CZ292097A3 - 1-Karba-(dethia)-Cefalosporinové deriváty - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká K-karba· (dethiab^cefalosporinových derivátů obecného vzorce I

kde

R⁴ · je vodík, volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl, aralkyl, cykloalkyl, -COR⁴ nebo -C(R^R°)CO^R -C(r5r6 )CONHR~,' kde R^ a R^ jsou každý vodík nebo nižší alkyl nebo R^ a R^ tvoří společně cykloalkv4 7 lovou skupinu, R* je vodík nebo nižší alkyl a R je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo chránicí skupina karboxylová kyseliny,

R je vodík, hydroxy, nižší alkyl-Q^, cykloalkyl, nižší alkoxy, nižší alkenyl,cykloalkenyl, nižší alkinyl, aralkyl-0 , aryl-Q , arvloxy, araloxy, heterom m cyklický kruh nebo heterocyklyl nižší alkyl, nižší alkyl, cykloalkyl, nižší alkoxy, nižší alkenyl, cykloalkenyl, nižší alkinyl, aralkyl, aryl, aryloxy, araloxy a heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou z karboxy, amino, nitro, kyan, volitelně lluorem

* · • « substituovaný nižší alkyl, nižší aikoxy, hydroxy, halogen, -COR⁶., -C(R⁵R^S)CO₂R⁷, -C( R°R⁶ ) CONR⁵R⁸ ,

-CONR⁵R⁶, -N(R^á)COOR¹⁰ , R⁶OCO- nebo R⁶COO-, kde

6 7

R a R jsou vodík nebe nižší alkyl, R' je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo chránicí skupina karboxylové kyseliny, R^w je vodík, nižší alkyl nebo volitelně substituovaný fenyl, R¹⁰ je nižší alkyl, nižší alkenyl nebo chránicí skupina karabaoxvlové kyseliny,

Q je -CHR-, -CO- nebo -SO,-,

R je vodík nebo nižší alkyl,

R ie hydroxy, -0-, nižší aikoxy, -Of-í a M představuje alkalický kov, m je 0 nebo 1, n je 0, 1 nebo 2,

X je CK nebo H, stejně jako jejich snadno hydroiyzovatelné estery, farmaceuticky akceptovatelné soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin vzorce I a jejich estery a soli.

U výše uvedených sloučenin vzorce I může být substituent v poloze 3 přítomen v Ξ formě vzorce Ia nebo v Z formě vzorce Ib

.N- R² (Ia) •

► ι • ft •· ··«·

(ibj

Ve zvláštním provedení sloučenin vzorce I je η 1.

Navíc R^ je výhodně vodík, volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl, cykloalkyl, -COR⁴, -C(R⁵R⁶)CO₂R⁷ nebe -C(R⁵R⁶)CONHR⁷, zejména výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde je vodík, methyl, c-oerityl, -COCH-, -CH-COOR⁷ nebo -C{CH,)-COOR⁷ 4 ς g ^J 4 , 7 ^{J Z} a R , E“ a R mají výše uvedený význam, zatímco R je vodík nebo terc.butyl.

V ještě dalším provedení sloučenin vzorce I R je nižší alkyl-Q, kde Q je -CHR- a R je vodík, nebo ?/ je volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl, aryl nebo heterocyklický kruh, nižší alkyl, cykloalkyl, aryl a hsterocyklický kruh nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou z nitro, volitelně.fluorem substituovaný nižší alkyl, hydroxy nebo halogen.

Zvlášt výhodné sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, kde R představuje pyridinový kruh volitelné substituovaný v poloze I, například pyridin-2-yl, -3-yl nebo -4-vl, 1-methylpyridinium-2-yl, -3-yl nebo -4-yl, 1-karbamoylmethylpyridinium2-yl, -3-yl nebo -4-yl, 1-(N-fenylkarbamoylmethyl}pyridinium2-yl, -3-yl nebo -4-yl, 1-/N-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-karbamoylmethyl/pyridinium-2-yl, -3-yl, -4-yl a podobné.

Sloučeniny vzorce I jsou výhodně v Z-fcrmě při cx iminoskupině a E-formě pro substituent v poloze 3.

• 4

Výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují:

( 6R, 7S ) -Ί-/Χ Z ) 2-acetoxyiniinc-2 - (2-aminothiazolo-4-yl) acetylaniino/'-3-/'( E) -l-( l-karbazioyl.^ínethylpyridin-l-ium-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/-3-oxo-l-azabicyklo/4.2 . Q7okt-2-en2-karboxylat

Sodná sůl (6R, 7S)-7-/( Z)-2-( 2-atninothiazol-4-yl)-2-hydroxvaminoacetylaniino7-8-oxo-3-/’(Ξ) -2-oxo-l- (2,2,2-trifluorathyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl/-l-azabicykloZ4.2.0/okt-2-en-2karbcxylové kyseliny (1:1)

Sodná sůl (6R,7S)-7-/(2)-2-aminothiazol-4-yl)-2-hyóroxyiminoacetylamino/-3-Z’( Ξ) -i-{ 4-hydroxyfenyl) -2-oxopyrrolidin3-yličenmathyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbcxvlove kyseliny (1:1) ·· 4444

4 44 4 ·

4 4 4 4

4 « 44*4 • ♦ ♦ · «44 444 44 4

í 6R,7Ξ)-7-/( Z) -2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyirainoacetyl3^ίηο_7-3-/’( E) — 1 —( l-methylpyridin-l-iurn-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/-3-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okfc-2-en-2karboxylat

(6R, 7S) - 7-/'( Z ) - 2-acetoxyi:ninci-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetylamino/-3-/( E) -l-( l-methylpyridin-l-iuni-3-yl) -2-oxopyrroliden3-ylidenmsthy V8-oxo-1-^-szabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylat ,OCOCH₃

COO“ o

ΎΎ

·· ···· ( 6R,73)-7-/( Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylamino/-3-/( E)-1-(l-methylpyridin-l-ium-3-yl)-2-oxopyrroliden-3-ylidenmethyl/-3-oxc-l-azafaicyklo/4.2.0/okt-2-en-2karboxylat

( SR,7S)—7—/( Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-cyklopentylcxviminoacstyl ami.no/-3-/(Ε)-l-( 1-methylpyridin-l-ium-3-yl) 2-oxopyrroliden-3-ylide-methyl/-3-oxo-l-azabicyklo/4.2.2}okt-2-en-2-karboxylat

(SR,7S)-7-/( Z)-2-(5-amino-Zl ,2,4/thiadiazol-3-yl)hydroxyiminoacetylamino/-3-/( 2} -!-(l-methylpyridin-l-ium-3-yl )-2oxooyrrolidin-3-ylidanmethyV-3-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okfc2-en-karboxylat

H₂N

cocr

Vr *· · · ····«» • ·· · · · · · ··» · »«··«« • · · · · · · ··· ·» ·»« ·€» ·» » (6R,7S)—7 — /(2)—2—( S-amino-/!, 2,4/thiadiazol-3-yl (cyklopantyloxirainoac3tylamino/-3-/'( Ε) -1- {1 -ma thyl pyridin-1- ium-3-yl) 2-oxopyrrcliden-3-y] idenniethyl/-3-oxo-l-azabicyklo/*4.2.0/okt2-en-2-karboxylat

(6R,7S) -7-Z( Z ) -2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-karboxvmathoxyiminoacetylamino/-3-/ (E) -1- (l-methylpyridin-l-ium-3-yl) -2-oxopyruolidin-3-ylidenmettyÍ/-8-oxo-l-azabicykloZ4.2.0/okt-2-en-2karboxylat ve formo sodné soli (1:1)

(6R,7S)-7-Z(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-cyklopentyloxyiminoácetylaminp/-3-Z( E)-l-( l-methylpyridin-l-ium-2-yl) -2oxopyrrolidin-3-ylidenmethylý-8-oxo-l-azabicyklo/4.2 ,0/okt2-en-2-karboxylat ·* ···>

''«ř (6R, 7S) -7-/( Z) -2- (2-arainothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacstylamino?-3-/(E) -l-( l-methylpyridin-l-ium-2-yl) -2-oxopyrroli<2in-3-ylidenmethyl7-8-cxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-=n-2-kaboxylat

(63,7S) -7-/( z )-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacstylamino/d -/(E) -1- (l-zisthylpvridin-l-iuin.-4-yl) -2-oxopyrrolidin3-ylidenmethyl/-8-oxo-i-azabicyk.lo/^r4.2 . Q/okt-2-sn-2-karboxylafc

cocr

O • 44 »» · · ·· · 4

4 44 1 » 4 I ► 4 4 • 4 · 4

4

4 4 ( SR, 7S ) -7-/( 2)-2-( 2-aminothiazol-4-yl )-2-cyklooentvloxyiminoacetylaminq/-3-/{E)-1- (1-me thyl pyr idi n-l-ium-4-yl) -2oxopyrrolidin-3-ylidenm9thyl7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.07okt2-en-2-karboxylat h₂n

Vynález se taká týká farmaceutických směsí a způsobů použití výše uvedených látek.

Jak je zde použito, výraz volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl se týká jak nesubstituovaných tak fluor substituovaných nerozvětvených a rozvětvených nasycených uhlovodíkových skupin majících 1 až tí a výhdně 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, terciární butyl, kteréžto skupiny mohou být mono nebo vícenásobně fluorsubstituované jako například fluormethyl, trifluormethyl, fluorethvl, trifluormethyl a podobné.

Výraz nižší alkenyl se týká nesubstituovaných nebo substituovaných uhlovodíkových skupin manících 2 až 3

Výraz nižší alkoxy se týká etherových skupin, kde alkyl má výše uvedený význam.

·· ·«» *

- 10 atomů uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku a majících alespoň jednu olefinickou dvojnou vazbu, například vinyl, allyl, 1-propenyl, 1-, 2- nebo 3-butenyl atd.

Výraz nižší alkinyl se týká nesubstituovaných nebo substituovaných uhlovodíkových řetězových skupin majících 2 až 8 atomů uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku a majících alespoň 1 trojnou vazbu, výhodně umístěnou na konci řetězce, í například acetyl, 2-propiňyl, 3-butinyl atd.

Výraz cykloalkyl znamená 3 až 7 člennou nasycenou | karbocyklickou skupinu, například cyklopropyl, cyklobutyl, t cyklopentyl, cyklohexyl atd.

Výraz cykloalkenyl znamená 3 až 7 člennou nenasycenou karbocyklickou skupinu, například cyklopentenyl, cyklohexenyl atd.

Výraz aralkyl znamená alkylovou skupinu obsahující arylovou skupinu. Je to uhlovodíková skupina mající jak aromaickou tak alifatickou strukturu, to znamená uhlovodíková skupina, ve které nižší alkylový atom vodíku je substituován monocyklickou arylovou skupinou například fenyl, tolyl atd.

Výrazem araloxy” je míněna etherová skupina, kde je výše definovaný aralkyl.

Výraz aryl znamená skupinu odvozenou z aromatického uhlovodíku eliminací 1 atomu vodíku a může být substituována nebo nesubstituována. Aromatický uhlovodík může být mononukleární nebo polynukleární. Příklady arylu mononukleλ árního typu zahrnují fenyl, tolyl, xylyl, mesityl, kumenyl ap.

·« ·*·»

- 11 • 4 • <

• 4 • 14

Η Μ · * · • · · 9 · • » ·♦···· • · · ♦ ·»« ··· ·· ·

Příklady arylu polynukleárního typu zahrnují naftyl, anthryl, fenanthryl a podobně. Arylová skupina může mít alespoň jeden subsituent jako například halogen, hydroxy, kyan, karboxy, nitro, amino, nižší alkyl, nižší alkoxy jako je v 2,4-difluorfenyl, 4-karboxyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 4-methoxyfenyl.

Výraz aryioxy znamená etherovou skupinu, v níž aryl má výše uvedený význam.

Výraz volitelně substituovaný fenyl znamená fenyl nebo fenyl substituovaný alespoň jedním halogenem, hydroxyamino, nižším alkylem nebo nižším alkoxy, například fenyl,

3-fluor-4-hydroxyfenyl a podobně.

Výraz halogen nebo halo se týká všech čtyř forem, kterými jsou chlor, brom nebo jod a fluor, pokud není specifikováno jinak.

Jak je zde použit, výraz heterocýklický kruh se týká nenasyceného nebo nasyceného nesubstituovaného nebo substituovaného 5, 6 nebo 7členného heterocylického kruhu obsahujícího alespoň 1 heteroatom vybraný ze skupiny sestávající z kyslíku, dusíku nebo síry. Příkladné heterocyklické kruhy zahrnují, ale nejsou tím omezeny, například následující skupiny: pyridyl, který je volitelně substituován v poloze 1, například pyridinuium-2-yl, -3-yl nebo -4-yl, pyrazinyl, piperidyl, piperidino, N-oxydopyridyl, pyrimidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyridazinyl, N-oxidpyridazinyl, pyrazolyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, lH-tetrazolyl, »· » · · ·· · ·

- 12 2H-tetrazolyl, thienyl, furyl, hexamethyleniminyl, oxepanyl, ΙΗ-azepinyl, thiofenyl, tetrahydrothiofenyl, 3H-l,2,3-oxathiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadithiolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 4H-l,2,4-oxadiazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl, 1,2,3,5oxathiadiazinyl, 1,3,4-thiadiazepinyl, 1,2,5,6-oxatriazepinyl, 1,6,3,4-dioxadithiopanyl, oxazolidinyl, tetrahydrothienyl, atd.

, Substituenty pro heterocyklický kruh zahrnují napřii , klad nižší alkylové skupiny jako je methyl, ethyl, propyl ji ý atd., nižší alkoxyskupiny jako je methoxy, ethoxy atd., halo' geny, jako je chlor, fluor, brom atd., halogenem substituované alkylové skupiny jako je trifluormethyl, trichlorethyl atd., amino, merkapto, hydroxyl, karbamoyl nebo karboxylovou skupinu.

Dalším substituentem je oxo, jako je v 2-oxooxazolidin-3-yl, 1,l-dioxotetrahydrothein-3-yl.

Dalšími příklady Substituovaných heterocyklů jsou l-methylpyridinium-2-yl, -3-yl, -4-yl, l-ethylpyridinium-2-yl, -3-yl, -4-yl, l-karbamoylmethylpyridinium-2-yl, -3-yl, -4-yl, 6-methoxypyridin-3-yl, 5-methylisoxazol-3-yl, l-methyl-4-pyridinio.

Výraz chránicí skupina karboxylové kyseliny se týká chránících skupin běžně používaných k náhradě kyselého protonu karboxylové kyseliny. Příklady těchto skupin jsou ben2hydryl, terč.butyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl a allyl.

0 0 «

0 *♦

0 · · • · · · · 0 0

- 13 Jak se zde používá farmaceuticky akceptovatelná sůl užitečná v tomto vynálezu, zahrnuje to soli, odvozené od kovů, amonnou sůl, kvartérní amoniové soli odvozené od organických bází a aminokyselinové soli. Příklady vhodných solí kovů jsou ty, které jsou odvozeny od alkalických kovů například lithia (Li⁺), sodíku(Na⁺) a draslíku (K⁺), které jsou v rozsahu tohoto vynálezu. Příklady kvartérních amoniových solí odvozených od organických bází zahrnují tetramethylamonium (N⁺(CH^)^), _t tetraethylamonium {N⁺(CHjCH^.) ), benzyltrimethylamonium i (N⁺(CgHgCH₂), fenyltriethylamonium (N⁺(CgHg)(CI^CH^)^) n a tak podobně.

Λ'

Soli odvozené od aminů zahrnují soli s N-ethylpipe¹ ridinem, prokainem, dibenzylaminem, N,N'-dibenžylethylendiaminem, alkylaminy nebo dialkylaminy stejně jako soli s aminokyselinami, jako jsou například soli s argininem nebo lysinem. Zvlášř výhodné jsou hydrochloridy, sulfáty, fosfáty, laktaty, mesylaty nebo vnitřní sůl.

Jako snadno hydrolyzovatelné estery sloučeniny vzorce I je třeba rozumět sloučeniny vzorce I, jejichž karboxyskupina nebo skupiny (například 2-karboxyskupina) je/jsou přítomny ve formě snadno hydrolyzovatelných esterových skupin. Příklady takovýchto esterů, které mohou být konvenčního typu, jsou nižší alkanoyloxyalkylestery (např. acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl a 1-pivaloyloxyethylester), nižší alkoxykarbonyloxyalkylestery (například methoxykarbonyloxymethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl a 1-isopropoxykárbonyloxyethyl ester), laktonylestery (například fthalidyl a thiofthalidylester), nižší alkoxymethylestery (například methoxymethylester) a nižší alkanoylaminomethylestery (například acetamidomethylester).

4·4 4«·

- 14 Také jiné estery (například benzy1 a kyanmethyl estery) mohou být použity. Jiné příklady takovýchto esterů jsou následující: {2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester,

2-/( 2-methylpropoxy) karboriyl/-2-pentenylester, 1-//( 1-methylethoxy)karbonyl/oxy7ethylester, 1-(acetyloxy)ethylester, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylester, cyklohexyloxy)karbonyl7oxy^thylester, a 3,3-dimethyl-2-oxobutylester.

Běžným odborníkům v oboru je zřejmé, že snadno hydro lyzovatelné estery sloučenin tohoto vynálezu mohou být vytvořeny na volné karboxyskupině sloučeniny, například na karboxyskupině V poloze 1 a na karboxyskupině -COOR .

Sloučeniny vzorce I, stejně jako jejich soli a snadno hydrolyzovatelné estery mohou být hydratovány. Hydratace se může provádět během výrobního postupu a může se uskutečňovat postupně jako výsledek hygroskopických vlastností původně bezvodého produktu.

Sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné jako antibiotika se silnou a širokou antibakteriální účinností, zejména vůči na methicillin rezistentní stafylokoky (MRSA) a Pseudomonas aeruginosa.

Produkty tohoto vynálezu mohou být použity jako léčiva například ve formě farmaceutických přípravků pro parenterální podávání a pro tento účel jsou výhodně zapracovány do přípravků jako lyofilizáty nebo suché prášky pro ředění obvyklými prostředky jako je voda nebo izotonický běžný solný roztok.

V závislosti na povaze farmakologicky aktivní sloučeniny mohou farmaceutické přípravky obsahovat sloučeninu ·*· • · 0 *

0 0

0 0 0

- 15 pro prevenci a léčení infekčních onemocnění u savců lidských a nelidských, přičemž denní dávka asi 10 mg až asi 4 000 mg, zejména asi 50 mg až asi 3 000 mg je obvyklá, přičemž běžní odborníci v oboru vědí, že tato dávka bude záviset také na věku, stavu savců a druhu onemocnění, kterým se má předcházet, nebo která mají být léčena. Denní dávka může být podávána v jedné dávce nebo může být rozdělena do několika dávek. Průměrná 1 dávka asi 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg,

000 mg a 2 000 mg může být vzata v úvahu.

Byly testovány reprezentativní sloučeniny tohoto vynálezu.

Aktivita in vitro byla určena minimální inhibiční koncentrací ve spektru mikroorganizmů agarovou zřeáovací me4 todou v Mueller Hintonově agaru, inokulum = 10 CFU/vpich.

Byly testovány následující sloučeniny:

A: sodná sůl (6R,7S)-7-/7Z)-2-{2-aminothiazol-4-yl)-2-h}ďroxyiminoacetylamino7-8-oxo-3-/'( E) -2-oxo-l- (2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl7-l-azabicyklo/4.2.O/okt-2-en2- karboxylové kyseliny (.1:1)

B: sodná sůl (6R,7S)-7-/(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino7-3-/( E)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-oxopyrrolidin3- ylidenmethyl7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.07°kt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)

C: (6R,7S)-7-/( Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamincý“3-/*( E) -1- (l-methylpyridin-l-ium-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en2-karboxylat • Μ » w w • · · * · >· « · * · · · · * · «« · 4 ··« ♦· 4

D: (6R,7S)-7-/(Z)-2-( 5-amino-/l, 2,4/thiadiazol-3-yl) hydroxyiminoacstylamino/-3-/(E)-l-( l-methylpyridin-l-ium-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/-3-cxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en2- karboxylat

E: ( 6R, 73) -7Z) -2-( 5-amino-/l, 2,4/thiadíazol-3-yl (cyklopsntyloximinoacetylamino_7-3-/( E) -1- (l-methylpyrídin-l-ium3- yl) -2-oxopyrrolidsn-3-ylid2nmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.Q/okt-2-en-2-karbcxylat

F: sodná sůl (6R,7S)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-karboxymethoxyiminoacetylamino7-3-/’( E) -1- (1-methylpyridin-l-ium3-yl) -2-axópyrrolidin-3-ylidenmethyl/-8-oxo-l-azabicyklp/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylat (1:1) a

G: ( oR,7S) -7-/( Z)- 2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-cyklooontyloxyiminoacetylaniino/-3-/( E) -1- (I-raethylpyridin-l-iuni-4-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-8-oxc-I-azabicyklo/4.2.0/okt-2-sn2-karboxylat.

4»

-1/• · · «·· 4 • · « · «· ··· »· a

Dále je uvedeno antibakteriální spektrum. MIC: hodnoty minimální inhibiční koncentrace^

Antibakteriální spektrum (MIC,mikrogramy/ml)

	A	B	C	D	E	F	G
S.aureus 6538 S.aureus 743 (MRSA)	1 32	1 32	1 8	0,5 8	0,5 4	32 >32	2 32
S.pyogenes b 15 S.pneumoniae. 907	<0,06 <0,06	<0,06 <0,06	<0,06 <0,06	<0,06 <0,06	<0,06 <0,06	0,12 <0,06	<0,06 <0,06
E.faecalis 6	8	4	0,5	0,25	1	>32	1
E.coli 25922 E.coli TĚMI	<0,06 0,12	0,25 0,12	<0,06 <0,06	0,06 0,25	<0,06 1	<0,06 <0£6	<0,06 0,5
K.pneumoniae 418	0,12	0,12	<0,06	<0,06	0,25	<0,06	0,25
S.marcescens 69438	2	4	0,12	0,12	1	<0,06	0,5
E.cloacae 908SSÍ E.cloacae 908R	•2 >32	0,5 >32	<0,06 2	0.12 1	<0,06 0,5	<0,06 4	<0,06 2
C.freundii 902 C.freundii 43	0j25 8	0,5 32	<0.06 0,5	<0,06 0,5	<0,06 0,5	<0,06 2	<0,06 1
P.mirabílis 2117 P.vulgaris 1028	<0t06 >32	>32	<0,06 16	0,12 >32	2 32	<0,06 0,12	1 16
P.aeruginosa ATCC27853	32	32	4	8	8	1	4

Sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu, stejně jako jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, hydráty nebo snadno hydrolyzovatelné estery mohou být vyráběny podle vynálezu (a) zpracováním sloučeniny vzorce II

ve kterém Ran mají výše uvedeny význam, nebo jejího esteru nebo soli s karboxylovou kyselinou obec něho vzorce III

N-OR¹

H₂N

COOH (m) výše uvedený význam, derivátu, nebo ve kterém P^ a X mají nebo jejího reaktivního funkčního (b) odštěpením amino, hydroxy, a/nebo karboxy chránící skuoiny ve sloučenině mající vzorec IV

f ve kterém R má výše uvedený význam, R je vodík nebo amino chránicí skupina, R^je vodík nebo hydroxy chránicí skupina, R‘ je vodík nebo karboxy chránicí skupina, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R^, a R*¹ je odpovídající chránicí skupina nebo její sůl nebo (c) alkylací sloučeniny vzorce V

kde R¹, x a n mají výše uvedený význam, s alkylačním prostředkem jako je methyljodid, dimethylsulřat, trimethyloxoniumtetrafluorborat, brom- nebo jodacetamid, nebo (d) pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru slouče niny vzorce I podrobením karboxylové kyseliny vzorce I odpovídající esterifikací, nebo (e) pro přípravu solí nebo hydrátů sloučeniny vzorce ΐ nebo hydrátů, uvedených solí převedením sloučeniny vzorce 1 na sůl nebo hydrát nebo na hydrát uvedených solí.

Reakce sloučenin vzorce II a III nebo reaktivního derivátu vzorce III podle provedení (a) může být provedena o sobě známým způsobem.

v · ♦ · ·

Karboxyskupina ve sloučeninách vzorce II může být chráněna například esterifikací do formy snadno štěpitelného esteru jako je silylester {například jako je trimethylsilylester) nebo benzhydrylester. Karboxyskupina může být také chráněna ve formě jednoho z výše uvedených snadno hydrolyzovatelných esterů. Dále může být karboxyskupina chráněna vytvořením soli s anorganickou nebo terciární organickou bází jako je triethylamin. Možné chránicí skupiny jsou například benzhydryl, terč.butyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, nebo allyl.

Aminoskupina přítomná v acylačním prostředku vzorce III může být chráněna. Možné chránicí skupiny R jsou například chránicí skupiny, které jsou štěpitelné kyselou hydrolýzou {například terc.butoxykarbonyl nebo tritylové skupiny) nebo bazickou hydrolýzou (například trifluoracetylová skupina) . Výhodné chránicí skupiny jsou fenylacetyl, chloracetyl, bromacetyl a jodacetyl, zejména chloracetylová skupina. Tyto naposled zmíněné chránicí skupiny mohou být odštěpeny zpracováním s thiomočovinou. 7-Aminoskupina ve sloučeninách vzorce II může být chráněna například silylovou chránicí skupinou jako je trimethylsilylová skupina.

.Při reakci 7-aminosloučeniny vzorce II s karbaoxylovou kyselinou vzorce III nebo jejím reaktivním funkčním derivátem, například volná karboxylová kyselina může být zř.eágována s výše uvedeným esterem sloučeniny vzorce II v přítomnosti karbodiimidu jako je dicyklohexylkarbodiimid v inertním rozpouštědle jako je ethylacetat, acetonitril, dioxan, chloroform, methylenchlorid, benzen nebo dimethylformamid a následně může být esterová skupina odštěpena. Oxazoliové soli (například N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3'-sulfonat) mohou být použity místo karbodiimidů ve výše uvedené reakci.

t • * • *

Podle dalšího provedení sůl kyseliny vzorce II (například trialkylamoniová sůl jako je triethylamoniová sůl) se nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem karboxylové kyseliny vzorce III jak je zmíněno výše v inertním rozpouštědle (na příklad v jednom z výše uvedených rozpouštědel).

Podle dalšího provedení halogenid kyseliny, výhodně chlorid karboxylové kyseliny vzorce III se nechá reagovat

-i s aminem vzorce II. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti kyselinu vázajícího prostředku,například v přítomnosti vodné zásady, výhodně hydroxidu sodného nebo v přitom,nosti uhličitá3' j nu alkalického kovu jako je uhličitan draselný nebo v přítomnosti nižšího aminu jako je triethylamin.

Jako rozpouštědlo se zde výhodně použije voda, volitelně ve směsi s inertním organickým rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo dioxan. Reakce může být také provedena v aprotickém organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid nebo triamíd hexamethylfosforečné kyseliny. Když se použije silylovaná sloučenina vzorcae II, provádí se reakce v bezvodém prostředí.

Výhodné alternativy acylace, kde aminoskupina přítomná v acylačním prostředku vzorce III nemusí být chráněna, zahrnují použití 2-benzthiazolylthioesteru, 1-hydroxybenztriazolesteru nebo směsného anhydridu thiofosforečné kyseliny karboxylové kyseliny. Například 2-benzthiazolylthioester může být reagován se sloučeninou vzorce II v.inertním organickém rozpouštědle jako je chlorovaný uhlovodík, například methylenchlorid, v acetonu, ethylacetátu nebo ve směsi těchto rozpouštědel ve vodě. 1-Hydroxybenztriazolester může být použit při reakci karboxylové kyseliny s 1-hydroxybenztriazolem a karbodiimidem, zejména Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo

N,N'-diisopropylkarbodiimidem v inertním organickém rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo ethylacetátu.

• 44 .			--
♦ 44 4 4 · * 4 · 4 4 4 4 4 ·	4 4 4	• 4 4 4··	• 4 4 44· • • 4	4 4 4 4

Reakce 7-aminosloučeniny vzorce II s karboxylovou kyselinou vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem se může vhodně provádět při teplotě mezi asi -40 °C až +60 °C, například při teplotě místnosti.

Provedení (b) způsobu tohoto vynálezu zahrnuje deprotekci (odstranění) chráněné amino, hydroxy nebo karboxylové skupiny přítomné ve sloučenině vzorce IV a může být provedeno následovně:

Odstranění amino chránící skupiny

Možné amino chránící skupiny jsou takové, které jsou používány v chemii peptidů jako je alkoxykarbonylskupina, například terč.butoxykarbonyl atd., substituovaná alkoxykarbonylskupina, například trichlórethoxykarbonyl atd., volitelně substituovaná aralkyloxykarbonylskupina, například p-nitrobenzyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl, aralkylová skupina jako je trityl nebo benzhydryl, nebo halogenalkanoylová skupina jako je chloracetyl, bromacetyl, jodacetyl nebo trifluoracetyl.

Výhodné chránící skupiny jsou ter.butoxykarbonyl, (t-BOC) a trityl.

Aminochránicí skupiny mohou být odštěpeny kyselou hydroiýzou,(například t-butoxykarbonyl nebo tritylová skupina), například vodnou kyselinou mravenčí, nebo bazickou hydroiýzou (například trifluoracetylová skupina). Chloracetyl, bromacetyl a jodacetylové skupiny mohou být odštěpeny zpracováním s thiomočovinou.

Amino chránící skupiny, které jsou odštěpitelné kyselou hydroiýzou jsou výhodně odstraňovány pomocí nižší • t» alkankarboxylové kyseliny, která může být halogenována. Zejména kyselina mravenčí nebo trifluoroctové kyselina mohou být použity. Reakce se provádí v kyselině nebo v přítomnosti korozpouštědla jako je halogenovaný nižší alkan, například methylenchlorid. Kyselá hydrolýza se obecně provádí při teplotě místnosti, ačkoli se může provádět při mírně zvýšené nebo mírně snížené teplotě (například při teplotě v rozmezí asi -30°C až +40°C. Chrániči skupiny, které jsou odštěpitelné za zásaditých podmínek jsou obvykle hydrolýzovány zředěným hydroxidem alkalického kovu při teplotě 0°C až 30°C. Chloracetyl, bromacetyl a jodacetyl chránící skupiny mohou být odštěpeny použitím thiomočoviny v kyselém neutrálním nebo alkalickém prostředí při asi 0°C až 30°C.

Odstraňování hydroxy chránících skupin

Možné hydroxy chránící skupiny jsou ty, které jsou běžně známy v dosavadním stavu techniky, například

- pro ochranu hydroxyiminoskupin (R^vodík ve sloučeninách vzorce I), obvykle se používají tritylové nižší alkanoylové, výhodně acetyl, tetrahydropyranyl chránící skupiny.

Tyto skupiny se například odstraňují následovně:

-trityl v kyselých rozpouštědlech jako je 90%ní kyselina mravenčí při teplotě asi 0°C až 50°C nebo triethylsilan v trifluoroctové kyselině při asi -20°C až 25°C, v organických roztocích chlorovodíkové kyseliny při asi -50°C až 25°C,

4« ·

44· 444

-acetyl slabými anorganickými zásadami jako je hydrogenuhličitan sodný v ethanol/voda při asi 0°C až 50°C,

-tetrahydropyranyl slabými organickými kyselinami jako je p-toluensulfonová kyselina v alkoholu, například ethanolu při asi 0°C až teplotě varu směsi.

Odstraňování chránících skupin při karboxy funkční skupině

Jako esterové chránící skupiny se mohou využít esterové formy, které se mohou snadno převést na volnou karboxylovou skupinu za mírných podmínek, přičemž esterové chránící skupiny mohou být příkladně uvedeny jako t.butyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl, allyl atd.

Tyto chránící skupiny mohou být odstraněny následovně:

benzhydryl trifluoroctovou kyselinou s anizolera, fenolem, » * « o kresolem nebo triethylsilanem pri asi -40 C až teplotě místnosti, vodíkem s Pd/C v alkoholu jako je ethanol nebo tetrahydrofuranu, BF^-etheratem v kyselině octové při asi O°C až 50°C, t-butyl kyselinou mravenčí nebo trifluoroctovou kyselinou s nebo bez anisolu, fenolu, kresolu, nebo triethylsilanu a s rozpouštědlem jako je dichlormethan při asi -10°C až teplotě místnosti, p-nitrobenzyl sulfidem sodným v aceton/voda při asi 0°C až teplotě místnosti, nebo vodíkem s Pd/C v alkoholu jako je ethanol nebo v tetrahydrofuranu, »·

R 1 *· ···

- 25 p-methoxybenzyl allyl kyselinou mravenčí pří asi 0°C až 50°C, nebo trifluoroctovou kyselinou a anisolem, fenolem nebo triethylsilanem při asi -40°C až teplotě místnosti.

palladiem(O) katalyzovanou transalkylační reakcí v přítomnosti sodné nebo draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny, víz například J.Org.Chem. 1982, 47,, 587.

Aby se vyrobil snadno hydrolyzovatelný ester karboxylových kyselin vzorce I podle provedení (c) postupu vytvořeného tímto vynálezem, se karboxylové kyselina vzorce I výhodně nechá reagovat s odpovídajícím halogenidem, výhodně jodidem, obsahujícím požadovanou esterovou skupinu. Reakce může být urychlena pomocí zásady jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu nebo organický amin jako je triethylamin. Esterifikace se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je dimethylacetamid, triamid hexamethylfošforečné kyseliny, dimethylsufoxid nebo zejména dimethylformamid. Reakce se výhodně provádí při teplotě v rozr mezí 0 až 40 °C.

Příprava solí a hydrátů sloučenin vzorce I nebo hydrátů uvedených solí podle provedení (d) postupu vytvořeného předloženým vynálezem, se může provádět způsobem o sobě známým, například reakcí karboxylové kyseliny vzorce I nebo jeí soli s ekvivalentním množstvím požadované zásady, vhodně v rozpouštědle jako je voda nebo organické rozpouštědlo (například methanol, ethanol, aceton a podobně). V souhlase s tím se formace soli vytvoří přídavkem organické nebo anorganické soli.

• 0

0

0 0

0

- 25 Teplota, oři které se provádí tvorba soli není kritická. Tvorba soli se obecně provádí při teplotě místnosti, ale může se provádět při teplotě mírně vyšší nebo nižší než je teplota místnosti, například v rozmezí 0°C až 50°C.

Příprava hydrátů se obvykle uskutečňuje automaticky během výrobního postupu nebo jako výsledek hygroskopických vlastností původně bezvodého produktu. Pro řízenou přípravu; hydrátu se úplně nebo částečné bezvodá karboxylová kyselina vzorce I nebo její sůl může vystavit působení vlhké atmosféry (například Dři asi +10°C až asi +40°C.

Příkladem postupu pro získání produktů podle vynálezu jsou následující reakční schémata 1 a 2.

Schéma 1 .

OH

R^fNH rf ^0H

4— N 'DMB (D

R'NH λ.

Π ⁰

Ž-N

O

II °'ΓΓο ,0 o (3) ^{0 DMB} aqu.K₂CO₃.PTK (2)'

RNH

TBDMS ^v fi (3) 0

Cl c/vOtBu

RNH , TBDMS

TBDMS

J-N (4)

RNH

(5)

TBDMS

TBDMS

COORh

O

COOR^h (9)

R'NH (0)

nm COOR h

• 0 » í

- 27 * · 0 • · 0 • t· · «

0 kde R^ je amino chránící skupina definovaná výše, R*¹ je karboxy chránící skupina definovaná výše, PTK znamená katalyzátor fázového přechodu a TBDMS je terč.butyldimethylsilanyloxy skupina.

(1)-> (2)

2-(1,2-Dihydroxyethyl)-4-oxoazetidinový derivát (1) *

se oxiduje standardním postupem, čímž se vytvoří aldehyd (2). Oxidace se výhodně provádí jodistanem sodným v inertním rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran/voda.

(2)-> (4)

Aldehyd (2) se nechá reagovat s esterem kyseliny fosforité (3) v přítomnosti zásady, výhodně uhličitanu draselného a katalyzátoru fázového přechodu. Nenasycený adiční produkt se následně hydrogenuje, čímž se vytvoří sloučenina (4). Hydrogenace dvojné vazby se výhodně provádí v přítomnosti katalytického množství Pd na aktivním uhlí v inertním rozpouštědle jako je například ethylacetat.

(4) -ř(5)

Deprotekce azetidinonového dusíku ve sloučenině (4) se provádí o sobě známým způsobem, výhodně přídavkem persulfátu draselného do roztoku (4) v acetonitrilu, přičemž pH roztoku během reakce je výhodně si 5.

(5) ->(7)

Po deprotekci azetidinonový dusík (5) se acyluje příslušným derivátem 2-oxooctové kyseliny, výhodně terc.butylesterem kyseliny 2-chlor-2-oxooctové (6).

4 *·		4	•	49 4444
4 4	4	44	4 4	4 4 4
4 44		4	4	4 4 4
4 4	4 4	4	4	4 444 9
4 4	4	4	9	4 4
4« 44		«44	»44	49 4

(7)

Cyklizace sloučeniny (7) se výhodně provádí v přítomnosti alkylfosfitu a volitelně radikálového skevendžru jako je například hydrochir.on, čímž se vytvoří sloučenina í23 (3)

-*(10)

Selektivní deprotekce hydroxyskupiny v (8) a následná oxidace této skupiny k vytvoření aldehydu (10)'se provádí způsobem známým v dosavadním stavu techniky. Výhodné oxidační prostředky jsou pyridiniumdichromat, oxid manganičitý nebo chlornan sodný v přítomnosti katalytických množství oiperidin-i oxylových radikálů jako je TEMPO ( 2,2,6,5-tetramethylpiparidin-l-oxylový radikál! nebo podmínek použitých pro STEPE oxidaci.

Echema 2 \-R²

R'NK^ <¹¹>

(10) COOR

X = CF3C00; CT, Br·, SO?·. BF„· «« ·

- 29 kde A je aktivační skupina jak bude dále popsána.

(10)->(12)

T_

Reakce 2-karba(dethio)cefemaldehydu (10), kde Rⁿ je karboxy chránicí skupina jak je definováno výše,například f benzhydrylester a R je amino chránicí skupina jak je definována výše,například terč.butylůxykarbonyljs Wittigovým reagentem, příkladovaným strukturou (11), poskytuje kondenzační produkt (12). Reakce se provádí v přítomnosti zásady jako je buč anorganická zásada (hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný), organická zásada (terciární aminy), organolithium jako je butyllithium nebo fenyllithium nebo epoxid jako je 1>2-butylenoxid. Reakce v přítomnosti epoxidu je upřednostňována.

Výhodná rozpouštědla v případě anorganické zásady jsou voda a s vodou mísitelné rozpouštědlo (aceton, tetrahydrof uran nebo alkoholy atd.), v případě použití organické zásady inertní rozpouštědlo jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, tetrahydrofuran, v případě použití organolithia benzen nebo tetrahydrofuran, a v případě použití epoxidu samotný epoxid (například 1,2-butylenoxid)..

Teplota pro reakci je v rozmezí -20 °C až 110 °C. Výhodné podmínky jsou příkladně uvedeny v příkladech provedení.

Při normální Vlittigově reakci podle schématu 2 je predominantním produktem E isomer. Konstantně se vytvoří méně než 10 % Z isomeru, přičemž množství závisí na reagentech a podmínkách.

• · • · · * * · · • · * '·· ·*

(12) -ί (13) f h

Chrániči skupiny R^r a R se odstraňují a použité reakční podmínky závisejí na povaze chránících skupin.

V případě, še R je terc.butoxykarbonyl a R je benzhydryl, použije se trifluoroctové kyselina a anisol nebo triethylsílán, při teplotě asi -20°C do asi teploty místnosti (asi 22 °C).

(13) ->(15)

Acylace sloučeniny (13) se může provádět organickou kyselinou (14), která je aktivována známými reagenty A, výhodně thionylchloridem, oxalylchloridem, dicyklohexylkarbodiimidem, bis/benzthiazolyl-(2)/disulfidem, N-hydroxybenztriazolem a 2-halogen-N-methylpyridiniovou solí nebo směsným anhydridem thiofosforečné kyseliny, například diethylthiofosforečné kyseliny. Reakce se provádí s nebo bez zásady (anorganické nebo organické zásady) v závislosti na způ sobu aktivace a může být použita široká řada rozpouštědel od vody a s vodou mísitelných rozpouštědel k inertním rozpouštědlům jako je chloroform, dimethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO). Substituenty R^ skupiny, když je třeba, mohou být dále deprotektovány reakčními podmínkami vhodnými pro odstranění chránící skupiny.

Pro přípravu volitelně substituovaných pyridiniových derivátů, to je sloučenin vzorce I, kde R představuje pyridiniový zbytek, kvaternizace odpovídajícího pyridinového derivátu může být provedena bud následně po Wittigově reakci (10)-s(12) substitucí sloučenin (12), kde R^ je 2-, 3nebo 4-pyridinyl, v přítomnosti alkyladního prostředku jako je například methyljodid, dimethylsulfat nebo trimethyloxoniumtetrafluorborat, brom- nebo jodacetamid ve vhodném ·« · « · »

β · · · ·

- 31 rozpouštědle, které může být zvoleno z N,N-dimethylřormamídu nebo podobně, nebo se kvaternizaca může provést následně po acylačním stupni (13) až (15) za podmínek uvedených výše, avšak alkylace v tomto stupni vyžaduje přechodnou ochranu ostatních senzitivních skupin va sloučenině (15). Přaachodná ochrana těchto skupin se výhodně provádí bis(trimethylsilyl)acetamidem viz následující schéma 3'.

Schéma 3

1. protekce

2. alkylace

3. deprotekce

Výhodně se kvaternizace pyridinového kruhu provádí následně po Nittigovš reakci.

• * *·. ··· ··

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Syntéza terč-butylesteru /( 2Ξ,3Ξ)-1-(2,4-aimethoxybenzyl)2-f ormyl-4-oxoazětidin-3-yl_JGkarbamové kyseliny . ( 2)

I.'·.

v

1. HýPd

2. BOCaO

3. NalO₄

BOCHN_V /¾.

J-N,

O DMB (2) kde Z je benzyl, DME je dimethoxybsnzyl a EOC je terc.butyloxykarbonyl.

Do roztoku 975 g (2,23 mol) benzvlesteru /(2S,3S)2-/7 R) -1,2-dihydroxvethyl/-l- (2,4-číms t boxy benzyl) -4-oxoazetidin-3~yl/karbamcvé kyseliny (1, v 9,00 1 tetrahydrofuranu a 1,875 1 vody se přidá 112 g palladia 5%níhc na aktivním uhlí a směs se míchá pod vodíkovou atmosférou při 19 až 22 °C po dobu 2,5 hodin, katalyzátor se odstraní filtrací a promyje směsí 0,75 1 tetrahydrofuranu a 0,15 1 vody.

Do sloučeného filtrátu se přidá 540 g (2,475 mol) diterc.butyldikarbonatu a směs se míchá při 23 až 30 °C po dobu 17 hodin. Přidá se roztok 530 g (2,478 mel) jodistanu sodného f-·· ve 4,05 1 vody při 25 až 30 ~C během 15 minut a míchání pokračuje po dobu 4 hodin při 28 až 30 °C. Směs se zředí 8,5 1 vody a 7,5 1 ethylacetátu. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje 5,75 1 lQ^ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného • 0 ♦«·

- 33 a 6,0 1 solanky. Vodné fáze se reextrahují 3,7 1 ethylacetatu. Sloučené organické fáze se vysuší nad 2 000 g síranu sodného, zfiltrují a tuhé látky se promyjí 2,0 1 ethylacetatu. Sloučené filtráty se koncentrují pod vakuem vývěvy, čímž se získá 940 g žluté pěny. Tato pěna se rozpustí v 1,9 1 methylenchloridu při 40 °C,zředí; · ·. 4,5 1 n-hexanu, koncentruje na 4,3 1 při 40 °C a 600 mbar a nechá se krystalizovat po dobu 2 dní.

Výsledné krystaly, se sloučí filtrací, promyjí 2,5 1 n-hexanu a vysuší za vakua vývěvy při 40 °C během 20 hodin, čímž se získá. 816 g terč.butylesteru /(2S,3S)-1-(2,4-dimethoxybenzyl) -2-formyl-A-oxcjazetidin-j-yl/^karbamové kyseliny (2) jako bezbarvé krystaly (97,2 % th.), teplota tání 128 - 131 °C.

*Η-ΝΜΚ (CDC1₃): 1,40 (s,9H); 3,76 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,12 (d,J=6Hz,lH); 4,34 (d,J=14Hz, 1H); 4,58 (d,J=14Hz, 1H); 4,87 (dd,J=8Hz,J=6Hz,lH); 5,10 (d,J=8Hz,lH) 6,43 <m,2H); 7,12 (m,lH); 9,55 (s,lH) ppm.

Příklad 2

Syntéza (2R,33) -/2-/4-( terč .butyldimethylsilanyloxy) -3-oxobutvl/-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-3-yl/karbamové kyseliny ve formě terč.butylesteru (4)

BOCHN. /s

DMB (2)

O

II

2. H₂/Pd (3) „TBDMS

O.

TODMS (4)

··· * «··

- 34 kde TBDMS je terč.butyldimethylsilanyloxy a zbývající symboly mají výše uvedený význam.

Do roztoku 501 g (1,37 mol) terč.butylesteru /(2S, 3S) -1 - (2,4-dimethoxybenzyl) -2-formyl-4-oxoa2etidin3-yl/karbamové kyseliny (2) ve 4,0 1 ethylacetátu se přidá při 0 až 5 °C 534 g (1,56 mol) aimethylesteru ^3-(terc.butýldimethylsilanyloxy)-2-oxopropyl/fosfonové kyseliny (3) a roztok 303 g (2,2 mol) uhličitanu draselného a 47 g (0,14 mol) tetrabutylamoniumhydrogensulfatu v 1,0 3 1 vody. Tato směs se míchá při 0 až 5 °C po dobu 3 hodin. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje 3 x 460 ml 105ního roztoku chloridu sodného. Vodné fáze se'extrahují 400 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se vysuší nad 600 g síranu sodného, zfiltrují, tuhé látky se promyjí 200 ml ethylacetátu a sloučené filtráty se míchají nad 50 g 5%ního palladia na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku za normálního tlaku při teplotě místnosti po dobu 5 hodin.

Katalyzátor se odstraní filtrací, tuhé látky se promyjí 500 ml ethylacetátu. Sloučené filtráty se koncentrují za vakua vývšvy při 40 °C, čímž se získá 961 g žlutého oleje. Tento olej se vyzvedne v ethyalcetat:n-hexan = 1:3 a zfiltruje přes 2,5 kg silikagelu 60 (230 až 400 mesh) s ethvlacetat : n-hexan = 1:3 jako eluentem. Frakce čistého produktu se sloučí a koncentrují za vakua vývěvv, čímž se získá 634 g terc.butylesteru (2R, 3Ξ ) -/2-/4-( terč .butyldimethylsilanyloxy) 3-oxobutv 17-1-( 2,4-dimethcxybenzyl) -4-oxoazetidin-3-yl/karbamové kyseliny (4) jako žlutá amorfní tuhá látka (90,6 5 th.).

toMR (DMSO): δ 0,01 (s,6H); 0,84 (š,9H); 1,38 (s,9H); 1,56 (m,lH); 1,75 (m,lH); 2,23 (m,2H); 3,42 (m,lH); 3,74 (s,3H); 3,77 (s,3H); 4,05 (d,J=15Hz,lH); 4,15 (s,2H); 4,26 (d,J=15Hz,lH); 4,75 (dd,J=10Hz,J=5Hz,lH); 6,46 {dd,J=8Hz,J=2Hz,lH); 6,55 (d,J=2Hz,lH); 7,13 (d,J=8Hz,lH); 7,78 (d,J=10Hz,lH) ppm.

·· ···· • · · * * ·· ··· ··♦ _ 4 ζ __ι -J

MS(ISP): 5 37,3 (Μ+Η⁺), 559,3 (M+Na⁺).

IR (KSr) : 1455 cm ⁴ (•v[i-laktam CO)

MA vyp.pro C₂₇H₄₄M₂O₇SÍ: C:60,42; H:8,826; N:5,22;

nalezeno: C:60,19; H:8,3Qj N:5,16 (¾}

Příklad 3

Syntéza terč.butylesteru (2R,3S)-^2-/4-(terč.butyldimethylsilanyloxy)-3-oxobutyl/-4-oxoazetidin-3-yl/karbamové kyseliny (5)

T3DMS

Do roztoku 830 g (1,50 mol) terč.butylesteru (2R,3S)~ /2-terč .butyldimethylsilanyloxy) -3-oxobutyl/-l- ( 2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-3-yl/karbamové kyseliny (4) v 8,3 1 acetonitrilu. a 4,15 1 vody se přidá v intervalech 25 minut množství 3 podílů 415 g (1,53 mol) persíranu draselného při 72 až 75 °C. Hodnota pH se udržuje při 4,9 až 5,3 přídavkem 10%ního roztoku uhličitanu sodného (3,75 1).

Směs se míchá při uvedené teplotě po dobu 2 hodin a pak se ochladí na teplotu místnosti. Tuhé látky ce odstraní filtrací a promyjí 5,6 1 ethylacetátu. Filtráty se důkladně smíchají. Fáze se oddělí a do organické vrstvy se přidá

2,54 1 4Gšníhc hydrogensiřičitanu sodného ve vodě.

··

444 • 44

- 35 Fáze se důkladně promíchají, ochladí na 5 až 0 Ύ a míchají oc dobu 1 hodiny. Tuhé látky se odstraní filtrací a promyjí 0,62 1 ethylacetátu. Sloučené filtráty se míchají a fáze se ponechají oddělit. Organická fáze se postupně promyje vodnými roztoky 1,86 1 chloridu sodného (lOšního), 1,86 1 uhličitanu sodného (5%níhc) a 2 x 1,86 1 chloridu sodného (10%— ního), vysuší se nad 1,15 kg síranu sodného a zfiltruje.

Tuhé látky se promyjí 1,25 1 ethylacetátu. Do sloučených filtrátů se přidá 1,25 kg silikagelu 60 {230 až 400 mesh) a směs se koncentruje pod vakuem vývěvy.

Zbývající tuhá látka se naplní na sloupec obsahující 3,5 kg silikagelu 60 (230 aš 400 mesh). Produkt se eluuje gradientem n-hexan:ethylacetát = 2:1 až 1:2. Čistý produkt obsahující frakce se sloučí a koncentruje za vakua vývěvy a vysuší při 0,1 torr při 45 čímž se získá 464 g terc.butylesteru (2P,35)-/2-/4-( terč .butyldimethylsilanyloxy) -3-oxobutyl/-4-oxoazetidin-3-yl/karbamcvé kyseliny (5) jako žlutá amorfní tuhá látka (80 š th.,.

^-NMR (DMSO): 0,04 (s,6H); 0,87 (s,9H); 1,39 (s,9H); 1/8 <m,2H); 2,36 3,48 (m,lH); 4,24 (s,-2H); 4,73 (dd,J=10Hz,J=5Hz,lH); 7,69 (d,J=10hz,lH); 8,20 (s,lH) ppm.

MS (El): 313 (M-t-butoxy); 273 [M-tt-butyDJ·

IR (KBr): 1738 αχΛν β-lafctam CO)

MAvyp.proCigIÍ34N2O6Si): C:55,93;H:8_Z87;N:7,25;

_nalez.. C:55,73; H:8,91; N:7,05 (%)

Příklad 4

- ·3⁴

Syntéza terc.butylesteru (2R,3S)-[3-terc.butoxykarbonylamino-2-/’4-( terc.butyldiraethylsilanyloxy HS-oxobutyl/^-cxoazetidin-l-ylj-oxooctové kyseliny (7)

BOCHN

O H (5)

TBOMS

TBOMS kde t-Bu znamená terč.butyl.

Do roztoku 490,7 g {3,0 mol) terč.butvlesteru chloroxooctová kyseliny (S) v 4,41 1 methylenchloridu se přidá 577 g (5,7mol) chloridu draselného. Suspenze se ochladí na 0 až 5°C. Chladný (0°C) roztok 575 g (1,43 mol) terc.butylesteru (2R, 33)-/2-/4-( tore.butyldimethylsilanyloxv) 3-oxobutyl/-4-oxoazetidin-3-yl/karbarnové kyseliny (5) a 335 g (3,0 mol) Π,K-diisopropvlethylaminu se přidá takovou rychlostí, že teplota nestoupne nad 5 ^JC (1,5 h) .

Reakční směs se ohřeje na 23 Ca míchá po dobu 1 hodiny.

Tuhé látky se odstraní filtrací a promyjí 1,0 1 methylenchloridu. Sloučené filtráty se extrahují 1,5 1 vody, 2 x l,5%ního hydrogenuhličitanů sodného a jednou znovu 1,5 1 vody

Vodné fáze se extrahují 1,0 1 methylenchloridu. Sloučené organické fáze se vysuší nad 500 g síranu sodneh: a zfiltruňí·.

444· «4 ··

4

4 • 4

4*4 »··

44·

4*

- 38 Tuhé látky se promyjí 1 1 methylenchloridu. Sloučené filtráty se koncentrují do objemu 5,0 1. Do tohoto roztoku se přidá 20 1 n-hexanu a směs se koncentruje na objem 10 1. Produkt se nechá krystalizovat za míchání při teplotě místnosti po dobu 15 hodin.

Precipitát se sloučí filtrací, promyje 4 1 n-hexanu a vysuší při 0,1 torr při 40 °C, čímž se získá 550 g terc.butvlešteru (2R,3S-[3-terč.butoxykarbonylamino-2-/'4-(terč.butvldimethylsilanyloxy)-3-oxobutyl/-4-oxoazetidin-l-yl^ oxooctové kyseliny (7) jako bezbarvé krystaly (69 % th.), t.t.: 102 - 103 °C.

^-NMR (DMSO): 0,09 (s,6H); 0,92 (s,9H); 1,45 (s,9H); 1,56 (s,9H); 2,01 (m,2H); 2,76 (m,2H); 4,20 (s,2H); 4,35 (m,lH); 5,27 (dd,J=9Hz,J=6Hz,lH) ppm.

MS (ISP): 532 (M+NH/); 537 (M+Na*).

IR (KBr): 1811 cnAv β-IakMm CO)

MAvyp .pro Cs^^OsSi): 0:56,01; H:8,23; N:5,44; nalez.: 0:55,77; H8,30; N:5,43 (%)

Příklad 5

Syntéza terč.butylesteru (6R,73)-7-terc.butoxykařbonylaminc3- (terč .butyldimethylsilanyloxymethy1) -3-oxo-l-azabicyklc/4.2.0/okt-2-enkarboxylové kyseliny (8)

'TBDMS (7) (EtO)₃P/Toluene 110°C

BOCHN

TCDMS

COOtBu (8)

0000 ·

0 00 · · · * 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 · · • *0 00· 00 *

Roztok 560 g (1,09 mol) ( 2R, 3S)-^3-terc.butoxykarbonylamino-2-/4- (terč .butyldimethylsilanyloxy) -3-oxobutyl4-oxoazetidin-l-yl}-oxcoctcvé kyseliny ve formo terc.buty]/esteru (7), 890 g (5,35 mol) triethylfosfitu a 11,1 g (0,10 mol) hvdrochinonu ve 3,25 1 toluenu se zahřívá pod argonem na 70 až 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se zředí 2,3 1 toluenu a zahřívá k refluxu po dobu 24 hodin. Výsledný hnědý roztok se úplně odpaří při 60 °C nejdříve při vakuu vývěvy a pak při vysokém vakuu. Olejový zbytek se vyzvedne v 6,5 1 n-hexanu a .extrahu 6 x 2,0 1 2;1 směsí methanolu a vody. Vodné fáze se extrahují 3 x 2,0 1 n-hexanu. Sloučené hexancvá fáze se vysuší nad 1,1 kg síranu sodného a zfiltrují.

filtráty se získá

Tuhé látky se promyjí 2,0 1 n-hexanu a sloučené se koncentrují pod vakuem vývěvy při 40 °C, čímž 415 g terč .butylesteru ( 6R, 75)-7-terc.butcxykarbonylamino-3-(terč .butyldime thy Isiiany loxymethy 1) -ó-oxo-1azabicvklo/4.2 .Qýokt-2-enkarboxylové kyseliny (8) jako žlutavá tuhá látka. (72 % th.) ^ΧΗ-ΝΜΗ (DMSO): 0,06 (s,3H); 0,07 (s,3H); 0,89 (s,9H); 1,45 (s,9H); 1,58 (s,9H); 1,58 (m,lH); 2,1 (m,lH); 2,45 (m,2H); 3,8 (m,lH); 4,40 (d,J=14Hz_}lH); 4,71 (d,J=14Hz,lH); 5,03 (d,J=8Hz,lH); 5,14 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH) ppm.

MS (ISP): 483,3 (M+H⁺); 500,4 (M+NH/); 505,4 (M+Na⁺).

IR (KBr): 1760 αηΛν β-laétam CO)

M A vyp. proC2₄H42N₂0₆Si): C:59,72; H:8_;77; N:5,80;

nalez.: C:59,44; H:8,86; N:5,68 (%)

• · · • · · * * * · · ·· »··

- 40 ·· * • * * .

• · ·

... ·· ·

Příklad 6

Syntéza terč.butylesteru ( 6R, 7S)-7-terc .butoxykarbonylamino 3-hydroxymethyl~8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (3)

Do roztoku 257 g (0,42 mol) terč.butylesteru í6R,7S)7-terč .butoxykarbonylamino-3-{terč.butyldimethylsilanyloxymethyl) -8-oxo-l-azabicyklo/4,2,0_/okt-2-snkarbcxylově kyseliny. (8) v 6,5 1 methanolu se přidá 128 g (3,46 mol) fluoridu amonného. Směs se míchá při 25 °C po dobu 21 hodin.

Směs se koncentruje na objem 0,5 1 za vakua vývěvv při 40 až' 45 °C. Zbytek se míchá s 1,2 1 vody při teplotě místnosti po dobu I hodiny. Sraženina se sloučí filtrací, promyje 2 x 50 ml vody, 2 x směsí 1:1 methanolu a vody a 2 x 50 ml pentanu. Tuhá látka se vysuší při 0,1 torr při 30 ^WC, čímž se získá 141,7 g (SR, 7Ξ)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-hydroxymethyl-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxvlové kyseliny ve formě terc.butyleste.ru (9) jako bezbarvé krystaly (89 % th.), t.t. 190 - 191 °C.

MS (ISP): 369,3 (M+H⁺); 391,2 (M+Na⁺).

IR (KBr): 1762 cm^ív β-Laétam CO)

MA vyp. ?roC₁₈H2₈N₂0₆).· C:58,68; H:7,66; N:7,60 nalez .0:58,88; H:7,69; N:7,60 (%) »··* • ·* ·* > · • ·· • · · 4 • · ·

4*4 «4

-dlPříklad 7

Syntéza terč.butylesteru í5R,7S)-7-terc.butoxykarbonvlamino3-f ormyl-3-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylová kyseliny (10)

Roztok 134 g (0,52 mol) {GR,7S}-7-terc.butoxvkarbcnylamino-3-hydroxymethyl-i-oxo-l-azabicykloZ4.2.0/okt-2-en2-karboxvlové kyseliny ve formě terč.butylesteru (9) ve

4,35 1 methylenchloridu·se míchá se 455 g (0,52 mol) oxidu manganičitéhc oři 22 až 2o C po dobu 15 hodin.

Pak se přidá dalších 45,5 g oxidu manganičitéhc a míchání pokračuje pc dobu 24 hodin. Pak se přidá dalších 45,5 g oxidu manganičitého a míchání pokračuje po dobu 2,5 hodin.

Pak se tuhé látky odstraní filtrací nad 500 g dikalitua promyje 3 1 methylenchloridu. Sloučené filtráty se končentru jí za vakua vývěvv a vysuší při 0,1 torr při 40 “C.

Zbytek se rozpustí ve 152 ml methylenchloridu, zředí 730ml pentanu a míchá oři teolot-ě místnosti oo dobu 30 minut.

	Výsledná tuhá látka se	sloučí filtrací,	promyje
140 ml	pentanu a vysuší oři 0,1	torr při 40 °C,	V W cimz se
získá	155,5 g terč .butylesteru i	; GR,75)-7-terč-bu	toxykarbo

nylamino-5-f ormyl-3-oxo-i-azabicyklcZ 4.2.0j⁷okt-2-en~2-karboxylové kyseliny (10) jako bezbarvé krystaly t.t. 194 až 1S5 °C).

/ 1.7 *5 o.

-j Ό • · · · ·*· «··

- 42 ‘H-NMR (CDClj): 1,40 (m,lH); 1,45 (s,9H); 1,58 (s,9H); 2,15 (m,2H); 2,9 (m,lHJ; 3,90 (m,lH); 5,00 (d,J=8Hz,lH); 5,25 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 9,94 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 367,3 (M+H⁺); 384,3 (M+NH/); 389,3 (M+Na⁺).

IR (KBr): 1786 πη^_1(ν β-LaJctam CO)

MAvyp. přo C18H26N2O5): C.'59,00; 11:7,18; N:7,65; ^{nalez :} C:58,84; H:7,17; N:7,53 (%)

Příklad 8

Syntéza terč.butylesteru {E)-(6R,7S)-7-terc-butoxykarbonylaminc-8-oxo-3-/2-oxo-l-(2,2,2-triflucrothyl) pyrrolidin-3ylidanmethyl7-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-karbcxylové kyseliny >u

ml epoxybutanu se zahřívá k refluxu po dobu 6 tědlo se odpaří a zbytek se vyčistí chromá icdin. Rezagrafií na silikagelu za použití směsi n-hexan:ethylacetát eluentu.

I j ako

Směs 0,50 g terč .butylesteru { SP.,7S)-7-terc .butoxy karbcnylamino-S-formyl-S-oxo-l-azabicyklo/á.2.0/okt-2-sn-2karboxylová kyseliny (10) a 0,95 g rac. /^-oxo-1-(2,2,2-tri fluormethyl) -3-pyrrolidinyl/-trif enylf os foniumbroraidu v 6,0

44 9

999 4 44 • 4 4 4 • •44 4 · 4 4 ··» 44 444 • 4 »·4* * · 4

444 *4 4

Nadepsaná sloučenina terc.butvlester (Ej-(GR,7S)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-/'2-oxo-l-( 2,2,2-trif luorethvl) pyrrolidin-3-ylidenmethyl7-l-azabicyklo/‘4.2.0/ckt-2-en-2karboxvlové kyseliny se získá jako bílá pěna. (0,55 g,

7S % th.) .

^XH-NMR (CDC1₃): mezi j. 1,45 (s,9H); 1,57 (s,9H); 2,00-2,20 (m,lH); 2,35-2,55 (m,lH); 2,75-3,10 (m,3 H); 3,50-3,65 (m,2H); 3,77-3,87 (m,lH); 3,90-4,10 <m,2H); 5,05-5,25 (m,2H); 7,60 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 516 (M+H⁺); 533 (Μ+ΝΗΛ 538 (M+Na⁺).

IR (KBr): 1768 cm^v β-Lahtam CO) ,

Podobným způsobem byly získány následují·:

sloučeniny z terč .'autylesteru ( 6R, 75 ) -7-terc.butoxykarbonylaminc3-f ormyl-3-oxo-l-azabicykloAI . 2 . Q/okt-2-on-2-karboxylová kyseliny (10) Wittiyovcu reakcí s odpovídajícími fosfoniumbromidy.

3.2. xerc.Butylaster (S)-(SR,7S)-torc.butcxykarhcnylamino-3-/1-( 4-terc,butoxykarbcnyloxyf enyl) -2-oxooyrralidin3-ylidenmethyl7-'J-cxo-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako žlutavé krystaly, t

213 /rozkl./ ¹H-NMR (DMSO): mezi 3. 1,40 (m,9H); 1,49 (s,9H); l,51(s,9H);l,6-2,0(m,2H); 3,75-3,95 (m,3H); 5,20 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,22 (d,J=9Hz,2H); 7,45 (s,lH); 7,76 (d,J=8Hz,lH); 7,82 (d,J=9Hz,2H) ppm

MS (ISP): 626,5 (M+H*); 643,5 (M+NH/).

IR (KBr): 1756 cm'¹ (v β-LaJetam CO)

MAvyp - pro C₃3H₄₃N₃O₉): C:63,35; H:6,93; N:6,72; nalsz..C:62,92; H:7,71; N:6,60 (%)

Λ 4 * ·* • · · • · · • · · · ·

8.3. terc.Butylester (Ξ)-( 5?., 7S)-terc.butoxykarbonylamino-3-/1- ( 3-nitrof enyl) - 2-cxe pyr rol id in-3-y lid samet hyl/3-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako žlutá tuhá látka ^-NMR (CDCI3): mezi j. 1/9 (s,9H); 1,58 (s,9H); 1,95-2,15 (m,lH); 2,35-2,55 (m,lH); 3,00-3,50 (m,3 H); 3,70-4,00 (m,3H); 3,9-4,05 (m,lH); 5,24 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,13 (d,J=8Hz,lH); 7,27-7,38 (m,lH); 7,70-7,80 (m,lH); 7,85-7,93 (ra,lH); 7,95-8,05 (m,lH); 8,40 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 555,4 (M+H⁺); 572,5 (M+NHt*); 577,4 (M+Na⁺).

IR (KBr): 1768 cm^_1(v β-Lafctam CO)

3.4. terc.Butylester (E)-';s?.,7S)-7-terc‘.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-cyr idin-2-ylpy rrolidin-3-ylidenmethyl) -l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-karboxylové kyseliny t.t.: 235 °C (rozkl.) ¹H-NMR (CDCI3): 1,46 (m,9H); 1,58 (s,9H); 2,37-2,58 (m,lH); 2,93-3,32 (m,3H); 3/5-3,85 (m,l H); 3,90-4,11 (m,2H); 5,25 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 5,89 (d,J=8Hz,2H); 6,82-6,92 (m,lH); 7,50-7,61 (m,lH); 7,87 (s,lH); 8,10-8,18 (m,lH); 8,48 (d,J=8,5Hz,lH) ppm.

MS (ISP): 511,4 (M+H⁺); 533,4 (M+Na⁺).

IR (KBr): 1767 cm^_1(v β-Lafetam CO) .: 243 C (rozkl.)

8.5. terc.Butylester (E)-(5?., 75)-7-terc .butoxykarbcnylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-uyridin-3-yl?yrrólidin-3-ylidenmethyl) -l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako béžové krystaly

I ·

0 0

- 45 Ή-NMR (CDC1₃): ;mezi j.1/6 (s,9H); 1,57 (s,9H); 2,32-2,52 (m,lH); 2,96-3,17 (m,2H); 3,27-3,50 (m,lH); 3,59-3,95 (m,3H); 5,24 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,26 (d,J=8Hz,lH); 7,00-7/0 (m,lH); 7,86 (s,lH); 8,00-8,10 (m,lH); 8,17-8,25 (m,lH); 8,70-8,80 (m,lH) ppm.

MS (ISP): 511,2 <M+H⁺).

\ IR (KBr): 1769 cm'/ β-Laitam CO)

M A vyo. pro C₂₇H₃₄N₄O₆): C:63,51; H;6,71; N:10,97;

nalez.: C:62,98; H:6,72; N:10,97 (%) '•i/

Λ 3.5. terč.Sutylester (E)-(5R,7S)-7-tsrc.butoxykarbonylamino-3-oxo-3-(2-oxo-1-pyridin-4-ylpyrrolidin-3-yliden'íi methyl)-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako bílé krystaly, t.t.: 242 Crozkl.)

Ή-ΝΜΕ (CDC1₃): mezi j > 1/6 (s,9H); 1,58 (s,9H); 1,95-2,10 (m,lH); 2,30-2,50 (m,lH); 2,90-3,15 (m,2 H); 3,20-3/0 (m,lH); 3,55-3,85 (m,3H); 5/5 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,14 (d,J=8Hz,lH); 7/8 (d,J=6Hz,2H); 7,88 (s,lH); 8,34 (d,J=6Hz,2H) ppm.

MS (ISP): 511,5 (M+H*).

IR (KBr): 1771 cm^fv β-Laktam CO)

M Avyp .proC₂7H₃₄N₄06+ 0/563 mol C₄H₃O₂): 0:62,06; H:7,92; N:9,91 nalez.: C:61,97; H:7,79; N:9,97

3.7. terč.Sutylester (E)-(SR,75)-7-terc.butoxykarbonylamino-δ-oxo-3-(2-oxo-l-pioeričin-l-xylpyrrolidin-2-ylidenmethvl)-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako žlutá tuhá látka.

MAvyp.proC₂₇H,oN₄0₆₊0,5563 Mol C4IW 0:62,06; H:7,92;N:9,91 ^nalez-: 0:61,97; H:7,79; N:10,08 « · 4 * · 4 ·*· «Φ

Příklad 9 « Φ·· · • · • Φ *

- 45 2 (Alkylace R - py.ridin-2-yl)

9.1. Syntéza (Ξ)-(6R,/S)-3-/3-(2-terc.butoxykarbonv7-terc .butoxykarbonylamino-8-oxo-l-azabicyklc/4.2.j/okt' 2-en-3-ylmethylon)-2-oxopyrrolidin-l-yl/-l-m-3thylpyridi\nium-jodid ,-í rl

Do roztoku 9,50 g terč.butylesteru (Sí-(óR,75)-7terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3- ( 2-oxo-l-pyridin-3-vlpyrrolidin-3-ylidenmethyl) -l-azabicyklo/4.2.0_/okt-2—en2-karboxylové kyseliny va 1Q0 ml í;, d-dimethylf ormamidu se přidá 3,17 g methyljodidu a směs sa míchá při teplotě místnosti po dobu 54 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením při 0,1 torr. Zbytek se trituruje ve 100 ml ethylacetátu. Žlutá tuhá látka se sloučí filtrací. líadeosaná sloučenina se získá jako d,d-dinathvlfcrmamidovy solvat. (12 g, 90 š th.),t.t.: 190 °C (rozkl.) ^-NMR (CDC1₃): mezi j. 1,46 (s,9H); 1,56 (s,9H); 1,90-2,15 (m,lH); 2,35-2,55 (m,lH); 2,90-3,50 (m,3 H); 3,70-3,85 (m,lH); 3,9-4,05 (m,lH);4₇16-4,35 4,69 (s,3H); 5,28 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,21 (d,J=8Hz,lH); 7,88 (s,lH); 8,07 (dd,J;=15Hz,J=9Hz,lH); 8,79 (d,J=9Hz,lH); 9,09 (d,J=15Hz,lH); 9,62 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 525,5 (M⁺)

ER (KBr): 1765 cm^-1(v β-Lactam CO)

MAvy p. pro C₂₈H₃7N₄O₆I + 0,8 mol C₃H₇NO: C:51,35; H:6,04; N:9,46;

nalez.: C:51,ll; H:5,83; N:9,64 • · • · · · · •·· ·*· « ··· · • * ♦ · ·

- 47 Analogickým způsobem se získá

9-2. (E)-(5R,7S}-4-/3-( 2-terc. Butoxykarbonyl-7-terč. butoxykarabonylamino-3-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-3ylmethylen42-oxopyrroliain-l-yl/-l-methylpyridinium-jodid t.t.: 1S3 C (rozkl.)

m.p.: 163°C (dec.)

Ή-ΝΜΕφΜδΟ): mezi j. 1,40 (s,9H); 1,52 (s,9H); 1,50-2/0 (m,2H); 2,4^2,90 (m,2H); 3,1-3,40 (m,2 H); 3,80-4,10 (m,3H); 4,20 (s,3H); 5,25 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,57 (s,lH); 7,75 (d,J=8Hz,lH); 8,33 (d,J=7Hz,2H); 8,78 (d,J=7Hz,lH) ppm.

MS (ISP): 525,7 (M⁺)

IR (KBr): 1768 cm⁴(v β-Lafctam CO)

9.3. (E)-í 6R,7S) - 2-/3-2-terč .Butoxykarbonyl-7-terč. butoxykarbonylamino-8-cxo-l-aza'oicyklo/4.2.0/okt-2-en-3ylmethylen) -2-oxopyrrclidin-l-yl/-l-inethylpyridinium- tetrafluorborat

t.t.: 179 °C (rozkl.;

¹H-NMR (DMSO): mezi j. 1,41 (s,9H); 1,49 (s,9H); 1,50-2,00 (m,2H); 2,5-3,0 (m,2H); 3,1-3,50 (m,2 H); 3,80-4,10 (m,3H); 4,16 (s,3H); 5,24 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,51 (s,lH); 7,77 (d,J=8Hz,lH); 8,00-8,10 (m,lH); 8,168,25 (d,J=8Hz,lH); 8,63-8,75 (m,lH); 9,03-9,13 (m,lH) ppm.

MS (ISP): 525,5 (M+)

IR (KBr): 1770 cm^v β-Lafctam CO)

9.4. (E)-(SE,7Si butoxykarbcnylaminoylemethvlan)-2-oxocy nyloxy-3-f luorf e.nylk

4-/3-(2-terc.Butoxykarbonyl-7-terč.-cxo-l-azabicyklo/4.2 . Oyokt-2-en-3olidin-l-yl/-l-/(4-terc.butoxykarbobamovl)msthyl/pvridiniur -brom'c • ·

4

4 4· ·ι· ♦ ··

4

- 48 ¹H-NMR (DMSO): mezi j. 1,40 (s,9H); 1,48 (s,9H); 1,52 (s,9H); 1,50-2,00 (m,2H); 2,4-2,90 (m,2H); 3,1-3,40 (m,2 H); 3,80-4,10 (m,3H); 5,25 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 5,50 (s,2H); 7,37 (m, 2H); 7,59 (s,lH); 7,74 (m,2H); 8,41 (d,J=7Hz,2H); 8.84 (d,J=7Hz,lH); 10.94 (s,lH) ppm.

'-MS (ISP): 778,4 (M⁺)

IR (KBr): 1768 cm^_1(v β-Laktam CO) í Příklad 10

10.1. Syntéza (E)-(5S,7S)-7-amíno-3-oxo-3-/2-oxo-l-{2,2,2trifluorethy1) pyrrolidin-^-ylidenme thy l7-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

CF₃ kde TFA znamená trífíuoracetat a ilární frakce určená elementární analýzou.

Roztok 1,23 σ terč .butylesteru (E)-(6?,,73)-7-terc.butoxykarbonylaminc-8-oxo-3-/2-oxo-l- (2,2,2-trif luorethvl) pyrrolidin-3-ylidenmathyl/-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2karboxylové kyseliny v 15 ml trifluoroctové kyseliny se míchá při teplotě místnosti do dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbvtc-k se rozetře s ethylacetátem.

Nadepsaná sloučenina sa

Tuha latxa se sloučí tiltraci získá jako béžové prášek (0,3; Taol.téní: 237 °C (rozkl.).

• · ··· ··· ·· ·

- 49 ^-NMR (DMSO): mezi j. 1,54-1,80 (m,lH); 1,85-2,00 (m,lH); 2,75-3,25 (m,3H); 3,4-3,60 (m,2 H); 3,67-3,82 (m,lH); 4,16 (qu,J=10Hz,2H); 4,50 (d,J=5Hz,lH); 7,39 (s,lH)ppm.

MS (ISP): 360,4 (M+H⁺); 377,4 (M+NH?); 382,2 (M+Na⁺).

IR (KBr): 1769 cm \v β-Lafcam CO)

MAvyp.pro 315H16N3O4F3 + 0,228 mol C2H1O2F3: C:48,18; H:4,25; N:10,90, nalez.: 0:48,13; H:4,28; N: 10,96

Podcbnym způsobem se získají následující 7-aminokarbacafemkarboxylové kyseliny z jejich zodpovídajících chráněných prekursor!.

10.2. (Ξ)-(5R, 73)-7-Amino-3-/1-{ 4-hydroxyfenyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/3-oxo-l-azabicyklc/4.. 2,Oýckt-2en-2-karboxylová kyselina jako krystalická tuhá látka z trifluoroctové kyseliny.

Tspl.tání: 151 - 153 °C (rozkl.).

^-NMR (DMSO): mezi 'j. 1.60-2.00 (m,2H); 2.80-3.30 (m,3H); 3.75- 4.05 (m,3H); 4.92 (d,J=5Hz,lH); 6.78 (d,J=9Hz,2H); 7.47 (_S,1H); 7.56 (d,J=9Hz,2H) ppm.

MS (ISN): 368.2 (M-H⁺).

IR (KBr): 1769 cmVv β-Lactam CO)

MAryp.proC₁₉H₁₉N₃0₅ + 1.8 mol C₂HiO₂F₃: 0:47.25; H:3.65; N:7.31; nalez.: C:47.25; H:3.80; N:7.30 (%)

10.3. ( Ξ) - ( 5P., 75 ) - 7-Amino-3-/1- ( 3-nitrofenyl l-2-oxooyrrolidin-3-ylid3nmathyV’-3-cxe-l-azabicyklo/'i. 2.0/okt2-en-2-karboxylová kyselina jako žluté krystaly z ethylacetatu, t.t.: 242 - 243 C (rozkl.) « 4*· * ·

«« «

4 4 ·»« 44»

- 50 'H-NMR (DMSO): mezi j. 1.60-2.15 (m,2H); 3.80-4.05 (m,3H); 4.50 (d,J=5Hz,lH); 7.55 (s,lH); 7.65-7.75 (m,lH); 8.00-8.15 (m.2H); 8.86 (s br,lH)ppm.

MS (ISN): 397.2 (M-H⁺).

IR (KBr): 1779 cm⁴(v β-Lactam CO)

MA (vyp .proDigHig^Og + 0.322 mol C2H1O2F3; a 1.17% vody) · 0:54.23; H:4.25; N:12.88; nalezC:54.14; H:4.54; N:12.69 (%)

10.4. (E} -(,7S)-7-Amino-3-oxo-3-(2-oxo-l-piperidinl-ylnyrrolidin-S-yliden-ethyl, -l-azabicyklo/4.2 . 0/okt-2en-2-karboxylová kyselina jako žlutavá tuhá látka.

^-NMR (DMSO): mezi j. 3,60-3,75 (m,lH); 4/0 (d,J=5Hz,lH); 7/5 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 361,3 (M+H⁺); 383/ (M+Na⁺).

IR (KBr): 1756 cm/v β-Laitam CO)

10.5. (E)-(6R,73)-7-Amino-3-oxo-3-(2—oxo-1-pyridin-2-yipyrrolidin-3-ylidenmathyl)-l-szabaicyklo/4.2.O/okt-2-en2-karboxylová kyselina jako béžové krystaly 7z vody oři cK 7,0/ t.t.: 272 °C /rozkl./

MS (ISN): 353/ (M-H*).

IR (KBr): 1763 cm⁴(v β-Lahtam CO)

MA v yp. _Ργο0₁₈Η₁₈Ν₄0₄ + 0,124 mol CaH^Fs * 1,37% -vody): C:59,48; H:4,96; N:15,20; nalez.C:59/8; H:4/0; N:15,14 (%)

10.5. Trifluoracetat (E)-{>5?.,73)-7-amino-8-cxo-3-(2-oxol-oyrídi.n-3-yloyrrolidin-3-ylioenme thyl)-l-azabicyklo/4.2.0/ okt-2—en-2-karboxylevé kyseliny (1:2 jako bílá krystaly) »00 • 00

0 · 0

0 0

0 0 ··

- 51 ^JH-NMR (DMSO): mezi j. 4.92 (d,J=5Hz,lH); 7,45-7,55 (m,2H); 8.25-8.35 (m,lH); 8,40-8,46 (m,lH); 9,02-9,10 (m,lH) ppm.

MS (ISP): 355,4 (M+H*); 377,3 (M+Na*).

IR (KBr): 1774 «η'\ν β-Laitam CO)

MAvyp. proCi₉Hi8N₄0₆ + 2 mol C₂HiO₂F₃): C:45,37; H:3,46; N:9,62; nalez.: 0:45,28; H:3,89; N:9,60 (%)

10.7 . (E)-( 6R, 7Ξ )-7-Amino-3-oxo-3-( 2-oxo-l-pyridin-4ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl) -l-aza-bicyklo/4.2.0_-7okt-2-en2-karboxylová kyselina jako bílé krystaly (z vody při pH 7,0) t,t.: 252 °C (rozkl.) ^XH-NMR (D₂O): ^mezi 3'- 1,80-2,00 (m,lH); 2,30-2,45 (m,lH); 2,6-2,85 (m,lH); 3,00-3,40 (m,3H); 4,05-4,25 (m,3H); 5,00 (d,J=5Hz,lH); 7,70 (s,lH); 8,32 (d,J=7Hz,2H); 8,63 (d,J=7Hz,2H) ppm.

MS (ISP): 355,3 (M+H*); 377,3 (M+Na*).

IR (KBr): 1760 αηΛν β-Laitam CO)

10.3. ( E) - ( 5R, 7S) -7-Amino-3-Zl-(1-msthylpyridin-l-ium2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethylJ^r-S-oxo-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-karboxylat-tetrafluorborat (1:1) jako žluté krystaly, t.t.: 133 °C (rozkl.) ^XH-NMR.(DMSO): mezi j. 4,16 (s,3H); 4,82 <d,J=5Hz,lH); 7,57 (s ,1H); 8,06 (t,J=8Hz,lH); 8,21 (d,J=8Hz,lH); 8,68 (t,J=8Hz,lH); 9,08 (d,J=8Hz,lH) ppm. MS (ISP): 369,3 (M+H*); 391,4 (M+Na*).

IR (KBr): 1771 cm⁴(v β-Lafetam CO)

MAvyp .proC₁₉H₂₁N₄0₄BF₄+ 0,68 mol C₂HiO₂F₃) : C:45,82; H:4,10; N:10_t50;

nalez.: C:45,92; Η:4,28; N: 10,21 (%) «

I «

4 * * · ·· ·

10.9. (Ε) - (6R, 7S) -7-Amino-3-/1- (1-methylpyridin-l-ium3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2 .0/okt-2-en-2-karboxylat-trifluoracetat (1:1) jako . žluté krystaly, t.t.: > 200 °C (rczkl.) ^H-NMR (DMSO): mezi j. 4,40 (s,3H); 4,81 (d,J=5Hz,lH); 7,62 (s ,1H); 8,15 (dd,-J=9Hz,J=6Hz,lH); 8,75 (d,J=6Hz,lH); 8,87 (d,J=9Hz,lH); 9,48 (s,lH) ppm

I

10.10. (E) - (6R, 7S) -7-Amino-3 -/1-( 1 -methyl pyr idin-l-ium4-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl_7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0_7okt-2-en-2-karboxylat-hvdro jodid (1:1) jako žluté krystaly, t.t.: > 200 °C (rozkl.) ^-NMR (DMSO): mezi j. 4,20 (s,3H); 4,94 (d,J=5Hz,lH); 7,66 (s ,1H); 8,32 (d,J=7Hz,2H); 8,81 (d,J=7Hz,2H) ppm IR (KBr): 1774 cm’\v β-Lafetam CO)

MS (ISP): 369,4 (M+H⁺); 391,4 (M+Na⁺).

10.11. (E) - ( 6R, 7S ) -7-Amino-3-/1-/1-/( 3-f luor-4-hydroxyfenylkarbamoyl )methyl/pyridin-l-ium-4-yl7'-2-oxopyrrolicin-3-ylidenmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2karboxylat t-.t.: 191 °C (rozkl.) ¹H-NMR (DMSO): mezi j. 4,00 (m,3H); 4,92 (d,J=5Hz,lH); 5,44 (s,2H); 6,92 (t,lH); 7,10 (d,lH); 7,50 (d,lH); 7,67 (s ,1H); 8,39 (d,J=7Hz,2H); 8,81 (d,J=7Hz,2H); 9,76 (s,lH); 10,60 (s,lH) ppm

IR (KBr): 1771 cm’^(v β-Laitam CO)

MS (ISP): 522,4 (M+H⁺).

0« « ► · 00 • 0 0 » 0 0 '0 » 0 0

0 0 0

I* 0 0« 0

0 0

0 ·· 0 příklad 11

11.1. Syntéza sodné soli (5R,7S)-7-/( Z )-2-(2-aminotriazol4-yl) -2-cyklopentyloxyiminoacetylaminq/-8-oxo-3-/( E) - 2oxo-1- ( 2,2,2-trif luor ethyl) pyrrolidin-3-ylidenmethyl/-!azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-kárboxylové kyseliny

Roztok 0,15 g (E)-(SR,7S)7-amino-8-oxo-3 -/2-oxo-l - ( 2,2, 2-trifluorethyl) pyrrolidin3-ylid2nmethyl/-l-azabicyklo/4.2 . 0/ckt-2-en-2-karboxylové kyseliny a 0,25 g S-benzthiazcl-2-yl esteru (2-aminothiazol-4-yl)cyklopentyloxyiminothiooctové kyseliny v 1,00 ml dimethylformamidu se míchá při teolotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetat při pH 7,00. (IN tíaOK se použije k nastavení pH.) Vodná fáze se vyčistí chromatografií na ?iCI-gslu CHP20P (75 az 150 mikrometrů) s kontinuálním gradientem vody až 30^píním' acetonitrilem ve vodě.

• · ♦ · · *«···· • · * · V · · ··· ·· Ht ··· ·» ·

Produktevé frakce se sloučí, koncentrují na objem asi 25 til a lyofilizují. Nadepsané sloučenina se získá jako mírně bázový lyofilizát. Výtěžek 0,21 g (31 % th.).

Ή-ΝΜΈ (DMSO): mezi j. 1/0-1,90 (m,10H); 2,86-3,20 (m,2H); 3,66-3,80 (m,lH); 4,00-4,20 (m,2H); 4,60-4,70 (m,lH); 5,30 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,70 (s,lH); 7,22 (s,2H); 7,48 (s,lH); 9,22 (d,J=8Hz,lH)ppm.

MS (ISP): 597,3 (M-Na⁺+2H⁺).

IE (KBr): 1748 cm \v β-Laktam CO)

MAyyp.proC₂₅H_2&N'606F3SN'a + 6,88%· vody : C:48,54; H:4/4; N:13,59; nalez.: C:48,24; H:4,21; N:13/8 (%)

Analogickým způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

11.2. Sodná sůl (6R, 7S)-7-/{ Z)-2-(aminothiazol-4-yl) 2-cyklopentyloxyiminoacetylamino/-3-/( E) -1- ( 4-hydroxyfenyl ) ”2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/-3-cxo-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-karboxvlovs kyseliny (1:1) ^-NMR (DMSO): mezi j. 1/0-1,95 (m,10H); 2,90-3,20 (m,2H); 3,64-3,83 (m,3H); 4,58-4,72 (m,lH); 5,30 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,71 (s,lH); 6,78 (d,J=9Hz,2H); 7/2 (s,2H); 7,51 (s,lH); 7,55 (d,J=9Hz,2H); 9,24 (d,J=8Hz,lH); 9,56 (s,lH)ppm.

MS (ISP): 607,4 (M-Na⁺ +2H⁺); 629,4 (M+H*).

IR (KBr): 1748 cm⁴(v β-Laktam CO) .

11.3. Sodná sůl (6?.,73)-7-/'(Z)-2-(2-aminothiazol-4-y])2-cyklopentyloxyimino3Cetylaminc/-3-/( E) -1- ( 3-nitrofenyl)2-oxopyrcolidin-3-ylidenmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2. Q.7 ckt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) • ·

4« 4 4

4

4 * 55 ^-ŇMR (DMSO): mezi j. 1,40-1,90 (m,10H); 3,00-3,25 (xn,2H); 3,68-3,98 (m,3H); 4,60-4,73 (m,lH); 5,31 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,71 (s,lH); 7,22 (s,2H); 7,60-7,75 (m,2H); 7,92-8,02 (m,lH); 8,06-8,17 (m,lH); 8,77-8,87 (m,lH); 9,25 (d,J=8Hz,lH)ppm.

MS (ISP): 636,4 (M-Na⁺+2H⁺); 658,4 (M+H⁺).

IR (KBr): 1750 cm^v β-LaJetam CO)

11.4. Sodná sůl ( SR, 7S)-7-/( Z )-2-( 5-amino-/l, 2,4/thiačiazol-3-yl) -2-cyklopentyloxyi.Tiinoacetylaininp/-3-/( E) -1{4-hydroxyfenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-3-oxol-azabicvklo/4.2.0/okt-2-sn-2-karboxylové kyseliny (1:1) ' ^XH-NMR (DMSO): mezi j.. 1,40-1,90 (m,10H); 2,90-3,25 (m,2H); 3,65-3,85 (m,3H); 4,67-4,81 (m,lH); 5,27 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,77 (d,J=9Hz,2H); 7,51 (S,1H); 7,54 (d,J=9Hz,2H); 8,17 (s,2H); 9,28 (d,J=8Hz,lH); 9,65 (s(br),lH)ppm. MS (ISP): 608,5 (M-Na⁺ +2H*); 630,4 (M+H*).

ER (KBr): 1746 cnAv β-Laktam CO)

11.5. Sodná sůl ( SR, 7S)-7-/( Z )-2-{ 5-amino-/± , 2,4_/thiadiazol-3-yl) -2-cyklop5tnyloxyiminoacetylamino/-3-/( E) /1-( 3-nitrofenyl)-2-oxooyrrolidin-3-ylidenmsthyV-3-oxo-l azabicyklo/4.2 . Q/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) ⁱH-NMR (DMSO): mezi j. 1,40-1,90 (m,10H); 3,00-3,25 (m,2H); 3,67-3,96 (m,3H); 4,68-4,78 (m,lH); 5,28 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,61-7,83 (m,2H); 7,928,00 (m,lH); 8,07-8,20 (m,3H); 8,75-8,85 (m,lH); 9,28 (d,J=8Hz,lH)ppm.

MS (ISN): 635,3 (M-Na⁺); 652,3 (M-Na⁺+NH₃)

IR (KBr): 1748 cm^a(v β-Laktam CO)

A * • · • A • · • A AAA A A A A

A · A *A A

11.5. (6R,7S)-7-/'(Z5-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyklopet yloxy iminoacetylamino 7-3-/( 2)-1-( 1-methylpyridin-l-ium2-yl )-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-karboxylat ^-NMR (DMSO): mezi j. 1/0-1,90 (m,10H); 3,70-3,83 (m,lH);3,90-4,08 (m,2H); 4,15 (s,3H); 4,60-4,71 (m,lH); 5,32 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,71 (s,lH); 7,23 (s,2H); 7,66 (s,lH); 7,94-8,04 (m,lH); 8,13-8,23 (m,lH); 8,58-8,69 (m,lH); 9,02-9,10 (m,lH); 9,27 (d,J=8Hz,lH)ppm.

MS (ISP): 304,1 (Μ+2Η*)/2; 606,4 (M+H⁺).

IR (KBr): 1757 cm⁴(v β-Lahtam CO)

MA (vyp .ρΓ^^βχΝγΟβδ + 9.06% vooy : C:57,51; H:5,16; N:16,19; nalez.: C:57,99; H:4,76; N:16,30 (%)

11.7. (SR, 73 ! -7-/( Z )-2-(2-A.minothiazol-4-yl) -2-cykloρ-enty lcxviminoacetylamino/ - 3- /(Ξ) -1- (1-methylpyridin-I-ium3-vl) -2-oxopyrroliáěn-3-ylideninethy 17-8-oxo-1-azabicykic/4.2.Q/okt-2-en-2-karbaxylat ^-NMR (DMSO): mezi j.. 1/0-1,90 (m,10H); 3,65-3,96 (m,3H); 4,39 (s,3H); 4,60-4,73 (m,lH); 5,33 (dd, J=SHz,J=5Hz,lH); 6,72 (s,lH); 7,23 (s,2H); 7,66 (s,lH); 8,04-8,18 (m,lH); 8,66-8,75 (m,lH); 8,86-8,96 (m,lH); 9,26 (d,J=8Hz,lH); 9/0 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 304,0 (M+2H⁺)/2; 606/ (M+H⁺).

IR (KBr): 1757 cm^_1(v β-Lafcam CO)

MA^vYP’Pro C₂9H₃iN₇0₆S + 9,06% vody : C:57,51; H:5,16; N:16,19; nalez.: C:57,39; H:5,20; N:16,04 (%)

11.8. ( 5?., 73 ) -7-/Í Z 'i -2- ( 5-Amino-/! , 2,4/thiadiazol3-yl) cyklopentylo:<yi.“inoaoetylamino/-3-/( E) -l-( 1-methylpvridin-I-ium-3-yl) -2—oxocvrrol idsn-3-ylidenmothyl/- 3-oxol-azabicyklo/4.2. Q/o^:ít-2-en-2-karbcxylat

- 57 Ή-NMR (DMSO): jmezi j. 1,40-1,90 (m,10H); 3,66-3,98 (m,3H); 4,38 (s,3H); 4,68-4,80 (m,lH); 5,30 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,68 (s,lH); 8,04-8,21 (m,3H); 8,63-8,72 (m,lH); 8,80-8,90 (m,lH); 9,29 (d,J=8Hz,lH); 9,40 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 607,4 (M+H⁺).

IR (KBr): 1756 cm \v β—Laktam CO)

11.9. ( 5R, 7S )-7-/( Z ) -2- ( 2-Aminothiazol-4-yl) -2-cyklopan ty loxyiminoacety lamino/-3-/7 E)-l-( l-methylpyridin-l-ium4-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylid2nm9thyl/-8-oxc-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylat ^:H-NMR (DMSO): mezi j.. 1,40-1,90 (m,10H); 3,71-4,00 (m,3H); 4,17 (s,3H); 4,60-4,71 (m,lH); 5,33 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,71 (s,lH); 7,23 (s,2H); 7,70 (s,lH); 8,27 (d,J=6Hz,2H); 8,74 (d,J=6Hz,lH); 9,25 (d,J=8Hz,lH) ppm.

MS (ISP): 606,5 (M+H⁺).

IR (KBr): 1756 cm⁴(v β-Laktam CO)

Příklad 12

Syntéza sodné soli (6R,7S)-7-/{Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxy iminoacety lamino_7-8-oxo-3-/(Ξ) -2-oxo-l-( 2,2,2-trifluorethyl) pyrrolidin-3-ylidenmethyl/-l-azabicykloA. 2.07okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)

N·

COONa cf₃ «· ··*· • «

- 58 Do roztoku 0,15 g (Ξ)-(6R,7Ξ)-7-amino-8-oxo-3/2-oxo-1-(2,2,2-triflucrothyl) pyrrolidin-3-ylidenmethyl/l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 1,5 ml dimethylformamidu se přidá 0,40 g benzthiazol1-yl esteru (Z )-( 2-aminothiazol-4-yl) trityloxyiminocctové kyseliny a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří při 0,1 torr a zbytek se vyzvedne ve 2 ml kyseliny mravenčí (90%ní) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Sraženina se odstraní filtrací a matečný louh se odpaří při 13,3 Pa.. Zbytek se vyčistí chromatografii na MCI-gelu CKP2CP (75 až 150 mikrometrů) = kontinuálním gradientem vody a acetonitrilu.

Produkt obsahující f asi 25 ml a lyofiliz jako světlebážovó Iv akce se sloučí, koncentrují na objem jí. Nadepsaná sloučenina se získá filizát.

Výtěžek 0,1 g (4-3 % th.) .

^H-NMR (DMSO): (mezi j. 1,50-2,00 (m,2H); 3,64-3,78 (m,lH); 4,00-4,22 (m,2H); 5,35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,67 (s,lH); 7,13 (s,2H); 7,50 (s,lH); 9,16 (d,J=8Hz,lH); 11,30 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 529,0 (M-Na⁺+2H⁺); 551,1 (M+H⁺).

IR (KBr): 1750 αη⁴(ν β-Laktam CO)

Analogickým způsobem byly sloučeniny:

ipraveny následující

12.2Í Sodná sůl (5R,7S)-7-/(Z)-2-(amincthiazol-4-yl(2-hydroxy iminoaca ty lamino./-3-/7 S) -1-í 4-hydroxy f enyl) -2oxcpyrrolídin-3-ylidenmethyl-y c-oxo-l-azabicyklc/4.2 .Oyokt2-en-2-karboxylcvé kyseliny (1:1)

4« *··4 » 4

I 4 • 4 4 4

4

- 59 ^-NMR (DMSO): mezi j, 1,40-2,00 (m,2H); 3,60-3,82 (m,3H); 5,27-5,40 (m,lH); 6,67-6,83 (m,3H); 7,12 (s(br),2H); 7,40-7,60 (m_}4H); 9,48 (s(br)lH); 11,25 (s(br),lH) ppm.

MS (ISP): 539,2 (M-Na⁺+2H⁺); 561,2 (M+H⁺).

IR (KBr): 1743 cm ^v β-Laktam CO)

12.3. Sodná sůl ( SR, 7S)-7-Λ Z)-2-5-Amino-/l, 2,4/thiadiazol-3-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino/-3-/‘(E) -l-l 4-hydroxvfenyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1) ^-NMR (DMSO): mezi j.. 1,50-2,00 (m,2H); 3,60-3,85 (m,3H); 5,35 (dd,J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,79 (d,J=9Hz,2H); 7,56 (d,J=9Hz,2H); 7,58 (s,lH); 8,08 (s,2H); 9,22 (d,J=8Hz,lH); 9,84 (s,lH); 11,96 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 540,2 (M-Na⁺+2H⁺); 557,3 (M-Na⁺ +NH₃+2H⁺); 562,2 (M+H⁺).

IR (KBr): 1745 cm'\v β-Laitam CO)

12.4. Sodná sůl {5S, 7.R)-7-/( Z I-2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxyiminoacetylamino/-3-/(Ξ)-1-(3-nitrofenyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/“3-oxo-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2en-2-karboxylové kyseliny (Ί^;ΐ) ^XH-NMR (DMSO): mezi j. 1,50-2,00 (m,2H); 3,65-4,00 (m,3H); 5,35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,68 (s,lH); 7_;12 (s,2H); 7,58-7,75 (m,2H); 7,92-8,00 (m,lH); 8,04-8,16 (m,lH); 8,75-8,85 (m,lH); 9,19 (d,J=8Hz,lH); 11,26 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 568,3 (M-Na⁺+2H⁺); 590,3 (M+H*).

IR (KBr): 1748 cm⁴(v β-Lafctam CO)

12.5. Sodná sůl (SS,7R)-7-/{Z)-2-(5-aniino-/I,2,4/thiaciazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino/—3—/(Ξ)—1-(3-nitrof enyl) -2-oxopyrrolidin-3‘-ylidanmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)

Ή-NMR (DMSO): mezi j ._L 1,40-2,00 (m,2H); 3,65-3,97 (m,3H); 5,37 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,60-7,75 (m,2H); 7,92-8,18 (m,4H); 9,23 (d,J=8Hz,lH); 11,89 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 569,3 (M-Na⁺+2H⁺); 586,3 (M-Na⁺+NH₃+2H⁺); 591,3 (M+H⁺).

IR (KBr): 1748 cm^tv β-Laktam CO)

12.6. Sodná sůl ( SR,7S)-7-/(Ξ)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxyiminoacetylamino/-3-oxo-3-/( E) -2-oxo-l-cyridin-2yl pyrrol idin-3 -ylidenmethyiy-l-azabiovklo/4.2. G/okt-2-en-2karboxylcv-ó kyseliny (1:1) ^XH-NMR (DMSO): mezi j .i 1,50-2,10 (m,2H); 3,65-4,08 (m,3H); 5,38 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,68 (s,lH); 7,04-7,21 (m,3H); 7,64 (s,lH); 7,75-7,88 (m,lH); 8,31-8,51 (m,2H); 9,18 (d,J=8Hz,lH); 11,30 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 524,2 (M-Na⁺+2lT); 546,2 (M+H⁺).

IR (KBr): 1749 αη’\ν β-Laktam CO)

12.7. Sodná sůl (6R, 7S)-7-/(Z)-2-(2-aminotniazol5-4vl) -2-?iydroxyimincacetylamino/-3-oxo-3-/( E) -2-oxo-l-pyrídin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl/-l-azabicyklo/4,2,07okt-2. sn-2-karboxylové kyseliny (1:1) ^-NMR (DMSO): mezi ‘j. 1,50-2,00 (m,2H); 3,64-3,94 (m,3H); 5,36 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,68 (s,lH); 7,13 (s,2H); 7,34-7,48 (m,lH); 7,60 (s,lH); 8,158,35 (m,2H); 8,92-9,00 (m,lH); 9,18 (d,J=8Hz,lH); 11,25 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 524,2 (M-Na⁺ +2H⁺); 546,2 (M+H⁺); 568,3 <M+Na⁺).

IR (KBr): 1749 cm⁴(v β-Laktam CO) • · * · * • · · · · · » · · · · ««· · · ·· · ··♦

- 61 12.8, Sodná sůl (SH,7S)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)2-bydroxyiminoacetylamino7-3-oxo-3-/( E) -2-oxo-l-pvridin-4-ylpyrrolidin-S-ylidenmethyiy-l-azabicyklo^. 2 ,0_/okt-2-on-2karboxylcvé kyseliny (1:1) ^XH-NMR (DMSO): mezi j. 1.50-2.00 (m,2H); 3,60-3,87 (m,3H); 5,35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6/8 (s,lH); 7,13 (s,2H); 7/3 (s,lH); 7/7 (d,J=6Hz,2H); 7/9 (d,J=6Hz,2H); 9,18 (d,J=8Hz,lH); 11,27 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 524,2 (M-Na⁺ +2H*).

IR (KBr): 1751 cm ^x(v β-Lafctam CO)

12-9. (óR,7S)-7-/(Zi-2-( 2-Amincthiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylaminoy-j-/ (E)-1-(l-methylpyridin-l-iurn-2yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenn’Stnyl/-8 —oxo-l-azabicyklo24.2.C/ckt-2-=n-2-karboxylat ^XH-NMR (DMSO): mezi j. 1,50-2,00 (m,2H); 3/8-3,84 (m,lH); 3,92-4,08 (m.2H); 4,15 (s,3H); 5,40 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6/8 (s,lH); 7,13 (s,2H); 7/6 (s,lH); 8,00 (t,J= 6Hz,lH); 8,13 (d,J=6Hz,lH); 8/3 (t,J=6Hz,lH); 9/4 (d,J=6Hz,lH); 9/8 (d,J=8Hz,lH); 11,28 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 538/ (M+H⁺). .

IE (KBr): 1756 cm⁴(v β-Lahtam CO)

12.10. (5?., 73) -7-/Í Z ) -2- í 2 - Ami no th iazol -4-yl )-2-hvdroxyiáiinoacetylafnino_7-3-/( E) -1- ( i-methylpyridin-l-iUTi-3-yl) 2-oxopyrrolidin-3-ylidenmstbyl7-8-oxo-l-azabicykloZ4.2.0_7*} okt-2-en-2-karboxvlat ΐ í . ^XH-NMR(DMSO): mezi j. 1,50-2/0 (m,2H); 3/4-3/5 (m,3H); 4,38 (s,3H);

5/7 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6/8 (s,lH); 7,14 (s,2H); 7/9 (s,lH); 8/4-8/6 (m,lH); 8/4-8,73 (m/H); 8,82-8/1 (m/H); 9/9 (d,J=8Hz,lH); 9/6-9,47 (m/H); 11,27 (s/H) ppm.

MS (ISP): 538,3 (M+H⁺).

IR (KBr): 1752 cm'^x(v β-Laljtam CO) *0 ···· • ·

0» • · · • ·

00

0

0 • 0

000 000

0 · 0 0 0

0 0 0 0 «

- 62 12.11. í 6R,7S)- Ί-/(Z )-2- (5 -Amino-/1,2,4/thiadiazol3-yl) hydroxy iminoacetylamino_i7-3-/( E) -1-(1-methylpyridinl-ium-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl_7-3-oxo-l-azabicvklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylat ^-NMR (DMSO): mezi j. 1,40-2,00 (m,2H); 3,64-3,97 (m,3H); 4,39 (s,3H);

5,35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,68 (s,lH); 8,00-8,18 (m,3H); 8,62-8,73 8,80-8.,90 (m,lH); 9,22 (d,J=8Hz,lH); 9,35-9,44 (m,lH); 11,90 (s,lH) ppm. MS (ISP): 539,2 (M+H*).

IR (KBr): 1754 cm \v β-Lafctam CO)

12.12. {6R,7S)- 7- (2)-2-( 2-Aminothiazol-4-yl) -2-hvdroxyiminoacetylamino-3-/( E) -1- (l-methylpyridin-l-ium-4-yl) 2-cxopyrrolidin-3-yliásnm3thyl/-3-oxo-l-azabicyklo/4,2,07-okt

2-ΟΠ-2-karboxylat ^-NMR (DMSO):: mezi j. 1,50-2,00 (m,2H); 3,65-4,00 (m,3H); 4,17 (s,3H); 5,40 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,68 (s,lH); 7,13 (s,2H); 7,71 (s,lH); 8,28 (d,J=6Hz,2H); 8,73 (d,J=6Hz,2H); 9,19 (d,J=8Hz,lH); 11,30 (s,lH) ppm.

MS (ISP): 538,4 (M+H*).

IR (KBr): 1770 cm⁴(v β-Lafetam CO)

12.13. (5E,7S)-7-/ÍZ-2-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxviminoacetylaninq/-3-/( E )-1-/1-/( 3-f luor-4-hydroxyfsnvlkarbamcyl) methy l/cvr icin-l-ium-4-y 17-2-oxopvrr olidin-2ylidenmethyl )-8-oxo-l-azábicykloZ*4.2 .Q/okt-2-en-2-karbcxylat, t.t.: 252 °C (rozkl.) ^XH-NMR (DMSO): mezi j. 1,50-2,00(m,2H); 3,805-4,00(m,3H); 5,50 (m,3H); 6,71 (s,lH); 6,92 (t,lH); 7,16 (s,lH); 7,25 (d,2H); 7_;62 (d,lH); 7,96 (s,lH); 8,35 (d,J=6Hz,2H); 8,82 (d,J=6Hz,2H); 9,24 (d,J=8Hz,lH); 9,74 (s,lH); 11,31 (s,lH); 11,72 (s,lH) ppm.

IR (KBr): 1753 cm’\v β-Lactam CO) aa ·«·· • a i i ·· «» a

a

- 63 Příklad 13

Syntéza (6R, 7S)-7-/{ΕI-2-(2-aminothiazol-4~yl)-2-hydroxyiminoacetylaminq/~3-/(E) -l-{ l-methylpyridin-l-ium-3-yl) 2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-karboxvlat

Použitím trifluoroctové kyseliny a triethylsilanu místo kyseliny mravenčí, jak je popsáno v příkladu 12, v deprotekčním stupni se získá (E)-oximový isomer.

^R-NMRÍDMSO):mezi jiným 1,50-1,90 (m,2H),’ 3,60-3,95 (m,3H),’ 4,40 (s,3H)f5,37 (dd, J=8Kz ,J=5Kz ,1H) ; 7,20(s,2H); 7,53(s,lH)) 7,6ó(s,lří) ; 3,03-8,16(m,lří)3,64-8,72 3,82-3,91 (m,lK) 9,16 (d, J=8Hz, lH); 9,37-9,43(m,1H) ; 12,57(s,lH)ppm.

Příklad 14

14.1. Syntéza-sodné soli (5R,75)-7-/(Z)-2-acetoxyimino-2( 2-aminothÍ3zol-4-yl) acetylamino/-8-oxo-3-/< Ξ) -2-oxo-l(2,2,2-trifluoretayl )pyrrolidin-3-ylidanmethyl/-l~azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1:1)

COONa

»·

I <

·« ·· tf · ··

Do roztoku 1,90 g (E)-( 6R,75)-7-aminc-3-oxo-3/2-oxo-1- (2,2,2-trif luorethyl )pyrrolidin-3-ylidenmethy^-iazabicyklo/4.2 .0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a 1,3-bis(trimethylsilylJmočoviny ve 20 ml Μ,Ν-dimethylformamidu se přidá 2,42 g diethoxythiofosforylesteru (Z)-(2-aminothiazol-4-yl Jacetóxyiminocctové kyseliny a-směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří při 0,1 torr. Zbytek se vyzvedne v ethylacetátu a zbvvající tuhá látka se sloučí filtrací. Surový produkt se případně vyčistí chromatografii na ílCI-gelu CHP20P (.75 až 150 mikrometrů) s kontinuálním gradientem vody a acetonitrilu. Frakce obsahující produkt se sloučí, koncentrují na objem asi 25 ml a lyofilizují. Nadepsaná sloučenina se získá jako mírně béžový lyofilizát.

Výtěžek 1,00 g (po chromatografii).

^XH-NMR (DMSO): mezi j. 1,50-1,90 (m,2H); 2,15 (š,3H); 3,70-3,85 (m,lH); 4,00-4,25 (m,2H); 5,35 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,09 (s,lH); 7,37 (s,2H); 7,50 (s,lH); 9,56 (d,J=8Hz,lH)ppm.

MS (ISP): 571,3 (M+H*); 593,3 (M+Na⁺).

IR (KBr): 1756 cm^{1 * * 4}(v β-Laitam CO)

Podobným zoůsobam byly připraveny následující sloučeniny.z jejich odpovídajících 7-aminokarbacefem prekursorů.

14.2. (6R, 73)-7-/( Z)-2-Acetoxyimino-2-(2-aminothiazol5 3-yl) acetylamino/-3-/( Ξ) -1- (4-hydroxyfenyl-2-oxcpyrrolidin3-ylidenmethyl_/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/^rokt-2-en-2-kar* boxylová kyselina ¹H-NMR (DMSO): mezi j . 2,16 (s,3H); 3,70-4,00 (m,3H); 5,54 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,77 (d,J=9Hz,2H); 7,11 (s,lH); 7,37 (s,2H); 7,44 (s,lH); 7,55 (d,J=9Hz,2H); 9,39 (s,lH); 9,58 (d,J=8Hz,lH)ppm.

MS (ISP): 581,3 (M+H⁺); 603,3 (M+Na⁺).

IR (KBr): 1760 cm'\v β-Laktam CO) ««· *· * ·

14.3. (SR, 72)-7-/( Z) -2-Acetoxyimino-2- ( 5-aminothiazol3—y 1) acetylamino/3-/( E )-1-( 3-nitrofenyl) -2-oxopyrrolidin3-ylidenmethyl/-8-oxc-l-aza'oicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ^-NMR (DMSO): mezi j. 2/7 (s,3H); 3,80-4,04 (m,3H); 5,60 (dd, ' J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,12 (s,lH); 7,37 (s,2H); 7,56 (s,lH); 7,68-7.77 (m/H); 7,998,14 (m,2H); 8,83-8,92 (m,lH); 9,60 (d,J=8Hz,lH)ppm.

< MS (ISP): 610,3 (M+H⁺); 627,3 (M+Na⁺).

IR (KBr): 1755 cm'¹^ β -Laktam CO)

14.4. Sodná sůl ( 5?., 75)-7-/( Z )-2-acetoxyimino~2-{ 2-aminothiazol-4-yl) ace ty laminc/-ó-oxo-3-/ í Z ) -2-oxo-l-pyridin-2-yI?yrrolidin-3-ylidenm2tnyl/-l-azabicyklo/'4.2.0/okt-2-en-2karboxylové kyseliny (1:1)

Ή-ΝΜΕ (DMSO): mezi j. 2,16 (s,3H); 3,75-4,10 (m,3H); 5,36 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,06-7/6 (m,2H); 7,37 (s,2H); 7,62 (s,lH); 7,75-7,88 (m,lH); 8,34-8,50 (m,2H); 9,58 (d,J=8Hz,lH)ppm.

MS (ISP): 566,4 (M-Na⁺+2lT); 588,3 (M+H⁺).

IR (KBr): 1756 cm/v β-Lafetam CO) i4.5 . ( SR, 73 ) 3 ) -2-Acetoxyimino-2-( 2-aminothiazol4-yl) acetylamino^-3-oxo-3-/( Z ) -2-oxc-l-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-yliáenmsthyl/-l-azabieyklo/4.2.0_7okt-2-en-2-karbcxylová kyselina ?;S(IS?): 565,5 (:Í+H⁺) .

IR (KBr) : 1754 cm * {>) β-Laktam CO) • · • 00 »··

0 0

0 0 · * ·· 0 ·* ·

0 >

• 0 0 0 0 ·

0 0 0 0 0

0 «* ·

14.6. (63,75) Z)-2-Acetpxyimino-2- ( 2-aminothiazcl4-yl) -acetylaminq/-3-/( 5)-1-( l-methylpyridin-l-ium-3-yl) -2oxopyrroliden-3-ylidenmefchyl7-3-oxo-l-azabicyklo/ 4.2.0/okt-2-en-2-karboxylat ' ^XH-NMR (DMSO): mezi j .2,16 (s,3H); 3,67-3,86 (m,3H); 4,39 (s,3H); 5,37 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,10 (s,1H); 7,38 (s,2H); 7,66 (s,lH); 8,04-8,16 (m,lH); 8,648,73 (m,lH); 8,85-8,94 (m,lH); 9,35-9,44 (m,lH); 9,60 (d,J=8H₂₎lH)ppm.

MS (ISP): 580,3 (M+H⁺); 602,3 (M+Na⁺).

IR (KBr): 1757 cnf^l(v β-Lafetam CO)

14.7. (5R, 7-3) -7-/(Z)-2-Acetoxyimino-2-( 2-aminothiazol—

4-yl) ac5tylaminq/-3-/( 5)-1-( 1-benzylpiperidin-4-yl) -2-oxopyr rol idin-S-ylídenme taví/-B-oxc-l-azabicyklo/4.2. Oýokt-Zan-2-karboxylová kyselina

MS (13?): 652,4 {M+H)J 584,3 (i-I+Ha) ‘^r

I? (K3r): 1757 (\) β-Laktam CO)

14.3. (6R,7S )-7-/( Z ) -2-Acetcxyimino-2-( 2-arainothíazcl4-yl) acetylamino7-^ř3-cxo-3-/*( E) -2-oxa-l-piperidin-l-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyly-l-azabicyklo_i ^/4.2.0_/okt-2-sn-2-karbcxylová kyselina

M US?): 572,3 (ř-í+H!⁺; 534,3 (MHIa)*

IE (KEr: 1765 cm ~ ·.V β -Laktem CO) • v ·

4« ·* « 4 « 4 • 4

444 444 «4

Příklad 15 «44 «4

- 57 Syntéza (6R,7s)-7-/(Z) -2-acstoxyimino-2- (2-aminothiazolo4-yl) acetylamino/-3-₁/*( Ε )-1- ( karbamoylmethylpyridin-1-ium3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yIidenmethyl/-3-oxo-l-azabicykló/4.2.0/-okt-2-en-2-karboxylatu

Do roztoku 0,17 g ( 6?., 7S)-7-/( Z )-2-aceťoxyinino2- ( 2-aminothiazol-4-yl) aeetylaminq/-3-oxo-3-/(Z ) -2-oxoi-oyridin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl/-l-azabicyklc( 4.2.0)okt-2yen-2-karboxylové kyseliny a 0,305 g 1,3-bisítrimethvlsilyl)močoviny v 3 ml ?:,R-dimethylformamidu se přidá 0,053 5 jodacetamidu a směs se míchá oři teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Rozpouštědle se odpaří při 13,3 Pa a zbytek se vyzvedne ve vodě. Sraženina se sloučí filtrací a vysuší. Vvtěžek: 0,0tí c.

Ή-ΝΜΕ (DMSO): mezí j. 2,17 (s,3H); 3,75-4,05 (m,3H); 5,46 (s,2H); 5,52 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 7,12 (s,lH); 7,39 (s,2H); 7,62 (s,lH); 7,72 (s,lH); 8,07 (s,lH); 8,10-8,26 (m,lH); 8,67-8,75 (m,lH); 8,87-8,98 (m,lH); 9,43-9,54 (m,lH); 9,60 (d,J=8Hz,lH)ppm.

MS (ISP): 623,5 (M+H⁺).

IR (KBr): 1761 «η⁴(ν β-Lafetam CO)

*)

Příklad 16 */

15.1. Syntéza ( 6R, 7Ξ)-7-/( Z )-2-( 2-aminothiazol-4-yl) 2- m3thoxyiminoacstylaminq/-3-/(Ξ) -1- (1-methylpyridin-l-ium3- yl) -2-oxopyrrcliden-3-ylidennethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylatu

Do susoenze 0,15 g (H) -( 5R, 7S )-7-amino-3-/l-(1-methyl pyridin-l-ium-3-yl) -2-oxonyrrclidin-3-ylidenmetnyl/-3-oxol-azabicyklo/4.2 . 0/okt-2-=n-2-karboxylat-trif luor acotatu (1:1) v 1,6 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se přidá O,15gS-benzthiazol2-yl esteru ( Z)-2-aminothiazol-4-yl)methoxyiminothiooctové kyseliny a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří při 13,3 pa a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se vyčistí chromatografií na MCI-gelu CHP2CP (75 až 150 mikrometrů) s kontinuálním gradientam vody a acetonitrilu. Frakce obsahující produkt· se sloučí, koncentrují na objem-asi 25 ml a lyofilizují. Nadepsaná sloučenina se získá jako žlutý lyofilizát. Výtěžek: 0,07 g.

^-NMR (DMSO): mezi j. 1,40-2,00 (m,2H); 3,64-3,96 (m,3H) překryto ¹ < 3,85 (s,3H); 4,40 (s,3H); 5,36 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,76 (s.lH); 7,23 (s,2H);

7,65 (s,lH); 8,04-8,15 (m,lH); 8,64-8,75 (m,lH); 8,85-8,96 9,32 (d,J=8Hz,lH); 9,35-9,45 (m,lH); ppm.

MS (ISP): 552,3 (M+H⁺); 574,4 (M+Na⁺).

IR (KBr): 1753 cm^v β-Lafetam CO)

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny za použití příslušně substituovaného S-benzthiazol-2-yl esteru (2-.aminothiazol-4-yl )oxyimincthiooctové kyseliny.

16.2. ( SR, 7S) -7-/( Z-2-( 2-Aminothiazol-4-yl )-2-( i-karbamoyl-1-metný lethoxyimino) acetylaminq/-3~/( Ξ)-l-(1-nethylDyridin-l-ium-3-yl) -2-cxopyrroliden-3-ylidenmethyl7~3-oxol-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxy lac ^XH-NMR (DMSO): mezi j . 1,36 (s,3h); 1,38 (s,3H); 1,40-2,00 (m,2H); 3,69-3,97 (m,3H); 4,39 (s,3H); 5,36 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,82 (s,lH); 6,93 (s,lH); 7,23 (s,lH); 7,34 (s,2H); 7,67 (s,lH); 8,05-8.15 (m,lH); 8,65-8,74 (m,lH); 8,85-8,95 (m,lH); 9,35-9,44 (m,lH); 9,48 (d,J=8Hz,lH) ppm.

MS (ISP): 623,4 (M+H⁺).

IR (KBr): 1757 crn^v f^-Lažtam CO)

- 70 16.3. ( 5R, 7S ) - 7-/( Z) - 2-( 2-Aminothiazol-4-yl) - 2-terč butoxykarbonylmeťnoxyiminoacetylaminq/-3-/’( E) -1- (l-methylpyridin-l-ium-3-yl) -2-oxopyrroliden-3-ylidenmethyl/-3-oxol-azabicvklo/4.2.0/okt-2~en-2-karboxylatu ^-NMR (DMSO): mezi j ₄ 1/4 (s,9H); 3,64-3,95 (m,3H); 4,39 (s,3H); 4,56 (s,2H); 5/6 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,78 (s,lH); 7,24 (s,2H); 7,67 (s,lH); 8,048/6 (m,lH); 8,64-8,74 (m,lH); 8,81-8,90 (m/H); 9,31 (d,J=8Hz,lH); 9/7-9,45 (m,lH); ppm.

MS (ISP): 652,4 (M+H⁺).

ER (KBr): 1751 cm \v β-Lafctam CO)

Příklad 17

17.1. Sodná sůl (6R, 7S)-7-/(Z)-2-( 2-Aminothiazol-4-yl)2 - (1-karboxy-l-mathoxyimino) acstv lamino?-3-/(E) -l-(l-methyloyridin-l-ium-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-8-oxol-azabicyklo/4.2 .Q7okt-2-en-2-karbcxylat (1:1)

* ·· • *

4· · • » » ΐ · · » ·«· ·· ··· ··· ·· *

- 71 Do suspenze 0,50 g (E)-(SR,7Ξ)-7-amino-3-/l-(1methylpyridin-i-ium-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmetnyl_/tí-oxo-l-azabicyklo/Tj. 2.0/okt-2-en-2-karboxylat-trif luor acetatu (1:1) ve 2,5 ml ίΤ,Π-dimethylacetamidu se přidá 0,50 g terč.butylesteru (Z)-/(2-aminothiazol-4-yl)-(benzthiazol-2-ylsulf anyl karbony 1) methy lenaminooxy/octové kyseliny a směs se míchá po dobu 2,5 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří při 0,1 torr a zbytek se zpracuje 5 ml trifluoroctové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se distribuuje mezi vodu a ethylacetát při pří 7,0. Vodná fáze se vyčistí chromatografií na í'CI-gelu CRP2CP (75 až 150 mikrometru) spojitým gradientem vody a acetonitrilu. .Frakce obsahující produkt se sloučí, koncentrují na objem asi 25 ml a lyofilizují.

Nadepsaná sloučenina se získá jako žlutý lyofilizát.

Výtěžek: 0,29 g.

^-NMR (DMSO): mezi j - 3,58-3,90 (m,3H); 4,14-4/1 (m,2H); 4,41 (s,3H);

5,45 (dd, J=8Hz_íJ=5Hz,lH); 6,86 (s.XH); 7,19 (s,2H); 7,49 (s,lH); 8,02-8,12 (m/H); 8,81-8,91 9,00-9,08 (m,lH); 9,40-9/9 (m,lH); 11,46 (d,J=8Hz,lH) ppm.

MS (ISP): 596/ (M-Na⁺+2íT).

IE (KBr): 1751 cm'^x(v β-Lafetam CO)

MAvyp.proCaeHzíNASNa + 11,29 % vody : C:50_;57; H:3,92; N:15,88; found: C:50_;81; H:3,90; N: 15,97 (%)

Analogickým zoůsobem byly připraveny následující sloučeniny:

Sodná

17.2. _S£1 (SR,7S)-7-/(Z)-2-{2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-karbcxy-l-methylethoxyimino) acstylamino_7-3-/ (Ξ )-1-( 1-methy1oyridin-l-ium-3-yl ) -2-oxocyrrclidin-3-ylidenmethyj7“3-oxol-azabicyklo/4 .2,07okt-2-en-2-kárboxylatu (1:1) byla připraven· • · · · * ·*· # « · « « * Λ 9 9 · » * · · · · ··· ·· »·· · · «α » ^-NMR (DMSO): mezi ^.1,37(5,311):1,43(5,3^:3,58-3,88(01,311):4,41 (s,3H); 5,50 (dd, J=8Hz,J=5Hz,lH); 6,76 (s,lH); 7,18 (s,2H); 7,45 (s,lH); 8,008,11 8,99-9,10 (m,2H); 9,15-9,25 (m,lH); 11,60 (d(br),J=8Hz,lH) ppm.

MS (ISP): 624,3 (M-Na⁺+2H⁺).

IR (KBr): 1752 αη⁴(ν β-Lafetam CO)

MAvyp.proC₂8H₂8N₇0₈SNa + 10.5 % vody _; C:52.09; H:4.37; N:15.19; nalez.: C:52.05; Ν.Ί5.17 (%)

Příklad 13

13.1. Syntéza (SR, 7S)-7-/7 Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)1

2-( 2-f luorethoxyimino)ac3tylamino/-3-/’( E) -l-( 1-methyloyridin-l-ium-3-yl) -2-oxopyrreliden-3-ylid5nmethyl/-8-cxo-l-azahicyklo/’4.2,0/okt-2-en-2-karbcxylatu

Do roztoku 0,23 g ÍZ fluorsthoxyimino)octové kyselí v 5,0 ml E,R-dimethylaostamidu methvl-2-/2-oxo-1-(2H)-pvrícyl

-(2-aminothiazol-4-yl)-(2v a 0,15 ml triethylaminu se ořidá 0,30 g 1,1,3,3-tet uronium-tetrafluorbcratu- (1 ai) (TPTU) a směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti Do této směsi se přidá 0,50 g (S)-(5R,75)-7-amino-3-/l-(lmethylp,yridin-l-ium-3-yl} -2-oxcpyrrolidin-3-ylidenmethyl/-8oxo-l-azabicyklo/4.2.0_/okt-2-en-2-karboxylat-trifluoracetatu (1:1) a míchání pokračuje po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Dále se přidá 0,30 ml triethylaminu a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát při pH 7,00. Vodná fáze se vyčistí chromatografií na MCI-gelu CHP2OP (75 až 150 mikrometrů) s kontinuálním'gradientem vody a acetonitrilu. Frakce obsahující produkt se sloučí, koncentrují na objem asi 25 ml a lyofilizují. Nadepsaná sloučenina se získá jako žlutý lvofilizát. Výtěžek: 0,17 g.

tt-NMR(DMSO(: mezi j. 1,50-2,00 (m,2H)y 3,64-3.98 (m,3H); 4,18-4,80 (m,4H) překryto 4,39 (s,3H)f 5,34 (dd, J=8Hz,lH); 6,79 (s,llí): 7,25 (s, 2H); 7,66(s,lH); 8,03-8,15 (m,lH)j 8,65-3,75 (m,líi); 8,84-8,94 (m,lH); 9,36 (d,J=8Hx,líI) překryto 9,36-9,44 (m,lH)ppm.

MS /ISP): 584,4 (M+H⁺).

IR (KBr): 1754 cm¹ (y /3 -laktam CO)

MA vypočt. pro C^gH^^N^FOgS + 7,35 % vody a 1,3 % popela: C:53,51: H:4,49: N:16,18: nalez. C:53,33: H:4,46: N:16,38 (%)

Claims (29)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   - 74 1* Í-Xarba(dethia)cefalosporinové deriváty obecného vzorce I kde -r! je vodík, volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl, aralkyl, cykloalkyl, -COR^{2 * 4} nebo -C(R^R^)CO₂R⁷,

   -C(R®R®)CONHR⁷, _{a r}6 j_SQU j_cag_<iý nezávisle vodík nebo nižší alkyl, nebo R a R společně tvoří .cykloalkylovou- skupinu, R⁴ je vodík nebo nižší alkyl a R⁷ je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo chránící skupina karboxylové kyseliny,

   R je vodík, hydroxy, nižší alkyl-Q^, cykloalkyl, nižší alkoxy, nižší alkenyl, cykloalkenyl, nižší alkinyl, aralkyl-Q_m, aryl-Q_m, aryloxy, aralkoxy, heterocyklický kruh nebo heterocyklyl nižší alkyl,přičemž nižší alkyl, cykloalkyl, nižší, alkoxy, nižší alkenyl, cykloalkenyl, nižší alkinyl, aralkyl, aryl, aryloxy, aralkoxy a heterocyklický kruh jsou nesubetituovány nebo substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou z karboxy, amino, nitro, kyan, volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogen, -COR⁶, -C(R⁵R⁶)CO₂R⁷, -C(R⁵R⁶)CONR⁵R®, •4 4444 ·* 4

   -CONR⁵R⁶, -N(R⁶)COOR¹⁰, R⁶OCO- nebo R⁶COO-, kde r5 a R® jsou vodík nebo nižší alkyl, R? je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo chránicí skupina 8 kafboxylové kyseliny, R je vodík, nižší alkyl nebo volitelně substituovaný fenyl, R^ je nižší alkyl, nižší alkenyl nebo chránicí skupina karboxylové kyseliny,

   Q je -CHR-, -CO- nebo -SOj-,

   R je vodík nebo nižší alkyl, je hydroxy, -0-, nižší alkoxy, -OM a M představuje alkalický kov, m je O nebo 1, n je O, 1 nebo 2,

   X je CH nebo N, stejně jako jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky akceptovatelné soli uvedených sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce I a jejich estery a soli.
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 s 3-substituentem v Eforraě a 7-substituentem v Z formě.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde n je O nebo 1.

   <· Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde r! je vodík, volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl,

   44 4··4

   4 4* #♦ 4 a • 4 • 4 • • 4 • 4 • · • · 4 ··· · • •4 44

   • 9 4 • a · • 9·4 · • ♦
4. 4 · · · cykloalkyl, -COR⁴, -C(R⁵rSc0_oR⁷ nebo -C(R⁵R⁶)CONHR⁷ a R⁴, R⁵,

   6 7 &

   R a R mají význam vymezený v nároku 1.
5. 5. ₍ Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R je nižší alkyl-Q, kde Q je -CHR- a R je vodík, nebo R je volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl, aryl nebo heterocyklický kruh, přičemž nižší alkyl, cykloalkyl, aryl a heterocyklický kruh jsou substituovány nebo nesubstituovány alespoň jednou skupinou vybranou z nitro, volitelně fluorem substituovaný nižší alkyl, hydroxy nebo halogen.
6. 6. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde 2

   R je pyndin-2-yl, -3-yl nebo -4-yl, l-raethylpyridinium-2-yl, -3-yl nebo -4-yl, l-karbamoylmethylpyridinium-2-yl, -3-yl, nebo -4-yl, l-(N-fenylkarbamoylmethyl)pyridinium-2-yl,

   -3-yl nebo -4-yl nebo l-/N-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)karbamoylmethyl/pyridinium-2-yl-3-yl nebo -4-yl.
7. 7. Sloučenina (6R,7S)-7-/( Z)-2-acetoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl )acety lamino/-3-/(E )-1-( 1-karbamoy lmethylpyridin1- ium-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenm«thyl/-8-oxo-l-azabicyklo /4.2.0/okt-2-en-2-karboxylat.
8. 8. (6R, 7S)-7-/(Z)-2-(2-AminothÍazol-4-yl)-2-hydroxyirainoacetylamino/-3-/(E) -l-( l-methylpyridin-l-ium-3-yl )-oxopyrrolidin-3-ylidenraethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en2- karboxylat.
9. 9. Sodná sůl (6R,7S)-7-/( Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxyiminoacety lamino/-8-oxo-3-/( E) -2-oxo-l- (2,2,2-trif luorethyl )pyrrolidin-3-ylidenmethyl/-l-azabicyklo/4.2.0/okt2-en-2-kaboxylové kyseliny (1:1).

   00 0

   00 0 ·· • 0 0 0 0 0 0000 • · ·

   000 ♦ · «
10. 10. Sodná sůl (6R,7S)-7-/( Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2hydroxyiminoacetylaraino/-3-/( E) -1- (4-hydroxyf enyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenraethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2en-2-karboxylové kyseliny (lil).
11. 11. (6R,7S)-7-/( 2)-2-Acetoxyimino-2-(2-aminothiazol4-yl)acetylaraino/-3-/{E)-1-(1-methylpyridin-l-iura-3-yl)-2oxopyrroliden-3-ylidenmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2& en-2-karboxylat.
12. 12. (6R,7S)-7-/(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxy* iminoacetylamino7-3-/(E)-l-(l-methylpyridin-l-ium-3-yl)-2oxopyrroliden-3-ylidenaethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt2-en-2-karboxylat.
13. 13. (6R,7S)-7-/( Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxy irainoacetylamino/-3-/(E )-1-( 1-methy lpyridin-l-ium-3-yl) 2-oxopyrroliden-3-ylidenmethy^[-8-oxo-l-azabicyklo (4.2.0) okt2- en-2-karboxylat.
14. 14. (6R, 7S) —7 —/( Z) -2- (5-Amino-/l, 2,4}-thiadiazol-3-yl). hydroxyiminoacety larai.no/-3-/(E) -1- {1-methylpyridin-l-ium3- yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenraethyl/-8~oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylat.
15. 15. (6R,7S)-7-/(Z)-2-(5-Amino-/l,2, $;hiadiazol-3-yl>cyklopentyloxyiminoacetylamino/-3-/( E)-1-(1-methylpyridin-liuffi-3~yl)-2-oxopyrroliden-3-ylidenmethyl7~8-oxo-l-azabicyklo/4.2.Q7okt-2-en-2-karboxylat.

    *j
16. 16. Sodná eůl (6R,7S)-7-/(Z)-2-(2-aainothiazol-4-yl)ϋ 2-karboxymethoxyiminoacetylaminq7-3-/{ E)-1-(1-methylpyridinl-iura-3-yl)-2-oxopyrrolidÍn-3-ylidenmethyl7-8-oxo-l-azabícyklo /4.2.0/okt-2-en-2-karboxylatu (lil).

    • «· • ···
17. 17. (6R,7S)-7-/( Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino/-3-/( E ϊ-1-(1-methylpyridin-l-ium2-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl/-8-oxo-l-azabicyklo/4,2.Q7okt-2-en-2-karboxylat.
18. 18. (6R,7S)-7-/( Z)-2-(2-Arainothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino/-3-/( E) -1-(1-methylpyridin-l-ium-2-yl)2-oxopyrrolidin-3-ylideniaethyl7“®“OX°~la^zabicyklo/4.2.0/okt2-en-2-karboxylat.
19. 19. (6R,7S)-7-/( Z í-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino7-3-/'(B)-l-(l-methylpyridin-l-ium-4-yl)-2oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.0/okt2-en-2-karboxylat.
20. 20. C6R,7S)-7-/1Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl(2-cyklopentyloxyiminoacetylamino7-3-/( E)-i-(1-methylpyridin-l-iura4-yl(2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl7-8-oxo-l-azabicyklo/4.2.07okt-2<-en-2-karboxylat.

    r i
21. 21. Sloučeniny obecného vzorce II o

    ve kterém Ran estery nebo soli.

    mají výše uvedený význam nebo jejich)

    79 Φ· » · ·· « • «φ » φ φ » » • « φ » • *· Φ· ΦΦ· ·
22. 22. Farmaceutický prostředek vyznačený tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 20, zejména pro léčení a profylaxi infekčních nemocí.
23. 23. Způsob výroby sloučenin podle kteréhokoli z nároků

    1 až 20 vyznačený tím, že zahrnuje /

    (a) zpracování sloučeniny obecného vzorce II {CH2)_n N J-CH==C .N-R² (Π)

    COOH

    O i ve kterém Ran mají výše uvedený význam nebo jejího esteru nebo soli s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III

    N-OR¹ h₂n

    COOH {nn ve kterém R¹ a X mají výše uvedený význam, nebo jejíboreaktivním funkčním derivátem, nebo (b) odštěpení amino, hydroxy a/nebo karboxy chránící skupiny ve sloučenině obecného vzorce IV *·· *4 4

    4 · 4 »11 4 • 4

    44 4

    2 4 * f ve kterém R má výše uvedený význam, R je vodík nebo amino chránicí skupina, R^y je vodík nebo hydroxy chránicí skupina, je vodík nebo karboxy chránicí skupina, za podmínky, že alespoň jedna z R , R^y a R je odpovídající chránicí skupina nebo její sůl, nebo (c) alkyláci sloučeniny vzorce V kde r\ X a n mají výše uvedený význam, s alkylačním prostředkem jako je methyljodid, dimethylsulfat nebo trimethyloxonium-tetrafluorborat nebo brom-'nebo jodacetamid, nebo (d) pro výrobu snadno hydrolyzovatelného esteru sloučeniny vzorce I, podrobení karboxylové kyseliny vzorce X odpovídající esterifikaci, nebo (e) pro výrobu solí nebo hydrátů sloučeniny vzorce X nebo hydrátů uvedených soli, převedení sloučeniny vzorce I na sůl nebo hydrát nebo na hydrát uvedených solí.

    81 2
24. 24, Způsob výroby sloučenin podle nároku 1, kde R je

    1-methylpyridinium vyznačený tím, že zahrnuje ochranu senzitivních skupin ve sloučenině vzorce I, kde R je pyridinový kruh, kvaternizaci pyridinového kruhu a deprotekci senzitiv nich skupin.

    Λ 'ί i, d

    /
25. 25. Sloučeniny podle kteréhokoli koli připravené způsobem nárokovaným v zřejmým chemickým ekvivalentem.

    z nároků 1 až 20 kdynároku 23 nebo jeho
26. 26. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 20 jako farmaceuticky aktivní látky pro léčení a profylaxi onemocnění, zejména pro léčení a profylaxi infekčních chorob.
27. 27. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 20 při léčení a profylaxi nemocí, zejména při léčení a profylaxi infekčních onemocnění.
28. 28. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 20 pro výrobu léčiv pro léčení a profylaxi infekčních nemocí.
29. 29. Nové sloučeniny, formulace, postupy a způsoby v podstatě jak zde byly popsány.