalízis: C₂₃H2₄F3N₇O₇S₂ képletre számított: C% = 43,74; H% = 3,83; N%= 15,52;

S% = 10,15;

talált: C% = 43,83; H% = 3,81; N%= 15,35;

S% = 10,20.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a (247) képletű /6R, 7R,/-7-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4il/-2-/l-karbamoil-l-metil-etoxiimino/-acetilamino]-3[/E/-l-/5-metil-izoxazol-3-il/-2-oxo-pirrolidin-3-ilidén-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav,

MS (ISP): 631,3 (M+H)⁺,

ÍR (KBr): 3431. 1768, 1679, 1610, 1505 cm-'.

29. példa

A 14.. 15., 16. és 17 példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi, R³ helyén hidrogénatomot, metil-, kis szénatomszámú alkil- vagy karboxi-metilcsoportot és RP helyén könnyen hidrolizálható észtermaradékot tartalmazó további észtereket állítjuk elő:

a (248), (249), (250), (251), (252), (253), (254), (255), (256), (257), (258), (259), (260), (261), (262) és (263) képletű vegyület.

Az alábbi példában hatóanyagként találmányunk szerinti cefalosporin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.

HU 211 652 A9

30. példa intramuszkuláris adagolásra szolgáló szárazampullák készítése g hatóanyagból szokásos módon liofilizátumot készítettünk és ampullába töltünk. A steril vizes ampulla 10% propilénglikolt tartalmaz. A liofilizátumot beadás előtt 2,5 ml 2%-os vizes lidokain-hidroklorid oldattal elegyítjük.

Hatóanyagként az előző példák szerint előállított végtermékeket alkalmazhatunk.

Claims (25)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű cefalosporin-vegyületek, amelyekben a 3-helyzetű helyettesítő E-formában van jelen (mely képletben

   R¹ jelentése valamely karbonsavból leszármaztatható acilcsoport;

   R² jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkil-, ciklo-alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil-, cikloalkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, aralkil-, aril-, ariloxi-, aralkoxicsoport, vagy heterociklikus gyűrű, mimellett a kis szénatomszámú alkil-, cikloalkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkeníl-, cikloalkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, aralkil-, aril-, ariloxi-, aralkoxicsoport vagy a heterociklikus gyűrű helyettesítetlen lehet, vagy legalább egy karboxil-, amino-, nitro-, ciano kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, -CONR⁴R⁵, N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- vagy R⁵COO- csoporttal helyettesítve lehet, ahol

   R⁴ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy cikloalkilcsoport;

   R⁵ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

   R⁹ jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy cikloalkilcsoport; R⁵OCO- vagy, R⁵COO-csoport vagy valamely karboxil-védőcsoport; és n értéke 0, 1 vagy 2) és könnyen hidrolizálható észtereik, e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói, valamint az (I) általános képletű vegyületek, észtereik és sóik hidrátjai.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, amelyekben a 3-helyzetű helyettesítő Eformában van jelen (mely képletben

   Z jelentése -C/X/=CR^aR^b csoport f(IIA) általános képletű vegyületek], -CH/X/NH₂ csoport [(IIB) általános képletű vegyületek] vagy -C/X/=NOR³ csoport [(HC) általános képletű vegyületek];

   R^a jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy -CH₂COOR⁴ csoport, aholis a kis szénatomszámú alkilcsoport helyettesítetlen lehet vagy legalább egy karboxil-, amino-, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, -CONR⁴R⁵, -N/R⁵/COOR⁹, R⁵CO-,

   R⁵OCO- vagy R⁵COO- csoporttal helyettesítve lehet;

   R^b jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

   X jelentése aril-, ciklohexil- vagy 1,4-ciklohexadienilcsoport vagy heterociklikus gyűrű, mimellett az aril-, ciklohexil- vagy 1,4-ciklohexidienil-csoport vagy heterociklikus gyűrű helyettesítetlen lehet vagy legalább egy karboxil-, amino-, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, CONR⁴R⁵, -N/R⁵/COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- vagy R⁵COO- csoporttal helyettesítve lehet;

   R³ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, cikloalkil-, aralkilcsoport, R⁵CO- vagy C/R⁷R⁸/COOR⁹’ csoport;

   R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R⁷ és R⁸ együtt cikloalkilcsoportot képeznek; és

   R⁹’ jelentése hidrogénatom vagy R⁹, és

   R², R⁴, R⁵, R⁹ és n jelentése az 1. igénypontban megadott/és könnyen hidrolizálható észtereik, e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói, valamint az (I) általános képletű vegyületek, észtereik és sóik hidrátjai.
3. 3. A 2. igénypont szerinti (IIA) általános képletű vegyületek (mely képletben R^a, R^b, R², X és n jelentése a 2. igénypontban megadott) és könnyen hidrolizálható észtereik, e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói, valamint az (I) általános képletű vegyületek, észtereik és sóik hidrátjai.
4. 4. A 2. igénypont szerinti (UB) általános képletű vegyületek (mely Ε X, R² és n jelentése a 2. igénypontban megadott) és könnyen hidrolizálható észtereik, e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói, valamint az (I) általános vegyületek, észtereik és sóik hidrátjai.
5. 5. A 2. igénypont szerinti (IIC) általános képletű vegyületek (mely képletben X, R², R³ és n jelentése a

   2. igénypontban megadott) és könnyen hidrolizálható észtereik, e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói, valamint az (I) általános képletű vegyületek, észtereik és sóik hidrátjai.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R³ jelentése hidrogénatom.
7. 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy X jelentése legalább egy nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó, helyettesítetlen vagy legalább egy karboxil-, amino-, nitro-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil- és/vagy halogén-helyettesítőt hordozó heterociklikus gyűrű.
8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a heterociklikus gyűrű aminocsoporttal van helyettesítve.
9. 9. A 8. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek (mely képletben R², R³ és n jelentése a 2. igénypontban megadott) és könnyen hidrolizálható észtereik, e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói, valamint az (I) általános képletű vegyületek, észtereik és sóik hidrátjai.

   HU 211 652 A9
10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy n értéke 1.
11. 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti vegyületek. azzal jellemezve, hogy R³ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy cikloalkilcsoport vagy-C(R⁷R⁸)CO₂R⁹ csoport.
12. 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R³ jelentése hidrogénatom.
13. 13. A 9-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R² jelentése hidrogénatom, cikloalkilcsoport, kis szénatomszámú alkil-csoport, amely helyettesítetlen lehet vagy halogén-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy helyettesítetlen vagy legalább egy kis szénatomszámú alkoxi- vagy halogén-helyettesítőt hordozó fenilcsoporttal helyettesítve lehet.
14. 14. A 10. és 12. igénypont szerinti (IIIA) képletű [6R-[3(E),6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolil)-(hidroxiimino)-acetil]-amino-3-[[ 1 -ciklopropil-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav és e vegyület gyógyászatilag alkalmas sói, valamint e vegyület és sói hidrátjai.
15. 15. A 10. és 12. igénypont szerinti (IIIB) képletű [6R-[3(E),6oc,7p(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolil)-(hidroxiimino)-acetiI]-amino]-3-[[ 1 -(2-fluor-etil)-2-oxo-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav és e vegyület gyógyászatilag alkalmas sói, valamint e vegyület és sói hidrátjai.
16. 16. A 10. és 12. igénypont szerinti (IIIC) képletű [6R-[3(E),6a,7P(Z)]]-7-[[(2-amino-4-úazolil)-(hidroxiimino)-acetil]-amino]-3-[[ 1-(2,2,2-trifl uor-etil)-2-oxo3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav és e vegyület gyógyászatilag alkalmas sói; valamint e vegyület és sói hidrátjai.
17. 17. A 10. és 12. igénypont szerinti (IIID) képletű |6R-[3(E).6a,73(Z))]-7-n(2-amino-4-tiazolil)-(hidroxiimino)-acetil]-amino]-3-[(2-oxo-l-fenil-3-pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-I-azabicikIo(4.2.0]okt-2-én-2karbonsav és e vegyület gyógyászatilag alkalmas sói, valamint e vegyület és sói hidrátjai.
18. 18. A 10. és 12. igénypont szerinti (IIIE) képletű (6R-[3(E),6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazoli!)-(hidroxiimino)-acetil]-amino]-3-[[ 1 -(4-metoxi-fenil)-2-oxo-3pirrolidinilidén]-metil]-8-oxo-5-tia-Tazabiciklo|4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav és e vegyület gyógyászatilag alkalmas sói, valamint e vegyület és sói hidrátjai.
19. 19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyászati hatóanyagként, betegségek kezelésére és megelőzésére.
20. 20. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyászati hatóanyagként, fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére.
21. 21. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
22. 22. Gyógyászati készítmény, fertőzéses betegségek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
23. 23. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása betegségek kezelésére és megelőzésére.
24. 24. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére.
25. 25. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.