CZ292097A3 - 1-Karba-(dethia)-Cefalosporinové deriváty - Google Patents
1-Karba-(dethia)-Cefalosporinové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292097A3 CZ292097A3 CZ972920A CZ292097A CZ292097A3 CZ 292097 A3 CZ292097 A3 CZ 292097A3 CZ 972920 A CZ972920 A CZ 972920A CZ 292097 A CZ292097 A CZ 292097A CZ 292097 A3 CZ292097 A3 CZ 292097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- lower alkyl
- oct
- azabicyclo
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 3
- -1 lower alkyl-Qm Chemical group 0.000 claims abstract description 223
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 6
- UFPAOYBOQZUDFO-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-pyridin-1-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CC=CC=C1 UFPAOYBOQZUDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 42
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WFVPWSNFVULEDH-NEPJUHHUSA-N tert-butyl (6r,7s)-3-(hydroxymethyl)-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1CC(CO)=C(C(=O)OC(C)(C)C)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H]21 WFVPWSNFVULEDH-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- HDARMOWRMFCFHX-UHFFFAOYSA-N CCCCCC=CCC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CCCCCC=CCC(=O)OC(C)(C)C HDARMOWRMFCFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDBQZXYVWWRTAJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCCCCC=C(C)C(O)=O KDBQZXYVWWRTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- NWPMSXLAMMMLCC-UHFFFAOYSA-N [N].O=C1CCN1 Chemical compound [N].O=C1CCN1 NWPMSXLAMMMLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N non-3-enoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)=O ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N (6R,7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)-1-oxoethyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004515 1,2,4-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHRDRARBCSMILJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC2CCN12 IHRDRARBCSMILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyridine Chemical compound CN1CC=CC=C1 HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- ZMWOTDSKFFYKGL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyiminoethanethioic S-acid Chemical compound CON=CC(S)=O ZMWOTDSKFFYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCFJCRRPZLLSDT-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enamide Chemical compound CCCCCC=C(C)C(N)=O SCFJCRRPZLLSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PFGHOIILCLTFOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-dihydroxyethyl)azetidin-2-one Chemical class OCC(O)C1CC(=O)N1 PFGHOIILCLTFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000834695 Auchenoglanis occidentalis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000495778 Escherichia faecalis Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical class C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- SOWLOPDCUJLSAD-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CSCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C=C1.[Na] Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CSCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C=C1.[Na] SOWLOPDCUJLSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEMYQOVONCEVEQ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 GEMYQOVONCEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJHEMHRSROWNE-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.0]oct-4-ene-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC2CCC12 MTJHEMHRSROWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical class [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- RSQIXZLBNMAHKG-UHFFFAOYSA-N s-(1,3-benzothiazol-2-yl) 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoethanethioate Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOC2CCCC2)C(=O)SC=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 RSQIXZLBNMAHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFFGELSBIKTSH-UHFFFAOYSA-N s-(1,3-benzothiazol-2-yl) 2-[(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)oxyimino]ethanethioate Chemical class S1C(N)=NC(ON=CC(=O)SC=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 ZUFFGELSBIKTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UDACWKHNECHEBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(Cl)=O UDACWKHNECHEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010555 transalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AATYKEFFPLPLST-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylurea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(N)=O AATYKEFFPLPLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Předložený vynález se týká K-karba· (dethiab^cefalosporinových derivátů obecného vzorce I
kde
R4 · je vodík, volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl, aralkyl, cykloalkyl, -COR4 nebo -C(R^R°)CO^R -C(r5r6 )CONHR~,' kde R^ a R^ jsou každý vodík nebo nižší alkyl nebo R^ a R^ tvoří společně cykloalkv4 7 lovou skupinu, R* je vodík nebo nižší alkyl a R je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo chránicí skupina karboxylová kyseliny,
R je vodík, hydroxy, nižší alkyl-Q^, cykloalkyl, nižší alkoxy, nižší alkenyl,cykloalkenyl, nižší alkinyl, aralkyl-0 , aryl-Q , arvloxy, araloxy, heterom m cyklický kruh nebo heterocyklyl nižší alkyl, nižší alkyl, cykloalkyl, nižší alkoxy, nižší alkenyl, cykloalkenyl, nižší alkinyl, aralkyl, aryl, aryloxy, araloxy a heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou z karboxy, amino, nitro, kyan, volitelně lluorem
* · • « substituovaný nižší alkyl, nižší aikoxy, hydroxy, halogen, -COR6., -C(R5RS)CO2R7, -C( R°R6 ) CONR5R8 ,
-CONR5R6, -N(Rá)COOR10 , R6OCO- nebo R6COO-, kde
6 7
R a R jsou vodík nebe nižší alkyl, R' je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo chránicí skupina karboxylové kyseliny, Rw je vodík, nižší alkyl nebo volitelně substituovaný fenyl, R10 je nižší alkyl, nižší alkenyl nebo chránicí skupina karabaoxvlové kyseliny,
Q je -CHR-, -CO- nebo -SO,-,
R je vodík nebo nižší alkyl,
R ie hydroxy, -0-, nižší aikoxy, -Of-í a M představuje alkalický kov, m je 0 nebo 1, n je 0, 1 nebo 2,
X je CK nebo H, stejně jako jejich snadno hydroiyzovatelné estery, farmaceuticky akceptovatelné soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin vzorce I a jejich estery a soli.
U výše uvedených sloučenin vzorce I může být substituent v poloze 3 přítomen v Ξ formě vzorce Ia nebo v Z formě vzorce Ib
.N- R2 (Ia) •
► ι • ft •· ··«·
(ibj
Ve zvláštním provedení sloučenin vzorce I je η 1.
Navíc R^ je výhodně vodík, volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl, cykloalkyl, -COR4, -C(R5R6)CO2R7 nebe -C(R5R6)CONHR7, zejména výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde je vodík, methyl, c-oerityl, -COCH-, -CH-COOR7 nebo -C{CH,)-COOR7 4 ς g J 4 , 7 J Z a R , E“ a R mají výše uvedený význam, zatímco R je vodík nebo terc.butyl.
V ještě dalším provedení sloučenin vzorce I R je nižší alkyl-Q, kde Q je -CHR- a R je vodík, nebo ?/ je volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl, aryl nebo heterocyklický kruh, nižší alkyl, cykloalkyl, aryl a hsterocyklický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou z nitro, volitelně.fluorem substituovaný nižší alkyl, hydroxy nebo halogen.
Zvlášt výhodné sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, kde R představuje pyridinový kruh volitelné substituovaný v poloze I, například pyridin-2-yl, -3-yl nebo -4-vl, 1-methylpyridinium-2-yl, -3-yl nebo -4-yl, 1-karbamoylmethylpyridinium2-yl, -3-yl nebo -4-yl, 1-(N-fenylkarbamoylmethyl}pyridinium2-yl, -3-yl nebo -4-yl, 1-/N-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-karbamoylmethyl/pyridinium-2-yl, -3-yl, -4-yl a podobné.
Sloučeniny vzorce I jsou výhodně v Z-fcrmě při cx iminoskupině a E-formě pro substituent v poloze 3.
• 4
Výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují:
( 6R, 7S ) -Ί-/Χ Z ) 2-acetoxyiniinc-2 - (2-aminothiazolo-4-yl) acetylaniino/'-3-/'( E) -l-( l-karbazioyl.ínethylpyridin-l-ium-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/-3-oxo-l-azabicyklo/4.2 . Q7okt-2-en2-karboxylat
Sodná sůl (6R, 7S)-7-/( Z)-2-( 2-atninothiazol-4-yl)-2-hydroxvaminoacetylaniino7-8-oxo-3-/’(Ξ) -2-oxo-l- (2,2,2-trifluorathyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl/-l-azabicykloZ4.2.0/okt-2-en-2karbcxylové kyseliny (1:1)
Sodná sůl (6R,7S)-7-/(2)-2-aminothiazol-4-yl)-2-hyóroxyiminoacetylamino/-3-Z’( Ξ) -i-{ 4-hydroxyfenyl) -2-oxopyrrolidin3-yličenmathyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbcxvlove kyseliny (1:1) ·· 4444
4 44 4 ·
4 4 4 4
4 « 44*4 • ♦ ♦ · «44 444 44 4
í 6R,7Ξ)-7-/( Z) -2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyirainoacetyl3^ίηο_7-3-/’( E) — 1 —( l-methylpyridin-l-iurn-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/-3-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okfc-2-en-2karboxylat
(6R, 7S) - 7-/'( Z ) - 2-acetoxyi:ninci-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetylamino/-3-/( E) -l-( l-methylpyridin-l-iuni-3-yl) -2-oxopyrroliden3-ylidenmsthy V8-oxo-1--szabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylat ,OCOCH3
COO“ o
ΎΎ
·· ···· ( 6R,73)-7-/( Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylamino/-3-/( E)-1-(l-methylpyridin-l-ium-3-yl)-2-oxopyrroliden-3-ylidenmethyl/-3-oxc-l-azafaicyklo/4.2.0/okt-2-en-2karboxylat
( SR,7S)—7—/( Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-cyklopentylcxviminoacstyl ami.no/-3-/(Ε)-l-( 1-methylpyridin-l-ium-3-yl) 2-oxopyrroliden-3-ylide-methyl/-3-oxo-l-azabicyklo/4.2.2}okt-2-en-2-karboxylat
(SR,7S)-7-/( Z)-2-(5-amino-Zl ,2,4/thiadiazol-3-yl)hydroxyiminoacetylamino/-3-/( 2} -!-(l-methylpyridin-l-ium-3-yl )-2oxooyrrolidin-3-ylidanmethyV-3-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okfc2-en-karboxylat
H2N
cocr
Vr *· · · ····«» • ·· · · · · · ··» · »«··«« • · · · · · · ··· ·» ·»« ·€» ·» » (6R,7S)—7 — /(2)—2—( S-amino-/!, 2,4/thiadiazol-3-yl (cyklopantyloxirainoac3tylamino/-3-/'( Ε) -1- {1 -ma thyl pyridin-1- ium-3-yl) 2-oxopyrrcliden-3-y] idenniethyl/-3-oxo-l-azabicyklo/*4.2.0/okt2-en-2-karboxylat
(6R,7S) -7-Z( Z ) -2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-karboxvmathoxyiminoacetylamino/-3-/ (E) -1- (l-methylpyridin-l-ium-3-yl) -2-oxopyruolidin-3-ylidenmettyÍ/-8-oxo-l-azabicykloZ4.2.0/okt-2-en-2karboxylat ve formo sodné soli (1:1)
(6R,7S)-7-Z(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-cyklopentyloxyiminoácetylaminp/-3-Z( E)-l-( l-methylpyridin-l-ium-2-yl) -2oxopyrrolidin-3-ylidenmethylý-8-oxo-l-azabicyklo/4.2 ,0/okt2-en-2-karboxylat ·* ···>
''«ř (6R, 7S) -7-/( Z) -2- (2-arainothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacstylamino?-3-/(E) -l-( l-methylpyridin-l-ium-2-yl) -2-oxopyrroli<2in-3-ylidenmethyl7-8-cxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-=n-2-kaboxylat
(63,7S) -7-/( z )-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacstylamino/d -/(E) -1- (l-zisthylpvridin-l-iuin.-4-yl) -2-oxopyrrolidin3-ylidenmethyl/-8-oxo-i-azabicyk.lo/r4.2 . Q/okt-2-sn-2-karboxylafc
cocr
O • 44 »» · · ·· · 4
4 44 1 » 4 I ► 4 4 • 4 · 4
4
4 4 ( SR, 7S ) -7-/( 2)-2-( 2-aminothiazol-4-yl )-2-cyklooentvloxyiminoacetylaminq/-3-/{E)-1- (1-me thyl pyr idi n-l-ium-4-yl) -2oxopyrrolidin-3-ylidenm9thyl7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.07okt2-en-2-karboxylat h2n
Vynález se taká týká farmaceutických směsí a způsobů použití výše uvedených látek.
Jak je zde použito, výraz volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl se týká jak nesubstituovaných tak fluor substituovaných nerozvětvených a rozvětvených nasycených uhlovodíkových skupin majících 1 až tí a výhdně 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, terciární butyl, kteréžto skupiny mohou být mono nebo vícenásobně fluorsubstituované jako například fluormethyl, trifluormethyl, fluorethvl, trifluormethyl a podobné.
Výraz nižší alkenyl se týká nesubstituovaných nebo substituovaných uhlovodíkových skupin manících 2 až 3
Výraz nižší alkoxy se týká etherových skupin, kde alkyl má výše uvedený význam.
·· ·«» *
- 10 atomů uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku a majících alespoň jednu olefinickou dvojnou vazbu, například vinyl, allyl, 1-propenyl, 1-, 2- nebo 3-butenyl atd.
Výraz nižší alkinyl se týká nesubstituovaných nebo substituovaných uhlovodíkových řetězových skupin majících 2 až 8 atomů uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku a majících alespoň 1 trojnou vazbu, výhodně umístěnou na konci řetězce, í například acetyl, 2-propiňyl, 3-butinyl atd.
Výraz cykloalkyl znamená 3 až 7 člennou nasycenou | karbocyklickou skupinu, například cyklopropyl, cyklobutyl, t cyklopentyl, cyklohexyl atd.
Výraz cykloalkenyl znamená 3 až 7 člennou nenasycenou karbocyklickou skupinu, například cyklopentenyl, cyklohexenyl atd.
Výraz aralkyl znamená alkylovou skupinu obsahující arylovou skupinu. Je to uhlovodíková skupina mající jak aromaickou tak alifatickou strukturu, to znamená uhlovodíková skupina, ve které nižší alkylový atom vodíku je substituován monocyklickou arylovou skupinou například fenyl, tolyl atd.
Výrazem araloxy” je míněna etherová skupina, kde je výše definovaný aralkyl.
Výraz aryl znamená skupinu odvozenou z aromatického uhlovodíku eliminací 1 atomu vodíku a může být substituována nebo nesubstituována. Aromatický uhlovodík může být mononukleární nebo polynukleární. Příklady arylu mononukleλ árního typu zahrnují fenyl, tolyl, xylyl, mesityl, kumenyl ap.
·« ·*·»
- 11 • 4 • <
• 4 • 14
Η Μ · * · • · · 9 · • » ·♦···· • · · ♦ ·»« ··· ·· ·
Příklady arylu polynukleárního typu zahrnují naftyl, anthryl, fenanthryl a podobně. Arylová skupina může mít alespoň jeden subsituent jako například halogen, hydroxy, kyan, karboxy, nitro, amino, nižší alkyl, nižší alkoxy jako je v 2,4-difluorfenyl, 4-karboxyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 4-methoxyfenyl.
Výraz aryioxy znamená etherovou skupinu, v níž aryl má výše uvedený význam.
Výraz volitelně substituovaný fenyl znamená fenyl nebo fenyl substituovaný alespoň jedním halogenem, hydroxyamino, nižším alkylem nebo nižším alkoxy, například fenyl,
3-fluor-4-hydroxyfenyl a podobně.
Výraz halogen nebo halo se týká všech čtyř forem, kterými jsou chlor, brom nebo jod a fluor, pokud není specifikováno jinak.
Jak je zde použit, výraz heterocýklický kruh se týká nenasyceného nebo nasyceného nesubstituovaného nebo substituovaného 5, 6 nebo 7členného heterocylického kruhu obsahujícího alespoň 1 heteroatom vybraný ze skupiny sestávající z kyslíku, dusíku nebo síry. Příkladné heterocyklické kruhy zahrnují, ale nejsou tím omezeny, například následující skupiny: pyridyl, který je volitelně substituován v poloze 1, například pyridinuium-2-yl, -3-yl nebo -4-yl, pyrazinyl, piperidyl, piperidino, N-oxydopyridyl, pyrimidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyridazinyl, N-oxidpyridazinyl, pyrazolyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, lH-tetrazolyl, »· » · · ·· · ·
- 12 2H-tetrazolyl, thienyl, furyl, hexamethyleniminyl, oxepanyl, ΙΗ-azepinyl, thiofenyl, tetrahydrothiofenyl, 3H-l,2,3-oxathiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadithiolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 4H-l,2,4-oxadiazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl, 1,2,3,5oxathiadiazinyl, 1,3,4-thiadiazepinyl, 1,2,5,6-oxatriazepinyl, 1,6,3,4-dioxadithiopanyl, oxazolidinyl, tetrahydrothienyl, atd.
, Substituenty pro heterocyklický kruh zahrnují napřii , klad nižší alkylové skupiny jako je methyl, ethyl, propyl ji ý atd., nižší alkoxyskupiny jako je methoxy, ethoxy atd., halo' geny, jako je chlor, fluor, brom atd., halogenem substituované alkylové skupiny jako je trifluormethyl, trichlorethyl atd., amino, merkapto, hydroxyl, karbamoyl nebo karboxylovou skupinu.
Dalším substituentem je oxo, jako je v 2-oxooxazolidin-3-yl, 1,l-dioxotetrahydrothein-3-yl.
Dalšími příklady Substituovaných heterocyklů jsou l-methylpyridinium-2-yl, -3-yl, -4-yl, l-ethylpyridinium-2-yl, -3-yl, -4-yl, l-karbamoylmethylpyridinium-2-yl, -3-yl, -4-yl, 6-methoxypyridin-3-yl, 5-methylisoxazol-3-yl, l-methyl-4-pyridinio.
Výraz chránicí skupina karboxylové kyseliny se týká chránících skupin běžně používaných k náhradě kyselého protonu karboxylové kyseliny. Příklady těchto skupin jsou ben2hydryl, terč.butyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl a allyl.
0 0 «
0 *♦
0 · · • · · · · 0 0
- 13 Jak se zde používá farmaceuticky akceptovatelná sůl užitečná v tomto vynálezu, zahrnuje to soli, odvozené od kovů, amonnou sůl, kvartérní amoniové soli odvozené od organických bází a aminokyselinové soli. Příklady vhodných solí kovů jsou ty, které jsou odvozeny od alkalických kovů například lithia (Li+), sodíku(Na+) a draslíku (K+), které jsou v rozsahu tohoto vynálezu. Příklady kvartérních amoniových solí odvozených od organických bází zahrnují tetramethylamonium (N+(CH^)^), t tetraethylamonium {N+(CHjCH^.) ), benzyltrimethylamonium i (N+(CgHgCH2), fenyltriethylamonium (N+(CgHg)(CI^CH^)^) n a tak podobně.
Λ'
Soli odvozené od aminů zahrnují soli s N-ethylpipe1 ridinem, prokainem, dibenzylaminem, N,N'-dibenžylethylendiaminem, alkylaminy nebo dialkylaminy stejně jako soli s aminokyselinami, jako jsou například soli s argininem nebo lysinem. Zvlášř výhodné jsou hydrochloridy, sulfáty, fosfáty, laktaty, mesylaty nebo vnitřní sůl.
Jako snadno hydrolyzovatelné estery sloučeniny vzorce I je třeba rozumět sloučeniny vzorce I, jejichž karboxyskupina nebo skupiny (například 2-karboxyskupina) je/jsou přítomny ve formě snadno hydrolyzovatelných esterových skupin. Příklady takovýchto esterů, které mohou být konvenčního typu, jsou nižší alkanoyloxyalkylestery (např. acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl a 1-pivaloyloxyethylester), nižší alkoxykarbonyloxyalkylestery (například methoxykarbonyloxymethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl a 1-isopropoxykárbonyloxyethyl ester), laktonylestery (například fthalidyl a thiofthalidylester), nižší alkoxymethylestery (například methoxymethylester) a nižší alkanoylaminomethylestery (například acetamidomethylester).
4·4 4«·
- 14 Také jiné estery (například benzy1 a kyanmethyl estery) mohou být použity. Jiné příklady takovýchto esterů jsou následující: {2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester,
2-/( 2-methylpropoxy) karboriyl/-2-pentenylester, 1-//( 1-methylethoxy)karbonyl/oxy7ethylester, 1-(acetyloxy)ethylester, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylester, cyklohexyloxy)karbonyl7oxy^thylester, a 3,3-dimethyl-2-oxobutylester.
Běžným odborníkům v oboru je zřejmé, že snadno hydro lyzovatelné estery sloučenin tohoto vynálezu mohou být vytvořeny na volné karboxyskupině sloučeniny, například na karboxyskupině V poloze 1 a na karboxyskupině -COOR .
Sloučeniny vzorce I, stejně jako jejich soli a snadno hydrolyzovatelné estery mohou být hydratovány. Hydratace se může provádět během výrobního postupu a může se uskutečňovat postupně jako výsledek hygroskopických vlastností původně bezvodého produktu.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné jako antibiotika se silnou a širokou antibakteriální účinností, zejména vůči na methicillin rezistentní stafylokoky (MRSA) a Pseudomonas aeruginosa.
Produkty tohoto vynálezu mohou být použity jako léčiva například ve formě farmaceutických přípravků pro parenterální podávání a pro tento účel jsou výhodně zapracovány do přípravků jako lyofilizáty nebo suché prášky pro ředění obvyklými prostředky jako je voda nebo izotonický běžný solný roztok.
V závislosti na povaze farmakologicky aktivní sloučeniny mohou farmaceutické přípravky obsahovat sloučeninu ·*· • · 0 *
0 0
0 0 0
- 15 pro prevenci a léčení infekčních onemocnění u savců lidských a nelidských, přičemž denní dávka asi 10 mg až asi 4 000 mg, zejména asi 50 mg až asi 3 000 mg je obvyklá, přičemž běžní odborníci v oboru vědí, že tato dávka bude záviset také na věku, stavu savců a druhu onemocnění, kterým se má předcházet, nebo která mají být léčena. Denní dávka může být podávána v jedné dávce nebo může být rozdělena do několika dávek. Průměrná 1 dávka asi 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg,
000 mg a 2 000 mg může být vzata v úvahu.
Byly testovány reprezentativní sloučeniny tohoto vynálezu.
Aktivita in vitro byla určena minimální inhibiční koncentrací ve spektru mikroorganizmů agarovou zřeáovací me4 todou v Mueller Hintonově agaru, inokulum = 10 CFU/vpich.
Byly testovány následující sloučeniny:
A: sodná sůl (6R,7S)-7-/7Z)-2-{2-aminothiazol-4-yl)-2-h}ďroxyiminoacetylamino7-8-oxo-3-/'( E) -2-oxo-l- (2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl7-l-azabicyklo/4.2.O/okt-2-en2- karboxylové kyseliny (.1:1)
B: sodná sůl (6R,7S)-7-/(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino7-3-/( E)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-oxopyrrolidin3- ylidenmethyl7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.07°kt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
C: (6R,7S)-7-/( Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamincý“3-/*( E) -1- (l-methylpyridin-l-ium-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en2-karboxylat • Μ » w w • · · * · >· « · * · · · · * · «« · 4 ··« ♦· 4
D: (6R,7S)-7-/(Z)-2-( 5-amino-/l, 2,4/thiadiazol-3-yl) hydroxyiminoacstylamino/-3-/(E)-l-( l-methylpyridin-l-ium-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/-3-cxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en2- karboxylat
E: ( 6R, 73) -7Z) -2-( 5-amino-/l, 2,4/thiadíazol-3-yl (cyklopsntyloximinoacetylamino_7-3-/( E) -1- (l-methylpyrídin-l-ium3- yl) -2-oxopyrrolidsn-3-ylid2nmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.Q/okt-2-en-2-karbcxylat
F: sodná sůl (6R,7S)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-karboxymethoxyiminoacetylamino7-3-/’( E) -1- (1-methylpyridin-l-ium3-yl) -2-axópyrrolidin-3-ylidenmethyl/-8-oxo-l-azabicyklp/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylat (1:1) a
G: ( oR,7S) -7-/( Z)- 2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-cyklooontyloxyiminoacetylaniino/-3-/( E) -1- (I-raethylpyridin-l-iuni-4-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-8-oxc-I-azabicyklo/4.2.0/okt-2-sn2-karboxylat.
4»
-1/• · · «·· 4 • · « · «· ··· »· a
Dále je uvedeno antibakteriální spektrum. MIC: hodnoty minimální inhibiční koncentrace^
Antibakteriální spektrum (MIC,mikrogramy/ml)
A | B | C | D | E | F | G | |
S.aureus 6538 S.aureus 743 (MRSA) | 1 32 | 1 32 | 1 8 | 0,5 8 | 0,5 4 | 32 >32 | 2 32 |
S.pyogenes b 15 S.pneumoniae. 907 | <0,06 <0,06 | <0,06 <0,06 | <0,06 <0,06 | <0,06 <0,06 | <0,06 <0,06 | 0,12 <0,06 | <0,06 <0,06 |
E.faecalis 6 | 8 | 4 | 0,5 | 0,25 | 1 | >32 | 1 |
E.coli 25922 E.coli TĚMI | <0,06 0,12 | 0,25 0,12 | <0,06 <0,06 | 0,06 0,25 | <0,06 1 | <0,06 <0£6 | <0,06 0,5 |
K.pneumoniae 418 | 0,12 | 0,12 | <0,06 | <0,06 | 0,25 | <0,06 | 0,25 |
S.marcescens 69438 | 2 | 4 | 0,12 | 0,12 | 1 | <0,06 | 0,5 |
E.cloacae 908SSÍ E.cloacae 908R | •2 >32 | 0,5 >32 | <0,06 2 | 0.12 1 | <0,06 0,5 | <0,06 4 | <0,06 2 |
C.freundii 902 C.freundii 43 | 0j25 8 | 0,5 32 | <0.06 0,5 | <0,06 0,5 | <0,06 0,5 | <0,06 2 | <0,06 1 |
P.mirabílis 2117 P.vulgaris 1028 | <0t06 >32 | >32 | <0,06 16 | 0,12 >32 | 2 32 | <0,06 0,12 | 1 16 |
P.aeruginosa ATCC27853 | 32 | 32 | 4 | 8 | 8 | 1 | 4 |
Sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu, stejně jako jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, hydráty nebo snadno hydrolyzovatelné estery mohou být vyráběny podle vynálezu (a) zpracováním sloučeniny vzorce II
ve kterém Ran mají výše uvedeny význam, nebo jejího esteru nebo soli s karboxylovou kyselinou obec něho vzorce III
N-OR1
H2N
COOH (m) výše uvedený význam, derivátu, nebo ve kterém P^ a X mají nebo jejího reaktivního funkčního (b) odštěpením amino, hydroxy, a/nebo karboxy chránící skuoiny ve sloučenině mající vzorec IV
f ve kterém R má výše uvedený význam, R je vodík nebo amino chránicí skupina, R^je vodík nebo hydroxy chránicí skupina, R‘ je vodík nebo karboxy chránicí skupina, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R^, a R*1 je odpovídající chránicí skupina nebo její sůl nebo (c) alkylací sloučeniny vzorce V
kde R1, x a n mají výše uvedený význam, s alkylačním prostředkem jako je methyljodid, dimethylsulřat, trimethyloxoniumtetrafluorborat, brom- nebo jodacetamid, nebo (d) pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru slouče niny vzorce I podrobením karboxylové kyseliny vzorce I odpovídající esterifikací, nebo (e) pro přípravu solí nebo hydrátů sloučeniny vzorce ΐ nebo hydrátů, uvedených solí převedením sloučeniny vzorce 1 na sůl nebo hydrát nebo na hydrát uvedených solí.
Reakce sloučenin vzorce II a III nebo reaktivního derivátu vzorce III podle provedení (a) může být provedena o sobě známým způsobem.
v · ♦ · ·
Karboxyskupina ve sloučeninách vzorce II může být chráněna například esterifikací do formy snadno štěpitelného esteru jako je silylester {například jako je trimethylsilylester) nebo benzhydrylester. Karboxyskupina může být také chráněna ve formě jednoho z výše uvedených snadno hydrolyzovatelných esterů. Dále může být karboxyskupina chráněna vytvořením soli s anorganickou nebo terciární organickou bází jako je triethylamin. Možné chránicí skupiny jsou například benzhydryl, terč.butyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, nebo allyl.
Aminoskupina přítomná v acylačním prostředku vzorce III může být chráněna. Možné chránicí skupiny R jsou například chránicí skupiny, které jsou štěpitelné kyselou hydrolýzou {například terc.butoxykarbonyl nebo tritylové skupiny) nebo bazickou hydrolýzou (například trifluoracetylová skupina) . Výhodné chránicí skupiny jsou fenylacetyl, chloracetyl, bromacetyl a jodacetyl, zejména chloracetylová skupina. Tyto naposled zmíněné chránicí skupiny mohou být odštěpeny zpracováním s thiomočovinou. 7-Aminoskupina ve sloučeninách vzorce II může být chráněna například silylovou chránicí skupinou jako je trimethylsilylová skupina.
.Při reakci 7-aminosloučeniny vzorce II s karbaoxylovou kyselinou vzorce III nebo jejím reaktivním funkčním derivátem, například volná karboxylová kyselina může být zř.eágována s výše uvedeným esterem sloučeniny vzorce II v přítomnosti karbodiimidu jako je dicyklohexylkarbodiimid v inertním rozpouštědle jako je ethylacetat, acetonitril, dioxan, chloroform, methylenchlorid, benzen nebo dimethylformamid a následně může být esterová skupina odštěpena. Oxazoliové soli (například N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3'-sulfonat) mohou být použity místo karbodiimidů ve výše uvedené reakci.
t • * • *
Podle dalšího provedení sůl kyseliny vzorce II (například trialkylamoniová sůl jako je triethylamoniová sůl) se nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem karboxylové kyseliny vzorce III jak je zmíněno výše v inertním rozpouštědle (na příklad v jednom z výše uvedených rozpouštědel).
Podle dalšího provedení halogenid kyseliny, výhodně chlorid karboxylové kyseliny vzorce III se nechá reagovat
-i s aminem vzorce II. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti kyselinu vázajícího prostředku,například v přítomnosti vodné zásady, výhodně hydroxidu sodného nebo v přitom,nosti uhličitá3' j nu alkalického kovu jako je uhličitan draselný nebo v přítomnosti nižšího aminu jako je triethylamin.
Jako rozpouštědlo se zde výhodně použije voda, volitelně ve směsi s inertním organickým rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo dioxan. Reakce může být také provedena v aprotickém organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid nebo triamíd hexamethylfosforečné kyseliny. Když se použije silylovaná sloučenina vzorcae II, provádí se reakce v bezvodém prostředí.
Výhodné alternativy acylace, kde aminoskupina přítomná v acylačním prostředku vzorce III nemusí být chráněna, zahrnují použití 2-benzthiazolylthioesteru, 1-hydroxybenztriazolesteru nebo směsného anhydridu thiofosforečné kyseliny karboxylové kyseliny. Například 2-benzthiazolylthioester může být reagován se sloučeninou vzorce II v.inertním organickém rozpouštědle jako je chlorovaný uhlovodík, například methylenchlorid, v acetonu, ethylacetátu nebo ve směsi těchto rozpouštědel ve vodě. 1-Hydroxybenztriazolester může být použit při reakci karboxylové kyseliny s 1-hydroxybenztriazolem a karbodiimidem, zejména Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo
N,N'-diisopropylkarbodiimidem v inertním organickém rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo ethylacetátu.
• 44 . | -- | |||
♦ 44 4 4 · * 4 · 4 4 4 4 4 · | 4 4 4 | • 4 4 4·· | • 4 4 44· • • 4 | 4 4 4 4 |
Reakce 7-aminosloučeniny vzorce II s karboxylovou kyselinou vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem se může vhodně provádět při teplotě mezi asi -40 °C až +60 °C, například při teplotě místnosti.
Provedení (b) způsobu tohoto vynálezu zahrnuje deprotekci (odstranění) chráněné amino, hydroxy nebo karboxylové skupiny přítomné ve sloučenině vzorce IV a může být provedeno následovně:
Odstranění amino chránící skupiny
Možné amino chránící skupiny jsou takové, které jsou používány v chemii peptidů jako je alkoxykarbonylskupina, například terč.butoxykarbonyl atd., substituovaná alkoxykarbonylskupina, například trichlórethoxykarbonyl atd., volitelně substituovaná aralkyloxykarbonylskupina, například p-nitrobenzyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl, aralkylová skupina jako je trityl nebo benzhydryl, nebo halogenalkanoylová skupina jako je chloracetyl, bromacetyl, jodacetyl nebo trifluoracetyl.
Výhodné chránící skupiny jsou ter.butoxykarbonyl, (t-BOC) a trityl.
Aminochránicí skupiny mohou být odštěpeny kyselou hydroiýzou,(například t-butoxykarbonyl nebo tritylová skupina), například vodnou kyselinou mravenčí, nebo bazickou hydroiýzou (například trifluoracetylová skupina). Chloracetyl, bromacetyl a jodacetylové skupiny mohou být odštěpeny zpracováním s thiomočovinou.
Amino chránící skupiny, které jsou odštěpitelné kyselou hydroiýzou jsou výhodně odstraňovány pomocí nižší • t» alkankarboxylové kyseliny, která může být halogenována. Zejména kyselina mravenčí nebo trifluoroctové kyselina mohou být použity. Reakce se provádí v kyselině nebo v přítomnosti korozpouštědla jako je halogenovaný nižší alkan, například methylenchlorid. Kyselá hydrolýza se obecně provádí při teplotě místnosti, ačkoli se může provádět při mírně zvýšené nebo mírně snížené teplotě (například při teplotě v rozmezí asi -30°C až +40°C. Chrániči skupiny, které jsou odštěpitelné za zásaditých podmínek jsou obvykle hydrolýzovány zředěným hydroxidem alkalického kovu při teplotě 0°C až 30°C. Chloracetyl, bromacetyl a jodacetyl chránící skupiny mohou být odštěpeny použitím thiomočoviny v kyselém neutrálním nebo alkalickém prostředí při asi 0°C až 30°C.
Odstraňování hydroxy chránících skupin
Možné hydroxy chránící skupiny jsou ty, které jsou běžně známy v dosavadním stavu techniky, například
- pro ochranu hydroxyiminoskupin (R^vodík ve sloučeninách vzorce I), obvykle se používají tritylové nižší alkanoylové, výhodně acetyl, tetrahydropyranyl chránící skupiny.
Tyto skupiny se například odstraňují následovně:
-trityl v kyselých rozpouštědlech jako je 90%ní kyselina mravenčí při teplotě asi 0°C až 50°C nebo triethylsilan v trifluoroctové kyselině při asi -20°C až 25°C, v organických roztocích chlorovodíkové kyseliny při asi -50°C až 25°C,
4« ·
44· 444
-acetyl slabými anorganickými zásadami jako je hydrogenuhličitan sodný v ethanol/voda při asi 0°C až 50°C,
-tetrahydropyranyl slabými organickými kyselinami jako je p-toluensulfonová kyselina v alkoholu, například ethanolu při asi 0°C až teplotě varu směsi.
Odstraňování chránících skupin při karboxy funkční skupině
Jako esterové chránící skupiny se mohou využít esterové formy, které se mohou snadno převést na volnou karboxylovou skupinu za mírných podmínek, přičemž esterové chránící skupiny mohou být příkladně uvedeny jako t.butyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl, allyl atd.
Tyto chránící skupiny mohou být odstraněny následovně:
benzhydryl trifluoroctovou kyselinou s anizolera, fenolem, » * « o kresolem nebo triethylsilanem pri asi -40 C až teplotě místnosti, vodíkem s Pd/C v alkoholu jako je ethanol nebo tetrahydrofuranu, BF^-etheratem v kyselině octové při asi O°C až 50°C, t-butyl kyselinou mravenčí nebo trifluoroctovou kyselinou s nebo bez anisolu, fenolu, kresolu, nebo triethylsilanu a s rozpouštědlem jako je dichlormethan při asi -10°C až teplotě místnosti, p-nitrobenzyl sulfidem sodným v aceton/voda při asi 0°C až teplotě místnosti, nebo vodíkem s Pd/C v alkoholu jako je ethanol nebo v tetrahydrofuranu, »·
R 1 *· ···
- 25 p-methoxybenzyl allyl kyselinou mravenčí pří asi 0°C až 50°C, nebo trifluoroctovou kyselinou a anisolem, fenolem nebo triethylsilanem při asi -40°C až teplotě místnosti.
palladiem(O) katalyzovanou transalkylační reakcí v přítomnosti sodné nebo draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny, víz například J.Org.Chem. 1982, 47,, 587.
Aby se vyrobil snadno hydrolyzovatelný ester karboxylových kyselin vzorce I podle provedení (c) postupu vytvořeného tímto vynálezem, se karboxylové kyselina vzorce I výhodně nechá reagovat s odpovídajícím halogenidem, výhodně jodidem, obsahujícím požadovanou esterovou skupinu. Reakce může být urychlena pomocí zásady jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu nebo organický amin jako je triethylamin. Esterifikace se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je dimethylacetamid, triamid hexamethylfošforečné kyseliny, dimethylsufoxid nebo zejména dimethylformamid. Reakce se výhodně provádí při teplotě v rozr mezí 0 až 40 °C.
Příprava solí a hydrátů sloučenin vzorce I nebo hydrátů uvedených solí podle provedení (d) postupu vytvořeného předloženým vynálezem, se může provádět způsobem o sobě známým, například reakcí karboxylové kyseliny vzorce I nebo jeí soli s ekvivalentním množstvím požadované zásady, vhodně v rozpouštědle jako je voda nebo organické rozpouštědlo (například methanol, ethanol, aceton a podobně). V souhlase s tím se formace soli vytvoří přídavkem organické nebo anorganické soli.
• 0
0
0 0
0
- 25 Teplota, oři které se provádí tvorba soli není kritická. Tvorba soli se obecně provádí při teplotě místnosti, ale může se provádět při teplotě mírně vyšší nebo nižší než je teplota místnosti, například v rozmezí 0°C až 50°C.
Příprava hydrátů se obvykle uskutečňuje automaticky během výrobního postupu nebo jako výsledek hygroskopických vlastností původně bezvodého produktu. Pro řízenou přípravu; hydrátu se úplně nebo částečné bezvodá karboxylová kyselina vzorce I nebo její sůl může vystavit působení vlhké atmosféry (například Dři asi +10°C až asi +40°C.
Příkladem postupu pro získání produktů podle vynálezu jsou následující reakční schémata 1 a 2.
Schéma 1 .
OH
RfNH rf 0H
4— N 'DMB (D
R'NH λ.
Π 0
Ž-N
O
II °'ΓΓο ,0 o (3) 0 DMB aqu.K2CO3.PTK (2)'
RNH
TBDMS v fi (3) 0
Cl c/vOtBu
RNH , TBDMS
TBDMS
J-N (4)
RNH
(5)
TBDMS
TBDMS
COORh
O
COORh (9)
R'NH (0)
nm COOR h
• 0 » í
- 27 * · 0 • · 0 • t· · «
0 kde R^ je amino chránící skupina definovaná výše, R*1 je karboxy chránící skupina definovaná výše, PTK znamená katalyzátor fázového přechodu a TBDMS je terč.butyldimethylsilanyloxy skupina.
(1)-> (2)
2-(1,2-Dihydroxyethyl)-4-oxoazetidinový derivát (1) *
se oxiduje standardním postupem, čímž se vytvoří aldehyd (2). Oxidace se výhodně provádí jodistanem sodným v inertním rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran/voda.
(2)-> (4)
Aldehyd (2) se nechá reagovat s esterem kyseliny fosforité (3) v přítomnosti zásady, výhodně uhličitanu draselného a katalyzátoru fázového přechodu. Nenasycený adiční produkt se následně hydrogenuje, čímž se vytvoří sloučenina (4). Hydrogenace dvojné vazby se výhodně provádí v přítomnosti katalytického množství Pd na aktivním uhlí v inertním rozpouštědle jako je například ethylacetat.
(4) -ř(5)
Deprotekce azetidinonového dusíku ve sloučenině (4) se provádí o sobě známým způsobem, výhodně přídavkem persulfátu draselného do roztoku (4) v acetonitrilu, přičemž pH roztoku během reakce je výhodně si 5.
(5) ->(7)
Po deprotekci azetidinonový dusík (5) se acyluje příslušným derivátem 2-oxooctové kyseliny, výhodně terc.butylesterem kyseliny 2-chlor-2-oxooctové (6).
4 *· | 4 | • | 49 4444 | |
4 4 | 4 | 44 | 4 4 | 4 4 4 |
4 44 | 4 | 4 | 4 4 4 | |
4 4 | 4 4 | 4 | 4 | 4 444 9 |
4 4 | 4 | 4 | 9 | 4 4 |
4« 44 | «44 | »44 | 49 4 |
(7)
Cyklizace sloučeniny (7) se výhodně provádí v přítomnosti alkylfosfitu a volitelně radikálového skevendžru jako je například hydrochir.on, čímž se vytvoří sloučenina í23 (3)
-*(10)
Selektivní deprotekce hydroxyskupiny v (8) a následná oxidace této skupiny k vytvoření aldehydu (10)'se provádí způsobem známým v dosavadním stavu techniky. Výhodné oxidační prostředky jsou pyridiniumdichromat, oxid manganičitý nebo chlornan sodný v přítomnosti katalytických množství oiperidin-i oxylových radikálů jako je TEMPO ( 2,2,6,5-tetramethylpiparidin-l-oxylový radikál! nebo podmínek použitých pro STEPE oxidaci.
Echema 2 \-R2
R'NK^ <11>
(10) COOR
X = CF3C00; CT, Br·, SO?·. BF„· «« ·
- 29 kde A je aktivační skupina jak bude dále popsána.
(10)->(12)
T_
Reakce 2-karba(dethio)cefemaldehydu (10), kde Rn je karboxy chránicí skupina jak je definováno výše,například f benzhydrylester a R je amino chránicí skupina jak je definována výše,například terč.butylůxykarbonyljs Wittigovým reagentem, příkladovaným strukturou (11), poskytuje kondenzační produkt (12). Reakce se provádí v přítomnosti zásady jako je buč anorganická zásada (hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný), organická zásada (terciární aminy), organolithium jako je butyllithium nebo fenyllithium nebo epoxid jako je 1>2-butylenoxid. Reakce v přítomnosti epoxidu je upřednostňována.
Výhodná rozpouštědla v případě anorganické zásady jsou voda a s vodou mísitelné rozpouštědlo (aceton, tetrahydrof uran nebo alkoholy atd.), v případě použití organické zásady inertní rozpouštědlo jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, tetrahydrofuran, v případě použití organolithia benzen nebo tetrahydrofuran, a v případě použití epoxidu samotný epoxid (například 1,2-butylenoxid)..
Teplota pro reakci je v rozmezí -20 °C až 110 °C. Výhodné podmínky jsou příkladně uvedeny v příkladech provedení.
Při normální Vlittigově reakci podle schématu 2 je predominantním produktem E isomer. Konstantně se vytvoří méně než 10 % Z isomeru, přičemž množství závisí na reagentech a podmínkách.
• · • · · * * · · • · * '·· ·*
(12) -ί (13) f h
Chrániči skupiny Rr a R se odstraňují a použité reakční podmínky závisejí na povaze chránících skupin.
V případě, še R je terc.butoxykarbonyl a R je benzhydryl, použije se trifluoroctové kyselina a anisol nebo triethylsílán, při teplotě asi -20°C do asi teploty místnosti (asi 22 °C).
(13) ->(15)
Acylace sloučeniny (13) se může provádět organickou kyselinou (14), která je aktivována známými reagenty A, výhodně thionylchloridem, oxalylchloridem, dicyklohexylkarbodiimidem, bis/benzthiazolyl-(2)/disulfidem, N-hydroxybenztriazolem a 2-halogen-N-methylpyridiniovou solí nebo směsným anhydridem thiofosforečné kyseliny, například diethylthiofosforečné kyseliny. Reakce se provádí s nebo bez zásady (anorganické nebo organické zásady) v závislosti na způ sobu aktivace a může být použita široká řada rozpouštědel od vody a s vodou mísitelných rozpouštědel k inertním rozpouštědlům jako je chloroform, dimethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO). Substituenty R^ skupiny, když je třeba, mohou být dále deprotektovány reakčními podmínkami vhodnými pro odstranění chránící skupiny.
Pro přípravu volitelně substituovaných pyridiniových derivátů, to je sloučenin vzorce I, kde R představuje pyridiniový zbytek, kvaternizace odpovídajícího pyridinového derivátu může být provedena bud následně po Wittigově reakci (10)-s(12) substitucí sloučenin (12), kde R^ je 2-, 3nebo 4-pyridinyl, v přítomnosti alkyladního prostředku jako je například methyljodid, dimethylsulfat nebo trimethyloxoniumtetrafluorborat, brom- nebo jodacetamid ve vhodném ·« · « · »
β · · · ·
- 31 rozpouštědle, které může být zvoleno z N,N-dimethylřormamídu nebo podobně, nebo se kvaternizaca může provést následně po acylačním stupni (13) až (15) za podmínek uvedených výše, avšak alkylace v tomto stupni vyžaduje přechodnou ochranu ostatních senzitivních skupin va sloučenině (15). Přaachodná ochrana těchto skupin se výhodně provádí bis(trimethylsilyl)acetamidem viz následující schéma 3'.
Schéma 3
1. protekce
2. alkylace
3. deprotekce
Výhodně se kvaternizace pyridinového kruhu provádí následně po Nittigovš reakci.
• * *·. ··· ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza terč-butylesteru /( 2Ξ,3Ξ)-1-(2,4-aimethoxybenzyl)2-f ormyl-4-oxoazětidin-3-ylJGkarbamové kyseliny . ( 2)
I.'·.
v
1. HýPd
2. BOCaO
3. NalO4
BOCHNV /¾.
J-N,
O DMB (2) kde Z je benzyl, DME je dimethoxybsnzyl a EOC je terc.butyloxykarbonyl.
Do roztoku 975 g (2,23 mol) benzvlesteru /(2S,3S)2-/7 R) -1,2-dihydroxvethyl/-l- (2,4-číms t boxy benzyl) -4-oxoazetidin-3~yl/karbamcvé kyseliny (1, v 9,00 1 tetrahydrofuranu a 1,875 1 vody se přidá 112 g palladia 5%níhc na aktivním uhlí a směs se míchá pod vodíkovou atmosférou při 19 až 22 °C po dobu 2,5 hodin, katalyzátor se odstraní filtrací a promyje směsí 0,75 1 tetrahydrofuranu a 0,15 1 vody.
Do sloučeného filtrátu se přidá 540 g (2,475 mol) diterc.butyldikarbonatu a směs se míchá při 23 až 30 °C po dobu 17 hodin. Přidá se roztok 530 g (2,478 mel) jodistanu sodného f-·· ve 4,05 1 vody při 25 až 30 ~C během 15 minut a míchání pokračuje po dobu 4 hodin při 28 až 30 °C. Směs se zředí 8,5 1 vody a 7,5 1 ethylacetátu. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje 5,75 1 lQ^ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného • 0 ♦«·
- 33 a 6,0 1 solanky. Vodné fáze se reextrahují 3,7 1 ethylacetatu. Sloučené organické fáze se vysuší nad 2 000 g síranu sodného, zfiltrují a tuhé látky se promyjí 2,0 1 ethylacetatu. Sloučené filtráty se koncentrují pod vakuem vývěvy, čímž se získá 940 g žluté pěny. Tato pěna se rozpustí v 1,9 1 methylenchloridu při 40 °C,zředí; · ·. 4,5 1 n-hexanu, koncentruje na 4,3 1 při 40 °C a 600 mbar a nechá se krystalizovat po dobu 2 dní.
Výsledné krystaly, se sloučí filtrací, promyjí 2,5 1 n-hexanu a vysuší za vakua vývěvy při 40 °C během 20 hodin, čímž se získá. 816 g terč.butylesteru /(2S,3S)-1-(2,4-dimethoxybenzyl) -2-formyl-A-oxcjazetidin-j-yl/^karbamové kyseliny (2) jako bezbarvé krystaly (97,2 % th.), teplota tání 128 - 131 °C.
*Η-ΝΜΚ (CDC13): 1,40 (s,9H); 3,76 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,12 (d,J=6Hz,lH); 4,34 (d,J=14Hz, 1H); 4,58 (d,J=14Hz, 1H); 4,87 (dd,J=8Hz,J=6Hz,lH); 5,10 (d,J=8Hz,lH) 6,43 <m,2H); 7,12 (m,lH); 9,55 (s,lH) ppm.
Příklad 2
Syntéza (2R,33) -/2-/4-( terč .butyldimethylsilanyloxy) -3-oxobutvl/-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-3-yl/karbamové kyseliny ve formě terč.butylesteru (4)
BOCHN. /s
DMB (2)
O
II
2. H2/Pd (3) „TBDMS
O.
TODMS (4)
··· * «··
- 34 kde TBDMS je terč.butyldimethylsilanyloxy a zbývající symboly mají výše uvedený význam.
Do roztoku 501 g (1,37 mol) terč.butylesteru /(2S, 3S) -1 - (2,4-dimethoxybenzyl) -2-formyl-4-oxoa2etidin3-yl/karbamové kyseliny (2) ve 4,0 1 ethylacetátu se přidá při 0 až 5 °C 534 g (1,56 mol) aimethylesteru ^3-(terc.butýldimethylsilanyloxy)-2-oxopropyl/fosfonové kyseliny (3) a roztok 303 g (2,2 mol) uhličitanu draselného a 47 g (0,14 mol) tetrabutylamoniumhydrogensulfatu v 1,0 3 1 vody. Tato směs se míchá při 0 až 5 °C po dobu 3 hodin. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje 3 x 460 ml 105ního roztoku chloridu sodného. Vodné fáze se'extrahují 400 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se vysuší nad 600 g síranu sodného, zfiltrují, tuhé látky se promyjí 200 ml ethylacetátu a sloučené filtráty se míchají nad 50 g 5%ního palladia na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku za normálního tlaku při teplotě místnosti po dobu 5 hodin.
Katalyzátor se odstraní filtrací, tuhé látky se promyjí 500 ml ethylacetátu. Sloučené filtráty se koncentrují za vakua vývšvy při 40 °C, čímž se získá 961 g žlutého oleje. Tento olej se vyzvedne v ethyalcetat:n-hexan = 1:3 a zfiltruje přes 2,5 kg silikagelu 60 (230 až 400 mesh) s ethvlacetat : n-hexan = 1:3 jako eluentem. Frakce čistého produktu se sloučí a koncentrují za vakua vývěvv, čímž se získá 634 g terc.butylesteru (2R, 3Ξ ) -/2-/4-( terč .butyldimethylsilanyloxy) 3-oxobutv 17-1-( 2,4-dimethcxybenzyl) -4-oxoazetidin-3-yl/karbamové kyseliny (4) jako žlutá amorfní tuhá látka (90,6 5 th.).
toMR (DMSO): δ 0,01 (s,6H); 0,84 (š,9H); 1,38 (s,9H); 1,56 (m,lH); 1,75 (m,lH); 2,23 (m,2H); 3,42 (m,lH); 3,74 (s,3H); 3,77 (s,3H); 4,05 (d,J=15Hz,lH); 4,15 (s,2H); 4,26 (d,J=15Hz,lH); 4,75 (dd,J=10Hz,J=5Hz,lH); 6,46 {dd,J=8Hz,J=2Hz,lH); 6,55 (d,J=2Hz,lH); 7,13 (d,J=8Hz,lH); 7,78 (d,J=10Hz,lH) ppm.
·· ···· • · · * * ·· ··· ··♦ _ 4 ζ __ι -J
MS(ISP): 5 37,3 (Μ+Η+), 559,3 (M+Na+).
IR (KSr) : 1455 cm 4 (•v[i-laktam CO)
MA vyp.pro C27H44M2O7SÍ: C:60,42; H:8,826; N:5,22;
nalezeno: C:60,19; H:8,3Qj N:5,16 (¾}
Příklad 3
Syntéza terč.butylesteru (2R,3S)-^2-/4-(terč.butyldimethylsilanyloxy)-3-oxobutyl/-4-oxoazetidin-3-yl/karbamové kyseliny (5)
T3DMS
Do roztoku 830 g (1,50 mol) terč.butylesteru (2R,3S)~ /2-terč .butyldimethylsilanyloxy) -3-oxobutyl/-l- ( 2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-3-yl/karbamové kyseliny (4) v 8,3 1 acetonitrilu. a 4,15 1 vody se přidá v intervalech 25 minut množství 3 podílů 415 g (1,53 mol) persíranu draselného při 72 až 75 °C. Hodnota pH se udržuje při 4,9 až 5,3 přídavkem 10%ního roztoku uhličitanu sodného (3,75 1).
Směs se míchá při uvedené teplotě po dobu 2 hodin a pak se ochladí na teplotu místnosti. Tuhé látky ce odstraní filtrací a promyjí 5,6 1 ethylacetátu. Filtráty se důkladně smíchají. Fáze se oddělí a do organické vrstvy se přidá
2,54 1 4Gšníhc hydrogensiřičitanu sodného ve vodě.
··
444 • 44
- 35 Fáze se důkladně promíchají, ochladí na 5 až 0 Ύ a míchají oc dobu 1 hodiny. Tuhé látky se odstraní filtrací a promyjí 0,62 1 ethylacetátu. Sloučené filtráty se míchají a fáze se ponechají oddělit. Organická fáze se postupně promyje vodnými roztoky 1,86 1 chloridu sodného (lOšního), 1,86 1 uhličitanu sodného (5%níhc) a 2 x 1,86 1 chloridu sodného (10%— ního), vysuší se nad 1,15 kg síranu sodného a zfiltruje.
Tuhé látky se promyjí 1,25 1 ethylacetátu. Do sloučených filtrátů se přidá 1,25 kg silikagelu 60 {230 až 400 mesh) a směs se koncentruje pod vakuem vývěvy.
Zbývající tuhá látka se naplní na sloupec obsahující 3,5 kg silikagelu 60 (230 aš 400 mesh). Produkt se eluuje gradientem n-hexan:ethylacetát = 2:1 až 1:2. Čistý produkt obsahující frakce se sloučí a koncentruje za vakua vývěvy a vysuší při 0,1 torr při 45 čímž se získá 464 g terc.butylesteru (2P,35)-/2-/4-( terč .butyldimethylsilanyloxy) -3-oxobutyl/-4-oxoazetidin-3-yl/karbamcvé kyseliny (5) jako žlutá amorfní tuhá látka (80 š th.,.
^-NMR (DMSO): 0,04 (s,6H); 0,87 (s,9H); 1,39 (s,9H); 1/8 <m,2H); 2,36 3,48 (m,lH); 4,24 (s,-2H); 4,73 (dd,J=10Hz,J=5Hz,lH); 7,69 (d,J=10hz,lH); 8,20 (s,lH) ppm.
MS (El): 313 (M-t-butoxy); 273 [M-tt-butyDJ·
IR (KBr): 1738 αχΛν β-lafctam CO)
MAvyp.proCigIÍ34N2O6Si): C:55,93;H:8Z87;N:7,25;
nalez.. C:55,73; H:8,91; N:7,05 (%)
Příklad 4
- ·34
Syntéza terc.butylesteru (2R,3S)-[3-terc.butoxykarbonylamino-2-/’4-( terc.butyldiraethylsilanyloxy HS-oxobutyl/^-cxoazetidin-l-ylj-oxooctové kyseliny (7)
BOCHN
O H (5)
TBOMS
TBOMS kde t-Bu znamená terč.butyl.
Do roztoku 490,7 g {3,0 mol) terč.butvlesteru chloroxooctová kyseliny (S) v 4,41 1 methylenchloridu se přidá 577 g (5,7mol) chloridu draselného. Suspenze se ochladí na 0 až 5°C. Chladný (0°C) roztok 575 g (1,43 mol) terc.butylesteru (2R, 33)-/2-/4-( tore.butyldimethylsilanyloxv) 3-oxobutyl/-4-oxoazetidin-3-yl/karbarnové kyseliny (5) a 335 g (3,0 mol) Π,K-diisopropvlethylaminu se přidá takovou rychlostí, že teplota nestoupne nad 5 JC (1,5 h) .
Reakční směs se ohřeje na 23 Ca míchá po dobu 1 hodiny.
Tuhé látky se odstraní filtrací a promyjí 1,0 1 methylenchloridu. Sloučené filtráty se extrahují 1,5 1 vody, 2 x l,5%ního hydrogenuhličitanů sodného a jednou znovu 1,5 1 vody
Vodné fáze se extrahují 1,0 1 methylenchloridu. Sloučené organické fáze se vysuší nad 500 g síranu sodneh: a zfiltruňí·.
444· «4 ··
4
4 • 4
4*4 »··
44·
4*
- 38 Tuhé látky se promyjí 1 1 methylenchloridu. Sloučené filtráty se koncentrují do objemu 5,0 1. Do tohoto roztoku se přidá 20 1 n-hexanu a směs se koncentruje na objem 10 1. Produkt se nechá krystalizovat za míchání při teplotě místnosti po dobu 15 hodin.
Precipitát se sloučí filtrací, promyje 4 1 n-hexanu a vysuší při 0,1 torr při 40 °C, čímž se získá 550 g terc.butvlešteru (2R,3S-[3-terč.butoxykarbonylamino-2-/'4-(terč.butvldimethylsilanyloxy)-3-oxobutyl/-4-oxoazetidin-l-yl^ oxooctové kyseliny (7) jako bezbarvé krystaly (69 % th.), t.t.: 102 - 103 °C.
^-NMR (DMSO): 0,09 (s,6H); 0,92 (s,9H); 1,45 (s,9H); 1,56 (s,9H); 2,01 (m,2H); 2,76 (m,2H); 4,20 (s,2H); 4,35 (m,lH); 5,27 (dd,J=9Hz,J=6Hz,lH) ppm.
MS (ISP): 532 (M+NH/); 537 (M+Na*).
IR (KBr): 1811 cnAv β-IakMm CO)
MAvyp .pro Cs^^OsSi): 0:56,01; H:8,23; N:5,44; nalez.: 0:55,77; H8,30; N:5,43 (%)
Příklad 5
Syntéza terč.butylesteru (6R,73)-7-terc.butoxykařbonylaminc3- (terč .butyldimethylsilanyloxymethy1) -3-oxo-l-azabicyklc/4.2.0/okt-2-enkarboxylové kyseliny (8)
'TBDMS (7) (EtO)3P/Toluene 110°C
BOCHN
TCDMS
COOtBu (8)
0000 ·
0 00 · · · * 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 · · • *0 00· 00 *
Roztok 560 g (1,09 mol) ( 2R, 3S)-^3-terc.butoxykarbonylamino-2-/4- (terč .butyldimethylsilanyloxy) -3-oxobutyl4-oxoazetidin-l-yl}-oxcoctcvé kyseliny ve formo terc.buty]/esteru (7), 890 g (5,35 mol) triethylfosfitu a 11,1 g (0,10 mol) hvdrochinonu ve 3,25 1 toluenu se zahřívá pod argonem na 70 až 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se zředí 2,3 1 toluenu a zahřívá k refluxu po dobu 24 hodin. Výsledný hnědý roztok se úplně odpaří při 60 °C nejdříve při vakuu vývěvy a pak při vysokém vakuu. Olejový zbytek se vyzvedne v 6,5 1 n-hexanu a .extrahu 6 x 2,0 1 2;1 směsí methanolu a vody. Vodné fáze se extrahují 3 x 2,0 1 n-hexanu. Sloučené hexancvá fáze se vysuší nad 1,1 kg síranu sodného a zfiltrují.
filtráty se získá
Tuhé látky se promyjí 2,0 1 n-hexanu a sloučené se koncentrují pod vakuem vývěvy při 40 °C, čímž 415 g terč .butylesteru ( 6R, 75)-7-terc.butcxykarbonylamino-3-(terč .butyldime thy Isiiany loxymethy 1) -ó-oxo-1azabicvklo/4.2 .Qýokt-2-enkarboxylové kyseliny (8) jako žlutavá tuhá látka. (72 % th.) ΧΗ-ΝΜΗ (DMSO): 0,06 (s,3H); 0,07 (s,3H); 0,89 (s,9H); 1,45 (s,9H); 1,58 (s,9H); 1,58 (m,lH); 2,1 (m,lH); 2,45 (m,2H); 3,8 (m,lH); 4,40 (d,J=14Hz}lH); 4,71 (d,J=14Hz,lH); 5,03 (d,J=8Hz,lH); 5,14 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH) ppm.
MS (ISP): 483,3 (M+H+); 500,4 (M+NH/); 505,4 (M+Na+).
IR (KBr): 1760 αηΛν β-laétam CO)
M A vyp. proC24H42N206Si): C:59,72; H:8;77; N:5,80;
nalez.: C:59,44; H:8,86; N:5,68 (%)
• · · • · · * * * · · ·· »··
- 40 ·· * • * * .
• · ·
... ·· ·
Příklad 6
Syntéza terč.butylesteru ( 6R, 7S)-7-terc .butoxykarbonylamino 3-hydroxymethyl~8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (3)
Do roztoku 257 g (0,42 mol) terč.butylesteru í6R,7S)7-terč .butoxykarbonylamino-3-{terč.butyldimethylsilanyloxymethyl) -8-oxo-l-azabicyklo/4,2,0_/okt-2-snkarbcxylově kyseliny. (8) v 6,5 1 methanolu se přidá 128 g (3,46 mol) fluoridu amonného. Směs se míchá při 25 °C po dobu 21 hodin.
Směs se koncentruje na objem 0,5 1 za vakua vývěvv při 40 až' 45 °C. Zbytek se míchá s 1,2 1 vody při teplotě místnosti po dobu I hodiny. Sraženina se sloučí filtrací, promyje 2 x 50 ml vody, 2 x směsí 1:1 methanolu a vody a 2 x 50 ml pentanu. Tuhá látka se vysuší při 0,1 torr při 30 WC, čímž se získá 141,7 g (SR, 7Ξ)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-hydroxymethyl-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxvlové kyseliny ve formě terc.butyleste.ru (9) jako bezbarvé krystaly (89 % th.), t.t. 190 - 191 °C.
MS (ISP): 369,3 (M+H+); 391,2 (M+Na+).
IR (KBr): 1762 cm^ív β-Laétam CO)
MA vyp. ?roC18H28N206).· C:58,68; H:7,66; N:7,60 nalez .0:58,88; H:7,69; N:7,60 (%) »··* • ·* ·* > · • ·· • · · 4 • · ·
4*4 «4
-dlPříklad 7
Syntéza terč.butylesteru í5R,7S)-7-terc.butoxykarbonvlamino3-f ormyl-3-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylová kyseliny (10)
Roztok 134 g (0,52 mol) {GR,7S}-7-terc.butoxvkarbcnylamino-3-hydroxymethyl-i-oxo-l-azabicykloZ4.2.0/okt-2-en2-karboxvlové kyseliny ve formě terč.butylesteru (9) ve
4,35 1 methylenchloridu·se míchá se 455 g (0,52 mol) oxidu manganičitéhc oři 22 až 2o C po dobu 15 hodin.
Pak se přidá dalších 45,5 g oxidu manganičitéhc a míchání pokračuje pc dobu 24 hodin. Pak se přidá dalších 45,5 g oxidu manganičitého a míchání pokračuje po dobu 2,5 hodin.
Pak se tuhé látky odstraní filtrací nad 500 g dikalitua promyje 3 1 methylenchloridu. Sloučené filtráty se končentru jí za vakua vývěvv a vysuší při 0,1 torr při 40 “C.
Zbytek se rozpustí ve 152 ml methylenchloridu, zředí 730ml pentanu a míchá oři teolot-ě místnosti oo dobu 30 minut.
Výsledná tuhá látka se | sloučí filtrací, | promyje | |
140 ml | pentanu a vysuší oři 0,1 | torr při 40 °C, | V W cimz se |
získá | 155,5 g terč .butylesteru i | ; GR,75)-7-terč-bu | toxykarbo |
nylamino-5-f ormyl-3-oxo-i-azabicyklcZ 4.2.0j7okt-2-en~2-karboxylové kyseliny (10) jako bezbarvé krystaly t.t. 194 až 1S5 °C).
/ 1.7 *5 o.
-j Ό • · · · ·*· «··
- 42 ‘H-NMR (CDClj): 1,40 (m,lH); 1,45 (s,9H); 1,58 (s,9H); 2,15 (m,2H); 2,9 (m,lHJ; 3,90 (m,lH); 5,00 (d,J=8Hz,lH); 5,25 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 9,94 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 367,3 (M+H+); 384,3 (M+NH/); 389,3 (M+Na+).
IR (KBr): 1786 πη_1(ν β-LaJctam CO)
MAvyp. přo C18H26N2O5): C.'59,00; 11:7,18; N:7,65; nalez : C:58,84; H:7,17; N:7,53 (%)
Příklad 8
Syntéza terč.butylesteru {E)-(6R,7S)-7-terc-butoxykarbonylaminc-8-oxo-3-/2-oxo-l-(2,2,2-triflucrothyl) pyrrolidin-3ylidanmethyl7-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-karbcxylové kyseliny >u
ml epoxybutanu se zahřívá k refluxu po dobu 6 tědlo se odpaří a zbytek se vyčistí chromá icdin. Rezagrafií na silikagelu za použití směsi n-hexan:ethylacetát eluentu.
I j ako
Směs 0,50 g terč .butylesteru { SP.,7S)-7-terc .butoxy karbcnylamino-S-formyl-S-oxo-l-azabicyklo/á.2.0/okt-2-sn-2karboxylová kyseliny (10) a 0,95 g rac. /^-oxo-1-(2,2,2-tri fluormethyl) -3-pyrrolidinyl/-trif enylf os foniumbroraidu v 6,0
44 9
999 4 44 • 4 4 4 • •44 4 · 4 4 ··» 44 444 • 4 »·4* * · 4
444 *4 4
Nadepsaná sloučenina terc.butvlester (Ej-(GR,7S)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-/'2-oxo-l-( 2,2,2-trif luorethvl) pyrrolidin-3-ylidenmethyl7-l-azabicyklo/‘4.2.0/ckt-2-en-2karboxvlové kyseliny se získá jako bílá pěna. (0,55 g,
7S % th.) .
XH-NMR (CDC13): mezi j. 1,45 (s,9H); 1,57 (s,9H); 2,00-2,20 (m,lH); 2,35-2,55 (m,lH); 2,75-3,10 (m,3 H); 3,50-3,65 (m,2H); 3,77-3,87 (m,lH); 3,90-4,10 <m,2H); 5,05-5,25 (m,2H); 7,60 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 516 (M+H+); 533 (Μ+ΝΗΛ 538 (M+Na+).
IR (KBr): 1768 cm^v β-Lahtam CO) ,
Podobným způsobem byly získány následují·:
sloučeniny z terč .'autylesteru ( 6R, 75 ) -7-terc.butoxykarbonylaminc3-f ormyl-3-oxo-l-azabicykloAI . 2 . Q/okt-2-on-2-karboxylová kyseliny (10) Wittiyovcu reakcí s odpovídajícími fosfoniumbromidy.
3.2. xerc.Butylaster (S)-(SR,7S)-torc.butcxykarhcnylamino-3-/1-( 4-terc,butoxykarbcnyloxyf enyl) -2-oxooyrralidin3-ylidenmethyl7-'J-cxo-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako žlutavé krystaly, t
213 /rozkl./ 1H-NMR (DMSO): mezi 3. 1,40 (m,9H); 1,49 (s,9H); l,51(s,9H);l,6-2,0(m,2H); 3,75-3,95 (m,3H); 5,20 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,22 (d,J=9Hz,2H); 7,45 (s,lH); 7,76 (d,J=8Hz,lH); 7,82 (d,J=9Hz,2H) ppm
MS (ISP): 626,5 (M+H*); 643,5 (M+NH/).
IR (KBr): 1756 cm'1 (v β-LaJetam CO)
MAvyp - pro C33H43N3O9): C:63,35; H:6,93; N:6,72; nalsz..C:62,92; H:7,71; N:6,60 (%)
Λ 4 * ·* • · · • · · • · · · ·
8.3. terc.Butylester (Ξ)-( 5?., 7S)-terc.butoxykarbonylamino-3-/1- ( 3-nitrof enyl) - 2-cxe pyr rol id in-3-y lid samet hyl/3-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako žlutá tuhá látka ^-NMR (CDCI3): mezi j. 1/9 (s,9H); 1,58 (s,9H); 1,95-2,15 (m,lH); 2,35-2,55 (m,lH); 3,00-3,50 (m,3 H); 3,70-4,00 (m,3H); 3,9-4,05 (m,lH); 5,24 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,13 (d,J=8Hz,lH); 7,27-7,38 (m,lH); 7,70-7,80 (m,lH); 7,85-7,93 (ra,lH); 7,95-8,05 (m,lH); 8,40 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 555,4 (M+H+); 572,5 (M+NHt*); 577,4 (M+Na+).
IR (KBr): 1768 cm_1(v β-Lafctam CO)
3.4. terc.Butylester (E)-';s?.,7S)-7-terc‘.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-cyr idin-2-ylpy rrolidin-3-ylidenmethyl) -l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-karboxylové kyseliny t.t.: 235 °C (rozkl.) 1H-NMR (CDCI3): 1,46 (m,9H); 1,58 (s,9H); 2,37-2,58 (m,lH); 2,93-3,32 (m,3H); 3/5-3,85 (m,l H); 3,90-4,11 (m,2H); 5,25 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 5,89 (d,J=8Hz,2H); 6,82-6,92 (m,lH); 7,50-7,61 (m,lH); 7,87 (s,lH); 8,10-8,18 (m,lH); 8,48 (d,J=8,5Hz,lH) ppm.
MS (ISP): 511,4 (M+H+); 533,4 (M+Na+).
IR (KBr): 1767 cm_1(v β-Lafetam CO) .: 243 C (rozkl.)
8.5. terc.Butylester (E)-(5?., 75)-7-terc .butoxykarbcnylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-uyridin-3-yl?yrrólidin-3-ylidenmethyl) -l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako béžové krystaly
I ·
0 0
- 45 Ή-NMR (CDC13): ;mezi j.1/6 (s,9H); 1,57 (s,9H); 2,32-2,52 (m,lH); 2,96-3,17 (m,2H); 3,27-3,50 (m,lH); 3,59-3,95 (m,3H); 5,24 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,26 (d,J=8Hz,lH); 7,00-7/0 (m,lH); 7,86 (s,lH); 8,00-8,10 (m,lH); 8,17-8,25 (m,lH); 8,70-8,80 (m,lH) ppm.
MS (ISP): 511,2 <M+H+).
\ IR (KBr): 1769 cm'/ β-Laitam CO)
M A vyo. pro C27H34N4O6): C:63,51; H;6,71; N:10,97;
nalez.: C:62,98; H:6,72; N:10,97 (%) '•i/
Λ 3.5. terč.Sutylester (E)-(5R,7S)-7-tsrc.butoxykarbonylamino-3-oxo-3-(2-oxo-1-pyridin-4-ylpyrrolidin-3-yliden'íi methyl)-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako bílé krystaly, t.t.: 242 Crozkl.)
Ή-ΝΜΕ (CDC13): mezi j > 1/6 (s,9H); 1,58 (s,9H); 1,95-2,10 (m,lH); 2,30-2,50 (m,lH); 2,90-3,15 (m,2 H); 3,20-3/0 (m,lH); 3,55-3,85 (m,3H); 5/5 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,14 (d,J=8Hz,lH); 7/8 (d,J=6Hz,2H); 7,88 (s,lH); 8,34 (d,J=6Hz,2H) ppm.
MS (ISP): 511,5 (M+H*).
IR (KBr): 1771 cm^fv β-Laktam CO)
M Avyp .proC27H34N406+ 0/563 mol C4H3O2): 0:62,06; H:7,92; N:9,91 nalez.: C:61,97; H:7,79; N:9,97
3.7. terč.Sutylester (E)-(SR,75)-7-terc.butoxykarbonylamino-δ-oxo-3-(2-oxo-l-pioeričin-l-xylpyrrolidin-2-ylidenmethvl)-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako žlutá tuhá látka.
MAvyp.proC27H,oN406+0,5563 Mol C4IW 0:62,06; H:7,92;N:9,91 nalez-: 0:61,97; H:7,79; N:10,08 « · 4 * · 4 ·*· «Φ
Příklad 9 « Φ·· · • · • Φ *
- 45 2 (Alkylace R - py.ridin-2-yl)
9.1. Syntéza (Ξ)-(6R,/S)-3-/3-(2-terc.butoxykarbonv7-terc .butoxykarbonylamino-8-oxo-l-azabicyklc/4.2.j/okt' 2-en-3-ylmethylon)-2-oxopyrrolidin-l-yl/-l-m-3thylpyridi\nium-jodid ,-í rl
Do roztoku 9,50 g terč.butylesteru (Sí-(óR,75)-7terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3- ( 2-oxo-l-pyridin-3-vlpyrrolidin-3-ylidenmethyl) -l-azabicyklo/4.2.0_/okt-2—en2-karboxylové kyseliny va 1Q0 ml í;, d-dimethylf ormamidu se přidá 3,17 g methyljodidu a směs sa míchá při teplotě místnosti po dobu 54 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením při 0,1 torr. Zbytek se trituruje ve 100 ml ethylacetátu. Žlutá tuhá látka se sloučí filtrací. líadeosaná sloučenina se získá jako d,d-dinathvlfcrmamidovy solvat. (12 g, 90 š th.),t.t.: 190 °C (rozkl.) ^-NMR (CDC13): mezi j. 1,46 (s,9H); 1,56 (s,9H); 1,90-2,15 (m,lH); 2,35-2,55 (m,lH); 2,90-3,50 (m,3 H); 3,70-3,85 (m,lH); 3,9-4,05 (m,lH);4716-4,35 4,69 (s,3H); 5,28 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,21 (d,J=8Hz,lH); 7,88 (s,lH); 8,07 (dd,J;=15Hz,J=9Hz,lH); 8,79 (d,J=9Hz,lH); 9,09 (d,J=15Hz,lH); 9,62 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 525,5 (M+)
ER (KBr): 1765 cm-1(v β-Lactam CO)
MAvy p. pro C28H37N4O6I + 0,8 mol C3H7NO: C:51,35; H:6,04; N:9,46;
nalez.: C:51,ll; H:5,83; N:9,64 • · • · · · · •·· ·*· « ··· · • * ♦ · ·
- 47 Analogickým způsobem se získá
9-2. (E)-(5R,7S}-4-/3-( 2-terc. Butoxykarbonyl-7-terč. butoxykarabonylamino-3-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-3ylmethylen42-oxopyrroliain-l-yl/-l-methylpyridinium-jodid t.t.: 1S3 C (rozkl.)
m.p.: 163°C (dec.)
Ή-ΝΜΕφΜδΟ): mezi j. 1,40 (s,9H); 1,52 (s,9H); 1,50-2/0 (m,2H); 2,4^2,90 (m,2H); 3,1-3,40 (m,2 H); 3,80-4,10 (m,3H); 4,20 (s,3H); 5,25 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,57 (s,lH); 7,75 (d,J=8Hz,lH); 8,33 (d,J=7Hz,2H); 8,78 (d,J=7Hz,lH) ppm.
MS (ISP): 525,7 (M+)
IR (KBr): 1768 cm4(v β-Lafctam CO)
9.3. (E)-í 6R,7S) - 2-/3-2-terč .Butoxykarbonyl-7-terč. butoxykarbonylamino-8-cxo-l-aza'oicyklo/4.2.0/okt-2-en-3ylmethylen) -2-oxopyrrclidin-l-yl/-l-inethylpyridinium- tetrafluorborat
t.t.: 179 °C (rozkl.;
1H-NMR (DMSO): mezi j. 1,41 (s,9H); 1,49 (s,9H); 1,50-2,00 (m,2H); 2,5-3,0 (m,2H); 3,1-3,50 (m,2 H); 3,80-4,10 (m,3H); 4,16 (s,3H); 5,24 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,51 (s,lH); 7,77 (d,J=8Hz,lH); 8,00-8,10 (m,lH); 8,168,25 (d,J=8Hz,lH); 8,63-8,75 (m,lH); 9,03-9,13 (m,lH) ppm.
MS (ISP): 525,5 (M+)
IR (KBr): 1770 cm^v β-Lafctam CO)
9.4. (E)-(SE,7Si butoxykarbcnylaminoylemethvlan)-2-oxocy nyloxy-3-f luorf e.nylk
4-/3-(2-terc.Butoxykarbonyl-7-terč.-cxo-l-azabicyklo/4.2 . Oyokt-2-en-3olidin-l-yl/-l-/(4-terc.butoxykarbobamovl)msthyl/pvridiniur -brom'c • ·
4
4 4· ·ι· ♦ ··
4
- 48 1H-NMR (DMSO): mezi j. 1,40 (s,9H); 1,48 (s,9H); 1,52 (s,9H); 1,50-2,00 (m,2H); 2,4-2,90 (m,2H); 3,1-3,40 (m,2 H); 3,80-4,10 (m,3H); 5,25 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 5,50 (s,2H); 7,37 (m, 2H); 7,59 (s,lH); 7,74 (m,2H); 8,41 (d,J=7Hz,2H); 8.84 (d,J=7Hz,lH); 10.94 (s,lH) ppm.
'-MS (ISP): 778,4 (M+)
IR (KBr): 1768 cm_1(v β-Laktam CO) í Příklad 10
10.1. Syntéza (E)-(5S,7S)-7-amíno-3-oxo-3-/2-oxo-l-{2,2,2trifluorethy1) pyrrolidin-^-ylidenme thy l7-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
CF3 kde TFA znamená trífíuoracetat a ilární frakce určená elementární analýzou.
Roztok 1,23 σ terč .butylesteru (E)-(6?,,73)-7-terc.butoxykarbonylaminc-8-oxo-3-/2-oxo-l- (2,2,2-trif luorethvl) pyrrolidin-3-ylidenmathyl/-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2karboxylové kyseliny v 15 ml trifluoroctové kyseliny se míchá při teplotě místnosti do dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbvtc-k se rozetře s ethylacetátem.
Nadepsaná sloučenina sa
Tuha latxa se sloučí tiltraci získá jako béžové prášek (0,3; Taol.téní: 237 °C (rozkl.).
• · ··· ··· ·· ·
- 49 ^-NMR (DMSO): mezi j. 1,54-1,80 (m,lH); 1,85-2,00 (m,lH); 2,75-3,25 (m,3H); 3,4-3,60 (m,2 H); 3,67-3,82 (m,lH); 4,16 (qu,J=10Hz,2H); 4,50 (d,J=5Hz,lH); 7,39 (s,lH)ppm.
MS (ISP): 360,4 (M+H+); 377,4 (M+NH?); 382,2 (M+Na+).
IR (KBr): 1769 cm \v β-Lafcam CO)
MAvyp.pro 315H16N3O4F3 + 0,228 mol C2H1O2F3: C:48,18; H:4,25; N:10,90, nalez.: 0:48,13; H:4,28; N: 10,96
Podcbnym způsobem se získají následující 7-aminokarbacafemkarboxylové kyseliny z jejich zodpovídajících chráněných prekursor!.
10.2. (Ξ)-(5R, 73)-7-Amino-3-/1-{ 4-hydroxyfenyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/3-oxo-l-azabicyklc/4.. 2,Oýckt-2en-2-karboxylová kyselina jako krystalická tuhá látka z trifluoroctové kyseliny.
Tspl.tání: 151 - 153 °C (rozkl.).
^-NMR (DMSO): mezi 'j. 1.60-2.00 (m,2H); 2.80-3.30 (m,3H); 3.75- 4.05 (m,3H); 4.92 (d,J=5Hz,lH); 6.78 (d,J=9Hz,2H); 7.47 (S,1H); 7.56 (d,J=9Hz,2H) ppm.
MS (ISN): 368.2 (M-H+).
IR (KBr): 1769 cmVv β-Lactam CO)
MAryp.proC19H19N305 + 1.8 mol C2HiO2F3: 0:47.25; H:3.65; N:7.31; nalez.: C:47.25; H:3.80; N:7.30 (%)
10.3. ( Ξ) - ( 5P., 75 ) - 7-Amino-3-/1- ( 3-nitrofenyl l-2-oxooyrrolidin-3-ylid3nmathyV’-3-cxe-l-azabicyklo/'i. 2.0/okt2-en-2-karboxylová kyselina jako žluté krystaly z ethylacetatu, t.t.: 242 - 243 C (rozkl.) « 4*· * ·
«« «
4 4 ·»« 44»
- 50 'H-NMR (DMSO): mezi j. 1.60-2.15 (m,2H); 3.80-4.05 (m,3H); 4.50 (d,J=5Hz,lH); 7.55 (s,lH); 7.65-7.75 (m,lH); 8.00-8.15 (m.2H); 8.86 (s br,lH)ppm.
MS (ISN): 397.2 (M-H+).
IR (KBr): 1779 cm4(v β-Lactam CO)
MA (vyp .proDigHig^Og + 0.322 mol C2H1O2F3; a 1.17% vody) · 0:54.23; H:4.25; N:12.88; nalezC:54.14; H:4.54; N:12.69 (%)
10.4. (E} -(,7S)-7-Amino-3-oxo-3-(2-oxo-l-piperidinl-ylnyrrolidin-S-yliden-ethyl, -l-azabicyklo/4.2 . 0/okt-2en-2-karboxylová kyselina jako žlutavá tuhá látka.
^-NMR (DMSO): mezi j. 3,60-3,75 (m,lH); 4/0 (d,J=5Hz,lH); 7/5 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 361,3 (M+H+); 383/ (M+Na+).
IR (KBr): 1756 cm/v β-Laitam CO)
10.5. (E)-(6R,73)-7-Amino-3-oxo-3-(2—oxo-1-pyridin-2-yipyrrolidin-3-ylidenmathyl)-l-szabaicyklo/4.2.O/okt-2-en2-karboxylová kyselina jako béžové krystaly 7z vody oři cK 7,0/ t.t.: 272 °C /rozkl./
MS (ISN): 353/ (M-H*).
IR (KBr): 1763 cm4(v β-Lahtam CO)
MA v yp. Ργο018Η18Ν404 + 0,124 mol CaH^Fs * 1,37% -vody): C:59,48; H:4,96; N:15,20; nalez.C:59/8; H:4/0; N:15,14 (%)
10.5. Trifluoracetat (E)-{>5?.,73)-7-amino-8-cxo-3-(2-oxol-oyrídi.n-3-yloyrrolidin-3-ylioenme thyl)-l-azabicyklo/4.2.0/ okt-2—en-2-karboxylevé kyseliny (1:2 jako bílá krystaly) »00 • 00
0 · 0
0 0
0 0 ··
- 51 JH-NMR (DMSO): mezi j. 4.92 (d,J=5Hz,lH); 7,45-7,55 (m,2H); 8.25-8.35 (m,lH); 8,40-8,46 (m,lH); 9,02-9,10 (m,lH) ppm.
MS (ISP): 355,4 (M+H*); 377,3 (M+Na*).
IR (KBr): 1774 «η'\ν β-Laitam CO)
MAvyp. proCi9Hi8N406 + 2 mol C2HiO2F3): C:45,37; H:3,46; N:9,62; nalez.: 0:45,28; H:3,89; N:9,60 (%)
10.7 . (E)-( 6R, 7Ξ )-7-Amino-3-oxo-3-( 2-oxo-l-pyridin-4ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl) -l-aza-bicyklo/4.2.0-7okt-2-en2-karboxylová kyselina jako bílé krystaly (z vody při pH 7,0) t,t.: 252 °C (rozkl.) XH-NMR (D2O): mezi 3'- 1,80-2,00 (m,lH); 2,30-2,45 (m,lH); 2,6-2,85 (m,lH); 3,00-3,40 (m,3H); 4,05-4,25 (m,3H); 5,00 (d,J=5Hz,lH); 7,70 (s,lH); 8,32 (d,J=7Hz,2H); 8,63 (d,J=7Hz,2H) ppm.
MS (ISP): 355,3 (M+H*); 377,3 (M+Na*).
IR (KBr): 1760 αηΛν β-Laitam CO)
10.3. ( E) - ( 5R, 7S) -7-Amino-3-Zl-(1-msthylpyridin-l-ium2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethylJr-S-oxo-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-karboxylat-tetrafluorborat (1:1) jako žluté krystaly, t.t.: 133 °C (rozkl.) XH-NMR.(DMSO): mezi j. 4,16 (s,3H); 4,82 <d,J=5Hz,lH); 7,57 (s ,1H); 8,06 (t,J=8Hz,lH); 8,21 (d,J=8Hz,lH); 8,68 (t,J=8Hz,lH); 9,08 (d,J=8Hz,lH) ppm. MS (ISP): 369,3 (M+H*); 391,4 (M+Na*).
IR (KBr): 1771 cm4(v β-Lafetam CO)
MAvyp .proC19H21N404BF4+ 0,68 mol C2HiO2F3) : C:45,82; H:4,10; N:10t50;
nalez.: C:45,92; Η:4,28; N: 10,21 (%) «
I «
4 * * · ·· ·
10.9. (Ε) - (6R, 7S) -7-Amino-3-/1- (1-methylpyridin-l-ium3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2 .0/okt-2-en-2-karboxylat-trifluoracetat (1:1) jako . žluté krystaly, t.t.: > 200 °C (rczkl.) ^H-NMR (DMSO): mezi j. 4,40 (s,3H); 4,81 (d,J=5Hz,lH); 7,62 (s ,1H); 8,15 (dd,-J=9Hz,J=6Hz,lH); 8,75 (d,J=6Hz,lH); 8,87 (d,J=9Hz,lH); 9,48 (s,lH) ppm
I
10.10. (E) - (6R, 7S) -7-Amino-3 -/1-( 1 -methyl pyr idin-l-ium4-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl_7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0_7okt-2-en-2-karboxylat-hvdro jodid (1:1) jako žluté krystaly, t.t.: > 200 °C (rozkl.) ^-NMR (DMSO): mezi j. 4,20 (s,3H); 4,94 (d,J=5Hz,lH); 7,66 (s ,1H); 8,32 (d,J=7Hz,2H); 8,81 (d,J=7Hz,2H) ppm IR (KBr): 1774 cm’\v β-Lafetam CO)
MS (ISP): 369,4 (M+H+); 391,4 (M+Na+).
10.11. (E) - ( 6R, 7S ) -7-Amino-3-/1-/1-/( 3-f luor-4-hydroxyfenylkarbamoyl )methyl/pyridin-l-ium-4-yl7'-2-oxopyrrolicin-3-ylidenmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2karboxylat t-.t.: 191 °C (rozkl.) 1H-NMR (DMSO): mezi j. 4,00 (m,3H); 4,92 (d,J=5Hz,lH); 5,44 (s,2H); 6,92 (t,lH); 7,10 (d,lH); 7,50 (d,lH); 7,67 (s ,1H); 8,39 (d,J=7Hz,2H); 8,81 (d,J=7Hz,2H); 9,76 (s,lH); 10,60 (s,lH) ppm
IR (KBr): 1771 cm’^(v β-Laitam CO)
MS (ISP): 522,4 (M+H+).
0« « ► · 00 • 0 0 » 0 0 '0 » 0 0
0 0 0
I* 0 0« 0
0 0
0 ·· 0 příklad 11
11.1. Syntéza sodné soli (5R,7S)-7-/( Z )-2-(2-aminotriazol4-yl) -2-cyklopentyloxyiminoacetylaminq/-8-oxo-3-/( E) - 2oxo-1- ( 2,2,2-trif luor ethyl) pyrrolidin-3-ylidenmethyl/-!azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-kárboxylové kyseliny
Roztok 0,15 g (E)-(SR,7S)7-amino-8-oxo-3 -/2-oxo-l - ( 2,2, 2-trifluorethyl) pyrrolidin3-ylid2nmethyl/-l-azabicyklo/4.2 . 0/ckt-2-en-2-karboxylové kyseliny a 0,25 g S-benzthiazcl-2-yl esteru (2-aminothiazol-4-yl)cyklopentyloxyiminothiooctové kyseliny v 1,00 ml dimethylformamidu se míchá při teolotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetat při pH 7,00. (IN tíaOK se použije k nastavení pH.) Vodná fáze se vyčistí chromatografií na ?iCI-gslu CHP20P (75 az 150 mikrometrů) s kontinuálním gradientem vody až 30píním' acetonitrilem ve vodě.
• · ♦ · · *«···· • · * · V · · ··· ·· Ht ··· ·» ·
Produktevé frakce se sloučí, koncentrují na objem asi 25 til a lyofilizují. Nadepsané sloučenina se získá jako mírně bázový lyofilizát. Výtěžek 0,21 g (31 % th.).
Ή-ΝΜΈ (DMSO): mezi j. 1/0-1,90 (m,10H); 2,86-3,20 (m,2H); 3,66-3,80 (m,lH); 4,00-4,20 (m,2H); 4,60-4,70 (m,lH); 5,30 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,70 (s,lH); 7,22 (s,2H); 7,48 (s,lH); 9,22 (d,J=8Hz,lH)ppm.
MS (ISP): 597,3 (M-Na++2H+).
IE (KBr): 1748 cm \v β-Laktam CO)
MAyyp.proC25H2&N'606F3SN'a + 6,88%· vody : C:48,54; H:4/4; N:13,59; nalez.: C:48,24; H:4,21; N:13/8 (%)
Analogickým způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
11.2. Sodná sůl (6R, 7S)-7-/{ Z)-2-(aminothiazol-4-yl) 2-cyklopentyloxyiminoacetylamino/-3-/( E) -1- ( 4-hydroxyfenyl ) ”2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/-3-cxo-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-karboxvlovs kyseliny (1:1) ^-NMR (DMSO): mezi j. 1/0-1,95 (m,10H); 2,90-3,20 (m,2H); 3,64-3,83 (m,3H); 4,58-4,72 (m,lH); 5,30 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,71 (s,lH); 6,78 (d,J=9Hz,2H); 7/2 (s,2H); 7,51 (s,lH); 7,55 (d,J=9Hz,2H); 9,24 (d,J=8Hz,lH); 9,56 (s,lH)ppm.
MS (ISP): 607,4 (M-Na+ +2H+); 629,4 (M+H*).
IR (KBr): 1748 cm4(v β-Laktam CO) .
11.3. Sodná sůl (6?.,73)-7-/'(Z)-2-(2-aminothiazol-4-y])2-cyklopentyloxyimino3Cetylaminc/-3-/( E) -1- ( 3-nitrofenyl)2-oxopyrcolidin-3-ylidenmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2. Q.7 ckt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) • ·
4« 4 4
4
4 * 55 ^-ŇMR (DMSO): mezi j. 1,40-1,90 (m,10H); 3,00-3,25 (xn,2H); 3,68-3,98 (m,3H); 4,60-4,73 (m,lH); 5,31 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,71 (s,lH); 7,22 (s,2H); 7,60-7,75 (m,2H); 7,92-8,02 (m,lH); 8,06-8,17 (m,lH); 8,77-8,87 (m,lH); 9,25 (d,J=8Hz,lH)ppm.
MS (ISP): 636,4 (M-Na++2H+); 658,4 (M+H+).
IR (KBr): 1750 cm^v β-LaJetam CO)
11.4. Sodná sůl ( SR, 7S)-7-/( Z )-2-( 5-amino-/l, 2,4/thiačiazol-3-yl) -2-cyklopentyloxyi.Tiinoacetylaininp/-3-/( E) -1{4-hydroxyfenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-3-oxol-azabicvklo/4.2.0/okt-2-sn-2-karboxylové kyseliny (1:1) ' XH-NMR (DMSO): mezi j.. 1,40-1,90 (m,10H); 2,90-3,25 (m,2H); 3,65-3,85 (m,3H); 4,67-4,81 (m,lH); 5,27 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,77 (d,J=9Hz,2H); 7,51 (S,1H); 7,54 (d,J=9Hz,2H); 8,17 (s,2H); 9,28 (d,J=8Hz,lH); 9,65 (s(br),lH)ppm. MS (ISP): 608,5 (M-Na+ +2H*); 630,4 (M+H*).
ER (KBr): 1746 cnAv β-Laktam CO)
11.5. Sodná sůl ( SR, 7S)-7-/( Z )-2-{ 5-amino-/± , 2,4_/thiadiazol-3-yl) -2-cyklop5tnyloxyiminoacetylamino/-3-/( E) /1-( 3-nitrofenyl)-2-oxooyrrolidin-3-ylidenmsthyV-3-oxo-l azabicyklo/4.2 . Q/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) iH-NMR (DMSO): mezi j. 1,40-1,90 (m,10H); 3,00-3,25 (m,2H); 3,67-3,96 (m,3H); 4,68-4,78 (m,lH); 5,28 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,61-7,83 (m,2H); 7,928,00 (m,lH); 8,07-8,20 (m,3H); 8,75-8,85 (m,lH); 9,28 (d,J=8Hz,lH)ppm.
MS (ISN): 635,3 (M-Na+); 652,3 (M-Na++NH3)
IR (KBr): 1748 cma(v β-Laktam CO)
A * • · • A • · • A AAA A A A A
A · A *A A
11.5. (6R,7S)-7-/'(Z5-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyklopet yloxy iminoacetylamino 7-3-/( 2)-1-( 1-methylpyridin-l-ium2-yl )-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-karboxylat ^-NMR (DMSO): mezi j. 1/0-1,90 (m,10H); 3,70-3,83 (m,lH);3,90-4,08 (m,2H); 4,15 (s,3H); 4,60-4,71 (m,lH); 5,32 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,71 (s,lH); 7,23 (s,2H); 7,66 (s,lH); 7,94-8,04 (m,lH); 8,13-8,23 (m,lH); 8,58-8,69 (m,lH); 9,02-9,10 (m,lH); 9,27 (d,J=8Hz,lH)ppm.
MS (ISP): 304,1 (Μ+2Η*)/2; 606,4 (M+H+).
IR (KBr): 1757 cm4(v β-Lahtam CO)
MA (vyp .ρΓ^^βχΝγΟβδ + 9.06% vooy : C:57,51; H:5,16; N:16,19; nalez.: C:57,99; H:4,76; N:16,30 (%)
11.7. (SR, 73 ! -7-/( Z )-2-(2-A.minothiazol-4-yl) -2-cykloρ-enty lcxviminoacetylamino/ - 3- /(Ξ) -1- (1-methylpyridin-I-ium3-vl) -2-oxopyrroliáěn-3-ylideninethy 17-8-oxo-1-azabicykic/4.2.Q/okt-2-en-2-karbaxylat ^-NMR (DMSO): mezi j.. 1/0-1,90 (m,10H); 3,65-3,96 (m,3H); 4,39 (s,3H); 4,60-4,73 (m,lH); 5,33 (dd, J=SHz,J=5Hz,lH); 6,72 (s,lH); 7,23 (s,2H); 7,66 (s,lH); 8,04-8,18 (m,lH); 8,66-8,75 (m,lH); 8,86-8,96 (m,lH); 9,26 (d,J=8Hz,lH); 9/0 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 304,0 (M+2H+)/2; 606/ (M+H+).
IR (KBr): 1757 cm_1(v β-Lafcam CO)
MAvYP’Pro C29H3iN706S + 9,06% vody : C:57,51; H:5,16; N:16,19; nalez.: C:57,39; H:5,20; N:16,04 (%)
11.8. ( 5?., 73 ) -7-/Í Z 'i -2- ( 5-Amino-/! , 2,4/thiadiazol3-yl) cyklopentylo:<yi.“inoaoetylamino/-3-/( E) -l-( 1-methylpvridin-I-ium-3-yl) -2—oxocvrrol idsn-3-ylidenmothyl/- 3-oxol-azabicyklo/4.2. Q/o:ít-2-en-2-karbcxylat
- 57 Ή-NMR (DMSO): jmezi j. 1,40-1,90 (m,10H); 3,66-3,98 (m,3H); 4,38 (s,3H); 4,68-4,80 (m,lH); 5,30 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,68 (s,lH); 8,04-8,21 (m,3H); 8,63-8,72 (m,lH); 8,80-8,90 (m,lH); 9,29 (d,J=8Hz,lH); 9,40 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 607,4 (M+H+).
IR (KBr): 1756 cm \v β—Laktam CO)
11.9. ( 5R, 7S )-7-/( Z ) -2- ( 2-Aminothiazol-4-yl) -2-cyklopan ty loxyiminoacety lamino/-3-/7 E)-l-( l-methylpyridin-l-ium4-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylid2nm9thyl/-8-oxc-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylat :H-NMR (DMSO): mezi j.. 1,40-1,90 (m,10H); 3,71-4,00 (m,3H); 4,17 (s,3H); 4,60-4,71 (m,lH); 5,33 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,71 (s,lH); 7,23 (s,2H); 7,70 (s,lH); 8,27 (d,J=6Hz,2H); 8,74 (d,J=6Hz,lH); 9,25 (d,J=8Hz,lH) ppm.
MS (ISP): 606,5 (M+H+).
IR (KBr): 1756 cm4(v β-Laktam CO)
Příklad 12
Syntéza sodné soli (6R,7S)-7-/{Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxy iminoacety lamino_7-8-oxo-3-/(Ξ) -2-oxo-l-( 2,2,2-trifluorethyl) pyrrolidin-3-ylidenmethyl/-l-azabicykloA. 2.07okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
N·
COONa cf3 «· ··*· • «
- 58 Do roztoku 0,15 g (Ξ)-(6R,7Ξ)-7-amino-8-oxo-3/2-oxo-1-(2,2,2-triflucrothyl) pyrrolidin-3-ylidenmethyl/l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 1,5 ml dimethylformamidu se přidá 0,40 g benzthiazol1-yl esteru (Z )-( 2-aminothiazol-4-yl) trityloxyiminocctové kyseliny a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří při 0,1 torr a zbytek se vyzvedne ve 2 ml kyseliny mravenčí (90%ní) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Sraženina se odstraní filtrací a matečný louh se odpaří při 13,3 Pa.. Zbytek se vyčistí chromatografii na MCI-gelu CKP2CP (75 až 150 mikrometrů) = kontinuálním gradientem vody a acetonitrilu.
Produkt obsahující f asi 25 ml a lyofiliz jako světlebážovó Iv akce se sloučí, koncentrují na objem jí. Nadepsaná sloučenina se získá filizát.
Výtěžek 0,1 g (4-3 % th.) .
^H-NMR (DMSO): (mezi j. 1,50-2,00 (m,2H); 3,64-3,78 (m,lH); 4,00-4,22 (m,2H); 5,35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,67 (s,lH); 7,13 (s,2H); 7,50 (s,lH); 9,16 (d,J=8Hz,lH); 11,30 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 529,0 (M-Na++2H+); 551,1 (M+H+).
IR (KBr): 1750 αη4(ν β-Laktam CO)
Analogickým způsobem byly sloučeniny:
ipraveny následující
12.2Í Sodná sůl (5R,7S)-7-/(Z)-2-(amincthiazol-4-yl(2-hydroxy iminoaca ty lamino./-3-/7 S) -1-í 4-hydroxy f enyl) -2oxcpyrrolídin-3-ylidenmethyl-y c-oxo-l-azabicyklc/4.2 .Oyokt2-en-2-karboxylcvé kyseliny (1:1)
4« *··4 » 4
I 4 • 4 4 4
4
- 59 ^-NMR (DMSO): mezi j, 1,40-2,00 (m,2H); 3,60-3,82 (m,3H); 5,27-5,40 (m,lH); 6,67-6,83 (m,3H); 7,12 (s(br),2H); 7,40-7,60 (m}4H); 9,48 (s(br)lH); 11,25 (s(br),lH) ppm.
MS (ISP): 539,2 (M-Na++2H+); 561,2 (M+H+).
IR (KBr): 1743 cm ^v β-Laktam CO)
12.3. Sodná sůl ( SR, 7S)-7-Λ Z)-2-5-Amino-/l, 2,4/thiadiazol-3-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino/-3-/‘(E) -l-l 4-hydroxvfenyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) ^-NMR (DMSO): mezi j.. 1,50-2,00 (m,2H); 3,60-3,85 (m,3H); 5,35 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,79 (d,J=9Hz,2H); 7,56 (d,J=9Hz,2H); 7,58 (s,lH); 8,08 (s,2H); 9,22 (d,J=8Hz,lH); 9,84 (s,lH); 11,96 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 540,2 (M-Na++2H+); 557,3 (M-Na+ +NH3+2H+); 562,2 (M+H+).
IR (KBr): 1745 cm'\v β-Laitam CO)
12.4. Sodná sůl {5S, 7.R)-7-/( Z I-2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxyiminoacetylamino/-3-/(Ξ)-1-(3-nitrofenyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/“3-oxo-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2en-2-karboxylové kyseliny (Ί;ΐ) XH-NMR (DMSO): mezi j. 1,50-2,00 (m,2H); 3,65-4,00 (m,3H); 5,35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,68 (s,lH); 7;12 (s,2H); 7,58-7,75 (m,2H); 7,92-8,00 (m,lH); 8,04-8,16 (m,lH); 8,75-8,85 (m,lH); 9,19 (d,J=8Hz,lH); 11,26 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 568,3 (M-Na++2H+); 590,3 (M+H*).
IR (KBr): 1748 cm4(v β-Lafctam CO)
12.5. Sodná sůl (SS,7R)-7-/{Z)-2-(5-aniino-/I,2,4/thiaciazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino/—3—/(Ξ)—1-(3-nitrof enyl) -2-oxopyrrolidin-3‘-ylidanmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Ή-NMR (DMSO): mezi j .L 1,40-2,00 (m,2H); 3,65-3,97 (m,3H); 5,37 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,60-7,75 (m,2H); 7,92-8,18 (m,4H); 9,23 (d,J=8Hz,lH); 11,89 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 569,3 (M-Na++2H+); 586,3 (M-Na++NH3+2H+); 591,3 (M+H+).
IR (KBr): 1748 cm^tv β-Laktam CO)
12.6. Sodná sůl ( SR,7S)-7-/(Ξ)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxyiminoacetylamino/-3-oxo-3-/( E) -2-oxo-l-cyridin-2yl pyrrol idin-3 -ylidenmethyiy-l-azabiovklo/4.2. G/okt-2-en-2karboxylcv-ó kyseliny (1:1) XH-NMR (DMSO): mezi j .i 1,50-2,10 (m,2H); 3,65-4,08 (m,3H); 5,38 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,68 (s,lH); 7,04-7,21 (m,3H); 7,64 (s,lH); 7,75-7,88 (m,lH); 8,31-8,51 (m,2H); 9,18 (d,J=8Hz,lH); 11,30 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 524,2 (M-Na++2lT); 546,2 (M+H+).
IR (KBr): 1749 αη’\ν β-Laktam CO)
12.7. Sodná sůl (6R, 7S)-7-/(Z)-2-(2-aminotniazol5-4vl) -2-?iydroxyimincacetylamino/-3-oxo-3-/( E) -2-oxo-l-pyrídin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl/-l-azabicyklo/4,2,07okt-2. sn-2-karboxylové kyseliny (1:1) ^-NMR (DMSO): mezi ‘j. 1,50-2,00 (m,2H); 3,64-3,94 (m,3H); 5,36 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,68 (s,lH); 7,13 (s,2H); 7,34-7,48 (m,lH); 7,60 (s,lH); 8,158,35 (m,2H); 8,92-9,00 (m,lH); 9,18 (d,J=8Hz,lH); 11,25 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 524,2 (M-Na+ +2H+); 546,2 (M+H+); 568,3 <M+Na+).
IR (KBr): 1749 cm4(v β-Laktam CO) • · * · * • · · · · · » · · · · ««· · · ·· · ··♦
- 61 12.8, Sodná sůl (SH,7S)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)2-bydroxyiminoacetylamino7-3-oxo-3-/( E) -2-oxo-l-pvridin-4-ylpyrrolidin-S-ylidenmethyiy-l-azabicyklo^. 2 ,0_/okt-2-on-2karboxylcvé kyseliny (1:1) XH-NMR (DMSO): mezi j. 1.50-2.00 (m,2H); 3,60-3,87 (m,3H); 5,35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6/8 (s,lH); 7,13 (s,2H); 7/3 (s,lH); 7/7 (d,J=6Hz,2H); 7/9 (d,J=6Hz,2H); 9,18 (d,J=8Hz,lH); 11,27 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 524,2 (M-Na+ +2H*).
IR (KBr): 1751 cm x(v β-Lafctam CO)
12-9. (óR,7S)-7-/(Zi-2-( 2-Amincthiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylaminoy-j-/ (E)-1-(l-methylpyridin-l-iurn-2yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenn’Stnyl/-8 —oxo-l-azabicyklo24.2.C/ckt-2-=n-2-karboxylat XH-NMR (DMSO): mezi j. 1,50-2,00 (m,2H); 3/8-3,84 (m,lH); 3,92-4,08 (m.2H); 4,15 (s,3H); 5,40 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6/8 (s,lH); 7,13 (s,2H); 7/6 (s,lH); 8,00 (t,J= 6Hz,lH); 8,13 (d,J=6Hz,lH); 8/3 (t,J=6Hz,lH); 9/4 (d,J=6Hz,lH); 9/8 (d,J=8Hz,lH); 11,28 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 538/ (M+H+). .
IE (KBr): 1756 cm4(v β-Lahtam CO)
12.10. (5?., 73) -7-/Í Z ) -2- í 2 - Ami no th iazol -4-yl )-2-hvdroxyiáiinoacetylafnino_7-3-/( E) -1- ( i-methylpyridin-l-iUTi-3-yl) 2-oxopyrrolidin-3-ylidenmstbyl7-8-oxo-l-azabicykloZ4.2.0_7*} okt-2-en-2-karboxvlat ΐ í . XH-NMR(DMSO): mezi j. 1,50-2/0 (m,2H); 3/4-3/5 (m,3H); 4,38 (s,3H);
5/7 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6/8 (s,lH); 7,14 (s,2H); 7/9 (s,lH); 8/4-8/6 (m,lH); 8/4-8,73 (m/H); 8,82-8/1 (m/H); 9/9 (d,J=8Hz,lH); 9/6-9,47 (m/H); 11,27 (s/H) ppm.
MS (ISP): 538,3 (M+H+).
IR (KBr): 1752 cm'x(v β-Laljtam CO) *0 ···· • ·
0» • · · • ·
00
0
0 • 0
000 000
0 · 0 0 0
0 0 0 0 «
- 62 12.11. í 6R,7S)- Ί-/(Z )-2- (5 -Amino-/1,2,4/thiadiazol3-yl) hydroxy iminoacetylaminoi7-3-/( E) -1-(1-methylpyridinl-ium-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl_7-3-oxo-l-azabicvklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylat ^-NMR (DMSO): mezi j. 1,40-2,00 (m,2H); 3,64-3,97 (m,3H); 4,39 (s,3H);
5,35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,68 (s,lH); 8,00-8,18 (m,3H); 8,62-8,73 8,80-8.,90 (m,lH); 9,22 (d,J=8Hz,lH); 9,35-9,44 (m,lH); 11,90 (s,lH) ppm. MS (ISP): 539,2 (M+H*).
IR (KBr): 1754 cm \v β-Lafctam CO)
12.12. {6R,7S)- 7- (2)-2-( 2-Aminothiazol-4-yl) -2-hvdroxyiminoacetylamino-3-/( E) -1- (l-methylpyridin-l-ium-4-yl) 2-cxopyrrolidin-3-yliásnm3thyl/-3-oxo-l-azabicyklo/4,2,07-okt
2-ΟΠ-2-karboxylat ^-NMR (DMSO):: mezi j. 1,50-2,00 (m,2H); 3,65-4,00 (m,3H); 4,17 (s,3H); 5,40 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,68 (s,lH); 7,13 (s,2H); 7,71 (s,lH); 8,28 (d,J=6Hz,2H); 8,73 (d,J=6Hz,2H); 9,19 (d,J=8Hz,lH); 11,30 (s,lH) ppm.
MS (ISP): 538,4 (M+H*).
IR (KBr): 1770 cm4(v β-Lafetam CO)
12.13. (5E,7S)-7-/ÍZ-2-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxviminoacetylaninq/-3-/( E )-1-/1-/( 3-f luor-4-hydroxyfsnvlkarbamcyl) methy l/cvr icin-l-ium-4-y 17-2-oxopvrr olidin-2ylidenmethyl )-8-oxo-l-azábicykloZ*4.2 .Q/okt-2-en-2-karbcxylat, t.t.: 252 °C (rozkl.) XH-NMR (DMSO): mezi j. 1,50-2,00(m,2H); 3,805-4,00(m,3H); 5,50 (m,3H); 6,71 (s,lH); 6,92 (t,lH); 7,16 (s,lH); 7,25 (d,2H); 7;62 (d,lH); 7,96 (s,lH); 8,35 (d,J=6Hz,2H); 8,82 (d,J=6Hz,2H); 9,24 (d,J=8Hz,lH); 9,74 (s,lH); 11,31 (s,lH); 11,72 (s,lH) ppm.
IR (KBr): 1753 cm’\v β-Lactam CO) aa ·«·· • a i i ·· «» a
a
- 63 Příklad 13
Syntéza (6R, 7S)-7-/{ΕI-2-(2-aminothiazol-4~yl)-2-hydroxyiminoacetylaminq/~3-/(E) -l-{ l-methylpyridin-l-ium-3-yl) 2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-karboxvlat
Použitím trifluoroctové kyseliny a triethylsilanu místo kyseliny mravenčí, jak je popsáno v příkladu 12, v deprotekčním stupni se získá (E)-oximový isomer.
^R-NMRÍDMSO):mezi jiným 1,50-1,90 (m,2H),’ 3,60-3,95 (m,3H),’ 4,40 (s,3H)f5,37 (dd, J=8Kz ,J=5Kz ,1H) ; 7,20(s,2H); 7,53(s,lH)) 7,6ó(s,lří) ; 3,03-8,16(m,lří)3,64-8,72 3,82-3,91 (m,lK) 9,16 (d, J=8Hz, lH); 9,37-9,43(m,1H) ; 12,57(s,lH)ppm.
Příklad 14
14.1. Syntéza-sodné soli (5R,75)-7-/(Z)-2-acetoxyimino-2( 2-aminothÍ3zol-4-yl) acetylamino/-8-oxo-3-/< Ξ) -2-oxo-l(2,2,2-trifluoretayl )pyrrolidin-3-ylidanmethyl/-l~azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)
COONa
»·
I <
·« ·· tf · ··
Do roztoku 1,90 g (E)-( 6R,75)-7-aminc-3-oxo-3/2-oxo-1- (2,2,2-trif luorethyl )pyrrolidin-3-ylidenmethy^-iazabicyklo/4.2 .0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a 1,3-bis(trimethylsilylJmočoviny ve 20 ml Μ,Ν-dimethylformamidu se přidá 2,42 g diethoxythiofosforylesteru (Z)-(2-aminothiazol-4-yl Jacetóxyiminocctové kyseliny a-směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří při 0,1 torr. Zbytek se vyzvedne v ethylacetátu a zbvvající tuhá látka se sloučí filtrací. Surový produkt se případně vyčistí chromatografii na ílCI-gelu CHP20P (.75 až 150 mikrometrů) s kontinuálním gradientem vody a acetonitrilu. Frakce obsahující produkt se sloučí, koncentrují na objem asi 25 ml a lyofilizují. Nadepsaná sloučenina se získá jako mírně béžový lyofilizát.
Výtěžek 1,00 g (po chromatografii).
XH-NMR (DMSO): mezi j. 1,50-1,90 (m,2H); 2,15 (š,3H); 3,70-3,85 (m,lH); 4,00-4,25 (m,2H); 5,35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,09 (s,lH); 7,37 (s,2H); 7,50 (s,lH); 9,56 (d,J=8Hz,lH)ppm.
MS (ISP): 571,3 (M+H*); 593,3 (M+Na+).
IR (KBr): 1756 cm1 * * 4(v β-Laitam CO)
Podobným zoůsobam byly připraveny následující sloučeniny.z jejich odpovídajících 7-aminokarbacefem prekursorů.
14.2. (6R, 73)-7-/( Z)-2-Acetoxyimino-2-(2-aminothiazol5 3-yl) acetylamino/-3-/( Ξ) -1- (4-hydroxyfenyl-2-oxcpyrrolidin3-ylidenmethyl_/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/rokt-2-en-2-kar* boxylová kyselina 1H-NMR (DMSO): mezi j . 2,16 (s,3H); 3,70-4,00 (m,3H); 5,54 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,77 (d,J=9Hz,2H); 7,11 (s,lH); 7,37 (s,2H); 7,44 (s,lH); 7,55 (d,J=9Hz,2H); 9,39 (s,lH); 9,58 (d,J=8Hz,lH)ppm.
MS (ISP): 581,3 (M+H+); 603,3 (M+Na+).
IR (KBr): 1760 cm'\v β-Laktam CO) ««· *· * ·
14.3. (SR, 72)-7-/( Z) -2-Acetoxyimino-2- ( 5-aminothiazol3—y 1) acetylamino/3-/( E )-1-( 3-nitrofenyl) -2-oxopyrrolidin3-ylidenmethyl/-8-oxc-l-aza'oicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ^-NMR (DMSO): mezi j. 2/7 (s,3H); 3,80-4,04 (m,3H); 5,60 (dd, ' J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,12 (s,lH); 7,37 (s,2H); 7,56 (s,lH); 7,68-7.77 (m/H); 7,998,14 (m,2H); 8,83-8,92 (m,lH); 9,60 (d,J=8Hz,lH)ppm.
< MS (ISP): 610,3 (M+H+); 627,3 (M+Na+).
IR (KBr): 1755 cm'1^ β -Laktam CO)
14.4. Sodná sůl ( 5?., 75)-7-/( Z )-2-acetoxyimino~2-{ 2-aminothiazol-4-yl) ace ty laminc/-ó-oxo-3-/ í Z ) -2-oxo-l-pyridin-2-yI?yrrolidin-3-ylidenm2tnyl/-l-azabicyklo/'4.2.0/okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)
Ή-ΝΜΕ (DMSO): mezi j. 2,16 (s,3H); 3,75-4,10 (m,3H); 5,36 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,06-7/6 (m,2H); 7,37 (s,2H); 7,62 (s,lH); 7,75-7,88 (m,lH); 8,34-8,50 (m,2H); 9,58 (d,J=8Hz,lH)ppm.
MS (ISP): 566,4 (M-Na++2lT); 588,3 (M+H+).
IR (KBr): 1756 cm/v β-Lafetam CO) i4.5 . ( SR, 73 ) 3 ) -2-Acetoxyimino-2-( 2-aminothiazol4-yl) acetylamino^-3-oxo-3-/( Z ) -2-oxc-l-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-yliáenmsthyl/-l-azabieyklo/4.2.0_7okt-2-en-2-karbcxylová kyselina ?;S(IS?): 565,5 (:Í+H+) .
IR (KBr) : 1754 cm * {>) β-Laktam CO) • · • 00 »··
0 0
0 0 · * ·· 0 ·* ·
0 >
• 0 0 0 0 ·
0 0 0 0 0
0 «* ·
14.6. (63,75) Z)-2-Acetpxyimino-2- ( 2-aminothiazcl4-yl) -acetylaminq/-3-/( 5)-1-( l-methylpyridin-l-ium-3-yl) -2oxopyrroliden-3-ylidenmefchyl7-3-oxo-l-azabicyklo/ 4.2.0/okt-2-en-2-karboxylat ' XH-NMR (DMSO): mezi j .2,16 (s,3H); 3,67-3,86 (m,3H); 4,39 (s,3H); 5,37 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,10 (s,1H); 7,38 (s,2H); 7,66 (s,lH); 8,04-8,16 (m,lH); 8,648,73 (m,lH); 8,85-8,94 (m,lH); 9,35-9,44 (m,lH); 9,60 (d,J=8H2)lH)ppm.
MS (ISP): 580,3 (M+H+); 602,3 (M+Na+).
IR (KBr): 1757 cnfl(v β-Lafetam CO)
14.7. (5R, 7-3) -7-/(Z)-2-Acetoxyimino-2-( 2-aminothiazol—
4-yl) ac5tylaminq/-3-/( 5)-1-( 1-benzylpiperidin-4-yl) -2-oxopyr rol idin-S-ylídenme taví/-B-oxc-l-azabicyklo/4.2. Oýokt-Zan-2-karboxylová kyselina
MS (13?): 652,4 {M+H)J 584,3 (i-I+Ha) ‘r
I? (K3r): 1757 (\) β-Laktam CO)
14.3. (6R,7S )-7-/( Z ) -2-Acetcxyimino-2-( 2-arainothíazcl4-yl) acetylamino7-ř3-cxo-3-/*( E) -2-oxa-l-piperidin-l-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyly-l-azabicykloi /4.2.0_/okt-2-sn-2-karbcxylová kyselina
M US?): 572,3 (ř-í+H!+; 534,3 (MHIa)*
IE (KEr: 1765 cm ~ ·.V β -Laktem CO) • v ·
4« ·* « 4 « 4 • 4
444 444 «4
Příklad 15 «44 «4
- 57 Syntéza (6R,7s)-7-/(Z) -2-acstoxyimino-2- (2-aminothiazolo4-yl) acetylamino/-3-1/*( Ε )-1- ( karbamoylmethylpyridin-1-ium3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yIidenmethyl/-3-oxo-l-azabicykló/4.2.0/-okt-2-en-2-karboxylatu
Do roztoku 0,17 g ( 6?., 7S)-7-/( Z )-2-aceťoxyinino2- ( 2-aminothiazol-4-yl) aeetylaminq/-3-oxo-3-/(Z ) -2-oxoi-oyridin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl/-l-azabicyklc( 4.2.0)okt-2yen-2-karboxylové kyseliny a 0,305 g 1,3-bisítrimethvlsilyl)močoviny v 3 ml ?:,R-dimethylformamidu se přidá 0,053 5 jodacetamidu a směs se míchá oři teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Rozpouštědle se odpaří při 13,3 Pa a zbytek se vyzvedne ve vodě. Sraženina se sloučí filtrací a vysuší. Vvtěžek: 0,0tí c.
Ή-ΝΜΕ (DMSO): mezí j. 2,17 (s,3H); 3,75-4,05 (m,3H); 5,46 (s,2H); 5,52 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,12 (s,lH); 7,39 (s,2H); 7,62 (s,lH); 7,72 (s,lH); 8,07 (s,lH); 8,10-8,26 (m,lH); 8,67-8,75 (m,lH); 8,87-8,98 (m,lH); 9,43-9,54 (m,lH); 9,60 (d,J=8Hz,lH)ppm.
MS (ISP): 623,5 (M+H+).
IR (KBr): 1761 «η4(ν β-Lafetam CO)
*)
Příklad 16 */
15.1. Syntéza ( 6R, 7Ξ)-7-/( Z )-2-( 2-aminothiazol-4-yl) 2- m3thoxyiminoacstylaminq/-3-/(Ξ) -1- (1-methylpyridin-l-ium3- yl) -2-oxopyrrcliden-3-ylidennethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylatu
Do susoenze 0,15 g (H) -( 5R, 7S )-7-amino-3-/l-(1-methyl pyridin-l-ium-3-yl) -2-oxonyrrclidin-3-ylidenmetnyl/-3-oxol-azabicyklo/4.2 . 0/okt-2-=n-2-karboxylat-trif luor acotatu (1:1) v 1,6 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se přidá O,15gS-benzthiazol2-yl esteru ( Z)-2-aminothiazol-4-yl)methoxyiminothiooctové kyseliny a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří při 13,3 pa a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se vyčistí chromatografií na MCI-gelu CHP2CP (75 až 150 mikrometrů) s kontinuálním gradientam vody a acetonitrilu. Frakce obsahující produkt· se sloučí, koncentrují na objem-asi 25 ml a lyofilizují. Nadepsaná sloučenina se získá jako žlutý lyofilizát. Výtěžek: 0,07 g.
^-NMR (DMSO): mezi j. 1,40-2,00 (m,2H); 3,64-3,96 (m,3H) překryto 1 < 3,85 (s,3H); 4,40 (s,3H); 5,36 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,76 (s.lH); 7,23 (s,2H);
7,65 (s,lH); 8,04-8,15 (m,lH); 8,64-8,75 (m,lH); 8,85-8,96 9,32 (d,J=8Hz,lH); 9,35-9,45 (m,lH); ppm.
MS (ISP): 552,3 (M+H+); 574,4 (M+Na+).
IR (KBr): 1753 cm^v β-Lafetam CO)
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny za použití příslušně substituovaného S-benzthiazol-2-yl esteru (2-.aminothiazol-4-yl )oxyimincthiooctové kyseliny.
16.2. ( SR, 7S) -7-/( Z-2-( 2-Aminothiazol-4-yl )-2-( i-karbamoyl-1-metný lethoxyimino) acetylaminq/-3~/( Ξ)-l-(1-nethylDyridin-l-ium-3-yl) -2-cxopyrroliden-3-ylidenmethyl7~3-oxol-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxy lac XH-NMR (DMSO): mezi j . 1,36 (s,3h); 1,38 (s,3H); 1,40-2,00 (m,2H); 3,69-3,97 (m,3H); 4,39 (s,3H); 5,36 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,82 (s,lH); 6,93 (s,lH); 7,23 (s,lH); 7,34 (s,2H); 7,67 (s,lH); 8,05-8.15 (m,lH); 8,65-8,74 (m,lH); 8,85-8,95 (m,lH); 9,35-9,44 (m,lH); 9,48 (d,J=8Hz,lH) ppm.
MS (ISP): 623,4 (M+H+).
IR (KBr): 1757 crn^v f^-Lažtam CO)
- 70 16.3. ( 5R, 7S ) - 7-/( Z) - 2-( 2-Aminothiazol-4-yl) - 2-terč butoxykarbonylmeťnoxyiminoacetylaminq/-3-/’( E) -1- (l-methylpyridin-l-ium-3-yl) -2-oxopyrroliden-3-ylidenmethyl/-3-oxol-azabicvklo/4.2.0/okt-2~en-2-karboxylatu ^-NMR (DMSO): mezi j 4 1/4 (s,9H); 3,64-3,95 (m,3H); 4,39 (s,3H); 4,56 (s,2H); 5/6 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,78 (s,lH); 7,24 (s,2H); 7,67 (s,lH); 8,048/6 (m,lH); 8,64-8,74 (m,lH); 8,81-8,90 (m/H); 9,31 (d,J=8Hz,lH); 9/7-9,45 (m,lH); ppm.
MS (ISP): 652,4 (M+H+).
ER (KBr): 1751 cm \v β-Lafctam CO)
Příklad 17
17.1. Sodná sůl (6R, 7S)-7-/(Z)-2-( 2-Aminothiazol-4-yl)2 - (1-karboxy-l-mathoxyimino) acstv lamino?-3-/(E) -l-(l-methyloyridin-l-ium-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-8-oxol-azabicyklo/4.2 .Q7okt-2-en-2-karbcxylat (1:1)
* ·· • *
4· · • » » ΐ · · » ·«· ·· ··· ··· ·· *
- 71 Do suspenze 0,50 g (E)-(SR,7Ξ)-7-amino-3-/l-(1methylpyridin-i-ium-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmetnyl_/tí-oxo-l-azabicyklo/Tj. 2.0/okt-2-en-2-karboxylat-trif luor acetatu (1:1) ve 2,5 ml ίΤ,Π-dimethylacetamidu se přidá 0,50 g terč.butylesteru (Z)-/(2-aminothiazol-4-yl)-(benzthiazol-2-ylsulf anyl karbony 1) methy lenaminooxy/octové kyseliny a směs se míchá po dobu 2,5 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří při 0,1 torr a zbytek se zpracuje 5 ml trifluoroctové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se distribuuje mezi vodu a ethylacetát při pří 7,0. Vodná fáze se vyčistí chromatografií na í'CI-gelu CRP2CP (75 až 150 mikrometru) spojitým gradientem vody a acetonitrilu. .Frakce obsahující produkt se sloučí, koncentrují na objem asi 25 ml a lyofilizují.
Nadepsaná sloučenina se získá jako žlutý lyofilizát.
Výtěžek: 0,29 g.
^-NMR (DMSO): mezi j - 3,58-3,90 (m,3H); 4,14-4/1 (m,2H); 4,41 (s,3H);
5,45 (dd, J=8HzíJ=5Hz,lH); 6,86 (s.XH); 7,19 (s,2H); 7,49 (s,lH); 8,02-8,12 (m/H); 8,81-8,91 9,00-9,08 (m,lH); 9,40-9/9 (m,lH); 11,46 (d,J=8Hz,lH) ppm.
MS (ISP): 596/ (M-Na++2íT).
IE (KBr): 1751 cm'x(v β-Lafetam CO)
MAvyp.proCaeHzíNASNa + 11,29 % vody : C:50;57; H:3,92; N:15,88; found: C:50;81; H:3,90; N: 15,97 (%)
Analogickým zoůsobem byly připraveny následující sloučeniny:
Sodná
17.2. S£1 (SR,7S)-7-/(Z)-2-{2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-karbcxy-l-methylethoxyimino) acstylamino_7-3-/ (Ξ )-1-( 1-methy1oyridin-l-ium-3-yl ) -2-oxocyrrclidin-3-ylidenmethyj7“3-oxol-azabicyklo/4 .2,07okt-2-en-2-kárboxylatu (1:1) byla připraven· • · · · * ·*· # « · « « * Λ 9 9 · » * · · · · ··· ·· »·· · · «α » ^-NMR (DMSO): mezi ^.1,37(5,311):1,43(5,3^:3,58-3,88(01,311):4,41 (s,3H); 5,50 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,76 (s,lH); 7,18 (s,2H); 7,45 (s,lH); 8,008,11 8,99-9,10 (m,2H); 9,15-9,25 (m,lH); 11,60 (d(br),J=8Hz,lH) ppm.
MS (ISP): 624,3 (M-Na++2H+).
IR (KBr): 1752 αη4(ν β-Lafetam CO)
MAvyp.proC28H28N708SNa + 10.5 % vody ; C:52.09; H:4.37; N:15.19; nalez.: C:52.05; Ν.Ί5.17 (%)
Příklad 13
13.1. Syntéza (SR, 7S)-7-/7 Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)1
2-( 2-f luorethoxyimino)ac3tylamino/-3-/’( E) -l-( 1-methyloyridin-l-ium-3-yl) -2-oxopyrreliden-3-ylid5nmethyl/-8-cxo-l-azahicyklo/’4.2,0/okt-2-en-2-karbcxylatu
Do roztoku 0,23 g ÍZ fluorsthoxyimino)octové kyselí v 5,0 ml E,R-dimethylaostamidu methvl-2-/2-oxo-1-(2H)-pvrícyl
-(2-aminothiazol-4-yl)-(2v a 0,15 ml triethylaminu se ořidá 0,30 g 1,1,3,3-tet uronium-tetrafluorbcratu- (1 ai) (TPTU) a směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti Do této směsi se přidá 0,50 g (S)-(5R,75)-7-amino-3-/l-(lmethylp,yridin-l-ium-3-yl} -2-oxcpyrrolidin-3-ylidenmethyl/-8oxo-l-azabicyklo/4.2.0_/okt-2-en-2-karboxylat-trifluoracetatu (1:1) a míchání pokračuje po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Dále se přidá 0,30 ml triethylaminu a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát při pH 7,00. Vodná fáze se vyčistí chromatografií na MCI-gelu CHP2OP (75 až 150 mikrometrů) s kontinuálním'gradientem vody a acetonitrilu. Frakce obsahující produkt se sloučí, koncentrují na objem asi 25 ml a lyofilizují. Nadepsaná sloučenina se získá jako žlutý lvofilizát. Výtěžek: 0,17 g.
tt-NMR(DMSO(: mezi j. 1,50-2,00 (m,2H)y 3,64-3.98 (m,3H); 4,18-4,80 (m,4H) překryto 4,39 (s,3H)f 5,34 (dd, J=8Hz,lH); 6,79 (s,llí): 7,25 (s, 2H); 7,66(s,lH); 8,03-8,15 (m,lH)j 8,65-3,75 (m,líi); 8,84-8,94 (m,lH); 9,36 (d,J=8Hx,líI) překryto 9,36-9,44 (m,lH)ppm.
MS /ISP): 584,4 (M+H+).
IR (KBr): 1754 cm1 (y /3 -laktam CO)
MA vypočt. pro C^gH^^N^FOgS + 7,35 % vody a 1,3 % popela: C:53,51: H:4,49: N:16,18: nalez. C:53,33: H:4,46: N:16,38 (%)
Claims (29)
- PATENTOVÉ NÁROKY- 74 1* Í-Xarba(dethia)cefalosporinové deriváty obecného vzorce I kde -r! je vodík, volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl, aralkyl, cykloalkyl, -COR2 * 4 nebo -C(R^R^)CO2R7,-C(R®R®)CONHR7, a r6 jSQU jcag<iý nezávisle vodík nebo nižší alkyl, nebo R a R společně tvoří .cykloalkylovou- skupinu, R4 je vodík nebo nižší alkyl a R7 je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo chránící skupina karboxylové kyseliny,R je vodík, hydroxy, nižší alkyl-Q^, cykloalkyl, nižší alkoxy, nižší alkenyl, cykloalkenyl, nižší alkinyl, aralkyl-Qm, aryl-Qm, aryloxy, aralkoxy, heterocyklický kruh nebo heterocyklyl nižší alkyl,přičemž nižší alkyl, cykloalkyl, nižší, alkoxy, nižší alkenyl, cykloalkenyl, nižší alkinyl, aralkyl, aryl, aryloxy, aralkoxy a heterocyklický kruh jsou nesubetituovány nebo substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou z karboxy, amino, nitro, kyan, volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogen, -COR6, -C(R5R6)CO2R7, -C(R5R6)CONR5R®, •4 4444 ·* 4-CONR5R6, -N(R6)COOR10, R6OCO- nebo R6COO-, kde r5 a R® jsou vodík nebo nižší alkyl, R? je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo chránicí skupina 8 kafboxylové kyseliny, R je vodík, nižší alkyl nebo volitelně substituovaný fenyl, R^ je nižší alkyl, nižší alkenyl nebo chránicí skupina karboxylové kyseliny,Q je -CHR-, -CO- nebo -SOj-,R je vodík nebo nižší alkyl, je hydroxy, -0-, nižší alkoxy, -OM a M představuje alkalický kov, m je O nebo 1, n je O, 1 nebo 2,X je CH nebo N, stejně jako jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky akceptovatelné soli uvedených sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce I a jejich estery a soli.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1 s 3-substituentem v Eforraě a 7-substituentem v Z formě.
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde n je O nebo 1.<· Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde r! je vodík, volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl,44 4··4
4 4* #♦ 4 a • 4 • 4 • • 4 • 4 • · • · 4 ··· · • •4 44 • 9 4 • a · • 9·4 · • ♦ - 4 · · · cykloalkyl, -COR4, -C(R5rSc0oR7 nebo -C(R5R6)CONHR7 a R4, R5,6 7 &R a R mají význam vymezený v nároku 1.
- 5. ( Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R je nižší alkyl-Q, kde Q je -CHR- a R je vodík, nebo R je volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl, aryl nebo heterocyklický kruh, přičemž nižší alkyl, cykloalkyl, aryl a heterocyklický kruh jsou substituovány nebo nesubstituovány alespoň jednou skupinou vybranou z nitro, volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl, hydroxy nebo halogen.
- 6. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde 2R je pyndin-2-yl, -3-yl nebo -4-yl, l-raethylpyridinium-2-yl, -3-yl nebo -4-yl, l-karbamoylmethylpyridinium-2-yl, -3-yl, nebo -4-yl, l-(N-fenylkarbamoylmethyl)pyridinium-2-yl,-3-yl nebo -4-yl nebo l-/N-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)karbamoylmethyl/pyridinium-2-yl-3-yl nebo -4-yl.
- 7. Sloučenina (6R,7S)-7-/( Z)-2-acetoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl )acety lamino/-3-/(E )-1-( 1-karbamoy lmethylpyridin1- ium-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenm«thyl/-8-oxo-l-azabicyklo /4.2.0/okt-2-en-2-karboxylat.
- 8. (6R, 7S)-7-/(Z)-2-(2-AminothÍazol-4-yl)-2-hydroxyirainoacetylamino/-3-/(E) -l-( l-methylpyridin-l-ium-3-yl )-oxopyrrolidin-3-ylidenraethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en2- karboxylat.
- 9. Sodná sůl (6R,7S)-7-/( Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxyiminoacety lamino/-8-oxo-3-/( E) -2-oxo-l- (2,2,2-trif luorethyl )pyrrolidin-3-ylidenmethyl/-l-azabicyklo/4.2.0/okt2-en-2-kaboxylové kyseliny (1:1).00 000 0 ·· • 0 0 0 0 0 0000 • · ·000 ♦ · «
- 10. Sodná sůl (6R,7S)-7-/( Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2hydroxyiminoacetylaraino/-3-/( E) -1- (4-hydroxyf enyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenraethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2en-2-karboxylové kyseliny (lil).
- 11. (6R,7S)-7-/( 2)-2-Acetoxyimino-2-(2-aminothiazol4-yl)acetylaraino/-3-/{E)-1-(1-methylpyridin-l-iura-3-yl)-2oxopyrroliden-3-ylidenmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2& en-2-karboxylat.
- 12. (6R,7S)-7-/(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxy* iminoacetylamino7-3-/(E)-l-(l-methylpyridin-l-ium-3-yl)-2oxopyrroliden-3-ylidenaethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt2-en-2-karboxylat.
- 13. (6R,7S)-7-/( Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxy irainoacetylamino/-3-/(E )-1-( 1-methy lpyridin-l-ium-3-yl) 2-oxopyrroliden-3-ylidenmethy^[-8-oxo-l-azabicyklo (4.2.0) okt2- en-2-karboxylat.
- 14. (6R, 7S) —7 —/( Z) -2- (5-Amino-/l, 2,4}-thiadiazol-3-yl). hydroxyiminoacety larai.no/-3-/(E) -1- {1-methylpyridin-l-ium3- yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenraethyl/-8~oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylat.
- 15. (6R,7S)-7-/(Z)-2-(5-Amino-/l,2, $;hiadiazol-3-yl>cyklopentyloxyiminoacetylamino/-3-/( E)-1-(1-methylpyridin-liuffi-3~yl)-2-oxopyrroliden-3-ylidenmethyl7~8-oxo-l-azabicyklo/4.2.Q7okt-2-en-2-karboxylat.*j
- 16. Sodná eůl (6R,7S)-7-/(Z)-2-(2-aainothiazol-4-yl)ϋ 2-karboxymethoxyiminoacetylaminq7-3-/{ E)-1-(1-methylpyridinl-iura-3-yl)-2-oxopyrrolidÍn-3-ylidenmethyl7-8-oxo-l-azabícyklo /4.2.0/okt-2-en-2-karboxylatu (lil).• «· • ···
- 17. (6R,7S)-7-/( Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino/-3-/( E ϊ-1-(1-methylpyridin-l-ium2-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4,2.Q7okt-2-en-2-karboxylat.
- 18. (6R,7S)-7-/( Z)-2-(2-Arainothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino/-3-/( E) -1-(1-methylpyridin-l-ium-2-yl)2-oxopyrrolidin-3-ylideniaethyl7“®“OX°~lazabicyklo/4.2.0/okt2-en-2-karboxylat.
- 19. (6R,7S)-7-/( Z í-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino7-3-/'(B)-l-(l-methylpyridin-l-ium-4-yl)-2oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt2-en-2-karboxylat.
- 20. C6R,7S)-7-/1Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl(2-cyklopentyloxyiminoacetylamino7-3-/( E)-i-(1-methylpyridin-l-iura4-yl(2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.07okt-2<-en-2-karboxylat.r i
- 21. Sloučeniny obecného vzorce II ove kterém Ran estery nebo soli.mají výše uvedený význam nebo jejich)79 Φ· » · ·· « • «φ » φ φ » » • « φ » • *· Φ· ΦΦ· ·
- 22. Farmaceutický prostředek vyznačený tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 20, zejména pro léčení a profylaxi infekčních nemocí.
- 23. Způsob výroby sloučenin podle kteréhokoli z nároků1 až 20 vyznačený tím, že zahrnuje /(a) zpracování sloučeniny obecného vzorce II {CH2)n N J-CH==C .N-R2 (Π)COOHO i ve kterém Ran mají výše uvedený význam nebo jejího esteru nebo soli s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IIIN-OR1 h2nCOOH {nn ve kterém R1 a X mají výše uvedený význam, nebo jejíboreaktivním funkčním derivátem, nebo (b) odštěpení amino, hydroxy a/nebo karboxy chránící skupiny ve sloučenině obecného vzorce IV *·· *4 44 · 4 »11 4 • 444 42 4 * f ve kterém R má výše uvedený význam, R je vodík nebo amino chránicí skupina, Ry je vodík nebo hydroxy chránicí skupina, je vodík nebo karboxy chránicí skupina, za podmínky, že alespoň jedna z R , Ry a R je odpovídající chránicí skupina nebo její sůl, nebo (c) alkyláci sloučeniny vzorce V kde r\ X a n mají výše uvedený význam, s alkylačním prostředkem jako je methyljodid, dimethylsulfat nebo trimethyloxonium-tetrafluorborat nebo brom-'nebo jodacetamid, nebo (d) pro výrobu snadno hydrolyzovatelného esteru sloučeniny vzorce I, podrobení karboxylové kyseliny vzorce X odpovídající esterifikaci, nebo (e) pro výrobu solí nebo hydrátů sloučeniny vzorce X nebo hydrátů uvedených soli, převedení sloučeniny vzorce I na sůl nebo hydrát nebo na hydrát uvedených solí.81 2
- 24, Způsob výroby sloučenin podle nároku 1, kde R je1-methylpyridinium vyznačený tím, že zahrnuje ochranu senzitivních skupin ve sloučenině vzorce I, kde R je pyridinový kruh, kvaternizaci pyridinového kruhu a deprotekci senzitiv nich skupin.Λ 'ί i, d/
- 25. Sloučeniny podle kteréhokoli koli připravené způsobem nárokovaným v zřejmým chemickým ekvivalentem.z nároků 1 až 20 kdynároku 23 nebo jeho
- 26. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 20 jako farmaceuticky aktivní látky pro léčení a profylaxi onemocnění, zejména pro léčení a profylaxi infekčních chorob.
- 27. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 20 při léčení a profylaxi nemocí, zejména při léčení a profylaxi infekčních onemocnění.
- 28. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 20 pro výrobu léčiv pro léčení a profylaxi infekčních nemocí.
- 29. Nové sloučeniny, formulace, postupy a způsoby v podstatě jak zde byly popsány.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP96115210 | 1996-09-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ292097A3 true CZ292097A3 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=8223209
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ972920A CZ292097A3 (cs) | 1996-09-23 | 1997-09-17 | 1-Karba-(dethia)-Cefalosporinové deriváty |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5939410A (cs) |
JP (1) | JPH10101670A (cs) |
KR (1) | KR100256473B1 (cs) |
CN (1) | CN1184110A (cs) |
AR (1) | AR008450A1 (cs) |
AU (1) | AU723176B2 (cs) |
BR (1) | BR9704770A (cs) |
CA (1) | CA2216222A1 (cs) |
CO (1) | CO4900072A1 (cs) |
CZ (1) | CZ292097A3 (cs) |
HR (1) | HRP970511A2 (cs) |
HU (1) | HUP9701548A3 (cs) |
ID (1) | ID18323A (cs) |
IL (1) | IL121798A0 (cs) |
MA (1) | MA26442A1 (cs) |
NO (1) | NO974366L (cs) |
NZ (1) | NZ328595A (cs) |
PE (1) | PE110098A1 (cs) |
PL (1) | PL322240A1 (cs) |
SG (1) | SG53049A1 (cs) |
TR (1) | TR199701011A2 (cs) |
YU (1) | YU38497A (cs) |
ZA (1) | ZA978332B (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101835777A (zh) * | 2007-10-25 | 2010-09-15 | 尔察祯有限公司 | 碳头孢烯β-内酰胺抗生素 |
WO2010030810A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Achaogen, Inc. | Carbacephem beta-lactam antibiotics |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0112481A1 (en) * | 1982-11-12 | 1984-07-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Beta-lactam compound |
GB9213567D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
ES2185634T3 (es) * | 1993-04-16 | 2003-05-01 | Basilea Pharmaceutica Ag | Derivados de cefalosporina. |
TR199700859T1 (xx) * | 1995-02-27 | 1998-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-Pirolidiliden-2-on-sefalosporin t�revleri. |
EP0761673A1 (en) * | 1995-09-12 | 1997-03-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cephalosporin derivatives |
-
1997
- 1997-08-22 SG SG1997003018A patent/SG53049A1/en unknown
- 1997-09-09 NZ NZ328595A patent/NZ328595A/xx unknown
- 1997-09-10 US US08/929,248 patent/US5939410A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-16 ZA ZA9708332A patent/ZA978332B/xx unknown
- 1997-09-17 CZ CZ972920A patent/CZ292097A3/cs unknown
- 1997-09-17 HU HU9701548A patent/HUP9701548A3/hu unknown
- 1997-09-18 IL IL12179897A patent/IL121798A0/xx unknown
- 1997-09-18 YU YU38497A patent/YU38497A/sh unknown
- 1997-09-19 PE PE1997000839A patent/PE110098A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 AU AU38382/97A patent/AU723176B2/en not_active Ceased
- 1997-09-19 CO CO97054843A patent/CO4900072A1/es unknown
- 1997-09-19 CA CA002216222A patent/CA2216222A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-19 AR ARP970104305A patent/AR008450A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 JP JP9254596A patent/JPH10101670A/ja active Pending
- 1997-09-22 PL PL97322240A patent/PL322240A1/xx unknown
- 1997-09-22 NO NO974366A patent/NO974366L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-09-22 CN CN97119529A patent/CN1184110A/zh active Pending
- 1997-09-22 BR BR9704770A patent/BR9704770A/pt unknown
- 1997-09-22 HR HR96115210.5A patent/HRP970511A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-09-23 KR KR1019970048181A patent/KR100256473B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 ID IDP973266A patent/ID18323A/id unknown
- 1997-09-23 TR TR97/01011A patent/TR199701011A2/xx unknown
- 1997-09-23 MA MA24807A patent/MA26442A1/fr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5939410A (en) | 1999-08-17 |
HU9701548D0 (en) | 1997-11-28 |
BR9704770A (pt) | 1998-11-03 |
MA26442A1 (fr) | 2004-12-20 |
NO974366L (no) | 1998-03-24 |
PL322240A1 (en) | 1998-03-30 |
CN1184110A (zh) | 1998-06-10 |
HUP9701548A2 (hu) | 1999-05-28 |
NO974366D0 (no) | 1997-09-22 |
IL121798A0 (en) | 1998-02-22 |
KR19980024863A (ko) | 1998-07-06 |
AR008450A1 (es) | 2000-01-19 |
HRP970511A2 (en) | 1998-08-31 |
AU3838297A (en) | 1998-01-15 |
HUP9701548A3 (en) | 2001-04-28 |
AU723176B2 (en) | 2000-08-17 |
ID18323A (id) | 1998-03-26 |
MX9707201A (es) | 1998-06-28 |
KR100256473B1 (ko) | 2000-05-15 |
CO4900072A1 (es) | 2000-03-27 |
NZ328595A (en) | 1999-01-28 |
JPH10101670A (ja) | 1998-04-21 |
CA2216222A1 (en) | 1998-03-23 |
SG53049A1 (en) | 1998-09-28 |
YU38497A (sh) | 1999-12-27 |
PE110098A1 (es) | 1999-01-13 |
TR199701011A2 (xx) | 1998-04-21 |
ZA978332B (en) | 1998-03-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2130939C1 (ru) | Производные цефалоспорина и фармацевтический препарат | |
KR100309516B1 (ko) | 세팔로스포린유도체 | |
RU2056425C1 (ru) | Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения | |
US5804577A (en) | Cephalosporin derivatives | |
EP0831093A1 (en) | 1-Carba-(dethia)-Cephalosporin Derivatives | |
CZ292097A3 (cs) | 1-Karba-(dethia)-Cefalosporinové deriváty | |
EP0548186B1 (en) | Cephalosporin derivatives and their homologues | |
JP3927262B2 (ja) | セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 | |
US5811419A (en) | Isooxacephem-derivatives | |
EP0418020A2 (en) | Cephalosporinderivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
US5602117A (en) | Cephalosporin compounds | |
JP2002518505A (ja) | プロペニルセファロスポリン誘導体 | |
KR100253783B1 (ko) | 세팔로스포린 피리디늄 유도체 | |
HK1009395A (en) | 1-carba-(dethia)-cephalosporin derivatives | |
MXPA97007201A (es) | Derivados de 1-carba-(detia)-cefalosporina | |
AP199A (en) | Novel B-Lactam and a novel class cephalosporins. | |
EP0838465A1 (en) | Pyridinium-substituted (lactamylvinyl)cephalosporin derivatives, their preparation and their use as antibiotics | |
MXPA96004017A (es) | Derivados de cefalosporina y procedimiento para su preparacion | |
DK151027B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxy-7beta-(2-aminothiazol-4-ylacetamido)cephalosporiner eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf | |
CZ256685A3 (cs) | 3-Cefem-4-karboxylátové deriváty, způsob jejich přípravy, a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
WO1992021682A1 (en) | Processes for the preparation of cephalosporins and of pharmaceutical composition containing them | |
IE904401A1 (en) | Novel compounds | |
CZ163291A3 (cs) | Nové beta«laktamové sloučeniny |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |