JPH06321954A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents

セファロスポリン誘導体

Info

Publication number
JPH06321954A
JPH06321954A JP6101558A JP10155894A JPH06321954A JP H06321954 A JPH06321954 A JP H06321954A JP 6101558 A JP6101558 A JP 6101558A JP 10155894 A JP10155894 A JP 10155894A JP H06321954 A JPH06321954 A JP H06321954A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxo
amino
carboxylic acid
azabicyclo
thia
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6101558A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2845752B2 (ja
Inventor
Peter Angehrn
ペーター・アンゲールン
Chung-Chen Wei
チュン−チェン・ウェイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/213,562 external-priority patent/US5523400A/en
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JPH06321954A publication Critical patent/JPH06321954A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2845752B2 publication Critical patent/JP2845752B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 強力で広範囲な抗菌活性を有する抗生物質と
して有用であり、優れた経口吸収性を示す化合物を見い
出すこと。 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化２８７】 〔式中、Ｒ1 は、カルボン酸から誘導されるアシル基で
あり；Ｒ2 は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル−ＣＯ
−など；ｎは、０、１又は２である〕で示されるセファ
ロスポリン誘導体、その容易に加水分解しうるエステル
及び該化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに式（Ｉ）
の化合物、それらのエステル及び塩の水和物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２０】
【０００２】〔式中、Ｒ1 は、カルボン酸から誘導され
るアシル基であり；Ｒ2 は、水素、ヒドロキシ、低級ア
ルキル−Ｑm ，シクロアルキル、低級アルコキシ、低級
アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アラ
ルキル−Ｑm 、アリール−Ｑm、アリールオキシ、アラ
ルコキシ又は複素環（これらの、低級アルキル、シクロ
アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロア
ルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ア
リールオキシ、アラルコキシ及び複素環は、非置換であ
るか、又はカルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、低級
アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−
ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、−Ｎ（Ｒ5 ）ＣＯＯＲ9、Ｒ5 ＣＯ
−、Ｒ5 ＯＣＯ−又はＲ5 ＣＯＯ−（ここで、Ｒ4 は、
水素、低級アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ5
は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ9は、低級アルキ
ル、低級アルケニル又はカルボン酸保護基である）より
選ばれる基の少なくとも一つで置換されている）であ
り；Ｑは、−ＣＯ−又は−ＳＯ2 −であり；ｍは、０又
は１であり；ｎは、０、１又は２である〕で示されるセ
ファロスポリン誘導体、その容易に加水分解しうるエス
テル及び該化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに式
（Ｉ）の化合物、それらのエステル及び塩の水和物に関
する。
【０００３】式（Ｉ）の上記の化合物において、３位の
置換基は、Ｅ−型（Ｉａ）：
【化２１】
【０００４】又はＺ−型（Ｉｂ）：
【化２２】 で存在することができる。
【０００５】式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様におい
て、ｎは０である。式（Ｉ）の化合物の別の特定の実施
態様において、Ｒ2 は、低級アルキル−Ｑ（ここで、Ｑ
は−ＣＯ−又は−ＳＯ2 −である）である。式（Ｉ）の
化合物のさらに別の実施態様において、Ｒ2 は、プロパ
ルギル（２−プロピニル）、シアノメチル、シアノエチ
ル又はシクロプロピルメチルである。式（Ｉ）の化合物
のもう一つの実施態様において、Ｒ2 は、６−メトキシ
ピリジン−３−イル、５−メチルイソキサゾール−３−
イル、２−オキソオキサゾリジン−３−イル又は１，１
−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イルである。
【０００６】本発明の化合物の下位の群は、一般式（I
I）：
【化２３】
【０００７】「式中、Ｚは、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＲa Ｒb
［IIＡ］、−ＣＨ（Ｘ）ＮＨ2 ［IIＢ］又は−Ｃ（Ｘ）
＝ＮＯＲ3 ［IIＣ］であり、Ｒa は、水素、低級アルキ
ル又はＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ4 （ここで、低級アルキルは、非
置換であるか、又はカルボキシ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、−ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、−Ｎ（Ｒ5 ）ＣＯＯＲ9 、Ｒ
5 ＣＯ−、Ｒ5 ＯＣＯ−又はＲ5 ＣＯＯ−から選ばれる
基の少なくとも一つで置換されている）であり；Ｒb
は、水素又は低級アルキルであり；Ｘは、アリール、シ
クロヘキシル、１，４−シクロヘキサジエニル又は複素
環（これらの、アリール、シクロヘキシル、１，４−シ
クロヘキサジエニル及び複素環は、非置換であるか、又
はカルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＯＮ
Ｒ4 Ｒ5 、−Ｎ（Ｒ5 ）ＣＯＯＲ9 、Ｒ5 ＣＯ−、Ｒ5
ＯＣＯ−若しくはＲ5 ＣＯＯ−から選ばれる基の少なく
とも一つで置換されている）であり；Ｒ3 は、水素、低
級アルキル、シクロアルキル、アラルキル、Ｒ5 ＣＯ−
又は−Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）ＣＯ2 Ｒ9'（ここで、Ｒ7 及びＲ
8 は、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルである
か、又はＲ7 とＲ8 は、一緒になって、シクロアルキル
基を形成し、Ｒ9'は、水素又はＲ9 である）であり；そ
して、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ9 及びｎは、上記と同義で
ある〕で示される化合物、その容易に加水分解しうるエ
ステル及び該化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに式
（II）の化合物、それらのエステル及び塩それぞれの水
和物よりなる。
【０００８】上述の式（IIＡ）、（IIＢ）、（IIＣ）
は、下記式：
【化２４】
【０００９】（式中、Ｘ、Ｒa 、Ｒb 、Ｒ2 、Ｒ3 及び
ｎは、上記と同義である）で示される。
【００１０】式（IIＣ）において、Ｒ3 は、好適には、
水素である。
【００１１】本発明の化合物の下位の群は、一般式（II
I ）：
【化２５】
【００１２】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、上記と同義
である）で示される化合物、その容易に加水分解しうる
エステル及び該化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに
式（III ）の化合物、それらのエステル及び塩それぞれ
の水和物よりなる。
【００１３】式（III ）において、Ｒ3 は、好適には、
水素、低級アルキル、シクロアルキル又はＣ（Ｒ7 Ｒ
8 ）ＣＯ2 Ｒ9'、特に水素である。
【００１４】式（Ｉ）及び式（III ）で示される化合物
において、好適な化合物は、Ｒ2 が、水素、シクロアル
キル、非置換若しくはハロゲン置換低級アルキル、低級
アルコキシ、又は非置換若しくは低級アルコキシ若しく
はハロゲンの少なくとも一つで置換されたフェニルであ
る化合物である。
【００１５】式（Ｉ）及び式（III ）で示される化合物
において、さらに好適な化合物は、Ｒ2 が、フェニル、
４−メトキシフェニル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、２−フルオロエチル、シクロプロピル、３−ピリジ
ニル、アリル、シアノメチル、シクロプロピルメチル、
２−プロピニル及び２−ピラジニルの何れかである化合
物である。
【００１６】式（Ｉ）及び式（III ）で示される化合物
において、ｎが１である化合物も好ましい。
【００１７】式（III ）の好適な化合物としては、式：
【化２６】 の｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝−７−
｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ｝−３−〔（１−シクロプロピル
−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸；
【００１８】式：
【化２７】 の｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝−７−
｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ｝−３−｛〔１−（２−フルオロ
エチル）−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチ
ル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸；
【００１９】式：
【化２８】 の｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝−７−
｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ｝−３−｛〔１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−２−オキソ−３−ピロリジニリ
デン〕メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸；
【００２０】式：
【化２９】 の｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝−７−
｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ｝−３−｛〔２−オキソ−１−フ
ェニル−３−ピロリジニリデン〕メチル｝−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸；
【００２１】式：
【化３０】 の｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝−７−
｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ｝−３−｛〔１−（４−メトキシ
フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチ
ル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸；
【００２２】式：
【化３１】 の｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝−７−
｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ｝−８−オキソ−３−｛〔２−オ
キソ−１−（３−ピリジニル）−３−ピロリジニリデ
ン〕メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸；
【００２３】式：
【化３２】 の｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝−３−
〔（１−アリル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）
メチル〕−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸；
【００２４】式：
【化３３】 の｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝−７−
｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ｝−３−〔（１−シアノメチル−
２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸；
【００２５】式：
【化３４】 の｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝−７−
｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ｝−３−〔（１−シクロプロピル
メチル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸；
【００２６】式：
【化３５】 の｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝−７−
｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ｝−８−オキソ−３−｛〔２−オ
キソ−１−（２−プロピニル）−３−ピロリジニリデ
ン〕メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸；
【００２７】式：
【化３６】 の｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝−７−
｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ｝−８−オキソ−３−｛〔２−オ
キソ−１−（２−ピラジニル）−３−ピロリジニリデ
ン〕メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸、その容易に加
水分解しうるエステル及び該化合物の薬学的に許容しう
る塩、並びにこれらの化合物、エステル及び塩それぞれ
の水和物が挙げられる。
【００２８】本発明は、また、薬学的組成物及び薬学的
方法での上記化合物の用途にも関する。
【００２９】この明細書に用いた「アルキル」及び「低
級アルキル」の用語は、１ないし８個、好適には１ない
し４個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖の両者の飽和炭
化水素、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。
【００３０】この明細書に用いた「低級アルコキシ」の
用語は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素オキシ基を意味し、
その「アルキル」部分は、上記に定義された低級アルキ
ルである。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシなどが挙げられる。
【００３１】この明細書に用いた「ハロゲン」又は「ハ
ロ」の用語は、特に断らない限り、四つの形のすべて、
すなわち、塩素又はクロロ；臭素又はブロモ；ヨウ素又
はヨード；そしてフッ素又はフルオロを意味する。
【００３２】Ｒ1 の定義に関連して用いた「カルボン酸
から誘導されるアシル基」の用語は、有機カルボン酸か
らヒドロキシル基を除去して誘導される有機基のすべて
を意味する。Ｒ1 の基は、多くのアシル基の何れか一つ
であるが、下記の特定のアシル基が好ましい。
【００３３】アシル基の例としては、６−アミノペニシ
ラン酸及びその誘導体、並びに７−アミノセファロスポ
ラン酸及びその誘導体のようなβ−ラクタム抗生物質を
アシル化するのに用い得るアシル基である（例えば、Fl
ynn 編Cephalosporins and Penicillins（Academic Pre
ss、1972）、ベルギー特許明細書第866,038 号（octobe
r 17,1978 ）、ベルギー特許明細書第867,994 号（Dece
mber 11,1978）、及び米国特許明細書第3,971,778 号
（July 27,1976）を参照）。これらの文献には各種のア
シル基が記載されており、参照としてここに組み込まて
いる。アシル基の以下のリストは、「アシル」の用語を
具体的に例示するためのものであり、これらの基に限定
するものではない。
【００３４】（ａ）式：
【化３７】
【００３５】（式中、Ｒ50は、水素、アルキル、シクロ
アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニ
ル、シクロヘキサジエニル、或は一つ以上のハロゲン、
シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ若
しくはシアノメチルチオ基で置換された、アルキル又は
アルケニルである）を有する脂肪族アシル基。
【００３６】（ｂ）式：
【化３８】
【００３７】（上記式中、ｊは０、１、２又は３であ
り；Ｒ60、Ｒ70及びＲ80は、それぞれ独立して、水素、
ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、カ
ルボキシ、カルバモイル、トリフルオロメチル、炭素数
１ないし４個のアルキル、炭素数１ないし４個のアルコ
キシ、又はアミノメチルであり；Ｒ90は、アミノ、アシ
ルアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル塩、ベンジルオ
キシカルボニルのような保護されたカルボキシ、ホルミ
ルオキシ又はアジドである）を有する芳香族アシル基。
【００３８】好適な芳香族アシル基は、式：
【化３９】
【００３９】（上記式中、Ｒ90は、好適には、アミノ
基、ヒドロキシル基、又はカルボキシル塩若しくはスル
ホ塩である）を有するアシル基である。
【００４０】本発明の目的に適切なその他のアシル基の
例としては、ヒドロキシスルホニルオキシフェニルアセ
チル、スルファモイルフェニルアセチル、（フェノキシ
カルボニル）フェニルアセチル、（ｐ−トリルオキシカ
ルボニル）フェニルアセチル、ホルミルオキシフェニル
アセチル、カルボキシフェニルアセチル、ホルミルアミ
ノフェニルアセチル、ベンジルオキシカルボニルフェニ
ルアセチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）
−２−フェニルアセチル、２−アミノ−２−フェニルア
セチルなどが挙げられる。
【００４１】（ｃ）式：
【化４０】
【００４２】（上記式中、ｊは０、１、２又は３であ
り；Ｒ90は、上記と同義であり；Ｒ101は、複素環又は
ベンゼン環と融合した複素環である）を有するヘテロ芳
香族アシル基。
【００４３】好適なヘテロ芳香族アシル基としては、Ｒ
101 が、２−アミノ−４−チアゾリル、２−アミノ−５
−ハロ−４−チアゾリル、４−アミノピリジン−２−イ
ル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾ−ル−５−イ
ル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル、２−チエニル、２−フラニル、４−ピリジニル、
２，６−ジクロロ−４−ピリジニル又は２−アミノ−４
−ベンゾチアゾリルである、上記の式のアシル基が挙げ
られる。
【００４４】（ｄ）式：
【化４１】
【００４５】〔式中、Ｒ111 は、アルキル、ヒドロキシ
アルキル又は芳香族複素環、又は式：
【化４２】
【００４６】（式中、Ｒ60、Ｒ70及びＲ80は、上記と同
義であり、芳香族複素環は、Ｒ101 と同義であり；そし
て、Ｒ120 は、アルキル又は置換アルキル（ここで、ア
ルキル基は、一つ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノ又はメルカプト基で置換されている）、例えば、４
−（低級アルキル）（好適にはエチル又はメチル）−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボニル−Ｄ−フ
ェニルグリシルである）で示される基のような炭素環で
ある〕で示される｛〔（４−置換−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ｝アセチル基。
【００４７】（ｅ）式：
【化４３】
【００４８】〔式中、Ｒ101 は、上記と同義であり、そ
してＲ130 は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル
又はＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル、又は低級アルキル（こ
こでアルキル基は、一つ以上のハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、（Ｒ111
で定義された）芳香族基、（その塩を含む）カルボキシ
ル、カルバモイル、低級アルコキシカルボニル、フェニ
ルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニ
ル、ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシ
ホスフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフ
ィニル、ジ−低級アルコキシホスフィニル置換基、カル
ボキシル低級アルキル、又はカルボキシル−Ｃ3 −Ｃ7
−シクロアルキルで置換されている）である〕で示され
るオキシイミノアリールアセチル基。
【００４９】式：
【化４４】
【００５０】の基の例としては、｛２−〔（クロロアセ
チル）アミノ〕−４−チアゾリル｝（メトキシイミノ）
アセチル、（２−アミノ−４−チアゾリル）（１−メチ
ルエトキシイミノ）アセチル、（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル、（２−フリル）
（メトキシイミノ）アセチル、（４−ヒドロキシフェニ
ル）（メトキシイミノ）アセチル、（メトキシイミノ）
（フェニル）アセチル、（ヒドロキシイミノ）（フェニ
ル）アセチル、（ヒドロキシイミノ）（２−チエニル）
アセチル、｛〔（ジクロロアセチル）オキシ〕イミノ｝
（２−チエニル）アセチル、｛５−クロロ−２−〔（ク
ロロアセチル）アミノ〕−４−チアゾリル｝（メトキシ
イミノ）アセチル、（２−アミノ−５−クロロ−４−チ
アゾリル）（メトキシイミノ）アセチル、｛〔〔１−
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−１−メチ
ルエトキシ〕イミノ｝−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）アセチル、｛〔〔１−（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−１−メチルエトキシ〕イミノ｝
｛〔２−（トリフェニルメチル）アミノ〕−４−チアゾ
リル｝アセチル、｛〔２−（クロロアセチル）アミノ〕
−４−チアゾリル｝｛〔〔〔（４−ニトロフェニル）メ
トキシ〕カルボニル〕メトキシ〕イミノ｝アセチル、
（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（カルボキシメトキ
シ）イミノ〕アセチル、（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）〔１−カルボキシ−（１−メチルエトキシ）イミ
ノ〕アセチル、及び（２−アミノ−４−チアゾリル
｛〔（アミノカルボニル）メトキシ〕イミノ｝アセチル
が挙げられる。
【００５１】（ｆ）式：
【化４５】
【００５２】〔式中、Ｒ111 は、上記と同義であり、Ｒ
140 は、式：
【化４６】
【００５３】（式中、Ｒ60、Ｒ70、Ｒ80及びｊは、上記
と同義である）で示される基、水素、低級アルキル、置
換低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、（シアノアルキル）アミノ、ヒドラジノ、アル
キルヒドラジノ、アリールヒドラジノ、及びアシルヒド
ラジノである〕で示される（アシルアミノ）アセチル
基。
【００５４】上記の式を有する好適な（アシルアミノ）
アセチル基は、Ｒ140 がアミノ又はアシルアミノである
基である。Ｒ111 が、フェニル又は２−チエニルである
基も、同様に好ましい。
【００５５】（ｇ）式：
【化４７】
【００５６】（式中、Ｒ111 は、上記と同義であり、Ｒ
22及びＲ23は、独立して、水素及び低級アルキルよりな
る群から選ばれるか、又はＲ22とＲ23は、それらが結合
している炭素原子と一緒になって、Ｃ3 −Ｃ7 炭素環、
例えばシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチ
ルを形成し、そしてＲ200 は、Ｒ140 又はヒドロキシで
ある）で示される置換したオキシイミノアセチル基。
【００５７】上記の式を有する好適な置換したオキシイ
ミノアセチル基は、Ｒ200 がヒドロキシ又はアミノであ
る基である。Ｒ111 が、２−アミノ−４−チアゾリルで
ある基も同様に好ましい。
【００５８】（ｈ）式：
【化４８】
【００５９】〔式中、Ｒ111 は、上記と同義であり、Ｒ
150 は、水素、アルキルスルホニル、アリールメチレン
アミノ〔すなわち、−Ｎ＝ＣＨＲ111 （ここで、Ｒ111
は、上記と同義である）、−ＣＯＲ160 （ここで、Ｒ
160 は、水素、アルキル又はハロゲン置換アルキルであ
る）、（上記のＲ111 で定義された）芳香族基、アルキ
ル又は置換アルキル（このアルキル基は一つ以上のハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アミノ又はメルカプト基で置換
されている）である〕で示される｛〔（３−置換−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル〕アミノ｝
アセチル基。
【００６０】上記の式の好適な｛〔（３−置換−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル〕アミノ｝ア
セチル基は、Ｒ111 がフェニル又は２−チエニルである
基である。Ｒ150 が、水素、メチルスルホニル、フェニ
ルメチレンアミノ又は２−フリルメチレンアミノである
基も、同様に好ましい。
【００６１】「アリール」の用語は、芳香族炭化水素か
ら水素原子１個を除去して誘導された基を意味し、置換
していてもよく、非置換でもよい。芳香族炭化水素は、
単核又は多核であってもよい。単核型のアリールの例と
しては、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメ
ニルなどが挙げられる。多核型のアリールの例として
は、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどが挙げ
られる。アリール基は、例えば、２，４−ジフルオロフ
ェニル、４−カルボキシフェニル、４−ニトロフェニ
ル、４−アミノフェニル、４−メトキシフェニルにおけ
るように、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキ
シ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシか
ら選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよ
い。
【００６２】この明細書に用いた「低級アルカノイル」
又は「アルカノイル」の用語は、式：
【化４９】
【００６３】（式中、Ｒ25は、水素又はＣ1 ないしＣ6
の低級アルカン酸である）で示される部分、例えばアセ
チル、ホルミル、プロピオニル、ブチリルなどを意味す
る。
【００６４】「置換されたフェニル」の用語は、ハロゲ
ン、低級アルキル、アミノ、ニトロ又はトリフルオロメ
チルによって一置換又は二置換されたフェニルを意味す
る。
【００６５】「置換されたアルキル」の用語は、カルボ
キシメチル、２−フルオロアセチル、２，２，２−トリ
フルオロエチルにおけるように、例えばハロゲン、アミ
ノ、シアノ、カルボキシなどで置換された「低級アルキ
ル」又は「アルキル」部分を意味する。
【００６６】「アラルキル」の用語は、アリール基を含
むアルキル基を意味する。これは芳香族及び脂肪族構造
の両者を含む炭化水素基、すなわち、低級アルキルの水
素原子が単環性のアリール基、例えばフェニル、トリル
などによって置換された炭化水素基である。
【００６７】本発明において用いられる有用な薬学的に
許容しうる塩には、金属から誘導される塩、アンモニウ
ム塩、有機塩基から誘導される第四級アンモニウム塩、
及びアミノ酸塩が含まれる。好ましい金属塩の例として
は、鉄（Ｆｅ++又はＦｅ+++）、アルミニウム（Ａｌ+++
）、及び亜鉛（Ｚｎ++）のような金属の陽イオン型も
本発明の範囲内であるが、アルカリ金属、例えばリチウ
ム（Ｌｉ+ ）、ナトリウム（Ｎａ+ ）及びカリウム（Ｋ
+ ）、並びにアルカリ土類金属、例えばカルシウム（Ｃ
ａ++）及びマグネシウム（Ｍｇ++）から誘導される金属
塩が挙げられる。有機塩基から誘導される第四級アンモ
ニウム塩の例としては、テトラメチルアンモニウム（Ｎ
+(ＣＨ3 ）4 ）、テトラエチルアンモニウム（Ｎ+(ＣＨ
2 ＣＨ3）4 ）、ベンジルトリメチルアンモニウム（Ｎ+
(Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ2 ）（ＣＨ3 ）3）、フェニルトリエチル
アンモニウム（Ｎ+(Ｃ6 Ｈ5 ）（ＣＨ2 ＣＨ3 ）3 ）な
どが挙げられる。アミン類から誘導されるこれらの塩と
しては、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジ
ルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ア
ルキルアミン類又はジアルキルアミン類との塩、並びに
アミノ酸との塩、例えばアルギニン又はリジンとの塩が
挙げられる。
【００６８】この明細書に用いた「複素環」とは、酸
素、窒素又は硫黄からなる群から選ばれる少なくとも一
つのヘテロ原子を含む不飽和又は飽和の、非置換又は置
換の、５−、６−、又は７−員環の複素環を意味する。
複素環の例としては、限定するものではないが、例えば
以下の基が挙げられる：ピリジル、ピラジニル、ピペリ
ジル、ピペリジノ、Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジ
ル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、Ｎ−
オキシドピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、イ
ミダゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリ
ル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジ
アゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−
オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、
１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジ
アゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−ト
リアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリ
ル；チエニル、フリル、ヘキサメチレンイミニル、オキ
セパニル、１Ｈ−アゼピニル、チオフェニル、テトラヒ
ドロチオフェニル、３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾリ
ル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキ
サジチオリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ
−１，２，４−オキサジアジニル、１，２，５−オキサ
チアジニル、１，２，３，５−オキサチアジアジニル、
１，３，４−チアジアゼピニル、１，２，５，６−オキ
サトリアゼピニル、１，６，３，４−ジオキサジチオパ
ニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニルなど。
複素環の置換基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピルなどのような低級アルキル、メトキシ、エトキシな
どのような低級アルコキシ、フッ素、塩素、臭素などの
ようなハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロエチ
ルなどのようなハロゲン置換アルキル、アミノ、メルカ
プト、ヒドロキシル、カルバモイル、又はカルボキシル
基が挙げられる。別の置換基は、２−オキソオキサゾリ
ジン−３−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエン
−３−イルのようなオキソである。置換した複素環の別
の例としては、６−メトキシピリジン−３−イル、５−
メチルイソキサゾール−３−イル、１−メチル−４−ピ
リジニルが挙げられる。
【００６９】「シクロアルキル」の用語は、３〜７員環
の飽和炭素環分、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロヘキシルなどを意味する。
【００７０】この明細書で用いた「アルケニル」及び
「低級アルケニル」とは、２ないし８個の炭素原子、好
適には２ないし４個の炭素原子を有し、少なくとも一つ
のオレフィン性二重結合、例えばアリール、ビニルなど
を有する非置換又は置換炭化水素鎖の基を意味する。
【００７１】「炭素環（又は部分）」の用語は、非置換
又は置換の、飽和、不飽和又は芳香族の炭化水素環基を
意味する。炭素環は単環であるか、又は融合、架橋若し
くはスピロの多環系である。単環は、３ないし９個の原
子、好適には３ないし６個の原子を含む。多環は、７な
いし１７個の原子、好適には７ないし１３個の原子を含
む。
【００７２】この明細書で用いた「シクロアルケニル」
とは、少なくとも一つのオレフィン性二重結合を有する
炭素環基を意味する。
【００７３】この明細書で用いた「アラルキルオキシ」
とは、アラルキル置換基を有する酸素基である。
【００７４】この明細書で用いた「低級アルキニル」と
は、２ないし８個の炭素原子、好適には２ないし４個の
炭素原子を有し、少なくとも一つの三重結合を有する非
置換又は置換の炭化水素鎖基を意味する。
【００７５】この明細書で用いた「アリールオキシ」と
は、アリール置換基を有する酸素基（すなわち、−Ｏ−
アリール）である。
【００７６】この明細書で用いた「アシルオキシ」と
は、アシル置換基を有する酸素基（すなわち、−Ｏ−ア
シル）、例えば−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。
【００７７】「アミノの保護基」の用語は、アミノ基の
酸性プロトンを置き換えるのに通常用いられる保護基を
意味する。このような基の例としては、ここに参考文献
として引用するT. Green, The Protective Group in Or
ganic Synthesis chapter 7,pp218 −287 (John Wiley
and Sons, Inc.1981）に記載されている。これらの例と
しては（上記参考文献の索引参照）、メチル、シクロプ
ロピルメチル、１−メチル−１−シクロプロピルメチ
ル、ジイソプロピルメチル、９−フルオレニルメチル、
９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、２−フラニル
メチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチ
ル、２−ヨードエチル、２−トリメチルシリルエチル、
２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、
２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−ホスホニ
オエチル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルボキサミド）プロピル、１，１−ジフェニル−３−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、１−メチル−１
−（１−アダマンチル）エチル、１−メチル−１−フェ
ニルエチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフ
ェニル）エチル、１−メチル−１−（４−ビフェニル）
エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニ
ル）エチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，
１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１
−ジメチル−２−シアノエチル、イソブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、シクロブチル、１−メチ
ルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１
−メチルシクロヘキシル、１−アダマンチル、イソボル
ニル、ビニル、アリル、シンナモイル、フェニル、２，
４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｍ−ニトロ
フェニル、Ｓ−フェニル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキ
シピペリジニル、４−（１，４−ジメチルピペリジニ
ル）、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オ
ン、ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、ｐ−
デシルオキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニト
ロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジ
ル、ｐ−ブロモベンジル、クロロベンジル、２，４−ジ
クロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルボキサミド）ベンジル、ｍ−クロロ−ｐ−
アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボルニル）
ベンジル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、ｐ−（ｐ’
−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、５−ベンズイソキ
サゾリルメチル、９−アントリルメチル、ジフェニルメ
チル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル、ジ（２
−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（４−ピリジ
ル）エチル、イソニコチニル、Ｓ−ベンジル、Ｎ’−ピ
ペリジニルカルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニル
アミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニ
ルのカルバメート類；Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ
−クロロアセチル、Ｎ−ジクロロアセチル、Ｎ−トリク
ロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−ｏ−ニ
トロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセ
チル、Ｎ−アセトアセチル、Ｎ−アセチルピリジニウ
ム、Ｎ−（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）アセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−３
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−
（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル
−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２
−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピ
オニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−イソブチリル、
Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−
（Ｎ’−アセチルメチオニル）、Ｎ−（Ｎ’−ベンゾイ
ルフェニルアルカニル）、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フ
ェニルベンゾイル、Ｎ−ｐ−メトキシベンゾイル、Ｎ−
ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメ
チル）ベンゾイル、Ｎ−ｐ−Ｐ−ベンゾイルのアミド
類；Ｎ−フタロイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイ
ル、Ｎ−ジチアスクシノイルの環状アミド類；Ｎ−アリ
ル、Ｎ−アリルオキシカルボニル、Ｎ−フェナシル、Ｎ
−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（４−ニトロ−１−シ
クロヘキシル−２−オキソ−３−ピロリン−３−イ
ル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−メトキシメチル、Ｎ
−２−クロロエトキシメチル、Ｎ−ベンジルオキシメチ
ル、Ｎ−ピバロイルオキシメチル、Ｎ−〔１−（アルコ
キシカルボニルアミノ）−２，２，２−トリフルオロ〕
エチル、Ｎ−〔１−トリフルオロメチル−１−（ｐ−ク
ロロフェノキシメトキシ）−２，２，２−トリフルオ
ロ〕エチル、Ｎ−２−テトラヒドロピラニル、Ｎ−２，
４−ジニトロフェニル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−３，４−ジ
メトキシベンジル、Ｎ−ｏ−ニトロベンジル、Ｎ−ジ
（ｐ−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−トリフェニルメ
チル、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチ
ル、Ｎ−ジフェニル−４−ピリジルメチル、Ｎ−２−ピ
コリルＮ’−オキシド、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ
−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）、Ｎ，Ｎ’
−イソプロピリデン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メト
キシベンジリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−
サリシリデン、Ｎ−５−クロロサリシリデン、Ｎ−ジフ
ェニルメチレン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフ
ェニル）フェニルメチレン、Ｎ−（アシルビニル）、Ｎ
−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセ
ニル）、Ｎ−ボラン、Ｎ−〔フェニル（ペンタカルボニ
ルクロミウム又は−タングステン）〕カルボニル、Ｎ−
銅又はＮ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、
Ｎ−オキシド、Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメ
チルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニ
ル、Ｎ−ジエチルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリ
ル、Ｎ−ジフェニルホスホリル、Ｎ−トリメチルシリ
ル、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフ
ェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフ
ェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−ベ
ンゼンスルホニル、Ｎ−ｐ−メトキシベンゼンスルホニ
ル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、
Ｎ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ
−ｐ−メチルベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメ
チルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニルが挙げられ
る。ＢＯＣ〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；別名：
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕、ベンジル
オキシカルボニル及びアリルオキシカルボニルが好まし
い。
【００７８】「カルボン酸の保護基」の用語は、カルボ
ン酸の酸性プロトンを置き換えるのに通常用いられる保
護基を意味する。このような基の例は、ここに参考文献
として引用するT. Green, Protective Groups in Organ
ic Synthesis Chapter 5 pp152 −192 ( John Wiley an
d Sons, Inc. 1981）に記載されている。これらの例と
しては（上記の参考文献の索引参照）、メトキシメチ
ル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラ
ヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオ
キシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−
メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、ジアシル
メチル、Ｎ−フタルイミドメチル、エチル、２，２，２
−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアル
キル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチ
オエチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エ
チル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、１−メ
チル−１−フェニルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、アリル、シンナモイル、フ
ェニル、ｐ−メチルチオフェニル、ベンジル、トリフェ
ニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェ
ニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０
−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリ
ル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベン
ジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ピペロニル、４−ピコリル、トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル、イソプロピルジメチルシリル、フェニルジ
メチルシリル、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓ−フェニル、
Ｓ−２−ピリジル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドイル、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミドイル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾリル、Ｏ−
アシルオキシム類、２，４−ジニトロフェニルスルフェ
ニル、２−アルキル−１，３−オキサゾリン類、４−ア
ルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン類、５−
アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン類、トリ
エチルスタニル、トリ−ｎ−ブチルスタニル；Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ｏ−ニ
トロフェニル、７−ニトロインドリル、８−ニトロテト
ラヒドロキノリル、ｐ−ベンゼンスルホンアミド、ヒド
ラジド類、Ｎ−フェニルヒドラジド、Ｎ，Ｎ’−ジイソ
プロピルヒドラジドのアミド類又はヒドラジド類が挙げ
られる。ベンズヒドリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｐ−ニト
ロベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びアリルが好まし
い。
【００７９】式（Ｉ）の化合物の容易に加水分解しうる
エステルとしては、式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基
（例えば、２−カルボキシ基）が容易に加水分解しうる
エステル基の形で存在する化合物が考慮される。このよ
うなエステルは、通常の形のものであり、例としては、
低級アルカノイルオキシアルキルエステル類（例えば、
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセ
トキシエチル及び１−ピバロイルオキシエチルエステ
ル）、低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエステ
ル類（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチル及び１−イソプロポキ
シカルボニルオキシエチルエステル）、ラクトニルエス
テル類（例えば、フタリジル及びチオフタリジルエステ
ル）、低級アルコキシメチルエステル類（例えば、メト
キシメチルエステル）、及び低級アルカノイルアミノメ
チルエステル類（例えば、アセトアミドメチルエステ
ル）が挙げられる。その他のエステル類（例えば、ベン
ジル及びシアノメチルエステル類）も用いることができ
る。このようなエステルの別の例としては、以下のエス
テルがある：（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メチルエステル；２−〔（２−メチルプロポキシ）
カルボニル〕−２−ペンテニルエステル；１−｛〔（１
−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ｝エチルエステ
ル；１−（アセチルオキシ）エチルエステル；（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
メチルエステル；１−｛〔（シクロヘキシルオキシ）カ
ルボニル〕オキシ｝エチルエステル；及び３，３−ジメ
チル−２−オキソブチルエステル。本発明の化合物の容
易に加水分解しうるエステル類が、化合物の遊離のカル
ボキシ基、例えば１位のカルボキシ基及びカルボキシ基
（−ＣＯＯＲ9 ）で形成されることは、この技術分野に
おける通常の技術者に理解されるものである。
【００８０】式（Ｉ）の化合物の塩の例は、上記の「薬
学的に許容しうる塩」として定義されるものである。
【００８１】式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩及び
容易に加水分解しうるエステルは、水和され得る。水和
は、製造工程の過程で行なわれるか又は初めに無水であ
った生成物の吸湿性の結果として徐々に起こる。
【００８２】本発明の化合物は、強力で広範囲な抗菌活
性を有する抗生物質として有用である。これらの化合物
は、また、優れた経口吸収性を示す。
【００８３】本発明の生成物は、医薬品として、例えば
腸溶性（経口）投与のための製剤の形態で用いることが
できる。本発明の製品は、例えば経口的に、錠剤、被覆
錠剤、糖衣錠、ハード及びソフトゲラチンカプセル剤、
液剤、乳剤又は懸濁剤の形で、或いは直腸的に、座剤の
形態で投与することができる。
【００８４】これらの化合物を含む薬剤組成物は、この
技術分野における技術者によく知られている通常の方法
によって、例えば有効成分を、適切な無毒で不活性の、
治療上適合しうる固体又は液体の担体物質、及び所望に
より、通常の製剤の賦形剤と共に調合して投薬形態に製
造することができる。
【００８５】化合物は、最終的に適当な経口又は非経口
の投薬形態の組成物に包含させることが考えられる。本
発明の組成物は、製薬学的製剤の製法に通常用いられる
各種の賦形剤の何れかを、任意の成分として含むことが
できる。かくして、例えばこの組成物を所望の経口投与
の形態に製剤する場合、任意の成分として、共沈殿させ
た水酸化アルミニウム−炭酸カルシウム、リン酸二カル
シウム又はラクトースのような賦形剤；トウモロコシ澱
粉のような崩壊剤；そして、タルク、ステアリン酸カル
シウムなどのような滑沢剤を用いることができる。しか
しながら、ここに記載した任意の成分は、単に例示のた
めのものであって、本発明を、これらの使用に限定する
ものではないことを十分に理解すべきである。この技術
分野においてよく知られているその他の賦形剤を、この
発明の実施に用いることができる。
【００８６】このような担体物質としては、無機のみな
らず有機の担体物質も適している。かくして、錠剤、被
覆錠剤、糖衣錠及びハードゲラチンカプセルには、例え
ばラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タル
ク、ステアリン酸又はその塩が用いられる。ソフトゲラ
チンカプセルに適した担体は、例えば植物油、蜜蝋、脂
肪、及び半固体又は液体のポリオール（活性物質の性質
により異なるが、ソフトゲラチンカプセルの場合、担体
を必要としない）である。液剤及びシロップ剤の製造に
適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロ
ース、転化糖及びグルコースである。座剤に適切な担体
は、例えば天然又は硬化油、蜜蝋、脂肪及び半分固体又
は液体のポリオールである。
【００８７】製薬学的製剤の賦形剤としては、通常の保
存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着色
剤、香料、浸透圧を調節するための塩類、緩衝剤、被覆
剤及び抗酸化剤が考慮される。
【００８８】式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩又は水和
物は、非経口投与のために好適に用いられ、この目的の
ためには、水又は等張性の通常の塩溶液のような通常の
溶媒で希釈するための凍結乾燥品又は乾燥粉末として好
適に製剤される。
【００８９】薬理学的に活性な化合物の性質によって異
なるが、製薬学的製剤は、哺乳動物、ヒト又はヒト以外
の動物における感染症の予防及び治療には、通常、１日
当たり約１０mgないし約４０００mg、特に約５０mgない
し約３０００mgの化合物を含み、用量は哺乳動物の年
令、状態及び予防又は治療される疾患の種類によって異
なることは、この技術分野における通常の技術者に考え
られることである。１日当たりの用量は、１回又は数回
に分けて投与することできる。約５０mg、１００mg、２
５０mg、５００mg、１０００mg、及び２０００mgの平均
１回投与量を考えることができる。
【００９０】本発明の代表的な化合物を試験した。
【００９１】生体外での活性は、Mueller Hinton寒天培
地における寒天希釈法による微生物スペクトラムにおけ
る最低阻止濃度によって決定した。
【００９２】試験した化合物を以下に示した： Ａ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝−７−
｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（カルボキシメ
トキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ｝−３−｛〔１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−３
−ピロリジニリデン〕メチル｝−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸二ナトリウム塩：
【化５０】
【００９３】Ｂ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（カルボキシメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ｝
−３−｛〔１−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−
３−ピロリジニリデン〕メチル｝−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸二ナトリウム塩：
【化５１】
【００９４】Ｃ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（カルボキシメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ｝
−３−〔（１−シクロプロピル−２−オキソ−３−ピロ
リジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸二ナトリウム塩：
【化５２】
【００９５】Ｄ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−〔（１
−シクロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジニリデ
ン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸：
【化５３】
【００９６】Ｅ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−｛〔１
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−
３−ピロリジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸：
【化５４】
【００９７】Ｆ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−｛〔１
−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸：
【化５５】
【００９８】Ｇ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−〔（１
−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸：
【化５６】
【００９９】Ｈ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−〔（１
−フェニル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸：
【化５７】
【０１００】Ｉ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−｛〔１
−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸：
【化５８】
【０１０１】Ｊ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−｛〔１
−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ−３−ピロ
リジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸：
【化５９】
【０１０２】Ｋ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−８−オキソ
−３−｛〔２−オキソ−１−（３−ピリジニル）−３−
ピロリジニリデン〕メチル｝−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸：
【化６０】
【０１０３】Ｌ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−３−〔（１−アリル−２−オキソ−３−ピ
ロリジニリデン）メチル〕−７−｛〔（２−アミノ−４
−チアゾリル）（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミ
ノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸：
【化６１】
【０１０４】Ｍ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−〔（１
−シアノメチル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕
メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸：
【化６２】
【０１０５】Ｎ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−〔（１
−シクロプロピルメチル−２−オキソ−３−ピロリジニ
リデン〕メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸：
【化６３】
【０１０６】Ｏ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−８−オキソ
−３−｛〔２−オキソ−１−（２−プロピニル）−３−
ピロリジニリデン〕メチル｝−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸：
【化６４】
【０１０７】Ｐ：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕｝−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−８−オキソ
−３−｛〔２−オキソ−１−（２−ピラジニル）−３−
ピロリジニリデン〕メチル｝−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸：
【化６５】
【０１０８】結果を第１〜４表に示した：
【表１】
【０１０９】
【表２】
【０１１０】
【表３】
【０１１１】
【表４】
【０１１２】生体内活性 敗血症を、異形交配のスイス白色マウス（Jbm MoRo〔特
異な無病原性〕；体重１６ないし２０ｇ，Biomedical R
esearch Laboratories，Fuellinsdorf，Switzerland ）
に起こさせた。試験微生物の一夜希釈培養液を腹腔内投
与によりマウスに感染させた。細菌の接種量は、４８時
間以内に５０％の未処置動物を殺すに必要な菌数の４〜
１０倍とした。
【０１１３】細菌接種の１時間及び３時間後に、試験化
合物を経口又は皮下注射により投与した。Pseudomonas
aeruginosa BA の感染を治療するため、接種５時間後に
追加の用量を投与した。対照及び各投与量ごとの治療群
は、マウスを１群５匹とした。５０％有効な用量（ＥＤ
50、１キログラム当たりのミリグラム数）は、感染４日
後の生存率から、Finneyが記載しているプロビット分析
（Finney, D. J. 1978, Statistical method in biolog
ical assay, 3rd ed. Charles Griffin & Co.,Ltd., Lo
ndon ）により算定した。
【０１１４】
【表５】
【０１１５】
【表６】
【０１１６】本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的
に許容しうる塩、水和物、又は容易に加水分解しうるエ
ステルは、本発明の以下の方法によって製造することが
できる：
【０１１７】（ａ）式（IIＤ）：
【化６６】
【０１１８】（式中、Ｒ2 及びｎは、上記と同義であ
る）で示される化合物又はそのエステル若しくは塩を、
アシル化剤で処理するか、又は
【０１１９】（ｂ）Ｒ1 及び／又はＲ2 が遊離のアミ
ノ、ヒドロキシ又はカルボキシル基を含んでいてもよい
式（Ｉ）の化合物を製造するために、アミノ、ヒドロキ
シ及び／又はカルボキシの保護基を除去するか、又はニ
トロ基を、式（IIＥ）：
【化６７】
【０１２０】（式中、Ｒh は水素又はカルボキシ保護基
であり、Ｒf はＲ1 と同義であり、Ｒg はＲ2 と同義で
あるが、但し以下の条件の少なくとも一つが満たされて
いなければならない： （ｉ）Ｒh は、カルボン酸の保護基であり、（ii）Ｒf
は、ニトロ、保護されたアミノ、保護されたヒドロキシ
及び／又は保護されたカルボキシル基を有するＲ1 で定
義された基であり、そして（iii ）Ｒg は、ニトロ、保
護されたアミノ、保護されたヒドロキシ及び／又は保護
されたカルボキシル基を有するＲ2 で定義された基であ
る）で示される化合物又はその塩のアミノ基に還元する
か、又は
【０１２１】（ｃ）式（Ｉ）の化合物の容易に加水分解
しうるエステルを製造するために、式（Ｉ）のカルボン
酸を相当するエステル化反応に付すか、又は
【０１２２】（ｄ）式（Ｉ）の化合物の塩又は水和物、
又は該塩の水和物を製造するために、式（Ｉ）の化合物
を、塩又は水和物、又は該塩の水和物に変換することに
より製造する。
【０１２３】実施態様（ａ）による、化合物（IIＤ）と
アシル化剤との反応は、それ自体公知の方法で行なうこ
とができる。化合物（IIＤ）のカルボキシ基は、例え
ば、シリルエステル（例えば、トリメチルシリルエステ
ル）又はベンズヒドリルエステルのような容易に除去し
うるエステルを生成するエステル化によって保護するこ
とができる。カルボキシ基は、また、上記の容易に加水
分解しうるエステルの一つの形態で保護することができ
る。さらに、このカルボキシ基は、無機塩基又はトリエ
チルアミンのような第三級有機塩基と塩を形成して保護
することができる。アシルオキシ化剤に存在するアミノ
基は保護することができる。可能な保護基は、例えば酸
加水分解（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又は
トリチル基）又はアルカリ加水分解（例えば、トリフル
オロアセチル基）によって除去することができる保護基
である。好ましい保護基は、クロロアセチル、ブロモア
セチル及びヨードアセチル基、特にクロロアセチル基で
ある。これらの最後に記載した保護基は、チオ尿素で処
理することによって除去することができる。化合物（II
Ｄ）の７−アミノ基は、例えばトリメチルシリル基のよ
うなシリル保護基によって保護することができる。
【０１２４】実施態様（ａ）に用いられるアシル化剤の
例としては、ハロゲン化物（すなわち、塩化物、臭化物
及びフッ化物）、アジド、酸無水物、特に強酸との混合
酸無水物、反応性エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミドエステル類）及びアミド（例えば、イミダ
ゾリド類）が挙げられる。
【０１２５】カルボン酸又はその反応性官能基誘導体と
式（IIＤ）の７−アミノ化合物との反応において、例え
ば、遊離のカルボン酸は、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼ
ン又はジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド
の存在下、前記の式（IIＤ）の化合物のエステルと反応
させ、次いでエステル基を開裂させることができる。オ
キサゾリウム塩（例えば、Ｎ−エチル−５−フェニルイ
ソキサゾリウム−３’−スルホナート）は、前記の反応
においてカルボジイミドの代わりに用いることができ
る。
【０１２６】別の実施態様において、式（IIＤ）の酸の
塩（例えば、トリエチルアンモニウム塩のようなトリア
ルキルアンモニウム塩）は、不活性な溶媒（例えば、前
記の溶媒の一つ）中、前記と同様に、カルボン酸の反応
性官能基誘導体と反応させる。
【０１２７】さらに別の実施態様において、カルボン酸
の酸ハライド、好適には酸クロリドは、式（IIＤ）のア
ミンと反応する。反応は、好適には、酸結合剤、例えば
水性アルカリ、好適には水酸化ナトリウムの存在下、又
は炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属の存在下、又
はトリエチルアミンのような低級アルキルアミンの存在
下に行なわれる。溶媒としては、好適に水、場合によっ
てはテトラヒドロフラン又はジオキサンのような不活性
有機溶媒と混合して用いられる。反応は、また、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド又はヘキサメチルホスホルトリアミドのような
非プロトン性有機溶媒中で行なわれる。式（IIＤ）のシ
リル化化合物が用いられる場合、反応は無水溶媒中で行
なうことができる。
【０１２８】アシル化剤に存在するアミノ基を保護する
ことを要しないアシル化の有利な別の方法は、カルボン
酸の、２−ベンゾチアゾリルチオエステル又は１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステルを用いることであ
る。例えば、２−ベンゾチアゾリルチオエステルは、塩
化メチレンのような塩素化炭化水素、アセトン、酢酸エ
チルのような不活性有機溶媒中、又はこれらの溶媒と水
との混合溶媒中で化合物（IIＤ）と反応させることがで
きる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルは、
不活性な有機溶媒、好適には塩化メチレン、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又は
酢酸エチル中で、カルボン酸を１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール及びカルボジイミド、特にＮ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド又はＮ，Ｎ’−ジイソプロピ
ルカルボジイミドと反応させることによって用いること
ができる。
【０１２９】式（IIＤ）の７−アミノ化合物と、カルボ
ン酸又はその反応性誘導体との反応は、約−４０℃ない
し＋６０℃の間の温度、例えば室温で好都合に行なうこ
とができる。
【０１３０】本発明の方法の実施態様（ｂ）は、式（II
Ｅ）の化合物に存在する保護されたアミノ、ヒドロキシ
又はカルボキシ基の脱保護（除去）であり、次のように
行なうことができる：
【０１３１】アミノ保護基の除去 可能なアミノ保護基は、ペプチド化学において用いられ
る保護基であり、例えばアルコキシカルボニル基、例え
ばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど；場合により置換
したアルコキシカルボニル基、例えばトリクロロエトキ
シカルボニルなど；置換していてもよいアラルキルオキ
シカルボニル基、例えばｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル又はベンジルオキシカルボニル、トリチル又はベ
ンズヒドリルのようなアラルキル基；又はクロロアセチ
ル、ブロモアセチル、ヨードアセチル若しくはトリフル
オロアセチルのようなハロゲン−アルカノイル基であ
る。
【０１３２】好適な保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル（ｔ−ＢＯＣ）及びトリチルである。
【０１３３】アミノ保護基は、酸加水分解（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル又はトリチル基の場合）、例えばギ
酸水溶液によって、又は塩基性の加水分解（トリフルオ
ロアセチル基の場合）によって除去される。クロロアセ
チル、ブロモアセチル及びヨードアセチル基は、チオ尿
素と処理することによって除去される。
【０１３４】酸加水分解によって開裂されるアミノ保護
基は、ハロゲン化されていてもよい低級アルカンカルボ
ン酸によって好適に除去される。特に、ギ酸又はトリフ
ルオロ酢酸が用いられる。反応は、酸の中で、又はハロ
ゲン化低級アルカン、例えば塩化メチレンのような共溶
媒の存在下に行なわれる。酸加水分解は、通常室温で行
なわれるが、僅かに高いか又は低い温度（例えば、約−
３０℃ないし＋４０℃の範囲の温度）でも行なうことが
できる。塩基性の条件下で開裂される保護基は、通常、
希薄な苛性アルカリ水溶液を用い、０℃ないし３０℃で
行なわれる。クロロアセチル、ブロモアセチル及びヨー
ドアセチルの保護基は、酸性、中性又はアルカリ性の媒
質中、約０℃〜３０℃で、チオ尿素を用いて開裂させる
ことができる。
【０１３５】ヒドロキシ保護基の除去 可能なヒドロキシ保護基は、この技術分野で普通に知ら
れている保護基であり、例えば： −ヒドロキシイミノ基〔式（III ）の化合物においてＲ
3 ＝水素〕の保護には、通常、トリチル、低級アルカノ
イル、好適にはアセチル、テトラヒドロピラニルが用い
られ、 −ヒドロキシ基、Ｒ2 の保護には、通常、ベンジル又は
ｐ−ニトロベンジル保護基が用いられる。
【０１３６】これらの保護基は、例えば次のようにして
除去される： −トリチル：９０％ギ酸のような酸性溶媒中約０ないし
５０℃で、又はトリフルオロ酢酸中トリエチルシランを
用いて約−２０ないし２５℃で；塩酸の有機溶液を用い
て約−５０℃ないし２５℃で； −アセチル：エタノール／水の中、重炭酸ナトリウムの
ような弱無機塩基を用いて約０ないし５０℃で； −テトラヒドロピラニル：アルコール、例えばエタノー
ル中、ｐ−トルエンスルホン酸のような弱有機酸を用い
て約０℃ないし混合物の沸点で； −ベンジル、ｐ−ニトロベンジル：アルコール類、ジク
ロロメタン、酢酸エチル、酢酸、ＤＭＦなどのような溶
媒中、又はこれらの混合溶媒中、約０℃ないし５０℃で
水素又はシクロヘキセン若しくはシクロヘキサジエンの
ような水素供与体とＰｄ／Ｃのような触媒を用いて；行
なわれる。
【０１３７】カルボキシ官能基における保護基の除去 エステル保護基として、温和な条件下で遊離のカルボン
酸に容易に変換されるエステルの形態を用いることがで
きる、このエステル保護基としては、例えばｔｅｒｔ−
ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
ベンズヒドリル、アリルなどが挙げられる。
【０１３８】これらの保護基は、例えば次のようにして
除去される： ベンズヒドリル：アニソール、フェノール、クレゾール
又はトリエチルシランと共にトリフルオロ酢酸を用いて
約−４０℃ないし室温で；エタノールのようなアルコー
ル又はテトラヒドロフラン中、Ｐｄ／Ｃと共に水素を用
いて；酢酸中ＢＦ3 エーテラートを用いて約０℃ないし
５０℃で； ｔｅｒｔ−ブチル：アニソール、フェノール、クレゾー
ル又はトリエチルシランの存在下又は不存在下、ジクロ
ロメタンのような溶媒中、ギ酸又はトリフルオロ酢酸を
用いて、約−１０℃ないし室温で； ｐ−ニトロベンジル：アセトン／水の中、硫化ナトリウ
ムを用いて約０ないし室温で；エタノールのようなアル
コール又はテトラヒドロフラン中、Ｐｄ／Ｃと共に水素
を用いて； ｐ−メトキシベンジル：ギ酸を用いて約０ないし５０℃
で；室温で、トリフルオロ酢酸及びアニソール、フェノ
ール又はトリエチルシランを用いて約−４０℃ないし室
温で； アリル：２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩又はカリ
ウム塩の存在下、パラジウム（０）を触媒とするアルキ
ル交換反応を用いて；行なわれる（例えば、J. Org. Ch
em., 47, 587（1982）参照）。
【０１３９】本発明の方法の実施態様（ｂ）は、Ｒf 又
はＲg に存在するニトロ基のアミノ基への還元である。
この還元は、公知の方法、例えば約０℃ないし１００℃
の温度で、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン又は
水中で、ジチオン酸ナトリウムを添加することによって
行なわれる。別の方法は、アルコールとアセトン又はト
ルエンの混合溶媒中、約室温ないし混合物の沸点での硫
化水素ナトリウムによる処理；氷酢酸中、０℃ないし混
合物の沸点での鉄粉による処理；アルコール中、約−４
０℃ないし室温での水素化ホウ素ナトリウムによる処
理；水、アルコール類、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオ
キサン、酢酸又はＤＭＦ中、約０ないし５０℃でのＰｄ
／Ｃのような触媒及びシクロヘキセン又はシクロヘキサ
ジエン又は水素の何れかと処理することにより行なわれ
る。
【０１４０】本発明によって提供される方法の実施態様
（ｃ）により、式（Ｉ）のカルボン酸を容易に加水分解
しうるエステルを製造するために、式（Ｉ）のカルボン
酸は、所望のエステル基を含む、相当するハロゲン化
物、好適にはヨウ化物と好適に反応させる。反応は、塩
基、例えば水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属又は
トリエチルアミンのような有機アミンによって加速させ
ることができる。エステル化は、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホルトリアミド、ジメチルスルホ
キシド、又は特に、ジメチルホルムアミドのような不活
性有機溶媒中で好適に行なうことができる。この反応
は、約０℃ないし４０℃の範囲の温度で好適に行なわれ
る。
【０１４１】本発明によって提供される方法の実施態様
（ｄ）による式（Ｉ）の化合物の塩及び水和物、又は該
塩の水和物の製造は、それ自体公知の方法、例えば式
（Ｉ）のカルボン酸又はその塩を、好都合には水又は有
機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、アセトンな
ど）中で、等量の所望の塩基と反応させることによって
行なうことができる。同様に、塩形成は、有機又は無機
の塩を添加することにより行なわれる。塩形成が行なわ
れる温度に制限はない。塩形成は、一般に室温で行なわ
れるが、室温よりも僅かに高いか又は低い温度、例えば
０℃ないし＋５０℃の範囲で行なわれる。
【０１４２】水和物の製造は、通常、製造工程の過程で
自動的に、又は最初に生じた無水の生成物の吸湿性の結
果として起こる。水和物の、制御された製造のために
は、式（Ｉ）の完全又は部分的に無水のカルボン酸、又
はその塩を、湿度のある雰囲気に曝す（例えば、約＋１
０℃ないし＋４０℃で）ことで行なうことができる。
【０１４３】本発明による生成物の製造法を、次の反応
図１及び２で説明する。
【０１４４】
【化６８】
【０１４５】
【化６９】
【０１４６】反応図１ （１）又は（２）＋（３）→（４） 公知の２−セフェムアルデヒド（１）又は３−セフェム
アルデヒド（２）（式中、Ｒr は、上記のＲh で定義し
たカルボキシ保護基であり、そしてＲ10はアミノ保護基
である）と、式（３）で示されるウィッティヒ試薬との
反応は、カップリング生成物（４）を生成させる。この
反応は、無機塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、炭
酸ナトリウム又はカリウムなど）、有機塩基（第三級ア
ミン類）、ブチルリチウム又はフェニルリチウムのよう
な有機リチウムのような塩基、又は１，２−ブチレンオ
キシドのようなエポキシドの存在下に行なわれる。好適
な溶媒は、無機塩基が用いられる場合には、水及び水混
和性溶媒（アセトン、テトラヒドロフラン、又はアルコ
ール類など）であり；有機塩基が用いられる場合には、
塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロ
フランのような不活性の溶媒であり；有機リチウムが用
いられる場合には、ベンゼン又はテトラヒドロフランで
あり；そして、エポキシドが用いられる場合、エポキシ
ド自体（例えば、１，２−ブチレンオキシド）である。
反応温度は、−２０℃ないし８０℃の範囲である。好ま
しい条件は実施例で説明する。
【０１４７】反応図１に示される通常のウィッティヒ反
応において、Ｅ−異性体が優先的な生成物である。常
に、１０％以下のＺ−異性体が生成するが、その量は試
薬及び条件によって異なる。
【０１４８】（４）→（５） 化合物（４）は、過酸化水素又は過酸、好適にはｍ−ク
ロロ過安息香酸であってよい酸化剤で、スルホキシド
（５）に変換される。反応温度は−２０℃ないし室温の
範囲であり、適当な溶媒、好適には塩化炭化水素又はベ
ンゼンが用いられる。
【０１４９】（５）→（６） スルホキシド（５）の脱酸素化は、三臭化リンの存在
下、ジメチルホルムアミド又はジメチルホルムアミドと
Ｎ−メチルアセトアミドの混合溶媒中で行なわれる。反
応温度は約−４０℃ないし約０℃である。
【０１５０】（６）→（７） 保護基（Ｒr 及びＲ10）が除去されるが、用いる反応条
件は保護基の性質により異なる。Ｒ10がｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルであり、Ｒr がベンズヒドリルである場
合には、約−２０℃ないし室温付近（約２２℃）で、ト
リフルオロ酢酸が用いられる。
【０１５１】（７）→（８） 化合物（７）のアシル化は、公知の試薬、好適には塩化
チオニル、塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、ビス〔ベンズチアゾリル−（２）〕ジスルフィ
ド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は２−ハロ−
Ｎ−メチルピリジニウム塩で活性化された有機酸で行な
われる。反応は、活性化の方法により異なるが、塩基
（無機又は有機塩基）の存在又は不存在下に行なわれ、
水及び水混和性溶媒からクロロホルム、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）にわたる広範な溶媒が用いられる。Ｒ3 基は、必要
ならば、保護基の除去に適した反応条件を用いてさらに
脱保護される。
【０１５２】（８）→（９） 化合物（８）の２−カルボキシル官能基は、生体内で容
易に加水分解されるプロドラッグのエステルに変換され
る。Ｒp は、Ｒp の相当するアルコールでのエステル化
又はＲp の相当するハロゲン化物及び塩基での処理によ
る、この技術分野で公知のエステルである；好適なエス
テルは、実施例で説明する。Ｒ3 は、必要ならば、保護
基の除去に適した反応条件で、さらに脱保護される。
【０１５３】反応図２ （１０）＋（１１）→（４） 化合物（４）は、また、（１）又は（２）＋（３）→
（４）の反応と同様な条件下に、ウィッティヒ塩（１
０）及びケトラクタム（１１）とから得ることができ
る。
【０１５４】（４）ないし（９）の反応は、反応図１に
記載した反応と同じである。
【０１５５】（好適に、４員環の場合に適用される）反
応図２による逆のウィッティヒ反応において、Ｚ／Ｅ異
性体比は、通常、４：１ないし１：１の間で変化する。
【０１５６】一般に、Ｚ及びＥ異性体相互の分離は、酢
酸エチル、ｎ−ヘキサン、塩化メチレン又はそれらの混
合溶媒のような適当な溶媒又は混合溶媒を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーのような公知の方法によって達
成される。
【０１５７】反応図１及び２におけるカルボキシ保護基
（Ｒr ）は、所望により、生成物（８）まで保持され、
次いで除去される。スルホキシドの脱酸素〔（５）→
（６）〕は、反応図１及び２における生成物（８）又は
（９）まで延期されてもよい、すなわち最終工程として
行なわれる。反応図１及び２でのそれぞれのウィッティ
ヒ反応もまた延期することができる、すなわち、３−ホ
ルミルセファロスポリン（１）又は（２）は、（６）→
（７）→（８）と同様にアシル化され、次いで反応図１
及び２と同様にウィッティヒ反応が行なわれる。このよ
うな反応において、カルボキシ保護基（Ｒr ）は保持さ
れ、ウィッティヒ反応の後に除去される。
【０１５８】反応図１及び２における複素環試薬（３）
及び（１１）は、以下の反応図３、４及び５に従い好適
に製造される。複素５−及び６−員環（ｎ＝１又は２）
は、反応図３又は４に従い好適に製造され、反応図１に
従いさらに処理加工されることに注目すべきである。他
方、複素４−員環（ｎ＝０）は、反応図５に従い好適に
製造され、さらに反応図２に従い処理加工される。
【０１５９】
【化７０】
【０１６０】反応図３の方法は、次のように行なわれ
る。
【０１６１】（１）→（２） 既知のジブロモ酸クロリド（（１）、ｎ＝１又は２）
は、適当なアミン又はアミン塩酸塩、及び水酸化ナトリ
ウム又はカリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムなどの
ような無機塩基、ナトリウムメトキシドのような有機塩
基又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
などのような第三級アミンを用いて、アミド（２）に変
換することができる。反応は、無機塩基が用いられる場
合には、水／ジクロロメタン又は水／クロロホルムなど
のような二相の混合溶媒中で行なわれる。有機塩基又は
第三級アミンが用いられる場合には、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランなどのよう
な不活性溶媒が好ましい。反応温度は、−１０℃ないし
１００℃の範囲である。
【０１６２】（２）→（３） Ｎ−置換ジブロモアミド類（２）の閉環は、水酸化ナト
リウム又はカリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムなど
の水溶液のような塩基と共に、Ｄｏｗｅｘ２ｘ１０、テ
トラアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアリール
アンモニウム塩、クラウンエーテルなどのような触媒を
用いる通常の相間移動触媒条件の下で達成することがで
きる。
【０１６３】又は、水素化ナトリウム、リチウムジイソ
プロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのよう
な強塩基を、−７８℃ないし８０℃の反応温度で、テト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメトキシエタン又
はジエチルエーテルのような溶媒中で用いることができ
る。
【０１６４】（１）→（３） 酸クロリドのブロモラクタムへの直接の変換は、最初の
工程〔（１）から（２）〕が、塩基として水酸化ナトリ
ウム又はカリウムと共に、水／ジクロロメタン又は水／
クロロホルムなどのような二相の混合溶媒中で行なわれ
る場合に達成される。ＴＬＣ又はＨＰＬＣ分析を用い
て、アミド（２）が形成した時点で、Ｄｏｗｅｘ２ｘ１
０、テトラアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルア
リールアンモニウム塩、クラウンエーテルなどのような
触媒が加えられる。反応温度は０℃ないし５０℃であ
る。
【０１６５】（３）→（４） トリフェニルホスホニウム塩（４）は、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのような溶媒
中、０℃ないし１５０℃の温度で、ブロモラクタムをト
リフェニルホスフィンで処理することにより製造するこ
とができる。
【０１６６】
【化７１】
【０１６７】反応図４における方法は、次のように行な
われる。
【０１６８】（１）→（２） 公知の３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジン−２−オン（１）〔J.Org.Chem.,55,3684 (1990
）〕は、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸ナトリ
ウム又はカリウムなどのような無機塩基、水素化ナトリ
ウム又はカリウムのような塩基、ブチルリチウム、フェ
ニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような
有機リチウム、又はトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミンのような第三級アミンを用いて、相当する
酸ハライド、スルホニルハライド又はアルキルハライド
で、アシル化、スルホン化又はアルキル化される。反応
は、無機塩基が用いられる場合には、水又はアセトン、
テトラヒドロフラン又はアルコール、例えばメタノール
又はエタノールのような水混和性溶媒中で行なわれる。
水素化物、有機リチウム塩基又は第三級アミンが用いら
れる場合には、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼ
ン、テトラヒドロフランなどのような溶媒が好ましい。
反応温度は、約−７８℃ないし１５０℃の範囲である。
【０１６９】（２）→（３） 化合物（２）の保護基は、文献上で公知の標準的方法、
例えばクロロホルム又は塩化メチレンのようなハロゲン
化炭化水素中、三フッ化ホウ素エーテラートによる処
理；テトラヒドロフランのような有機溶媒中、テトラブ
チルアンモニウムフルオリドによる処理；塩化メチレン
又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中、１８−ク
ラウンエーテルとフッ化カリウムによる処理；又はメタ
ノール中、ＤｏｗｅｘＷ−Ｘ８による処理によって除去
され、すべての処理は室温付近の温度で行なわれる。
【０１７０】（３）→（４） 化合物（３）のヒドロキシ基は、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのような溶媒中、水素化ナトリウム、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基と共
に塩化メシルを用いてメシラートに変換することができ
る。反応温度は、約−８０℃ないし１５０℃の範囲であ
る。
【０１７１】（４）→（５） メシラート（４）は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ベ
ンゼンなどのような溶媒中、テトラブチルアンモニウム
ブロミド又はテトラアルキル−若しくはテトラアルキル
アリールアンモニウムブロミドを用いて、ブロム化物に
変換することができる。反応温度は、約−１０℃ないし
１５０℃の範囲である。
【０１７２】（３）→（５） 又は、アルコール（３）は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼンなどのような溶媒中、ジブロモトリフェニ
ルホスホランを用いて、ブロム化物に直接変換される。
反応温度は、約−１０℃ないし１５０℃の範囲である。
【０１７３】（５）→（６） トリフェニルホスホニウム塩（６）は、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのような溶媒
中、約０℃ないし１２０℃の範囲の温度で、ブロモラク
タム（５）をトリフェニルホスフィンで処理することに
よって製造することができる。
【０１７４】
【化７２】
【０１７５】反応図５における方法は、次のように行な
われる。
【０１７６】（１）→（２） アミド（２）は、文献上公知の方法によって、公知のジ
ブロモ酸クロリド（１）から製造される〔J.Org.Chem.,
20,780（1955) 〕。
【０１７７】（２）→（３） メチレンアゼチヂノン（３）は、公知の方法〔J.Chem.S
oc.Chem.Commun.,903（1978）〕に準じて、相間移動触
媒としてテトラアルキル−又はテトラアルキルアリール
アンモニウム塩又はＤｏｗｅｘ２ｘ１０を用いる通常の
相間移動条件下で、化合物（２）を、水酸化ナトリウム
又はカリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムなどのよう
な塩基で処理することによって得られる。テトラクロロ
メタン、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのような
溶媒が、−１０℃ないし５０℃の範囲の反応温度で用い
られる。
【０１７８】（３）→（４） ケトン（４）は、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノ
ールのような溶媒又はこれらの混合溶媒中、ピリジン、
炭酸カルシウムの存在又は不存在下に、オゾン分解によ
って生成させることができる。反応は、−７８℃ないし
０℃の温度で行なわれる。
【０１７９】又は、化合物（４）は、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アルコール類、アセトンのような溶媒
に水を加え、四酸化オスミウム又は四酸化ルテニウムと
共に過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸カリウム又はナトリウ
ム、過マンガン酸ナトリウム又はカリウムのような酸化
剤を用いて製造することができる。反応温度は、１５℃
ないし５０℃の範囲である。
【０１８０】本発明の目的生成物を得るための原料及び
その前原料の製造は、「製造例１〜１８」と標記した以
下の記述で説明する。その次の「実施例１〜２９」で
は、本発明の目的生成物の製造方法を説明する。
【０１８１】以下の例において、目的生成物に二種類の
異なる命名法を用いるが、その両者共に公認されてお
り、すなわち −Chemical Abstracts Service, P.O.Box 3012,Columbu
s,Ohio 43210 −Beilstein-Institut fur Literatur der organischen
Chemie,Varrentrappstrasse 40-42, Carl-Bosch-Haus,
D-6000 Frankfurt (Main) 90 に採用されているものである。
【０１８２】わかり易い実例として、実施例２１の目的
生成物は、二種類の命名法によって次のように表記され
る： 「ケミカルアブストラクト」：｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６
α，７β（Ｚ）〕｝−７−｛〔２−アミノ−４−チアゾ
リル）（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−
〔（１−シクロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジニ
リデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 「バイルスタイン」：（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−シクロプ
ロピル−２−オキソピロリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０１８３】調製例１ ｒａｃ−２，４−ジブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）−ブタンアミド ２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩１８１g
（１．３mol ）を水１６５mlに溶解し、ジクロロメタン
８４０mlをそこに加えた。この混合物を０℃に冷却し、
激しく攪拌した。２，４−ジブロモブタン酸塩化物（J.
Med. Chem., 1987, 30, 1995 ）３１２g （１．１８mo
l ）をジクロロメタン１６５mlに加えた溶液を１４分以
内に加えた。その後、ＮａＯＨ１０９g （２．７１mol
）を水１６５mlに加えた溶液を、温度が７〜１０℃に
維持される速度で加え、この温度で４時間、攪拌を続け
た。最終的に相が分離した。水相をジクロロメタン２０
０mlづつで２回抽出した。合わせた有機相を、０．５M
のＨＣｌ（３００ml）、５％炭酸水素ナトリウム溶液３
００ml、さらにブライン３００mlでそれぞれ１回づつ洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ
たのち、無色の固形物を得た。 収量（率）：２６８g （６９．５％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７０、１５５６cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：３２８（Ｍ+ ）
【０１８４】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０１８５】Ｎ−アリル−２，４−ジブロモ−ブチルア
ミド ＩＲ（フィルム）：１６６０cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２０４（Ｍ−Ｂｒ）
【０１８６】（Ｒ，Ｓ）−２，４−ジブロモ−Ｎ−プロ
プ−２−イニル−ブチルアミド NMR(DMSO-d6)：δ=2.39(2H,q);3.18(1H,t);3.57(2H,m);
3.91(2H,m);4.52(1H,t);8.91(1H,br.t)
【０１８７】（Ｒ，Ｓ）−２，４−ジブロモ−Ｎ−シア
ノメチル−ブチルアミド ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４５、１６６５、１５３７cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２８５（Ｍ＋Ｈ)+
【０１８８】（Ｒ，Ｓ）−２，４−ジブロモ−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルブチルアミド
【０１８９】（Ｒ，Ｓ）−２，５−ジブロモ−ペンタノ
イルクロリド 〔Chem. Pharm. Bull., 30, 1225（1982）〕
【０１９０】（Ｒ，Ｓ）−２，５−ジブロモ−ペンタン
酸２，２，２−トリフルオロエチルアミド ＩＲ（ＫＢｒ）：１６６３cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：３４１（Ｍ+ ）
【０１９１】（Ｒ，Ｓ）−２，５−ジブロモ−ペンタン
酸シクロプロピルアミド ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５２cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２１８（Ｍ−Ｂｒ)+
【０１９２】（Ｒ，Ｓ）−２，４−ジブロモ−Ｎ−ピラ
ジン−２−イル−ブチルアミド ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９８cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：３２１（Ｍ+ ）
【０１９３】（Ｒ，Ｓ）−２，４−ジブロモ−Ｎ−シク
ロプロピルメチル−ブチルアミド ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５１cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２９８（Ｍ＋Ｈ)+
【０１９４】（Ｒ，Ｓ）−２，４−ジブロモ−Ｎ−（２
−シアノエチル）−ブチルアミド ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４０、１６６１、１５４６cm-1Ｍ
Ｓ（ＥＩ）：２９９（Ｍ＋Ｈ)+
【０１９５】調製例２ （ａ）ｒａｃ−３−ブロモ−１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）−２−ピロリドン ｒａｃ−２，４−ジブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）−ブタンアミド２６８g （０．８２mol
）をジクロロメタン２リットルに溶解し、５０％水酸
化ナトリウム溶液９５０mlおよびDowex 2x10（２６．８
g ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間激しく攪
拌した。その後、混合物を氷水２リットルに注加し、相
を分離させた。水相をジクロロメタン１リットルで２回
抽出し、合わせた有機相を、水１リットル、さらに１０
％塩化ナトリウム溶液１リットルでそれぞれ１回づつ洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を５０℃で
蒸発させると、無色の油状物を得た。これを、さらに精
製することなく、次の工程に使用した。 収量（率）：１９０．７g （９５％） ＩＲ（フィルム）：１７１７、１２６７cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２４５（Ｍ+ ）
【０１９６】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０１９７】ｒａｃ−３−ブロモ−１−シクロプロピル
−２−ピロリジノン 分析値： 計算値：Ｃ４１．２０、Ｈ４．９４、Ｎ９．８６、Ｂｒ
３９．１６％ 実測値：Ｃ４０．８５、Ｈ５．０５、Ｎ７．０１、Ｂｒ
３９．７７％
【０１９８】（Ｒ，Ｓ）−１−アリル−３−ブロモ−ピ
ロリジン−２−オン ＩＲ（フィルム）：１６４９cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２０３（Ｍ+ ）
【０１９９】（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−（５−メチ
ル−イソキサゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オ
ン ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５、１６１４、１５１３、１４
５６、１３０６、１２６２cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２４４（Ｍ−１）、１６５（Ｍ−Ｂｒ）
【０２００】（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−ピリジン−
２−イル−ピロリジン−２−オン ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０３、１５８８、１４６９、１４
３４、１３９９cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２４０（Ｍ−１）、１６１（Ｍ−Ｂｒ）
【０２０１】（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−ピリジン−
３−イル−ピロリジン−２−オン ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９９、１５７８、１４８３、１４
３０、１３９９、１３０４cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２４０（Ｍ−１）
【０２０２】（Ｒ，Ｓ）−１−（３−ブロモ−２−オキ
ソ−ピロリジン−１−イル）−オキサゾリジン−２−オ
ン ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６０、１７１３、１２１８cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２４９（Ｍ）、１６９（Ｍ−Ｂｒ）
【０２０３】（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−（５−トリ
フルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）−ピロリジン−２−オン ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７２、１４９９、１４７６、１３
３５、１１５５、１０３８cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：３１５（Ｍ−Ｈ）、２３６（Ｍ−Ｂｒ）
【０２０４】（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−チアゾール
−２−イル−ピロリジン−２−オン ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０５、１５０５、１４６２、１３
８４、１３２６、１２６３cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２４６（Ｍ−Ｈ）
【０２０５】（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−プロプ−２
−イニル−ピロリジン−２−オン NMR[DMSO-D6]δ=2.20(1H,m);2.56(1H,m);3.32(1H,t);3.
46(2H,m);4.08(2H,m);4.70(1H,m)
【０２０６】（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−〔（Ｒ，
Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３
−イル〕−ピロリジン−２−オンと、（Ｓ，Ｒ）−３−
ブロモ−１−〔（Ｒ，Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラ
ヒドロチオフェン−３−イル〕−ピロリジン−２−オン
との混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５、２９４９、１６８７、１４
３２、１２９７、１１２６cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２０２（Ｍ−Ｂｒ）
【０２０７】（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−（６−メト
キシ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、２９６８、１６９５、１５
０１、１４１９、１２８８cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２７０（Ｍ−Ｈ）
【０２０８】（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−ピリジン−
４−イル−ピロリジン−２−オン
【０２０９】（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−２−オン ＩＲ（フィルム）：１７６０cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２５９（Ｍ+ ）
【０２１０】（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−シクロプロ
ピル−ピペリジン−２−オン ＩＲ（フィルム）：１６５８cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２１７（Ｍ+ ）
【０２１１】（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−ピラジン−
２−イル−ピロリジン−２−オン ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０７cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２４１（Ｍ+ ）
【０２１２】（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−シクロプロ
ピルメチル−ピロリジン−２−オン ＩＲ（フィルム）：１７００cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：１８９（Ｍ−Ｃ2 Ｈ4 ）
【０２１３】（ｂ）（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−２−オキ
ソ−ピロリジン−１−イルアセトニトリル 水素化ナトリウム１．１４g （４７．５mmol）をＴＨＦ
５０mlに加えた懸濁液に、アルゴン下に０℃で、（Ｒ，
Ｓ）−２，４−ジブロモ−Ｎ−シアノメチル−ブチルア
ミド１１．２６g （３９．７mmol）を少量づつ加えた。
この反応混合物を０℃で２時間、さらに室温で１時間攪
拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和溶液２５０mlに注
加した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した
（１５０mlで２回）。合わせた有機層をブライン１５０
mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発
させた。残渣を、シリカゲル上、酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン（２：１）を溶離剤として使用するクロマトグラフ
ィーによって精製した。 収量（率）：６．５２g （８１％） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４５、１７０９cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２０２（Ｍ+ ）
【０２１４】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０２１５】（Ｒ，Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−オキ
ソ−ピロリジン−１−イル）−プロピオニトリル ＩＲ（フィルム）：２２４９、１７０ ＭＳ（ＥＩ）：２１６（Ｍ+ ）
【０２１６】調製例３ ｒａｃ−〔２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−ピロリジン−３−イル〕−トリフェニルホ
スホニウムブロミド ｒａｃ−３−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−２−ピロリドン１８９g （０．７７mol ）を
トルエン１リットルに溶解し、トリフェニルホスフィン
２２２g （０．８５mol ）を加えた。この混合物をアル
ゴン雰囲気下に一夜還流させると、生成物が沈殿し始め
た。次に混合物を５℃に冷却し、わずかに褐色がかった
結晶をろ別した。この結晶をＴＨＦ１リットルに入れて
２回攪拌し、ろ過し、減圧下に５０℃で乾燥した。 収量（率）：無色の結晶３０８g （７９％）1 H-NMR(CDCl3):δ[ppm]2.17(m,1H);3.2-3.5(m,3H);3.93
(dd,1H);4.24(m,1H);6.91(m,1H);7.60-8.03(芳香族，m,
15H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：４２８．３（Ｍ+ ） 分析値：Ｃ24Ｈ22ＢｒＦ3 ＮＯＰ 計算値：Ｃ５６．７１、Ｈ４．３６、Ｎ２．７６％ 実測値：Ｃ５６．６４、Ｈ４．３７、Ｎ２．６０％
【０２１７】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０２１８】（Ｒ，Ｓ）−（１−シクロプロピル−２−
オキソ−ピロリジン−３−イル）トリフェニルホスホニ
ウムブロミド 分析値： 計算値：Ｃ６４．３９、Ｈ５．４０、Ｎ３．００、Ｐ
６．６４、Ｂｒ１７．１３％ 実測値：Ｃ６４．１２、Ｈ５．４８、Ｎ２．６９、Ｐ
６．５６、Ｂｒ１７．３６％
【０２１９】（Ｒ，Ｓ）−〔１−（５−メチル−イソキ
サゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−
イル〕−トリフェニルホスホニウムブロミド ＭＳ（ＩＳＰ）：４２７．５（Ｍ+ ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０９、１６０８、１５０４、１４
３６、１２７６、１１１０cm-1
【０２２０】（Ｒ，Ｓ）−（２−オキソ−１−ピリジン
−２−イル−ピロリジン−３−イル）−トリフェニルホ
スホニウムブロミド ＭＳ（ＩＳＰ）：４２３．４（Ｍ+ ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９７、１５８７、１４６９、１４
３６、１３９４、１３０５cm-1
【０２２１】（Ｒ，Ｓ）−（２−オキソ−１−ピリジン
−３−イル−ピロリジン−３−イル）−トリフェニルホ
スホニウムブロミド ＭＳ（ＩＳＰ）：４２３．４（Ｍ+ ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９３、１４８６、１４３７、１３
９１、１３０７、１１０９cm-1
【０２２２】（Ｒ，Ｓ）−〔２−オキソ−１−（２−オ
キソ−オキサゾリジン−３−イル）−ピロリジン−３−
イル〕−トリフェニルホスホニウムブロミド ＭＳ（ＩＳＰ）：４３１．４（Ｍ−Ｂｒ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７４、１７１１、１４３９、１１
１１cm-1
【０２２３】（Ｒ，Ｓ）−〔２−オキソ−１−（５−ト
リフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）−ピロリジン−３−イル〕−トリフェニルホスホ
ニウムブロミド ＭＳ（ＩＳＰ）：４９８．４（Ｍ−Ｂｒ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５、１７０７、１４７３、１４
３８、１３３２cm-1
【０２２４】（Ｒ，Ｓ）−（２−オキソ−１−チアゾー
ル−２−イル−ピロリジン−３−イル）−トリフェニル
ホスホニウムブロミド ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．５（Ｍ−Ｂｒ） ＩＲ（ＫＢｒ）：２７８１、１６９４、１５０４、１４
６０、１４３７、１３２４cm-1
【０２２５】（Ｒ，Ｓ）−１−（アリル−２−オキソ−
ピロリジン−３−イル）−トリフェニルホスホニウムブ
ロミド ＭＳ（ＩＳＰ）：４６６．３（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８５cm-1
【０２２６】（Ｒ，Ｓ）−（２−オキソ−１−プロプ−
２−イニル−ピロリジン−３−イル）−トリフェニルホ
スホニウムブロミド ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．３（Ｍ+ ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９０cm-1
【０２２７】（Ｒ，Ｓ）−（１−シアノメチル−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イル）−トリフェニルホスホニ
ウムブロミド ＭＳ（ＩＳＰ）：３８５．４（Ｍ+ ） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４０、１６９５cm-1
【０２２８】〔（Ｒ，Ｓ）−１−〔（Ｒ，Ｓ）−１，１
−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル〕−２
−オキソピロリジン−３−イル〕−トリフェニルホスホ
ニウムブロミドと、〔（Ｓ，Ｒ）−１−〔（Ｒ，Ｓ）−
１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イ
ル〕−２−オキソピロリジン−３−イル〕−トリフェニ
ルホスホニウムブロミドとの混合物 ＭＳ（ＩＳＰ）：４６４．４（Ｍ−Ｂｒ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、１６８４、１４３７、１３
００、１１１４cm-1
【０２２９】（Ｒ，Ｓ）−〔１−（６−メトキシ−ピリ
ジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
ル〕−トリフェニルホスホニウムブロミド ＭＳ（ＩＳＰ）：４５３．４（Ｍ−Ｂｒ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８８、１６０２、１４９３、１４
３７cm-1
【０２３０】（Ｒ，Ｓ）−（２−オキソ−１−ピリジン
−４−イル−ピロリジン−３−イル）−トリフェニルホ
スホニウムブロミド
【０２３１】（Ｒ，Ｓ）−〔２−オキソ−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−３−イ
ル〕−トリフェニルホスホニウムブロミド ＭＳ（ＩＳＰ）：４４２．４（Ｍ+ ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４７cm-1
【０２３２】（Ｒ，Ｓ）−（１−シクロプロピル−２−
オキソ−ピペリジン−３−イル）−トリフェニルホスホ
ニウムブロミド ＭＳ（ＥＩ）：４００．２（Ｍ+ ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３８cm-1
【０２３３】（Ｒ，Ｓ）−２−オキソ−１−ピラジン−
２−イル−ピロリジン−３−イル）−トリフェニルホス
ホニウムブロミド ＭＳ（ＩＳＰ）：４２４．５ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９７cm-1
【０２３４】（Ｒ）−（１−シクロプロピルメチル−２
−オキソ−ピロリジン−３−イル）−トリフェニルホス
ホニウムブロミドと、（Ｓ）−（１−シクロプロピルメ
チル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−トリフェ
ニルホスホニウムブロミドとの混合物 ＭＳ（ＩＳＰ）：４００．４（Ｍ+ ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７９cm-1
【０２３５】（Ｒ，Ｓ）−〔１−（２−シアノエチル）
−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−トリフェニル
ホスホニウムブロミド ＭＳ（ＩＳＰ）：３９９．４（Ｍ+ ） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４４、１６８８、１６３９cm-1
【０２３６】（Ｒ，Ｓ）−（２−オキソ−１−フェニル
−ピペリジン−３−イル）−トリフェニルホスホニウム
ブロミド ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．４（Ｍ+ ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１６４５、１４３７cm-1
【０２３７】調製例４ （Ｒ，Ｓ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル
オキシ）−１−（４−メチル−フェニルスルホニル）−
ピロリジン−２−オン （Ｒ，Ｓ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオ
キシ）−ピロリジン−２−オン（J. Org. Chem. 55, 36
84[1990]）１６g （０．０７０mol ）をＴＨＦ１５０ml
に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化ナトリウム３g
（０．０７７mol ）を少量づつ加え、その懸濁液を３０
分間攪拌した。トルエン−４−スルホニルクロリド（１
４．７g 、０．０７７mol ）のＴＨＦ溶液を３０分間に
滴下し、この混合物を−７８℃で１時間、さらに０℃で
一夜反応させた。次に、数mlの水を注意して加え、その
溶媒を蒸発させた。得られた黄色の油状物を酢酸エチル
３００ml中に捕り、水１５０mlづつで２回、さらにブラ
イン１５０mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。有機相を濃縮したのち、残渣を、ｎ−ヘキサン１
００mlとジエチルエーテル４０mlとの混合物に入れて攪
拌し、０℃に冷却し、固形物質をろ過によって捕集し、
乾燥した。 収量（率）：無色の結晶１７．６g （６８％） ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４（Ｍ−ＣＨ3 ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４２cm-1
【０２３８】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０２３９】（Ｒ，Ｓ）−「３−tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−
イル〕−酢酸 tert−ブチルエステル NMR(DMSO-d6)：δ0-0(6H,s);0.78(9H,s);1.32(9H,s);1.
67(1H,m);2.25(1H,m);3.20(2H,m);3.79(2H,dd);4.22(1
H,t)
【０２４０】調製例５ （Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチル−フェ
ニルスルホニル）−ピロリジン−２−オン （Ｒ，Ｓ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル
オキシ）−１−（４−メチルーフェニルスルホニル）−
ピロリジン−２−オン１５．８６g （０．０４３mol ）
をクロロホルム２５０mlに溶解し、三フッ化ホウ素エー
テレート１６mlで一夜処理した。溶媒を蒸発させ、残渣
を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でpH７に調節し、ジク
ロロメタン３００mlづつで２回抽出した。合わせた有機
相を水３００mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮した。得られた固体物質をジエチルエーテル
に入れて２時間攪拌し、冷却し、ろ過によって捕集し
た。 収量（率）：７．２７g （６６．４％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３１cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２５６（Ｍ＋Ｈ)+
【０２４１】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０２４２】（Ｒ，Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸tert−ブチルエステ
ル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０、１６８８cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：１４２（Ｍ−ＯＣ4 Ｈ9 ）、１５９（Ｍ
−Ｃ4 Ｈ8 ）
【０２４３】調製例６ メタンスルホン酸 （Ｒ，Ｓ）−１−（４−メチル−フ
ェニルスルホニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
ルエステル （Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルーフェ
ニルスルホニル）−ピロリジン−２−オン７．２g （２
８．２mmol）およびトリエチルアミン４．７ml（３３．
８mmol）をジクロロメタン１００mlに溶解し、０℃に冷
却した。それにメタンスルホニルクロリド２．６ml（３
３．８mmol）をゆっくりと加え、この混合物を０℃で３
０分間、さらに室温で１時間攪拌した。次に、混合物を
水、希釈ＨＣｌ、５％炭酸水素ナトリウム溶液および水
それぞれ１００mlで１回づつ洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエー
テルに入れて攪拌し、固体物質をろ過によって捕集し、
乾燥した。 収量（率）：８．１４g （８７％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５１cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２６９（Ｍ−ＳＯ2 ）
【０２４４】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０２４５】（Ｒ，Ｓ）−（３−メチルスルホニルオキ
シ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）酢酸 tert−
ブチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３９、１７０２cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：２２０（Ｍ−ｔＢｕＯ）
【０２４６】メタンスルホン酸 （Ｒ，Ｓ）−１−（４
−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−ピロリジン−３
−イルエステル NMR(DMSO-d6)δ[ppm]2.38(m,1H);2.64(m,1H);3.28(s,3
H);3.69(m,1H); 3.84(s及びm,4H);5.50(dd,1H);7.0(d,2
H);7.62(d,2H)
【０２４７】調製例７ （Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−（４−メチル−フェニル
スルホニル）−ピロリジン−２−オン メタンスルホン酸 （Ｒ，Ｓ）−１−（４−メチルーフ
ェニルスルホニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
ルエステル８．１g （２４．３mmol）およびテトラブチ
ルアンモニウムブロミド８．４g （２９．２mmol）をＤ
ＭＦ６０mlに入れて８０℃で３時間反応させた。次に、
溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル３００mlに溶解し
た。この溶液を、水１５０mlつづで３回、炭酸水素ナト
リウム飽和溶液１５０mlで１回、さらにブラインで１回
洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
し、残渣を、シリカゲル上、クロマトグラフィー（溶離
剤、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル４：１）によって精製し
た。 収量（率）：５．５７（７２％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３８cm-1 ＭＳ（ＲＩ）：２５３（Ｍ−ＳＯ2 ）
【０２４８】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０２４９】（Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−（４−メト
キシ−ベンゾイル）−ピロリジン−２−オン NMR(DMSO-d6)δ[ppm]2.29(m,1H);2.74(m,1H);3.83(s,3
H);3.87(m,2H);4.90(dd,1H);7.0(d,2H);7.62(d,2H)
【０２５０】（Ｒ，Ｓ）−（３−ブロモ−２−オキソ−
ピロリジン−１−イル）酢酸 tert−ブチルエステル NMR(DMSO-D6)：δ1.42(9H,s);2.20(1H,m);2.61(1H,m);
3.38(2H,m);3.95(2H,dd);4.69(1H,m)
【０２５１】調製例８ （Ｒ，Ｓ）−〔１−（４−メチル−フェニルスルホニ
ル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル〕−トリフェ
ニルホスホニウムブロミド （Ｒ，Ｓ）−３−ブロモ−１−（４−メチルーフェニル
スルホニル）−ピロリジン−２−オン５．５g （１７．
２８mmol）をＴＨＦ８０mlに溶解し、トリフェニルホス
フィン５．４g （２０．７４mmol）を加えた。この混合
物を７２時間還流させた。固体物質をろ過によって捕集
し、乾燥した。 収量（率）：６．４g （６４％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２４cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：５００．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０２５２】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０２５３】〔１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２
−オキソ−ピロリジン−３−イル〕−トリフェニルホス
ホニウムブロミド ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５、１６８４cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：４８０（Ｍ+ ）
【０２５４】（Ｒ，Ｓ）−（１−tert−ブトキシカルボ
ニルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ト
リフェニルホスホニウムブロミド NMR(DMSO-d6)δ[ppm]1.39(s,9H);2.38(m,1H);2.62(m,1
H);3.31(m,1H);3.55(m,1H);3.89(s,2H);5.72(m,1H);7.7
-7.9(m,15H)
【０２５５】調製例９ ３−ブロモ−２−ブロモメチル−Ｎ−フェニル−プロピ
オンアミド ３−ブロモ−２−ブロモ−メチルプロピオン酸〔J. Or
g. Chem. 20, 780 (1955)〕２．４５g （１０mmol）を
塩化チオニル２mlに入れて３．５時間還流させた。次
に、過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、残渣をトル
エン３mlで溶解し、トルエンを蒸発させることを２回く
り返した。残渣をベンゼン５mlに溶解し、それを、アニ
リン２ml（２２mmol）をベンゼン２５mlに加えた１０〜
２０℃の溶液に滴下した。４時間後、酢酸エチル５０ml
をその懸濁液に加え、この混合物を、０．２N のＨＣ
ｌ、水、炭酸水素ナトリウム溶液（５％）およびブライ
ンそれぞれ２５mlで抽出した。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させた。固体の残渣
をクロロホルムから再結晶した。 収量（率）：１．９３g （６０％） ｍ．ｐ．１４３〜１４４℃ 分析値：Ｃ10Ｈ11Ｂｒ2 ＮＯ 計算値：Ｃ３７．４２、Ｈ３．４５、Ｎ４．３６、Ｂｒ
４９．７８％ 実測値：Ｃ３７．５７、Ｈ３．５６、Ｎ４．１９、Ｂｒ
４９．９６％
【０２５６】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０２５７】３−ブロモ−２−ブロモエチル−Ｎ−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−プロピオンアミ
ド ＩＲ（ＫＢｒ）：１６６６、１５７１cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：３２５（Ｍ）
【０２５８】調製例１０ メチレン−１−フェニル−アゼチジン−２−オン ３−ブロモ−２−ブロモメチル−Ｎ−フェニル−プロピ
オンアミド１６．０５g （５０mmol）をジクロロメタン
２５０mlに溶解し、それを、水酸化ナトリウム３０g を
水３０mlに加えた溶液に加えた。ベンジルトリエチルア
ンモニウムクロリド１．６g をそこに加え、この混合物
を７時間激しく攪拌した。次に、この懸濁液を酢酸エチ
ル２００mlに注加し、有機相を分離させ、水１５０mlで
２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸
発させて、油状物８．３g を得、これを、シリカゲル
上、クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）に
よって精製した。 収量（率）：８．０g （１００％） ｍ．ｐ．５７〜５８℃ 分析値：Ｃ10Ｈ9 ＮＯ 計算値：Ｃ７５．４５、Ｈ５．７０、Ｎ８．８０％ 実測値：Ｃ７５．０６、Ｈ５．７６、Ｎ８．７１％
【０２５９】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０２６０】３−メチレン−１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）−アゼチジン−２−オン ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：１６５（Ｍ）
【０２６１】調製例１１ １−フェニル−アゼチジン−２，３−ジオン メチレン−１−フェニル−アゼチジン−２−オン８００
mg（５mmol）を酢酸エチル５０mlに溶解し、−７０℃に
冷却した。オゾンを１５分間、さらに酸素を１時間この
溶液に通した。次に、硫化ジメチル０．５mlをそこに加
え、この溶液を−７０℃で１．５時間攪拌した。温度を
０℃に上げ、水２５mlを加えた。５分後、有機相を分離
させ、チオ硫酸ナトリウム溶液５０mlおよび硫酸第一鉄
溶液５０mlで抽出し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル上、クロマ
トグラフィー（溶離剤：ベンゼン）によって精製した。 収量（率）：１１４mg（１４．５％） ｍ．ｐ．１１５〜１１７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１８２２、１７５７cm-1
【０２６２】調製例に記載した手順にしたがって、以下
の化合物をさらに調製することができた。
【０２６３】１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
−アゼチジン−２，３−ジオン ＩＲ（ＫＢｒ）：１８３８、１７７４cm-1 分析値：Ｃ5 Ｈ4 Ｆ3 ＮＯ2 計算値：Ｃ３５．９４、Ｈ２．４１、Ｎ８．３８％ 実測値：Ｃ３６．１８、Ｈ２．６６、Ｎ８．１７％
【０２６４】調製例１２ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７−〔〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−
〔（１−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリジニリデ
ン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル ジフェニルメチル〔６Ｒ−（６α，７β〕〕−７−
〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
キシレート１．０g （２．０mM）、ｒａｃ（１−メトキ
シ−２−オキソ−３−ピロリジニル）−トリフェニルホ
スホニウムブロミド１．０８g （２．４３mM）、１，２
−ジクロロエタン８０ml及びトリエチルアミン１．２０
ml（８．６７mM）を合わせ、予熱しておいた６０℃の油
浴に入れ、１時間加熱した。揮発性物質を減圧下に除去
し、残渣をジクロロメタン５０mlに溶解し、水で洗浄
（１０mlで２回）した。ジクロロメタン溶液を乾燥し
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮した。残渣をフラッシュシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン７：３）によって精製して、表題の化合物０．５０
g （収率４０％）を得た。 NMR(200MHz,CDCl3) δ1.45(s,9H),2.72(m,1H),3.35(m,2
H),3.82(s,3H),5.21(d,1H),5.26(s,1H),5.28(m,1H),5.4
0(m,1H),6.54(s,1H),6.84(s,1H),6.90(t,1H),7.23-7.30
(m,10H)
【０２６５】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０２６６】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−３−〔（２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ジ
フェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.45(s,9H),2.82(m,2H),3.24(m,2
H),5.20(d,2H),5.30(s,1H),5.40(m,1H),5.82(s,1H),6.5
8(s,1H),6.87(s,2H),7.28(m,10H)
【０２６７】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボ
ン酸 ジフェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.47(s,9H),2.75(m,2H),2.95(s,3
H),3.20(m,2H),5.22(d,1H),5.30(s,1H),5.30-5.40(m,2
H),6.55(s,1H),6.86(s,2H),7.30(m,10H)
【０２６８】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−３−〔（２−オキソ−１−（フェニ
ルメトキシ）−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エ
ン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.48(s,9H),2.62(m,2H),2.99(m,2
H),5.04(s,2H),5.24(d,2H),5.40(m,1H),6.53(s,1H),6.8
5(s,1H),6.90(t,1H),7.33(m,15H)
【０２６９】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−３−〔（２−オキソ−１−フェニル
−３−ピロリジニリデン）メチル〕−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カル
ボン酸 ジフェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.45(s,9H),2.82(m,2H),3.62(m,2
H),5.27(d,1H),5.33(s,1H),5.30-5.40(m,2H),6.60(s,1
H),6.87(s,1H),7.0(t,1H),7.25(m,13H),7.72(d,2H)
【０２７０】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−〔４−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕フェニル〕−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カル
ボン酸 ジフェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.48(s,9H),1.60(s,9H),2.82(m,2
H),3.60(m,2H),5.27(d,1H),5.30(s,1H),5.41(m,2H),6.6
0(s,1H),6.87(s,1H),7.0(t,1H),7.26(m,10H),7.78(d,2
H),8.02(d,2H)
【０２７１】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−３
−〔〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキ
ソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−７−〔〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−３−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエス
テル
【０２７２】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−〔（４−ニトロフェニル）−２−オ
キソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３
−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.46(s,9H),2.89(m,2H),3.65(m,2
H),5.28(d,1H),5.32(s,1H),5.35-5.42(m,2H),6.68(s,1
H),6.88(s,1H),7.05(t,1H),7.23(m,10H),7.92(d,2H),8.
28(d,2H)
【０２７３】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−〔（４−メトキシフェニル）−２−
オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
３−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル
【０２７４】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−〔（４−ニトロフェニル）メトキ
シ〕−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメ
チルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.47(s,9H),2.70(m,2H),3.22(m,2
H),5.13(s,2H),5.22(d,1H),5.27(s,1H),5.30-5.42(m,2
H),6.58(s,1H),6.87(s,1H),6.93(t,1H),7.30(m,10H),7.
63(d,2H),8.24(d,2H)
【０２７５】〔６Ｒ−〔６α，７β〕〕−７−
〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−フェニル−２−オキソ−３−ピペリ
ジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カル
ボン酸 ジフェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.45(s,9H),1.63,1.82(m,2H),2.3
8,2.58(m,2H),3.52,3.68(m,2H),5.18(s,1H),5.30(d,1
H),5.32-5.44(m,2H),6.35(s,1H),6.85(s,1H),7.35(m,16
H)
【０２７６】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−〔１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−１−メチル−エチル〕−２−オキソ
−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エ
ン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.43(s,9H),1.45(s,9H),1.47(s,3
H),1.57(s,3H),2.80(m,2H),3.35(m,2H),5.19(d,1H),5.2
9(d,2H),5.40(m,1H),6.56(s,1H),6.85(s,2H),7.30(m,10
H)
【０２７７】（Ｅ）（６Ｒ，７Ｒ）−２−ベンジルヒド
リルオキシカルボニル−４−〔３−（７−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イルメ
チレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−１−
メチル−ピリジニウムヨージド（室温ＤＭＦ中ヨウ化メ
チルでのデスメチル誘導体） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１７１６、１５１８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６５３．５（Ｍ+ ）
【０２７８】
【化７３】
【０２７９】
【化７４】
【０２８０】また、後述する実施例２に記載の手順にし
たがっても、上記の中間体を得ることができた。
【０２８１】調製例１３ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７−〔〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−
〔〔１−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ−３
−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−
２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル ｒａｃ−（１−〔１，１−ジメチルエチル〕−２−オキ
ソ−３−ピロリジニル）−トリフェニルホスホニウムブ
ロミド１．７３g （３．５８mM）と無水テトラヒドロフ
ラン７mlとを合わせ、氷浴に入れて冷却した。ｎ−ヘキ
サン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム溶液２．０９ml
（３．３４mM）に加えたものをそこに滴下し、この温度
で１．５時間攪拌した。ジフェニルメチル 〔６Ｒ−
（６α，７β）〕−７−〔〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−３−ホルミル−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
３−エン−２−カルボキシレート１．１６g （２．３９
mM）をテトラヒドロフラン５．５mlに加えたものを氷浴
温度でこの混合物に滴下し、続いてこの氷浴中で１．５
時間攪拌した。この反応体をブライン６０mlおよび酢酸
エチル２００mlに注加し、分離した。有機部分を新鮮な
ブライン６０mlで洗浄し、乾燥した（Ｎａ2 ＳＯ4 ）。
乾燥剤および溶媒を除去したのちに得られた残渣を、ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離剤として使用
するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を除去し、残渣を
ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）と共に粉砕して、
表題の物質０．９９g （７０．８％）を得た。 NMR(200MHz,CDCl3) δ1.42(s,9H),1.44(s,9H),2.70(m,2
H),3.30(m,2H),5.18(d,1H),5.30(d,1H),5.35(m,1H),6.5
0(s,1H),6.80(m,2H),7.20-7.40(m,11H)
【０２８２】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０２８３】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−３
−〔（１−シクロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン〕メチル〕−７−〔〔（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２
−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ0.78(m,4H),1.44(s,9H),1.44(s,9
H),2.70(m,3H),3.10(m,2H),5.20(d,1H),5.30(s,1H),5.4
1(m,1H),6.50(s,1H),6.83(m,2H),7.25-7.35(m,11H)
【０２８４】
【化７５】
【０２８５】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−３−〔〔２−オキソ−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジニリデ
ン〕メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメ
チルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.45(s,9H),2.80(m,2H),3.35(m,2
H),3.95(m,2H),5.18(d,1H),5.29(s,1H),5.40(m,1H),6.5
0(s,1H),6.85(s,2H),6.95(m,1H),7.30(m,11H)
【０２８６】
【化７６】
【０２８７】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−（２−フルオロエチル）−２−オキ
ソ−３−ピロリジニリデン〕メチル−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エ
ン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.45(s,9H),2.75(m,2H),3.40(t,2
H),3.61,3.75(m,2H),4.48,4.70(t,2H),5.20(d,1H),5.31
(d,1H),5.40(m,1H),6.56(s,1H),6.88(m,2H),7.21-7.33
(m,11H)
【０２８８】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−〔１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−１−メチル−エチル〕−２−オキソ
−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エ
ン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.43(s,9H),1.45(s,9H),1.47(s,3
H),1.57(s,3H),2.80(m,2H),3.35(m,2H),5.19(d,1H),5.2
9(d,2H),5.40(m,1H),6.56(s,1H),6.85(s,2H),7.30(m,10
H)
【０２８９】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニル−アミノ−３−〔１−（４−メト
キシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステルと、（Ｅ）−（２Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−te
rt−ブトキシカルボニル−アミノ−３−〔１−（４−メ
トキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステルとの１：１混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１７４１、１６８５、１５
２１cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６６８．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０２９０】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔１−（６−メトキ
シ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボ
ン酸 ベンズヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８３、１７４２、１７１８、１６
８８、１４９６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６６９．４（Ｍ＋Ｈ+)
【０２９１】
【化７７】
【０２９２】また、実施例１に記載の手順にしたがって
も、例２の上記の中間体を得ることができた。
【０２９３】調製例１４ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７−〔〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−８−オ
キソ−３−〔〔２−オキソ−１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−
エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル ジフェニルメチル 〔６Ｒ−３（６α，７β）〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
キシレート１．０g （２mmol）を、ｒａｃ〔２−オキソ
−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロ
リジニル〕トリフェニルホスホニウムブロミド１．２３
g （２．４mmol）とともに、１，２−エポキシブタン
（１，２−ブチレンオキシド）８ml中に懸濁し、４時間
還流した。暗褐色の溶液を蒸発させ、残渣を水１０mlに
注加した。この混合物を酢酸エチル１５mlで抽出し、有
機相をブライン１５mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を蒸発させ、暗褐色の残渣を、シリカゲ
ル上、クロマトグラフィーによって精製した（２５g Me
rck 、４０〜６３mm、２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝９５：５、９：１、２：１、１：
１）。 収量（率）：帯黄色泡状物１．２g （９３％）
【０２９４】ＨＰＬＣによると、この生成物は、Δ3 異
性体とΔ2 異性体との混合物（オクト−３−エン誘導体
８７％、オクト−２−エン誘導体９％）であった。
【０２９５】1H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]1.40(s,9H);2.80
(br.m,2H),3.40(t,2H),4.20(m,2H),5.11(d,1H),5.29(d
d,1H),5.57(s,1H),6.83(s,1H),7.33(m,11H),8.07(d,1H)
【０２９６】上記ＨＰＬＣの条件：Lichrospher ＲＰ−
１８、２５０mm、５mm、アセトニトリル１２４０ml、テ
トラデシルアンモニウムブロミド４g 、水５７０ml、緩
衝液１９０ml、pH７をＨ3 ＰＯ4 によってpH６．７に調
節
【０２９７】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０２９８】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−３
−〔（１−シクロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル〕−７−〔〔（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２
−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル 分析値： 計算値：Ｃ６５．０８、Ｈ６．０９、Ｎ６．４９、Ｓ
４．９６％ 実測値：Ｃ６５．０３、Ｈ６．１２、Ｎ６．４３、Ｓ
５．０４％
【０２９９】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−tert−ブトキ
シカルボニルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（２Ｓ，６Ｒ，
７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエステルと
の混合物 ＭＳ（ＩＳＰ）：６７６．４（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８３、１７４２、１６８８cm-1
【０３００】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔（１−（４−メト
キシベンゾイル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（２Ｓ，６Ｒ，７
Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−
〔（１−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン
−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルとの混合物 ＭＳ（ＩＳＰ）：６９６．５（Ｍ＋Ｈ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１７２１、１６６６cm-1
【０３０１】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔１−（５−メチル
−イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カ
ルボン酸 ベンズヒドリルエステル ＭＳ（ＥＩ）：４８６（Ｍ−Ｂｏｃ−ＮＨ−ＨＣ＝Ｃ＝
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１７４１、１７０６、１６
０９、１５０５、１４５６cm-1
【０３０２】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−
オキソ−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イ
リデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒ
ドリルエステル ＭＳ（ＥＩ）：４８２（Ｍ−Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ＝Ｃ＝
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８５、１７３８、１６９３、１５
８７、１４６０、１３８７cm-1
【０３０３】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−
オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イ
リデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒ
ドリルエステル ＭＳ（ＥＩ）：５３８（Ｍ−ＣＯ2 −ＣＨ2 ＝Ｃ（ＣＨ
3 ）2 ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７２、１７３５、１６９３、１４
８２cm-1
【０３０４】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−〔２−
オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステル ＭＳ（ＥＩ）：４９０（Ｍ−Ｂｏｃ−ＮＨ−ＨＣ＝Ｃ＝
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１７４１、１７０８、１３
９２、１２５１cm-1
【０３０５】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−〔２−
オキソ−１−（トリフルオロメチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イリデンメ
チル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエス
テル ＭＳ（ＥＩ）：５５７（Ｍ−Ｂｏｃ−ＮＨ−ＣＨ＝Ｃ＝
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８９、１７３３、１７００、１４
７１、１３３０cm-1
【０３０６】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−
オキソ−１−チアゾール−２−イル−ピロリジン−３−
イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒ
ドリルエステル ＭＳ（ＩＳＰ）：６４５．４（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１７４８、１６９５、１５
０４、１４６５cm-1
【０３０７】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔１−（１，１−ジ
オキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
（エピマーの１：１混合物） ＭＳ（ＩＳＰ）：６８０．５（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３５、１７８２、１７１９、１６
８４、１３１９、１２７２、１１６１cm-1
【０３０８】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−
オキソ−ピリジン−４−イル−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステル
【０３０９】（Ｚ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−シクロプロピ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステル ＭＳ（ＩＳＰ）：６０５．４（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１７１５、１６７１cm-1
【０３１０】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−〔２−
オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピ
ペリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボ
ン酸 ベンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（２Ｓ，６
Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８
−オキソ−３−〔２−オキソ−１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−ピペリジン−３−イリデンメチル〕
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエステルと
の１：１混合物 ＭＳ（ＩＳＰ）：６５８．４（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１７４３、１７１８、１６
５５cm-1
【０３１１】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（１−
フェニル−２−オキソ−ピペリジン−３−イリデンメチ
ル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエステ
ルと、（Ｅ）−（２Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（１−フェニ
ル−２−オキソ−ピペリジン−３−イリデンメチル）−
５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３
−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエステルとの
１：１混合物 ＭＳ（ＩＳＰ）：６５２．２（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１７４０、１７１８、１６
５３cm-1
【０３１２】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−シクロプロピ
ル−２−オキソ−ピペリジン−３−イリデンメチル）−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステルと、（Ｅ）−（２Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−シクロプロ
ピル−２−オキソ−ピペリジン−３−イリデンメチル）
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステルとの１：１混合物 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１５（Ｍ+ ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８７、１７２１、１６５６、１６
１１cm-1
【０３１３】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−
オキソ−１−ピラジン−２−イル−ピロリジン−３−イ
リデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒ
ドリルエステル ＭＳ（ＩＳＰ）：６４０．４（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１７４３、１７０２、１５
２２cm-1
【０３１４】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−（１
−アリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト
−３−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
と、（Ｅ）−（２Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−アリル
−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−７
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エ
ン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエステルとの混合
物 ＭＳ（ＩＳＰ）：６０２．４（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１７１７、１６８２、１６
４２cm-1
【０３１５】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−
オキソ−ピリジン−４−イル−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステル ＭＳ（ＩＳＰ）：６３９．５（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７９、１７３８、１７００、１５
０２cm-1
【０３１６】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−〔２−
オキソ−１−（トリフルオロメチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イリデンメ
チル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエス
テル ＭＳ（ＩＳＰ）：５５７〔Ｍ−（ＢＯＣ−ＮＨ−Ｃ＝Ｃ
＝Ｏ）〕 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８９、１７３３、１７００、１４
７１cm-1
【０３１７】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔１−（６−メトキ
シ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カル
ボン酸 ベンズヒドリルエステル ＭＳ（ＩＳＰ）：６６９．４（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８３、１７４２、１７１８、１６
８８、１４９６cm-1
【０３１８】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−
オキソ−１−プロプ−２−イニル−ピロリジン−３−イ
リデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒ
ドリルエステルと、（Ｅ）−（２Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−
（２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ピロリジン−
３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルとの混合物 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１７．５（Ｍ＋ＮＨ4 )+ ＩＲ（ＫＢｒ）：２１１６、１７８０、１７４４、１７
１６、１６８５cm-1
【０３１９】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−シクロプロピ
ルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒ
ドリルエステルと、（Ｅ）−（２Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−シクロ
プロピルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルとの混合物 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１６．４（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１７４１、１７１３、１６
７８cm-1
【０３２０】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−３−〔（１−シアノメチル）−
２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエス
テル ＭＳ（ＩＳＰ）：６０１．５（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１７４３、１６９５cm-1
【０３２１】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔（１−シアノエチ
ル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステルと、（Ｅ）−（２Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔（１−シアノエ
チル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン酸 ベンズヒ
ドリルエステルとの混合物 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１５．５（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４２、１７８１、１７１６、１６
８５cm-1
【０３２２】（Ｅ）−（２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔１−（４−メチル
フェニルスルホニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−
イリデンメチル〕−５，８−ジオキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カ
ルボン酸 ベンズヒドリルエステル ＭＳ（ＩＳＰ）：７１６．４（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１７１９cm-1
【０３２３】調製例１５ ウィッティヒ反応生成物：（Ｚ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−
（２−オキソ−１−フェニル−アゼチジン−３−イリデ
ンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステル、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−オキソ
−１−フェニル−アゼチジン−３−イリデンメチル）−
５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエステルおよ
び（Ｚ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−８−オキソ−３−（２−オキソ−１−フェ
ニル−アゼチジン−３−イリデンメチル）−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸 ベンズヒドリルエステルのΔ3 異性体 １−フェニル−アゼチジン−２，３−ジオン１１４mg
（０．７０８mmol）を１，２−エポキシブタン（１，２
−ブチレンオキシド）１５mlに溶解し、（６Ｒ，７Ｒ）
−〔７−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−２−ジフ
ェニルメトキシカルボニル−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−
イルメチル〕−トリフェニルホスホニウムヨージド６９
５mg（０．８０mmol）をそこに加え、この混合物を６０
℃で１時間攪拌した。次に、暗褐色の溶液から溶媒を蒸
発させ、生成した混合物を、シリカゲル上、クロマトグ
ラフィーによって分離した（溶離剤ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１、３：１、２：１）。
【０３２４】はじめの溶出液は、（Ｚ）−（６Ｒ，７
Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキ
ソ−３−（２−オキソ−１−フェニル−アゼチジン−３
−イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルの黄色結晶１４０mg（３２％）を
含んでいた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８８、１７２７cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６２４．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３２５】つぎの溶出液（黄色の非晶質化合物の混合
物１６３mg）を、シリカゲル上、二回目のクロマトグラ
フィーに付した（溶離剤ＣＨ2 Ｃｌ2 ：酢酸エチル９
６：４）。
【０３２６】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−オキソ
−１−フェニル−アゼチジン−３−イリデンメチル）−
５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエステルの黄
色泡状物８２mg（１８．５％）が最初に溶出した。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９０、１７２７cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６２４．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０３２７】無色の泡状物（（Ｚ）−（６Ｒ，７Ｒ）−
７−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−８−オキソ−
３−（２−オキソ−１−フェニル−アゼチジン−３−イ
リデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒ
ドリルエステルのΔ3 異性体）２８mg（６％）が続いて
溶出した。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１７４０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６２４．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０３２８】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０３２９】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−〔２−オキソ
−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アゼチジ
ン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８７、１７６３、１７２１cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６３０．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３３０】（Ｚ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−〔２−オキソ
−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アゼチジ
ン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８９、１７２２、１５０２cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６３０．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０３３１】調製例１６ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−３−〔（１−シ
クロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）−
メチル〕−７−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 ジフェニルメチルエステル５−オキシド 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−３−〔（１−シ
クロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）−
メチル〕−７−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−３−エン−２−カルボン
酸 ジフェニルメチルエステル８．９４g （１４．８５
mM）をジクロロメタン２．０リットルに加えた溶液を氷
浴に入れて４℃に冷却した。８０〜９０％のｍ−クロロ
ペルオキシ安息香酸５．１３g （２５．２mM）をジクロ
ロメタン４５０mlに加えた溶液をそこに滴下した。４℃
で１時間置いたのち、反応混合物を、１０％チオ硫酸ナ
トリウム冷水溶液、５％炭酸水素ナトリウム冷水溶液、
さらには水で次々に洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で
乾燥したのち、乾燥剤および溶媒を除去し、残渣をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン３：１）によって精製して、表題の化
合物８．１６g （８９％）を得た。 NMR(200MHz,CDCl3) δ0.75(m,4H),1.46(s,9H),2.30,2.5
5,2.80(m,3H),3.10(m,2H),3.90-4.10(m,2H),4.50(m,1
H),5.80(m,2H),7.00(m,1H),6.50(s,1H),7.20-7.55(m,11
H)
【０３３２】
【化７８】
【０３３３】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０３３４】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−
〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−３−〔（２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ジ
フェニルメチルエステル５−オキシド
【０３３５】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−
〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔（１−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 ジフェニルメチルエステル５−オキシド
【０３３６】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 ジフェニルメチルエステル５−オキシド
【０３３７】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−〔２−オキソ−３−〔〔１−（フェ
ニルメトキシ）−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル５−
オキシド
【０３３８】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−３−〔〔２−オキソ−１−フェニル
−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル５−オ
キシド
【０３３９】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−３
−〔〔（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オ
キソ−３−ピロリジニリデン）−メチル〕−７−
〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ジフェニ
ルメチルエステル５−オキシド
【０３４０】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔（１−（４−ニトロフェニル）−２−オ
キソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル５
−オキシド
【０３４１】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔（１−（４−メトキシフェニル）−２−
オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル
５−オキシド
【０３４２】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−〔（４−ニトロフェニル）メトキ
シ〕−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメ
チルエステル５−オキシド
【０３４３】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔（１−（１，１−ジメチルエチル）−２
−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステ
ル５−オキシド NMR(200MHz,CDCl3) δ1.43(3,9H),1.45(s,9H),2.35,2.6
5(m,2H),3.30(m,2H),3.18-4.00(m,2H),4.50(m,1H),5.45
-5.80(m,2H),7.00(m,1H),7.20-7.45(m,11H)
【０３４４】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−３−〔〔２−オキソ−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジニリデ
ン〕メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメ
チルエステル５−オキシド NMR(200MHz,CDCl3) δ1.46(s,9H),2.45,2.75(m,2H),3.3
0(m,2H),3.9-4.54(m,5H),5.38-5.80(m,2H),7.00(m,1H),
7.25-7.45(m,11H)
【０３４５】
【化７９】
【０３４６】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−（２−フルオロエチル）−２−オキ
ソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル５−
オキシド NMR(200MHz,CDCl3) δ1.46(s,9H),2.40,2.70(m,2H),3.2
0-3.8(m,6H),4.10-4.45(m,2H),4.70(m,1H),5.40,5.80
(m,2H),7.00(m,1H),7.25-7.40(m,11H)
【０３４７】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−〔４−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕フェニル〕−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 ジフェニルメチルエステル５−オキシド
【０３４８】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−〔１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−１−メチル−エチル〕−２−オキソ
−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル５−オ
キシド
【０３４９】〔６Ｒ−〔３（Ｚ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−フェニル−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 ジフェニルメチルエステル５−オキシド
【０３５０】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３−
（２−オキソ−１−ピラジン−２−イル−ピロリジン−
３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７
Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−
ジオキソ−３−（２−オキソ−１−ピラジン−２−イル
−ピロリジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸 ベンズヒドリルエステルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９９、１７２１cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６５６．６（Ｍ＋Ｈ)+
【０３５１】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３−
（２−オキソ−ピリジン−４−イル−ピロリジン−３−
イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒ
ドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ
−３−（２−オキソ−ピリジン−４−イル−ピロリジン
−３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９７、１７１８、１５０１cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６５５．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３５２】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３−
（２−オキソ−３−プロプ−２−イニル−ピロリジン−
３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７
Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−
ジオキソ−３−（２−オキソ−３−プロプ−２−イニル
−ピロリジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸 ベンズヒドリルエステルとの１：１混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：２１１８、１７９６、１７２１cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１６．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０３５３】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−シクロプロピ
ルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル）−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７
Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１
−シクロプロピルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル）−５，８−ジオキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸 ベンズヒドリルエステルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９６、１７２２、１６８４cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６３２．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０３５４】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−シアノメチル
−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−
５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒ
ドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−シアノ
メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル）−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４０、１７９６、１７１９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６３４．５（Ｍ＋ＮＨ4 )+
【０３５５】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔１−（２−シアノ
エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル）−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７
Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔１
−（２−シアノエチル）−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル）−５，８−ジオキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸 ベンズヒドリルエステルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４４、１７９５、１７２１、１６
８８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６３１．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０３５６】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔１−（４−メチル
−フェニルスルホニル）−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル）−５，８−ジオキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸 ベンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（５
Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−〔１−（４−メチル−フェニルスルホニル）−
２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−５，
８−ジオキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９９、１７２３cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７４７．５〔（Ｍ−Ｈ）- ＋ＮＨ3 〕
【０３５７】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔１−（４−メトキ
シフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル）−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，
７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−
〔１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピロリ
ジン−３−イリデンメチル）−５，８−ジオキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエステルとの１：
１混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９６、１７２２、１６８７、１５
１２cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６８４．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０３５８】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−tert−ブトキ
シカルボニルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル）−５，８−ジオキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 ベンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，
６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−５，８−ジオ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエステ
ルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９８、１７２５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６９２．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０３５９】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔１−（５−メチル
−イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル）−５，８−ジオキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエステルと、（Ｅ）
−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−〔１−（５−メチル−イソキサゾール−
３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメ
チル）−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９６、１７１８、１６０９、１５
０６、１４５６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６７６．４（Ｍ＋ＮＨ4 )+、６５９．
４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３６０】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３−
（２−オキソ−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−
３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７
Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−
ジオキソ−３−（２−オキソ−１−ピリジン−２−イル
−ピロリジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸 ベンズヒドリルエステルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９５、１７２４、１６９８、１５
８７、１５００、１４６０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６５５．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３６１】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３−
（２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−
３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７
Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−
ジオキソ−３−（２−オキソ−１−ピリジン−３−イル
−ピロリジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸 ベンズヒドリルエステルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９７、１７２１、１４８５、１３
６８、１３０６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６５５．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３６２】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３−
〔２−オキソ−１−（２−オキソ−オキサゾリン−３−
イル）−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア
−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸 ベンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−５，８−ジオキソ−３−〔２−オキソ−１−
（２−オキソ−オキサゾリン−３−イル）−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルとの混合物
【０３６３】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３−
（２−オキソ−１−チアゾ−ル−２−イル−ピロリジン
−３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７
Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−
ジオキソ−３−（２−オキソ−１−チアゾール−２−イ
ル−ピロリジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸 ベンズヒドリルエステルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７８、１７９９、１７２２、１５
０４、１４６３cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６６１．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３６４】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３−
〔２−オキソ−１−（５−トリフルオロメチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７
Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−
ジオキソ−３−〔２−オキソ−１−（５−トリフルオロ
メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピ
ロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 ベンズヒドリルエステルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１８００、１７１８、１４７５、１３
３１、１１５９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７３０．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３６５】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔１−（４−メトキ
シベンゾイル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 ベンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６
Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−
３−〔１−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−
ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５，８−ジオキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエステルと
の混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９９、１７２４、１６６８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７１２．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３６６】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−（１
−アリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−
ジオキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエ
ステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−
アリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−
ジオキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエ
ステルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９６、１７２２、１６８８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１８．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３６７】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔１−（１，１−ジ
オキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５，８−ジ
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエス
テルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−〔１−（１，１−ジオキ
ソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−２−オキソ
−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５，８−ジオキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリルエステル
との混合物（チオフェン部分の配置Ｒ：Ｓ＝１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９６、１７２１、１４９８、１３
０１cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６９６．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３６８】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔１−（６−メトキ
シ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル〕−５，８−ジオキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸 ベンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３−〔１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イ
ル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルとの混合物（エピマーの混合物） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９７、１７２２、１４９５、１２
８５、１２３３、１１６１cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６８５．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３６９】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３−
（２−オキソ−ピリジン−４−イル−ピロリジン−３−
イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒ
ドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ
−３−（２−オキソ−ピリジン−４−イル−ピロリジン
−３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルとの混合物
【０３７０】（Ｚ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−シクロプロピ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−
５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒ
ドリルエステルと、（Ｚ）−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−シクロ
プロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル）−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルとの１：１混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９５、１７２２、１６８２cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１８．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３７１】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３−
〔２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−ピペリジン−３−イリデンメチル）−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸 ベンズヒドリルエステルと、（Ｅ）−
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−５，８−ジオキソ−３−〔２−オキソ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−３
−イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９６、１７２３、１６６２、１６
２８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６７４．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３７２】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３−
（１−フェニル−２−オキソ−ピペリジン−３−イリデ
ンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−５，８−ジオキソ−３
−（１−フェニル−２−オキソ−ピペリジン−３−イリ
デンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステルとの混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９７、１７２３、１７２０、１６
５７、１０４８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６６８．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３７３】（Ｅ）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−シクロプロピ
ル−２−オキソ−ピペリジン−３−イリデンメチル）−
５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンズヒ
ドリルエステルと、（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−シクロ
プロピル−２−オキソ−ピペリジン−３−イリデンメチ
ル）−５，８−ジオキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンズヒドリルエステルとの１：１混合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９６、１７２２、１６５４、１６
１０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６４９．５（Ｍ＋ＮＨ4 )+
【０３７４】調製例１７ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−３−〔（１−シ
クロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）−
メチル〕−７−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 ジフェニルメチルエステル 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−３−〔（１−シ
クロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メ
チル〕−７−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル５−オキシド８．１６g
（１３．２mM）、ジクロロメタン９２ml、Ｎ−メチルア
セトアミド２７ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３
０mlの溶液を−２０℃の浴に入れて冷却し、この攪拌し
た溶液に、三臭化リン１０．０８ml（０．１０６M)をジ
クロロメタン３１mlに加えた溶液を滴下した。この溶液
をこの温度で１時間攪拌し、次いで、氷水４００mlとジ
クロロメタン２６０mlとを攪拌した溶液に注加した。水
相を分離し、ジクロロメタン１００mlで再び抽出した。
合わせた有機画分を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、さらに水で洗浄した。塩化メチレン画分を乾燥し
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮した。残渣をフラッシュシリカ
ゲルカラムクトマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン３：１）によって精製して、表題の化合物６．３６
g （８０％）を得た。 NMR(200MHz,CDCl3) δ0.77(m,4H),1.48(s,9H),2.23,2.5
2(m,2H),2.75(m,1H),2.97,3.12(m,2H),3.52(s,2H),4.98
(d,1H),5.24(d,1H),5.63(q,1H),7.0(s,1H),7.12-7.48
(m,11H)
【０３７５】
【化８０】
【０３７６】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０３７７】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−３−〔（２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ジ
フェニルメチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０（ｂｒ．）、１７８２、１７
１８、１５２５、７０２cm-1
【０３７８】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔（１−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 ジフェニルメチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０（ｂｒ．）、２９７０、１７
７７、１７１８、１５００、７０２cm-1
【０３７９】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 ジフェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.45(s,9H),2.30,2.55(m,2H),2.9
5(s,3H),3.00-3.20(m,2H),3.51(s,2H),4.98(d,1H),5.25
(d,1H),5.65(q,1H),7.0(s,1H),7.22-7.45(m,11H)
【０３８０】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−３−〔〔２−オキソ−１−（フェニ
ルメトキシ）−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（ｂｒ．）、１７８５、１７
１５、１５２５、６９８cm-1
【０３８１】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−３−〔（２−オキソ−１−フェニル
−３−ピロリジニリデン）メチル〕−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 ジフェニルメチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０（ｂｒ．）、１７８９、１７
２０、１５００、６９７cm-1
【０３８２】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−３
−〔〔１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキ
ソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−７−〔〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエス
テル ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（ｂｒ．）、１７８８、１７
２０、１７０５、６９８cm-1
【０３８３】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−（４−ニトロフェニル）−２−オキ
ソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０（ｂｒ．）、１７８３、１７
２０、１６７２、６９８cm-1
【０３８４】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−（４−メトキシフェニル）−２−オ
キソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０（ｂｒ．）、１７８５、１７
２２、１６８５、７００cm-1
【０３８５】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−〔（４−ニトロフェニル）メトキ
シ〕−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメ
チルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（ｂｒ．）、１７８５、１７
２０、１５２５、７００cm-1
【０３８６】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−（１，１−ジメチルエチル）−２−
オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.51(s,9H),1.55(s,9H),2.35,2.5
5(m,2H),3.28(m,2H),3.55(s,2H),4.98(d,1H),5.24(d,1
H),5.62(q,1H),7.0(s,1H),7.17-7.50(m,11H)
【０３８７】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−３−〔〔２−オキソ−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジニリデ
ン〕メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ジフェニルメ
チルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.48(s,9H),2.40,2.65(m,2H),3.2
0,3.40(m,2H),3.55(s,2H),3.92(m,2H),5.00(d,1H),5.23
(d,1H),5.48(q,1H),7.02(s,1H),7.31(m,11H)
【０３８８】
【化８１】
【０３８９】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−（２−フルオロエチル）−２−オキ
ソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.48(s,9H),2.38,2.65(m,2H),3.2
3,3.40(m,2H),3.54(s,2H),3.55,3.70(m,2H),4.45,4.68
(m,2H),5.00(d,1H),5.25(d,1H),5.65(q,1H),7.0(s,1H),
7.32(m,11H)
【０３９０】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−〔４−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕フェニル〕−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 ジフェニルメチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.46(s,9H),1.59(s,9H),2.35,2.6
5(m,2H),3.40,3.65(m,2H),3.55(s,2H),5.00(d,1H),5.28
(d,1H),5.68(q,1H),7.05(s,1H),7.10-7.45(m,11H),7.78
(d,2H),7.98(d,2H)
【０３９１】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−〔１−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕１−メチル−エチル〕−２−オキソ−
３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（ｂｒ．）、１７８７、１７
２７、１６８８、７００cm-1
【０３９２】〔６Ｒ−〔３（Ｚ），６α，７β〕〕−７
−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−３−〔〔１−フェニル−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 ジフェニルメチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３５１５（ｂｒ．）、１７８５、１７
２０、１６７２、６９５cm-1
【０３９３】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−オキソ
−１−ピラジン−２−イル−ピロリジン−３−イリデン
メチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンジルヒドリル
エステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８８、１７１９、１４９５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６４０．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０３９４】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−オキソ
−１−プロプ−２−イニル−ピロリジン−３−イリデン
メチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンジルヒドリル
エステル ＩＲ（ＫＢｒ）：２１１５、１７９４、１７２０、１６
８８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６００．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３９５】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−３−（１−シクロプロピルメチ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンジルヒド
リルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８５、１７２１、１６８４cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６３３．６（Ｍ＋ＮＨ4 )+
【０３９６】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−３−（１−シアノメチル−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸ベンジルヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８５、１７１８、１６５５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１８．４（Ｍ＋ＮＨ4 )+
【０３９７】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−３−〔１−（２−シアノエチ
ル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンジルヒド
リルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４１、１７８６、１７２９、１６
８８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１５．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０３９８】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−３−〔１−（６−メトキシ−ピ
リジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
ベンジルヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８７、１７２１、１４９５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６８６．４（Ｍ＋ＮＨ4 )+、６６９．
４（Ｍ＋Ｈ)+
【０３９９】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−３−（１−tert−ブトキシカル
ボニルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンジルヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１７２４cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６７６．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０４００】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−オキソ
−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イリデン
メチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンジルヒドリル
エステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８７、１７１９、１５８７、１４
６９、１３８６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６３９．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４０１】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−オキソ
−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデン
メチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンジルヒドリル
エステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８７、１７２０、１４８５、１３
６７、１３０７cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６３９．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４０２】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−〔２−オキソ
−１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ピ
ロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 ベンジルヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１７１５、１４８８、１３
６９、１２２５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６６４．４（Ｍ＋ＮＨ4 )+、６４７．
４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４０３】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−３−〔１−（５−メチル−イソ
キサゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 ベンジルヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８８、１７１８、１６０９、１５
０７、１４５６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６６０．４（Ｍ＋ＮＨ4 )+、６４３．
４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４０４】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−オキソ
−１−チアゾール−２−イル−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベンジルヒド
リルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８８、１７２１、１５０５、１４
６４、１３６９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６４５．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４０５】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−〔２−オキソ
−１−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸 ベンジルヒドリルエス
テル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９０、１７２０、１４７５、１３
３０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７３１．４（Ｍ＋ＮＨ4 )+、７１４．
４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４０６】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−３−〔１−（４−メトキシ−ベ
ンゾイル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメ
チル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンジルヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８８、１７２３cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６９６．４（Ｍ＋Ｈ)+、７１３．４
（Ｍ＋ＮＨ4 )+
【０４０７】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−アリ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−
７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸 ベンジルヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８５、１７２０、１６８６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６０２．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０４０８】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−３−〔１−（１，１−ジオキソ
−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−２−オキソ−
ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ベンジルヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８６、１７２０、１３６８、１３
０５、１１６２cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６８０．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０４０９】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−〔１−（４−メチル−フェニル
スルホニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ベ
ンジルヒドリルエステル
【０４１０】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−（２−オキソ
−ピリジン−４−イルピロリジン−３−イリデンメチ
ル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸ベンジルヒドリルエステ
ル
【０４１１】（Ｚ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−３−（１−シクロプロピル−２
−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸 ベンジルヒドリルエス
テル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８７、１７２１、１６８６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６０２．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４１２】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），（６α，７β）〕〕
−７−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−８−オキソ−３−〔（２−オキソ−１−フェ
ニル−３−ピペリジニリデン）メチル〕−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸 ジフェニルメチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８６、１７２２、１６５８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６５２．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０４１３】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−８−オキソ−３−〔１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−ピペリジ
ン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
ベンジルヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９１、１７１５、１６８９、１６
５８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６５８．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４１４】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−３−（１−シクロプロピル−２
−オキソ−ピぺリジン−３−イリデンメチル）−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸 ベンジルヒドリルエス
テル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８６、１７２１、１６５６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６３３．５（Ｍ＋ＮＨ4 )+、６１６．
５（Ｍ＋Ｈ)+
【０４１５】調製例１８ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７−アミノ−３
−〔（１−シクロプロピル−２−オキソ−１−ピロリジ
ニリデン）−メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸トリフルオロ酢酸塩 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−３−〔（１−シ
クロプロピル−２−オキソ−１−ピロリジニリデン）メ
チル〕−７−〔〔１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル６．３６g （１０．６mM）を
ジクロロメタン２５４mlおよびアニソール２５．４mlに
加えたものを氷水浴に入れて冷却し、トリフルオロ酢酸
２５４mlをそこに滴下した。この溶液を室温で２時間攪
拌し、次いで、回転エバポレータに載せて、減圧下に揮
発性物質を除去した。残渣を４℃のエチルエーテル２８
０mlで滴下処理し、３０分間攪拌し、窒素下でろ過し
て、表題の化合物４．４２g （９３％）を得た。 NMR(200MHz,DMSO-D6) δ0.70(s,4H),2.80(m,1H),3.00,
3.40(m,4H),3.91(s,2H),5.10(d,1H),5.18(d,1H),7.22
(s,1H)
【０４１６】
【化８２】
【０４１７】先の調製例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０４１８】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−８−オキソ−３−〔（２−オキソ−３−ピロ
リジニリデン）メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリ
フルオロ酢酸塩 NMR(200MHz,DMSO-d6) δ3.00,310(m,2H),3.28(m,4H),3.
95(s,2H),5.16(d,1H),5.123(d,1H),7.26(s,1H)
【０４１９】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−３−〔（１−メトキシ−２−オキソ−１−ピ
ロリジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 NMR(200MHz,DMSO-d6/D2O) δ2.82,2.92(m,2H),3.54(m,4
H),3.68(s,2H),4.88(d,1H),5.05(d,1H),7.20(s,1H)
【０４２０】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−３−〔（１−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸トリフルオロ酢酸塩 NMR(200MHz,DMSO-d6) δ2.86(s,3H),2.95,3.08(m,2H),
3.39(m,2H),3.96(s,2H),5.18(d,1H),5.22(d,1H),7.25
(s,1H)
【０４２１】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−８−オキソ−３−〔〔２−オキソ−１−（フ
ェニルメトキシ）−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−
５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【０４２２】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−８−オキソ−３−〔〔２−オキソ−１−フェ
ニル−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【０４２３】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−３−〔〔１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢
酸塩
【０４２４】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−３−〔〔１−（４−ニトロフェニル）−２−
オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【０４２５】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−３−〔〔１−（４−メトキシフェニル）−２
−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【０４２６】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−３−〔〔１−〔（４−ニトロフェニル）メト
キシ〕−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢
酸塩
【０４２７】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−３−〔〔１−（１，１−ジメチルエチル）−
２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 NMR(200MHz,DMSO-d6) δ1.37(s,9H),2.85-2.96(m,4H),
3.93(s,2H),5.08(d,1H),5.18(d,1H),7.22(s,1H)
【０４２８】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−８−オキソ−３−〔〔２−オキソ−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジニ
リデン〕メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオ
ロ酢酸塩 NMR(200MHz,DMSO-d6) δ3.05(m,2H),3.77(s,2H),3.6-3.
8(m,2H),4.08(m,2H),5.22(d,1H),5.32(d,1H),7.75(s,1
H)
【０４２９】
【化８３】
【０４３０】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−３−〔〔１−（２−フルオロエチル）−２−
オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 NMR(200MHz,DMSO-d6) δ3.0-3.25(m,4H),3.67(m,2H),3.
92(s,2H),4.43(t,1H),4.68(t,1H),5.10(d,1H),5.18(d,1
H),7.26(s,1H)
【０４３１】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−３−〔〔１−（４−カルボキシフェニル）−
２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【０４３２】〔６Ｒ−〔３（Ｚ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−３−〔〔１−フェニル−２−オキソ−３−ピ
ロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【０４３３】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７
−アミノ−３−〔〔１−〔１−カルボキシ−１−メチル
−エチル〕−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオ
ロ酢酸塩
【０４３４】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−〔１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−
オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１６８５、１６１８、１５
７０、１４９６、１４０７cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：４０３．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４３５】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８
−オキソ−３−（２−オキソ−１−ピラジン−２−イル
−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８７、１６９７、１６１９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４３６】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８
−オキソ−３−〔２−オキソ−１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−アゼチジン−３−イリデンメチル〕
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
（１：０．１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：３６４．３（Ｍ＋Ｈ)+ 分析値：Ｃ13Ｈ12Ｆ3 Ｎ3 Ｏ4 Ｓ 計算値：Ｃ４２．２７、Ｈ３．２５、Ｎ１１．１９、Ｓ
８．５４％ 実測値：Ｃ４２．３２、Ｈ３．４０、Ｎ１０．９１、Ｓ
８．４８％
【０４３７】（Ｚ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８
−オキソ−３−〔２−オキソ−１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−アゼチジン−３−イリデンメチル〕
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
（１：０．１３） ＩＲ（ＫＢｒ）：１８０１、１７３９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：３６４．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０４３８】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−〔１−（４−メチル−フェニルスルホニル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
（１：０．２） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９０、１７２１、１６２４cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：４６５．３（Ｍ−Ｈ＋ＮＨ3)-
【０４３９】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８
−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロプ−２−イニル
−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸トリフルオロアセテート（１：０．２） ＩＲ（ＫＢｒ）：２１１５、１７７９、１６８２、１６
２６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：３３４．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０４４０】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸トリフルオロアセテート（１：０．７） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８５、１６７９、１６２８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０４４１】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−（１−シアノメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−
イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸トリフルオロアセテート（１：０．２１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１６８８、１６２８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：３３２．２（Ｍ＋Ｈ)-
【０４４２】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−〔１−（２−シアノエチル）−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸トリフルオロアセテート（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４５、１７８４、１７２０、１６
７５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：３４９．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４４３】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−４−〔３−（７
−アミノ−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−
イルメチレン）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル〕
−１−メチル−ピリジニウムヨウ化物トリフルオロアセ
テート（１：１．１５） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７９、１７０４、１６７０、１５
１９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：３８７．３（Ｍ)+
【０４４４】（Ｚ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−２−アミノ
−８−オキソ−３−（２−オキソ−１−フェニル−アゼ
チジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸トリフルオロアセテート（１：０．０９） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８８、１７１６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：３５６．２（Ｍ−Ｈ)+
【０４４５】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８
−オキソ−３−（２−オキソ−１−フェニル−アゼチジ
ン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ト
リフルオロアセテート（１：０．１４） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１７３４cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：３５８．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０４４６】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−（１−カルボキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸トリフルオロアセテート（１：０．２５） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１６８０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：３５２．２（Ｍ−Ｈ)-
【０４４７】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−〔１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−
２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３４、１７９３、１７０５、１６
０７、１５０７cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：３９２．３（Ｍ＋ＮＨ3 −Ｈ)-
【０４４８】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８
−オキソ−３−（２−オキソ−１−ピリジン−２−イル
−ピロリジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸トリフルオロアセテート（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７、１７８９、１６９０、１３
８８、１２０４cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：３８８．３（Ｍ＋ＮＨ3 −Ｈ)-
【０４４９】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８
−オキソ−３−（２−オキソ−１−ピリジン−３−イル
−ピロリジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸トリフルオロアセテート（１：２） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２、１７８３、１６７９、１５
５７、１３９３、１２０１cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：３８８．３（Ｍ＋ＮＨ3 −Ｈ)-
【０４５０】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８
−オキソ−３−〔２−オキソ−１−（２−オキソ−オキ
サゾリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イリデンメ
チル）−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５、１７０１、１６２７、１３
９５cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：３９６．３（Ｍ＋ＮＨ3 −Ｈ)-
【０４５１】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８
−オキソ−３−（２−オキソ−１−チアゾール−２−イ
ル−ピロリジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８３、１６９１、１５７５、１５
０６、１４６４、１３８５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：３７９．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０４５２】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−アリ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−
７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリ
フルオロアセテート（１：０．６５） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１６７９、１６２７cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：３３６．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０４５３】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−〔１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン
−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸（エ
ピマーの１：１混合物） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１６７８、１２９６、１２
００、１１２４cm-1
【０４５４】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−〔１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−オキソ−
ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート（１：０．
２） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８５、１７２６、１６６５cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：４３０．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４５５】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８
−オキソ−３−（２−オキソ−ピリジン−４−イル−ピ
ロリジン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸トリフルオロアセテート（１：１．６３）
【０４５６】（Ｚ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−（１−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸トリフルオロアセテート（１：０．８３） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７８、１７００cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：３３６．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０４５７】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８
−オキソ−３−〔１−（２．２．２−トリフルオロエチ
ル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イリデンメチル）
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
（１：０．３２） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１６５８、１６１７cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：４０７．３（Ｍ＋ＮＨ3 −Ｈ)-
【０４５８】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−（１−シクロプロピル−２−オキソ−ピペリジン−３
−イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１６７７、１５９８cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：３６５．４〔（Ｍ−Ｈ)-＋ＮＨ3 〕、
３４８．４（Ｍ−Ｈ)-
【０４５９】（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８
−オキソ−３−（２−オキソ−１−フェニル−ピペリジ
ン−３−イリデンメチル）−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ト
リフルオロアセテート（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１６７６cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：３８４．３（Ｍ−Ｈ)+
【０４６０】調製例１９ ジフェニルメチル 〔６Ｒ−６α，７β〕−７−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−３−ホルミル−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボキシレート ５００ml三つ口フラスコに塩化メチレン６０mlおよびジ
メチルスルホキシド３．２４mlを仕込んだ。この混合物
を−５０℃の浴に入れて冷却し、トリフルオロ酢酸無水
物５．３４mlを滴下した。この混合物を−５０℃の浴に
入れて３０分間攪拌し、次いで、（６Ｒ−トランス）−
７−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕
アミノ〕−３−（ヒドロキシメチル）−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸 ジフェニルメチルエステル１
５．０g （０．０３M)を塩化メチレン１５０mlに加えた
濁った溶液を１５分間にわたって滴下して処理した。反
応混合物を−５０℃で３０分間攪拌し、次いで、トリエ
チルアミン１６．９mlを滴下して処理した。反応混合物
は暗色化したが、透明なままであった。
【０４６１】反応混合物を浴に入れて２時間攪拌し、温
度を浴の温度に合わせて上昇させた。最終温度は約−２
０℃であった。反応混合物を攪拌しながら０．５N の塩
酸３６０mlおよび酢酸エチル１．０リットルに注加し
た。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去したの
ち、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル２／１）によって精製した。生成物画分
を合わせ、溶媒の濃度をｎ−ヘキサン／酢酸エチル３／
１に調節した。この溶液を一夜冷凍し、固体状物６．９
３g を捕集した。ろ液を濃縮乾固し、ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル３／１と共に粉砕して、１．６６gの物質を得
た。合わせた収量８．５９g （５７．４％）の物質は、
ＮＭＲにより、表題の化合物であることを確認した。
【０４６２】実施例１ ａ）〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−８−オキソ−３−〔（２−オ
キソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）メチル〕
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩 室温で、〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−３−
〔（２−オキソ−１−フェニル）〕−３−〔（ピロリジ
ニリデン）メチル〕−７−アミノ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩０．１５g （０．
２９mM）、テトラヒドロフラン８．４ml、水５．６ml、
および炭酸水素ナトリウム７７mg（０．９２mM）を合わ
せ、攪拌して溶液とした。２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸 ２−
ベンゾチアゾリルチオエステル０．１５g （０．４３m
M）を加えた。この反応混合物は１５分以内に可溶化し
た。室温で４時間攪拌したのち、減圧下にテトラヒドロ
フランを除去し、水１４mlおよび炭酸水素ナトリウム
０．１６g （１．９mM）を加え、反応混合物を酢酸エチ
ルで抽出した（１０mlで２回）。水性部分を、Ｃ１８逆
相シリカゲルカラム上、水／アセトニトリルで溶離させ
て精製した。生成物画分を合わせて、表題の化合物０．
１７g （９８％）を得た。 NMR(400MHz,DMSO-D6) δ3.02,3.20(m,2H),3.75(d,1H),
3.83(m,6H),5.05(d,1H),5.63(d,1H),6.75(s,1H),7.13
(t,1H),7.24(s,2H),7.40(t,2H),7.54(s,1H),7.78(d,2
H),9.61(d,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６５、１６７０、１６１５、６９
１cm-1
【０４６３】
【化８４】
【０４６４】先の実施例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物を調製することができた。
【０４６５】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−８−オキソ−
３−〔（２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩 NMR(200MHz,D2O) δ3.05(m,2H),3.48(t,2H),3.84(q,2
H),4.0(s,3H),5.28(d,1H),5.87(d,1H),7.02(s,2H)
【０４６６】
【化８５】
【０４６７】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−
メトキシ−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸モノナトリ
ウム塩 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ2.95,3.15(m,2H),3.58(m,2H),
3.72(s,3H),3.88(s,2H),4.09(s,3H),5.08(d,1H),5.83
(q,1H),6.67(s,1H),7.12(s,2H),7.25(s,1H)
【０４６８】
【化８６】
【０４６９】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−
メチル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム
塩 NMR(400MHz,D2O) δ2.95(s,3H),2.92,3.02(m,2H),3.54
(m,2H),3.80,3.82(q,2H),4.01(s,3H),5.71(d,1H),5.85
(d,1H),7.0(s,1H),7.04(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６５、１６６８、１６１５cm-1
【０４７０】
【化８７】
【０４７１】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−８−オキソ−
３−〔〔２−オキソ−１−（ベンジルオキシ）−３−ピ
ロリジニリデン〕メチル〕−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸モ
ノナトリウム塩 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ2.5(m,2H),2.83,303(m,2H),3.6
9(q,2H),3.83(s,3H),4.95(s,2H),5.02(d,1H),5.62(q,1
H),6.74(s,1H),7.22(s,3H),7.40(m,5H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６５、１６７７、１６１５、７０
０cm-1
【０４７２】
【化８８】
【０４７３】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸ジナトリウム塩 NMR(200MHz,D2O) δ3.16(m,2H),3.90(q,2H),4.02(s,3
H),4.04(m,2H),5.31(d,1H),5.88(d,1H),7.05(s,1H),7.2
3(s,1H),7.67(d,2H),7.93(d,2H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６５、１６７０、１６０２cm-1
【０４７４】
【化８９】
【０４７５】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピ
ロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸モノナトリウム塩 NMR(400MHz,D2O) δ3.20(m,2H),3.89(m,4H),4.01(s,3
H),5.30(d,1H),5.87(d,1H),7.04(s,1H),7.12(m,2H),7.1
9(s,2H),7.45(m,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０、１６７８、１６１２、７０
０cm-1
【０４７６】
【化９０】
【０４７７】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニ
リデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸モノナトリウム塩 NMR(400MHz,D2O) δ3.12(m,2H),3.83(q,2H),4.00(m,2
H),4.00(s,3H),5.28(d,1H),5.87(d,1H),7.03(s,1H),7.2
8(s,1H),7.87(d,2H),8.29(d,2H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６５、１６７９、１６１８、１３
３８cm-1
【０４７８】
【化９１】
【０４７９】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸モノナトリウム塩 NMR(400MHz,D2O) δ3.10(m,2H),3.87(s,5H),3.91(m,2
H),4.03(s,3H),5.28(d,1H),5.87(d,1H),7.08(d,2H),7.1
8(s,1H),7.49(d,2H) ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、１７６２、１６７０、１６
１５cm-1
【０４８０】
【化９２】
【０４８１】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（４−ニトロフェニル）メトキシ〕−２−オキソ−３−
ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸モノナトリウム塩 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ2.85(m,2H),3.05(m,2H),3.30-
3.49(m,2H),3.70(q,2H),3.85(s,3H),5.02(d,1H),5.12
(s,2H),5.63(q,1H),6.75(s,1H),7.23(s,2H),7.40(s,1
H),7.76(d,2H),8.26(d,2H),9.60(d,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６５、１６７０、１６１５、６９
１cm-1
【０４８２】
【化９３】
【０４８３】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸モノナトリウム塩
【０４８４】
【化９４】
【０４８５】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−３
−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸モノナトリウム塩
【０４８６】
【化９５】
【０４８７】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（シクロペントキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−
〔〔１−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリジニリデ
ン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸モ
ノナトリウム塩 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.68(m,8H),2.88,3.08(m,2H),
3.48,3.50(m,2H),3.67(m,5H),4.65(s,1H),5.03(d,1H),
5.64(q,1H),6.69(s,1H),7.22(s,2H),7.39(s,1H),9.49
(d,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６８、１６７８、１６２２、１６
１２cm-1
【０４８８】
【化９６】
【０４８９】（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−アリ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−
７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６４、１６７２、１６１９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５２９．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４９０】
【化９７】
【０４９１】ｂ）実施例１ａ）の手順に変更を加えて、
次の化合物を調製することができた。
【０４９２】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（ア
ミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ−
アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−カルボキシメチ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−カル
ボキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ン）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオ
ロアセテート３００mg（０．７８５mmol）をＤＭＦ２０
ml中に懸濁し、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸 ２−ベンゾチ
アゾリルチオエステル３０２mg（０．８６４mmol）をそ
こに加えた。この混合物を室温で２４時間反応させ、次
いで減圧下に３mlに濃縮した。酢酸エチル３０mlをゆっ
くりと加えると、生成物が分離した。３０分間攪拌した
のち、固体物質をろ別し、乾燥した。 収量：３６９mg ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１７２７、１６６２cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：５３７．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４９３】
【化９８】
【０４９４】同様にして、以下の化合物を調製すること
ができた。
【０４９５】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（ア
ミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ−
アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（４−メトキシ
−ベンゾイル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８３、１７２７、１６７１cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１３．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４９６】
【化９９】
【０４９７】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−シクロプロ
ピル−２−オキソ−ピペリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロア
セテート（１：０．５） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７７、１６７７、１６１５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５３３．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０４９８】
【化１００】
【０４９９】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−１
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−
ピペリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸トリフルオロアセテート（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８３、１６６７、１６３５cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：５７５．１（Ｍ＋Ｈ)+
【０５００】
【化１０１】
【０５０１】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−シクロプロ
ピル−２−オキソ−ピペリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロア
セテート（１：０．２６） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７９、１６７９、１６２９、１５
３１cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５１９．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０５０２】
【化１０２】
【０５０３】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−シクロプロ
ピルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリ
フルオロアセテート（１：０．２５） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１６７５、１６３０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５３３．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０５０４】
【化１０３】
【０５０５】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２
−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ピロリジン−３−
イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：２１１８、１７７９、１６７８、１６
２９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５１７．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０５０６】
【化１０４】
【０５０７】実施例２ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−３−
〔〔１−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−３−ピ
ロリジニリデン〕メチル〕−７−〔〔（２−アミノ−４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム
塩 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−３−
〔〔１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−３−ピ
ロリジニリデン〕−メチル〕−７−〔〔（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸モノナトリ
ウム塩１０５mg（０．１７mM）をテトラヒドロフラン１
０mlに加えたものに、水１５mlおよび炭酸水素ナトリウ
ム９５mg（０．１１mM）を加えて溶液を形成した。ジチ
オン酸ナトリウム１２５mg（１．７mM）を固体でこの溶
液に少量づつ加えた。１５分後に溶媒を除去し、残渣
を、逆相Ｃ１８シリカカラム上、水／アセトニトリルで
溶離させて精製して、表題の化合物７０．５mg（７０
％）を得た。 NMR(400MHz,D2O) δ3.12(m,2H),3.93(m,4H),4.03(s,3
H),5.30(d,1H),5.87(d,1H),7.05(s,1H),7.18(s,1H),7.2
5(d,2H),7.50(d,2H) ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、１７６２、１６６２、１６
１８cm-1
【０５０８】
【化１０５】
【０５０９】実施例３ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−ヒドロキシ−２
−オキソ−３−ピロリジニレン）メチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−〔（４−ニトロ
フェニル）メトキシ〕−２−オキソ−３−ピロリジニリ
デン〕−メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸モノナトリウム塩６５mg（０．１mM）を水４mlに加え
たものを、メタノール０．５ml、１０％Ｐｄ／Ｃ９７mg
および水素の存在において、１気圧で２時間水素化し
た。触媒を除去し、残渣を、逆相Ｃ１８シリカゲルカラ
ム上、水／メタノールを使用して精製して、表題の化合
物２５mg（４９％）を得た。 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ2.85,3.05(m,2H),3.45(m,2H),
3.72(q,2H),3.85(s,3H),5.0(d,1H),5.61(q,1H),6.75(s,
1H),7.23(s,2H),7.35(s,1H),9.60(d,1H),9.70(br.s,1H)
【０５１０】
【化１０６】
【０５１１】実施例４ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔〔２−（１，１
−ジメチルエトキシ）−２−オキソエトキシ〕イミノ〕
アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−シクロプロピル−２
−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸 室温で、〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７−ア
ミノ−３−〔（１−シクロプロピル−２−オキソ−１−
ピロリジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸モノ（トリフルオロ酢酸）塩４．４２g
（９．８４mM）、テトラヒドロフラン１７０mlおよび水
１７０mlとを合わせた。この塩は部分的に可溶化した。
炭酸水素ナトリウム２．３９g （２８．４mM）および２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
〔（tert−ブトキシ−カルボニル）メトキシイミノ〕酢
酸−２−ベンゾチアゾリルチオエステル６．７１g （１
４．９mM）をそこに加えた。この反応混合物は１０分以
内に可溶化した。室温で７時間攪拌したのち、減圧下に
テトラヒドロフランを除去し、水５０mlを加え、反応混
合物を酢酸エチルで抽出した（１００mlで２回）。水性
部分を氷水浴に入れて冷却し、２N のＨＣｌでpH３に酸
性化した。得られた白色の固体をろ過し、冷水で洗浄し
た。この固体物質を高減圧で１５時間乾燥し、表題の化
合物５．４９g （８７％）を得た。
【０５１２】
【化１０７】
【０５１３】先の実施例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０５１４】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエ
トキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕−８−オキソ−３
−〔（２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−
５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸 ナトリウム塩のNMR(200MHz,D2O) δ1.48(s,9H),3.00(m,
2H),3.44(t,2H),3.86(q,2H),4.68(s,2H),5.24(d,1H),5.
85(d,1H),6.99(s,1H),7.07(s,1H)
【０５１５】
【化１０８】
【０５１６】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエ
トキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−メ
チル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０５１７】
【化１０９】
【０５１８】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエ
トキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０３（ｂｒ．）、１７６２、１６
６９、１６１７cm-1 ＭＳ（ＬＲ（＋）ＦＡＢ）６５７（Ｍ＋Ｈ）
【０５１９】
【化１１０】
【０５２０】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエ
トキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕−８−オキソ−３
−〔〔２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）−３−ピロリジニリデン）メチル〕−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１６８５cm-1 ＭＳ（ＬＲ（＋）ＦＡＢ）６６１（Ｍ＋Ｈ）
【０５２１】
【化１１１】
【０５２２】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエ
トキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（２−フルオロエチル）−２−オキソ−３−ピロリジニ
リデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７９、１７３３、１６７９cm-1
【０５２３】
【化１１２】
【０５２４】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエ
トキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（４−カルボキシフェニル）−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸
【０５２５】
【化１１３】
【０５２６】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエ
トキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（１−カルボキシ−１−メチルエチル）−２−オキソ−
３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸
【０５２７】
【化１１４】
【０５２８】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−tert−ブトキ
シカルボニル−メトキシイミノ−アセチルアミノ〕−３
−〔（Ｅ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
−２−オキソ−ピペリジン−３−イリデンメチル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１７２８、１６６０cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：６７３．２（Ｍ−Ｈ)-
【０５２９】
【化１１５】
【０５３０】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−tert−ブトキ
シカルボニル−メトキシイミノ−アセチルアミノ〕−３
−〔（Ｅ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−ピペリ
ジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸トリフルオロアセテート（１：０．４） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１７３０、１６８３cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：６３３．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０５３１】
【化１１６】
【０５３２】（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−アリ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−
７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イ
ル）−２−tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノ〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１７２７、１６７９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１９．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０５３３】
【化１１７】
【０５３４】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−tert−ブトキ
シカルボニル−メトキシイミノアセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−カルボキシメチル−２−オキソ−ピロリ
ジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸 NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.43(s,9H),2.9-3.3(brm,2H),3.
3-3.5(brm,2H),3.91(brs,1H),4.05(s,2H),4.55(s,2H),
5.21(d,1H),5.86(dd,1H),6.78(s,1H),7.25(brs,3H),9.6
4(d,1H)
【０５３５】
【化１１８】
【０５３６】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−tert−ブトキ
シカルボニル−メトキシイミノアセチルアミノ〕−３−
〔（Ｅ）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸 NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]1.43(s,9H),2.9-3.3(brm,2H),3.
82(s,5H),4.55(s,2H),5.21(d,1H),5.88(dd,1H),6.76(s,
1H),6.95(d,2H),7.26(s,2H),7.4(s,1H),7.64(d,2H),9.6
4(d,1H)
【０５３７】
【化１１９】
【０５３８】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−tert−ブトキ
シカルボニル−メトキシイミノアセチルアミノ〕−８−
オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−プロプ−２−
イニル−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア
−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：２１２０、１７８１、１７２９、１６
８３、１６２８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１７．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０５３９】
【化１２０】
【０５４０】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−tert−ブトキ
シカルボニル−メトキシイミノ−アセチルアミノ〕−３
−〔（Ｅ）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−
ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート（１：０．
２） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１７２７、１６８０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６３３．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０５４１】
【化１２１】
【０５４２】実施例５ ａ）〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（カルボキシメ
トキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−シ
クロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ジナ
トリウム塩 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔〔２−（１，１
−ジメチルエトキシ）−２−オキソエトキシ〕イミノ〕
アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−シクロプロピル−２
−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸５．４９g （８．５７mM）
をジクロロメタン２２０mlおよびアニソール２２mlに加
えたものを氷水浴に入れて冷却し、トリフルオロ酢酸２
２０mlをそこに滴下した。この溶液をこの温度で１．５
時間攪拌し、さらに室温で２．５時間攪拌した。これを
回転エバポレータに載せて、揮発性物質を水アスピレー
タ圧で除去した。残渣を４℃のエチルエーテル３００ml
で滴下処理し、３０分間攪拌し、窒素下にろ過して、固
体物質５．９０g を得た。この固体物質を炭酸水素ナト
リウム２．１６g （２５．７mM）とともに水に溶解し、
Ｃ１８逆相カラム上で精製して、表題の化合物３．９３
g （７５％）を得た。 NMR(400MHz,D2O) δ0.80(m,4H),2.75(m,1H),2.95(m,2
H),3.50(t,2H),3.82(q,2H),4.95(s,2H),5.28(d,1H),5.8
8(d,1H),7.02(s,1H),7.07(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６３、１６６２、１６０３cm-1
【０５４３】
【化１２２】
【０５４４】先の実施例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０５４５】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（カルボキシメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕
−８−オキソ−３−〔（２−オキソ−３−ピロリジニリ
デン）メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ジナトリウ
ム塩 NMR(200MHz,D2O) δ3.02(m,2H),3.42(t,2H),3.77(s,2
H),4.53(s,2H),5.24(d,1H),5.82(d,1H),7.00(s,2H)
【０５４６】
【化１２３】
【０５４７】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（カルボキシメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕
−３−〔〔１−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキ
ソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸ジナトリウム塩 NMR(400MHz,D2O) δ1.42(s,9H),2.92(m,1H),3.66(t,2
H),3.81(q,2H),4.58(s,2H),5.26(d,1H),5.88(d,1H),6.9
8(s,1H),7.07(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６１、１６６２、１６０６cm-1
【０５４８】
【化１２４】
【０５４９】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（カルボキシメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕
−８−オキソ−３−〔〔２−オキソ−１−（２，２，２
−トリフルオロエチル）−１−ピロリジニリデン〕メチ
ル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸ジナトリウム塩 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ2.93,3.14(m,2H),3.43(m,2H),
3.68(q,2H),4.12(m,2H),4.22(s,2H),5.02(d,1H),5.62
(q,1H),6.84(s,1H),7.18(s,1H),7.43(s,2H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６３、１６７１、１６０６cm-1
【０５５０】
【化１２５】
【０５５１】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（カルボキシメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕
−３−〔〔１−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−
３−ピロリジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸ジナトリウム塩 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ2.88,3.08(m,2H),3.37(m,2H),
3.63(m,4H),4.22(s,2H),4.50(t,1H),4.62(t,1H),5.00
(d,1H),5.62(q,1H),6.84(s,1H),7.18(s,1H),7.35(s,2H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６２、１６６９、１６０７cm-1
【０５５２】
【化１２６】
【０５５３】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（カルボキシメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕
−３−〔（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニリ
デン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
ジナトリウム塩 NMR(200MHz,D2O) δ2.92(s,3H),3.50(t,2H),3.78(t,2
H),4.55(s,2H),4.75(q,2H),5.24(d,1H),5.86(d,1H),6.9
8(t,1H),7.04(s,1H)
【０５５４】
【化１２７】
【０５５５】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（カルボキシメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕
−３−〔〔１−（４−カルボキシフェニル）−２−オキ
ソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸トリナトリウム塩 NMR(400MHz,D2O) δ3.10(m,2H),3.84(s,2H),3.95(m,2
H),4.55(s,2H),5.25(d,1H),5.85(d,1H),7.0(s,1H),7.21
(s,1H),7.61(d,2H),7.90(d,2H)
【０５５６】
【化１２８】
【０５５７】〔６Ｒ−〔（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕
−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（１−カ
ルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕−３−〔（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸ジナトリウム塩 NMR(200MHz,DMSO-d6) δ1.34(s,3H),1.42(s,3H),2.78
(s,3H),2.50,2.82(m,2H),2.93(m,2H),3.65(q,2H),4.96
(s,2H),5.62(q,1H),6.70(s,1H),7.10(s,2H),7.24(s,1
H),12.0(d,1H)
【０５５８】
【化１２９】
【０５５９】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（カルボキシメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕
−３−〔〔１−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）
−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸トリナトリウム塩 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.36(s,3H),1.37(s,3H),2.75,
2.95(m,2H),3.48(m,2H),3.66(q,2H),4.23(s,2H),4.99
(d,1H),5.60(d,1H),6.85(s,1H),7.19(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１４、１７６４、１６５８、１５
９７cm-1
【０５６０】
【化１３０】
【０５６１】ｂ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−カルボキ
シメトキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ
−ピペリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート（１：
２） （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
アゾール−４−イル）−２−tert−ブトキシカルボニル
−メトキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ
−ピペリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸５４０mg（０．８mmol）を、少量
づつ２０分かけて、０℃のトリフルオロ酢酸５mlに加え
た。得られた橙色溶液を０℃で４時間攪拌し、次いでジ
エチルエーテル２５mlに注加した。固体物質をろ別し、
エーテルおよびｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。 収量：４４５mg ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１７２５、１６６４、１６
３８cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：６１７．３（Ｍ−Ｈ)-
【０５６２】
【化１３１】
【０５６３】同様にして、以下の化合物をさらに調製す
ることができた。
【０５６４】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（ア
ミノ−チアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−カル
ボキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリ
フルオロアセテート（１：０．６） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７６、１７３０、１６７７、１６
３４cm-1
【０５６５】
【化１３２】
【０５６６】（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−アリ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−
７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノ−アセチルアミ
ノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム
塩（１：２） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６３、１６６９、１６１２cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５６３．３（Ｍ−２Ｎａ＋３Ｈ)+
【０５６７】
【化１３３】
【０５６８】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−カルボキシメ
トキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
シクロプロピル−２−オキソ−ピペリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリ
フルオロアセテート（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７９、１６７８、１６３５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５７７．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０５６９】
【化１３４】
【０５７０】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−カルボキシメ
トキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸ナトリウム塩（１：２）
【０５７１】
【化１３５】
【０５７２】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−カルボキシメ
トキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸トリフルオロアセテート（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：２１２１、１７７９、１６７７、１６
３５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５６１．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０５７３】
【化１３６】
【０５７４】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−カルボキシメ
トキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
シクロプロピルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−
イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸トリフルオロアセテート（１：０．７５） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７８、１６７６、１６３３cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５７７．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０５７５】
【化１３７】
【０５７６】実施例６ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（トリフェニル
メトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−アミ
ノ−３−〔〔（１−〔４−メトキシフェニル）〕−２−
オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸モノ（トリフルオロ酢酸）塩
０．３g （０．５９mM）、ジメチルホルムアミド９．５
mlおよび２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノ酢酸 １−ベンゾト
リアゾールエステル０．４３g （０．７mM）を合わせ、
室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をブライン４
５mlおよび酢酸エチル９０mlに注加した。酢酸エチル層
をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
ろ過し、溶媒を除去した。残渣をエチルエーテルで処理
し、固体物質をろ過し、エチルエーテルで再び処理し
て、表題の化合物０．２４g （５１％）を得た。 NMR(400MHz,CDCl3) δ2.99(s,2H),3.62(s,2H),3.80(s,3
H),3.83(m,2H),5.10(d,1H),5.80(br.s,2H),5.96(q,1H),
6.65(s,1H),6.90(d,2H),7.32(m,15H),7.58(s,1H),7.61
(d,2H)
【０５７７】
【化１３８】
【０５７８】先の実施例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０５７９】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（トリフェニルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−３−〔（２−オキソ−１−フェニル
−３−ピロリジニリデン）メチル〕−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸
【０５８０】
【化１３９】
【０５８１】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（トリフェニルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−３−〔（１−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸
【０５８２】
【化１４０】
【０５８３】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（トリフェニルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−３−〔（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸
【０５８４】
【化１４１】
【０５８５】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（トリフェニルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−３−〔（１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
【０５８６】
【化１４２】
【０５８７】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（トリフェニルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−３−〔〔（１−（１，１−ジメチルエチル）−２
−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸
【０５８８】
【化１４３】
【０５８９】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、１７８６、１６９９、１６
０９、１５０５cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：８０３．４（Ｍ−Ｈ＋ＮＨ3 )-、７８
６．４（Ｍ−Ｈ)-
【０５９０】
【化１４４】
【０５９１】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピリジン−２−イル−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４９２、１７８１、１６８７、１６
２０、１５８７、１４６８、１３８５cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：７８２．４（Ｍ−Ｈ)-、７９９．４
（Ｍ−Ｈ＋ＮＨ3 )-
【０５９２】
【化１４５】
【０５９３】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１６８６、１６１９、１５
７７、１５３２、１４８５cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：７８２．４（Ｍ−Ｈ)-、７９９．４
（Ｍ−Ｈ＋ＮＨ3 )-
【０５９４】
【化１４６】
【０５９５】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−〔２−オキソ−１−（２−オキソ−オキサゾ
リジン−３−イル）−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２９、１７７８、１７０１、１６
２５cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：７９０．４（−Ｈ)-
【０５９６】
【化１４７】
【０５９７】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−チアゾール−２−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１６８９、１６２０、１５
０５、１４６５、１３８２cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７９０．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０５９８】
【化１４８】
【０５９９】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
カルボキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１７２７、１６６１cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：７６５．２（Ｍ＋Ｈ)+、７８７．２（Ｍ
＋ＮＯ+)
【０６００】
【化１４９】
【０６０１】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
アリル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１６８６、１６２６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７４７．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０６０２】
【化１５０】
【０６０３】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチル
オキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−２−
オキソ−ピリジン−４−イル−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
（１：１）
【０６０４】
【化１５１】
【０６０５】（６Ｒ，７Ｒ）−４−〔（Ｅ）−３−〔７
−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾ−ル−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イリデンメ
チル〕−２−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−１−メ
チル−ピリジニウムヨージド ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１７１０、１６３９、１５
１８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７９８．５（Ｍ)+
【０６０６】
【化１５２】
【０６０７】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｚ）−１−シク
ロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８３、１６８０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７４７．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０６０８】
【化１５３】
【０６０９】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
ピペリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８５、１７５８、１６９５、１６
２０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：８０３．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０６１０】
【化１５４】
【０６１１】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−シク
ロプロピル−２−オキソ−ピペリジン−３−イリデンメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８６、１６８６、１６１２cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：７７６．４（Ｍ−Ｈ+ ＮＨ3 )-、７５
９．４（Ｍ−Ｈ)-
【０６１２】
【化１５５】
【０６１３】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−フェ
ニル−ピペリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８６、１６８６、１６５８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７９７．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０６１４】
【化１５６】
【０６１５】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｚ）−２−オキソ−１−フェニル−アゼチジン−３
−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６６、１７０７、１６７５、１５
３２cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７６９．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０６１６】
【化１５７】
【０６１７】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−フェニル−アゼチジン−３
−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８８、１７４２、１６８６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７６９．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０６１８】
【化１５８】
【０６１９】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（６
−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリ
ジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸トリエチルアミン塩（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１６８４、１６１９、１５
３０、１４９４cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：８１４．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０６２０】
【化１５９】
【０６２１】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピラジン−２−イル−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８５、１６９４、１６２４、１５
２６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７８５．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０６２２】
【化１６０】
【０６２３】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−アゼチジン−３−イリデンメチル〕−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１７５７、１６８２、１５
３０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７７５．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０６２４】
【化１６１】
【０６２５】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｚ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−アゼチジン−３−イリデンメチル〕−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６８、１７３３cm-1 ＭＳ（ＩＳ）：７７５．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０６２６】
【化１６２】
【０６２７】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（４
−メチル−フェニルスルホニル）−２−オキソ−ピロリ
ジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６７、１６８４、１６２１cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：８６１．６（Ｍ＋Ｎａ)+
【０６２８】
【化１６３】
【０６２９】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−２−〔（Ｅ）−１−シア
ノメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８３、１６８５、１６２８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７４６．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０６３０】
【化１６４】
【０６３１】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−
（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イ
ル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１６８０、１６２６、１５
３１、１４９０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：８２５．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０６３２】
【化１６５】
【０６３３】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−シク
ロプロピルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８６、１６８１、１６２４cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７６１．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０６３４】
【化１６６】
【０６３５】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（２−シ
アノエチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ナト
リウム塩（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４３、１７６６、１６７５、１６
１８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７６０．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０６３６】
【化１６７】
【０６３７】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：２１１８、１７８３、１６８１、１６
２６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：７４５．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０６３８】
【化１６８】
【０６３９】実施例７ ａ）〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔〔（アセチルオキシ）イミノ〕（２−アミノ−４−
チアゾリル）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−メチル
−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−アミ
ノ−３−〔（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニ
リデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸トリフルオロ酢酸塩１１０mg（０．２６mM）、ジメチ
ルホルムアミド４mlおよび水０．１５mlを氷浴に入れて
冷却し、トリエチルアミン０．０６mlをそこに加えた。
この麦わら色の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イル
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−トリチルオキシイミノアセテート１０５mg（０．２
９mM）を固体のままで加えた。この溶液を氷浴温度で５
時間攪拌した。２−エチルヘキサン酸ナトリウム８０mg
を酢酸エチル８mlに加えた溶液をそこに滴下した。得ら
れた沈殿物を酢酸エチル１２mlと共にさらに粉砕し、ろ
過し、ジメチルホルムアミドを５％含む酢酸エチルで窒
素下に洗浄（８mlで２回）して、固体物質１４３mgを得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１７６２、１６６５、１６
１５、１４００cm-1
【０６４０】
【化１６９】
【０６４１】先の実施例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０６４２】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔〔（アセチルオキシ））イミノ〕
（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル〕アミノ−３
−〔（１−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリジニリデ
ン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸モ
ノナトリウム塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１７６２、１６７０、１６
１５、１３９０cm-1
【０６４３】
【化１７０】
【０６４４】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔〔（アセチルオキシ）イミノ〕
（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル〕アミノ〕−
８−オキソ−３−〔（２−オキソ−３−ピロリジニリデ
ン）メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム
塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０、１７６２、１６７２、１６
１５、１３９０cm-1
【０６４５】
【化１７１】
【０６４６】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔〔（アセトキシ）イミノ〕（２−
アミノ−４−チアゾリル）アセチル〕アミノ〕−８−オ
キソ−３−〔（２−オキソ−１−フェニルメトキシ−３
−ピロリジニリデン）メチル〕−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸モノナトリウム塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１７６２、１６７５、１６
１５、７００cm-1
【０６４７】
【化１７２】
【０６４８】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔〔（アセチルオキシ）イミノ〕
（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル〕アミノ〕−
８−オキソ−３−〔（２−オキソ−１−フェニル−２−
オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸モノナトリウム塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０、１７６２、１６７０、１６
１５、６９０cm-1
【０６４９】
【化１７３】
【０６５０】ｂ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−アセトキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３
−〔１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸トリフルオロアセテート（１：１）７８６
mg（２mmol）をＤＭＦ３０ml中に懸濁し、１時間攪拌
し、次いで２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−アセトキシイミノ酢酸 ２−ベンゾチアゾ
リルチオエステル９０６mg（２．４mmol）をそこに加え
た。この混合物を室温で１８時間反応させ、次いで減圧
下に濃縮した。油状の残渣に酢酸エチル３００mlを加
え、有機溶液を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。２０mlの容量に濃縮すると、固体物質が沈殿
した。これをろ別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。
それをアセトン／酢酸エチルから再沈殿して精製した。 収量（率）：５７０mg（４８％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７９、１６８７、１５３３cm-1 ＭＳ（ＥＩ）：５８９．０（Ｍ＋Ｈ)+ 分析値：Ｃ21Ｈ19Ｆ3 Ｎ6 Ｏ7 Ｓ2 計算値：Ｃ４２．８６、Ｈ３．２５、Ｎ１４．２８、Ｓ
１０．８９％ 実測値：Ｃ４２．５２、Ｈ３．６９、Ｎ１３．８５、Ｓ
１０．６８％
【０６５１】
【化１７４】
【０６５２】同様にして、以下の化合物をさらに調製す
ることができた。
【０６５３】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（ア
ミノ−チアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ
−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−シクロプロピ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７７、１６７９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５４７．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０６５４】
【化１７５】
【０６５５】ｃ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−
（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−（２，２
−ジメチル−プロピオニルオキシイミノ−アセチルアミ
ノ〕−３−〔（Ｅ）−１−シクロプロピル−２−オキソ
−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β〕〕−７−アミノ−３
−〔（１−シクロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸モノトリフルオロアセテート２００mg（０．４７mm
ol）をＤＭＦ７ml中に懸濁し、１時間攪拌し、次いで２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
ピバロイルオキシイミノ酢酸 ２−ベンゾチアゾリルチ
オエステル２１７mg（０．５２mmol）をそこに加えた。
この混合物を室温で２２時間反応させ、次いで減圧下に
濃縮した。油状の残渣に酢酸エチル１００mlを加え、有
機溶液を酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。 収量（率）：１６５mg（６０％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８３、１６８２cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５８９．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０６５６】
【化１７６】
【０６５７】同様にして、以下の化合物をさらに調製す
ることができた。
【０６５８】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−（２，２−ジ
メチル−プロピオニルオキシイミノ−アセチルアミノ〕
−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１６８９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６３１．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０６５９】
【化１７７】
【０６６０】実施例８ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−（４−メトキシ
フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸モノナトリ
ウムモノ塩酸塩 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（トリフェニルメ
トキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−（４
−メトキシフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニリ
デン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
０．２４g （０．３mM）と９０％ギ酸とを室温で合わ
せ、２時間攪拌した。酢酸エチル８mlをそこに加え、黄
色の固体物質０．１３g をろ過した。この固体物質を水
２０mlおよび炭酸水素ナトリウム５７mgに加え、その溶
液をセライトに通してろ過し、次いでＣ１８シリカゲル
カラム上で精製した（水／アセトニトリル）。所望の画
分を合わせて、表題の化合物７４mg（４１％）を得た。 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ3.03,3.21(m,2H),3.75(s,3H),
3.86(m,4H),5.15(d,1H),5.28(q,1H),6.67(s,1H),6.96
(d,2H),7.14(s,2H),7.24(s,1H),7.70(d,2H),9.50(d,1
H),11.31(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６８、１６６８、１６２０cm-1
【０６６１】
【化１７８】
【０６６２】実施例９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（アミノ−チアゾ
−ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルア
ミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｚ）−２−オキソ−１−
フェニル−アゼチジン−３−イリデンメチル〕−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
アゾ−ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−ア
セチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｚ）−２−オキ
ソ−１−フェニル−アゼチジン−３−イリデンメチル〕
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸３８４mg（０．５mmol）を９
０％ギ酸４mlに入れて７５分間攪拌した。この懸濁液を
減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル５０mlと共に粉砕し
た。固体物質をろ別し、乾燥し、９０％エタノール２０
mlとともに１時間攪拌した。生成物をろ過によって単離
し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。 収量（率）：２０９mg（８０％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７６、１７２１、１６７６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５２７．４（Ｍ＋Ｈ)+ 分析値：Ｃ22Ｈ18Ｎ6 Ｏ6 Ｓ2 計算値：Ｃ５０．１８、Ｈ３．４５、Ｎ１５．９６、Ｓ
１２．１８％ 実測値：Ｃ５０．０１、Ｈ３．３３、Ｎ１５．６０、Ｓ
１２．１２％
【０６６３】
【化１７９】
【０６６４】同様にして、以下の化合物をさらに調製す
ることができた。
【０６６５】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（ア
ミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−
オキソ−１−フェニル−アゼチジン−３−イリデンメチ
ル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７８、１７３８、１６７６、１５
２８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５２７．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０６６６】
【化１８０】
【０６６７】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−
２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
−アゼチジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５４、１６７２、１５２８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５３３．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０６６８】
【化１８１】
【０６６９】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｚ）−
２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
−アゼチジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４６、１６７３cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５３３．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０６７０】
【化１８２】
【０６７１】実施例１０ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−メチル−２−オ
キソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸モノ塩酸塩 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔〔（アセチルオキシ）イミノ〕（２−アミノ−４−
チアゾリル）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−メチル
−２−オキソ−３−ピロリジニデン）メチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩１１６
mg（０．２１mM）を、室温で、炭酸水素ナトリウム１９
mg（０．２３mM）とともに２時間、メタノール／水
（１：２）１５mlで処理した。反応混合物を２N のＨＣ
ｌでpH２に調節し、Ｃ１８シリカゲル上で精製（水／ア
セトニトリル）して、表題の化合物５８．８mg（５４
％）を得た。 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ2.85(s,3H),2.90,3.10(m,2H),
3.35(m,2H),3.88(s,2H),5.17(d,1H),5.83(q,1H),6.68
(s,1H),7.12(s,2H),7.20(s,1H),9.51(d,1H),11.32(s,1
H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０、１６６５cm-1
【０６７２】
【化１８３】
【０６７３】先の実施例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０６７４】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（２
−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸モノ塩酸塩 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ3.08,3.22(m,2H),3.92(m,4H),
5.22(d,1H),5.87(q,1H),6.67(s,1H),7.15(s,2H),7.18
(t,1H),7.40(m,3H),7.80(m,2H),9.54(d,1H),11.34(s,1
H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６８、１６６６、１６２８cm-1
【０６７５】
【化１８４】
【０６７６】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１
−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸モノ塩酸塩 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ2.95,3.14(m,2H),3.57(m,2H),
3.72(s,3H),3.86(s,2H),5.18(d,1H),5.83(q,1H),6.66
(s,1H),7.13(s,2H),7.25(s,1H),9.51(d,1H),11.32(s,1
H) ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０、１６７２cm-1
【０６７７】
【化１８５】
【０６７８】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１
−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ−３−ピロ
リジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸モノ塩酸塩 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.36(s,9H),2.85,3.00(m,2H),
3.46(m,2H),3.87(s,2H),5.20(d,1H),5.84(q,1H),6.79
(s,1H),7.13(s,2H),7.18(s,1H),9.67(d,1H),11.95(s,1
H)
【０６７９】
【化１８６】
【０６８０】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−
３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸モノ塩酸塩 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ3.11(m,2H),3.68(m,2H),3.92
(s,2H),4.12(q,2H),5.28(d,1H),5.88(q,1H),6.85(s,1
H),7.34(s,1H),8.10(br.s,2H),9.80(d,1H),12.3(s,1H)
【０６８１】
【化１８７】
【０６８２】実施例１１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチ
ルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリ
フルオロアセテート トリフルオロ酢酸３．５mlを０℃に冷却し、（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−
４−イル）−２−トリフェニルメトキシイミノ−アセチ
ルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸４３
０mg（０．５５mmol）を少量づつ、温度を５℃未満に維
持しながら、そこに加えた。この橙色の溶液にトリエチ
ルシラン０．２ml（１．２６mmol）を滴下した。ベージ
ュ色の懸濁液が形成し、これを、２０分後、０℃で、ジ
エチルエーテル２０mlに注加した。この混合物を３０分
間攪拌し、次いでろ過した。固体物質をジエチルエーテ
ルおよびｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。 収量（率）：ベージュ色の粉末３０４mg（８７％）1 H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]3.10(br.m,2H),3.50(t,2H),3.
90(s,2H),4.17(q,2H),5.20(d,1H),5.86(dd,1H),6.74(s,
1H),7.31(s,1H),7.80(d,1H) 分析値：トリフルオロ酢酸０．８３ molを含むと計算し
て、Ｃ19Ｈ17Ｆ3 Ｎ6 Ｏ6 Ｓ2 計算値：Ｃ３８．７０、Ｈ２．９５、Ｎ１２．９３、Ｓ
９．９３、Ｆ１６．１２％ 実測値：Ｃ３８．４５、Ｈ２．８０、Ｎ１３．１１、Ｓ
１０．００、Ｆ１６．２７％
【０６８３】
【化１８８】
【０６８４】同様にして、以下の化合物をさらに調製す
ることができた。
【０６８５】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−シクロプ
ロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオ
ロアセテート（１：１）
【０６８６】
【化１８９】
【０６８７】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（５−メ
チル−イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸 ＭＳ（ＩＳＮ）：５６１．２（Ｍ＋ＮＨ3 −Ｈ）- ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９９、１７８０、１６８１、１６
０９、１５０５cm-1
【０６８８】
【化１９０】
【０６８９】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−
２−オキソ−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＭＳ（ＩＳＰ）：５４２．３（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７８、１６７１、１６２９、１５
３３、１３８７cm-1
【０６９０】
【化１９１】
【０６９１】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−
２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＭＳ（ＩＳＰ）：５４２．２（Ｍ＋Ｈ)+ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７７、１６７２、１５３７、１４
８３、１３８９cm-1
【０６９２】
【化１９２】
【０６９３】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−
１−〔２−オキソ−１−（２−オキソ−オキサゾリジン
−３−イル）−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８１、１７６９、１６３０、１５
３０、１３９２cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５５０（Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析値：Ｃ20Ｈ18Ｎ7 Ｏ8 Ｓ2 Ｎａ 計算値：Ｃ４３．７１、Ｈ３．４９、Ｎ１７．８４、Ｓ
１１．６７％ 実測値：Ｃ４３．２６、Ｈ３．５７、Ｎ１７．６３、Ｓ
１１．４７％
【０６９４】
【化１９３】
【０６９５】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ
−ピペリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸トリフルオロアセテート（１：２） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７４、１６７９、１６３５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５６１．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０６９６】
【化１９４】
【０６９７】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−カルボキ
シメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオ
ロアセテート（１：０．７７） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７６、１６７３、１６３５cm-1
【０６９８】
【化１９５】
【０６９９】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−シクロプ
ロピル−２−オキソ−ピペリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオ
ロアセテート（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１６７６、１６３２cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５１９．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０７００】
【化１９６】
【０７０１】（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−アリ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−
７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロアセテー
ト（１：１．２） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１６７１、１６３５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５０５．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０７０２】
【化１９７】
【０７０３】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−シアノメ
チル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２５５、１７６５、１６７７、１６
２０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５０４．５（Ｍ＋Ｈ)+
【０７０４】
【化１９８】
【０７０５】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（４−メ
トキシ−ベンゾイル）−２−オキソ−ピロリジン−３−
イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１７２９、１６６９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５９９．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０７０６】
【化１９９】
【０７０７】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（６−メ
トキシ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸トリフルオロアセテート（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１６７７、１４９６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５７２．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０７０８】
【化２００】
【０７０９】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−
２−オキソ−１−チアゾール−２−イル−ピロリジン−
３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ジメ
チルホルムアミド（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１６７０、１５０５、１４
６５、１３８６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５４８．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０７１０】
【化２０１】
【０７１１】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（４−メ
チル−フェニルスルホニル）−２−オキソ−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸トリフルオロアセテート（１：０．２） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７８、１６７９、１６２９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１９．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０７１２】
【化２０２】
【０７１３】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（１，
１′−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）
−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸ジメチルホルムアミ
ド（１：１）（エピマーの１：１混合物） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７８、１６６６、１５３１、１３
８７、１２９７cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５８３．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０７１４】
【化２０３】
【０７１５】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−シクロプ
ロピルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリ
フルオロアセテート（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７８、１６７３、１６３２cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５１９．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０７１６】
【化２０４】
【０７１７】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−
２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリ
フルオロアセテート（１：０．６） ＩＲ（ＫＢｒ）：２１２０、１７７８、１６７５、１６
３３cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５０３．３（Ｍ＋Ｈ)+
【０７１８】
【化２０５】
【０７１９】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−
２−オキソ−３−ピラジン−２−イル−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１６９１、１５８０、１５
２６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５４３．４（Ｍ＋Ｈ)+
【０７２０】
【化２０６】
【０７２１】実施例１２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
アゾ−ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチ
ルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
アゾ−ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチ
ルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロリジン
−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリ
フルオロアセテート（１：０．５）１．８３g を９５％
エタノール１８mlに攪拌しながら少量づつ加えた。１．
５時間後、固体物質をろ別し、エタノールおよびｎ−ヘ
キサンで洗浄し、乾燥した。 収量（率）：ベージュ色の結晶１．３３g （８３％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ＩＳＰ）：５４７．２（Ｍ＋Ｈ+ ） 分析値：Ｃ19Ｈ17Ｆ3 Ｎ6 Ｏ6 Ｓ2 計算値：Ｃ４１．７６、Ｈ３．１４、Ｎ１５．３８、Ｓ
１１．７３、Ｆ１０．４３％ 実測値：Ｃ４２．０２、Ｈ３．０９、Ｎ１５．３２、Ｓ
１１．５７、Ｆ１０．４２％
【０７２２】
【化２０７】
【０７２３】実施例１３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
アゾ−ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチ
ルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−
１−フェニル−ピペリジン−３−イリデンメチル〕−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） トリエチルシラン０．１ml（０．６３mmol）とトリフル
オロ酢酸１mlとの溶液に、（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）
−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−
オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−フェニル−ピ
ペリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸２００mg（０．２５mmol）を０℃で少量づつ加え
た。この混合物を３０分間攪拌し、次いでジエチルエー
テル１５mlに注加した。分離した固体物質を捕集し、ジ
エチルエーテルおよびｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥し
た。これを水１０ml／アセトニトリル１ml中に懸濁し、
１N の水酸化ナトリウム溶液を加えることによってpHを
６．５に調節した。アセトニトリルを減圧下に除去し、
残渣を、逆相シリカゲル（optiup ）上、水を溶離剤と
して使用するクロマトグラフィーに付した。生成物を含
む画分を捕集し、凍結乾燥した。 収量（率）：４３mg（３０％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６２、１６７０、１６３０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５５５．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０７２４】
【化２０８】
【０７２５】先の実施例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０７２６】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（ア
ミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｚ）−１−シクロプロピ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６２、１６６７cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：５０３．２（Ｍ−Ｎａ）-
【０７２７】
【化２０９】
【０７２８】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（２−シ
アノエチル）−２−オキソ−ピロリジン−２−イリデン
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ナト
リウム塩（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４６、１７６３、１６６７、１６
１８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５１８．３（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）+
【０７２９】
【化２１０】
【０７３０】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−
２−オキソ−ピリジン−４−イル−ピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム
塩（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６３、１６７５、１６２４cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：５５７．２〔（Ｍ−Ｎａ）- ＋ＮＨ
3 〕
【０７３１】
【化２１１】
【０７３２】実施例１４ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−メトキシ−２−
オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸 （２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステル 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）−〔〔２−（メト
キシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−メトキ
シ−２−オキソ−３−ピロリジニデン）メチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩１１
０mg（０．２１mM）、ジメチルホルムアミド２ml、ｐ−
ジオキサン２mlおよび炭酸水素ナトリウム６mg（７１m
M）とを０℃で合わせた。これにピバロイルオキシメチ
ルヨージド１０７mg（４３９mM）を加え、反応混合物を
０℃で１５時間攪拌した。酢酸エチル５０mlをそこに加
え、この反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液
およびブラインで抽出し（それぞれ５mlで２回）、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去し
たのち、残渣をシリカゲルプレート上で精製して、表題
の化合物（４６％）を得た。 NMR(400MHz,CDCl3) δ1.23(s,9H),2.90(m,2H),3.63(t,2
H),3.65(s,2H),3.86(s,3H),4.08(s,3H),5.12(d,1H),5.1
4(s,2H),5.90(q,2H),6.03(q,1H),6.96(s,1H),7.14(d,1
H),7.33(s,1H)
【０７３３】
【化２１２】
【０７３４】先の実施例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０７３５】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−
メチル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 （２，２−ジ
メチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.23(s,9H),2.88(s,2H),2.96(s,3
H),3.43(t,2H),3.70(q,2H),4.07(s,3H),5.10(d,1H),5.9
3(m,3H),6.90(s,1H),7.32(s,1H)
【０７３６】
【化２１３】
【０７３７】〔６Ｒ−〔２（Ｅ），３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−
〔（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ２
−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペン
テニルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ0.93(s,6H),1.05(t,3H),1.95(m,2
H),2.36(m,2H),2.95(s,3H),3.41(t,2H),3.63(s,2H),3.9
2(d,2H),4.06(s,3H),5.03(s,2H),5.10(d,1H),5.36(s,2
H),5.96(q,1H),6.95(s,1H),7.07(t,1H),7.25(s,1H),7.4
6(d,1H)
【０７３８】
【化２１４】
【０７３９】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−
メチル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 １−〔〔（１
−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステ
ル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.20(d,6H),1.50(t,3H),2.50(m,2
H),2.83(s,3H),3.0(m,2H),3.83(s,3H),3.92(m,2H),4.78
(m,1H),5.20,5.85(m,2H),6.71(s,1H),6.82(m,1H),7.20
(s,3H),9.65(d,1H)
【０７４０】
【化２１５】
【０７４１】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−
メチル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 １−（アセチ
ルオキシ）エチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.52(d,3H),2.04(s,3H),2.90,3.4
2(m,4H),2.95(s,3H),3.65(m,2H),4.06(s,3H),4.10(m,1
H),5.08(d,1H),5.35(m,2H),6.03(q,1H),6.90(s,1H),7.0
0(m,1H),7.30(m,1H),7.50(m,1H)
【０７４２】
【化２１６】
【０７４３】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−
メチル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 （５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチ
ルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ2.20(s,3H),2.88(m,2H),2.98(s,3
H),3.45(m,5H),3.70(s,2H),4.06(s,3H),5.05(q,2H),5.1
0(d,1H),5.22(s,2H),6.03(q,1H),6.88(s,1H),7.33(m,1
H)
【０７４４】
【化２１７】
【０７４５】〔６Ｒ−〔２（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−８−オキソ−
３−〔（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリ
デン）メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ２−
〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテ
ニルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６０、１７８９、１６８９、６９
０cm-1
【０７４６】
【化２１８】
【０７４７】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−８−オキソ−
３−〔（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリ
デン）メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 １−
〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エ
チルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５０、１７８９、１７６０、１６
８９、６９２cm-1
【０７４８】
【化２１９】
【０７４９】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−８−オキソ−
３−〔（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリ
デン）メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 １−（ア
セチルオキシ）エチルエステル NMR(200MHz,CDCl3) δ1.56(d,3H),2.08(d,3H),2.95-3.1
0(m,2H),3.80(m,2H),3.90(m,2H),4.09(s,3H),5.13(m,1
H),5.253(d,2H),6.05(m,1H),6.93(d,1H),7.0-7.15(m,1
H),7.30(m,3H),7.52(s,1H),7.70(m,2H)
【０７５０】
【化２２０】
【０７５１】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチ
ルエステル NMR(400MHz,CDCl3) δ1.16(s,9H),3.04,3.23(m,2H),3.7
6(s,3H),3.85(m,2H),3.98(q,2H),5.26(d,1H),5.87(m,3
H),6.76(s,1H),6.97(d,2H),7.24(s,2H),7.30(s,1H),7.7
0(d,2H)
【０７５２】
【化２２１】
【０７５３】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸２〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−
ペンテニルエステル塩酸塩 NMR(400MHz,CDCl3) δ0.86(d,6H),1.02(t,3H),1.90(m,1
H),2.34(m,2H),3.00,3.18(m,2H),3.76(s,3H),3.86(s,9
H),5.00(q,2H),5.23(d,1H),5.35(q,1H),6.76(s,1H),7.0
(d,2H),7.26(s,3H),7.70(d,2H),9.66(d,1H)
【０７５４】
【化２２２】
【０７５５】実施例１５ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（トリフェニル
メトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−
メトキシ−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸（２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（トリフェニル
メトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−
メトキシ−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸０．５８mg
（０．６９mM）、１８−クラウン−６エーテル８０mg
（０．３４ｍ）およびジメチルホルムアミド３．５mlを
氷水浴に入れて冷却し、そこに炭酸水素ナトリウム１８
０mg（１．３mM）を加えて２０分間攪拌した。これに、
いくらかの炭酸水素ナトリウムと５分間攪拌しておいた
ピバロイルオキシメチルヨージド０．５g （２．１mM）
を加えた。この反応混合物を１時間攪拌し、水／酢酸エ
チル（２００ml／１００ml）に加えた。固体物質をろ過
し、シリカゲル上で精製（ジクロロメタン／メタノール
９８：２）して、表題の化合物０．３９g （６４％）を
得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５、１７８９、１７５０、１６
９０、６９８cm-1
【０７５６】
【化２２３】
【０７５７】先の実施例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０７５８】〔６Ｒ−〔２（Ｅ），３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）〔（トリフェニルメトキシ）イミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕−３−〔（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 ２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕
−２−ペンテニルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４１、１７８９、１７１７、１６
８５、７０１cm-1
【０７５９】
【化２２４】
【０７６０】〔６Ｒ−〔２（Ｅ），３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）〔（トリフェニルメトキシ）イミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕−８−オキソ−３−〔（２−オキソ−１−フェニ
ル−３−ピロリジニリデン）メチル〕−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸 ２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニ
ル〕−２−ペンテニルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、１７８９、１７１０、１６
９２、７００cm-1
【０７６１】
【化２２５】
【０７６２】〔６Ｒ−〔２（Ｅ），３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）〔（トリフェニルメトキシ）イミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕−３−〔（１−メトキシ−２−オキソ−３−ピロ
リジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸 ２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニ
ル〕−２−ペンテニルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、１７８９、１７１７、１６
８５、７００cm-1
【０７６３】
【化２２６】
【０７６４】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（トリフェニルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−３−〔（１−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸１−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕
オキシ〕エチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、１７９０、１７５８、１７
００、７００cm-1
【０７６５】
【化２２７】
【０７６６】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（トリフェニルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−３−〔（１−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリ
ジニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メ
チルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５、１７８９、１７５０、１６
９０、６９８cm-1
【０７６７】
【化２２８】
【０７６８】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（トリフェニルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−３−〔（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 ３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３９、１７９０、１７５１、１６
０４、７００cm-1
【０７６９】
【化２２９】
【０７７０】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（トリフェニルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−３−〔（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 １−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕
オキシ〕エチルエステル
【０７７１】
【化２３０】
【０７７２】実施例１６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
アゾ−ル−４−イル）−トリチルオキシイミノ−アセチ
ルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−（２−ト
リフルオロエチル）−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 （２，２
−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
アゾ−ル−４−イル）−トリチルオキシイミノ−アセチ
ルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−（２−ト
リフルオロエチル）−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸１．８９３
g （２．４mmol）をＤＭＦ２５ml中に溶解し、０〜５℃
に冷却した。１，１，３，３，−テトラメチルグアニジ
ン２６３mgをＤＭＦ１mlに加えたものをそこに加え、続
いて、ピバロイルオキシメチルヨージド５９８mg（２．
４mmol）をＤＭＦ１mlに加えたものを加え、この混合物
を２時間攪拌したのち、酢酸エチル１５０mlに注加し
た。この溶液を水１５０ml、５％チオ硫酸ナトリウム溶
液５０ml、さらには１５％ブライン１５０mlで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に２
５mlの容量まで濃縮し、ｎ−ヘキサン２５０mlに注加し
た。非晶質物質をろ別し、乾燥した。この物質を、シリ
カゲル上、酢酸エチルによるクロマトグラフィーに付す
ことよって精製した。 収量（率）：１．８１g （８４％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９０、１７５４、１６９１cm-1 分析値：Ｃ44Ｈ41Ｎ6 Ｏ8 Ｆ3 Ｓ2 計算値：Ｃ５８．５３、Ｈ４．５８、Ｎ９．３１、Ｓ
７．１０％ 実測値：Ｃ５８．３４、Ｈ４．４５、Ｎ９．１７、Ｓ
７．０２％
【０７７３】
【化２３１】
【０７７４】同様にして、以下の化合物をさらに調製す
ることができた。
【０７７５】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−トリチルオキシイ
ミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（２−フ
ルオロエチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエ
ステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８９、１７５３、１６８５cm-1 分析値：Ｃ44Ｈ43Ｎ6 Ｏ8 ＦＳ2 計算値：Ｃ６０．９６、Ｈ５．００、Ｎ９．６９％ 実測値：Ｃ６１．１１、Ｈ５．１１、Ｎ９．８０％
【０７７６】
【化２３２】
【０７７７】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−（２−ア
ミノ−チアゾ−ル−４−イル）−トリチルオキシイミノ
−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−シクロプロピ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 （２，２−ジ
メチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８９、１７５３、１６８４cm-1 分析値：Ｃ44Ｈ44Ｎ6 Ｏ8 Ｓ2 計算値：Ｃ６２．７８、Ｈ５．１５、Ｎ９．７６、Ｓ
７．４５％ 実測値：Ｃ６２．５６、Ｈ５．２４、Ｎ９．７８、Ｓ
７．５１％
【０７７８】
【化２３３】
【０７７９】実施例１７ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−メトキシ−２−
オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸 （２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステルモノ塩酸塩 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（トリフェニル
メトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−
メトキシ−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸（２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル３３
０mg（０．３９mM）を室温で９０％ギ酸４．０mlと合わ
せ、２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジ
クロロメタン４mlに溶解し、酢酸エチルで沈殿させた。
固形物を捕集し、ジクロロメタン３ml中に取り、氷浴に
入れて冷却した。これに１．１N の塩酸を加え、３０分
間攪拌し、エチルエーテル２０mlの添加によって固体物
質を沈殿させた。固体物質を捕集して、表題の化合物
０．１９g （８６．４％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８５、１７５２、１６８０、１６
３０、１３７５cm-1
【０７８０】
【化２３４】
【０７８１】先の実施例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０７８２】〔６Ｒ−〔２（Ｅ），３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−
〔（１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ２
−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペン
テニルエステルモノ塩酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６１、１７８６、１７１７、１６
８３、１６７６cm-1
【０７８３】
【化２３５】
【０７８４】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１
−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 １−
〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エ
チルエステルモノ塩酸塩
【０７８５】
【化２３６】
【０７８６】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１
−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ３，３−
ジメチル−２−オキソブチルエステルモノ塩酸塩 NMR(200MHz,CDCl3) δ2.50(s,9H),2.81(s,3H),2.95(m,2
H),3.35(m,2H),3.90(s,2H),5.25(d,1H),5.85(m,3H),6.7
9(s,1H),7.12(s,1H),8.35(bs,2H),9.70(d,1H),12.00(b
s,1H)
【０７８７】
【化２３７】
【０７８８】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔（１
−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 １−
〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エ
チルエステルモノ塩酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５０、１７８８、１７５８、１６
８０、１６３０cm-1
【０７８９】
【化２３８】
【０７９０】〔６Ｒ−〔２（Ｅ），３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−
〔（１−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリジニリデ
ン）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペ
ンテニルエステルモノ塩酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、２９５０、１７８８、１７
０２、１６９２cm-1
【０７９１】
【化２３９】
【０７９２】〔６Ｒ−〔２（Ｅ），３（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−３−
〔（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデ
ン）メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ２−〔（２−
メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエス
テルモノ塩酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００、３２００、１７８５、１７
１２、１６８２、６９０cm-1
【０７９３】
【化２４０】
【０７９４】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−（２−ア
ミノ−チアゾール−４−イル）−ヒドロキシイミノ−ア
セチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（２−フルオロエ
チル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 （２，２
−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル塩
酸塩（１：１）
【０７９５】
【化２４１】
【０７９６】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−（２−ア
ミノ−チアゾール−４−イル）−ヒドロキシイミノ−ア
セチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−シクロプロピル−
２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸 （２，２−ジメチル
−１−オキソプロポキシ）メチルエステル塩酸塩（１：
１）
【０７９７】
【化２４２】
【０７９８】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−（２−ア
ミノ−チアゾール−４−イル）−ヒドロキシイミノ−ア
セチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（２−トリフルオ
ロエチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエ
ステル塩酸塩（１：１）
【０７９９】
【化２４３】
【０８００】実施例１８ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（トリフェニル
メトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
シクロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−アミ
ノ−３−〔〔１−シクロプロピル−２−オキソ−３−ピ
ロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸 モノ−トリフルオロ酢酸塩０．９g （２．
０mM）に、室温で、乾燥ジメチルホルムアミド３５mlを
加え、攪拌した。これに、ベンゾトリアゾール−１−イ
ル （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−トリチルオキシイミノアセテート１．６０g
（２．９２mM）を加え、１５時間攪拌した。この反応混
合物を酢酸エチル２００mlに注加し、この混合物をブラ
インで２回（各５０ml）、さらにブラインで１回（２０
ml）洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、ろ過したのち、容量を３０mlに減らし
た。無水エチルエーテル４０mlをそこに加え、固体物質
をろ過して、表題の化合物１．１０g （収率７３．６
％）を得た。 分析値：Ｃ39Ｈ34Ｎ6 Ｏ6 Ｓ2 計算値：Ｃ６２．７２、Ｈ４．５９、Ｎ１１．２５、Ｓ
８．５９％ 実測値：Ｃ６２．４０、Ｈ４．６２、Ｎ１１．３２、Ｓ
８．３８％
【０８０１】
【化２４４】
【０８０２】実施例１９ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（トリフェニル
メトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（２−フルオロエチル）−２−オキソ−３−ピロリジニ
リデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−アミ
ノ−３−〔〔１−（２−フルオロエチル）−２−オキソ
−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸モノ−トリフルオロ酢酸塩４．５０
g （９．８８mM）に、室温で、乾燥ジメチルホルムアミ
ド１６０mlを加え、攪拌した。これに、ベンゾトリアゾ
ール−１−イル （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセテート
８．００g （１４．６４mM）を加え、１８時間攪拌し
た。この反応混合物を酢酸エチル１，２００mlに注加
し、この混合物をブラインで２回（各２００ml）、ブラ
インで２回（各１５０ml）、さらにブラインで１回（１
００ml）洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、ろ過し、フラスコ中に固体物質が現
れるまで濃縮した。これに酢酸エチル１００mlおよび無
水エチルエーテル８０mlを加え、１時間冷却した。固体
物質をろ過し、窒素下で酢酸エチル／エーテル（４：
１）で洗浄した。次に、この固体物質を酢酸エチル１５
０mlとともに３０分間攪拌し、ろ過して、表題の化合物
６．４０g （収率８７．７％）を得た。 NMR(200MHz,DMSO-d6) δ2.9(m,2H),3.10(m,2H),3.58(m,
2H),3.95(s,2H),4.43(t,1H),4.70(t,1H),5.24(d,1H),6.
0(q,1H),6.61(s,1H),7.2-7.35(m,16H),9.93(d,1H),13.3
0(bd,1H)
【０８０３】
【化２４５】
【０８０４】実施例２０ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（トリフェニル
メトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−３
−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−アミ
ノ−３−〔（１−２，２，２−フルオロエチル）−２−
オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸モノ−トリフルオロ酢酸塩
３．４g （６．９mM）に、室温で、乾燥ジメチルホルム
アミド１５０mlを加え、攪拌した。これにベンゾトリア
ゾール−１−イル （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセテート
５．６０g （１０．２５mM）を加え、１８時間攪拌し
た。この反応混合物を酢酸エチル８００mlに注加し、こ
の混合物をブラインで３回（各１００ml）、さらにブラ
インで２回（８０ml）洗浄した。この酢酸エチル溶液を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過したのち、容量を
５０〜７０mlに減らした。無水エチルエーテル２００〜
３００mlをこれに加えて、油状の沈殿物を得た。エーテ
ルをデカンテーションに付し、新鮮なエチルエーテルで
油状物を再処理した。得られた固体物質をろ過して、
４．６g の物質を得た。母液を濃縮し、エーテルで再処
理し、固形物０．７７g をさらに得た。全部で５．３７
g の固体物質（収率９８．７％）は表題の化合物である
ことを確認した。1 H-NMR(DMSO-d6):δ[ppm]3.10(br.m,2H),3.52(t,2H),3.
93(s,2H),4.19(q,2H),5.19(d,1H),6.02(dd,1H),6.60(s,
1H),7.30(m,16H),9.95(d,1H),13.9(br.,1H)
【０８０５】
【化２４６】
【０８０６】実施例２１ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−シクロプロピル
−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸モノ塩酸塩〔６Ｒ−
〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）〔（トリフェニルメトキシ）イ
ミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔（１−シクロプロピ
ル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸５．７０g （７．６
３mM）を室温で９０％ギ酸７０mlで処理した。反応混合
物を１．５時間攪拌し、回転エバポレータに載せて揮発
性物質を水アスピレータ圧で除去した。残渣を酢酸エチ
ル６０mlで処理し、ろ過し、窒素下に酢酸エチルで洗浄
した。母液を濃縮し、酢酸エチルで処理してさらに目的
物を得た。固体物質を合わせ、３．９１g の物質が得ら
れた。
【０８０７】上記の固体物質をメチルアルコール８０ml
に入れ、そこに、イソプロパノール１４ml中の１N のＨ
Ｃｌを加え、それをろ過したのち、６０mlに濃縮した。
アセトン４０mlをそこに加え、この溶液を６０mlに濃縮
した。この溶液にアセトン８０mlを加え、続いて無水エ
チルエーテル４０mlを加えた。得られた固体物質をろ過
して、２．９４g の物質を得た。母液を濃縮したのち、
エチルエーテルを加えると、固体物質０．５３g をさら
に得た。全部で３．４７g （収率８５．９５％）の物質
は表題の化合物であることを確認した。 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.70(m,4H),2.80(m,1H),2.88,
3.05(m,2H),3.28(m,2H),3.87(s,2H),5.20(d,1H),5.84
(q,1H),6.84(s,1H),7.21(t,1H),8.80(br.s,2H),9.74(d,
1H),12.2(s,1H)
【０８０８】
【化２４７】
【０８０９】実施例２２ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−（２−フルオロ
エチル）−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸モノ塩酸塩 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（トリフェニル
メトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−
（２−フルオロエチル）−２−オキソ−３−ピロリジニ
リデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸６．３０g （８．３７mM）を室温で９０％ギ酸１５０
mlで処理した。この反応混合物を１．５時間攪拌し、次
いで乾燥状態になるまで溶媒を除去した。酢酸エチルを
そこに加え、得られた固体物質をろ過して、４．６g の
物質を得た。この固体物質をアセトン１００ml中に懸濁
し、メタノール６０〜７０mlをそこに加え、続いて、イ
ソプロパノール１４ml中の１N のＨＣｌを加えて溶液を
得た。この溶液をろ過したのち、６０mlに濃縮した。酢
酸エチル１００mlを加え、沈殿物を得、これをろ過して
３．１g の物質を得た。母液を濃縮し、新鮮な酢酸エチ
ルをそこに加え、その懸濁液をろ過して、０．５g の物
質を得た。合わせて３．６g の物質（収率７８．６％）
は表題の化合物であることを確認した。 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ2.95,3.13(m,2H),3.45(m,2H),
3.57,3.64(m,2H),3.91(s,2H),4.51(t,1H),4.65(t,1H),
5.10(d,1H),5.84(q,1H),6.77(s,1H),7.24(s,1H),8.10(b
r.s,2H),9.63(d,1H),11.85(s,1H)
【０８１０】
【化２４８】
【０８１１】実施例２３ 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−３−〔〔１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−２−オキソ−３−ピロリジニリ
デン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
モノ塩酸塩 〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕〕−７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（トリフェニル
メトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−３−〔１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−３
−ピロリジニリデン〕メチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸５．３６g （６．８０mM）を室温で９０
％ギ酸６０mlで処理した。この反応混合物を１．５時間
攪拌し、回転エバポレータに載せて揮発性物質を水アス
ピレータ圧で除去した。残渣に酢酸エチル５０mlおよび
無水エーテル２００mlを加えた。得られた固体物質をろ
過し、アセトン５０ml、メチルアルコール５mlおよび酢
酸エチル２０mlの中に懸濁し、イソプロパノール１０ml
中の１N のＨＣｌをそこに加えた。この溶液をろ過し、
４０mlに濃縮し、無水エチルエーテル１００〜１５０ml
を加えた。固体物質をろ過し、アセトン／エーテル
（１：２）で洗浄して、３．１８g の物質を得た。母液
を濃縮し、さらに０．１７g の物質を得た。合わせて
３．５５g の固体物質（収率９０．３％）は表題の化合
物であることを確認した。 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ3.11(m,2H),3.68(m,2H),3.92
(s,2H),4.12(q,2H),5.28(d,1H),5.88(q,1H),6.85(s,1
H),7.34(s,1H),8.10(br.s,2H),9.80(d,1H),12.3(s,1H)
【０８１２】
【化２４９】
【０８１３】実施例２４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
アゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミ
ノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（４−メト
キシ−ベンゾイル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔１−（４
−メトキシ−ベンゾイル）−２−オキソ−ピロリジン−
３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸トリフルオロアセテート（１：０．２）５４０mg
（１．１８mmol）をＤＭＦ１０mlに溶解し、（２−アミ
ノチアゾール−４−イル） （Ｚ）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾイルチオエステル
５２５mg（１．３mmol）をそこに加え、この混合物を室
温で４８時間攪拌した。次に、この溶液を減圧下に３０
℃で濃縮し、残渣を酢酸エチルと共に粉砕した。形成し
た固体物質をろ別し、再び酢酸エチル中で１時間攪拌
し、ろ別し、乾燥した。 収量（率）：薄黄色粉末５０９mg（６５％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１７２７、１６７２cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６６７．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０８１４】
【化２５０】
【０８１５】先の実施例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０８１６】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｚ）−２−オキソ−１−フェニル−アゼチジン−３
−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６５、１７２３、１６７５、１５
２７cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５９５．３（Ｍ＋Ｈ）+
【０８１７】
【化２５１】
【０８１８】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−フェニル−アゼチジン−３
−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１７４５、１６７５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５９５．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０８１９】
【化２５２】
【０８２０】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピリジン−２−イル−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１４、１７８２、１６８９、１６
２５、１５２９、１４６８、１３８５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１０．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０８２１】
【化２５３】
【０８２２】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、１７６７、１６７７、１６
１８、１３８６cm-1
【０８２３】
【化２５４】
【０８２４】（６Ｒ，７Ｒ）−４−〔（Ｅ）−３−〔７
−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾ−ル−４−イ
ル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチルアミ
ノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル
メチレン〕−２−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−１
−メチル−ピリジニウムヨージド ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７５、１７０５、１６３８、１５
６２、１５１９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６２４．４（Ｍ）+
【０８２５】
【化２５５】
【０８２６】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−
ピペリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１６６０、１６２５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６２７．４（Ｍ−Ｈ）-
【０８２７】
【化２５６】
【０８２８】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｚ）−１
−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ト
リフルオロアセテート（１：０３１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１６９０、１６７６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５７３．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０８２９】
【化２５７】
【０８３０】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−フェニル−ピペリジン−３
−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸トリ
フルオロアセテート（１：０．１７） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８３、１６６５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５２３．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０８３１】
【化２５８】
【０８３２】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−シクロプロピル−２−オキソ−ピペリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ト
リフルオロアセテート（１：０．３５） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７８、１６７８、１６１４cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５８７．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０８３３】
【化２５９】
【０８３４】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−〔２
−（２−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロ
ペンチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ
−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−アゼチジン−３−イリデンメチル〕
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５７、１６７５、１５３１cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６０１．３（Ｍ＋Ｈ）+
【０８３５】
【化２６０】
【０８３６】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｚ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−アゼチジン−３−イリデンメチル〕−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６５、１７３８、１６７６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６０１．３（Ｍ＋Ｈ）+
【０８３７】
【化２６１】
【０８３８】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−ピラジン−２−イル−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１６８７、１６２５、１５
２６cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１１．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０８３９】
【化２６２】
【０８４０】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−（４−メチル−フェニルスルホニル）−２−オキソ−
ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１７１８、１６６９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６８７．５（Ｍ＋Ｈ）+
【０８４１】
【化２６３】
【０８４２】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリ
デンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ト
リフルオロアセテート（１：０．２２） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１６７７、１５２８cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５７３．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０８４３】
【化２６４】
【０８４４】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−シアノメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１６８１、１６２９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５７２．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０８４５】
【化２６５】
【０８４６】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−シクロプロピルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸トリフルオロアセテート（１：０．２） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２、１６７５、１６２９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５８７．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０８４７】
【化２６６】
【０８４８】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ピロ
リジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：２１２０、１７８０、１６７９、１６
２９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５７１．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０８４９】
【化２６７】
【０８５０】実施例２５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
アゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミ
ノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−１
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−
ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３
−〔１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸トリフルオロアセテート（１：１）６００
mg（１．５３mmol）をＤＭＦ２５mlに溶解し、室温で１
時間攪拌したのち、（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−シクロペンチルオキシイミノ酢酸
２−ベンゾチアゾリルチオエステル６９４mg（１．７１
mmol）をそこに加えた。４時間後、反応混合物を１０ml
に濃縮し、２N の２−エチルカプロン酸ナトリウムをア
セトンに加えて１０mlに濃縮した溶液と、２N の２−エ
チルカプロン酸ナトリウムをアセトンに加えた溶液１．
５mlとをそこに加えた。この溶液をジエチルエーテル５
０mlに注加し、分離した固体物質をろ別し、乾燥した。
これを、ゲル(opti-up) 上、水／アセトニトリルの傾斜
溶離剤を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製
した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。 収量（率）：４３０mg（４４％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６６、１６８１、１５２９cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：６３０．３〔（Ｍ＋ＮＨ3 ）−Ｎａ〕
-
【０８５１】
【化２６８】
【０８５２】先の実施例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０８５３】〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）〕〕−７−〔〔（２−アミノ−チアゾリル）−
（シクロペンチルオキシイミノ）−アセチル〕アミノ〕
−３−〔（１−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリジニ
リデン〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸モノ
ナトリウム塩
【０８５４】
【化２６９】
【０８５５】この化合物は、実施例１の（ａ）に最後か
ら二番目に記載した化合物と同一である。
【０８５６】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−（シクロペン
チルオキシイミノ−アセチル〕アミノ〕−３−〔（Ｅ）
−１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−２
−オキソ−３−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：
１） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２７、１７６５、１６８９、１６
１０、１５０５cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：６２９．５（Ｍ−Ｎａ＋ＮＨ3 ）
【０８５７】
【化２７０】
【０８５８】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−１−チアゾール−２−イル−ピ
ロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、１７６７、１６８１、１６
２０、１５０４cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：６１４．３（Ｍ−Ｎａ）- 、６３１．
１（Ｍ−Ｎａ＋ＮＨ3 ）-
【０８５９】
【化２７１】
【０８６０】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾ−ル−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−カルボキシメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
リデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム塩（１：２） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６４、１６６５、１６０９cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５９１．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０８６１】
【化２７２】
【０８６２】（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−１−アリ
ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−
７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イ
ル）−２−シクロペンチルオキシイミノ−アセチル−ア
ミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ナト
リウム塩（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６４、１６７３、１６２０cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５７３．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０８６３】
【化２７３】
【０８６４】（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−
イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム
塩（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６７、１６７５、１６２０、１５
２８cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：６４９．４（Ｍ−Ｎａ）- 、６６６
（Ｍ−Ｎａ＋ＮＨ3 ）- 元素分析 計算値：Ｃ４６．４２、Ｈ４．３４、Ｎ１２．４９、Ｓ
１４．３０％ 実測値：Ｃ４６．１１、Ｈ５．００、Ｎ１２．３９、Ｓ
１４．０５％
【０８６５】
【化２７４】
【０８６６】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−２−オキソ−ピリジン−４−イル−ピロリジ
ン−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ナ
トリウム塩（１：１）
【０８６７】
【化２７５】
【０８６８】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−１−〔２−オキソ−１−（２−オキソ−オキ
サゾリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イリデンメ
チル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：
１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６９、１６７９、１６３０、１５
３０、１３９２cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５５０．３（Ｍ＋Ｈ）+
【０８６９】
【化２７６】
【０８７０】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−オキソ
−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６７、１６７７、１６１９、１４
５９cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：６５５．２（Ｍ＋ＮＨ3 ）、６３８．
３（Ｍ−Ｎａ）-
【０８７１】
【化２７７】
【０８７２】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−１
−（２−シアノエチル）−２−オキソ−ピロリジン−３
−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸ナトリウム塩（１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４４、１７６５、１６７２、１６
２１cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：５８６．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０８７３】
【化２７８】
【０８７４】実施例２６ ａ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｒ）−２−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−２−フェニル−アセチルアミノ〕
−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−ピロリジン−４−イリ
デンメチル〕−−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−フェニルグリ
シン１．８８g （７．４７mmol）をジオキサン２０mlに
加えたものを１０〜１５℃に冷却し、トリエチルアミン
１．２ml（８．３mmol）およびエチルクロロホルメート
０．７９ml（８．３mmol）で処理した。５分後、得られ
た溶液を、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−
オキソ−３−〔１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
（１：１）２．３５g （６mmol）を水１２mlとジオキサ
ン３mlとの混合物に溶解し、トリエチルアミンの添加に
よってpH７に調節した溶液に加えた。室温で３０分置い
たのち、この橙色の溶液を酢酸エチル１００mlおよび水
５０mlに注加し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、３０ml
に濃縮した。ｎ−ヘキサン２００mlをそこに加え、固体
物質を分離させ、それをろ別し、ｎ−ヘキサンで洗浄
し、乾燥した。この固体物質をジエチルエーテル３５ml
に入れて３０分間攪拌し、再びろ過し、洗浄した。 収量（率）：ベージュ色の粉末２．８g （７７％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８４、１６９４、１４９５cm-1 ＭＳ（ＩＳＰ）：６１１．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０８７５】
【化２７９】
【０８７６】ｂ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｒ）−２−
アミノ−２−フェニル−アセチルアミノ〕−８−オキソ
−３−〔（Ｅ）−５−オキソ−１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−ピロリジン−４−イリデンメチル〕
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｒ）−２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−フェニル−アセチルアミノ〕−８
−オキソ−３−〔（Ｅ）−５−オキソ−１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−ピロリジン−４−イリデン
メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸１．０g （１．６４
mmol）をトリフルオロ酢酸５mlに溶解し、０〜５℃で３
０分間攪拌した。次に、この溶液をジエチルエーテル１
００mlに注加し、分離した物質をろ別した。次に、この
物質を酢酸エチル２５mlに入れて２時間攪拌し、分離し
た結晶をろ別し、乾燥した。 収量（率）：無色の粉末７５０mg（７３％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７９、１６９０、１５２１cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：５０９．３（Ｍ−Ｈ）-
【０８７７】
【化２８０】
【０８７８】実施例２７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキ
シイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−
〔（Ｅ）−５−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−ピロリジン−４−イリデンメチル〕−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３
−〔１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸トリフルオロアセテート（１：１）３８３
mg（１mmol）をＤＭＦ１５ml中に懸濁し、１時間攪拌
し、次いで２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸−
２−ベンゾチアゾリルチオエステル３８６mg（１．１mm
ol）をそこに加えた。この混合物を室温で２０時間反応
させ、２N の２−エチルカプロン酸ナトリウム１ml（２
mmol）をアセトンに加えた溶液をそこに滴下した。次
に、この混合物をジエチルエーテル１００mgに注加し、
固体物質をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥した。これ
を、ゲル(opti-up) 上、水を溶離剤として使用する逆相
クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画
分を合わせ、凍結乾燥した。 収量（率）：３８０mg（６５％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６６、１６７８、１５２３cm-1 ＭＳ（ＩＳＮ）：５６０．２（Ｍ−Ｎａ）-
【０８７９】
【化２８１】
【０８８０】実施例２８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−チ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルバモイル−１−
メチル−エトキシイミノ〕アセチルアミノ〕−８−オキ
ソ−３−〔（Ｅ）−２−オキソ−１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）−ピロリジン−３−イリデンメチ
ル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸 （Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３
−〔１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イリデンメチル〕−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸トリフルオロアセテート（１：１）６００
mg（１．５３mmol）をＤＭＦ２５ml中に懸濁し、室温で
１時間攪拌した。次に、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−（１−カルバモイル−１−メ
チル−エトキシイミノ）酢酸 ２−ベンゾチアゾリルチ
オエステル７７４mg（１．８４mmol）をそこに加え、こ
の混合物を室温で４．５時間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、油状物を酢酸エチル１００mlと共に粉砕した。形成
した固体物質をろ別し、アセトン／酢酸エチルから再結
晶した。 収量（率）：ベージュ色粉末６１０mg（６３％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８１、１６７９、１５３１cm-1 分析値：Ｃ23Ｈ24Ｆ3 Ｎ7 Ｏ7 Ｓ2 計算値：Ｃ４３．７４、Ｈ３．８３、Ｎ１５．５２、Ｓ
１０．１５％ 実測値：Ｃ４３．８３、Ｈ３．８１、Ｎ１５．３５、Ｓ
１０．２０％
【０８８１】
【化２８２】
【０８８２】先の実施例に記載した手順にしたがって、
以下の化合物をさらに調製することができた。
【０８８３】（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−（１−カルバ
モイル−１−メチル−エトキシイミノ）アセチルアミ
ノ〕−３−〔（Ｅ）−１−（５−メチル−イソキサゾー
ル−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ
ンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＭＳ（ＩＳＰ）：６３１．３（Ｍ＋Ｈ+ ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、１７６８、１６７９、１６
１０、１５０５cm-1
【０８８４】
【化２８３】
【０８８５】実施例２９ 上記の実施例１４、１５、１６および１７に記載した手
順にしたがって、以下の各式で示されるエステルをさら
に調製することができた。なお、式中、Ｒ3 は水素、メ
チル、低級アルキルまたはカルボキシメチルであり、Ｒ
p は容易に加水分解しうるエステル残基である。
【０８８６】
【化２８４】
【０８８７】
【化２８５】
【０８８８】
【化２８６】
【０８８９】次に、本発明によって得られるセファロス
ポリン誘導体を含む薬剤を例示した。
【０８９０】例Ａ 筋肉内投与のための乾燥アンプル剤の製造 凍結乾燥した活性成分１g を通常の方法で調製し、アン
プル剤に充填した。この滅菌水アンプル剤は、プロピレ
ングリコールを１０％含むものであった。投与する前
に、凍結乾燥成分を２％塩酸リドカイン水溶液２．５ml
で処理した。
【０８９１】活性成分としては、上記の実施例にしたが
って調製した目的生成物のいずれかを使用することがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チュン−チェン・ウェイ アメリカ合衆国、ニュージャージー 07927、シーダー・ノウルス、マラパーデ ィス・ロード 244

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、カルボン酸から誘導されるアシル基で
    あり；Ｒ2 は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル−Ｑ
    m ，シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニ
    ル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アラルキル−
    Ｑm 、アリール−Ｑm、アリールオキシ、アラルコキシ
    又は複素環（これらの、低級アルキル、シクロアルキ
    ル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニ
    ル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、アリール
    オキシ、アラルコキシ及び複素環は、非置換であるか、
    又はカルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＯＮ
    Ｒ4 Ｒ5 、−Ｎ（Ｒ5 ）ＣＯＯＲ9、Ｒ5 ＣＯ−、Ｒ5
    ＯＣＯ−又はＲ5 ＣＯＯ−（ここで、Ｒ4 は、水素、低
    級アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ5 は、水素又
    は低級アルキル；Ｒ9 は、低級アルキル、低級アルケニ
    ル又はカルボン酸保護基である）より選ばれる基の少な
    くとも一つで置換されている）であり；Ｑは、−ＣＯ−
    又は−ＳＯ2 −であり；ｍは、０又は１であり；ｎは、
    ０、１又は２である〕で示されるセファロスポリン誘導
    体、その容易に加水分解しうるエステル及び該化合物の
    薬学的に許容しうる塩、並びに式（Ｉ）の化合物、それ
    らのエステル及び塩の水和物。
  2. 【請求項２】 ３位の置換基がＥ−型である化合物、す
    なわち式（Ｉａ）： 【化２】 〔式中、Ｒ1 及びｎは、請求項１と同義であり、Ｒ2
    は、低級アルキル−Ｑ、アラルキル−Ｑ及びアリール−
    Ｑ（ここで、Ｑは、−ＣＯ−又は−ＳＯ2 −である）以
    外の基である〕で示される化合物、その容易に加水分解
    しうるエステル、該化合物の薬学的に許容しうる塩、並
    びに式（Ｉａ）の化合物、それらのエステル及び塩の水
    和物である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ３位の置換基がＺ−型である化合物、す
    なわち式（Ｉｂ）： 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは、請求項１と同義である）
    で示される化合物、その容易に加水分解しうるエステル
    及び該化合物の薬学的に許容される塩、並びに式（Ｉ
    ｂ）の化合物、それらのエステル及び塩の水和物である
    請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式（II）： 【化４】 〔式中、Ｚは、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＲa Ｒb ［IIＡ］、−Ｃ
    Ｈ（Ｘ）ＮＨ2 ［IIＢ］又は−Ｃ（Ｘ）＝ＮＯＲ3 ［II
    Ｃ］であり、Ｒa は、水素、低級アルキル又はＣＨ2 Ｃ
    Ｏ2 Ｒ4 （ここで、低級アルキルは、非置換であるか、
    又はカルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＯＮ
    Ｒ4 Ｒ5 、−Ｎ（Ｒ5 ）ＣＯＯＲ9 、Ｒ5 ＣＯ−、Ｒ5
    ＯＣＯ−又はＲ5 ＣＯＯ−から選ばれる基の少なくとも
    一つで置換されている）であり；Ｒb は、水素又は低級
    アルキルであり；Ｘは、アリール、シクロヘキシル、
    １，４−シクロヘキサジエニル又は複素環（これらの、
    アリール、シクロヘキシル、１，４−シクロヘキサジエ
    ニル及び複素環は、非置換であるか、又はカルボキシ、
    アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、−Ｎ
    （Ｒ5 ）ＣＯＯＲ9 、Ｒ5 ＣＯ−、Ｒ5 ＯＣＯ−若しく
    はＲ5 ＣＯＯ−から選ばれる基の少なくとも一つで置換
    されている）であり；Ｒ3 は、水素、低級アルキル、ア
    ラルキル、シクロアルキル、Ｒ5 ＣＯ−又は−Ｃ（Ｒ7
    Ｒ8 ）ＣＯ2 Ｒ9'（ここで、Ｒ7 及びＲ8 は、それぞれ
    独立して、水素若しくは低級アルキルであるか、又はＲ
    7 とＲ8 は、一緒になって、シクロアルキル基を形成
    し、Ｒ9'は、水素又はＲ9 である）であり；そして、Ｒ
    2 、Ｒ4、Ｒ5 、Ｒ9 及びｎは、請求項１又は２と同義
    である〕で示される化合物、その容易に加水分解しうる
    エステル及び該化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに
    式（II）の化合物、それらのエステル及び塩の水和物で
    ある請求項１ないし３の何れか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式（IIＡ）： 【化５】 （式中、Ｒa 、Ｒb 、Ｒ2 、Ｘ、ｍ及びｎは、請求項４
    と同義である）で示される化合物、その容易に加水分解
    しうるエステル及び該化合物の薬学的に許容しうる塩、
    並びに式（IIＡ）の化合物、それらのエステル及び塩の
    水和物である請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式（IIＢ）： 【化６】 （式中、Ｘ、Ｒ2 、ｍ及びｎは、請求項４と同義であ
    る）で示される化合物、その容易に加水分解しうるエス
    テル及び該化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに式
    （IIＢ）の化合物、それらのエステル及び塩の水和物で
    ある請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式（IIＣ）： 【化７】 （式中、Ｘ、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ及びｎは、請求項４と同義
    である）で示される化合物、その容易に加水分解しうる
    エステル及び該化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに
    式（IIＣ）の化合物、それらのエステル及び塩の水和物
    である請求項４記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3 が、水素である請求項７記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 Ｘが、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
    ヘテロ原子の少なくとも一つを含む複素環（この複素環
    は、非置換であるか、又はカルボキシ、アミノ、ニト
    ロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
    シ及びハロゲンから選ばれる基の少なくとも一つで置換
    されている）である請求項７又は８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 複素環が、アミノで置換されている請
    求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式（III ）： 【化８】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは、請求項４と同義である）
    で示される化合物、その容易に加水分解しうるエステル
    及び該化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに式（III)
    の化合物、それらのエステル及び塩の水和物である請求
    項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ｎが、１である請求項１１記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ3 が、水素、低級アルキル、シクロ
    アルキル又はＣ（Ｒ7 Ｒ8 ）ＣＯ2 Ｒ9'である請求項１
    １記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ3 が、水素である請求項１３記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ2 が、水素、シクロアルキル、非置
    換若しくはハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキ
    シ、又は非置換若しくは低級アルコキシ若しくはハロゲ
    ンの少なくとも一つで置換されたフェニルである、請求
    項１１ないし１４の何れか１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ2 が、フェニル、４−メトキシフェ
    ニル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロ
    エチル、シクロプロピル、３−ピリジニル、アリル、シ
    アノメチル、シクロプロピルメチル、２−プロピニル及
    び２−ピラジニルの何れかである、請求項１１ないし１
    ４の何れか１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ３位の置換基がＥ−型である、請求項
    ４ないし１５の何れか１項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 式： 【化９】 で示される｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝
    −７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキ
    シイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−〔（１−シクロプ
    ロピル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕
    −８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
    ０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸及びこの化合物
    の薬学的に許容しうる塩、並びに前記化合物それぞれの
    水和物である請求項１６又は１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 式： 【化１０】 で示される｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝
    −７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキ
    シイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−｛〔１−（２−フ
    ルオロエチル）−２−オキソ−３−ピロリジニリデン〕
    メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
    〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸及び
    この化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに前記化合物
    それぞれの水和物である請求項１６又は１７記載の化合
    物。
  20. 【請求項２０】 式： 【化１１】 で示される｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝
    −７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキ
    シイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−｛〔１−（２，
    ２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−３−ピロ
    リジニリデン〕メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−
    アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
    ルボン酸及びこの化合物の薬学的に許容しうる塩、並び
    に前記化合物それぞれの水和物である請求項１６又は１
    ７記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 式： 【化１２】 で示される｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝
    −７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキ
    シイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−｛〔２−オキソ−
    １−フェニル−３−ピロリジニリデン〕メチル｝−８−
    オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
    クト−２−エン−２−カルボン酸及びこの化合物の薬学
    的に許容しうる塩、並びに前記化合物それぞれの水和物
    である請求項１６又は１７記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 式： 【化１３】 で示される｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝
    −７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキ
    シイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−｛〔１−（４−メ
    トキシフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニリデ
    ン〕メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
    ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸及
    びこの化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに前記化合
    物それぞれの水和物である請求項１６又は１７記載の化
    合物。
  23. 【請求項２３】 式： 【化１４】 で示される｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝
    −７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキ
    シイミノ）アセチル〕アミノ｝−８−オキソ−３−
    ｛〔２−オキソ−１−（３−ピリジニル）−３−ピロリ
    ジニリデン〕メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ
    〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸及び
    この化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに前記化合物
    それぞれの水和物である請求項１６又は１７記載の化合
    物。
  24. 【請求項２４】 式： 【化１５】 で示される｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝
    −３−〔（１−アリル−２−オキソ−３−ピロリジニリ
    デン）メチル〕−７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリ
    ル）（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミノ｝−８−オ
    キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
    ト−２−エン−２−カルボン酸及びこの化合物の薬学的
    に許容しうる塩、並びに前記化合物それぞれの水和物で
    ある請求項１６又は１７記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 式： 【化１６】 で示される｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝
    −７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキ
    シイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−〔（１−シアノメ
    チル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−
    ８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
    ０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸及びこの化合物
    の薬学的に許容しうる塩、並びに前記化合物それぞれの
    水和物である請求項１６又は１７記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 式： 【化１７】 で示される｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝
    −７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキ
    シイミノ）アセチル〕アミノ｝−３−〔（１−シクロプ
    ロピルメチル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メ
    チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
    〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸及び
    この化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに前記化合物
    それぞれの水和物である請求項１６又は１７記載の化合
    物。
  27. 【請求項２７】 式： 【化１８】 で示される｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝
    −７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキ
    シイミノ）アセチル〕アミノ｝−８−オキソ−３−
    ｛〔２−オキソ−１−（２−プロピニル）−３−ピロリ
    ジニリデン〕メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ
    〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸及び
    この化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに前記化合物
    それぞれの水和物である請求項１６又は１７記載の化合
    物。
  28. 【請求項２８】 式： 【化１９】 で示される｛６Ｒ−〔３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）〕｝
    −７−｛〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキ
    シイミノ）アセチル〕アミノ｝−８−オキソ−３−
    ｛〔２−オキソ−１−（２−ピラジニル）−３−ピロリ
    ジニリデン〕メチル｝−５−チア−１−アザビシクロ
    〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸及び
    この化合物の薬学的に許容しうる塩、並びに前記化合物
    それぞれの水和物である請求項１６又は１７記載の化合
    物。
  29. 【請求項２９】 ｎが、０である請求項１記載の化合
    物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ2 が、低級アルキル−Ｑ、アラルキ
    ル−Ｑ又はアリ−ル−Ｑ（ここで、Ｑは−ＣＯ−又は−
    ＳＯ2 −である）である請求項１記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ2 が、２−プロピニル、シアノメチ
    ル、シアノエチル又はシクロプロピルメチルである請求
    項１記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ2 が、６−メトキシピリジン−３−
    イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、２−オキ
    ソオキサゾリジン−３−イル又は１，１−ジオキソテト
    ラヒドロチエン−３−イルである請求項１記載の化合
    物。
JP6101558A 1993-04-16 1994-04-15 セファロスポリン誘導体 Expired - Lifetime JP2845752B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4868893A 1993-04-16 1993-04-16
US213562 1994-03-21
US08/213,562 US5523400A (en) 1993-04-16 1994-03-21 Cephalosporin antibiotics
US48688 1998-03-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06321954A true JPH06321954A (ja) 1994-11-22
JP2845752B2 JP2845752B2 (ja) 1999-01-13

Family

ID=26726411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6101558A Expired - Lifetime JP2845752B2 (ja) 1993-04-16 1994-04-15 セファロスポリン誘導体

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0620225B1 (ja)
JP (1) JP2845752B2 (ja)
CN (1) CN1046524C (ja)
AT (1) ATE227728T1 (ja)
AU (1) AU675695B2 (ja)
BG (1) BG61450B1 (ja)
BR (1) BR9401503A (ja)
CA (1) CA2121324C (ja)
CY (1) CY2189B1 (ja)
CZ (1) CZ91394A3 (ja)
DE (1) DE69431691T2 (ja)
DK (1) DK0620225T3 (ja)
ES (1) ES2185634T3 (ja)
FI (1) FI115525B (ja)
GB (1) GB2277737B (ja)
GE (1) GEP20002332B (ja)
HK (1) HK1000423A1 (ja)
HR (1) HRP940252A2 (ja)
HU (2) HUT71252A (ja)
IL (1) IL109321A (ja)
IS (1) IS4151A (ja)
LT (1) LT3289B (ja)
LV (1) LV10778B (ja)
NO (1) NO305601B1 (ja)
NZ (1) NZ260308A (ja)
OA (1) OA10064A (ja)
PT (1) PT620225E (ja)
RU (1) RU2130939C1 (ja)
SG (1) SG49814A1 (ja)
SK (1) SK42694A3 (ja)
TW (1) TW412537B (ja)
ZA (1) ZA942612B (ja)
ZW (1) ZW4794A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11140087A (ja) * 1997-09-15 1999-05-25 F Hoffmann La Roche Ag 抗菌性組成物
JP2009173621A (ja) * 2007-10-29 2009-08-06 Nissan Chem Ind Ltd ２−アミノ−ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造方法

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5523400A (en) * 1993-04-16 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibiotics
US5856474A (en) 1994-04-25 1999-01-05 Biochemie Gesellschaft, M.B.H. Cephalosporin synthesis
AU4877196A (en) * 1995-02-27 1996-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of 3-pyrrolidylidene-2-one-cephalosporines
US5804577A (en) * 1995-09-12 1998-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin derivatives
EP0761673A1 (en) * 1995-09-12 1997-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Cephalosporin derivatives
US5811419A (en) * 1996-01-16 1998-09-22 Hoffmann-La Roche Inc. Isooxacephem-derivatives
US5883247A (en) * 1996-06-10 1999-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Preparation of cephem and isooxacephem derivatives
SG53049A1 (en) * 1996-09-23 1998-09-28 Hoffmann La Roche 1-carba-(dethia)-cephalosporin derivatives
EP0831093A1 (en) * 1996-09-23 1998-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-Carba-(dethia)-Cephalosporin Derivatives
EP0838465A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinium-substituted (lactamylvinyl)cephalosporin derivatives, their preparation and their use as antibiotics
TW446707B (en) * 1996-10-22 2001-07-21 Hoffmann La Roche Cephalosporin pyridinium derivatives
ES2281090T3 (es) * 1996-11-06 2007-09-16 Basilea Pharmaceutica Ag Derivados de vinilpirrolidona-cefalosporina.
TW415949B (en) * 1996-12-19 2000-12-21 Hoffmann La Roche Vinyl pyrrolidine cephalosporin derivatives with basic substituents
US6114541A (en) * 1997-03-10 2000-09-05 Hoffmann-La Roche Inc. Method for the preparation of α-Bromo-Lactam derivatives
ATE370146T1 (de) 1999-07-05 2007-09-15 Basilea Pharmaceutica Ag Verfahren zur herstellung von cephalosporin- derivaten
KR100342944B1 (ko) 1999-11-08 2002-07-02 민경윤 고순도 세프포독심 프록세틸의 제조방법
DK1148140T3 (da) 2000-04-19 2007-01-08 Basilea Pharmaceutica Ag Fremgangsmåde til fremstilling af D-asparaginderivater
US6504025B2 (en) * 2000-05-24 2003-01-07 Basilea Pharmaceutica Ag Process for the preparation of vinyl-pyrrolidinone cephalosporin derivatives
EP1723160A4 (en) * 2004-03-04 2008-04-23 Univ British Columbia TOLL-LIKE RECEPTOR 2 (TLR-2) HAPLOTYPES AS INDICATORS FOR RESULTS IN PATIENTS
KR20080076907A (ko) * 2005-11-18 2008-08-20 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 유도체의 제조 방법
CN101245081B (zh) * 2007-02-14 2010-10-13 山东轩竹医药科技有限公司 头孢菌素衍生物
UY35103A (es) 2012-10-29 2014-05-30 Glaxo Group Ltd Compuestos de cefem 2-sustituidos

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971778A (en) * 1972-05-12 1976-07-27 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position
JPS5854157B2 (ja) 1977-06-10 1983-12-02 山之内製薬株式会社 セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
JPH0686463B2 (ja) * 1988-07-01 1994-11-02 明治製菓株式会社 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤
GB8821797D0 (en) * 1988-09-16 1988-10-19 Beecham Group Plc Novel compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11140087A (ja) * 1997-09-15 1999-05-25 F Hoffmann La Roche Ag 抗菌性組成物
JP4621311B2 (ja) * 1997-09-15 2011-01-26 バジリア ファルマスーチカ アーゲー 抗菌性組成物
JP2009173621A (ja) * 2007-10-29 2009-08-06 Nissan Chem Ind Ltd ２−アミノ−ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造方法
JP2014097981A (ja) * 2007-10-29 2014-05-29 Nissan Chem Ind Ltd ２−アミノ−ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
FI941775A0 (fi) 1994-04-15
EP0620225A1 (en) 1994-10-19
CA2121324A1 (en) 1994-10-17
LV10778A (lv) 1995-08-20
FI115525B (fi) 2005-05-31
PT620225E (pt) 2003-03-31
ZA942612B (en) 1994-10-17
LV10778B (en) 1996-06-20
FI941775A (fi) 1994-10-17
BG98723A (en) 1995-03-31
TW412537B (en) 2000-11-21
IL109321A0 (en) 1994-07-31
CA2121324C (en) 2007-07-10
BR9401503A (pt) 1994-10-25
NZ260308A (en) 1996-05-28
GEP20002332B (en) 2000-12-25
EP0620225B1 (en) 2002-11-13
ATE227728T1 (de) 2002-11-15
HUT71252A (en) 1995-11-28
OA10064A (fr) 1996-10-14
IS4151A (is) 1994-10-17
DK0620225T3 (da) 2003-03-17
JP2845752B2 (ja) 1999-01-13
ZW4794A1 (en) 1995-01-05
HU211652A9 (en) 1995-12-28
CN1105365A (zh) 1995-07-19
IL109321A (en) 1998-07-15
SK42694A3 (en) 1995-02-08
HU9401080D0 (en) 1994-07-28
NO305601B1 (no) 1999-06-28
GB2277737B (en) 1996-09-25
LTIP1916A (en) 1994-11-25
NO941342L (no) 1994-10-17
SG49814A1 (en) 1998-06-15
HK1000423A1 (en) 1998-03-20
GB2277737A (en) 1994-11-09
RU2130939C1 (ru) 1999-05-27
CY2189B1 (en) 2002-11-08
HRP940252A2 (en) 1996-08-31
AU5949494A (en) 1994-10-20
LT3289B (en) 1995-06-26
ES2185634T3 (es) 2003-05-01
CN1046524C (zh) 1999-11-17
DE69431691T2 (de) 2003-08-21
AU675695B2 (en) 1997-02-13
NO941342D0 (no) 1994-04-14
GB9407400D0 (en) 1994-06-08
CZ91394A3 (en) 1994-11-16
BG61450B1 (bg) 1997-08-29
DE69431691D1 (de) 2002-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2845752B2 (ja) セファロスポリン誘導体
KR100309516B1 (ko) 세팔로스포린유도체
US5464617A (en) β-lactam compounds
HU183236B (en) Process for producing new 6-beta-hydroxyalkyl-penicillanic acid derivatives
US6218379B1 (en) Tricyclic carbacephems
US5064649A (en) Cephalosporin derivatives
EP0295630A2 (de) Cephalosporinderivate
JPS60184087A (ja) １‐デチア‐２‐チアセフアロスポラン酸の新誘導体、それらの製造法及び製造中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
US5578591A (en) 2-isocephem and oxacephem derivatives, and use as antibacterial agents
EP0548186B1 (en) Cephalosporin derivatives and their homologues
US6080855A (en) 2-isocephem and oxacephem derivatives and use as antibacterial agents
US5811419A (en) Isooxacephem-derivatives
JPH07507785A (ja) ３−置換カルバセフェム
US5602117A (en) Cephalosporin compounds
EP0099580B1 (en) New 1-oxa-1-dethia-cephalosporin derivatives
KR100437276B1 (ko) 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법
AP199A (en) Novel B-Lactam and a novel class cephalosporins.
CZ292097A3 (cs) 1-Karba-(dethia)-Cefalosporinové deriváty
WO1985004879A1 (fr) Nouveaux composes de cephem
JPH0272180A (ja) 新規なペナム誘導体およびその塩
JPH08512283A (ja) カルバセファロスポリン化合物、その合成および使用
IE904401A1 (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071030

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081030

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091030

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091030

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101030

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111030

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030

Year of fee payment: 14

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131030

Year of fee payment: 15

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term