CZ91394A3 - Cephalosporin derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů cefalosporinu, způsobujlur.'Awgaó jejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty cefalosporirfu obecného vzorce I

<: ΰ < T O •f ·□ (I) představuje acylskupinu odvozenou od karboxylové kyseliny;

R² představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu nižší alkyl-Q_m, cykloalkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenylskupinu, cykloalkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, skupinu aralkyl-Q_m, skupinu aryl-Q_m, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu nebo heterocyklickou skupinu, přičemž kterákoliv z výše uvedených nižších alkylskupin, cykloalkylskupin, nižších alkoxyskupin, nižších alkenylskupin, cykloalkenylskupin, nižších alkinylskupin, aralkylskupin, arylskupin, aryloxyskupin, aralkoxyskupin a heterocyklických skupin je popřípadě substituována alespoň jednou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen, skupinu obecného vzorce -CONR⁴R⁵,

-N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- a R⁵COO-, kde R⁴ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu; R⁵ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu; a R⁹ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu nebo chránící skupinu karboxylové skupiny; *

Q představuje skupinu vzorce -CO- nebo -S0₂-;

m představuje číslo 0 nebo 1; a n představuje číslo 0, 1 nebo 2;

jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce I a jejich esterů a solí.

Ve výše uvedených sloučeninách obecného vzorce I může být substituent v poloze 3 přítomen v E-formě vzorce la

N-R² (la)

O nebo v Z-formě vzorce lb (lb)

V jednom konkrétním provedení představuje index n v obecném vzorci I číslo 0. V jiném konkrétním provedení představuje R² v obecném vzorci I skupinu nižší alkyl-Q, kde Q představuje skupinu vzorce -CO- nebo -SO₂-. V ještě dalším konkrétním provedení představuje R² v obecném vzorci I propargylskupinu (2-propinylskupinu), kyanomethylskupinu, kyanoethylskupinu nebo cyklopropylmethylskupinu. Ještě v dalším konkrétním provedení představuje R² v obecném vzorci I 6-methoxypyridin-3-ylskupinu, 5-methylisoxazol-3ylskupinu, 2-oxooxazolidin-3-ylskupinu nebo 1,1-dioxotetrahydrothien-3-ylskupinu.

Jednou podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II

(II) kde Z představuje skupinu vzorce -C(X)=CR_aR_b (sloučeniny vzorce IIA), -CH(X)NH₂ (sloučeniny vzorce IIB) nebo -C(X)=NOR³ (sloučeniny vzorce IIC), kde R_a představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo skupinu CH₂CO₂R⁴, přičemž nižší alkylskupina je popřípadě substituována alespoň jednou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen, skupinu obecného vzorce -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-,

R⁵OCO- a R⁵COO-; R_b představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu; X představuje arylskupinu, cyklohexylskupinu,

1,4-cyklohexadienylskupinu nebo heterocyklickou skupinu, přičemž arylskupina, cyklohexylskupina, 1,4-cyklohexadienylskupina a heterocyklická skupina je popřípadě substituována alespoň jednou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen, skupinu obecného vzorce -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹,

R⁵CO-, R⁵OCO- a R⁵COO-; R³ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, cykloalkylskupinu, aralkylskupinu, skupinu

R⁵CO- nebo -C(R⁷R⁸)CO₂R⁹; kde R⁷ a R⁸ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu nebo R' a R° dohromady tvoří cykloalkylskupinu; a R², R⁴, R⁵, R⁹ a n mají výše uvedený význam, jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce II a jejich esterů a solí.

Výše uvedené sloučeniny obecných vzorců IIA, IIB a IIC mají následující strukturu:

COOH o

ΠΑ

HB

nc kde X, R^a, R^b, R², R³ a n mají výše uvedený význam.

V obecném vzorci IIC představuje R³ přednostně atom vodíku.

Další podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce III

jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce III a jejich esterů a solí.

V obecném vzorci III R³ představuje přednostně atom vodíku, nižší alkylskupinu, cykloalkylskupinu nebo skupinu vzorce C(R⁷R⁸)CO₂R⁹ a zejména pak atom vodíku.

Přednostními sloučeninami obecného vzorce I a III jsou ty sloučeniny, v nichž R² představuje atom vodíku, cykloalkylskupinu, nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována halogenem, nižší alkoxyskupinu nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího nižší alkoxyskupinu a halogen.

Dalšími přednostními sloučeninami obecného vzorce I a III jsou ty sloučeniny, v nichž R² představuje jakoukoliv skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu,

4-methoxyfenylskupinu, 2,2,2-trifluorethylskupinu, 2-fluorethylskupinu, cyklopropylskupinu, 3-pyridinylskupinu, allylskupinu, kyanomethylskupinu, cyklopropylmethylskupinu, 2-propinylskupinu a 2-pyrazinylskupinu.

Přednostním významem indexu n ve sloučeninách obecného vzorce I a III je číslo 1.

Přednostní sloučeniny obecného vzorce III zahrnují

[6R-[3(E),6a,7p(Z)]]-7-[[(2-anúno-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3[[ l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden ]methyl]-8-oxo-5-thia- 1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-enkarboxylovou kyselinu;

[6R-[3(E),6a,7p(Z)]]-7-[[(2-aiiiino-4-thiazolylXhydroxyimino)acetyl]amino]-3[[l-(2-fluore thy l)-2-oxo-3-pyrroIidinyliden ]-methyl]-8-oxo-5-thia-1azabicjklo[4.2.0]oct-2-enkarboxylovou kyselinu;

o

Ί [6R-[3(E),6a,7p(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3 [[l-(2,2,2-trifluorethy l >-2-oxo-3-pyrrolidinyliden ]methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicjklo[4.2.0]okfc-2-enkarboxylovou kyselinu;

[6R-[3-(E),6a,7p(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolylXhydroxyimino)acetyl]amino]-3 [[1— fenyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden ]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylovou kyselinu;

[6R-[3-(E),6a,7p(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tHazolylXhydroxyimmo)acetyl]amino]-3 [[l-(4-methoxy f enyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden ]methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]ofct-2-eD- 2-karboxylovou kyselinu;

o [6R-[3(E),6a,73(Z)]j-7-[[(2-amino-4-thiazol-4-ylXhydroxyiniino)acetyl]amino]8-oxo-3-[[2-oxo-l-(3-pyridinyl)-3-pyrrolidinyliden ]methyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2 -karboxylovou kyselinu;

[6R-[3(E),6a,7P(Z)]]-3-[[l-allyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden jmethyl]-7-[[(2-amino4-thiazol-4-ylXhydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylovou kyselinu;

[6R-[3(E),6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolylXhydroxyimino)acetyI]amino]-3[[l-kyanomethyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidene]methyl]-8-oxo-5-thia-l'azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylovou kyselinu;

[6R-[3(E),6a,73(Z)]]-7-[[(2-anňno^-thiazolylXhycLroxyimiiio)acetyl]amino]-3[[l-cyklopropylmethyl-2-oxo-3-pyrrolidiiiylideii ]methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyldo[4.2.0] okt-2 -en-2-karboxylovou kyselinu;

O [6R-[3(E),6a^(Z)]]-7-[[(2-anúno-4-thiazolyl)(hydroxyimmo)acetyl]amiiio]-8 oxo-3-[[2-oxo-l-(2-propinyl)-3-pyrrobdinybden ]methyl]-5-tbia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylovou kyselinu;

[6R-[3(E),6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimmo)acetyl]aminoj-8oxo-3-[[2-oxo-l-(2-pyrazinyl)-3-pyrrobdinyliden. ]methyl]-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]o£t-2-en-2-karboxylovou kyselinu;

jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a hydráty těchto sloučenin a jejich esterů a solí.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky na bázi sloučenin podle vynálezu a způsoby jejich použití.

Pod pojmem alkylskupina a nižší alkylskupina se rozumějí v tomto popisu nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 a přednostně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, terč.butyl apod.

Pod pojmem nižší alkoxyskupina se v tomto popisu rozumějí uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituované oxyskupinou, v nichž uhlovodíková část (tj. alkyl) představuje nižší alkylskupinu definovanou výše. Jako příklady takových skupin je možno uvést methoxy10 skupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu apod.

Pod pojmem halogen se v tomto popisu rozumí kterýkoliv ze čtyř halogenových zbytků, tj. chlor, brom, jod a fluor, pokud není uvedeno jinak.

Pod pojmem acylskupina odvozená od karboxylové kyseliny, jak se ho používá v souvislosti s definicí symbolu R¹, se v tomto popisu rozumějí všechny organické zbytky, které jsou odvozeny od organických karboxylových kyselin odštěpením hydroxyskupiny. Přestože skupinou R¹ může být kterákoliv z velkého počtu acylskupin, určitým acylovým skupinám se dává přednost, jak je to popsáno dále.

Jako příklady acylskupin je možno uvést skupiny, kterých lze používat pro acylaci β-laktamových antibiotik, včetně 6-aminopenicilanové kyseliny a jejích derivátů a

7-aminocefalosporaňové kyseliny a jejích derivátů [viz například publikace Cephalosporins and Penicillins, red. Flynn, Academie Press (1972), belgický patent 866 038, publikovaný 17. října 1978, belgický patent 867 994, publikovaný 11. prosince 1978 a US patent 3 971 778, vydaný 27. července 1976. Části výše uvedených publikací, které popisují různé acylskupiny jsou považovány za integrální součást popisu tohoto vynálezu. Pro ještě další ilustraci termínu acylskupina jsou dále uvedeny příklady. Tyto příklady nemají pro termín acylskupiny omezující charakter.

(a) Alifatické acylskupiny obecného vzorce

O

II ,

Bso - ^c kde R₅₀ představuje atom vodíku, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, alkoxyskupinu, alkenylskupinu, cykloalkenylskupinu, cyklohexadienylskupinu, přičemž výše uvedené alkylskupiny a alkenylskupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jednou ze skupin zvolených ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu a kyanomethylthioskupinu.

(b) Aromatické acylskupiny obecného vzorce

(CHzJj

SQfMT kde j představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3; každý ze symbolů Rg₀' ^r70 ^{a r}80 ^ne2avi^sl^e představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminomethylskupinu; a R₉₀ představuje aminoskupinu, acylaminoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu soli karboxylové kyseliny a chráněnou karboxyskupinu, jako je benzyloxykarbonylskupina, formyloxyskupina nebo azidoskupina.

Přednostní aromatické acylskupiny zahrnují skupiny vzorce

HO·

kde R₉₀ přednostně představuje aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu soli karboxylové kyseliny nebo soli sulfokyseliny.

Jako příklady jiných acylskupin, které se hodí pro účely tohoto vynálezu, je možno uvést hydroxysulfonyloxyfenylacetyl, sulfamoylfenylacetyl, (fenoxykarbonyl)fenylacetyl, (p-tolyloxykarbonyl)fenylacetyl, formyloxyfenylacetyl, karboxyfenylacetyl, formylaminofenylácetyl, benzyloxykarbonylfenylacetyl, 2-(N,N-dimethylsulfamoyl)2-fenylacetyl a 2-amino-2-fenylacetyl atd.

(c) Heteroaromatické acylskupiny obecného vzorce ^Rioi-(CHa),II

Rioi^-“CH— C —

R90

O

II

R101-0—ch₂-c

O

II <

R101-S-CH₂-C —V nebo

R₁₀₁-C-C — kde j představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3; R_go má výše uvedený význam a R₁₀₁ představuje heterocyklickou skupinu nebo heterocyklickou skupinu kondenzovanou s benzenovým kruhem.

Přednostními heteroaromatickými acylskupinami jsou ty ze skupin výše uvedených vzorců, v nichž R₁₀₁ představuje 2-amino-4-thiazolyl, 2-amino-5-halogen-4-thiazolyl, 4-aminopyridin-2-yl, 2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 5-amino-l,2,4thiadiazol-3-yl, 2-thienyl, 2-furanyl, 4-pyridinyl, 2,6-dichlor-4-pyridinyl nebo 2-amino-4-benzothiazolyl.

(d) [ [ (4-substituované-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonyl]amino]acetylskupiny obecného vzorce

R120 kde R_11X představuje alkylskupinu, hydroxyalkylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou nebo karbocyklickou skupinu, jako skupinu obecného vzorce

kde R₆₀, R₇₀ a R₈₀ mají výše uvedený význam a heteroaromatické skupiny mají stejný význam, jaký byl uveden u významu symbolu R₁₀i' ^{a r}120 představuje alkylskupinu, substituovanou alkylskupinu, která obsahuje alespoň jeden substituent zvolený ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a merkaptoskupinu, jako je například 4-nižší alkyl(přednostně ethyl nebo methyl)-2,3-dioxo-l-piperazinkarbonyl-D-fenylglycylskupina.

(e) Oxyiminoarylacetylskupiny obecného vzorce 0

J _ —y— C C — N-0—— Rig)

R101 kde má výše uvedený význam a R₁₃₀ představuje vodík, nižší alkylskupinu, nižší alkanoylskupinu nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo substituovanou nižší alkylskupinu obsahující přinejmenším jeden substituent zvolený ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, nižší alkylthioskupinu, aromatickou skupinu (jaké byly definovány u symbolu Rm) karboxyskupinu (včetně jejích solí), karbamoylskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu, fenylmethoxykarbonylskupinu, difenylmethoxykarbonylskupinu, hydroxyalkoxyfosfinylskupinu, dihydroxyfosfinylskupinu, hydroxy(fenylmethoxy)fosfinylskupinu, di-nižší alkoxyfosfinylskupinu, karboxy-nižší alkylskupinu nebo karboxycykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku.

Jako příklady skupiny obecného vzorce 0

JI

-3—C-C=N-0-R,30

R101 [2-[(cbl.oracetyl)amino]-4-thiazolyl](methoxyimino)-acetyl, (2amino-4-thiazolyl)(l-metbyletboxyimino)acetyl, (2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl, (2-furylXmethoxyimino)-acetyl, (4-hydroxy fenyl)(metboxyimino)acetyl, (methoxyiminoX. fenybacetyl, (hydroxyimino)( fenybacetyl, (hydroxyiminoX2-thienyl)acetyl, [[(dichloracetyl)oxy]imino](2-thienyl)acetyl, [5-chlor -2-[(chlor a c e tyl)amino]-4-thiazolyl](methoxyimino)acetyl, (2-amino-5-chlor—4-thiazolylXmethoxyimino)acetyl, [[[1-(1,1dimethyletboxy)karbonyl]-l-metbyletboxy]imino]-(2-amino-4-thiazolyl)acetyl, [[[l-(l,l-dimethyletboxy)karbonyl]-l-methyl]etboxy]imino][[2-(tri f enylmetbylXamino]-4-thiazolyl]acetyl, [[2-(chlorace-tyl)amino]-4-thiazolyl][[[[(4nitro f enyl)methoxyl]karbonyl]me thoxy] imino] ace tyl, (2-amino-4-thiazolyl)[(karboxymetboxy)imino]acetyl, (2-amino-4-tbiazolyl)[l-karboxy-(l-metbyletboxy)imino]acetyl a; . (2-amino-4-thiazolylX[(aminokarbonyl)methoxyJimino]acetyl. obzvlášt výhodné jsou (2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl, (2-amino-l,3,4-thíadiazol-5-ylXbydroxyimino)acetyl a. (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)(bydroxyimino)acetyl.

(b (Acylamino)acetyl skupiny obecného vzorce

O O

II II

-A— C-CH-NH-C-R140

R111 kde Rm má výše. uvedený význam a R^4q představuje skupinu

( kde R60.R70.R80 a j mají výše uvedený význam), vodík, nižší alkylskupinu, substituovanou nižší alkylskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, (kyanoalkyl)aminoskupinu, hydrazinoskupinu, alkylhydrazinoskupinu, arylhydrazinoskupinu a acylhydrazinoskupinu.

Přednostní (acylamino)acetylskupiny výše uvedeného obecného vzorce zahrnují takové skupiny, v nichž R_14o představuje aminoskupinu nebo acylaminoskupinu. Také se dává přednost skupinám, v nichž Rm představuje fenylskupinu nebo 2-thienylskupinu.

(g) Substituované oxyiminoacetylskupiny obecného vzorce

C N O C C _R2M

R111 R23 kde R₁₁₁ má výše uvedený význam a každý ze symbolů R₂₂ ^a R23 je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího vodík a nižší alkylskupinu nebo R₂₂ a R₂₃ dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, vytvářejí karbocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklopentyl a R₂qo představuje skupinu R₁₄₀ nebo hydroxyskupinu.

Přednostními substituovanými oxyiminoacetylskupinami výše uvedeného obecného vzorce jsou skupiny, v nichž ^R200 Představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu. Také se dává přednost těm skupinám, v nichž představuje

2-amino-4-thiazolylskupinu.

(h) [[[3-substituované-2-oxo-l-imidazolindinyl]karbonyl]aminojacetylskupiny obecného vzorce

O

II “4— C-CH -NH ^R111

O

II c/^c\

N N \ / CH2- ch₂ ^R150 kde má výše uvedený význam a R₁₅₀ představuje atom vodíku, alkylsulfonylskupinu, arylmethylenaminoskupinu (tj. skupinu vzorce -N=CHR_lllz kde R^ má výše uvedený význam), skupinu O=CR₁₆₀ (kde R₁₆₀ představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo halogensubstituovanou alkylskupinu), aromatickou skupinu (definovanou u symbolu R_1;l1), alkylskupinu nebo substituovanou alkylskupinu, která obsahuje přinejmenším jeden substituent zvolený ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a merkaptoskupinu.

Jako přednostní [[[3-substituované-2-oxo-limidazolindinyl]karbonyl]aminoJacetylskupiny výše uvedeného obecného vzorce je možno uvést ty skupiny, v nichž představuje fenylskupinu nebo 2-thienylskupinu. Také se dává přednost těm skupinám, v nichž R_15o představuje atom vodíku, methylsulfonylskupinu, fenylmethylenaminoskupinu nebo 2-furylmethylenaminoskupinu.

Pod pojmem arylskupina se rozumí zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku odštěpením jednoho atomu vodíku, přičemž tento zbytek může být popřípadě substituován. Aromatické uhlovodíkové skupiny mohou být jednojaderné nebo vícejaderné. Jako příklady arylskupin jednojaderného typu je možno uvést fenyl, tolyl, xylyl, mesityl, kumenyl apod. Jako příklady arylskupin vícejaderného typu je možno uvést naftyl, anthryl, fenanthryl apod. Substituované arylskupiny obsahují alespoň jeden substituent, který je například zvolen ze souboru zahrnujícího'halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, jako je tomu například v 2,4-difluorfenylskupině, 4-karboxyfenylskupině, 4-nitrofenylskupině, 4-aminof enylskupině a 4-methoxyf enylskupině.

Pod označením nižší alkanoylskupina nebo alkanoylskupina , jak se ho používá v tomto popisu, se rozumějí skupiny obecného vzorce

O kde R₂₅ představuje vodík nebo acylskupinu odvozenou od nižší alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například acetyl, formyl, propionyl, butyryl apod.

Pod označením substituovaná fenylskupina se rozumí fenylskupina, která je mono- nebo disubstituována halogenem, nižší alkylskupinou, aminoskupinou, nitroskupinou nebo trifluormethylskupinou.

Pod označením substituovaná alkylskupina se rozumí nižší alkylskupina nebo alkylskupina, která je substituována například halogenem, aminoskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou atd., jako je tomu v karboxymethylskupině, 2-fluoracetylskupině nebo 2,2,2-trifluorethylskupině.

Pod označením aralkylskupina se rozumějí alkylskupiny obsahující arylový zbytek. Jedná se o uhlovodíkové skupiny, které obsahují jak aromatické tak alifatické struktury, tj. o uhlovodíkové skupiny, v nichž atom vodíku nižší alkylskupiny je substituován monocyklickou arylovou skupinou, jako například fenylskupinou, tolylskupinou, atd.

Pod pojmem farmaceuticky vhodné soli se v souvislosti se sloučeninami podle vynálezu rozumějí soli, které jsou odvozeny od kovů, amonné soli, kvaterní amoniové soli odvozené od organických bází a soli aminokyselin. Jako příklady přednostních solí kovů je možno uvést soli odvozené od alkalických kovů, například lithia (Li⁺), sodíku (Na⁺) a draslíku (K⁺) a kovů alkalických zemin, jako například vápníku (Ca⁺⁺) a hořčíku (Mg⁺⁺), i když do rozsahu tohoto vynálezu spadají i kationtové formy odvozené od jiných kovů, jako například železa (Fe⁺⁺ nebo Fe⁺⁺⁺), hliníku (Al⁺⁺⁺) a zinku (Zn⁺⁺). Jako příklady kvaterních amoniových solí odvozených od organických bází je možno uvést tetramethylamoniové soli [N⁺(CH3)4], tetraethylamoniové soli [N⁺(CH2CH₃)₄], benzyltrimethylamoniové soli [N⁺(C₆H₅CH₂)(CH₃)₃], fenyltriethylamoniové soli [N⁺(C₆H₅)(CH₂CH₃)₃] apod. Soli odvozené od aminů zahrnují soli s N-ethylpiperidinem, prokainem, dibenzylaminem,

N,N'-dibenzylethylendiaminem, alkylaminy nebo dialkylaminy, jakož i soli s aminokyselinami, jako jsou například soli argininu nebo lysinu.

Pod označením heterocyklická skupina se rozumí zbytek nenasyceného nebo nasyceného, nesubstituovaného nebo substituovaného pěti-, šesti- nebo sedmičlenného heterocyklického kruhu obsahujícího alespoň jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru.

Jako neomezující příklady heterocyklických skupin je možno uvést následující skupiny: pyridyl, pyrazinyl, piperidyl, piperidino, N-oxido-pyridyl, pyrimidyl, piperazmyl, pyrrolidinyl, pyrídaríTiyT, N-oxid —pyridazinyl, pyrazolyl, triazinyl, umdazolyl, thiazolyl,

1.2.3- thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl,

1.2.3- oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,321 triazolyl, 1,2,4-triazolyl, lH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl; thienyl, furyl, hexamethylen imi-nyl, oxepanyl, ΙΗ-azepinyl, thio f enyl, tetrahydrothio f enyl, 3H-l,2,3-oxathiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadithiolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 4H-l,2,4-oxadiazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl, 1,2,3,5oxathiadiazinyl, 1,3,4-thiadiazepinyl, 1,2,5,6-oxatriazepinyl, 1,6,3,4dioxadithiopanyl, oxazolidinyl, tetrahydrothienyl, atd. a jiné..

Jako substituenty heterocyklických skupin je například možno uvést nižší alkylskupiny, jako je methyl, ethyl, propyl, atd., nižší alkoxyskupiny, jako je methoxy, ethoxy atd. , halogeny, jako je fluor, chlor, brom atd., halogensubstituované alkylskupiny, jako je trifluormethyl, trichlorethyl atd., aminoskupiny, merkaptoskupiny, hydroxyskupiny, karbamoylskupiny a karboxyskupiny. Dalším substituentem, který přichází v úvahu, je oxoskupina, jako je tomu v 2-oxooxazolidin-3-ylskupině a 1,l-dioxotetrahydrothien-3ylskupině. Jako další příklady substituovaných heterocyklických skupin je možno uvést 6-methoxypyridin-3-ylskupinu, 5-methylisoxazol-3-ylskupinu a l-methyl-4-pyridiniovou skupinu.

Pod označením cykloalkylskupina se rozumí tří- až sedmičlenná nasycená karbocyklická skupina, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklóhexyl atd.

Pod označením alkenylskupina a nižší alkenylskupina se zde rozumějí nesubstituované nebo substituované uhlovodíkové zbytky z řetězcem 2 až 8 atomů uhlíku, přednostně 2 až 4 atomů uhlíku, které obsahují přinejmenším jednu olefinickou dvojnou vazbu, jako je například allyl nebo vinyl atd.

Pod označením karbocyklický kruh nebo karbocyklická kruhová skupina se rozumějí nesubstituované nebo substituované, nasycené, nenasycené nebo aromatické uhlovodíkové kruhové zbytky. Karbocyklické kruhy mohou být monocyklické nebo kondenzované nebo se může jednat o přemostěné kruhové systémy nebo spiro-polycyklické kruhové systémy. Monocyklické kruhy obsahují 3 až 9 atomů, přednostně 3 až 6 atomů. Polycyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, přednostně 7 až 13 atomů.

Pod označením cykloalkenylskupina se rozumějí karbocyklické kruhové zbytky obsahujícím přinejmenším jednu olefinickou dvojnou vazbu.

Pod označením aralkyloxyskupina se rozumí kyslíkový zbytek obsahující aralkylový substituent.

Pod označením nižší alkinylskupina se rozumějí nesubstituované nebo substituované uhlovodíkové zbytky s řetězcem 2 až 8 atomů uhlíku, přednostně 2 až 4 atomů uhlíku, které obsahují přinejmenším jednu acetylenickou trojnou vazbu.

Pod označením aryloxyskupina se rozumí kyslíkový zbytek obsahující arylový substituent (tj. -O-aryl).

Pod označením acyloxyskupina se rozumí kyslíkový zbytek obsahující acylový substituent (tj. -O-acyl), jako například -0C(=0)-alkyl.

Pod označením chránící skupina aminoskupiny se rozumějí chránící skupiny, kterých se běžně používá pro nahrazení kyselého protonu aminoskupiny. Příklady takových skupin jsou uvedeny v publikaci Green, T., Protective Groups in Organic Synthesis, kapitola 7, John Wiley and Sons, lne. (1981), str. 218 až 287. Tyto příklady zahrnují (viz část označenou jako Index ve výše uvedené literární citaci): karbamátové skupiny substituované zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího methyl, cyklopropylmethyl, 1-methyl23

1- cyklopropylmethyl, diisopropylmethyl, 9-fluorenylmethy1, 9-(2-sulfo)fluorenyImethyl, 2-furanylmethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-halogenethyl, 2-jodethyl, 2-trimethylsilylethyl,

2- methylthioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2- (para-toluensulfonyl)ethyl, 2-fosfonioethyl, 1,l-dimethyl-3-(N,N-dimethylkarboxamido)propyl, 1,1-difenyl-3-(N,N-diethylamino)propyl, 1-methyl-l-(1-adamantyl)ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, 1-methyl-l-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl, 1-methyl-l(4-bif enylyl) ethyl, 1-methyl-l- (p-f enylazof enyl) ethyl,

1,l-dimethyl-2-halogenethyl, 1, l-dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, 1,l-dimethyl-2-kyanoethyl, isobutyl, terč.butyl, terc.amyl, cyklobutyl, 1-methylcyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 1-methylcyklohexyl, 1-adamantyl, isobornyl, vinyl, allyl, cinnamyl, fenyl, 2,4,6-triterc.butylfenyl, m-nitrofenyl, S-fenyl, 8-chinolyl, N-hydroxypiperidinyl,

4-(1,4-dimethylpiperidinyl), 4,5-difenyl-3-oxazolin-2-on, benzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, p-methoxybenzyl, 3,5-dimethoxybenzyl, p-decyloxybenzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl, p-brombenzyl, chlorbenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, p-kyanobenzyl, o-(N,N-dimethylkarboxamid) benzyl, m-chlor-p-acyloxybenzyl, p-(dihydroxyboryl)benzyl, p-(fenylazo)benzyl, p-(p*-methoxyfenylazo)benzyl, 5-benzisoxazolylmethyl, 9-anthrylmethyl, difenylmethyl, fenyl(o-nitrofenyl)methyl, di(2-pyridyl)methyl,

1- methyl-l-(4-pyridyl)ethyl, isonikotinyl, S-benzyl,

N' -piperidinylkarbonyl, N' -p-toluensulf onylaminokarbonyl,

N'-fenylaminothiokarbonyl; amidové skupiny substituované zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího N-formyl, N-acetyl, N-chloracetyl, N-dichloracetyl, N-trichloracetyl, N-trifluoracetyl, N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoxyacetyl, N-acetoacetyl, N-acetylpyridinium, N-(N'-dithiobenzyloxykarbonylamino)acetyl, N-3-fenylpropionyl, N-3-(p-hydroxyfenyl)propionyl, N-3-(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-methyl2— (o-nitrofenoxy)propionyl, N-2-methyl-2-(o-fenylazofenoxy ) propionyl , N-4-chlorbutyryl, N-isobutyryl, N-o-nitro24 cinnamoyl, N-pikolinoyl, N-(N'-acetylmethionyl), N-(N'benzoylfenylalkanyl), N-benzoyl, N-p-fenylbenzoyl, N-p-methoxybenzoyl, N-o-nitrobenzoyl, N-o-(benzoyloxymethy1)benzoyl, N-p-P-benzoyl; zbytky cyklických imidů substituované skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího N-ftaloyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-dithiasukcinoyl;

Ν-allyl-, N-allyloxykarbonyl, N-fenacyl, N-3-acetoxypropyl, N-(4-nitro-l-cyklohexyl-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), skupiny kvaterních amoniových solí, N-methoxymethyl, N-2-chlorethoxymethyl, N-benzyloxymethyl, N-pivaloyloxymethyl,

N-[1-(alkoxykarbonylamino)-2,2,2-trifluor]ethyl,

N- [ 1-trif luorme thyl-1- (p-chlorf enoxymethoxy) -2-2-2-trifluor]ethyl, N-2-tetrahydropyranyl, N-2,4-dinitrofenyl, N-benzyl, N-3,4-dimethoxybenzyl, N-o-nitrobenzyl, N-di(p-methoxyfenylJmethyl, N-trifenylmethyl, N-p-methoxyfenyl)difenylmethyl, N-difenyl-4-pyridylmethyl, N-2-pikolyl-N'oxid, N-5-dibenzosuberyl, N- (N' , N' -dimethylaminomethylen),

Ν',Ν'-isopropyliden, N-benzyliden, N-p-methoxybenzyliden, N-p-nitrobenzyliden, N-salicyliden, N-5-chlorsalicyliden, N-dif eny lmethylen, N- (5-chlor-2-hydroxyf enyl) f enylmethylen, N-(acylvinyl), N-(5,5-dimethyl-3-oxo-l-cyklohexenyl), N-boran, N-[fenyl(pentakarbonylchrom nebo -volfram)]karbonyl, cheláty médi a zinku, vázaného přes atom dusíku, N-nitro, N-nitroso, N-oxid, N-difenylfosfinyl, N-dimethylthiofosfinyl, N-difenylthiofosfinyl, N-diethylfosforyl, N-dibenzylfosforyl, N-difenylfosforyl, N-trimethylsilyl, N-benzensulfenyl, N-o-nitrobenzensulfenyl, N-2,4-dinitrobenzensulfenyl, N-2-nitro-4-methoxybenzensulfenyl,

N-trifenylmethylsulfenyl, N-benzensulfonyl, N-p-methoxybenzensulfonyl, N-2,4,6-trimethylbenzensulfonyl, N-toluensulfonyl, N-benzylsulfonyl, N-p-methylbenzylsulfonyl,

N-trifluormethylsulfonyl a N-fenylacylsulfonyl. Přednost se dává skupině BOC [terč.butoxykarbonyl, jinak označované též názvem (l,l-dimethylethoxy)karbonyl] benzyloxykarbonylskupině a alyloxykarbonylskupině.

Pod označením chránící skupina karboxylové skupiny se rozumějí chránící skupiny, kterých se běžně používá pro nahrazení kyselého protonu karboxyskupiny. Příklady takových skupin jsou uvedeny v publikaci Green, Τ., Protective Groups in Organic Synthesis, kapitola 5, John Wiley and Sons, lne. (1981), str. 152 až 192. Tyto příklady zahrnují (viz část označenou jako Index ve výše uvedené literární citaci): methoxymethyl, methy1thiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrof uranyl , methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, fenacyl, p-bromfenacyl, α-methylfenacyl, p-methoxyfenacyl, diacylmethyl, N-ftalimidomethyl, ethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-halogenethyl, omega-chloralkyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-methylthioethyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)ethyl,

2-(p-toluensulfonyl)ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, t-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, cinnamyl, fenyl, p-methylthiofenyl, benzyl, trifenylmethy1, difenyImethyl, bis(onitrofenyl)methyl, 9-anthryImethyl, 2-(9,10-dioxo)anthrylmethyl, 5-dibenzosuberyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, p-brombenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, piperonyl, 4-pikolyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, fenyldimethylsilyl, S-terc.butyl, S-fenyl, S-2-pyridyl, N-hydroxypiperidinyl, N-hydroxysukcinimidoyl, N-hydroxyftalimidoyl, N-hydroxybenzotriazolyl, O-acyloximové skupiny, 2,4-dinitrof enylsulf enyl , 2-alkyl-l,3-oxazolinové skupiny, 4-alkyl-5-oxo-l,3-oxazolidinové skupiny, 5-alkyl-4-oxo1,3-dioxolanové skupiny, triethylstannyl, tri-n-butylstannyl; amidové nebo hydrazidové skupiny substituované zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího N,N-dimethylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, o-nitrofenyl, 7-nitroindolyl,

8-nitrotetrahydrochinolyl, p-benzensulfonamidový zbytek a hydrazidové zbytky, jako je N-fenylhydrazidový a N,N'-diisopropylhydrazidový zbytek. Přednostními skupinami jsou benzhydryl, terc.butyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl a allyl.

Jako snadno hydrolyzovatelné estery sloučenin obecného vzorce I se rozumějí sloučeniny obecného vzorce I, jejichž karboxyskupina nebo karboxyskupiny (například 2-karboxyskupina) je/jsou přítomny ve formě snadno hydrolyzovatelných esterových skupin. Jako příklady takových esterů, které mohou být konvenčního typu, je možno uvést nižší alkanoyloxyalkylestery (například acetoxymethylester, pivaloyloxymethylester, 1-acetoxyethylester a 1-pivaloyloxyethylester), nižší alkoxykarbonyloxyalkylestery (například methoxykarbonyloxymethylester, 1-ethoxykarbonyloxyethylester a 1-isopropoxykarbonyloxyethylester), laktonylestery (například ftalidylester nebo thioftalidylester) , nižší alkoxymethylestery (například methoxymethylester) a nižší alkanoylaminomethylestery (například acetamidomethylester). Také se může použít jiných esterů, například benzylesterů a kyanomethylesterů. Jako jiné příklady takových esterů lze uvést následující typy sloučenin: (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester; 2-[ (2-methylpropoxy)karbonyl]-2-pentenylester; 1-[[(l-methylethoxy)karbonyl]oxy]ethylester ; l-(acetyloxy)ethylester; (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl )methylester; l-[ [ (cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]ethylester; a

3,3-dimethyl-2-oxobutylester. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že snadno hydrolýzovatelné estery sloučenin podle tohoto vynálezu je možno vytvářet na volné karboxyskupině sloučeniny, například karboxyskupině v poloze 1 a na

Q karboxyskupině vzorce -COOR.

Příklady solí sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny výše, jakožto příklady farmaceuticky vhodných solí.

Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli a snadno hydrolýzovatelné estery, mohou být hydratovány. K hydrataci může docházet v průběhu výrobního postupu nebo k ní může dojít postupně v důsledku hygroskopických vlastností produktu, který byl původně bezvodý.

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako antibiotika se silnou a širokou antibakteriální účinností. Vykazují také dobré absorpční vlastnosti při orálním podávání.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno používat jako léčiv, například ve formě farmaceutických přípravků, které jsou vhodné pro enterální (orální podávání).

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat například orálně, jako ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí, nebo rektálně, jako například ve formě čípků.

Farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny je možno připravovat konvenčními postupy, které jsou běžné pro odborníka v tomto oboru, jako například tak, že se spolu smísí účinné přísady a vhodné netoxické inertní terapeuticky kompatibilní pevné nebo kapalné nosičové látky a popřípadě obvyklá farmaceutická pomocná činidla a vzniklá směs se převede na vhodnou dávkovači formu.

Sloučeniny podle vynálezu se tedy obvykle nakonec zpracovávají na vhodné orální nebo parenterální dávkovači formy. Přípravky podle vynálezu, které tak vzniknou, mohou jako případné přísady obsahovat jakákoliv různá pomocná činidla, která jsou běžná při výrobě farmaceutických přípravků. Tak například při zpracovávání přípravků podle vynálezu na požadované orální dávkovači formy se jako fakultativních přísad může používat plniv, jako je společně srážený hydroxid hlinitý a uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát nebo laktoza, desintegračních činidel, jako je kukuřičný škrob a lubrikantů, jako je mastek, stearan vápenatý apod. Je třeba chápat, že výše uvedené fakultativní přísady jsou zde vyjmenovány pouze jako příklady a vynález se na použití těchto látek neomezuje. Při provádění tohoto vynálezu se může používat i jiných takových pomocných látek, které jsou dobře známé v tomto oboru.

Jako nosičové materiály přicházejí v úvahu nejen anorganické látky, nýbrž také organické látky. Tak například pro výrobu tablet, potahovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může používat laktózy, kukuřičného škrobu nebo jejich derivátů, mastku, kyseliny sterarové nebo jejích solí. Vhodnými nosiči pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly (v závislosti na povaze účinné přísady se však v měkkých želatinových kapslích někdy nemusí používat žádných nosičů). Jako vhodné nosičové materiály pro výrobu roztoků a sirupů je například možno uvést vodu, polyoly, sacharózu, invertní cukr a glukózu. Vhodnými nosičovými látkami pro čípky jsou například přírodní a ztužené oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly.

Jako pomocná farmaceutická činidla je možno uvést obvyklé konzervační látky, látky usnadňující rozpouštění, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvicí přísady, ochucovací přísady, soli pro změnu osmotického tlaku, tlumiče pH, potahovací hmoty a antioxidanty.

Sloučenin obecného vzorce I a jejich solí nebo hydrátů se může přednostně používat při parenterálním podávání a pro tento účel se přednostně zpracovávají na takové přípravky, jako jsou lyofilizované suché prášky, které jsou určeny pro ředění běžnými činidly, jako je voda nebo isotonický roztok chloridu sodného.

V závislosti na povaze farmakologicky účinné sloučeniny, mohou farmaceutické přípravky podle vynálezu obvykle obsahovat tuto sloučeninu, za účelem prevence nebo léčby infekčních chorob savců, včetně lidí, v množství, které odpovídá denní dávce přibližně 10 až 4000 mg, zejména 50 až 3000 mg. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že tato dávka bude také záviset na věku, stavu savce a druhu choroby, na který je prevence nebo léčba zaměřena. Denní dávka může být podávána najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. Předpokládaná průměrná velikost jediné dávky je přibližně 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg a 2000 mg.

Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly podrobeny zkoušení.

Aktivita in vitro byla stanovena jako minimální inhibiční koncentrace určitého spektra mikroorganismů za použití agarové zřečfovací metody. Byl použit Mueller Hintonův agar.

Byly zkoušeny následující sloučeniny.

A: Dvojsodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4thiazolyl) [karboxymethoxy)iminojacetyl]amino]-3-[ [ 1(2,2,2-trif luorethyl) -2-oxo-3-pyrrolidinyliden ]methyl J8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Β:

Dvoj sodná sůl [6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-[ [(2-amino-4thiazolyl) [karboxymethoxy)imino]acety 1]amino]-3-[ [ 1(2-f luorethyl) -2-oxo-3-pyrrolidinyliden Jmethyl ] -8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

N-CH₂CH₂F

C: Dvojsodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4thiazolyl) [karboxymethoxy)iminoJacetyllamino]-3-[ [ 1cyklopropy 1- 2 -oxo- 3 -pyrro 1 idiny 1 iden ] methyl ] - 8 -oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

D: [ 6R- [ 3 (Ε), 6α, 7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-thiazoly 1) (hydroxyimino) ace ty 1 ] amino ] - 3 - [ [ 1 -cykl opropyl - 2 -oxo- 3 -pyrro 1 i dinyliden lmethyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt2-en-2-karboxylová kyselina

COjH o

Ε: 16R-[3(Ε) ,6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acetyllamino]-3-[[1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-3 pyrrolidinylidenJmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

F: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2-fluorethyl)-2-oxo-3pyrrolidinylidenJmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

G: [6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl ]amino]-3-[ [ l-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl1-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0] okt2-en-2-karboxylová kyselina

o

Η: [ 6R-[ 3 (Ε) ,6α,7β (Ζ) ] ] - Ί-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-fenyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidenlmethyl }-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt2-en-2-karboxylová kyselina

CO2H o

I: [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl3 amino]-3-[[1-(4-methoxyfenyl)-2-oxo3-pyrrolidinyliden lmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

J: [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino) acetyl lamino]-3-[ [ l-( 1,1-dimethylethyl) -2-oxo-3pyrrolidinyliden ] methyl ] -δ-οχο-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

o

COjH

K: [6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxy· imino) acetyl ]amino] -8-oxo-3-[ [ 2-oxo-l- (3-pyridinyl ) -3pyrrol idiny liden ]methyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt 2-en-2-karboxylová kyselina

L: [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-3-[[(l-allyl-2-oxo-3-pyrrolidiny1 iden]methyl]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylová kyselina

M; [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxy imino)acetyl ]amino ]-3-[[ l-kyanomethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden ]methyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt2-en-2-karboxylová kyselina

O

N: [6R-[3(E),6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl ]amino]-3-[[ l-cyklopropylmethyl-2-oxo-3pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

0: [6R-[3(Ε),6α,7β(Z) ]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[ [ 2-oxo-l-(2-propinyl)-3-pyrrolidinyliden]methyl ]-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en2-karboxylová kyselina

P: [6R-[3(E),6a,7P(Z)]]-7-[[(2-ajiiiiio-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(2-pyraziiiyI)-3-pyrrolidinyli d enmetbyl]-5-thial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en -2-karboxylová kyselina

o

Výsledky jsou následující:

Hodnoty minimální inhibiční koncentrace (mg/1)

	A	B	C
E. coli ATCC 25922	0,0625	0,0313	0,0313
E. coli TEM-1	0,0625	0,0313	0,0313
Staph. aureus Smith	8	8	8
Staph. aureus ATCC 29213	16	16	16
Prot. vulgaris ATCC 6380	<0,0156	<0,0156	<0,0156
Ps. aeruginosa ATCC 27853	8	4	4
Ps. aeruginosa 5712	8	4	4
Str. pneumoniae 6301	0,0625	0,0313	0,0625
Str. pyogenes 4	0,125	0,125	0,125

Antibakteriální spektrum (MIC, M-g/ml)

	D	E	F	G	H	I	'-i r* J	Cefdi	Ceftri
S^ureus 6538	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	1	0,5	4
S.aureus 734 MRSA	16	8	8	16	8	8	16	>32	>32
S.pyogenes B15	<0,06	£0,06	£0,06	<0,06	£0,06	<0,06	<0,Oť	<0,06	<0,06
S.pneumoniae Q19	<0,06	£0,06	£0,06	<0,06	0,12	<ojO6	0,12	0,25	<0,06
S^igalactiae QK44	0,25	0,25	0,12	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25	<0,06
S.viridans group 016	1	1	0,5	0,5	1	0,5	1	2	0,25
Eíaecalis 6	1	1	1	1	0,25	0,25	2	8	>32
L.monocytogenes BK23		4	2	2		2		16	>16
H.influenzae 1	0,25	0,25	0,12	0,12	0,5	0,25	0,25	0,5	<0,06
M.catarrhalis RA21	8	16	8	16	>16	>16	16	1	1
N.meningitidis 69480	<0,06	£0,06	£0,06	£0,06	0,12	<0,06	0,12	£0,06	<0,01
E.coli 25922	<0,06	0,12	£0,06	£0,06	0,25	0,12	0,5	0,25	<0,06
K.pneumoniae 418	<0,06	0,12	£0,06	£0,06	0,12	0,12	1	0,12	£0,06
Exloacae 908SSÍ	0,12	0,25	0,12	0,25	0,5	0,5	2	32	0,25
E.cloacae 908R	8	16	16	32	16	32	8	>32	>32
Círeundii 902	<0,06	0,12	0,12	<0,06	0,5	0,25	0,5	16	0,25
C-freundii 43	2	4	4	4	4	8	4	>32	32
Pjnirabilis 2117	<0,06	£0,06	£0,06	<0,06	£0,06	0,12	0,12	0,12	<0,06
P.vulgaris 1028	1	1	2	2	2	2	0,5	1	0,12
M.morganii 6H-137	<0,06	£0,06	£0,06	£0,06	£0,06	<0,06	0,25	8	<0,06
Sjnarcescens 69438	0,5	1	0,5	1	1	1	1	16	0,25
P.aeruginosa 27853	8	16	32	32	32	>32	>32	>32	16
X.maltophilia 1AC739	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32
Acinetobacter sp.51-156	16	16	16	8	32	32	>32	>32	32
Bíragilis ATCC25285		8						32	16
P.asaccharolyticus 29743		<0,12						<0,12	0,25
C.diSicile ZH1		8						32	>32

⁴Cefdinir: [6R-[6a,7P(Z)]]-7-(2-amino-4-thiazolyI)((bydroxyimino)] acetyI]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en—

2-karboxylová kyselina ⁵Ceftriaxone: [6R-[6a,73(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-8-oxo-3-[[(l,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-l,2,

4-triazin-3-yl)thio]methyI]-5-thia-l-azabicyklo(4.2.0]okl-2-en—

2-karboxylová kyselina

Antibakteriální spektrum (MIC,

co T 2 £ g O χ ϋ co	co co co (N O-O-°..g <M CO CO O O O - CO Ή A VI VI VI O Λ Λ	<0,06 1 <0,01	co co cp co οοιο«]β o eq o to ©’©-*L$ °icq o-^to-^eo S? eq VIVÍoXoMVIOVlOH A CO
τρ 'í O 0	CO joClCIO ζβ O A VI OON®r>	co	§-e-a?s?e-w«s?^
Ph	CO o eq U3 θ’-* ta io„ o'« ví o“ o“ i-H O Tř	ΙΟ IO o 00 o”	co co o us iq cq cq o n no- «eq víooooocqo^vi^ao A «
O	co co OOIO O Q-cq IQ ví ví o o cq cq	et 8 O o	co co co o_cq cq ©_ o_ Ν ^©r-lSSo^^^OO^WCO^S
£	co co o o o'o“ C00 VÍ VÍCHrHií	0,25 8 0,25	co co co o oj cq o wc N
	CO co o o w 'fH^^^Oi-Ii-I’*	co Š-oof	CO CD CO ©cq m o ow Ν ^fo-^-iSo-oo^oo^^oo^oo
	CO co 0.0_u0	co 0-00 1	co co co co o eq jo o o o Ν <3-3* << <« «-.sss
w	co o cq o '“L^5- H® VI o O 1-H 1-1 00	0,25 >16 <0,06	cq eq eq cq cq cq Η H rd rH i-H i-H eq STS 2 ‘X 8
	b. aureus 6538 S. aureus 734 MRSA S. pyogenea B15 S. pneumoniae Q19 S. agalactiae QK44 S. viridans group 016 E. faecalis 6 L. monocytogenes BK23	H. míluenzae 1 M. catarrhalie RA21 N. meningitídis 69480	CD rtS 1X3 CO 1 SgsBséSo® g a-2 ® ?q 8asá «a 2 S 2.2 § oa 0 e ® -3 »3 ·— Έ ® 5.5 o».o SOoosS^a^flSoSO 8 p-uisii a £ ° S S S-| w w w w o o pú Ph’ S tri pú x” <

SH β

>

O >U (0 μ

χ o

a

Λ a

N a

OJ ssiss a

x m^

IQ

I

O

X o

co

I c

Φ

X

-u>

©

I

OO l_ θ’ c

S co

I

OJ

I . Ό Ό >» £ x A

Siř

CO CB CO* -¥

O c 2 ©

CO

OJ

M C Ό ·>
0 >ϋ 0 C-l	CO
Xi	OJ
0 Λ	-,ΐδ
X» s 3 C4 +J Xi

Φ cu tn

Μ C 1—ι Ό •H

C-l

Φ +J

X (0

X!

•H +J

C io £:

S

OJ ⁰⁴ CO CB OJ 3

-m o? «

2n « 2 ® 2 g*S g>«e *fc co *3 « CL ó ©

©

CD ř— o c ’£>

X o u T3 r*. rd z c

I—J J Z—\ -1-1 *5S •3 φ s >

.2 £ νϋ £ ό mS .2 £

P (0 Cm

OJ Š

X ‘T 1 g~j C«

N ? a'?

z^· +3 s-M

CO o £2 co ©

X o ?© °°©j r—i ·

O .as

H ^x X⁴ β φ N © a β Jm z**\ © A e .2 >, § S O 5

N O .2 *5» 5 «

4.S Λ ^N 2 a •a ’C g MJ <0 ,

OJ

OJ • 2 o- g

N có X (0 “>o c o· · □ ·» *-*χ Ή 8 >» rH s S a 5

Cm ’2 • ^x s

© o

© fi o

s •c <s ©

o

IO vitro aktivita proti vybraným druhům (yug/ml)

Ceftria vnn*	4 16 2-16	CM CM CM co co co AAA	CM t *h o O — VI	0-1 ►			CM <o CM CM * CO CO CM Λ A CA	>32 >32
Cefdinir	M· 1 ca* «- CM O	CM CO CM CM * CO CO CM A A CO	OO 1 O* CM Μ* VI	CD 1 O Μ- VI	® Λ tV 1 CM *· CD O* ® — V	CM ® CO »“	CM ® <? O v M*	CM CO CD f1 *· CO	0,25 0,5 0,25-0,5
“O	CM 1 r- N O	CM CO CM CM Φ co co ·—	0,25 0.5 í0,1 2-0,5	1 *C o~ O VI	® CM o’ CM VJ	1 IA* CM CM Ó	00 CM	CM CO CM	CM <D«? ® ·— CM
-	ca ca la o o a	CM CO <D CM <D r— CO	CA CM O* CM CM CM O O Q ví ví ví	CA O « CM CA — O VI	1 CM “1 ó* O CM ví	1 CA IA CM ο-- cS~	tn tn o Q ví.- ví	<D 1 q CM VI	CD ® *“ ·“
=		CM CO CD CD ώ					<0 t CA - -
o	CM 1	CD CD <D T «- Γ- co	LA o CA U- ďo vi	lo o (M “1 ° o ví	® 1 CM O CM CM VI	CM CA LA CM ď CM Ó*	CM CA CA o Q VI CM VI	® Λ	CM te ?
u.	IA* CA O*— o’	CD 00 co co		m o r!i O VI			CM 1 CA* f- Ν θ'	<O 1 CM ·—
UJ	1 CA — — o’	CD » 00 00 60	CA o“ CM IA v- CM-UO o“ O O ví	CA o“ CA CA CM O* o’	Μ- ι CM q CM CM Ví	CM 1 CA CA CM cf CM tí	CM 1 — CM	<D 1 ·“	® ® T
o	ca — — a	CM CO CD CD CD	CA ow 1 CM CA »— <m ca* οσο vt	CA a » (M cf V|	® CM q CM CM VI	CM t IA <M_ r· Ν θ’	CM 1 V CM ·“	CM CO 1	CM ® *? v*
	° ° s. O ď g Σ Z <2	o o JL ΙΑ β» O O CJ c 5 5 1» X X o:	o o £. Μ Λ O) O O c S S «V XX®	tt X OC	O o S. O ď = ŽZ<2	2 2S, O ď £ Z X 5	2 2® U O = Z Ž ec	s S a ” 2 oc	2 2® q α S Žz5
Medium	lA CO X X	< 3 i?	h. CO o JJ	IsoB + 20% sérum	s JS	® 0 OT	< X z	2 z	® o JJ
	< (Z) CA X 91 ž 3 (* CA	< (A O* X «1 s 5 (i CA	S.pneumonlae PEN-R	Q. § O) 91 c <9 o TZ > ca'	TI 8 <9 «fc· uí	ε 3 <9 ui	JS € 5 « Q X

<S 'S •3

O,

Ί c

o

X fe

T

Σ 'MHA: Mueller Hintonův agar ’ίβοΒ: půda Isosensitest

Účinnost in vivo

U outbrednich švýcarských albínských myší (Jbm MoRo [specificky bezpatogenní] o hmotnosti 16 až 20 g, Biomedical Research Laboratories, Fullinsdorf, Švýcarsko) byla vyvolána septicemie. Myši byly infikovány intraperitoneální injekcí zředěných nočních kultur zkušebních organismů. Jako provokační dávka bakterií byl zvolen 4- až 10-násobek počtu organismů, kterého je zapotřebí pro usmrcení 50 % neléčených zvířat do 48 hodin.

Zkoušené sloučeniny byly podávány orálně nebo subkutánně 1 a 3 hodiny po vyvolání infekce. Pro léčbu infekce vyvolané Pseudomonas aeruginosa BA byla podána přídavná dávka 5 hodin po provokační infekci. Kontrolní a léčené skupiny myší pro každou dávku zahrnovaly vždy 5 zvířat. Analýzou probit, která je popsána v Finney, D. J. 1978, Statistical method in biological assay, třetí vydání, Charles Griffin & Co., Ltd., Londýn, Velká Británie, na základě poměru přežití, který byl zjištěn čtvrtý den po infekci, byla vypočítána 5% účinná dávka (ED₅₀ v jednotkách mg/kg).

Účinnost proti systemickým infekcím u myši (ΕΏ^θ, mg/kg)

Organism	A	B	C	Cefixime1
Streptococcus pyogenes 15 Escherichia coli 25922 Pseudomonas aeruginosa BA	>0,8 po2 <0,1 po 12 sc3	0,5 po <0,1 po 3,5 sc	0,78 po <0fl po 12 sc	2,0 po 0,5 po

¹ Cefixime: [6R-[6a,7P(Z)]]-7-[[(2-ajnino-4-thiazolylXl<arboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-ethenyl]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-enkarboxylové kyselina ² orálně ² subkutánně.

cn ε

ο

ΙΩ

Q

Η

Μ >cn ε

c

Μ υ

φ «-Ι £

•Η ε

'>1

Ο •Η

C

Φ +J cn >1 cn

Ή

Í4

Λ cn Ο C C •ι—I >υ ο

Ceftri axone	<2 sc	0,9 po	<0,01 sc
Cefd inir	<1 sc	1,8 po	<1 sc
—)		>2 po
	<1 sc	o Ω.	o w
	4,5	<0,3
	o V)
X	<0.5
o	<1 sc	a ro 3	<0,1 sc
LU	o (Z) V	<0,1 sc
			o w
UJ	<1 sc	3 po	0,07
o	<1 sc	3 po	o cn V|
	S.aureus Smith	E.coli 25922

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli, hydráty nebo snadno hydrolýzovatelné estery, je možno způsobem podle vynálezu vyrábět tak, že se

a) na sloučeninu obecného vzorce IID

(IID) o

kde Ran mají výše uvedený význam nebo na její ester nebo sůl působí acylačním činidlem, nebo se

b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v nichž R a/nebo R obsahuje volnou aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu nebo skupiny, odštěpí chránící skupina nebo chránící skupiny této aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo karboxylové skupiny nebo skupin nebo se redukuje nitroskupina na aminoskupinu ve sloučenině obecného vzorce IIE

(IIE) kde R*¹ představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, R^ má význam skupiny R¹ a R^ má význam skupiny R², za předpokladu, že je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

(i)

R*¹ představuje chránící skupinu karboxyskupiny, (ii) R^f představuje zbytek definovaný u R¹, který obsahuje nitroskupinu, chráněnou aminoskupinu, chráněnou hydroxyskupinu a/nebo chráněnou karboxyskupinu nebo skupiny, (iii) R^g představuje zbytek definovaný u R², který obsahuje nitroskupinu, chráněnou aminoskupinu, chráněnou hydroxyskupinu a/nebo chráněnou karboxyskupinu nebo skupiny, nebo její soli, nebo se

c) pro výrobu snadno hydrolyzovatelného esteru sloučeniny obecného vzorce I podrobí karboxylová kyselina obecného vzorce I odpovídající esterifikaci, nebo se

d) pro výrobu solí nebo hydrátů sloučenin obecného vzorce I nebo hydrátů těchto solí převede sloučenina obecného vzorce I na sůl nebo hydrát nebo hydrát soli.

Reakce sloučenin obecného vzorce IID s acylačními činidly podle provedení a) se může provádět o sobě známým způsobem. Karboxylová skupina ve sloučeninách obecného vzorce IID může být chráněna, například esterif ikací, za vzniku snadno štěpitelného esteru, jako je silylester (například trimethylsilylester) nebo benzhydrylester. Karboxyskupina může být také chráněna ve formě některého z výše uvedených snadno hydrolyzovatelných esterů. Dále může být karboxylová skupina chráněna vytvořením soli s anorganickou nebo terciární organickou bází, jako je triethylamin. Aminoskupiny, které jsou přítomny v acyloxysloučenině mohou být chráněny. Vhodnými chránícími skupinami jsou například chránící skupiny, které lze odštěpit hydrolýzou za kyselých podmínek (jako je například terč.butoxykarbonylskupina nebo tritylskupina) nebo hydrolýzou za bázických podmínek (jako je například trifluoracetylskupina. Přednostními chránícími skupinami jsou chloracetyl, bromacetyl a jodacetyl, zejména pak chloracetyl. Tyto posledně jmenované chránící skupiny je možno odštěpovat působením thiomočoviny. 7-aminoskupina ve sloučeninách obecného vzorce IID může být chráněna, například silylovou chránící skupinou, jako je trimethylsilylskupina.

Jako příklady acylačních činidel, kterých se používá při postupu podle varianty a), je možno uvést halogenidy (například chloridy, bromidy a fluoridy), azidy, anhydridy, zejména směsné anhydridy se silnými kyselinami, reaktivní estery (například estery N-hydroxysukcinimidu) a amidy (například imidazolidy).

Při reakci 7-aminosloučeniny obecného vzorce IID s karboxylovou kyselinou nebo jejím reaktivním funkčním derivátem se například může volná karboxylová kyselina nechat reagovat s výše uvedeným esterem sloučeniny obecného vzorce IID za přítomnosti karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid, v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát, acetonitril, dioxan, chloroform, methylenchlorid, benzen nebo dimethylformamid a potom se může esterová skupina rozštěpit. Místo karbodiimidů se při výše uvedené reakci může používat oxazoliových solí (například N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3’-sulfonátu).

Podle dalšího provedení se sůl kyseliny obecného vzorce IID (například trialkylamoniová sůl, jako triethylamoniová sůl) nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem karboxylové kyseliny, jaké byly uvedeny výše, v inertním rozpouštědle (například v některém z výše uvedených rozpouštědel).

Podle dalšího provedení se halogenid kyseliny, například chlorid karboxylové kyseliny nechá reagovat s aminem obecného vzorce IID. Tato reakce se přednostně provádí za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například za přítomnosti vodného hydroxidu alkalického kovu, přednostně hydroxidu sodného, nebo za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako například uhličitanu draselného, nebo za přítomnosti nižšího alkylaminu, jako například triethylaminu. Jako rozpouštědla se přednostně používá vody, popřípadě ve směsi s inertním organickým rozpouštědlem, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan. Reakce se také může provádět v aprotickém organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny. Pokud se používá silylované sloučeniny obecného vzorce IID, provádí se reakce v bezvodém prostředí.

Jako výhodné alternativy acylace, v případě, že aminoskupina přítomná v acylačním činidle nemusí být chráněna, je možno uvést použití 2-benzothiazolylthioesteru nebo 1-hydroxybenzotriazolového esteru karboxylové kyseliny. Tak například, 2-benzothiazolylthioester se může nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce IID v inertním organickém rozpouštědle, jako například chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid, acetonu, ethylacetátu nebo ve směsi takových rozpouštědel s vodou. Esteru l-hydroxybenzotriazolu se může používat tak, že se nechá reagovat karboxylová kyselina s 1-hydroxybenzotriazolem a karbodiimidem, zejména Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo N,Ν'-diisopropylkarbodiimidem v inertním organickém rozpouštědle, přednostně methýlenchloridu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo ethylacetátu.

Reakce 7-aminosloučeniny obecného vzorce IID s karboxylovou kyselinou nebo jejím reaktivním derivátem se účelné může provádět při teplotě v rozmezí od asi - 40 do asi 60 °C, například při teplotě místnosti.

Provedení b) způsobu podle vynálezu zahrnuje odštěpení (deprotekci) chránících skupin aminoskupin, hydroxyskupin nebo karboxyskupin, které jsou přítomny ve sloučenině obecného vzorce IIE, a může se provádět následujícími způsoby:

Odštěpování chránících skupin aminoskupiny

Možnými chránícími skupinami aminoskupiny jsou skupiny, kterých se používá v chemii peptidu, jako je například alkoxykarbonylskupina, například terc.butoxykarbonylskupina atd., substituovaná alkoxykarbonylskupina, například trichlorethoxykarbonylskupina atd., popřípadě substituovaná aralkyloxykarbonylskupina, například p-nitrobenzyloxykarbonylskupina nebo benzyloxykarbonylskupina, aralkylskupina, jako je tritylskupina nebo benzhydrylskupina nebo halogenalkanoylová skupina, jako je chloracetylskupina, bromacetylskupina, jodacetylskupina nebo trifluoracetylskupina.

Přednostními chránícími skupinami jsou terc.butoxykarbonylskupina (t-BOC) a tritylskupina.

Chrániči skupiny aminoskupiny je možno odštěpovat hydrolýzou za kyselých podmínek (například terc.butoxykarbonylskupinu, nebo tritylskupinu), například působením vodné kyseliny mravenčí, nebo hydrolýzou za zásaditých podmínek (například trifluoracetylskupinu). Chloracetylskupina, bromacetylskupina a jodacetylskupina se odštěpují působením thiomočoviny.

Chrániči skupiny aminoskupiny, které lze odštěpovat hydrolýzou za kyselých podmínek, se přednostně odštěpují pomocí nižší alkankarboxylové kyseliny, která je popřípadě halogenována. Používá se zejména kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluoroctové. Reakce se provádí v kyselině nebo za přítomnosti pomocného rozpouštědla, jako je halogenovaný nižší alkan, například methylenchlorid. Hydrolýza za kyselých podmínek se obvykle provádí při teplotě místnosti, přestože je možno ji provádět také za mírně zvýšené nebo mírně snížené teploty (například při teplotě v rozmezí od asi - 30 do asi 40 °C. Chrániči skupiny, které jsou odštěpítelné za zásaditých podmínek, se obvykle odštěpují hydrolyticky působením zředěného vodného hydroxidu alkalického kovu při teplotě 0 až 30 °C. Chloracetylové, bromacetylové a jodacetylové chránící skupiny je možno odštěpovat za použití thiomočoviny v kyselém, neutrálním nebo alkalickém prostředí při teplotě od asi 0 do asi 30 °C.

Odštěpování chránících skupin hydroxyskupiny

Možnými chránícími skupinami hydroxyskupiny jsou skupiny, které jsou běžně známé v tomto oboru, například

- pro ochranu hydroxyiminoskupin (R³ představuje vodík ve sloučeninách obecného vzorce III) se obvykle používá tritylových, nižších alkanoylových, přednostně acetylových nebo tetrahydropyranylových chránících skupin;

- pro ochranu hydroxyskupiny R² se obvykle používá benzylové nebo p-nitrobenzylové chránící skupiny.

Tyto chránící skupiny se například odštěpují takto:

trityl v kyselých rozpouštědlech, jako je 90% kyselina mravenčí při teplotě od asi 0 do asi 50 °C nebo působením triethylsilanu v trifluoroctové kyselině při teplotě od asi - 20 do asi 25 °C; v organických roztocích kyseliny chlorovodíkové při teplotě od asi - 50 do asi 25 °C;

acetyl působením slabých anorganických zásad, jako je hydrogenuhličitan sodný ve směsi ethanolu a vody při teplotě od asi 0 do 50 °C;

tetra- působením slabých organických kyselin, jako je hydro- kyselina p-toluensulfonová, v alkoholu, například pyranyl ethanolu při teplotě od asi 0 °C do teploty varu reakční směsi;

benzyl, působením vodíku nebo donoru vodíku, jako je p-nitro- cyklohexen nebo cyklohexadien, za přítomnosti benzyl katalyzátoru, jako je paladium na uhlíku, v rozpouštědle, jako je alkohol, dichlormethan, ethylacetát, kyselina octová, dimethylformamid atd. nebo jejich směsi, při teplotě od asi 0 do asi 50 °C.

Odstraňování chránících skupin karboxyskupiny

Jako esterových chránících skupin se může používat esterů, které lze snadno převést na volnou karboxylovou kyselinu za mírných podmínek. Jako příklady chránících skupin esterového typu je například možno uvést terc.butyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl, allyl atd.

Tyto chránící skupiny je možno odštěpovat za následujících podmínek;

benz- působením kyseliny trifluoroctové v anisolu, hydryl fenolu, kresolu nebo triethylsilanu při teplotě od asi - 40 °C do teploty místnosti;

působením vodíku za použití paladia na uhlíku, jako katalyzátoru, v alkoholu, jako je ethanol nebo v tetrahydrofuranu;

působením etherátu fluoridu boritého v kyselině octové při teplotě od asi 0 do asi 50 °C;

terč.- působením kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluorbutyl octové, popřípadě za přítomnosti anisolu, fenolu, kresolu nebo triethylsilanu a rozpouštědla, jako je dichlormethan, při teplotě od asi - 10 °C do teploty místnosti;

p-nitro- působením sulfidu sodného ve směsi acetonu a vody benzyl při teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti;

působením vodíku za přítomnosti paladia na uhlíku, v alkoholu, jako je ethanol nebo v tetrahydrofuranu;

p-metho- působením kyseliny mravenčí při teplotě od asi 0 xybenzyl do asi 50 °C;

působením kyseliny trifluoroctové a anisolu, fenolu nebo triethylsilanu při teplotě od asi - 40 °C do teploty místnosti;

allyl transalkylační reakcí za použití paladia v oxidačním stavu 0, za přítomnosti sodné nebo draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny (viz například J. Org. Chem., 1982, 47, 587.

Provedení podle odstavce b) způsobu podle tohoto vynálezu zahrnuje také redukci nitroskupiny přítomné ve zbytku neno na aminoskupinu. Tato redukce se může provádět o sobě známým způsobem, například tak, že se přidá dithionát sodný ve vhodném rozpouštědle, například tetra50 hydrofuranu nebo vodě, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C. Jiné způsoby zahrnují zpracování hydrogensulfidem sodným ve směsích alkoholů s acetonem nebo toluenem, přibližně při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi; zpracování železnými pilinami v ledové kyselině octové při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu reakční směsi; zpracování natriumborhydridem v alkoholu při teplotě v rozmezí od asi - 40 °C do teploty místnosti; zpracování cyklohexenem nebo cyklohexadienem nebo vodíkem ve vodě, alkoholech, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, dioxanu, kyselině octové nebo dimethylformamidu za přítomnosti katalyzátoru, jako je paladium na uhlíku, při teplotě od asi 0 do asi 50 °C.

Při výrobě snadno hydrolýzovatelných esterů karboxylových kyselin obecného vzorce I podle provedení c) způsobu podle tohoto vynálezu se nechá karboxylová kyselina obecného vzorce I přednostně reagovat s odpovídajícím halogenidem, přednostně jodidem, který obsahuje požadovanou esterovou skupinu. Reakce se může urychlovat pomocí báze, jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu nebo organický amin, jako triethylamin. Esterifikace se přednostně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylacetamid, triamid hexamethylfosforečné kyseliny, dimethylsulfoxid nebo, zejména, dimethylformamid. Reakce se přednostně provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 40 °C.

Soli a hydráty sloučenin obecného vzorce I nebo hydráty těchto solí se mohou připravovat způsobem podle varianty d) způsobu podle vynálezu za o sobě známých podmínek. Tak například se může karboxylová kyselina obecného vzorce I nebo její sůl nechat reagovat s ekvivalentním množstvím požadované báze, účelně v rozpouštědle, jako. je voda, nebo organickém rozpouštědle (například ethanolu, methanolu, acetonu apod.). Tvorba soli se přitom vyvolá přídavkem organické nebo anorganické soli. Teplota, při které se soli tvoří, není kritická. Soli se obvykle vyrábějí při teplotě místnosti, ale mohou se vyrábět i při teplotě o něco nižší nebo vyšší, než je teplota místnosti, například při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C.

K výrobě hydrátů obvykle dochází automaticky v průběhu výrobního postupu nebo v důsledku hygroskopických vlastností produktů, které jsou původně bezvodé. Při řízené výrobě hydrátů se může úplné nebo zčásti bezvodá karboxylové kyselina obecného vzorce I nebo její sůl vystavit vlhké atmosféře (například při teplotě od asi 10 do asi 40 °C.

Ilustrativní příkladné postupy, kterými lze získat sloučeniny podle tohoto vynálezu, jsou uvedeny v následujících reakčních schématech 1 a 2.

(9)

0^0R^p

O

Schéma 2

O)

Popis schématu 1 nebo 2+3 -> 4

Reakce známého 2-cefemaldehydu (1) nebo 3-cefemaldehydu (2), kde R^r představuje chránící skupinu karboxy lové skupiny, definovanou u symbolu R^¹ výše a R¹⁰ představuje chránící skupinu aminoskupiny, s Wittigovým reakčním činidlem, které má například strukturu 3, se získá kondenzační produkt 4. Reakce se provádí za přítomnosti báze, kterou je bud anorganická báze (hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo uhličitan sodný nebo uhličitan draselný atd.), organická báze (terciární amin, organolithná sloučenina, jako butyllithium nebo fenyllithium nebo epoxid, jako je 1,2-butylenoxid. Přednostními rozpouštědly za použití anorganické báze je voda nebo rozpouštědle mísitelné s vodou (aceton, tetrahydrofuran nebo alkoholy atd.). Organických bází se používá v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, benzen nebo tetrahydrofuran. Organolithných sloučenin se používá za přítomnosti benzenu nebo tetrahydrofuranu a v případě použití epoxidu, slouží tento epoxid (například 1,2-butylenoxid) sám jako rozpouštědlo. Teplota reakce leží v rozmezí od - 20 do 80 °C. Přednostní podmínky jsou uvedeny v příkladech.

Při normální Wittigové reakci podle schématu 1 se jako převažující produkt získá E isomer. Nevyhnutelně vzniká také méně než 10 % Z isomerů, přičemž jeho množství je závislé na použitých reakčních činidlech a podmínkách.

-> 5

Sloučenina 4 se převede na sulfoxid 5 působením oxidačního činidla, kterým může být peroxid vodíku nebo peroxokyselina, přednostně m-chlorperoxobenzoová kyselina.

Vhodná teplota leží v rozmezí od - 20 °C do teploty místnosti a může se použít jakéhokoliv vhodného rozpouštědla, přednostně chlorovaného uhlovodíku nebo benzenu.

-> 6

Deoxygenace sulfoxidu 5 se provádí za přítomnosti bromidu fosforitého v dimethylformamidu nebo ve směsném rozpouštědle obsahujícím dimethylformamid a N-methylacetamid. Vhodná reakční teplota pro tuto reakci leží v rozmezí od asi - 40 do asi 0 °C.

-> 7

Odstraní se chránící skupiny R^r a R¹⁰, přičemž použité reakční podmínky jsou závislé na druhu chránících skupin. V případě, že R¹⁰ představuje terc.butoxykarbonylskupinu a R^r představuje benzhydrylskupinu, používá se trif luoroctové kyseliny, při teplotě v rozmezí od asi - 20 °C do asi teploty místnosti (přibližně 22 °C).

-> 8

Acylace sloučeniny 7 se může provádět organickou kyselinou, která je aktivována známými reakčními činidly, přednostně thionylchloridem, oxalylchloridem, dicyklohexylkarbodiimidem, bis[benzthiazolyl-(2) Jdisulfidem, N-hydroxybenzotriazolem nebo 2-halogen-N-methylpyridiniovou solí. Reakce se provádí popřípadě za přítomnosti báze (anorganické nebo organické báze), v závislosti na způsobu aktivace. Může se použít širokého spektra rozpouštědel od vody a rozpouštědel mísitelných s vodou do inertních rozpouštědel, jako je chloroform, dimethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO). Skupina R³ může být, je-li to zapotřebí, dále zbavena chránících skupin za reakčních podmínek, které jsou pro takovou deprotekci vhodné.

-> 9

2-karboxylová funkční skupina sloučeniny 8 se převede na ester proléčiva, který je snadno hydrolýzovatelný in vivo. Skupinou rP může být kterákoliv z takových esterových skupin, které jsou známé v tomto oboru a lze ji zavést pomocí odpovídajícího alkoholu se zbytkem rP nebo působením odpovídajícího halogenidu se zbytkem rP za přítomnosti báze. Přednostní estery jsou uvedeny v příkladech. Skupina R³ může být popřípadě dále podrobena deprotekci za reakčních podmínek, které jsou vhodné pro odštěpování chránící skupiny.

Popis chematu 2 + _1X -> 4

Také sloučeninu 4 je možno získat z Wittigovy soli 10 a ketolaktamu 11 za podmínek, které se podobají podmínkám použitým při reakci 1 nebo 2 + 3 -> 4.

Následující reakce od sloučeniny 4 do sloučeniny 9 jsou stejné jako reakce popsané ve schématu 1.

Při obrácené Wittigově reakci podle schématu 2 (které se přednostně používá v případě čtyřčlenných kruhů) se poměr Z/E isomeru mění obvykle v rozmezí od 4:1 do 1:1.

Oddělování Z- od E-isomeru se obvykle provádí známými postupy, jako například chromatograficky na silikagelu ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je ethylacetát, n-hexan, methýlenchlorid nebo jejich směsi.

Chrániči skupina R^r karboxylové skupiny ve schématech 1 a 2 může být, je-li to žádoucí zachována, dokud se nezíská produkt 8 a odštěpí se teprve potom. Deoxygenace sulf oxidu (stupeň 5 -> 6) se může odložit, dokud se nezískají produkty 8 nebo 9 ve schématu 1 nebo 2, tj . může se provést jako závěrečný stupeň. Wittigova reakce podle schématu 1 a 2 se také může odložit a potom se 3-formylcefalosporin 1 nebo 2 acyluje analogicky jako podle reakce

-> 7 -> 8 a teprve potom se provede Wittigova reakce podobně jako je to znázorněno ve schématu 1 a 2. Při těchto reakcích by měla být přítomna chránící skupina R^r karboxylové skupiny, přičemž její odštěpení se provádí po Wittigově reakci.

Heterocyklické reakční činidla 3 a 11, kterých se používá ve schématech 1 a 2, se přednostně připravují podle následujících reakčních schémat 3, 4 a 5. Přitom je třeba uvést, že heterocyklické pětičlenné a šestičlenné kruhy (η = 1 nebo 2) se přednostně připravují podle schématu 3 nebo 4 a potom se dále upravují podle schématu 1. Na druhé straně, heterocyklické čtyřčlenné kruhy (n = 0) se přednostně připravují podle schématu 5 a potom se dále upravují podle schématu 2.

Schéma 3 coa

(4) (3) η = 1 nebo 2

R² má výše uvedený význam

Ph = fenyl

Jednotlivé postupy ve schématu 3 se provádějí takto:

-> 2

Známé chloridy dibromkyselin (1, n = 1, 2) se mohou převést na amidy 2 za použití vhodných aminů nebo hydrogenhalogenidů aminů a anorganických bází, jako je hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný, organických bází, jako je methoxid sodný nebo terciárních aminů, jako je triethylamin, diisopropylethylamin atd. Pokud se používá anorganických bází, reakce se provádí ve dvoufázové rozpouštědlové směsi, jako je směs voda/dichlormethan nebo voda/chloroform. V případe použití organických bází nebo terciárních aminů se dává přednost použití inertních rozpouštědel, jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, tetrahydrofuran atd. Reakční teplota leží v rozmezí od - 10 do 100 °C.

-> 3

Cyklizace N-substituovaných dibromamidů 2 se může provádět za použití podmínek, které jsou vhodné pro katalyzátory fázového přenosu, jako jsou pryskyřice Dowex 2x10, tetraalkylamoniové soli, tetraalkylarylamoniové soli, korunové ethery atd., přičemž jako bází se používá vodného hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu sodného nebo draselného atd.

Alternativně se může použít silných bází, jako je natriumhydrid, lithiumdiisopropylamid, terc.butoxid draselný, v rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dichlormethan, dimethoxyethan nebo diethylether, při reakční teplotě v rozmezí od - 78 do + 80 °C.

-> 3

Pokud se první stupeň (1 -> 2) provádí ve dvoufázové rozpouštědlové směsi, jako například ve směsi vody a dichlormethanu nebo vody a chloroformu atd., za přítomnosti hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, jako báze, mohou se chloridy kyselin přímo převést na bromlaktamy. Když vznikne amid 2 [což se zjistí analýzou chromatografií na tenké vrstvě (TLC) nebo vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (HPLC)], může se přidat katalyzátor, jako pryskyřice Dowex 2x10, tetraalkylamoniové sůl, tetraalkylarylamoniová súl, korunový ether atd. Pracuje se při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C.

Trifenylfosfoniové soli 4 je možno připravit působením bromlaktamů a trif enylf osf inu v rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, toluen, benzen, ethylacetát, dichlormethan, dichlorethan a chloroform atd., při teplotě v rozmezí od 0 do 150 °C.

Schéma 4

η = 1 nebo 2;

R²⁰ = nižší alkyl-Q_m, aralkyl-Q, aryl-Q; Q = -CO nebo S0₂; m = 0 nebo 1;

TBDMS = terc.butyldimethylsilyl;

Ms = mesyl.

Způsoby znázorněné ve schématu 4 se provádějí takto:

-> 2

Známý 3-terc.butyldimethylsilyloxypyrrolidin-2-on (J. Org. Chem., 55, 3684 (1990)) (1) se acyluje, sulfonuje nebo alkyluje odpovídajícím halogenidem kyseliny, sulfonylhalogenidem nebo alkylhalogenidem za použití anorganických bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný atd. nebo bází, jako je hydrid sodný nebo draselný, organolithná sloučenina, jako je butyllithium, fenyllithium, lithiumdiisopropylamid, nebo terciární amin, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin. Reakce se provádí v rozpouštědle, jako ve vodě nebo v rozpouštědle mísitelném s vodou, jako je aceton, tetrahydrofuran nebo alkohol, jako methanol nebo ethanol, pokud se používá anorganických bází. V případě použití hydridů, organolithných bází nebo terciárních aminů se dává přednost použití inertních rozpouštědel, jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, tetrahydrofuran atd. Vhodná reakční teplota leží v rozmezí od asi - 78 do asi 150 °C.

-> 3

Chránící skupina ve sloučenině 2 se může odštěpit standardními postupy známými z literatury, jako například působením etherátu fluoridu boritého v halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je chloroform nebo methylenchlorid; působením tetrabutylamoniumfluoridu v organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran; působením fluoridu draselného v 18-crown-etheru v organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo tetrahydrofuran; nebo působením pryskyřice Dowex W-X8 v methanolu, přičemž všechny výše uvedené reakce se provádějí při teplotě blízké teplotě místnosti.

Hydroxyskupinu ve sloučenině 3 je možno převést na mesylátovou skupinu působením mesylchloridu v rozpouštědle, jako je chloroform, dichlormethan, dichlorethan, tetrahydrofuran a dioxan a báze, jako je hydrid sodný, triethylamin nebo diisopropylethylamin. Reakční teplota může ležet přibližně v rozmezí od - 80 do 150 °C.

-> 5

Mesylát 4 se může převést na bromid působením tetrabutylamoniumbromidu nebo tetraalkyl- nebo tetraalkylarylamoniumbromidu v rozpouštědle, jako je dimethylf ormamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid, chloroform, benzen atd. Reakční teplota může ležet přibližně v rozmezí od - 10 do 150 °C.

-> 5

Alternativně se může alkohol 3 přímo převést na bromid působením dibromtrifenylfosforánu v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid, chloroform, benzen atd. Reakční teplota může ležet přibližně v rozmezí od - 10 do 150 °C.

-> 6

Trifenylfosfoniová sůl 6 se může připravit reakcí bromlaktamu 5 v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, toluen, benzen, ethylacetát, dichlormethan, dichlorethan, chloroform atd. s trifenylfosfinem při teplotě přibližně v rozmezí od 0 do 120 °C.

Schéma 5

R² má výše uvedený význam

Způsoby podle schématu 5 se provádějí takto:

Amidy 2 je možno připravit způsoby známými z literatury ze známého chloridu dibromkyseliny 1 (J. Org. Chem. 20, 780 (1955).

-> 3

Methylenazetidinony 3 se získají způsoby, které jsou podobné známým způsobům (J. Chem. Soc. Chem. Commun 903 (1978)) působením báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo uhličitan sodný nebo uhličitan draselný atd. na sloučeninu 2 za podmínek, které jsou obvyklé pro katalýzu s katalyzátory fázového přenosu, jako jsou tetraalkyl- nebo tetraalkylarylamoniové soli nebo pryskyřice Dowex 2x10. Může se používat rozpouštědel, jako je tetrachlormethan, dichlormethan, dichlorethan atd. a pracuje se při reakční teplotě v rozmezí od - 10 do 50 °C.

-> 4

Keton 4 se může získat ozonolýzou v rozpouštědlech, jako je dichlormethan, ethylacetát, methanol nebo směsi těchto rozpouštědel, popřípadě za přítomnosti pyridinu, uhličitanu vápenatého atd. Reakce se provádí při teplotách v rozmezí od - 78 do 0 °C.

Alternativně se může keton 4 připravit za použití oxidačních činidel, jako je kyselina jodistá, (meta)jodistan draselný nebo sodný, manganistan sodný nebo draselný s oxidem osmičelým nebo oxidem rutheničelým v rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dioxan, alkoholy, aceton, za přídavku vody. Reakční teplota může ležet v rozmezí od 15 do 50 °C.

Výroba výchozích látek a meziproduktů pro získání konečných produktů podle vynálezu je ilustrována v následující části popisu zahrnující Přípravy 1 až 18. Po této části popisu následují Příklady 1 až 29, které ilustrují výrobu konečných produktů podle tohoto vynálezu.

V následujících příkladech se používá dvojího různého názvosloví pro označování konečných produktů, z nichž obě jsou oficiální a odpovídají názvosloví definovanému organizacemi

- Chemical Abstracts Service. P. O. Box 3012, Columbus, Ohio 43210, USA

- Beilstein-Institut Fur Literatur der organischen Chemie, Varrentrappstasse 40 - 42, Carl-Bosch-Haus,

D—6000 Frankfurt (Main) 90, SRN.

Pro jednoduchou ilustraci je podle tohoto dvojího názvosloví produkt z příkladu 21 nazván:

Chemical Abstracts: [6R-[3(Ε),6α,7β (Z)]]-7-[[(2-amino-4thiazolyl) (hydroxyimino) acetyl ] amino ] 3-[(l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

Beilstein: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2 hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1cyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

Příprava 1 rac-2,4-dibrom-N-(2,2,2-trifluorethyl)butanamid

181 g (1,3-mol) hydrochloridu 2,2,2-trifluorethylaminu se rozpustí ve 165 ml vody a k roztoku se přidá 840 ml dichlormethanu. Směs se ochladí na 0 °C a intenzivně se míchá. V průběhu 14 minut se k ní přidá roztok 312 g (1,18 mol) chloridu 2,4-dibrombutanové kyseliny (J. Med. Chem. 1987, 30, 1995) ve 165 ml dichlormethanu. Potom se přidá roztok 109 g (2,71 mol) hydroxidu sodného ve 165 ml vody takovou rychlostí, aby se teplota udržovala v rozmezí až 10 °C. Potom se 4 hodiny pokračuje v míchání při stejné teplotě. Nakonec se oddělí fáze a vodná fáze se extrahuje 2x 200 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se jednou promyjí 300 ml 0,5M kyseliny chlorovodíkové, lx 300 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a lx 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá bezbarvá pevná látka.

Výtěžek: 268 g (69,5%)

IR (KBr): 1670, 1556 cm“¹

MS (El): 328 (M⁺)

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

N-allyl-2,4-dibrombutyramid IR (Film(: 1660 MS (El): 204 (M-Br) (R,S)-2,4-dibrom-N-prop-2-inylbutyramid NMR (DMSO-dg): 5 = 2,39 (2H,q); 3,18 (lH,t);

3,57 (2H,m); 3,91 (2H,m);

4,52 (lH,t); 8,91 (lH,br.t).

(R,S)-2,4-dibrom-N-kyanomethylbutyramid IR (KBr): 2245, 1665, 1537 MS (El): 285 (M⁺H)⁺ (R,S)-2,4-dibrom-N-pyridin-4-ylbutyramid (R,S)-2,5-dibrompentanoylchlorid [Chem. Pharm. Bull 30, 1225 (1982)]

2,2,2-trifluorethylamid (R,S)-2,5-dibrompentanové kyseliny

IR (KBr): 1663

MS (El): 341 (M⁺) cyklopropylamid (R,S)-2,5-dibrompentanové kyseliny IR (KBr): 1652 MS (El): 218 (M-Br)⁺ (R,S)-2,4-dibrom-N-pyrazin-2-ylbutyramid IR (KBr): 1698 cm“¹ MS (El): 321 (M) (R,S)-2,4-dibrom-N-cyklopropylmethylbutyramid IR (KBr): 1651 MS (El): 298 (M+H)⁺ (R,S)-2,4-dibrom-N-(2-kyanoethyl)butyramid IR (KBr): 2240, 1661, 1546 MS (El): 299 (M+H)⁺

Příprava 2 (a) rac-3-brom-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2-pyrrolidon

268 g (0,82 mol) rac-2,4-dibrom-N-(2,2,2trifluorethylJbutanamidu se rozpustí ve 2 1 dichlormethanu a k roztoku se přidá 950 ml 50% hydroxidu sodného a 26,8 g pryskyřice Dowex 2x10. Směs se 1,5 hodiny intenzivně míchá při teplotě místnosti. Potom se směs nalije do 2 1 směsi led-voda a oddělí se fáze. Vodná fáze se 2x extrahuje jedním litrem dichlormethanu a spojené organické fáze se promyjí jednou jedním litrem vody, jednou jedním litrem 10% roztoku roztoku sodného a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla při 50 °C se získá bezbarvý olej, kterého se bez čištění použije v následujícím stupni.

Výtěžek: 190,7 g (95%)

IR (Film): 1717, 1267 cm¹

MS (El): 245 (M⁺)

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

rac-3-brom-1-cyklopropy1-2-pyrrolidinon Mikroanalýza: vypočteno C 41,20, H 4,94, N 9,86, Br 39,16 nalezeno C 40,85, H 5,05, N 7,01, Br 39,77 (R,S)-l-allyl-3-brompyrrolidin-2-on IR (Film): 1649 MS (El): 203 (M⁺) (R, S) -3-brom-l- (5-methylisoxazol-3-yl) pyrrolidin2-on

IR (KBr): 1715, 1614, 1513, 1456, 1306, 1262 cm¹

MS (El): 244 (M-l), 165 (M-Br) (R,S)-3-brom-l-pyridin-2-ylpyrrolidin-2-on IR (KBr): 1703, 1588, 1469, 1434, 1399 cm¹ MS (El): 240 (M-l) (R,S)-3-brom-1-pyridin-3-ylpyrro1idin-2-on IR (KBr): 1699, 1578, 1483, 1430, 1399, 1304 cm¹ MS (El): 240 (M-l) (R,S)-1-(3-brom-2-oxopyrrolidin-l-yl)oxazolidin2-on

IR (KBr): 1760, 1713, 1218 cm^-1

MS (El): 249 (M); 169 (M-Br) (R,S)-3-brom-l-(5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-yl)-pyrrolidin-2-on

IR (KBr): 1722, 1499, 1476, 1335, 1155, 1038 CH^-1 MS (El): 315 (M-H); 236 (M-Br) (R,S)-3-brom-l-thiazol-2-ylpyrrolidin-2-on IR (KBr): 1705, 1505, 1462, 1384, 1326, 1263 cm^-1 MS (El): 346 (M-H) (R,S)-3-brom-l-prop-2-inylpyrrolidin-2-on NMR[DMSO-D_g] δ = 2,20 (lH,m); 2,56 (lH,m);

3,32 (lH,t); 3,46 (2H,m);

4,08 (2H,m); 4,70 (lH,m).

Směs (R,S)- a (SR)-3-brom-l-[(R,S)-l,l-dioxotetrahydrothiofen-3-yl]pyrrolidin-2-onu IR (KBr): 3435, 2949, 1687, 1432, 1297, 1126 cm¹ MS (El): 202 (M-Br) (R, S) -3-brom-l- (6-methoxypyridin-3-yl) pyrrolidin

2-on

IR (KBr): 3431, 2968, 1695, 1501, 1419, 1288 cm^_1

MS (El): 270 (M-H) (R,S)-3-brom-l-pyridin-4-ylpyrrolidin-2-on (R, S) -3-brom-l- (2,2,2-trif luorethyl) piperidin2-on

IR (Film): 1760

MS (El): 259 (M⁺) (R,S)-3-brom-l-cyklopropylpiperidin-2-on IR (Film): 1658 MS (El): 217 (M⁺) (R,S)-3-brom-l-pyrazin-2-ylpyrrolidin-2-on

IR (KBr): 1707 cm¹

MS (El): 241 (M) (R,S )-3-brom-l-cyklopropylmethylpyrrolidin-2-on IR (Film): 1700 MS (El): 189 (M-C₂H₄) (b) (R, S)-brom-2-oxopyrrolidin-l-ylacetonitril (R,S)-2,4-dibrom-N-kyanomethylbutyramid (11,26 g, 39,7 mmol) se po malých dávkách přidá k suspenzi natriumhydridu (1,14 g, 47,5 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při 0 °C a pod atmosférou argonu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0 °C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti a nalije se do nasyceného roztoku chloridu amonného (250 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (2x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu (2:1), jako elučního činidla. Výtěžek: 6,52 g (81%)

IR (KBr): 2245, 1709 cm¹

MS (El): 202 (M⁺)

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučenina:

(R,S )-3-( 3-brom-2-oxopyrrolidin-l-yl )propionitril IR (Film): 2249, 170 MS (El): 216 (M⁺)

- 71 Příprava rac-[2-oxo-l- (2,2,2-trif luorethyl )pyrrolidin-3-yl ] trif enylfosf oniumbromid

189 g (0,77 mol) rac-3-brom-l-(2,2,2-trifluorethyl)

2- pyrrolidonu se rozpustí v 1 litru toluenu a k roztoku se přidá 222 g (0,85 mol) trifenylfosfinu. Směs se přes noc refluxuje v argonové atmosféře, přičemž se produkt začne srážet. Potom se směs ochladí na 5 °C a slabě nahnědlé krystaly se odfiltrují. Krystaly se 2x rozmíchají v 1 litru tetrahydrofuranu, odfiltrují a vysuší za vakua při 50 °C. Výtěžek: 308 g (79%) bezbarvých krystalů ¹H-NMR (CDC1₃): δ [ppm] 2,17 (m,lH); 3,2 - 3,5 (m,3H); 3,93 (dd,lH); 4,24m,lH); 6,91 (m,lH); 7,60 - 8,03 (arom., m,

15H).

IR (KBr): 1690 cm^-1

MS (ISP): 428,3 (M⁺)

Mikroanalýza pro ^C24^H22^BrF3^NOP vypočteno: C 56,71, H 4,36, N 2,76 nalezeno: C 56,64, H 4,37, N 2,60 %

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučenina:

(R,S)-(l-cyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) trif enylfosf oniumbromid Mikroanalýza vypočteno: C 64,39, H 5,40, N 3,00, P 6,64, Br 17,13 nalezeno: C 64,12, H 5,48, N 2,69, P 6,59, Br 17,36 (R,S )-[l-(5-methylisoxazol-3-yl )-2-oxopyrrolidin3- yl]trifenylfosfoniumbromid

MS (ISP): 427,5 (M⁺)

IR (KBr): 1709, 1608, 1504, 1436, 1276, 1110 cm^-1 (R, S) - (2-oxo-l-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl) trifenylfosfoniumbromid MS (ISP): 423,4 (M⁺)

IR (KBr): 1697, 1587, 1469, 1436, 1394, 1305 cm^-1 (R, S) - (2-oxo-l-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-yl) trifenylfosfoniumbromid MS (ISP): 423,4 (M⁺)

IR (KBr): 1693, 1486, 1437, 1391, 1307, 1109 cm^-1 (R, S) - [ 2-oxo-l- (2-oxooxazolidin-3-yl) pyrrolidin3-yl]trifenylfosfoniumbromid MS (ISP): 431,4 (M-Br)

IR (KBr): 1774, 1711, 1439, 1111 cm^-1 (R,S)-[2-oxo-l-(5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol2-yl) pyrrolidin-3-yl ] trif enylf osf oniumbromid MS (ISP): 498,4 (M-Br)

IR (KBr): 3435, 1707, 1473, 1438, 1332 cm^-1 (R,S)-(2-oxo-l-thiazol-2-ylpyrrolidin-3-yl)trifenylfosfoniumbromid MS (ISP): 429,5 (M-Br)

IR (KBr): 2781, 1694, 1504, 1460, 1437, 1324 cm'¹ (R,S)-1-(allyl-2-oxopyrrolidin-3-y1)trifenylfosfoniumbromid MS (ISP): 466,3 (M+H)⁺

IR (KBr): 1685 cm'¹ (R, S) - (2-oxo-l-prop-2-inylpyrrolidin-3-yl) trifeny1fosfoniumbromid MS (ISP): 384,3 (M)⁺

IR (KBr): 1690 cm^-1 (R, S) - (l-kyanomethyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) trif enylfosfoniumbromid MS (ISP): 385,4 (M⁺)

IR (KBr): 2240, 1695 cm“¹

Směs [(R,S)- a [(S,R)-l-[(R,S)-l,l-dioxotetrahydrothiofen-3-yl]-2-oxopyrrolidin-3-yl] trif enylf osf oniumbromidu MS (ISP): 464,4 (M-Br)

IR (KBr): 3431, 1684, 1437, 1300, 1114 cm¹ (R, S) - [ 1- (6-methoxypyridin-3-yl ) -2-oxopyrrolidin3-yl]trifenylfosfoniumbromid MS (ISP): 453,4 (M-Br)

IR (KBr): 1688, 1602, 1493, 1437 cm“¹ (R,S)-(2-oxo-l-pyridin-4-ylpyrrolidin-3-yl) trifenylfosfoniumbromid (R, S) - (2-oxo-l- (2,2,2-trifluorethyl) piperidin-3-yl ] trifenylfosfoniumbromid MS (ISP): 442,4 (M⁺)

IR (KBr): 1747 (R,S)-(l-cyklopropyl-2-oxo-l-piperidin-3-yl) trifenylfosfoniumbromid MS (ISP): 400,2 (M⁺)

IR (KBr): 1638 (R,S)-2-oxo-l-pyrazin-2-ylpyrrolidin-3-yl)trifenylfosfoniumbromid MS (ISP): 424,5 cm“¹ IR (KBr): 1697 cm“¹

Směs (R)- a (S)-(l-cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)trifenylfosfoniumbromidu

MS (ISP): 400,4 (M⁺)

IR (KBr): 1679 (R,S)-[1-(2-kyanoethyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl]trifenylfosfoniumbromid MS (ISP): 399,4 (M⁺)

IR (KBr): 2244, 1688, 1639 cm^-1 (R,S)-(2-oxo-l-fenylpiperidin-3-yl)trifenylfosfoniumbromid MS (ISP): 436,4 (M⁺)

IR (KBr): 1645, 1437 cm^-1

Příprava 4 (R, S) -3- (terč. butyldimethylsilanyloxy )-1-( 4-methylfenylsulfonyl)pyrrolidin-2-on g (0,070 mol) (R,S)-3-terc.butyldimethylsilyloxy)pyrrolidin-2-onu (J. Org. Chem. 55, 3684 [1990]) se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu a ochladí na - 78 °C. Potom se po částech přidá natriumhydrid (3 g, 0,077 mol) a suspenze se 30 minut míchá. Dále se v průběhu 30 minut přikape roztok toluen-4-sulfochloridu (14,7 g, 0,077 mol) v tetrahydrofuranu a směs se nechá reagovat 1 hodinu při - 78 °C a přes noc při 0 °C. Potom se opatrně přidá několik ml vody a roztok se odpaří. Výsledný žlutý olej se vyjme do 300 ml ethylacetátu a extrakt se 2x promyje 150 ml vody, jednou 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Organická fáze se zkoncentruje a zbytek se rozmíchá ve směsi 100 ml n-hexanu a 40 ml diethyletheru.

Roztok se ochladí na 0 °C a pevná látka se odfiltruje a vysuší.

Výtěžek: 17,6 g (68 %) bezbarvých krystalů

MS (ISP): 354 (M-CH₃)

IR (KBr): 1742 cm”¹

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučenina:

terč.butylester (R, S) -[3-terč.butyldimethylsilanyloxy)-2-oxopyrrolidin-l-yl]octové kyseliny NMR (DMSO-dg)S [ppm] 0-0 (6H,s), 0,78 (9H,s), 1,32 (9H,s), 1,67 (lH,m), 2,25 (lH,m), 3,20 (2H,m), 3,79 (2H,dd), 4,22 (lH,t).

Příprava 5 (R, S) -3-hydroxy-l- (4-methylf enylsulf onyl) pyrrolidin-2-on

15,86 g (0,043 mol) (R,S)-3-(terč.butyldimethylsilanyloxy)-1)-4-methylfenylsulfonylpyrrolidin-2-onu se rozpustí ve 250 ml chloroformu a na roztok se přes noc působí 16 ml etherátu fluoridu boritého. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se nastaví na pH 7 nasyceným roztokem hydrogenúhličitanu sodného a 2x extrahuje 300 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se 3x promyjí 300 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Výsledná pevná látka se 2 hodiny míchá v diethýletheru, směs se ochladí a produkt se odfiltruje.

Výtěžek: 7,27 g (66,4 %)

IR (KBr): 1731 cm”¹

MS (El): 256 (M+H)⁺

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučenina:

terč.butylester (R, S) -(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin1-yl)octové kyseliny

IR (KBr): 1740, 1688 cm“¹ MS (El): 142 (M-OC₄H₉)

159 (M-C₄H₈)

Příprava 6 (R, S) -1- (4-methylfenylsulfonyl)-2-oxopyrrolidin3-ylester methansulfonové kyseliny

7,2 g (28,2 mmol) (R,S)-3-hydroxy-l-(4-methylfenylsulf onyl)pyrrolidin-2-onu a 4,7 ml (33,8 mmol) triethylaminu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a roztok se ochladí na 0 °C. Pomalu se přidá 2,6 ml (33,8 mmol) methansulfochloridu a směs se 30 minut míchá při 0 až 5 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se směs jednou promyje vždy 100 ml vody, zředěné kyseliny chlorovodíkové, 5% hydrogenuhličitanu sodného a vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se rozmíchá v diethyletheru a pevná látka se odfiltruje a vysuší.

Výtěžek: 8,14 g (87 %)

IR (KBr): 1751 cm“¹

MS (El): 269 (M-SO₂)

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

terč.butylester (R,S)-(3-methylsulfonyloxy-2-oxopyrrolidin-l-yl)octové kyseliny IR (KBr): 1739, 1702 cm“¹ MS (El): 220 (M-tBuO) (R,S)-1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3ylester methansulfonové kyseliny

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 2,38 (m,lH), 2,64 (m,lH), 3,28 (s,3H),

3,69 (m,lH), 3,84 (s a m,4H), 5,50 (dd,lH), 7,0 (d,2H), 7,62 (d,2H).

Příprava 7 (R, S)-3-brom-l-(4-methylfenylsulfonyl)pyrrolidin-2-on

8,1 g (24,3 mmol) (R,S )-1-( 4-methylf enylsulf onyl)2-oxopyrrolidin-3-ylesteru methansulfonové kyseliny a 8,4 g (29,2 mmol) tetrabutylamoniumbromidu se nechá reagovat po dobu 3 hodin v 60 ml dimethylformamidu při 80 °C.

Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu. Zbytek se 3x promyje vždy 150 ml vody, lx 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a lx nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu (4:1), jako elučního činidla.

Výtěžek: 5,57 (72 %)

IR (KBr): 1738 cm^-1

MS (El): 253 (M-SO₂)

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

(R,S)-3-brom-l-(4-methoxybenzoyl )pyrrolidin-2-on NMR (DMSO-d₆)5 [ppm] 2,29 (m,lH), 2,74 (m,lH), 3,83 (s,3H), 3,87 (m,2H), 4,90 (dd,lH), 7,0 (d,2H), 7,62 (d,2H).

terč.butylester (R,S)-(3-brom-2-oxopyrrolidin-lyl)octové kyseliny

NMR (DMSO-d_g)5 [ppm] 1,42 (9H,s), 2,20 (lH,m), 2,61 (lH,m), 3,38 (2H,m), 3,95 (2H,dd), 4,69 (lH,m).

Příprava 8 (R,S)-[1-(4-methylfenylsulfonyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl ] trifenylfosfoniumbromid

5,5 g (17,28 mmol) (R,S)-3-brom-l-(4-methylfenylsulf onyl )pyrrolidin-2-onu se rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 5,4 g (20,74 mmol) trifenylf osf inu. Směs se 72 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se pevná látka odfiltruje a vysuší.

Výtěžek: 6,4 g (64 %)

IR (KBr): 1724 cm^-1

MS (ISN): 500,3 (M+H)⁺

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

[1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl ] trifenylfosfoniumbromid IR (KBr): 1725, 1684 cm“¹ MS: (ISP) 480 (M⁺) (R, S) - (1-terc. butoxykarbonylmethyl-2-oxopyrrolidin3-yl)trifenylfosfoniumbromid

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 1,39 (s,9H), 2,38 (m,lH), 2,62 (m,lH), 3,31 (m,lH), 3,55 (m,lH), 3,89 (s,2H), 5,72 (m,lH), 7,7 až 7,9 (m,15H).

Příprava 9

3-brom-2-brommethy1-N-fenylpropionamid

2,45 g (10 mmol) 3-brom-2-bromme thy lpropionové kyseliny [J. Org. Chem. 20, 78Ó (1955)] se vaří pod zpětným chladičem ve 2 ml thionylchloridu po dobu 3,5 hodiny. Nadbytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se 2x odpaří s 3 ml toluenu. Potom se zbytek rozpustí v 5 ml benzenu a k roztoku se přikape roztok 2 ml (22 mmol) anilinu ve 25 ml benzenu při 10 až 20 °C. Po 4 hodinách se přidá k suspenzi 50 ml ethylacetátu a směs se extrahuje vždy 25 ml 0,2N kyseliny chlorovodíkové, vody, 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se překrystaluje z chloroformu.

Výtěžek: 1,93 g (60 %)

Teplota tání: 143 až 144 °C

Mikroanalýza pro ^c10^Hll^Br2^NO vypočteno: C 37,42, H 3,45, N 4,46, Br 49,78, nalezeno: C 37,57, H 3,56, N 4,19, Br 49,96 %

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučenina:

3-brom-2-bromethyl-N-( 2,2-trif luorethyl )propionamid

IR (KBr): 1666, 1571 cm“¹

MS (El): 325 (M)

Příprava 10

Methylen-l-fenylazetidin-2-on

16,05 g (50 mmol) 3-brom-2-brommethyl-N-fenylpropionamidu se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu a roztok se přidá k roztoku 30 g hydroxidu sodného ve 30 ml vody. Přidá se 1,6 g benzyltriethylamoniumchloridu a směs se intenzivně míchá po dobu 7 hodin. Suspenze se nalije do

200 ml ethylacetátu a organické fáze se oddělí, promyjí 2x 150 ml vody a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá 8,3 g oleje, který se přečistí chromatografií na silikagelu. (Jako elučního činidla se použije dichlormethanu.)

Výtěžek: 8,0 g (100 %)

Teplota tání: 57 až 58 °C Mikroanalýza pro ^c10^H9^NO vypočteno: C 75,45, H 5,70, N 8,80 nalezeno: C 75,06, H 5,76, N 8,71

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučenina:

3-methylen-l-(2,2,2-trifluorethyl)azetidin-2-on IR (KBr): 1740 cm^-1 MS (El): 165 (M)

Příprava 11

1-fenylazetidin-2,3-dion

800 mg (5 mmol) methylen-l-fenylazetidin-2-onu se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a roztok se ochladí na - 70 °C. Po dobu 15 minut se roztokem nechá proudit ozón a potom po dobu 1 hodiny kyslík. Přidá se 0,5 dimethylsulfidu a roztok se 1,5 hodiny míchá při - 70 °C. Teplota se zvýší na 0 °C a přidá se 25 ml vody. Po 5 minutách se oddělí organická fáze a extrahuje vždy 50 ml roztoku thiosíranu sodného a 50 ml roztoku síranu železnatého, načež se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (za použití benzenu jako elučního činidla).

Výtěžek: 114 mg (14,5 %)

Teplota tání: 115 až 117 °C

IR (KBr): 1822, 1757 cm“¹

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučenina:

1-(2,2,2-trifluorethyl)azetidin-2,3-dion IR (KBr): 1838, 1774 cm“¹ Mikroanalýza pro C₅H₄F₃NO₂ vypočteno: C 35,94, H 2,41, N 8,38 nalezeno: C 36,18, H 2,66, N 8,17

Příprava 12

Difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[ [ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl ] amino ] — 3 — [ (1-me thoxy- 2-oxo- 3 -pyrrolidiny1iden)methyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-3-en-2karboxylové kyseliny

Difenylmethyl-[6R-(6a,7β)]-7-[ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-formyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát (1,0 g, 2,0mM), rac(1-raethoxy2-oxo-3-pyrrolidinyl) trif enylf osf oniumbromid (1,08 g,

2,43 mM) , 80 ml 1,2-dichlorethanu a 1,20 ml (8,67mM) triethylaminu se smíchá a směs se umístí do olejové lázně předehřáté na 60 °C, v níž se zahřívá po dobu 1 hodiny. Těkavá látka se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. Roztok se promyje vodou (2x 10 ml) a potom se dichlormethanový roztok vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí flash chromatografií na sloupci silikagelu (za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 7:3, jako elučního činidla). Získá se 0,50 g (40 %) sloučeniny jmenované v nadpisu.

NMR (DMSO-dg)δ [ppm] 1,45 (s,9H), 2,72 (m,lH), 3,35 (m,2H), 3,82 (s,3H), 5,21 (d,lH), 5,26 (s,lH), 5,28 (m,lH), 5,40 (m,lH), 6,54 (S,1H), 6,84 (S,1H), 6,90 (t,lH), 7,23 až 7,30 (m,10H).

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[ [(1,1dimethylethoxy) karbonyl ] amino ] -8-oxo-3- [ (2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2karboxylové kyseliny

NMR (DMSO-dg)6 [ppm] 1,45 (s,9H), 2,82 (m,2H), 3,24 (m,2H),

5.20 (d,2H), 5,30 (s,lH), 5,40 (m,lH), 5,82 (s,lH), 6,58 (s,lH), 6,87 (s,2H), 7,28 (m,10H).

difenylmethylester [6R-[3(Ε),6α,7β]]-7-[ [ (1,1dimethylethoxy)karbonyl ]amino ]- 3- [ (1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden) methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-3-en2- karboxylové kyseliny

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 1,47 (7,9H), 2,75 (m,2H), 2,95 (s,3H),

3.20 (m,2H), 5,22 (d,lH), 5,30 (s,lH), 5,30 až 5,40 (m,2H), 6,55 (s,lH), 6,86 (s,2H), 7,30 (m,120H) difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7 β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-l-(fenylmethoxy )-3-pyrrolidinyliden] methyl ]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (DMSO-dg)δ [ppm] 1,48 (7,9H), 2,62 (m,2H), 2,99 (m,2H), 5,04 (s,2H), 5,24 (d,2H), 5,40 (m,lH), 6,53 (s,lH), 6,85 (s,lH), 6,90 (t,lH), 7,33 (m,15H) difenylmethylester [6R-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[ (2-oxo-l-fenyl3- pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-l-azabicyklo83 [4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (DMSO-dg)δ [ppm] 1,45 (s,9H), 2,82 (m,2H), 3,62 (m,2H),

5.27 (d,lH), 5,33 (s,lH), 5,30 až 5,40 (m,2H), 6,60 (s,lH),

6.87 (S,1H), 7,0 (t,lH), 7,25 (m,13H), 7,72 (d,2H) difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[ [ (1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[[l-[4-[(l,1-dimethy1ethoxy) karbonyl ] fenyl ] -2-oxo-3-pyrrolidinyliden) methyl ] 8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (DMSO-dg)5 [ppm] 1,48 (s,9H), 1,60 (s,9H), 2,82 (m,2H), 3,60 (m,2H), 5,27 (d,lH), 5,30 (s,lH), 5,41 (m,2H), 6,60 (s,lH), 6,87 (s,lH), 7,0 (t,lH), 7,26 (m,10H), 7,78 (d,2H), 8,02 (d,2H) difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[[1-(2,4difluorfenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-7-[ [ (1,1-dime thylethoxy ) karbonyl ] amino ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[[1-[(4-nitrofenyl)2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (DMSO-d₆)5 [ppm] 1,46 (s,9H), 2,89 (m,2H), 3,65 (m,2H),

5.28 (d,lH), 5,32 (s,lH), 5,35 až 5,42 (m,2H), 6,68 (s,lH),

6.88 (s,lH), 7,05 (t,lH), 7,23 (m,10H), 7,92 (d,2H), 8,28 (d,2H) difenylmethylester [6R-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl ]amino]- 3-[ [ 1-(4-methoxyf enyl) 2-oxo-3-pyrrolidinyliden] methyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[ [l-[ (4-nitrofenyl)methoxy ]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]me thyl ]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny NMR (DMSO-dg)é [ppm] 1,47 (s,9H), 2,70 (m,2H), 3,22 (m,2H), 5,23 (S,2H), 5,22 (d,lH), 5,27 (s,lH), 5,30 až 5,42 (m,2H),

6.58 (s,lH), 6,87 (s,lH), 6,93 (t,lH), 7,30 (m,10H), 7,63 (d,2H), 8,24 (d,2H) difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[ [l-fenyl-2-oxo-piperidinyliden]methy ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-3-en-2karboxylové kyseliny

NMR (DMSO-dg)5 [ppm] 1,45 (s,9H), 1,63, 1,82 (m,2H), 2,38,

2.58 (m,2H), 3,52, 3,68 (m,2H), 5,18 (s,lH), 5,30 (d,lH), 5,32 až 5,44 (m,2H), 6,35 (s,lH), 6,85 (s,lH), 7,35 (m,16H) difenylmethylester [6R-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[[1-[1-[(1,1-dimethylethoxy) karbonyl ] -1-methylethyl ] - 2-oxopyrrolidinyliden ] methy]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2karboxylové kyseliny

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 1,43 (s,9H), 1,45 (s,9H), 1,47 (s,3H), 1,57 (s,3H), 2,80 (m,2H), 3,35 (m,2H), 5,19 (d,lH), 5,29 (d,2H), 5,40 (m,lH), 6,56 (s,lH), 6,85 (s,2H), 7,30 (m,10H) (E) (6R, 7R)-2-benzylhydryloxykarbonyl-4-[ 3-(7-terc. butoxykarbonylamino-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2en-3-ylmethylen)-2-oxopyrrolidin-l-yl ]-l-methylpyridiniumjodid (z desmethylderivátu a methyljodidu v dimethylformamidu při teplotě místnosti)

IR (KBr): 1784, 1716, 1518 cm^-1

MS (ISP): 653,5 (M⁺)

O-^OCHPh₂

OCHg

OCHPhg

Výše uvedené meziprodukty je také možno získat způsoby, které jsou popsány dále, v příkladu 2.

Příprava 13

Difenylmethylester [6R-[3(E) ,6α,7β) ]-7-[ [ (dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[ [1-(1,1-dimethylethyl)-2-oxo-3pyrro 1 idinyl iden Jmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt 3-en-2-karboxylové kyseliny

Smíchá se rac-(l-[l,l-dimethylethyl]-2-oxo-3pyrrolidinyl) trif enylf osfonumbromid (1,73 g, 3,58mM) s bezvodým tetrahydrofuranem (7 ml) a směs se ochladí v ledové lázni. Potom se k ní přikape 1,6M n-buty11ithium v n-hexanu [2,09 ml, 3,34mM] a vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při této teplotě. Ke směsi se přikape difenylmethyl-[6R-(6α,7β)]

7-[ [ (1, 1-dimethylethoxy )karbonyl ]amino]-3-f ormyl-8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylát (1,16 g, 2,39mM) v 5,5 ml tetrahydrofuranu za chlazení v ledové lázni a potom se směs 1,5 hodiny míchá v této lázni. Reakční směs se nalije do roztoku chloridu sodného (60 ml) a ethylacetátu (200 ml) a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje čerstvým roztokem chloridu sodného (60 ml) a vysuší síranem sodným. Zbytek, který se získá po oddělení sušidla a rozpouštědla, se přečistí mžikovou chromatografií na silikagélu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního rozpouštědla. Frakce produktu se spojí, zbaví rozpouštědla odpařením a zbytek se trituruje se směsí n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1. Získá se 0,99 g (70,8 %) titulní sloučeniny.

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 1,42 (s,9H), 1,44 (s,9H), 2,70 (m,2H), 3,30 (m,2H), 5,18 (d,lH), 5,30 (d,lH), 5,35 (m,lH), 6,50 (s,lH), 6,80 (m,2H), 7,20 až 7,40 (m,HH)

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

difenylmethylester [6R-[3(Ε),6α,7β)]-3-[(1-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-7-[ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl ]amino ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt3-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 0,78 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 2,70 (m, 3H),

3,10 (m, 2H), 5,20 (d, IH), 5,30 (s, IH), 5,41 (m, IH), 6,50 (s, IH), 6,83 (m. 2H), and 7,25-7,35 (m, 11H).

difenylmethylester [6R-[3(Ε),6α,7β)]-7-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(2,2,2trifluorethyl)-3-pyrrolidinylidenlmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxyiové kyseliny NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s, 9H), 2,80 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 5,18 (d, IH), 5,29 (s, IH), 5,40 (m, IH), 6,50 (s, IH), 6,85 (s, 2H), 6,95 (m, IH) and 7,30 (m, 11H).

CF₃ difenylmethylester [6R-[ 3(Ε),6α,7β)]-7-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl lamino]-3-[ [ l-(2-fluorethyl)-2-oxo3-pyrrolidinyliden]methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 1,45 (s,9H), 2,75 (m,2H), 3,40 (t,2H),

3,61, 3,75 (m,2H), 4,48, 4,70 (t,2H), 5,20 (d,lH), 5,31 (d,lH), 5,40 (m,lH), 6,56 (s,lH), 6,88 (m,2H) a 7,21 až 7,33 (m,HH) .

difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β)]-7-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl ]amino ] -3- [ [ 1-[ 1- [ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl ] -1-methylethyl ] -2-oxo-3-pyrrolidinyliden jmethyl ] 8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (DMSO-dg)S [ppm] 1,43 (s,9H), 1,45 (s,9H), 1,47 (s,3H), 1,57 (s,3H), 2,80 (m,2H), 3,35 (m,2H), 5,19 (d,lH), 5,29 (d,2H), 5,40 (m,lH), 6,56 (s,lH), 6,85 (s,2H), 7,30 (m,10H) směs 1:1 benzhydrylesterů (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,

6R, 7R) -7-terc. butoxykarbonylamino-3- [ 1- (4-methoxyf enyl) -2oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt3-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1780, 1741, 1685, 1521 cm“¹

MS (ISP): 668,5 (M+H)⁺ benzhydrylester (E) - (2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbony lamino- 3 - [ 1-6 -methoxypyr idin- 3 -y 1) - 2-oxopyrro 1 idin3-ylidenmethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-3-en-2karboxylové kyseliny

IR(KBr): 1783,1742,1718,1688,1496 cm-l

MS(ISP): 669,4 (M+H©).

BOCHN

CK^OCHPh₂°

Výše uvedené meziprodukty pro příklad 2 lze také získat způsobem popsaným v příkladu 1.

Příprava 14

Difenylmethylester [ 6R- [ 3 (Ε), 6α, 7β ] ]-7- [ [ (l, l-dimethylethoxy)karbony 1 ]amino]-8-oxo-3-[ [ 2-oxo-l-( 2,2,2-trifluorethyl )-3-pyrrolidinyliden]methyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

1,0 g (2 mmol) difenylmethylesteru [6R-[3(6a,73) ]7-[ [ (1,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-formyl-8-oxo-591 thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se suspenduje spolu s 1,23 g (2,4 mmol) rac-[2-oxo-l-(2,2,2trifluorethyl)-3-pyrrolidinyl]trifenylfosfoniumbromidu v 8 ml 1,2-epoxybutanu (1,2-butylenoxidu) a směs se refluxuje po dobu 4 hodin. Vzniklý tmavohnědý roztok se odpaří a zbytek se nalije do 10 ml vody. Směs se extrahuje 15 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje 15 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a tmavohnědý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (25 g, výrobek firmy Merck, 40 až 63 mm, 230 až 400 mesh, n-hexan:ethylacetát = 95:5, 9:1, 2:1, 1:1). Výtěžek: 1,2 g nažloutlé pěny (93 %)

Podle HPLC^a) je produkt tvořen směsí delta³ a delta² isomerů: 87 % okt-3-enového a 9 % okt-2-enového derivátu.

NMR (DMSO-d₆)6 [ppm] 1,40 (s,9H), 2,80 (br.m,2H), 3,40 (t,2H), 4,20 (m,2H), 5,11 (d,lH), 5,29 (dd,lH), 5,57 (s,lH), 6,83 (S,1H), 7,33 (m,HH), 8,07 (d,lH).

^a) Podmínky HPLC:

Lichrospher RP-18, 250 mm, 5 mm,

1240 ml acetonitrilu, 4 g tetradecylamoniumbromidu, 570 ml vody, 190 ml pufru o pH 7, hodnota pH je upravena kyselinou orthofosforečnou na 6,7.

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-7-[[(1,1-dimethyle thoxy) karbonyl] amino ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt3-en-2-karboxylové kyseliny

Mikroanalýza vypočteno: C 65,08, H 6,09, N 6,49, S 4,96 nalezeno: C 65,03, H 6,12, N 6,43, S 5,04 % směs benzhydrylesterů (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,6R,7R)7-terc. butoxykarbony lamino-3- (1-terc. butoxykarbonylmethy1-2oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 676,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1783, 1742, 1688 cm“¹ směs benzhydrylesterů (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,6R,

7R) -7-terc. butoxykarbony lamino-3- [ 1- (4-methoxybenzoyl) -2oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 696,5 (M+H)⁺

IR (KBr): 1782, 1721, 1666 cm“¹ benzhydrylester (E) - (2R, 6R, 7R) - 7-terc. butoxykarbonylamino-3- [ 1- (5-methylisoxazol-3-yl )-2-oxopyrrolidin-3ylidenmethyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-3-en-2karboxylové kyseliny

MS (El): 486 (M-BOC-NH-HC=C=O)

IR (KBr): 1784, 1741, 1706, 1609, 1505, 1456 cm“¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-pyridin-2-ylpyrrolidin3 -ylidenmethyl) -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-3-en-2karboxylové kyseliny

MS (El): 482 (M-BOC-NH-C=C=O)

IR (KBr): 1785, 1738, 1693, 1587, 1460, 1387 cm'¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3- (2-oxo-l-pyridin-3-ylpyrrolidin3-ylidenmethyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2karboxylové kyseliny

MS (El): 538 (M-CO₂-CH₂=C(CH₃)₂)

IR (KBr): 1772, 1735, 1693, 1482 cm¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-( 2-oxooxazolidyn-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (El): 490 (M-BOC-NH-HC=C=O)

IR (KBr): 1782, 1741, 1708, 1392, 1251 cm¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3- [ 2-oxo-l- (trif luormethyl-1,3,4-thiadiazol2- yl )pyrrolidin-3-ylidenmethyl ]-5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0 ]okt

3- en-2-karboxylové kyseliny

MS (El): 557 (M-BOC-NH-HC=C=O)

IR (KBr): 1789, 1733, 1700, 1471, 1330 cm¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[ 2-oxo-l-thiazol-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl) -5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 645,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1782, 1748, 1695, 1504, 1465 cm¹ směs benzhydrylesterú (E)-(2R,6R,7R)- a (2S,6R,7R)3-(l-allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7-terc. butoxykarbonylamino-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-3-en-2karboxylové kyseliny

MS (ISP): 602,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1781, 1717, 1682 cm¹ směs epimerů 1:1 benzhydrylesterú (E)-(2R,6R,7R)7-terc. butoxykarbony lamino-3- [ 1- (1,1-dioxotetrahydrothiofen3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 680,5 (M+H)⁺

IR (KBr): 2935, 1782, 1719, 1684, 1319, 1272 a 1161 cm“¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl-amino-8-oxo-3-[ 2-oxopyridin-4-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny benzhydrylester (Z)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-( l-cyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 605,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1780, 1715, 1671 cm¹ směs 1:1 benzhydrylesterů (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,

6R, 7R) -7-terc. butoxykarbonylamino-8-oxo-3- [ 2-oxo-l- (2,2,2trif luorethyl) piperidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 658,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1782, 1743, 1718, 1655 cm¹ směs 1:1 benzhydrylesterů (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,

6R, 7R) -7-terc. butoxykarbonylamino-8-oxo-3- (1-fenyl-2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl) -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 652,2 (M+H)⁺

IR (KBr): 1781, 1740, 1718, 1653 cm“¹ směs 1:1 benzhydrylesterů (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,

6R, 7R) -7-terc .butoxykarbony lamino-3- (l-cyklopropyl-2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl )-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt 3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 615 (M+H)⁺

IR (KBr): 1787, 1721, 1656, 1611 cm“¹ benzhydrylester (E) -(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonyl-amino-8-oxo-3-(2-oxo-l-pyrazin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 640,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1782, 1743, 1702, 1522 cm¹ směs benzhydrylesterů (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,

6R, 7R) -3- (l-allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) -7-terc. butoxykarbonylamino-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 602,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1781, 1717, 1682, 1642 cm¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxopyridin-4-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)5-thia-l-azabicyklo[4.2.0 ]okt-3-en-2-karboxylově kyseliny MS (ISP): 639,5 (M+H)⁺

IR (KBr): 1779, 1738, 1700, 1502 cm¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbony1amino-8-oxo-3- (2-oxo-l- (trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) pyrrolidin-3-ylidenmethyl) -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-3-en2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 557 [M-(BOC-NH-C=C=O)]

IR (KBr): 1789, 1733, 1700, 1471 cm¹ benzhydrylester (E)-(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3- [ 1- (6-methoxypyridin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl )-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0 ]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 669,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1783, 1742, 1718, 1688, 1496 cm“¹ směs benzhydrylesterů (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,

6R, 7R) -7-terc. butoxykarbonylamino-8-oxo-3- (2-oxo-l-prop2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl) -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 617,5 (M+NH₄)⁺

IR (KBr): 2116, 1780, 1744, 1716, 1685 cm“¹ směs benzhydrylesterů (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,

6R, 7R)-7-terc. butoxykarbonylamino-3-(l-cyklopropylmethyl-2oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 616,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1781, 1741, 1713, 1678 cm¹ benzhydrylester (E) - (6R, 7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[ (1-kyanomethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 601,5 (M+H)⁺

IR (KBr): 1781, 1743, 1695 cm“¹ směs benzhydrylesterů (E)-(2R,6R,7R)- a -(2S,

6R, 7R) -7-terc.butoxykarbonylamino-3- [ (1-kyanoethyl )-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 615,5 (M+H)⁺

IR (KBr): 2242, 1781, 1716, 1685 cm“¹ benzhydrylester (E) -(2R,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[ l-( 4-methylf enylsulf onyl )-2-oxopyrrolidin-3ylidenmethyl ] -5,8-dioxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny

MS (ISP): 716,4 (M+H)⁺

IR (KBr): 1782, 1719 cm“¹

Příprava 15

Wittigovy reakční produkty: benzhydrylester (Z)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-( 2-oxo-lfenylazetidin-3-ylidenmethyl )-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt2- en-2-karboxylové kyseliny, benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7terc. butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-f enylazetidin-3ylidenmethyl)-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a delta³ isomer benzhydrylesteru (Z)-(6R,7R)-7 terč. butoxykarbonylamino-8-oxo-3- (2-oxo-l-f enylazetidin-3ylidenmethyl) -5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.

114 mg (0,708 mmol) l-fenylazetidin-2,3-dionu se rozpustí v 15 ml 1,2-epoxybutanu (1,2-butylenoxidu), 695 mg (0,80 mmol) (6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-2-difenylmethoxykarbonyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en3- ylmethyl ] trifenylfosfoniumjodidu a směs se 1 hodinu míchá při 60 °C. Tmavohnědý roztok se odpaří a směs produktů se rozdělí chromatografický na silikagelu. Jako elučního činidla se použije směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, 3:1 a 2:1.

Z prvního eluátu se získá 140 mg (32 %) žlutých krystalů benzhydrylesteru (Z)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-fenylazetidin-3-ylidenmethyl) 5-thia-l-azabicykloC4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,

IR (KBr): 1788, 1727 cm^-1

MS (ISP): 624,4

MS (ISP): 624,4 (M+H)⁺

Z druhého eluátu se získá 163 mg žluté amorfní produktové směsi, která se podrobí druhé chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlorethanu a ethylacetátu v poměru 96:4, jako elučního činidla. Získá se 82 mg (18,5 %) žluté pěny benzhydrylesteru (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3- ( 2-oxo-l-f enylazetidin-3-ylidenmethyl) -5thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, ve formě produktu, který se eluuje jako první.

IR (KBr): 1790, 1727 cm“¹

MS (ISP): 624,5 (M+H)⁺ mg (6 %) bezbarvé pěny delta³ isomerů benzhydrylesteru (Z) - (6R, 7R) -7-terc. butoxykarbonylamino-8-oxo-3- (2-oxol-f enylazetidin-3-ylidenmethyl )-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se získá po odpaření eluátu, v němž je obsažen produkt, který se eluuje jako druhý.

IR (KBr): 1782, 1740 cm“¹

MS (ISP): 624,5 (M+H)⁺

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

benzhydrylester (E) -(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3- [ 2-oxo-l-( 2,2,2-trif luorethyl )azetidin-3ylidenmethyl) -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1787, 1763, 1721 cm“¹

MS (ISP): 630,4 (M+H)⁺ benzhydrylester (Z)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbony1amino-8-oxo-3- [ 2-oxo-l- (2,2,2-trif luorethyl) azetidin-3ylidenmethyl) -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1789, 1722, 1502 cm“¹

MS (ISP): 630,5 (M+H)⁺.

Příprava 16

Difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-7-[ [ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl ] amino ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt2-en-2-karboxylové kyseliny

Roztok difenylmethylesteru [ 6R-[ 3 (Ε), 6α,7β ] ]-3[ (l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl ]-7-[ [(1,1dimethylethoxy) karbonyl ] amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové kyseliny (8,94 g, 14,85mM) v dichlormethanu (2,0 litru) se ochladí na 4 °C v ledové lázni. K roztoku se přikape 80 až 90% roztok m-chlorperoxobenzoové kyseliny (5,13 g, 25,2mM) v dichlormethanu (450 ml). Po jedné hodině při 4 °C se reakční směs postupně promyje těmito chladnými roztoky: 10% vodným roztokem thiosíranu sodného, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a vodou. Po vysušení bezvodým síranem sodným se odstraní sušicí prostředek a rozpouštědlo a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 8,16 g (89 %) sloučeniny jmenované v nadpisu.

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 0,75 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 2,30, 2,55, 2,80 (m, 3H),

3,10 (m, 2H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,50 (m, IH), 5,80 (m, 2H), 7,00 (m, IH), 6,50 (s, IH), and 7,20-7,55 (m, 11H).

100

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

difenylmethylester 5-oxidu [6R—[3(Ε),6α,7β] ][ [ (1,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[ (2-oxo-3pyrrolidinyliden) methyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt2-en-2-karboxylové kyseliny difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(Ε),6α,7β]][ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[ (1-methoxy2- oxo-3-pyrrolidinyliden) methyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β] ][ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[ (l-methyl-2-oxo3- pyrrolidinyliden )methyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]][ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl ]amino] -8-oxo-[ 2-oxo3-[[1-(fenylmethoxy)-3-pyrrolidinyliden]methyl]-5-thial-azabicyklo [ 4 .2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β] ][ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[ [ [2-oxo1-f enyl- 2-oxo-3-pyrrolidinyliden ] methyl ] -5-thial-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β] ]3-[ [ (1-(2,4-difluorfenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl ] -7-[ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl ]amino ] -8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]]7-[ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[[(1-(4101 nitrofenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidenlmethyl]-8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]]7-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyllamino]-3-[[(1-(4methoxyfenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidenlmethyl]-8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β] ]7- [[(1,1-dimethylethoxy)karbonyllamino]-3-[[l-[(4nitrofenyl)methoxy]-2-oxo-3-pyrrolidinylidenlmethyl]8- oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β] ]7- [[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[[(1-(1,1dimethylethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]8- oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (DMSO-dg)5 [ppm] 1,43 (3,9H), 1,45 (s,9H), 2,35, 2,65 (m,2H), 3,30 (m,2H), 3,18 až 3,00 (m,2H), 4,50 (m,lH), 5,45 až 5,80 (m,2H), 7,00 (m,lH) a 7,20 až 7,45 (m,llH).

difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β] ]7-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo1-(2,2,2-trifluorethyl)-3-pyrrolidinyliden]methyl ] 5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s, 9H), 2,45,2,75 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,9-4,54 (m, 5H), 5,38-5,80 (m, 2H), 7,00 (m. IH) and 7,25-7,45 (m, 11H).

CF₃

102 difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(E) ,6α,·7β] ]7—[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[ [l-( 2-fluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidenJmethyl]-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (DMSO-d₆)6 [ppm] 1,46 (s,9H), 2,40, 2,70 (m,2H), 3,20 až 3,8 (m,6H), 4,10 až 4,45 (m,2H), 4,70 (m,lH), 5,40, 5,80 (m,2H), 7,00 (m,lH) a 7,25 až 7,40 (m,HH).

difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β]]7-[ [ (1,1-dimethylethoxy)karbony1]amino]-3-[[1—[4—[(1,1— dimethylethoxy) karbony 1 ] fenyl ] -2-oxo-3-pyrrol idinyl iden ] methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β] ]7-[ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[[1—[1—[(1,1dimethylethoxy) karbonyl ] -1-methylethyl ] -2-oxo-3pyrrolidinyliden ] -methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny difenylmethylester 5-oxidu [6R-[3(E),6α,7β] ]7-[ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[[1-fenyl2-oxo-3-pyrrolidinyliden]-methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R) -7-terc. butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3- (2-oxo-l-pyrazin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl) -5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1799, 1721 cm^-1

MS (ISP): 656,6 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R) -7-terc. butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3- (2-oxopyridin103

4-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl )-5-thia-l-azabicyklo-[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1797, 1718, 1501 cm“¹ MS (ISP): 655,4 (M+H)⁺

Směs 1:1 benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R, 7R) -7-terc. butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3- (2-oxo-3-prop-2inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt 2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 2118, 1796, 1721 cm“¹

MS (ISP): 616,5 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)7-terč. butoxykarbonylamino-3 - (1-cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl )-5,8-dioxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1796, 1722, 1684 cm“¹

MS (ISP): 632,5 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)7-terc. butoxykarbony lamino-3- (l-kyanomethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) -5,8-dioxo-5-thia-l-azabicyklo- [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 2240, 1796, 1719 cm“¹

MS (ISP): 634,5 (M+NH₄)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R) -7-terc. butoxykarbonylamino-3 - [ 1- (2-kyanoethyl) - 2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) -5,8-dioxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 2244, 1795, 1721, 1628 cm“¹

MS (ISP): 631,5 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R) -7-terc. butoxykarbonylamino-3- [ 1- (4-methylf enylsulf onyl) 104

2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) -5,8-dioxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1799, 1723 cm¹

MS (ISP): 747,5 [(M-H)+NH₃]

Směs 1:1 benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S, 6R, 7R)-7-terc. butoxykarbony lamino-3-[ l-(4-methoxyf enyl )2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5,8-dioxo-5-thia1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1796, 1722, 1687, 1512 cm^-1

MS (ISP): 684,3 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-(1-terc.butoxykarbonylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5,8-dioxo-5-thial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1798, 1725 cm^-1

MS (ISP): 692,5 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(5-methylisoxazol-3yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5,8-dioxo-5-thial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1796, 1718, 1609, 1506, 1456 cm¹

MS (ISP): 676,4 (M+NH₄)⁺; 659,4 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-lpyridin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thial-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1795, 1724, 1698, 1587, 1500, 1460 cm“¹ MS (ISP): 655,4 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-l105 pyridin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thial-azabicyklo [ 4 .2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1797, 1721, 1485, 1368, 1306 cm¹ MS (ISP): 655,4 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-l(2-oxooxyzolyn-3-yl )pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thial-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R) -7-terc. butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3- (2-oxo-lthiazol-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thial-azabicyklo [ 4 .2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 2978, 1799, 1722, 1504, 1463 cm“¹ MS (ISP): 661,4 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxo-l(5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)pyrrolidin-3ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1800, 1718, 1475, 1331, 1159 cm“¹

MS (ISP): 730,4 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R) 7-terc. butoxykarbonylamino-3- [ 1- (4-methoxybenzoyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ]-5,8-dioxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1799, 1724, 1668 cm“¹

MS (ISP): 712,4 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)

3- (l-allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) -7-terc. butoxykarbonylamino-5 , 8-dioxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en106

2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1796, 1722, 1688 cm“¹

MS (ISP): 618,4 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,

7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[1- (1,1-dioxotetrahydrothiof en-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5,8-dioxo-5thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (konfigurace ve thiofenovém zbytku: R:S = 1:1)

IR (KBr): 1796, 1721, 1498, 1301 cm“¹

MS (ISP): 696,4 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)7-terc. butoxykarbonylamino-3- [ 1- (6-methoxypyridin-3-yl) -2oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5,8-dioxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (směs epimerů)

IR (KBr): 1797, 1722, 1495, 1285, 1233, 1161 cm“¹ MS (ISP): 685,4 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-(2-oxopyridin-4-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-l-azabicyklo-[4.2.0] okt2-en-2-karboxylové kyseliny

Směs 1:1 benzhydrylesterů (Z)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R, 7R) -7-terc. butoxykarbonylamino-3- (l-cyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5,8-dioxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1795, 1722, 1682 cm“¹

MS (ISP): 618,4 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3- [ 2-oxo-l-(2,2,2trifluorethyl)piperidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

107

IR (KBr): 1796, 1723, 1662, 1628 cm ¹

MS (ISP): 674,4 (M+H)⁺

Směs benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R) 7-terc. butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3- (1-fenyl-2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-l-azabicyklo-[ 4.2.0]okt-2-en-2 karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1797, 1723, 1720, 1567, 1048 cm“¹

MS (ISP): 668,4 (M+H)⁺

Směs 1:1 benzhydrylesterů (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R 7R)-7-terc. butoxykarbonylamino-3-(l-cyklopropyl-2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl )-5,8-dioxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1796, 1722, 1654, 1610 cm“¹

MS (ISP): 649,5 (M+NH₄)⁺

Příprava 17

Difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(l-cyklopropyl-2oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-7-[ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

Roztok difenyImethylesteru 5-oxidu [6R-[3(E),6a, 7β] ]-3-[ (l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-7[ [ (l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (8,16 g, 13,2 mmol), dichlormethanu (92 ml), N-methylacetamidu (27 ml) a Ν,Ν-dimethylf ormamidu (30 ml) se ochladí v lázni o teplotě - 20 °C a ke vzniklému roztoku se za míchání přikape roztok bromidu fosforitého (10,08 ml, 0,106M) v dichlormethanu (31 ml). Roztok se 1 hodinu míchá při této teplotě a potom se nalije do míchané směsi ledové vody (400

108 ml) a dichlormethanu (260 ml). Vodná vrstva se oddělí a reextrahuje dichlormethanem (100 ml). Spojená organická frakce se promyje 5% vodným roztokem hydrogenúhličitanu sodného a potom vodou. Methylenchloridové frakce se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu (za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 3:1, jako elučního činidla). Získá se titulní sloučenina v množství 6,36 g (výtěžek 80%).

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 0,77 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 2,23, 2,52 (m, 2H), 2^75 (m, 1H), 2,97, 3,12 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 4,98 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,63 (q, 1H), 7,0 (s, 1H), and 7,12-7,48 (m, 11H).

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy) karbonyl ] amino-8-oxo- 3- [ (2-oxo-3 -pyrro1 idinyliden)methyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

IR (KBr): 3350 (br.), 1728, 1718, 1525, 702 cm^-1 difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl ] amino ] -3 - [ (l-methoxy-2-oxo-3-pyrroli dinyliden) methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 3350 (br.), 2970, 1777, 1718, 1500, 702 cm^-1

109 difenylmethylester [6R—[3(Ε),6α,7β]]—7—[·[(1,1dime thy lethoxy) karbonyl ] amino ] - 3 - [ (1 -methoxy- 2 -oxo- 3 -pyr rol i dinyliden) methyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en2- karboxylové kyseliny

NMR (200 MHZ, CDC1₃) δ 1,45 (s,9H), 2,30, 2,55 (m,2H), 2,95 (s,3H), 3,00 - 3,20 (m,2H), 3,51 (s,2H), 4,98 (d,lH), 5,25 (d,lH), 5,65 (q,lH), 7,0 (s,lH) a 7,22 - 7,45 (m,HH).

difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl ]amino] -8-oxo-3- [ [ 2-oxo-l- (fenylmethoxy )-3-pyrrolidinyliden]me thyl ]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 3300 (br.), 1785, 1715, 1525, 698 cm¹ difenylmethylester [6R-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]-8-oxo-3-[ (2-oxo-l-fenyl3- pyrrolidinyliden) methyl ]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 3350 (br.), 1789, 1720, 1500, 697 cm“¹ difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[[1-(2,4dif luorfenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-7-[ [ (1,1dimethylethoxy) karbonyl ] amino ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 3300 (br.), 1788, 1720, 1705, 698 cm“¹ difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy) karbonyl ] amino ] -3- [ [ 1- (4-nitrof enyl) -2-oxo3 -pyrrol idinyl iden ] methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 3350 (br.), 1783, 1720, 1672, 698 cm¹ difenylmethylester [6R-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl ]amino] -3-[ [ 1- (4-methoxyfenyl) -2-oxo3-pyrrolidinyliden ] methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo110 [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 3350 (br.), 1785, 1722, 1685, 700 cm^-1 difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[((1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3- [ [ 1- [ (4-nitrofenyl)methoxy ] -2-oxo-3-pyrrolidinyliden jmethyl ] -8-oxo-5-thia1- azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 3300 (br.), 1785, 1720, 1525, 700 cm^-1 difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7 β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[ [l-( 1,1-dimethylethyl)2- oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (200 MHZ, CDCl-j) δ 1,51 (s,9H), 1,55 (s,9H), 2,35, 2,55 (m,2H), 3,28 (m,2H), 3,55 (s,2H), 4,98 (d,lH), 5,24 (d,lH), 5,62 (q,lH), 7,0 (s,lH) a 7,17 - 7,50 (m,llH).

difenylmethylester [6R—[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy) karbonyl ] amino ]-8-oxo-3-[ [ 2-oxo-l-(2,2,2tr i f luorethyl) - 3 -pyrr o 1 idinyl iden ] methyl ] - 5 - thial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,48 (s,9H), 2,40, 2,65 (m,2H), 3,20, 3,40 (m,2H), 3,55 (s,2H), 3,92 (m,2H), 5,00 (d,lH), 5,23 (d,lH), 5,48 (q,lH), 7,02 (s,lH) a 7,31 (m,HH).

difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1— dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-[ [l-(2-fluorethyl)-2-oxo3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

111

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,48 (s,9H), 2,38, 2,65 (m,2H), 3,23, 3,40 (m,2H), 3,54 (s,2H), 3,55, 3,70 (m,2H), 4,45, 4,68 (m,2H), 5,00 (d,lH), 5,25 (d,lH), 5,65 (q,lH), 7,0 (s,lH) a 7,32 (m,llH) .

difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dime thylethoxy) karbonyl ] amino ]-3-[[l-[4-[(l, 1-dimethylethoxy)karbonyl]fenyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,46 (s,9H), 1,59, (s,9H), 2,35,

2,65 (m,2H), 3,40, 3,65 (m,2H), 3,55 (s,2H), 5,00 (d,lH), 5,28 (d,lH), 5,68 (q,lH), 7,05 (s,lH), 7,10 - 7,45 (m,llH), 7,78 (d,2H) a 7,98 (d,2H).

difenylmethylester [6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl ]amino]-3-[[1-[1-[(1,1-dimethylethoxy) karbonyl ] -1-methylethyl ]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden ] methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

IR (KBr): 3300 (br.), 1787, 1727, 1688, 1700 cm^-1 difenylmethylester [6R-[3(Z),6α,7β]]—7—[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl ]amino] -3-[ [ l-fenyl-2-oxo-3-piperidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 3515 (br.), 1785, 1720, 1672, 695 cm^-1 benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-( 2-oxo-l-pyrazin-2-yl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1788, 1719, 1495 cm^-1

MS (ISP): 640,5 (M+H)⁺

112 benzhydrylester (Ε) - (6R, 7R) -7-terc. butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-prop-2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl) -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 2115, 1794, 1720, 1688 cm'¹ MS (ISP): 600,4 (M+H)⁺ benzhydrylester (E)-( 6R, 7R)-7-terc. butoxykarbony1amino-3-(1-cyklopropy lme thyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenme thyl) 8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1785, 1721, 1684 cm'¹

MS (ISP): 633,6 (M+NH₄)⁺ benzhydrylester (E) - (6R, 7R) -7-terc. butoxykarbonylamino-3-(l-kyanomethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1785, 1718, 1655 cm¹

MS (ISP): 618,4 (M+NH₄)⁺ benzhydrylester (E) - (6R, 7R) -7-terc.butoxykarbonylamino-3- [ 1- (2-kyanoethyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) 8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ] okt-2-en-2-karboxy love kyseliny

IR (KBr): 2241, 1786, 1729, 1688 cm'¹

MS (ISP): 615,5 (M+H)⁺ benzhydrylester (E) - (6R, 7R) -7-terc. butoxy kar bony 1amino-3- [ 1- (6-methoxypyridin-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1787, 1721, 1495 cm¹

MS (ISP): 686,6 (M+NH₄)⁺; 669,4 (M+H)⁺

113 benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terč.butoxykarbony1 amino-3-(l-terc. butoxykarbony lmethyl-2-oxopyrrolidin-3ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1781, 1724 cm“¹

MS (ISP): 676,5 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbony1 amino-8-oxo-3-(2-oxo-l-pyridin-2-ylpyrrolidin-3ylidenmethyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0 Jokt-2-en-2karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1787, 1719, 1587, 1469, 1386 cm^-1

MS (ISP): 639,4 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbony1 amino-8-oxo-3-(2-oxo-l-pyridin-3-ylpyrrolidin-3ylidenmethyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.O]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1787, 1720, 1485, 1367, 1307 cm¹

MS (ISP): 639,4 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbony1 amino-8-oxo-3-[2-oxo-l-(2-oxooxazolidin-3-yl)pyrrolidin-3ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1784, 1715, 1488, 1369, 1225 cm“¹

MS (ISP): 664,4 (M+NH₄)⁺; 647,4 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbony1 amino-3-[ l-( 5-methylisoxazol-3-yl )-2-oxopyrrolidin-3ylidenmethyl) -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1788, 1718, 1609, 1507, 1456 cm¹

MS (ISP): 660,4 (M+NH₄)⁺; 643,4 M+H)⁺

114 benzhydrylester (Ε) -(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxo-l-thiazol-2-yl)pyrrolidin-3ylidenmethyl)-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1788, 1721, 1505, 1464, 1369 cm^-1

MS (ISP): 645,4 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[ 2-oxo-l-( 5-trif luormethyl-1,3,4-thiadiazol2-yl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1790, 1720, 1475, 1330 cm^-1

MS (ISP): 731,4 (M+NH₄)⁺; 714,4 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbony 1amino-3- [ 1- (4-methoxybenzoyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) 8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1788, 1723 cm¹

MS (ISP): 713,4 (M+NH₄)⁺; 696,4 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-3-(l-allyl-2oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) - 7-terc. butoxykarbony lamino8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1785, 1720 a 1686 cm^-1

MS (ISP): 602,5 M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbony1amino-3- [ 1- (1,1-dioxotetrahydrothiof en-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1786, 1720, 1368, 1305, 1162 cm^-1

MS (ISP): 680,5 M+H)⁺

115 benzhydrylester (Ε)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3-[ 1- (4-methylf enylsulfonyl) -2-oxopyrrolidin-3ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2en-2-karboxylové kyseliny benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3- (2-oxopyridin-4-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl) 5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny benzhydrylester (Z)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3- (l-cyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) -8-oxo 5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1787, 1721, 1686 cm¹

MS (ISP): 602,4 (M+H)⁺ difenylmethylester [6R-[3(E),(6a,7β)]]-7-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl ]amino ] -8-oxo-3-[ (2-oxo-l-fenyl-3piperidinyliden)methyl-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1786, 1722, 1658 cm¹

MS (ISP): 652,5 (M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[ l-( 2,2-trifluorethyl)-2-oxopiperidin-3ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1791, 1715, 1689, 1658 cm¹

MS (ISP): 658,4 (M+H)⁺ benzhydrylester (E)-(6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-3- (l-cyklopropyl-2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1786, 1721, 1656 cm¹

MS (ISP): 633,5 (M+NH₄)⁺, 616,5 (M+H)⁺

116

Příprava 18

Sůl [6R-[3(E) ,6α,7β] ]-7-amino-3-[ (l-cyklopropyl-2-oxo-lpyrrolidinyliden)methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou

Difenylmethylester [6R-[3(Ε),6α,7β]]-3-[(1cyklopropyl-2-oxo-l-pyrolidinyliden)methyl]-7-[ [1,1-dime thylethoxy ) karbonyl ] amino ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (6,36 g, 10,6 mmol) v dichlormetha- nu (254 ml) a anisolu (25,4 ml) se ochladí v lázni z ledu a vody a ke směsi se přikape trif luoroctová kyselina (254 ml). Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se těkavé látky odstraní za sníženého tlaku v rotačním odpařováku. Ke zbytku se přikape diethylether (280 ml) při 4 °C, směs se 30 minut míchá a potom přefiltruje pod atmosférou dusíku. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu v množství 4,42 g (93 %). NMR (200 MHz, DMSO-D₆) δ 0,70 (s, 4H), 2,80 (m,. IH), 3,00,3,40 (m, 4H),

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

sůl [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-8-oxo-3-[(2-oxo-3pyrro 1 idiny 1 iden) methyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou NMR (200 MHZ, DMSO-dg) δ 3,00, 3,10 (m,2H), 3,28 (m,4H), 3,95 (S,2H), 5,16 (d,lH), 5,123 (d,lH) a 7,26 (s,lH).

117 sůl [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[ (l-methoxy-2-oxo1-pyrrolidinyliden) methyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou NMR (200 MHz, DMSO-d_g/D₂O) δ 2,82, 2,92 (m,2H), 3,54 (m,4H), 3,68 (s,2H), 4,88 (d,lH), 5,05 (d,lH) a 7,20 (s,lH).

sůl (6R-[3(E) ,6a^]]-7-amino-3-[(l-methyl-2-oxo3-pyrrolidinyliden) methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou NMR (200 MHz, DMSO-d_g) δ 2,86 (s,3H), 2,95, 3,08 (m,2H),

3,39 (m,2H), 3,96 (s,2H), 5,18 (d,lH), 5,25 (d,lH) a 7,25 (S,1H).

sůl [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-8-oxo-3-[[2-oxo-l(feny Imethoxy)-3-pyrrolidinyliden)methyl ]-5-thia-lazabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou sůl [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-8-oxo-3-[[2-oxo-lf enyl-3-pyrrolidinyliden ]methyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou sůl [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[[l-(2,4-difluorf enyl) -2-oxo-3-pyrrolidinyliden ]methyl ] -8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou sůl [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[[l-(4-nitrofenyl )-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou sůl [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[[l-(4-methoxyfenyl )-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-l118 azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou sůl [6R-[3(E) ,6α,7β] ]-7-amino-3-[ [l-[ (4-nitrofenyl )me thoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]me thyi ]-8-oxo-5thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou sůl [6R—[3(Ε) ,6α,7β] ]-7-amino-3-[ [l-(1,1-dimethylethy 1) - 2 -oxo-3 -pyrro 1 idiny 1 iden ] methyl ]-8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4.2.O]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou

NMR (200 MHZ, DMSO-dg) δ 1,37 (s,9H), 2,85 až 2,96 (m,4H), 3,93 (s,2H), 5,08 (d,lH), 5,18 (d,lH) a 7,22 (s,lH) sůl [6R-[3(E) ,6α,7β] ]-7-amino-8-oxo-3-[ [2-oxo-l(2,2,2-trif luorethyl)-3-pyrrolidinyliden Jmethyl]-5thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou

NMR (200 MHz, DMSO-de) δ 3,05 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), a 7,75 (s, 1H).

sůl [6R-[3(Ε),6α,7β]]-7-amino-3-[[(1-(2-fluorethyl )-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl ]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou

NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ 3,0 - 3,25 (m,4H), 3,67 (m,2H), 3,92 (S,2H), 4,43 (t,lH), 4,68 (t,lH), 5,10 (d,lH), 5,18 (d,lH) a 7,26 (S,1H)

119 sůl [6R-[3(E) ,6α,7β] ]-7-amino-3-[ [1-(4-karboxyfenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.o ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou sůl [6R-[3(Z) ,6a^]]-7-amino-3-[[l-fenyl2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou sůl [6R-[3(E),6α,7β]]-7-amino-3-[[l-[1-karboxy1- methylethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden ]methyl]-8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [ 1- (6-methoxypyr idin- 3-yl) 2- oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyselina

IR (KBr): 1782, 1685, 1618, 1570, 1496, 1407 cm¹

MS (ISP): 403,4 (M+H)⁺ (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-(2-oxo-l-pyrazin-2-yl pyrrolidin-3-ylidenmethyl ]-5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0 ]okt2-en-2-karboxylová kyselina

IR (KBr): 1787, 1697, 1619 cm“¹

MS (ISP): 374,4 (M+H)⁺ trifluoracetát (1:0,1) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo3 - [ 2-oxo-l- (2,2,2-trif luorethyl) azetidin-3-ylidenmethyl ] 5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1749 cm“¹

MS (ISP): 364,3 (M+H)⁺

Mikroanalýza pro ^C13^H12^F3^N3°4^S vypočteno: C 42,27, H 3,25, N 11,19, S 8,54 nalezeno: C 42,32, H 3,40, N 10,91, S 8,48

120 trifluoracetát (1:0,13) (Z)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo3-[2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl) azetidin-3-ylidenmethyl]5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1801, 1739 cm“¹

MS (ISP): 364,3 (M+H)⁺ trifluoracetát (1:0,2) (E)-(6R,7R)-7-amino3-[1-(4-methylfenylsulfonyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1790, 1721, 1624 cm“¹

MS (ISP): 465,3 (M-H+NH₃)“ trifluoracetát (1:0,2) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo3- (2-oxo-l-prop-2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-lazabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 2115, 1779, 1682, 1626 cm“¹

MS (ISP): 334,3 (M+H)⁺ trifluoracetát (1:0,7) (E)-(6R,7R)-7-amino3- (1-cyklopropy lmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1785, 1679, 1628 cm“¹

MS (ISP): 350,3 (M+H)⁺ trifluoracetát (1:0,21) (E)-(6R,7R)-7-amino3-(l-kyanomethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1781, 1688, 1628 cm“¹

MS (ISP): 332,2 (M+H)⁺ trifluoracetát (1:1) (E)-(6R,7R)-7-amino3- [ 1- (2-kyanoethyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) -8-oxo5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

121

IR (KBr): 2245, 1784, 1720, 1675 cm ......

MS (ISP): 349,4 (M+H)⁺ trifluoracetát (1:1,15) (E)-(6R,7R)-4-[3-(7-amino2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-3ylmethylen)-2-oxopyrrolidin-l-yl]-1-methylpyridiniumj odidu IR (KBr): 1779, 1704, 1670, 1519 cm^-1

MS (ISP): 387,3 (M)⁺ trifluoracetát (1:0,09) (Z)-(6R,7R)-7-2-amino-8oxo-3-(2-oxo-l-fenylazetidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-lazabicyklo [4 .2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1788, 1716 cm¹

MS (ISP): 356,2 (M-H)⁺ trifluoracetát (1:0,14) (E)-(6R,7R)-7-amino-8oxo-3-(2-oxo-l-fenylazetidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1782, 1734 cm¹

MS (ISP): 358,3 (M+H)⁺ trifluoracetát (1:0,25) (E)-(6R,7R)-7-amino3-(1-karboxymethy1-2-oxopyrrolidin-3-y1idenmethy1)-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1781, 1680 cm¹

MS (ISP): 352,2 (M-H)~ (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(5-methylisoxazol-3-yl)2- oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

IR (KBr): 3434, 1793, 1705, 1607, 1507 cm¹

MS (ISN): 392,3 (M+NH^-H) trifluoracetát (1:1) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo3- (2-oxo-l-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)122

5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.O ]okt-2-en-2-karbox-ylové kyseliny IR (KBr): 3437, 1789, 1690, 1388, 1204 cm“¹ MS (ISN): 388,3 (M+NH-j-H)“ trifluoracetát (1:2) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo3-(2-oxo-l-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl )5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 3422, 1783, 1679, 1557, 1393, 1201 cm“¹ MS (ISN): 388,3 (M+NH₃~H)^- (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-oxo-3- (2-oxo-l- (2-oxooxazolidin-3-yl )pyrrolidin-3-ylidenmethyl )-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

IR (KBr): 3435, 1701, 1627, 1395 cm“¹

MS (ISN): 396,3 (M+NH-j-H)“ (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-oxo-3- (2-oxo-l-thiazol-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl) -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt2-en-2-karboxylová kyselina

IR (KBr): 1783, 1691, 1575, 1506, 1464, 1385 cm“¹

MS (ISP): 379,3 (M+H)⁺ trifluoracetát (1:0,65) (E)-(6R,7R)-3-(1-allyl2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl )-7-amino-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1784, 1679, 1627 cm“¹

MS (ISP): 336,3 (M+H)⁺ (E) - ( 6R, 7R) -7-amino-3- [ 1- (1,1-dioxotetrahydrothiof en-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) -8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina (směs epimerů v poměru 1:1)

IR (KBr): 1782, 1678, 1296, 1200 a 1124 cm“¹

123 trifluoracetát (1:0,2) (E)-(6R,7R)-7-amino-3[1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] 8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1785, 1726, 1665 cm¹

MS (ISN: 430,4 (M+H)⁺ trifluoracetát (1:1,63) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo3- ( 2-oxopyridin-4-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl) -5-thia-lazabicyklo [ 4 .2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny trifluoracetát (1:0,83) (Z)-(6R,7R)-7-amino3- (l-cylkopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl) -8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1778 a 1700 cm“¹

MS (ISP): 336,3 (M+H)⁺ trifluoracetát (1:0,32) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo3 - [ 1- (2,2,2-trif luorethyl) -2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl) 5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr): 1782, 1658, 1617 cm¹

MS (ISN): 407,3 (M+NHg-H)“ (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- (l-cyklopropyl-2-oxopiperidin 3-ylidenmethyl) -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylová kyselina

IR (KBr): 1784, 1677, 1598 cm“¹

MS (ISN): 365,4 [(M-H)+NH₃]; 348,4 (M-H)“ trifluoracetát (1:1) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3(2-oxo-l-f enylpiperidin-3-ylidenmethyl )-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1784, 1676 cm¹

MS (ISN): 384,3 (M-H)⁺

124

Příprava 19

Difenylmethyl—[6R—6α,7β ]-7-terc. butoxykarbonylamino-3formyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylát

Do 500ml tříhrdlé baňky se předloží methylenchlorid (60 ml) a dimethylsulfoxid (3,24 ml). Směs se ochladí v lázni o teplotě - 50 °C a přikape se k ní anhydrid trifluoroctové kyseliny (5,34 ml). Potom se směs 30 minut míchá v lázni o teplotě - 50 °C a dále se k ní přikape v průběhu 15 minut zakalený roztok difenylmethylesteru (6R-trans)-7[ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-3-(hydroxymethyl)-8oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (15,0 g, 0,03M) v methylenchloridu (150 ml). Reakční směs se 30 minut míchá při - 50 °C a potom se k ní přikape triethylamin (16,9 ml). Reakční směs ztmavne, ale zůstane čirá.

Reakční směs se v této lázni míchá 2 hodiny a teplota se nechá pomalu vzrůstat. Konečná teplota je přibližně - 20 °C. Reakční směs se za míchání nalije do 0,5N kyseliny chlorovodíkové (360 ml) a ethylacetátu (1,0 litru). Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Sušicí činidlo a rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrace rozpouštědel se nastaví na poměr n-hexan:ethylacetát 3:1. Roztok se přes noc chladí v lednici a vyloučená pevná látka se odfiltruje (6,93 g). Filtrát se odpaří dosucha a trituruje se směsí n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1. Získá se další frakce produktu o hmotnosti 1,66 g. Celkový výtěžek je 8,59 g (57,4 %). Analýzou NMR se potvrdí, že získaná látka odpovídá titulní sloučenině.

125

Příklad 1

a) Monosodná sůl [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[ ( 2-oxo-l-fenyl3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0 ]okt2-en-2-karboxylové kyseliny

Při teplotě místnosti se smíchá sůl [6R-[3(E),

6a,70] ]-3-[ (2-oxo-l-fenyl) ]-3-pyrrolidinyliden)methyl]-7amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou (0,15 g, 0,29 mmol), tetrahydrofuran (8,4 ml), voda (5,6 ml) a hydrogenuhličitan sodný (77 mg, 0,92 mmol) a směs se míchá tak dlouho, dokud nevznikne roztok. K roztoku se přidá 2-benzothiazolylthioester 2- (2-aminothiazol-4-yl) -(Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny (0,15 g, 0,43 mmol). V průběhu 15 minut vznikne z reakční směsi roztok. Tento roztok se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se z něj tetrahydrofuran odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (14 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,16 g, 1,9 mmol) a vzniklá reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2x 10 ml). Vodná fáze se přečistí na sloupci silikagelu s reversní fází C₁₈, za použití směsi vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu ve výtěžku 0,17 g (98 %).

NMR (400MHz, DMSO-de) 5 3,02,3,20 (m, 2H), 3,75 (d, 1H), 3,83 (m, 6H), 5,05 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,78 (d, 2H) a 9,61(d, 1H); IR (KBr) cm⁴ 1765,1670,1615, 691.

126

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se - ··připraví následující další sloučeniny:

monosodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl ]amino ] -8-oxo-3-[ (2-oxo3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (200MHz, DjjO) δ 3,05 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,84 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,28 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,02 (s, 2H).

monosodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) (methoxyimino)acety1]amino]-3-[ (1-methoxy2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 2,95,3,15 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,09 (s, 3H) 5,08 (d, 1H), 5,83 (q, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,25 (s, 1H).

monosodná sůl [6R-[3(Ε),6α,7β ( Z)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl ]amino ] — 3—[ (1-methyl127

2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-l-„ azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (400MHz, D2O) δ 2,95 (s, 3H), 2,92,3,02 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,80, 3,82 (q, 2H), 4,01 (s, 3H), 5,71 (d, IH), 5,85 (d, IH), 7,0 (s, IH), 7,04 (s, IH); IR (KBr) cm-¹1765,1668,1615.

monosodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) (methoxyiminoJacetyl]amino]-8-oxo-3-[ [2-oxo1-(benzyloxy)-3-pyrrolidinyliden Jmethyl]-5-thia-lazabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2,5 (m, 2H), 2,83,303 (m, 2H), 3,69 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,02 (d, IH), 5,62 (q, IH), 6,74 (s, IH), 7,22(s, 3H), 7,40 (m 5H); IR (KBr) cm-¹1765,1677,1615,700.

disodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) (methoxyimino)acetýl ]amino]-3-[ [ 1-(4-karboxy128 fenyl)-2-oxo-3.-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny NMR (200MHz, D2O) δ 3,16 (m, 2H), 3,90 (q, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 5,31 (d, IH), 5,88 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,23 (s, IH), 7,67 (d, 2H) ,7,93 (d, 2H); IR (KBr) cm-i 1765,1670,1602.

monosodná sůl [6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl ]amino ] -3-[ [ 1-(2,4-dif luorf enyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden] methyl ]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (400MHz, D2O) δ 3,20 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 5,30 (d, IH),

5,87 (d, IH), 7,04 (s, IH), 7,12 (m, 2H), 7,19(6,2H), 7,45 (m, IH); IR (KBr) cnr 11770,1678,1612, 700.

monosodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl ]amino ] -3- [ [ 1- (4-nitrof enyl) -2-oxo-3-pyrrolidinyliden ] methyl ] -8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

129

NMR (400MHz, DjjO) δ 3,12 (m, 2H), 3,83 (q, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 5,28 (d, IH), 5,87 (d, IH), 7,03 (s, IH), 7,28 (s, IH), 7,87 ( d, 2H) a 8,29 (d, 2H); IR (KBr) cm-¹1765,1679,1618,1338.

monosodná sůl [6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyllamino]-3-[ [l-( 4-methoxyf enyl )-2-oxo-3-pyrrolidinyliden lmethyl ]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny NMR (400MHz, D2O) δ 3,10 (m, 2H), 3,87 (s, 5H), 3,91 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 5,28 (d, IH), 5,87 (d, IH), 7,08 (d, 2H), 7,18 (s, IH), 7,49 (d, 2H); IR (KBr) cnr¹ 3420,1762,1670,1615.

monosodná sůl [ 6R-[3(Ε),6α,7β (Z)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl lamino]-3-[ [l-[ (4-nitrof enyl) methoxy ] - 2 -oxo- 3 -pyrro 1 idiny 1 iden ] methy 1 ] - 8-oxo- 5 thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-én-2-karboxyiové kyseliny

130

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,30-3,49 (m, 2H),

3,70 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,02 (d, 1H), 5,12 (S, 2H), 5,63 (q, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,40(s, 1H), 7,76 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), a 9,60 (d, 1H); IR (KBr) cnr¹ 1765,1670,1615,691.

monosodná sůl [6R—[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl]amino] -3-[ [ 1- (1,1-dimethylethyl )-2-oxo-3-pyrrolidinylidenImethyl]-8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

monosodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl]amino]-3- [ [ 1- (2,2,2trif luorethyl) -2-oxo-3-pyrrol idinyliden ] methyl ] -8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

131

monosodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) (cyklopentoxyimino)acetyl]amino]-3-[ [ 1-methoxy

2-oxo-3-pyrrolidinyliden lmethyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 1,68 (m, 8H), 2,88, 3,08 (m, 2H), 3,48, 3,50 (m, 2H), 3,67 (m, 5H), 4,65 (s, IH), 5,03 (d, IH), 5,64 (q, IH), 6,69 (s, IH), 7,22 (s, 2H), 7,39 (s, IH), 9,49 (d, IH); IR (KBr) cm'¹1768,1678,1622,1612.

sodná sůl (1:1) (6R,7R)-3-[(E)-l-allyl-2-oxopyrro lidin-3-ylidenmethyl ]-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2methoxyiminoacetylamino ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

ER(KBr): 1764,1672,1619 cm-l

MS (ISP): 529,4 (M + H)⁺

132

b) Podle variantního provedení postupu podle příkladu la se připraví následující sloučenina (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- ( 2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-l-karboxymethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ]8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

300 mg (0,785 mmol) trifluoracetátu (E)-(6R,7R)-7amino-3- (l-karboxymethyl-2-oxopyrrolidin-3-yliden) -8-oxo-5thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 20 ml dimethylformamidu a k suspenzi se přidá 302 mg (0,864 mmol) 2-benzothiazolylthioesteru 2-(2aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny. Směs se nechá 24 hodin reagovat při teplotě místnosti a potom se za sníženého tlaku zkoncentruje na 3 ml. Ke zbytku se pomalu přidá 30 ml ethylacetátu, přičemž se vyloučí produkt. Po 30 minutách míchání se pevná látka odfiltruje a vysuší.

Výtěžek: 369 mg

HWKBr): 1780,1727,1662 cm-l

MS (ISN): 537,4 (M+H)⁺

CQjH

133

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

(6R,7R)-7-[ (z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylamino ]—3 — [(E)—1—(4-methoxybenzoyl) -2-oxopyrrolidin

3-ylidenmethyl]-8-oxothia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylová kyselina

HKKBr): 1783,1727,1671 cnr¹

MSdSP): 613,4 (M+H)⁺

trifluoracetát (1:0,5) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylamino3-3-[ (E)-1-cyklopropyl-2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR(KBr): 1777,1677,1615 cm'¹

MS(ISP): 533,4 (M+H)+

trifluoracetát (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylamino}-8-oxo-3-[ (E) -1134 (2,2,2-trif luorethyl) -2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl ] -5thia-l-azabicyklo[4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR(KBr): 1783,1667,1635 cm-¹ MS(EI): 575,1 (M+H)⁺

trifluoracetát (1:0,26) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylamino] -3-[ (E) -1cyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

HKKBr): 1779,1679,1629,1531 cm-l

MS(ISP): 519,3 (M+H)+

trifluoracetát (1:0,25) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetylamino] -3-[ (E) -1cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

135

HKKBr): 1781,1675,1630 cm-¹ MSflSP): 533,3 (M+H)+

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2methoxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-prop2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 2118,1779,1678,1629 eur¹

MSflSP): 517,4 (M+H)⁺

Příklad 2

Monosodná sůl [6R-[3(E),6a,7P(Z)]]-3-[[l-(4-aminofenyl)-2oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)(methoxy-imino) acetyl ] amino ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

136

Kmonosodnésoli[6R-[3(E),6a,7p(Z}]]-3-EEl-(4nitrofenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-7-[ [ (2-amino4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino ]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (105 mg, 0,17 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá voda (15 ml) a hydrogenuhličitan sodný (95 mg, 0,11 mmol), za vzniku roztoku. K tomuto roztoku se po částech přidá dithioničitan sodný (125 mg, 1,7 mmol) ve formě pevné látky. Rozpouštědlo se odstraní v průběhu 15 minut a zbytek se přečistí na sloupci silikagelu s reversní fází C_lg, přičemž eluce se provádí směsí vody a acetonitrilu. Získá se 70,5 mg (70 %) sloučeniny jmenované v nadpise.

NMR (400MHz, D₂O), δ 3,12 (m, 2H), 3,93 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 5,30 (d, ÍH),

5,87 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, ÍH), 7,25 (d, 2H), 7,50 (d, 2H); IR (KBr) cm-¹ 3430,1762,1662,1618.

Příklad 3

Monosodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (me thoxy imino) acetyl ] amino]-3 -[ (l-hydroxy-2-oxo3- pyrrolidinyliden) methyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Monosodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4- thiazolyl) (me thoxy imino) ace tyl] amino]-3-[ [ 1- [ (4-nitro137 f eny 1) methoxy ]-2-οχο-3-pyr rol idiny 1 iden) methyl ] -8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (65 mg, 0,1 mmol) ve vodě (4 ml) se hydrogenuje za přítomnosti methanolu (0,5 ml) a 97 mg 10% paladia na uhlíku vodíkem o tlaku 0,1 MPa po dobu 2 hodin. Titulní sloučenina se získá tak, že se z reakční směsi odstraní katalyzátor a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s reversní fází C₁₈ za použití směsi vody a methanolu, jako elučního činidla. Výtěžek je 25 mg (49 %).

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2,85,3,05 (m,2H), 3,45 (m, 2H), 3,72 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,0 (d, 1H), 5,61 (q, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 9,60 (d, 1H), 9,70 (br. s, 1H).

Příklad 4 [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethoxy ] imino ]acetyl ]amino ] -3- [ (1-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden Jmethyl ]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

Při teplotě místnosti se monosůl [6R-[3(E),6α,7β] ]7-amino-3-[ (l-cyklopropyl-2-oxo-l-pyrrolidinylen Jmethyl]-8oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny smíchá s kyselinou trifluoroctovou (4,42 g, 9,84 mmol) a vodou (170 ml). Sůl se zčásti rozpustí. Potom se ke

138 směsi přidá hydrogenuhličitan sodný (2,39 g, 28,4 mmol) a -· 2-benzothiazolylthioester 2-(2-aminothiazol-4-yl)-(2)-2[(terč.butoxykarbonyl)methoxyimino]octové kyseliny (6,71 g, 14,9 mmol). V průběhu 10 minut přejde směs na roztok. Potom se směs 7 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se tetrahydrofuran odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (50 ml) a reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2x 100 ml). Vodná frakce se ochladí v lázni z ledu a vody a okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3.

Výsledná bílá pevná látka se odfiltruje a promyje chladnou vodou. Tato pevná látka se suší za vysokého vakua po dobu 15 hodin a tak se získá 5,49 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

[6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ)] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) [ [2(1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethoxy ] imino ] acetyl ] amino ] -8-oxo3-[ (2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

NMR (200MHz, D2O) sodné soli δ 1,48 ( s, 9H), 3,00 (m, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,86 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,07 (s, 1H).

139

[6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ [2 (1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethoxy ] imino ] acetyl ] amino ] -3[ (l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-l azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

[6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ [2 (l, 1-dimethylethoxy) - 2-oxoethoxy ] imino J acetyl ] amino 3-3[ [ 1- (1,1-dimethylethyl) -2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl ]8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina

IR (KBr) cm·¹3403 (br.), 1762,1669,1617

MS (LR(+)FAB) 657 (M+H)

O

140 [6R-[3(Ε) ,6α,7β(Z)] ] — 7— [ [ (2-amino-4-thiazolyl) [ [ 2(1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethoxy ] imino ] acetyl ] amino ]-8-oxo3-[[2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)-3-pyrrolidinylidenJmethyl ]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

IR (KBr) cm-l 1780,1685; MS (LR(+)FAB) 661 (M+H).

[6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ [2(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-3[ [l-(2-fluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden Jmethyl ]-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

IR (KBr) cm-l 1779,1733,1679

[6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[ [ 2 - (1,1-dimethylethoxy) - 2-oxoethoxy ] imino ] acetyl ] amino ] - 3[ [ 1-(4-karboxyfenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl ]-8oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

141

[6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2 (1,1-dimethylethoxy) - 2-oxoe thoxy ] imino ] acetyl ] amino ] - 3 [ [ l-( l-karboxy-l-methylethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylová kyselina

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-2-terc.butoxykarbonylmethoxyiminoacetylamino] -3- [ (E)-1-(2,2,2trif luorethyl )-2-oxopiperidin-3-ylidenme thyl]-8-OXO-5thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina IR(KBr): 1784,1728,1660 cm-l

MS(ISN): 673,2 (M-H)·

o

142 trifluoracetát (1:0,4) (6R,7R)-7-[(Z)—2— (2-aminothiazol-4-yl)-2-terc. butoxykarbony lmethoxyiminoacetylamino ] -3 - [ (E) -l-cyklopropyl-2-oxopiperidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0 ]okt-2en-2-karboxylové kyseliny

IR(KBr): 1782,1730,1683 cm-¹

MSOSP): 633,5 (M+H)+

(6R,7R)-3-[(E)-l-allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ]-7- [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-terc.butoxykarbonylmethoxyimino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2en-2-karboxylová kyselina

Ht(KBr): 1782,1727,1679 cm-¹

MSOSP): 619,4 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-terc.butoxykarbony lmethoxyiminoacetylamino] -3-[ (E)-1-karboxymethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1-azabicyklo[4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

143

NMR (DMSO-dg): 5(ppm) 1,43 (s,9H) 2,9-3,3 (brm, 2H), 3,3-3,5 (bnn,2H), 3,91 (brs,lH), 4,05 (s,2H), 4,55 (s,2H), 5,21 (d,lH), 5,86 (dd,lH), 6,78 (s,lH), 7,25 (brs,3H), 9,64 (d,lH)

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-terc.butoxykarbonylmethoxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-methoxybenzoyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina NMR (DMSO-de): 5[ppm] 1,43 (s,9H) 2,9-3,3 (brm, 2H), 3,82 (s,5H), 4,55 (.m,5,21 (41®,5,88 (d41®,6,76(β,ΙΗ),6,95 (42®,7,26 (s^ffi, 7,4 (8,1®, 7,64 (42®, 9,64 (41®

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-terc.butoxykarbonylmethoxyintinoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E) -2-oxol-prop-2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thial-azabicyklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina

144

HKKBr): 2120,1781,1729,1683,1628 cm*¹ MS(ISP): 617,4 (M+H)+

trifluoracetát (1:0,2) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl) -2-terc. butoxykarbonylmethoxyiminoacetylamino ] -3- [ (E) -l-cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

ER(KBr): 1784,1727,1680 cm-¹

MSQSP): 633,3 (M+H)⁺

Příklad 5

a) Disodná sůl [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ (karboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[ (1-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thial-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

145 [ 6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino ] -3-[ (i-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl ] 8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (5,49 g, 8,57 mmol) v dichlormethanu (220 ml) a anisolu (22 ml) se ochladí v lázni z ledu a vody a ke směsi se přikape trifluoroctová kyselina (220 ml). Vzniklý roztok se 1,5 hodiny míchá při této teplotě a potom 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku vodní vývěvy v rotačním odpařováku. Ke zbytku se přikape diethylether (300 ml) při 4 °C, směs se 30 minut míchá a potom přefiltruje pod atmosférou dusíku. Získá se produkt v množství 5,90 g (93 %). Tato pevná látka se rozpustí ve vodě za přísady hydrogenuhličitanu sodného (2,16 g, 25,7 mmol) a přečistí na sloupci s reversní fází C_lg. Získá se 3,93 g (75 %) sloučeniny jmenované v nadpise. NMR (400MHz, D2O) 5 0,80 (m, 4H), 2,75 (m, IH), 2,95 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,82 (q, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,28 (d, IH), 5,88 (d, IH), 7,02 (s, IH), 7,07 (s, IH); IR (KBr) cm-¹1763,1662,1603.

Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu se připraví následující další sloučeniny:

disodná sůl [6R-(3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) [ (karboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3[ (2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

146

NMR (200MHz, D2O) δ 3.02 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.53 (s, 2H),

5.24 (d, IH), 5.82 (d, IH), 7.00 (s, 2H).

disodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) [ (karboxymethoxy) imino]acetyl ]amino] -3[[1-(1,1-dimethylethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden Jmethyl]8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (400MHz, D2O) δ 1,42(8,9H), 2,92 (m, IH), 3,66 (t, 2H), 3,81 (q, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,26 (d, IH), 5,88 (d, IH), 6,98 (s, IH), 7,07 (s, IH);

IR (KBr) cm-l 1761, 1662,1606.

disodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4- thiazolyl) [ (karboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3[ [ 2-oxo-l- (2,2,2-trif luorethyl) -1-pyrrolidinyliden ] methyl ] 5- thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-á-en-2-karboxylové kyseliny

147

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2,93,3,14 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,68 (q, 2H), 4,12(m, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,02 (d, IH), 5,62 (q, IH), 6,84 (s, IH), 7,18 (s, 1H);7,43 (s, 2H);

IR (KBr) cm-¹1763,1671,1606.

disodná sůl [6R-(3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-thiazoly 1) [ (karboxymethoxy) imino ]acetyl ]amino ] -3[ [ 1- (2-fluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidenlmethyl]8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2,88,3,08 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 4,22 (s, 2H), 4,50 (t, IH), 4,62 (t, IH), 5,00 (d, IH), 5,62 (q, IH), 6,84 (s, lH), 7,18 (s, IH) 7,35 (s, 2H);

IR (KBr) cm-¹1762,1669,1607.

disodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) [ (karboxymethoxy) imino ]acetyl ]amino ] -3[ (i-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl ]8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxy lové kyseliny

NMR (200 MHz, D2O) δ 2,92 (s, 3H), 3,50 (t,2H), 3,78 (t,2H), 4,55 (s, 2H), 4,75 (q, 2H), 5,24 (d, IH), 5,86 (d, IH), 6,98 (t,.lH), 7,04 (s, IH).

trisodná sůl [6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) [ (karboxymethoxy) imino ]acetyl ]amino] -3[ C (1—(4-karboxyfenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylidenImethyl]8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (400MHz, D2O) δ 3,10 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,21 (s, 1H) 7,61 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).

CO₂Na disodná sůl [6R-[(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) [ (1-karboxy-l-metylethoxy)imino]acetyllamino]-3[ (l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl ]-8-oxo-5-thial-azabicyklo[4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (200MHz, DMSO-de) δ 1,34 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,50, 2,82 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,65 (q, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,62 (q, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,10 ( s, 2H);7^4 (s, 1H), 12,0 (d, 1H).

149

trisodná súl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) [ (karboxymethoxy) imino]acetyl ]amino ] -3 [ [ 1- (l-karboxy-l-methylethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden] methyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 1,36, (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,75, 2,95 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,66 (q, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,99 (d, IH), 5,60 (d, IH), 6,85 (s, IH), 7,19 (s, IH);

IR (KBr) cm-¹3414,1764,1658,1597.

b) trifluoracetát (1:2) (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminothiazol4-yl) -2-karboxymethoxyiminoacetylamino]-3- [ (E)-1- (2,2,2trif luorethyl) -2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thial-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

540 mg (0,8 mmol) (6R,7R)-7-( (Z )-2-(2-aminothiazol4- yl) -2-terc. butoxykarbonylmethoxyiminoacetylamino ]-3-[(E)1-(2,2,2-trif luorethyl)-2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo

5- thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se v malých dávkách přidá v průběhu 20 minut k 5 ml kyseliny

150 trifluoroctové při teplotě 0 °C výsledný oranžový roztok se 4 hodiny míchá při 0 °C a potom se nalije do 25 ml diethyletheru. Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a n-hexanem a vysuší.

Výtěžek: 445 mg

IR(KBr): 1780,1725,1664,1638 cm-¹

MS(ISN): 617,3 (M-H)-

Způsobem, jící sloučeniny:

který je popsán výše se vyrobí i následutrifluoracetát (1:0,6) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl) -2-karboxymethoxyiminoacetylamino ]-3-[(E)l-karboxymethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

ΠΚΚΒγ): 1776.1730,1677,1634 cnr¹

CO2H

N

OH

151 sodná sůl (1:2) (6R,7R)-3-[(E)-l-allyl-2oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ]-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4yl) -2-karboxymethoxyiminoacetylamino ] -8-oxo-5-thial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR(KBr):1763,1669,1612 cnr¹

MS(ISP): 563,3 (M-2Na + 3H)+

trifluoracetát (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl) -2-karboxymethoxyiminoacetylamino ]-3-[(E)l-cyklopropyl-2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny HtfKBr). 1779,1678,1635 cm'¹

MS(ISP: 577,4 (M+H)+ o

sodná sůl (1:2) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4yl) -2-karboxymethoxyiminoacetylamino]-3-[ (E) -1- (4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thial-azabicyklo[ 4.2. o ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

152

O

trifluoracetát (1:1) (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2aminothiazol-4-yl) -2-karboxyme thoxy iminoacetylamino ]-8-oxo3-[ (E)-2-oxo-l-prop-2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thial-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny HKKBr): 2121,1779,1677,1635 cm-¹

MSflSP): 561,4 (M+H)⁺ o

trifluoracetát (1:0,75) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl) -2-karboxyme thoxy iminoacetylamino ] 3-[ (E) -l-cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR(KBr): 1778,1676,1633 cm-¹

MSflSP): 577,4 (M*H)⁺

153

O

Příklad 6 [6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(trifenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[(1-(4-methoxyfenyl)2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

Monotrifluoracetátová sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-77-amino-3-[ [ (l-( 4-methoxyf enyl) ]-2-oxo-3-pyrrolidinyliden]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (0,3 g, 0,59 mmol), se smíchá s dime thyl formamidem (9,5 ml) a 1-benzotriazolesterem

2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-trityloxyiminooctové kyseliny (0,43 g, 0,7 mmol) a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného (45 ml) a ethylacetátu (90 ml). Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zbaví rozpouštědla. Zbytek se smíchá s diethyletherem, pevná látka se odfiltruje a znovu se zpracuje s ethyletherem. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (0,24 g, 51 %).

NMR (400MHz, CDCI3) 5 2,99 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (m, 2H),

5,10 (d, IH), 5,80 (br.s, 2H), 5,96 (q, IH), 6,65 (s, IH), 6,90 (d, 2H), 7,32 (m, 15H), 7,58 (s, IH), 7,61 (d, 2H).

154

Způsobem, který je popsán výše se vyrobí i následující sloučeniny:

[6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]] —7—[[(2-amino-4-thiazolyl) [ (trifenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3-[ (2-oxo-lf enyl-3-pyrrol idinyl iden) methyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

[6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ (trifenylmethoxy) imino]acetyl lamino]-3-[ (l-methoxy-2-oxo3-pyrrolidinyliden )methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

155

[6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ (trifenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[ (l-methyl-2-oxo3-pyrrolidinyliden Jmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

[6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ (trif enylmethoxy) imino] acetyl] amino]-3-[ [(1-(2,2,2trif luorethyl )-2-oxo-3-pyrrolidinyliden Jmethyl]-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina _zOCPh₃

N

H₂N·

O

CF₃

156 [ 6R- [3(Ε),6α,7 β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ (tri feny lme thoxy) imino] acetyl ]amino]-3 -[ [ (1-(1,1-dimethylethyl )-2-oxo-3-pyrrolidinyliden Jme thyi]-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2trityloxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-1- (5-methylisoxyzol3-yl)-2-oxopyrrolidin3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

IRCKBr); 3430,1786,1699,1609,1505 cm-1

MS(ISN): 803,4 (M-H+NH3)-, 786,4 (M-H)-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-lpyridin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo [ 4 .2.0]okt-2-en-2-katboxylová kyselina

157

IR(KBr): 3492,1781,1687,1620,1587,1468,1385 cnr¹ MS(ISN): 782,4 (M-HX, 799,4 (M-H + NH3)-

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-lpyridin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

IRCKBr): 1781,1686,1619,1577,1532,1485 cm-¹

MSCISN): 782,4 (M-H-, 799,4 (M-H+ NH₃)-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2trityloxyiminoacetylamino] -8-oxo-3-[ (E)- [ 2-oxo-l-( oxazolidin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

-oxo

HKKBr): 3429,1778,1701,1625 cm-¹ MS(ISN): 790,4 (-H>

•N

COzH

O

158 (6R,7R) -7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-l-thiazol-2pyrrolidin-3-ylidenmethyl ]-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt2-en-2-karboxylová kyselina

IRÍKBr): 1782,1689,1620,1505,1465,1382 cm-l

MSflSP): 790,4 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-3- [ (E)-l-karboxymethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

IRCKBr): 1784,1727,1661 cm-l

MSCEI): 765,2 (M+H> 787,2 (Μ + NO+)

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-l-allyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

159

IR(KBr):1784,1686,1626 cm-¹ MS(ISP): 747,5 (M+H)⁺

sodná sůl (1:1) (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminothiazol4-yl) -2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-2-oxopyridin-4-yl pyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt2-en-2-karboxylové kyseliny

(6R,7R)-4-[ (E)-3-[7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2 trityloxyiminoacetylamino ] -2-karboxy-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-3-ylidenmethyl]-2-oxopyrrolidin1-yl]-1-methylpyridiniumj odid

IR(KBr): 1780,1710,1639,1518 cm-¹ MS(ISP): 798,5 (M)+

CC^H

O

160 (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[ (Z )-l-cyklopropyl-2-oxopyrrolidin3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2--en-2-karboxylová kyselina

IR(KBR): 1783,1680 cm’¹

MSCISP): 747,4 (M+H)⁺

(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-1- (2,2-trifluorethyl) piperidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0] okt2-en-2-karboxylová kyselina

IROKBr): 1785,1758,1695,1620

MSCISP): 803,5 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[ (Z )-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino ] -3-[ (E )-l-cyklopropyl-2-oxopiperidin3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylová kyselina

161

HKKBr): 1786,1686,1612 cm'¹ MS(ISN): 776,4 (M-H+NHe)· > 759,4 (M-H)

(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-1-fenylpiperidin-3-ylidenmethyl]

5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina HtfKBr): 1786,1686,1658 an*¹

MS(ISP): 797,5 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (Z) -2-oxo-l-fenylazetidin3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0] okt-2-en-2karboxylová kyselina

IR(KBr): 1766,1707,1675,1532 cm-¹ MSdSP): 769,5 (M+H)⁺

OCPh₃

•N.

O

O‘

COjH

162 (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-fenylazetidin3-ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylová kyselina

HKKBr): 1788,1742,1686 cm-¹

MS(ISP): 769,5 (M+H)⁺

triethylaininová sůl (1:1) (6R,7R)-7-[ (Zj^-^aminothiazol^-yl )-2-trityloxyiminoacetylaminoJ-3-[(E)-l(6-methoxypyridin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR(KBr): 1782,1684,1619,1530,1494 cnr¹

MSOSP): 814,4 (M+H)+

.N(C2H5)3 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-pyrazin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt2-en-2-karboxylová kyselina

163

IRCKBr): 1785,1694,1624,1526 cnr¹

MSOSP): 785,4 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-l-( 2,2,2-trif luorethyl )azetidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt 2-en-2-karboxylová kyselina

IRCKBr): 1784,1757,1682,1530 cm-¹

MSOSP): 775,3 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylainino ] -8-oxo-3- [ (Z) -2-oxo-l- (2,2,2-trif luorethyl ) azetidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt 2-en-2-karboxylová kyselina

IRCKBr): 1768,1733 cm-¹

MSOS): 775,3 (M+H)⁺ ,OCPh3

N

NH

O

O‘

COjH

164 sodná sůl (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol4-yl) -2-trityloxyiminoacetylamino ] -3- [ (E) -1- (4-methylf enylsulfonyl ) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR(KBr): 1767,1684,1621 cm-¹

MS(ISP): 861,6 (M+Na)⁺

(6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino] -2-[ (E) -l-kyanomethyl-2-oxopyrrolidin3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt2-en-2-karboxylová kyselina

IRCKBr): 1783,1685,1628 cm-¹

MSaSP): 746,5 (M+H)+

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino ] -3-[ (Ε) -1- (1,1-dioxotetrahydrothiofen 3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

165

ERCKBr): 1781,1680,1626,1531,1490 cnr¹

MSOSP): 825,4 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityl oxyiminoacetylamino]-3-[(E) -l-cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

HKKBr): 1786,1681,1624 cm'¹

MSCISP): 761,5 (M+H)+

sodná sůl (1:1) (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminothiazol

4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[ (E) - (2-kyanoethyl) 2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

166

HKKBr): 2243,1766,1675,1618 cm*¹

MSflSP): 760,5 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)— 2—(2-aminothiazol-4-yl)-2-trity1oxyiminoacetylamino] -8-oxo-3-[ (E) -2-oxo-l-prop-2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 2118,1783,1681,1626 cm-¹

MSflSP): 745,5 (M+H)⁺

Příklad 7

a) monosodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[[(acetyloxy)imino] (2-amino-4-thiazolyl) acetyl] amino]-3-[ (1-methyl2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

167

Sůl [6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-amino-3-[(1-methyl2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou (110 mg, 0,26 mmol) se smíchá s dimethylformamidem (4 ml) a vodou (0,15 ml) a směs se ochladí v ledové lázni. Přidá se triethylamin (0,06 ml) a ke vzniklému slámově zbarvenému roztoku se přidá benzotriazol-l-yl-(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetát (105 mg,

0,29 mmol) ve formě pevné látky. Vzniklý roztok se 5 hodin míchá v ledové lázni· a potom se k němu přikape roztok 2-ethylhexanátu sodného (80 mg) v ethylacetátu (8 ml). Výsledná sraženina se dále trituruje s ethylacetátem (12 ml) a odfiltruje. Potom se pod dusíkovou atmosférou promyje ethylacetátem s obsahem 5 % dimethylformamidu (2x 8 ml). Získá se 143 mg pevné látky.

IR (KBr) cm-¹3400,1762,1665,1615,1400.

Způsobem, který je popsán výše se vyrobí i následující sloučeniny:

monosodná sůl [6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-[[[(acetyloxy) imino] (2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino]-3-[ (1-methoxy2-oxo-3-pyrrolidinyliden )methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

168

IR (KBr) cm-¹3400,1762,1670,1615,1390.

monosodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[[(acetyloxy)imino] (2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[ (2-oxo3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr) cm-¹3350,1762,1672,1615,1390.

monosodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[[(acetyloxy)imino] (2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[ (2-oxol-fenylmethoxy-3-pyrrolidinyliden)methyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

169

O

monosodná sůl [6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-[ [[(acetyloxy) imino ] ( 2-amino-4-thiazolyl) acetyl ]amino ] -8-oxo-3- [ (2-oxol-fenyl-2-oxo-3 -pyrrol idinyl iden) methyl ]-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr) cm-¹3450,1762,1670,1615,690.

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-l-( 2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0] okt-2-en-2karboxylová kyselina

768 mg (2 mmol) trifluoracetátu (1:1) (E)-(6R,7R)7-amino-8-oxo-3-[1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxopyrrolidin3-ylidenme thyl ]-5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0 ]okt-2-en-2karboxylové kyseliny se suspenduje v 30 ml dimethylforma170 midu a míchá 1 hodinu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 906 mg (2,4 mmol) 2-benzothiazolylthioesteru 2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-acetoxyiminooctové kyseliny. Směs se nechá 18 hodin reagovat při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. K olejovitému zbytku se přidá 300 ml ethylacetátu a organický roztok se 3x promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Roztok se zkoncentruje na objem 20 ml a vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje ethyiacetátem a vysuší. Tato látka se přečistí přesrážením ze směsi acetonu a ethylacetátu.

Výtěžek: 570 mg (48 %)

IR (KBr): 1779, 1687, 1533 cm“¹

MS (El): 589,0 (M+H)⁺

Mikroanalýza pro C21^H19^F3^N6°7^S2 vypočteno: C 42,86, H 3,25, N 14,28, S 10,89 nalezeno: C 42,52, H 3,69, N 18,85, S 10,68 %

Způsobem, který je popsán výše se vyrobí i následující sloučenina:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-l-cyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]

8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0-]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

171

ΠΚΚΒγ): 1777,1679 cm-* MS(ISP): 547,4 (M+H)+

c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropionyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-l-cyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0 ]okt

2-en-2-karboxylová kyselina

200 mg (0,47 mmol) monotrifluoracetátu [6R-[3(E),

6α, 7β ] ]-7-amino-3-[(l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo- 5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny se suspenduje v 7 ml dimethylformamidu a míchá 1 hodinu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 217 mg (0,52 mmol) 2-benzothiazolylthioesteru 2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-pivaloyloxyiminooctové kyseliny. Směs se nechá 22 hodin reagovat při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. K olejovitému zbytku se přidá 100 ml ethylacetátu a organický roztok se promyje ethylacetátem a vysuší.

Výtěžek: 165 mg (60 %)

IR (KBr): 1783, 1682 cm¹

MS (El): 589,4 (M+H)⁺

O

172

Stejným způsobem, jaký byl popsán výše, se také vyrobí následující sloučenina:

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,2dimethylpropionyloxyiminoacetylamino] -8-oxo-3-[ (E )-2-oxo-l(2,2,2-trif luorethyl )pyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-lazabicyklo [ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

IR (KBr): 1782, 1689 cm'¹

MS (ISP): 631,3 (M+H)⁺

Příklad 8

Monohydrochlorid monosodná soli [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[( 2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[ [(1-(4methoxyf enyl) -2-oxo-3-pyrrolidinyliden )methyl ] -8-oxo-5thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Smíchá se [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4thiazolyl) (trif eny Ime thoxyimino ] acetyl ] amino ] -3- [ [ (1(4-methoxyfenyl) -2-oxo-3-pyrrolidinyliden) methyl ] -8-oxo5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (0,24 g, 0,3 mmol) s 90% kyselinou mravenčí při teplotě místnosti a směs se 2 hodiny míchá. Potom se ke směsi přidá ethylacetát (8 ml) a vzniklá žlutá pevná látka (0,13 g) se odfiltruje tato pevná látka se přidá do vody (20 ml) s

173 obsahem 57 mg hydrogenuhličitanu sodného, vzniklý roztok se přefiltruje přes celit a produkt se přečisti chromatografií na sloupci silikagelu s fází C₁₈ za použití vody a acetonitrilu, jako elučního činidla. Požadované frakce se spojí a tak se získá 74 mg (41 %) sloučeniny jmenované v nadpise. NMR (400MHz, DMSO-de) δ 3,03, 3,21 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,86 (m, 4H), 5,15 (d, IH), 5,28 (q, IH), 6,67 (s, IH), 6,96 (d, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,24 (s, IH), 7,70 (d, 2H), 9,50 (d, IH), 11,31 (s, IH);

IR (KBr) cm-l 1768,1668,1620.

Příklad 9 (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(Z) -2-oxo-l-fenylazetidin-3-ylidenmethyl]5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

384 mg (0,5 mmol) (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(Z)-2-oxo-lf enylazetidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt2-en-2-karboxylové kyseliny se 75 minut míchá ve 4 ml 90% kyseliny mravenčí. Vzniklá suspenze se za sníženého tlaku zkoncentruje a zbytek se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Pevná látka se odfiltruje, vysuší a 1 hodinu míchá s 20 ml 90% ethanolu. Produkt se izoluje filtrací, promyje n-hexanem a vysuší.

Výtěžek: 209 mg (80 %)

IR (KBr): 1776, 1721, 1676 cm^-1

MS (ISP): 527,4 (M+H)⁺

174

Mikroanalýza pro ^C22^H18^N6°6^S2 vypočteno: C 50,18, H 3,45, N 15,96, S 12,18 nalezeno: C 50,01, H 3,33, N 15,60, S 12,12 %

Způsobem, který je popsán výše se vyrobí i následující sloučeniny:

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-l-fenylazetidin-3-ylidenmethyl]5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina IR(KBr): 1778,1738,1676,1528 cm-1

MSdSP): 527,4 (M+H)+

(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (aminothiazol-4-yl) -2-hydr oxy iminoacetylamino ] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (2,2,2-trif luorethyl) azetidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en2-karboxylová kyselina

175

IR(KBr): 1754,1672,1528 cm-1 MS(ISP): 533,3 (M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino acetylamino]-8-oxo-3-[ (Z)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)azetidin-3-ylidenmethyl ]-5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0]okt-2-en2-karboxylová kyselina

ΠΚΚΒγ): 1746,1673 cnr¹

MS(ISP): 533,3 (M+H)+

Monohydrochlorid [ 6R- [ 3 (Ε), 6α, 7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[ (l-methyl-2-oxo3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

K monosodné soli [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[[(acetyloxy) imino ] (2-amino-4-thiazolyl)acetyl ]amino] -3- [ (1-methyl2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (116 mg, 0,21 mmol) se přidá směs methanolů a vody -v poměru 1:2 (15 ml), která

176 obsahuje 19 mg (0,23 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a směs se nechá reagovat při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se hodnota pH reakční směsi nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 2 a produkt se přečistí na silikagelu se zakotvenou fází C₁₈ za použití směsi vody a acetonitrilu jako elučního činidla. Získá se 58,8 mg (54 %) sloučeniny jmenované v nadpisu.

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2,85 (s, 3H), 2,90, 3,10 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 5,17 (d, IH), 5,83 (q, IH), 6,68 (s, IH), 7,12 (s, 2H), 7,20 (s, IH), 9,51 (d, IH), 11,32 (s, IH);

IR (KBr) cm-¹1770,1665.

Stejným způsobem, jaký byl popsán výše, se také vyrobí následující sloučeniny:

[6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino) acetyl ] amino] -3- [ (2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden) methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt2-en-2-karboxylová kyselina ve formě monohydrochloridu NMR (400MHz, DMSO-de) δ 3,08,3,22 (m, 2H), 3,92 (m, 4H), 5,22 (d, IH),

5,87 (q, IH), 6,67 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 7,18 (t, IH), 7,40 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 9,54 (d,lH), 11,34 (s, IH);

IR (KBr) cm-¹1768,1666,1628.

O

177 monohydrochlorid [6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-Ί-[[(2-amino4-thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[ (l-methoxy-2-oxo3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2,95, 3,14 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,72 (s, 3H),

3,86 (s, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,83 (q, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 9,51 (d, 1H), 11,32 (s, 1H);

IR (KBr) cm-¹1770,1672.

monohydrochlorid [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl ]amino]-3-[ [ 1-(1,1-dimethylethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (400MHz, DMSO-dg) δ 1,36 (s, 9H), 2,85,3,00 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,84 (q, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 9,67 (d, 1H), 11,95 (s, 1H).

monohydrochlorid [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino4-thiazolyl) (hydroxyimino) acetyl ] amino]-3-[ [1-(2,2,2-trif luor

178 ethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny NMR (400MHz, DMSO-de) δ 3,11 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,88 (q, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,10 (br.s, 2H), 9,80 (d, 1H), 12,3 (s, 1H).

Trifluoracetát (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-l-(2,2,2-trif luorethyl )pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

3,5 ml trifluoroctové kyseliny se ochladí na 0 °C a přidá se k ní 430 mg (0,55 mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-trif eny lme thoxyiminoacetylamino ] -8-oxo-3[ (E)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny po částech tak, že se teplota udržuje pod 5 °C. Ke vzniklému oranžovému roztoku se přikape 0,2 ml (1,26 mmol) triethylsilanu. Vzniklá béžová suspenze se po 20 minutách při 0 °C nalije do 20 ml diethyletheru. Směs se 30 minut míchá a potom se přefiltruje. Pevná látka se promyje diethyletherem a n-hexanem a vysuší.

Výtěžek: 304 mg béžového prášku (87 %) ^XH NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] 3,10 (br.m,2H), 3,50 (t,2H), 3,90 (s,2H), 4,17 (q,2H), 5,20 (d,lH), 5,86 (dd,lH), 6,74 (s,lH), 7,31 (S,1H), 7,80 (d,lH).

179

Mikroanalýza pro C₁₉H₁₇F₃NgOgS₂, počítáno s 0,83 mmol trifluoroctové kyseliny vypočteno: C 38,70, H 2,95, N 12,93, S 9,93, F 16,12 nalezeno: C 38,45, H 2,80, N 13,11, S 10,00, F 16,27 %

Stejným způsobem, jaký byl popsán výše, se také vyrobí následující sloučeniny:

trifluoracetát (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino ]-3-[(E) -1-cyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

(6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino ]-3- [ (Ε) -1- (5-methylisoxazol-3-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina

180

MSCISN): 561,2 (M+NH3-H)®

IRCKBr): 3399,1780,1681,1609,1505 cm-l

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-2-oxo-l-pyridin-2-ylpyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylová kyselina

MSCISP): 542,3 (M+H)®

IRCKBr): 1778,1671,1629,1533,1387 cm-l

(6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-l-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0] okt-2-en-2 karboxylová kyselina

MSCISP): 542,2 (M+H)®

IRCKBr): 1777,1672,1537,1483,1389 cm-l

o

181 (6R,7R)-7-[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino ]-8-oxo-3-[ (E)-l-[ 2-oxo-l-(2-oxooxazolidin

3-yl) pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina

IR (KBr): 3381, 1769, 1630, 1530, 1392 cm¹

MS (ISP): 550 (M+H)⁺

Mikroanalýza pro ^c20^H18^N7°8^s2^Na vypočteno: C 43,71, H 3,49, N 17,84, S 11,67 nalezeno: C 43,26, H 3,57, N 17,63, S 11,47 %

trifluoracetát (1:2) (6R,7R)-7-[ (Z )-2-(2-aminothia zol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino ]-8-oxo-3-[ (E)-l-(2,2,2trif luorethyl) -2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-lazabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

ΠΚΚΒγ): 1774,1679,1635

MS(ISP): 561,3 (M+H)®

trifluoracetát (1:0,77) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino] -3-[ (E)l-karboxymethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

182

ΠΚΚΒγ): 1776,1673,1635 cm-¹

trifluoracetát (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)l-cyklopropyl-2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo5-thia-l-azabicyklo(4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR(KBr): 1780,1676,1632

MSdSP): 519,4 (M+H)®

trifluoracetát (1:1,2) (6R,7R)-3-[(E)-l-allyl-2oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ]-7-[ (Z) -2- (2-aminothiazol-4yl ) -2-hydroxyiminoacetylamino ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

EEKKBr): 1781,1671,1635

MSdSP): 505,4 (M+H)®

o

183 sodná sůl (1:1) (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminothiazol4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino ] -3-[(E) -l-kyanomethyl-2-oxo pyrrolidin-3-ylidenmethyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR(KBr): 2255,1765,1677,1620

MSOSP): 504,5 (M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino ]-3-[(E)-1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 1782,1729,1669, cm-¹

MSOSP): 599,4 (M+H)®

trifluoracetát (1:1) (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-1-(6-methoxy pyridin-3-yl) -2-oxopyrrol idin-3-ylidenme thyl ] -8-oxo-5-thia-l azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

184

IR(KBr):1781,1677,1496 cm'¹ MSflSP): 572,3 (M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino ]-8-oxo-3-[ (E) -2-oxo-l-thiazol-2-yl-pyrrolidin 3-yl idenme thyl ]-5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0 ]okt-2-en-2karboxylová kyselina x dimethylformamid (1:1)

EEKKBr): 1781,1670,1505,1465,1386 cm-1

MSflSP): 548,3 (M+H)®

trifluoracetát (1:0,2) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E) -1- (4-methylfenylsulfonyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thial-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR(KBr): 1778,1679,1629 cm-¹

MSflSP): 619,3 (M+H)®

o o

185 (6R,7R)-7-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino] -3- [ (E) — 1— (1,1' -dioxotetrahydrothifen-3-yl)

2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina x dimethylformamid (1:1) (směs epimerů 1:1)

IR(KBr): 1778,1666,1531,1387,1297 cm-1

MSdSP): 583,3 (M+H)©

.DMF trifluoracetát (1:1) (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-1-cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IEtfKBr). 1778,1673,1632

MSdSP): 519,3 (M+H)©

trifluoracetát (1:0,6) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino] -8-oxo-3-[ (E) -2-oxol-prop-2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IRCKBr): 2120,1778,1675,1633 cm-1

MSdSP): 503,3 (M+H)©

186

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-3-pyrazin-2-ylpyrrolidin

3-ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0]okt-2-en-2karboxylová kyselina

ERCKBr): 1781,1691,1580,1526 cm-¹

MS(ISP:) 543,4 (M+H)®

Příklad 12 (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino ]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylová kyselina

1,83 g trifluoracetátu (1:0,5) (6R,7R)-7-[(Z)-2(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino ] -8-oxo-3[ (E) -2-oxo-l- (2,2,2-trif luorethyl) pyrrolidin-3-ylidenmethyl ] 5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se za míchání po částech přidá k 18 ml 95% ethanolu. Po 1,5 hodiny se pevná látka odfiltruje, promyje ethanolem a

187 n-hexanem a vysuší.

Výtěžek: 1,33 g béžových krystalů (83 %)

IR (KBr): 1770 (C=0)

MS (ISP): 547,2 (M+H)⁺

Mikroanalýza pro ^cig^Hi7^F3^N6°6^s2 vypočteno: C 41,76, H 3,14, N 15,38, S 11,73, F 10,43 nalezeno: C 42,02, H 3,09, N 15,32, S 11,57, F 10,42 %

Příklad 13

Sodná sůl (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-l-fenylpiperidin3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0 ]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

K roztoku 0,1 ml (0,63 mmol) triethylsilanu a 1 ml trif luoroctové kyseliny, se po částech přidá 200 mg (0,25 mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-l-fenylpiperidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt2-en-2-karboxylové kyseliny při teplotě O °C. Vzniklá směs se 30 minut míchá a potom se nalije do 15 ml diethyletheru. Pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a n-hexanem a vysuší. Potom se suspenduje v 10 ml směsi vody a acetonitri lu a pH suspenze se nastaví na 6,5 přídavkem IN roztoku hydroxidu sodného. Acetonitril se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na reversní fázi silikage

188 lu (opti up) za použití vody, jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a lyofilizují.

Výtěžek: 43 mg (30 %)

IR(KBr): 1762,1670,1630 cm*¹

MS(ISP): 555,4 (M + H)+

Stejným způsobem, jaký byl popsán výše, se také vyrobí následující sloučeniny:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(Z)-l-cyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylová kyselina ve formě sodné soli (1:1)

IRCKBr): 1762,1667 cm-¹

MS(ISN): 503,2 (M-Na)®

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2-kyanoethyl)-2-oxopyrrolidin-3 ylidenmethyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2karboxylová kyselina ve formě sodné soli (1:1)

189

IRCKBr): 2246,1763,1667,1618 MSCISP): 518,3 (M-Na + 2H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino) -8-oxo-3- [ (E )-2-oxopyridin-4-ylpyrrolidin3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0] okt-2-en-2karboxylová kyselina ve formě sodné soli (1:1)

IRCKBr): 1763,1675,1624 cm-l

MSCISN): 557,2 [M-Na)® + NH₃]

Příklad 14 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester [ 6R- [ 3 (Ε), 6α,

7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl ] amino]

3- [ (l-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia1- azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

K monosodné soli [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino4- thiazolyl) [ [ 2-(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[ (1-methoxy2- oxo-3-pyrrol idinyl iden) methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo190 [ 4.2.0]okt-2-en-2—karboxylové kyseliny (110 mg, 0,21 mmol) se při 0 °C přidá dimethylformamid (2 ml), p-dioxan (2 ml) a hydrogenuhličitan sodný (6 mg, 71 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá pivaloyloxymethyl jodid (107 mg, 439 mmol) a reakční směs se 15 hodin míchá při 0 °C. Přidá se ethylacetát (50 ml) a reakční směs se extrahuje 10% vodným thiosíranem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného (vždy 5 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným. Potom se odstraní sušicí činidlo a rozpouštědlo a zbytek se přečistí na silikagelových deskách. Tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpise ve výtěžku 46 %.

NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,23 (s, 9H), 2,90 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,12 (d, IH), 5,14 (s, 2H), 5,90 (q, 2H), 6,03 (q, IH), 6,96 (s, IH), 7,14 (d, IH), 7,33 (s, IH).

Stejným způsobem, jaký byl popsán výše, se také vyrobí následující sloučeniny:

(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester [ 6R-[3(Ε),6α, 7β(Ζ) ] ]-7-[ ((2-amino-4-thiazolyl) (me thoxyimino)acetyl]amino]3-[ (l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thial-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

191

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1,23 (s, 9H), 2,88 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,43 (t, 2H),

3,70 (q, 2H), 4,07 (s, 3H), 5,10 (d, 1H), 5,93 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,32 (s, 1H).

2-[ (2-methylpropoxy)karbonyl]-2-pentenylester [6R-[2(E) ,3(Ε),6α,7β(Ζ)] 1—7—[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl ]amino]-3-[ (l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden) methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 0,93 (s, 6H), 1,05 (t, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,92 (d,. 2H), 4,06 (s, 3H), 5,03 (s, 2H),

5,10 (d, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,96 (q, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,46 (d, 1H).

l-[ [(1-methylethoxy)karbonyl]oxy]ethylester [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl ]amino]-3-[ (l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)192 methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1,20 (d, 6H), 1,50 (t, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,83 (s, 3H),

3,0 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,78 (m, IH), 5,20,5,85 (m, 2H), 6,71 (s, 1H)6,82 (m. IH), 7,20 (s, 3H), 9,65 (d, IH).

1-(acetyloxy)ethylester [6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl ]amino ] -3- [ (1methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1,52 (d, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,90, 3,42 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,10 (m, IH), 5,08 (d, IH), 5,35 (m, 2H), 6,03 (q, IH), 6,90 (s, IH) 7,00 (m, IH), 7,30 (m, IH), 7,50 (m, IH).

(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylester [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl ] amino ] -3 - [ (1-me thy 1-2-oxo-3-pyrrol idinyl iden) methyl ] 193

8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 2,20 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,45 (m, 5H),

3,70 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,05 (q, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,03 (q, 1H),

6,88 (s, 1H), 7,33 (m, 1H).

2-[ (2-methylpropoxy)karbonyl]-2-pentenylester [6R-[2(E),3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino )acetyl ]amino ] -8-oxo-3-[ (2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden) methyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr) cm-12960,1789,1689, 690.

l-[[(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]ethylester [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]—7—c [ (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino )acetyl]amino]-8-oxo-3-[(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden) methyl ] -5-thia-l-azabicykló [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

194

IR(KBr) cm-12950,1789,1760,1689, 692.

1-(acetyloxy)ethylester [6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo3-[ (2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)methyl ]-5-thia-lazabicyklo [ 4 .2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1,56 (d, 3H), 2,08 (d, 3H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 5,13 (m, IH), 5,253 (d, 2H), 6,05 (m, IH), 6,93 (d, IH), 7,0-7,15 (m, IH), 7,30 (m, 3H), 7,52 (s, IH), 7,70 (m, 2H).

(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester [6R-[3(E), 6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl]amino]

3- [ [ 1- (4-me thoxyf enyl) -2-oxo-3-rpyrrolidinyliden )methyl ] -8-oxo5-thia-l-azabicyklo( 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

195

NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,16 (s, 9H), 3,04,3,23 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,98 (q, 2H), 5,26 (d, IH), 5,87 (m, 3H), 6,76 (s, IH), 6,97 (d, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,30 (s, IH), 7,70 (d, 2H).

hydrochlorid 2-[ (2-methylpropoxy)karbonyl]-2-pentenylesteru [ 6R-[ 3 (Ε), 6α,7β (Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl]amino]-3-[ [ l-( 4-methoxyf enyl) -2-oxo3-pyrrolidinylid^en)m^ethyl]-8-^oxo-5-thia-l-azabi^cykl^o[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,86 (d, 6H), 1,02 (t, 3H), 1,90 (m, IH), 2,34 (m, 2H), 3,00,3,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,86 (s, 9H), 5,00 (q, 2H), 5,23 (d, IH), 5,35 (q, IH), 6,76 (s, IH), 7,0 (d, 2H), 7,26 (s, 3H), 7,70 (d, 2H), 9,66 (d, IH).

(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy Jme thy lester [6R-(3(E), 6α,7β(Ζ) ] ]7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl]amino]-3((l-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden Jmethyl]-8-oxo-5-thial-azabicyklo[ 4.2.0] -okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

196

Κ [6R-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl]amino]-3-[ (l-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]-okt-2-en-2karboxylové kyselině (0,58 g, 0,69 mmol), 18-crown-6-etheru (80 mg, 0,34 mmol) a dimethylformamidu (3,5 ml), ochlazenému v lázni z ledu a vody, se přidá hydrogenuhliči tan sodný (180 mg, 1,3 mmol) a směs se 20 minut míchá. Ke vzniklé směsi se přidá pivaloyloxymethyljodid (0,5 g, 2,1 mmol), který byl před tím po dobu 5 minut míchán s určitým množstvím hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se 1 hodinu míchá a potom se přidá do směsi 200 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Pevná látka se odfiltruje a přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2), jako elučního činidla. Získá se 0,39 g (výtěžek 64 %) sloučeniny jmenované v nadpisu.

IR (KBr) cm-¹3435,1789,1750,1690,698.

Způsobem, který je popsán v předcházejícím příkladu, se také vyrobí následující sloučeniny:

2-[ (2-methy lpr opoxy) karbonyl ]-2-pentenylester [6R-[2(E) ,3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]—7—([ (2-amino-4-thiazolyl) [ (trif eny lme thoxy) imino ] acetyl ] amino ] -3-[(l-methyl-2-oxo-3 pyrrolidinyliden )methyl ] -e-oxoyS-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

197 ·-

2-[(2-methylpropoxy)karbonyl]-2-pentenylester [ 6R- [2(E),3(Ε),6α,7 β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(tri f enylmethoxy) imino ] acetyl ] amino ] -8-oxo-3-[ (2-oxo-l-f enyl

3-pyrrol idinyliden) methyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr) cm-¹3430,1789,1710,1692,700.

2-[(2-methylpropoxy)karbonyl]-2-pentenylester [ 6R-[ 2 (E), 3 (Ε), 6α, 7β (Z) ] ] -7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) [ (tri f enylmethoxy) imino ] acetyl ] amino ] -3-[ (l-me thoxy-2-oxo198

3-pyrrolidinyliden) methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny IR (KBr) cm-13440,1739,1717,1685,700.

l-[[(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]ethylester [ 6R- [ 3 (Ε),6α,7 β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(tr ifenylmethoxy) imino]acetyl ]amino] -3-[ (l-methoxy-2-oxo3-pyrrolidinyliden Jmethyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr) cm-1 3440,1790,1758,1700, 700.

(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(tri199 fenylmethoxy) imino ] acetyl ]amino3-3-((l-methoxy-2-oxo3-pyrrolidinyliden) methyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr) cm-l 3435,1739,1750,1690,698.

3,3-dimethyl-2-oxobutylester [6R-[3(E),6α,7β(Ζ) ] ] 7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) [ (trifenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[ (l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinylidenJmethyl]-8-oxo 5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr) cm-l 3439,1790,1751,1604,700.

,OCPh₃

o o o

-ch₃

200 l-[ [ (cyklohexyloxy)karbonyl]oxy]ethylester [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) [ (trifenylme thoxy) imino ] ace ty 1 ] amino ] - 3 - [ (1-methyl- 2 -oxo- 3 -pyrro 1 i dinyliden )me thyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en2-karboxylové kyseliny

Příklad 16 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester (6R,7R)-7-[(Z)(2-aminothiazol-4-yl) trityloxyiminoacetylamino]-3-[ (E) 2-oxo-l- (2-trif luorethyl )pyrrolidin-3-ylidenmethyl ] 8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0 ] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

1893 g (2,4 mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol4-yl) -trityloxyiminoacetylamino]-3-[ (E) -2-oxo-l- (2-trifluorethyl )pyrrolidin-3-ylidenme thyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 25 ml DMF a roztok se ochladí na 0 až 5 °C. Potom se k roztoku přidá 263 mg 1,1,3,3-tetramethylguadininu v 1 ml dimethylformamidu a dále 598 mg (2,4 mmol) pivaloyloxymethyljodidu v 1 ml dimethylformamidu. Směs se 2 hodiny míchá a potom se nalije do 150 ml ethylacetátu.‘Roztok se extrahuje 150 ml vody, 50 ml 5% roztoku thiosíranu sodného a 150 ml 15%

201 roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, za sníženého tlaku zkoncentruje na objem 25 ml a nalije do 250 ml n-hexanu. Amorfní látka se odfiltruje a vysuší. Získaná látka se přečistí chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu.

Výtěžek: 1,81 g (84 %)

IR (KBr): 1790, 1754, 1691 cm'¹

Mikroanalýza pro ^C44^H41^H6°8^F3^S2 vypočteno: C 58,53, ,H 4,58, N 9,31, S 7,10 nalezeno: C 58,34, H 4,45, N 9,17, S 7,02

Způsobem, který je popsán v předcházejícím příkladu, se také vyrobí následující sloučeniny:

(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester (6R,7R)-7[ (Z) - (2-aminothiazol-4-yl) trityloxyiminoacetylamino ] 3-[ (E)-1-(2-f luorethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1789, 1753, 1685 cm¹

Mikroanalýza pro ^C44^H43^H6°8^FS2 vypočteno: C 60,96, H 5,00, N 9,69 nalezeno: C 61,11, H 5,11, N 9,80

202

(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylester (6R,7R)-7[ (Z)-(2-aminothiazol-4-yl)trityloxyiminoacetylamino]3-[ (E)-l-cyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1789, 1753, 1684 cm^-1

Mikroanalýza pro C₄₄H₄₄HgO₈S₂ vypočteno: C 62,78, H 5,15, N 9,76, S 7,45 nalezeno: C 62,56, H 5,24, N 9,78, S 7,51 %

O

203

Příklad 17

Monohydrochlorid (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylesteru [ 6R-[3(Ε),6α,7 β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl ]amino] -3- [ (l-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden) methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (2,2-dimethyl-l-oxopropoxyJmethylester [6R-[3(E), 6α,7β(Ζ) ]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(trifenylmethoxyimino ]acetyl]amino]-3-[(l-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden Jmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (330 mg, 0,39 mmol) se smíchá s 90% kyselinou mravenčí (4,0 ml) při teplotě místnosti a směs se 2 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (4 ml). Produkt se srazí ethylacetátem, pevná látka se oddělí, vyjme do dichlormethanu (3 ml), a roztok se ochladí v ledové lázni. Potom se k němu přidá 1,1N kyselina chlorovodíková, směs se 30 minut míchá a pevná látka se vysráží přídavkem diethyletheru (20 ml). Pevná látka se oddělí a tak se získá 0,19 g (86,4 %) sloučeniny jmenované v nadpisu.

IR (KBr): 1785, 1752, 1680, 1630, 1375 cm¹

204

Způsobem, který je popsán v předcházejícím příkladu, se také vyrobí následující sloučeniny:

monohydrochlorid 2-[(2-methylpropoxy)karbonyl]2- pentenylesteru [6R-[2(E),3(Ε),6α,7β(Ζ)]] —7—[[(2-amino4-thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[ (l-methyl-2-oxo3- pyrrolidinyliden) methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr) cm-13261,1786,1717,1683,1676.

monohydrochlorid 1-[[(cyklohexyloxy)karbonyl ] oxy ] ethylesteru [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (hydroxy imino) acetyl ] amino ] -3 - [ (1-methy 1-2-oxo-3 -pyrrolidinyliden Jmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové kyseliny

205 monohydrochlorid 3,3-dimethyl-2-oxobutylesteru [6R-[3(E),6α,7β(Ζ) ] ]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino) acetyl]amino]-3-[ (l-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 2,50 (s, 9H), 2,81 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 5,25 (d, IH), 5,85 (m, 3H), 6,79 (s, IH), 7,12 (s, IH), 8,35 (bs, 2H),

9,70 (d, IH), 12,00 (bs, IH).

monohydrochlorid 1-[[(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy ] ethylesteru [ 6R-[ 3 (Ε),6α,7β(Z)] ]-7-[ [ ( 2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino) acetyl ]amino]-3-[ (l-methoxy-2-oxo-3-pyrrolidinyliden) methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en2-karboxylové kyseliny

IR (KBr) cm-12950,1788,1758,1680,1630.

O

206 monohydrochlorid 2-[ (2-methy lpropoxy) karbonyl ] oxy ]

2- pentenylesteru [6R-[2(E) ,3(E) ,6ά,7β(Ζ) ] ]-7-[ [(2-amino-4thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[(l-methoxy-2-oxo3- pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr) cm-¹3400,2950,1788,1702,1692.

monohydrochlorid 2-[(2-methylpropoxy)karbonyl]oxy]

2- pentenylesteru [6R-[2(E) ,3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4thiazolyl) (hydroxy imino )acetyl] amino]-3-[ (2-oxo-l-fenyl3- pyrrolidinyliden) methyl ]-5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0 ]okt2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr) cm-¹3300,3200,1785,1712,1682,690.

207 hydrochlorid (1:1) (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylesteru (6R, 7R) -7- [ (Z) -(2-aminothiazol-4-yl)hydroxyiminoacetylamino ] -3- [(E) -1- (2-f luorethyl) -2-oxopyrrolidin 3-y lidenme thyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0 ]okt-2-en2-karboxylové kyseliny

hydrochlorid (1:1) (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylesteru (6R, 7R) -7-[ (Z)- (2-aminothiazol-4-yl)hydroxyiminoacetylamino ] -3- [ (E) -l-cyklopropyl-2-oxopyrrolidin3-y lidenme thyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en2-karboxylové kyseliny

O

208 hydrochlorid (1:1) (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylesteru (6R, 7R) -7- [ (Z) - (2-aminothiazol-4-yl)hydroxyiminoacetylamino ]-3-[(E) -1- (2-trif luorethyl) -2-oxopyrrolidin 3-ylidenmethyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en2-karboxylové kyseliny

Příklad 18 [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ)] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) [ (trifenylmethoxyimino ]acetyl ]amino]-3-[[l-cyklopropyl-2-oxo-3pyrrolidinyliden) methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

K monotrifluoracetátové soli [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]7- amino- 3 - [ [ 1-cyklopropy 1- 2 -oxo-3 -pyrrol idinyl iden) methyl ] 8- oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (0,9 g, 2,0 mmol) se při teplotě místnosti přidá suchý dimethylformamid (35 ml) a směs se promíchá. Ke vzniklé směsi se přidá benzotriazol-l-yl-(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetát (1,60 g, 2,92 mmol) a směs se 15 hodin míchá. Potom se reakční směs nalije do ethylacetátu (200 ml), směs se 3x promyje roztokem chloridu

209 sodného (2x 50 ml a lx 20 ml). Ethylacetátový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a jeho objem se sníží na 30 ml. Potom se k němu přidá bezvodý diethylether (40 ml) a pevná látka se odfiltruje. Získá se 1,10 g (výtěžek 73,6 %) sloučeniny jmenované v nadpise.

Mikroanalýza pro ^C39^H34^N6°6^S2 vypočteno: C 62,72, H 4,59, N 11,25, S 8,59 nalezeno: C 62,40, H 4,62, N 11,32, S 8,38 %

Příklad 19 [ 6R-[ 3 (Ε),6α,7β (Z) ] ]-7-[ [ ( 2-amino-4-thiazolyl) [ (trifenylmethoxyimino ] acetyl ] amino ]-3-[[1-(2-f luorethyl ) -2-oxo-3pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

K monotrifluoracetátové soli [6R-[3(E),6α,7β(Ζ) ] ]7-amino-3- [ [ 1- (2-f luorethyl) -2-oxo-3-pyrrolidinyliden) methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (4,50 g, 9,88 mmol) se při teplotě místnosti přidá suchý dimethylf ormamid (160 ml) a směs se promíchá. Ke vzniklé směsi se přidá benzotriazol-l-yl-(Z)2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetát (8,00 g,

210

14,64 mmol) a směs se 18 hodin míchá. Potom se reakčni směs nalije do ethylacetátu (1200 ml), směs se 5x promyje roztokem chloridu sodného (2x 200 ml, 2x 150 ml a lx 100 ml). Ethylacetátový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje do té míry, že se v nádobě objeví pevná látka. Potom se ke zbytku přidá ethylacetát (100 ml) a bezvodý diethylether (80 ml) a směs se 1 hodinu chladí. Pevná látka se odfiltruje a promyje pod atmosférou dusíku směsí ethylacetátu a diethyletheru v poměru 4:1. Vzniklá pevná látka se 30 minut míchá s ethyiacetátem (150 ml) a potom se odfiltruje. Získá se 6,40 g (výtěžek 87,7 %) sloučeniny jmenované v nadpise.

NMR (200 MHz, DMSO-de) δ 2,9 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,43 (t. IH), 4,70 (t, IH), 5,24 (d, IH), 6,0 (q, IH), 6,61 (s, IH), 7,2-7,35 (m, 16H), 9,93 (d, IH), 13,30 (bd, IH).

Příklad 20 [6R-[3 (Ε) ,6α,7β(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-thiazolyl) [ (trifenylme thoxyimino ] acetyl ] amino ]-3-[[1-(2,2,2-trif luorethyl) 2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

K monotrifluoracetátové soli [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]7-amino-3-[ [1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidiny211 liden)-methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.O]okt-2-en-2karboxylové kyseliny (3,4 g, 6,9 mmol) se při teplotě místnosti přidá suchý dimethylformamid (150 ml) a směs se promíchá. Ke vzniklé směsi se přidá benzotriazol-l-yl-(Z)2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetát (5,60 g,

10,25 mmol) a směs se 18 hodin míchá. Potom se reakční směs nalije do ethylacetátu (800 ml), směs se 5x promyje roztokem chloridu sodného (3x 100 ml a 2x 80 ml). Ethylacetátový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a jeho objem se sníží na 50' až 70 ml. Potom se k němu přidá bezvodý diethylether (200 až 300 ml), čímž vznikne olejovítá sraženina. Ether se dekantuje a k olejovité fázi se přidá čerstvý diethylether. Vzniklá pevná látka se odfiltruje (4,6 g). Matečné louhy se zkoncentrují a znovu se k nim přidá diethylether. Tak se získá dalších 0,77 g pevné látky. Spojené pevné podíly (5,37 g, výtěžek 98,7 %) se identifikují jako sloučenina jmenovaná v nadpisu.

1H-NMR (DMSO-de): δ [ppm] 3,10 (br. m, 2H),; 3,52 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 5,19 (d, lH), 6,02 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,30 (m, 16H), 9,95 (d, 1H), 13,9 (br., 1H).

O

O

CF₃ co₂h

212

Příklad 21

Monohydrochlorid [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl Jamino ]-3-[[ 1-cyklopropyl2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ (trif enylmethoxy) imino ]acetyl ]amino ]-3-[ [ l-cyklopropyl-2oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina (5,70 g, 7,63 mmol) se smíchá s 90% kyselinou mravenčí (70 ml) při teplotě místnosti a směs se 1,5 hodiny míchá. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku vodní vývěvy v rotačním odpařováku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (60 ml) a produkt se odfiltruje a pod atmosférou dusíku promyje ethylacetátem. Matečné louhy se zkoncentrují a přidá se k nim ethylacetát, aby se získala druhá frakce. Oba podíly pevné látky se spojí, jejich celková hmotnost je 3,91 g.

K výše uvedené pevné látce se v methanolu (80 ml) přidá IN kyselina chlorovodíková v isopropylalkoholu (14 ml) a směs se přefiltruje a zkoncentruje na 60 ml. Potom se k ní přidá aceton (40 ml) a roztok se znovu zkoncentruje na 60 ml. K tomuto roztoku se přidá aceton (80 ml) a potom bezvodý diethylether (40 ml). Výsledná pevná látka se odfiltruje (2,94 g). Matečné louhy se zkoncentrují, ke zbytku se přidá diethylether a tak se získá dalších 0,53 g pevné látky. Celkové množství spojené pevné látky, u níž se potvrdí, že se jedná o sloučeninu jmenovanou v nadpisu, je 3,47 g (výtěžek 85,95 %).

NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,88, 3,05 (m,

2H), 3,28 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,84 (q, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,21 (t,

1H), 8,80 (br.s, 2H), 9,74 (d, 1H), 12,2 (s, 1H).

213

NOH

HC! · H₂N—(

CO₂H

O

Příklad 22

Monohydrochlorid [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4thiazolyl) (hydroxyimino) acetyl lamino]-3-[ [ l-(2-fluorethyl2-oxo-3-pyrrolidinyl iden) methyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ (trif eny Ime thoxy) imino ] acetyl ] amino ] -3- [ [ 1- (2-fluorethyl2-oxo-3-pyrrolidinyliden)methyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina (6,30 g, 8,37 mmol) se nechá reagovat při teplotě místnosti s 90% kyselinou mravenčí (150 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá ethylacetát a výsledná pevná látka se odfiltruje (4,6 g). Tato pevná látka se suspenduje v acetonu (100 ml) a methanolu (60 až 70 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá IN kyselina chlorovodíková v isopropylalkoholu (14 ml), čímž vznikne roztok. Tento roztok se přefiltruje a zkoncentruje na 60 ml. Ke koncentrátu se přidá ethylacetát (100 ml) a vyloučená sraženina se odfiltruje (3,1 g). Matečné louhy se zkoncentrují, přidá se k nim čerstvý ethylacetát a odfiltrováním pevné látky ze vzniklé suspenze se získá dalších 0,5 g produktu. Celkem se získá 3,6 g pevné látky (výtěžek 78,6 %), která se identifikuje jako sloučenina jmenovaná v nadpisu.

214

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2,95, 3,13 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,57, 3,64 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 4,51 (t, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,84 (q, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,10 (br.s, 2H), 9,63 (d, 1H), 11,85 (s, 1H).

Příklad 23

Monohydrochlorid [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[ [1-(2,2,2-trifluorethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden Jmethyl ]-8-oxo-5-thial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) [ (trifenylmethoxy)imino]acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluorethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden Jmethyl ]-8-oxo-5-thial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina (5,36 g, 6,80 mmol) se smíchá s 90% kyselinou mravenčí (60 ml) při teplotě místnosti a směs se 1,5 hodiny míchá. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku vodní vývěvy v rotačním odpařováku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (50 ml) a bezvodý diethylether (200 ml). Produkt se odfiltruje a suspenduje v acetonu (50 ml), methylalkoholu (5 ml) a ethylacetátu (20 ml). Ke vzniklé suspenzi se přidá IN kyselina chlorovodíková v isopropylalkoholu (10 ml) a smés se přefiltruje a zkoncentruje na 40 ml. Potom se k ní přidá bezvodý diethylether (100 až 150 ml). Pevná látka se odfiltruje a promyje směsí acetonu a etheru (1:2). Získá se 3,18 g produktu. Matečné louhy se zkoncentrují a poskytnou dalších 0,17 g produktu. Celkový výtěžek pevné látky, o které se potvrdí, že se jedná o sloučeninu jmenovanou v nadpisu, je 3,35 g (90,3% výtěžek).

215

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 3,11 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 5,28 (d, ÍH), 5,88 (q, ÍH), 6,85 (s, ÍH), 7,34 (s, ÍH), 8,10 (br.s, 2H), 9,80 (d, ÍH), 12,3 (s, ÍH).

Příklad 24 (6R, 7R) -7- [ (Z) - (2-aminothiazol-4-yl) -2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin 3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en2-karboxylové kyseliny

540 mg (1,18 mmol) trifluoracetátu (1:0,2) (6R,7R)7-amino-3-[ l-( 4-methoxybenzoyl )-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0] okt-2-en-2karboxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá 525 mg (1,3 mmol) 2-benzothiazolylthioesteru (2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2-cyklopentyloxyiminooctové kyseliny, načež se směs 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se za sníženého tlaku a teplotě 30 °C zkoncentruje a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a znovu 1 hodinu míchá v ethylacetátu. Potom se produkt odfiltruje a vysuší.

Výtěžek: 509 mg (65 %) světle žlutého prášku

IR (KBr): 1784,1727,1672 αη’¹

MS (ISP): 667,4 (M+H)+

216

Způsobem, který je popsán v předcházejícím příkladu, se také vyrobí následující sloučeniny:

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(Z)-2-oxo-l-fenylazetidin-3ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR(KBr): 1765,1723,1675,1527 cnr¹

MSdSP): 595,3 (M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-fenylazetidin-3ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

- 217 IRGKBr): 1781,1745,1675 cm’¹ MS(ISP): 595,4 (M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E)-2-oxo-l-pyridin-2-ylpyrro lidin-3-ylidenmethyl ]-5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0 ] okt-2-en-2karboxylové kyseliny

IRCKBr): 3414,1782,1689,1625,1529,1468,1385 cm“¹

MSQSP): 610,4 (M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino] -8-oxo-3-[ (E) -2-oxo-l-pyridin-3-ylpyrro lidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylové kyseliny

IRCKBr): 3420,1767,1677,1618,1386 cm“¹

218

(6R,7R)-7-[(Z)- (2-aminothiazol-4-yl) -2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino ]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-3-ylmethylen ] -2-oxo-pyrrolidin-l-yl ] -1methylpyridiniumj odid

IR(KBr): 1775,1705,1638,1562,1519 αη'¹

MS(ISP): 624,4 (M)®

(6R,7R)-Ί-[(Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino ] -3- [ (E) -1- (2,2,2-trif luorethyl )-2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

HKKBr): 1781,1660,1625 cm-1

MS(ISP): 627,4 (Μ-Η)θ

COjH

219 trifluoracetát (1:0,31) (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol-4-yl )-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[ (Z )-lcyklopropyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IRCKBr): 1780,1690,1676 cm’¹

MSCISP): 573,4 (M+H)®

trifluoracetát (1:0,17) (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol-4-yl) -2-cyklopentyloxyiminoacetylamino ] -8-oxo-3[ (E)-2-oxo-l-fenylpiperidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR(KBr): 1783,1665 cm*¹

MSCISP): 523,4 (M+H)®

co₂h

220 trifluoracetát (1:0,35) (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol-4-yl) -2-cyklopentyloxyiminoacetylamino ]-3-[(E)l-cyklopropyl-2-oxopiperidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR(KBr): 1778,1678,1614 cm-¹

MS(ISP): 587,4 (M+H)®

(6R, 7R) -7-[ (Z) - (2-aminothiazol-4-yl) -2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino ] -8-oxo-3-[ (E) -2-oxo-l- (2,2,2-trifluorethylazetxdin-3-ylidenme thyl]-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt

2-en-2-karboxylová kyselina

HKKBr): 1757,1675,1531 cnr¹

MS(ISP): 601,3 (M+H)®

NH

O

O

COjH

221 (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol-4-yl) - 2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(Z)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethylazetidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.O]okt

2-en-2-karboxylová kyselina

IIWKBr): 1765,1738,1676 cm-¹

MSQSP): 601,3 (M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(Z)-2-oxo-l-pyrazin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt2-en-2-karboxylová kyselina

HWKBr): 1782,1687,1625,1526 cm-¹

MS(ISP): 611,4 (M+H)®

o

222 (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-methylfenylsulfonyl)-2-oxopyrrolidin- 3-ylidenmethyl ]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt 2-en-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 1784,1718,1669 cm’¹

MS(ISP): 687,5(M+H)®

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino ]-3-[ (E) -l-cyklopropyl-2-oxopyrrolidin3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 1782,1677,1528 cm-1

MS(ISP): 573,4 (M+H)®

N.

oo₂h

223 (6R, 7R) -7-[ (Z) - (2-aminothiazol-4-yl) -2-cyklopentyl oxyiminoacetylamino ] -3-((E) -l-kyanomethyl-2-oxopyrrolidin3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0]okt-2-en2-karboxylová kyselina

HKKBr): 1781,1681,1629 cnr¹

MS(ISP): 572,4 (M+H)®

trifluoracetát (1:0,2) (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol-4-yl) -2-cyklopentyloxyiminoacetylamino ] -3-[ (E) -1cyklopropylmethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ]-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

HKKBr): 1782,1675,1629 cnr¹

MS(ISP): 587,4 (M+H)®

o

224 (6R,7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol-4-yl) -2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-prop-2-inylpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt2-en-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 2120,1780,1679,1629 cnr¹

MS(ISP): 571,4 (M+H)®

Příklad 25

Sodná sůl (1:1) (6R,7R)-7-[ (Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-2cyklopentyloxyiminoacetylamino] -8-oxo-3-[ (E) -1- (2,2,2trif luorethyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-lazabicyklo [4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

600 mg (1,53 mmol) trifluoracetátu (1:1) (E)-(6R,7R) 7-amino-8-oxo-3- [ (E) -1- (2,2,2-trif luorethyl) -2-oxopyrrolidin3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0] -okt-2-en-2karboxylové kyseliny se rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 694 mg (1,71 mmol) 2-benzothiazolylthioesteru (2-aminothiazol-4-yl) - (Z)-2-cyklopentyloxyiminooctové kyseliny. Po 4 hodinách se reakční směs zkoncentruje na 10

225 ml a přidá se k ní 2N roztok sodné soli 2-ethylkapronové kyseliny v acetonu, načež se směs zkoncentruje na 10 ml a přidá se k ní 2N roztok sodné soli 2-ethylkapronové kyseliny v acetonu (1,5 ml). Potom se roztok nalije do 50 ml diethyletheru a vyloučená pevná látka se odfiltruje, vysuší a přečistí chromatografií na gelu opti-up s reversní fází, za použití gradientu voda/acetonitril, jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a lyofilizují. Výtěžek: 430 mg (44 %)

IRCKBr): 1766,1681,1529 cnrl

MSCISN): 630,3 [(M+NH3)-Na]'

Způsobem, který je popsán v předcházejícím příkladu, se také vyrobí následující sloučeniny:

monosodná sůl [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]—7—[[(2-amino-4thiazolyl) (cyklopentyloxyimino)acetyl]amino]-3-[ (1-methoxy2-oxo-3-pyrrolidinyliden]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

COONa

O

226

Tato sloučenina je totožná s předposlední sloučeninou popsanou v příkladu la.

sodná sůl (1:1) (6R, 7R)-7-[(Z)-(2-aminothiazol-4yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ]-8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny HKKBr): 3427,1765,1689,1610,1505 cm-l

MS(ISN): 629,5 (M-Na + NH3)

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E) -2-oxo-l-thiazol-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] -okt2-en-2-karboxylová kyselina

IR(KBr): 3420,1767,1681,1620,1504 cm-l

MSCISN): 614,3 (M-Na)®, 631,1 (M-Na+NH3)®

COOH

O

227 sodná sůl (1:2) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4yl) -2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E) -1-karboxymethyl 2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IRCKBr): 1764,1665,1609 cm'¹

MSCISP): 591,4 (M+H)®

sodná sůl (1:1) (6R,7R)-7-[(E)-l-allyl-2-oxopyrro1 idin-3-ylidenmethyl ]-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2cyklopentyloxyiminoacetylamino ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IRCKBr): 1764,1673,1620 αη'¹

MSCISP): 573,4 (M+H)®

COONa

O

228 sodná sůl (1:1) (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4 yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-1-(1,1-dioxotetrahydrothiofen-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] 8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR (KBr): 1767, 1675, 1620, 1528 cm¹

MS (ISN): 649,4 (M-Na), 666 (M-Na+NH₃)~

Elementární analýza vypočteno: C 46,42, H 4,34, N 12,49, S 14,30 nalezeno: C 46,11, H 5,00, N 12,39, S 14,05

sodná sůl (1:1) (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino] -8-oxo-3-[ (E) -2-oxopyri din-4-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

COOtla

O

- 229 sodná sůl (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4yl) - 2-cyklopentyloxyiminoacetylamino ] -8-oxo-3-[ (E)-1-[ 2-oxo1- (2-oxooxazolidin-3-yl )pyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IRřKBr): 1769,1679,1630,1530,1392 cm-1

MS(ISP): 550,3 (M+H)®

sodná sůl (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4yl) -2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[ (E) -1- (6-methoxypyridin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

IR(KBr): 1767,1677,1619,1459 cnrl

MS(ISN): 655,2 (M+NH3); 638,3 (M-Na)‘

COONa

O

230 sodná sůl (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2-kyanoethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

ΠΚΚΒγ): 2244,1765,1672,1621 cm-¹

MSOSP): 586,4 (M+H)®

Příklad 26

a) (6R,7R)-7-[ (R)-2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenylacetylamino ] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (2,2,2-trif luorethyl) pyrrolidin4-ylidenmethyl]-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylová kyselina

1,88 g (7,47 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-D-a-fenylglycinu ve 20 ml dioxanu se ochladí na 10 až 15 °C a ke směsi se přidá 1,2 ml (8,3 mmol) triethylaminu a 0,79 ml (8,3 mmol) ethylchlorformiátu. Po 5 minutách se výsledný roztok přidá k roztoku 2,35 g (6 mmol) trifluoracetátu (1:1) (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-[1-(2,2,2-trifluorethyl)-2oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0] okt2-en-2-karboxylové kyseliny ve směsi 12 ml vody a 3 ml dioxanu, jehož pH bylo nastaveno přídavkem triethylaminu na

7. Po 30 minutách při teplotě místnosti se vzniklý oranžový roztok nalije do 100 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Organická

231 fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na 30 ml. Ke zbytku se přidá 200 ml n-hexanu a vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje n-hexanem a vysuší. Tato pevná látka se 30 minut míchá v 35 ml diethyletheru a potom se znovu odfiltruje a promyje.

Výtěžek: 2,8 g béžového prášku (77 %)

HWKBr): 1784,1694,1495 cnrl

MSCISP): 611,2 (M+H)+

b) trifluoracetát (6R,7R)-7-[ (R)-2-amino-2-fenylacetylamino]8-OXO-3- [ (E) -5-oxo-l- (2,2,2-trif luorethyl) pyrrolidin-4-yliden methyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0 ] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

1,0 g (1,64 mmol) (6R,7R)-7-[(R)-2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenylacetylamino]-8-oxo-3-[ (E) -5-oxo-l(2,2,2-trif luorethyl )pyrrolidin-4-ylidenmethyl ]-5-thial-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se rozpustí v 5 ml trif luoroctové kyseliny a roztok se 30 minut míchá při 0 až 5 °C. Potom se tento roztok nalije do 100 ml diethyletheru, vyloučená látka se odfiltruje a míchá 2 hodiny ve 25 ml ethylacetátu. Krystaly se odfiltrují a vysuší.

Výtěžek: 750 mg bezbarvého prášku (73%)

232

IRGKBr): 1779,1690,1521 cm'l MS (ISN): 509,3 (M-HT

Příklad 27

Sodná sůl (1:1) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol3—yl)-2-methoxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[ (E) -5-oxo-l(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-4-ylidenmethyl ] -5-thial-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

393 mg (1 mmol) trifluoracetátu (1:1) (E)-(6R,7R)7-amino-8-oxo-3- [ 1-(2,2,2-trif luorethyl) -2-oxopyrrolidin-3ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se suspenduje v 15 ml dimethylformamidu a suspenze se míchá 1 hodinu, načež se k ní přidá 386 mg (1,1 mmol) 2-benzothiazolylthioesteru 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny. Směs se nechá reagovat 20 hodin při teplotě místnosti a potom se k ní přikape 1 ml (2 mmol) 2N roztoku sodné soli 2-ethylkapronové kyseliny v acetonu. Směs se nalije do 100 mg diethyletheru a pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a vysuší. Její přečištění se provede chromatografií na reversní fázi na gelu opti-up, za použití vody jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a lyofilizují. Výtěžek: 380 mg (65 %)

233

IR(KBr): 1766,1678,1523 cm’¹ MS (ISN): 560,2 (M-Na?

Příklad 28 (6R, 7R) -7-[ (Z) -2-(2-aminothiazol-4-yl-2-(1-karbamoyl1-methylethoxyimino)acetylamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l(2,2,2-trif luorethyl )pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia1- azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina

600 mg (1,53 mmol) trifluoracetátu (1:1) (E)-(6R, 7R) -7-amino-8-oxo-3- [ 1-(2,2,2-trif luorethyl )-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl ] -5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0 ]okt-2-en-2karboxylové kyseliny se suspenduje v 25 ml dimethylformamidu a suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 774 mg (1,84 mmol) 2-benzothiazolylthioesteru

2- (2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (1-karbamoyl-l-methylethoxyimino)octové kyseliny. Směs se míchá 4,5 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a olej se vyjme do 100 ml ethylacetátu. Vyloučená pevná átka se odfiltruje a překrystaluje ze směsi acetonu a ethylacetátu.

Výtěžek: 610 mg béžového prášku (63 %)

IR (KBr): 1781, 1679, 1531 cm^-1

Mikroanalýza pro ^C23^H24^F3^M7°7^S2 vypočteno: C 43,74, H 3,83, N 15,52, S 10,15 nalezeno: C 43,83, H 3,81, N 15,35, S 10,20

234

Způsobem, který příkladu, se také vyrobí je popsán v předcházejícím následující sloučenina:

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl-2-(1karbamoyl-l-methylethoxyimino)acetylamino ] -3-[ (E) -1- (5 methylisoxazol-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8 oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina

MS(ISP): 631,3 (M+H+)

IRCKBr): 3431,1768,1679,1610,1505 cm-1

N· s

O •NH

φ.

OOjH

N—

- 235

Příklad 29

Způsoby popsanými ve výše uvedených příkladech 14 15, 16 a 17 se mohou vyrobit další estery, v nichž R³ představuje atom vodíku, methylskupinu, nižší alkylskupinu nebo karboxymethylskupinu a rP představuje snadno hydrolyzovatelný esterový zbytek:

236

237

O

238

Následující příklad ilustruje farmaceutické přípravky obsahující derivát cefalosporinu podle tohoto vynálezu.

Příklad A

Výroba ampulí se suchou náplní pro intramuskulární podávání

Obvyklým způsobem se vyrobí lyofilizát 1 g účinné přísady a umístí se v ampuli. Ampule se sterilní vodou obsahuje přísadu 10% propylenglykolu. Před podáváním se k lyofilizátu přidá 2,5 ml 2% vodného roztoku hydrochloridu lidokainu.

Jako účinné přísady se může použít některého z konečných produktů, připraveného podle výše uvedených příkladů.

Claims (41)

1. Deriváty cefalosporinu obecného vzorce li r²hn s

o

COOH o

j/\i 0 I M IS VIA OH jA D” 3 AíAJ QUd avy o

0150a •f o představuje acylskupinu odvozenou od karboxylové kyseliny;

představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu nižší alkyl-Q_m, cykloalkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenylskupinu, cykloalkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, skupinu aralkyl-Q_m, skupinu aryl-Q_m, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu nebo heterocyklickou skupinu, přičemž kterákoliv z výše uvedených nižších alkylskupin, cykloalkylskupin, nižších alkoxyskupin, nižších alkenylskupin, cykloalkenylskupin, nižších alkinylskupin, aralkylskupin, arylskupin, aryloxyskupin, aralkoxyskupin a heterocyklických skupin je popřípadě substituována alespoň jednou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen, skupinu obecného vzorce -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- a R⁵COO-, kde R⁴ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu; R⁵ představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu; a R⁹ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu nebo chránící skupinu karboxylové skupiny;

240

Q představuje skupinu vzorce -CO- nebo -SO₂~;

m představuje číslo 0 nebo 1; a n představuje číslo 0, 1 nebo 2;

jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce I a jejich esterů a solí.

2. Sloučeniny podle nároku 1, v nichž je substituent v poloze 3 přítomen v E-formě vzorce Ia kde R¹ a n mají význam uvedený v nároku 1 a R² je odlišný od skupin nižší alkyl-Q, aralkyl-Q a aryl-Q, kde Q představuje skupinu -CO- nebo -SO₂~, jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce I a jejich esterů a solí.

3. Sloučeniny podle nároku 1, v nichž je substituent v poloze 3 přítomen v Z-formě vzorce Ib

R*HN,

Ó

ZJ z^R2 řf (<=HA (Ib)

COOH

241 kde R¹, R² a n mají význam uvedený v nároku 1 jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce I a jejich esterů a solí.

4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce II

N-R² (CH₂)n (II) kde

Z představuje skupinu vzorce -C(X)=CR_aR_b (sloučeniny vzorce IIA), -CH(X)NH₂ (sloučeniny vzorce IIB) nebo -C(X)=NOR³ (sloučeniny vzorce IIC),

R_a představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo skupinu CH₂CO₂R⁴, přičemž nižší alkylskupina je popřípadě substituována alespoň jednou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen, skupinu obecného vzorce -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- a R⁵COO-;

R_b představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;

X představuje arylskupinu, cyklohexylskupinu,

1.4- cyklohexadienylskupinu nebo heterocyklickou skupinu, přičemž arylskupina, cyklohexylskupina,

1.4- cyklohexadienylskupina a heterocyklické

242 skupina je popřípadě substituována alespoň jednou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen, skupinu obecného vzorce -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- a R⁵COO-;

R³ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, cykloalkylskupinu, aralkylskupinu, skupinu R⁵COnebo -C(R⁷R⁸)CO₂R⁹;

r⁷ a R⁸ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu nebo R⁷ a R⁸ dohromady tvoří cykloalkylskupinu; a R², R⁴, R⁵, R⁹ a n mají výše uvedený význam, jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce II a jejich esterů a solí.

5. Sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce IIA (IIA) kde R^a, R^b, R², X, man mají význam uvedený v nároku 4, jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky

243 vhodné soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce IIA a jejich esterů a solí.

6. Sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce IIB (IIB) kde X, R², man mají význam uvedený v nároku 4, jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce IIB a jejich esterů a solí.

7. Sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce IIC kde X, R², R³, man maj i význam uvedený v nároku 4, jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce IIC a jejich esterů a solí.

244

8. Sloučeniny podle nároku 7, v nichž R³ představuje atom vodíku.

9. Sloučeniny podle nároku 7 nebo 8, v nichž X představuje heterocyklický kruh obsahující přinejmenším jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, přičemž tento heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jednou skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, aminoskupinu, nitro- skupinu, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxy- skupinu, hydroxyskupinu a halogen.

10. Sloučeniny podle nároku 9, v nichž je heterocyklický kruh substituován aminoskupinou.

11. Sloučeniny podle nároku 10, obecného vzorce III kde R², R³ a n mají význam uvedený v nároku 4, jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce III a jejich esterů a solí.

12. Sloučeniny podle nároku 11, v nichž n představuje číslo 1.

245

13. Sloučeniny podle nároku 11 nebo 12, v nichž R³ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, cykloalkylskupinu nebo skupinu vzorce C(R⁷R⁸)CO₂R⁹.

14. Sloučeniny podle nároku 13, v nichž R³ představuje atom vodíku.

15. Sloučeniny podle některého z nároků 11 až 14, v nichž R² představuje atom vodíku, cykloalkylskupinu, nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována halogenem, nižší alkoxyskupinu nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího nižší alkoxyskupinu a halogen.

16. Sloučeniny podle některého z nároků 11 až 14, v nichž R² představuje jakoukoliv skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, 4-methoxyfenylskupinu, 2,2,2-trifluorethylskupinu, 2-fluorethylskupinu, cyklopropylskupinu, 3-pyridinylskupinu, allylskupinu, kyanome thyl skupinu, cyklopropylmethylskupinu, 2-propinylskupinu a 2-pyrazinylskupinu.

17. Sloučeniny podle některého z nároků 4 až 15, v nichž je 3-substituent v E-formě.

18. Sloučenina podle nároku 16 a 17, kterou je [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxy imino) acetyl ]amino ] -3- [ [ l-cyklopropyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden] methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylová kyselina vzorce

CO2H

O

246 jakož i farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny a hydrát této sloučeniny nebo její soli.

19. Sloučenina podle nároku 16 a 17, kterou je [ 6R- [3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl ] amino ] -3- [ [ 1- (2-f luorethyl) -2-oxo-3-pyrrolidinyliden ] methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylová kyselina vzorce jakož i farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny a hydrát této sloučeniny nebo její soli.

20. Sloučenina podle nároku 16 a 17, kterou je [6R-[3(E),6α,7β(Ζ) ] ]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyliden ] -methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0 ]okt-2-en-2karboxylová kyselina vzorce jakož i farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny a hydrát této sloučeniny nebo její soli.

247

21. Sloučenina podle nároku 16 a 17, kterou je [6R-[3(Ε),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino) acetyl]amino]-3-[[ 2-oxo-l-fenylpyrrolidinyliden]-methyl ]8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylová kyselina vzorce jakož i farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny a hydrát této sloučeniny nebo její soli.

22. Sloučenina podle nároku 16 a 17, kterou je [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino) acetyl ] amino ] -3- [ [ 1- (4-me thoxyf enyl) -2-oxopyrrolidinyliden]methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylová kyselina vzorce jakož i farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny a hydrát této sloučeniny nebo její soli*

248

23. Sloučenina podle nároku 16 a 17, kterou je [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]—7—[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl ] amino]-8-oxo-3-[ [ 2-oxo-l-(3-pyridinyl) -3-pyrrolidinyliden ] -methyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina vzorce jakož i farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny a hydrát této sloučeniny nebo její soli.

24. Sloučenina podle nároku 16 a 17, kterou je [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]-3-[ [l-allyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden ] methyl ] -7- [ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino) acetyl ] amino ] 8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0 ]okt-2-en-2-karboxylová kyselina vzorce jakož i farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny nebo její soli.

této sloučeniny a hydrát

249

25. Sloučenina podle nároku 16 a 17, kterou je [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[ (2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino )acetyl ]amino]-3-[[ l-kyanomethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden ] methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina vzorce jakož i farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny a hydrát této sloučeniny nebo její soli.

26. Sloučenina podle nároku 16 a 17, kterou je [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl ]amino ]-3-[ [ i-cyklopropylmethyl-2-oxo-3-pyrrolidinyliden] methyl ] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina vzorce jakož i farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny a hydrát této sloučeniny nebo její soli.

250

27. Sloučenina podle nároku 16 a 17, kterou je [6R-[3(E) ,6α,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[2-oxo-l-(2-propinyl)-3-pyrrolidinyliden ] methyl ] -5-thia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2karboxylová kyselina vzorce jakož i farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny a hydrát této sloučeniny nebo její soli.

28. Sloučenina podle nároku 16 a 17, kterou je [ 6R- [ 3 (Ε) , 6α, 7β (Z) ] ] -7- [ [ (2-amino-4-thiazolyl) (hydroxyimino) acetyl ]amino] -8-oxo-3-[ [ 2-oxo-l-(2-pyrazinyl) -3-pyrrolidinyliden ] methyl ] -5-thia-l-azabicyklo [ 4.2.0] okt-2-en-2karboxylová kyselina vzorce jakož i farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny a hydrát této sloučeniny nebo její soli.

29. Sloučeniny podle nároku 1, v nichž n představuje číslo 0.

251

30. Sloučeniny podle nároku 1, v nichž R² představuje skupinu nižší alkyl-Q, aralkyl-Q nebo aryl-Q, kde Q představuje skupinu vzorce -CO- nebo -S0₂-.

31. Sloučeniny podle nároku 1, kde R² představuje 2-propinylskupinu, kyanomethylskupinu, kyanoethylskupinu nebo cyklopropylmethylskupinu.

32. Sloučeniny podle nároku 1, kde R² představuje

6-methoxypyridin-3-ylskupinu, 5-methylisoxazol-3-ylskupinu,

2- oxooxazolidin-3-ylskupinu nebo 1,1-dioxotetrahydrothien3- ylskupinu.

33. Sloučeniny obecného vzorce IID kde R² a n mají výše uvedený význam nebo jejich estery nebo soli.

34. Sloučeniny obecného vzorce IIF (IIF) kde R² a n mají výše uvedený význam, p představuje číslo 0 nebo 1 a R¹⁰ představuje chrániči skupinu aminoskupiny nebo jejich estery nebo soli.

252

35. Sloučeniny obecného vzorce IIE kde n má výše uvedený význam, R^h představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, R^ má význam skupiny R¹ a R^ má význam skupiny R², za předpokladu, že je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

(i) R^¹ představuje chránící skupinu karboxyskupiny, (ii) R^ představuje zbytek definovaný u R¹, který obsahuje nitroskupinu, chráněnou aminoskupinu, chráněnou hydroxyskupinu a/nebo chráněnou karboxyskupinu nebo skupiny, (iii) R^g představuje zbytek definovaný u R², který obsahuje nitroskupinu, chráněnou aminoskupinu, chráněnou hydroxyskupinu a/nebo chráněnou karboxyskupinu nebo skupiny, nebo její soli.

36. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 32, jakožto farmaceuticky účinné látky pro léčbu a profylaxi chorob.

37. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 32, jakožto farmaceuticky účinné látky pro léčbu a profylaxi infekčních chorob.

253

38. Způsob výroby sloučenin podle některého z nároků 1 až 32, vyznačující se tím, že se

a) na sloučeninu obecného vzorce IID

N-R² (IID)

000H kde R² a n mají výše uvedený význam nebo na její ester nebo sůl působí acylačním činidlem, nebo se

b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v nichž R¹ a/nebo R² obsahuje volnou aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu nebo skupiny, odštěpí chránící skupina nebo chránící skupiny této aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo karboxylové skupiny nebo skupin nebo se redukuje nitroskupina na aminoskupinu ve sloučenině obecného vzorce IIE (IIE) kde R^h představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, R^ má význam skupiny R¹ a R^ má význam skupiny R², za předpokladu, že-je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

254 (i) R*¹ představuje chránicí skupinu karboxyskupiny, (ii) R^ představuje zbytek definovaný u R¹, který obsahuje nitroskupinu, chráněnou aminoskupinu, chráněnou hydroxyskupinu a/nebo chráněnou karboxyskupinu nebo skupiny, (iii) R^ představuje zbytek definovaný u R², který obsahuje nitroskupinu, chráněnou aminoskupinu, _f chráněnou hydroxyskupinu a/nebo chráněnou karboxyskupinu nebo skupiny, nebo její soli, nebo se

c) pro výrobu snadno hydrolyzovatelného esteru sloučeniny obecného vzorce I podrobí karboxylová kyselina obecného vzorce I odpovídající esterifikaci, nebo se

d) pro výrobu solí nebo hydrátů sloučenin obecného vzorce I nebo hydrátů těchto solí převede sloučenina obecného vzorce I na sůl nebo hydrát nebo hydrát soli.

39. Farmaceutický přípravek, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 a 32.

40. Farmaceutický přípravek pro léčbu a profylaxi infekčních chorob, vyznačující se tím, i že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 a 32.

41. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 32 pro výrobu léčiv určených k léčbě a profylaxi infekčních chorob.