ES2281090T3 - Derivados de vinilpirrolidona-cefalosporina. - Google Patents
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Classifications
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS DE CEFALOSPORINA DE FORMULA: EN LA QUE R SUP,1} ES HALOGENO, ALQUILO INFERIOR, FENILO, BENCILO, ESTIRILO, NAFTILO O HETEROCICLILO; ESTANDO EL HALOGENO, ALQUILO INFERIOR, FENILO, BENCILO, ESTIRILO, NAFTILO O HETEROCICLILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS CON AL MENOS UNO DE HALOGENO, HIDROXI, ALQUILO INFERIOR OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, ALCOXI INFERIOR OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, FENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, AMINO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, ALQUILAMINO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, DI ALQUILCARBOXI INFERIOR, CARBAMOILO O ALQUILCARBAMOILO INFERIOR; R SUP,4}, R SUP,5} SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, ALQUILO INFERIOR O FENILO; X ES S, O, NH O CH SUB,2}; N ES 0, 1 O 2; M ES 0 O 1; S ES 0 O 1; R SUP,2} ES HIDROGENO, HIDROXI, ,2} Q SUB,R}, ARILOXI, ARALCOXI, UN ANILLO HETEROCICLICO O UN HETEROCICLILO Q SUB,R}, ESTANDO EL ALQUILO INFERIOR, CICLOALQUILO, ALCOXI INFERIOR, ALQUENILO INFERIOR, CICLOALQUENILO, ALQUINILO INFERIOR, ARALQUILO, ARILO, ARILOXI, ARALCOXI Y EL ANILLO HETEROCICLICO SUSTITUIDOS CON AL MENOS UN GRUPO SELECCIONADO DE CARBOXI, AMINO, NITRO, CIANO, NTE FLUORO, ALQUILO INFERIOR SUSTITUIDO, ALCOXI INFERIOR, HIDROXI, HALOGENO, SUP,7}, N(R SUP,7})COOR SUP,8}, R SUP,7}CO -, R SUP,7}OCO -, R SUP,7}COO -, ,7}R SUP,9})CON R SUP,7}R SUP,10}, EN EL QUE R SUP,6} ES HIDROGENO, ALQUILO INFERIOR, CICLOALQUILO O ARILO; R SUP,7} Y R SUP,9} SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O ALQUILO INFERIOR; R SUP,8} ES HIDROGENO, ALQUILO INFERIOR, ALQUENILO INFERIOR O UN GRUPO PROTECTOR DE ACIDO CARBOXILICO; Y R SUP,10} ES HIDROGENO, OE} ICLILO, EL FENILO, NAFTILO O HETEROCICLILO NO SUSTITUIDOS O SUSTITUIDOS CON AL MENOS UNO DE LOS GRUPOS DE HIDROXI OPCIONALMENTE PROTEGIDO, HALOGENO, ALQUILO INFERIOR OPCIONALMENTE SUSTITUIDO U OE} STITUIDO Y/O CIANO, O R SUP,7} Y R SUP,10} FORMAN JUNTOS UN GRUPO DE FORMULA Q ES R ES HIDROGENO O ALQUILO INFERIOR; Y R SUP,3} ES HIDROXI, SUP,-}, ALCOXI INFERIOR O O; ASI COMO ESTERES RAPIDAMENTE HIDROLIZABLES DE LOS MISMOS, SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE DICHOS COMPUESTOS E HIDRATOS DE LOS COMPUESTOS DE FORMULA I Y DE SUS ESTERES Y SALES, ASI COMO LA PREPARACION DE DICHOS COMPUESTOS, SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y PREPARACIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHOS COMPUESTOS.
Description
Derivados de
vinilpirrolidona-cefalosporina.
La presente invención se refiere a derivados de
cefalosporina de la fórmula general
en la
que
- R^{1}
- es fenilo o naftilo; el fenilo o el naftilo están opcionalmente sustituidos al menos por uno de los siguientes: halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di(alquil C_{1-4})-amino, carboxi, (alquil C_{1-4})-carboxi, carbamoílo o (alquil C_{1-4})-carbamoílo;
el alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido puede estar
sustituido por halógeno, amino, hidroxi, ciano o
carboxi;
el alcoxi C_{1-4}
opcionalmente sustituido puede estar sustituido por halógeno, amino,
hidroxi, ciano o
carboxi;
el fenilo opcionalmente sustituido
puede estar sustituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro,
amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} o
carbamoílo;
R^{4} y R^{5} con
independencia son hidrógeno, alquilo C_{1-4} o
fenilo;
- X
- es S;
- n
- es 1;
- m
- es 1;
- s
- es 1;
- R^{2}
- es hidrógeno, hidroxi, -CH_{2}-CONHR^{6}, (alquilo C_{1-4})-Q_{r}, cicloalquilo-Q_{r}, alcoxi C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, cicloalquenilo-Q_{r}, alquinilo C_{2-4}, aralquilo-Q_{r}, arilo-Q_{r}, ariloxi, aralcoxi, un anillo heterocíclico o un heterociclilo-Q_{r},
en la que el anillo heterocíclico o
heterociclilo es un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones,
saturado o insaturado, sin sustituir o sustituido, que contiene por
lo menos un heteroátomo elegido entre el grupo formado por oxígeno,
nitrógeno y
azufre;
en la que el alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo, alcoxi
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
cicloalquenilo, alquinilo C_{2-4}, aralquilo,
arilo, ariloxi, aralcoxi y el anillo heterocíclico pueden estar
sustituido por lo menos por un grupo elegido entre carboxi, amino,
nitro, ciano, -SO_{2}NHR^{6}, alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido por flúor; alcoxi
C_{1-4}, hidroxi, halógeno, -CONR^{6}R^{7},
-CH_{2}CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COOR^{8},
R^{7}CO-, R^{7}OCO-, R^{7}COO-,
-C(R^{7}R^{9})CO_{2}R^{8},
-C(R^{7}R^{9})CONR^{7}R^{10}, en los
que
- R^{6}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo o arilo;
R^{7} y R^{9} con independencia
entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
- R^{8}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o un grupo protector ácido carboxílico; y
- R^{10}
- es hidrógeno, \omega-hidroxi-alquilo, fenilo, naftilo o heterociclilo; los restos fenilo, naftilo o heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por lo menos por uno de los grupos siguientes: hidroxi opcionalmente protegido, halógeno, alquilo C_{1-4} u \omega-hidroxi-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos, alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido y/o ciano, o bien R^{7} y R^{10} juntos forman un grupo de la fórmula
el alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido puede estar
sustituido por halógeno, amino, hidroxi, ciano o
carboxi;
el alcoxi C_{1-4}
opcionalmente sustituido puede estar sustituido por halógeno, amino,
hidroxi, ciano o
carboxi;
en la
que
- Q
- es -CHR-, -CO- o -SO_{2}-;
- r
- es 0 ó 1;
- R
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y
- R^{3}
- es hidroxi, -O^{-}, alcoxi C_{1-4} u -OM, y M significa un metal alcalino;
así como los ésteres fácilmente
hidrolizables de los
mismos,
las sales farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos y los hidratos de los compuestos de
la fórmula I y de sus ésteres y
sales,
dichos ésteres son los ésteres de
(alcanoil
C_{1-4})oxi-alquilo, los
ésteres de (alcoxi
C_{1-4})carboniloxi-alquilo,
los ésteres de lactonilo, los ésteres de (alcoxi
C_{1-4})metilo, los ésteres de (alcanoil
C_{1-4})aminometilo, los ésteres de bencilo
y de cianometilo; el éster de
(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metilo;
el éster de
2-[(2-metil-propoxi)carbonil]-2-pentenilo;
el ésteres de
1-[[(1-metiletoxi)carbonil]oxi]etilo;
el éster de 1-(acetiloxi)etilo; el éster de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo;
el éster de
1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etilo; y el
éster de
3,3-dimetil-2-oxobutilo.
Como técnica anterior se cita:
EP-A-0 620 225,
WO 96/26943 A, EP-A-0 761 673,
US-A-4 255 423 e I.
Heinze-Krauss y col., Journal of Medicinal
Chemistry, vol. 39, páginas 1864-71,
1996.
Los compuestos de la presente fórmula I son
útiles para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por
bacterias gram-positivas, en especial las
enfermedades infecciosas causadas por estafilococos, neumococos,
enterococos sensibles o resistentes y similares.
En los anteriores compuestos de la fórmula I, el
sustituyente de la posición 3 puede estar presente:
en forma trans (E)
o en forma cis
(Z)
Son preferidos los compuestos de la fórmula I,
en la que el sustituyente de la posición 3 está en forma E.
El término "halógeno" o "halo"
empleado aquí significa las cuatro formas, es decir, cloro, bromo,
yodo o flúor, a menos que se indique lo contrario.
Tal como se emplean aquí, los términos
"alquilo" y "alquilo inferior" indican restos hidrocarburo
saturado de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 8 átomos
de carbono y con preferencia de 1 a 4, por ejemplo el metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, t-butilo y
similares.
Se entiende por el término "alquilo inferior
opcionalmente sustituido" un resto "alquilo inferior", ya
definido antes, que está sustituido por ejemplo por halógeno, amino,
hidroxi, ciano, carboxi, etc., por ejemplo el carboximetilo,
2-fluoracetilo, trifluormetilo,
2,2,2-trifluoretilo, 2-cloroetilo,
2-hidroxietilo y similares.
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi
inferior" significa un resto hidrocarbonoxi de cadena lineal o
ramificada, cuya porción "alquilo" es un resto alquilo
inferior, ya definido antes. Los ejemplos incluyen al metoxi, etoxi,
n-propoxi y similares. La porción "alquilo"
puede estar sustituida del modo indicado antes.
Tal como se emplean aquí, "alquenilo" y
"alquenilo inferior" indican un resto hidrocarburo sin
sustituir o sustituido, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, con
preferencia de 2 a 4 átomos de carbono y que tiene por lo menos un
doble enlace olefínico, p.ej. el alilo, el vinilo, etc.
Tal como se emplea aquí, "alquinilo
inferior" indica un resto hidrocarburo sin sustituir o
sustituido, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, con preferencia de
2 a 4 átomos de carbono y que tiene por lo menos un triple
enlace.
Con el término "cicloalquilo" se indica un
resto carbocíclico saturado de 3 a 7 eslabones, p.ej. el
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, etc.
Tal como se emplea aquí, "cicloalquenilo"
significa un resto carbocíclico que tiene por lo menos un doble
enlace olefínico.
Se entiende por el término "arilo" un resto
derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un átomo de
hidrógeno, el resto resultante puede estar sustituido o sin
sustituir. El hidrocarburo aromático puede ser mononucleado o
polinucleado. Los ejemplos de arilo del tipo mononucleado incluyen
al fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo y similares. Los
ejemplos de arilo del tipo polinucleado incluyen al naftilo,
antrilo, fenantrilo y similares. El grupo arilo puede tener por lo
menos un sustituyente, elegido entre el grupo formado por ejemplo
por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo
inferior, alcoxi inferior, carbamoílo, por ejemplo el
2,4-difluorfenilo, 4-carboxifenilo,
4-nitrofenilo, 4-aminofenilo o
4-metoxifenilo.
Se entiende por el término "aralquilo" un
grupo alquilo que contiene un grupo arilo. Es un resto hidrocarburo
que contiene estructuras tanto aromática como alifática, es decir,
un resto hidrocarburo en el que un átomo de hidrógeno del alquilo
inferior se ha sustituido por un resto arilo monocíclico, es decir,
por fenilo, tolilo, etc.
Tal como se emplea aquí, "ariloxi"
significa un resto oxígeno que tiene un sustituyente arilo, es
decir, -O-arilo.
Tal como se emplea aquí, "aralcoxi"
significa un resto oxígeno que tiene un sustituyente aralquilo.
Tal como se emplea aquí, el término
"alquilamino inferior o di(alquilo
inferior)-amino" significa un resto
monoalquilamino o dialquil-amino, en el que alquilo
inferior tiene el significado definido antes, por ejemplo el
metilamino, 2-etilamino, -CH_{2}NHCH_{3},
-CH_{2}CH_{2}NHCH_{3},
-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2},
-N-metilamino, N-etilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y
similares.
Tal como se emplea aquí, "anillo
heterocíclico" indica un anillo heterocíclico insaturado o
saturado, sustituido o sin sustituir, que tiene 4, 5, 6 ó 7
eslabones, que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre el
grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de
anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo a
los restos siguientes: azetidinilo, piridilo, pirazinilo,
piperidilo, piperidino,
N-oxido-piridilo, pirimidilo,
piperazinilo, pirrolidinilo, piridazinilo,
N-oxido-piridazinilo, pirazolilo,
triazinilo, imidazolilo, tiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo;
furilo, 1H-azepinilo, tiofenilo,
tetrahidrotiofenilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolidinilo, etc.
Los sustituyentes del anillo heterocíclico incluyen, por ejemplo, a
los grupos alquilos inferiores, tales como el metilo, etilo,
propilo, etc., los alcoxis inferiores, tales como el m etoxi, etoxi,
etc., los halógenos, tales como el flúor, cloro, bromo, etc., los
alquilos sustituidos por halógeno, tales como el trifluormetilo,
tricloroetilo, etc., amino, mercapto, hidroxilo, carbamoílo o
carboxilo. Un sustituyente adicional es el oxo, por ejemplo en el
caso del
2-oxo-oxazolidin-3-ilo,
1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilo.
Otros ejemplos de heterociclos sustituidos son el
6-metoxi-piridin-3-ilo,
5-metil-isoxazol-3-ilo,
1-metil-piridinio-2-ilo,
-3-ilo, -4-ilo,
1-carbamoilmetilpiridinio-2-ilo,
1-carbamoil-metil-piridinio-3-ilo,
1-carbamoilmetil-piridinio-2-ilo,
-3-ilo, -4-ilo,
1-[N-(3-fluor-4-hidroxi)fenil]-carbamoilmetil-piridinio-2-
ilo.
ilo.
Con el término "fenilo sustituido" se
indica un fenilo mono- o di-sustituido por halógeno,
alquilo inferior opcionalmente sustituido, hidroxi opcionalmente
sustituido o amino, nitro o trifluormetilo.
El término "hidroxi opcionalmente
protegido" indica un hidroxi o hidroxi protegido, por ejemplo por
t-butiloxicarbonilo, trimetilsililo,
t-butil-dimetilsililo,
tetrahidropiranilo, trifluoracetilo y similares, o indica un grupo
éster, por ejemplo fosfato o sulfonato.
El término "amino opcionalmente protegido"
indica un amino o amino protegido por ejemplo con BOC
(t-butoxicarbonilo; otro nombre:
(1,1-dimetiletoxi)carbonilo],
benciloxicarbonilo y aliloxicarbonilo.
Tal como se emplea aquí, las sales
farmacéuticamente aceptables útiles para esta invención son sales
que se derivan de metales, la sal amónica, las sales de amonio
cuaternario derivadas de bases orgánicas y las sales de aminoácidos.
Son ejemplos de sales metálicas preferidas las derivadas de metales
alcalinos, por ejemplo la sal de litio (Li^{+}), de sodio
(Na^{+}) o de potasio (K^{+}). Las sales de amonio cuaternario
se derivan de bases orgánicas, incluidos el tetrametilamonio
(N^{+}(CH_{3})_{4}), el tetraetilamonio
(N^{+}(CH_{2}CH_{3})_{4}), el
benciltrimetilamonio
(N^{+}(C_{6}H_{5}CH_{2})(CH_{3})_{3}), el
feniltrietilamonio
(N^{+}(C_{6}H_{5})(CH_{2}CH_{3})_{3}) y
similares, etc. Las sales derivadas de aminas incluyen a las sales
de la N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina,
N,N'-dibenciletilenodiamina, alquilaminas o
dialquilaminas, así como las sales de aminoácidos tales como las
sales de la arginina o de la lisina. Son especialmente preferidos
los clorhidratos, los sulfatos, los fosfatos, los lactatos, los
mesilatos o las sales internas.
El término "grupos protectores de amino"
indica grupos protectores que se utilizan convencionalmente para
sustituir un protón ácido del grupo amino. Los ejemplos de tales
grupos se describen en Green, T., Protective Groups in Organic
Synthesis, capítulo 7, editorial John Wiley and Sons, Inc. (1981),
pp. 218-287, que se incorpora a la presente como
referencia. Los ejemplos que se incluyen con preferencia son los
carbamatos, p.ej. el fluorenilmetilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo,
2-(trimetilsilil)etilo, t-butilo, alilo o
bencilo. Otros grupos protectores son el
3,5-dimetoxibencilo, p-nitrobencilo,
difenilmetilo, trifenilmetilo, bencilo, formilo, acetilo,
trifluoracetilo, cloro-acetilo, las imidas cíclicas
del N-ftaloílo, N-trimetilsililo,
N-bencenosulfonilo,
N-toluenosulfonilo,
N-p-metilbencil-sulfonilo.
Es preferido el BOC [t-butoxicarbonilo, otro nombre:
(1,1-dimetiletoxi)carbonilo],
benciloxicarbonilo y aliloxicarbonilo.
El término "grupo protector de ácido
carboxílico" indica grupos protectores que se emplean de modo
convencional para reemplazar el protón ácido de un ácido
carboxílico. Los ejemplos de tales grupos se describen en Green, T.,
Protective Groups in Organic Synthesis, capítulo 5, pp.
152-192 (John Wiley and Sons, Inc. 1981), que se
incorpora a la presente como referencia. Estos ejemplos incluyen con
preferencia al metoximetilo, metiltiometilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo,
2-(trimetilsilil)etilo, t-butilo, alilo,
bencilo, trifenilmetilo (tritilo), benzhidrilo,
p-nitrobencilo, p-metoxibencilo,
trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo,
i-propil-dimetilsililo. Son
preferidos el benzhidrilo, t-butilo,
p-nitrobencilo, p-metoxibencilo y
alilo.
El término "grupo protector de hidroxi"
indica los grupos protectores que se emplean de modo convencional en
la técnica, por ejemplo el trimetilsililo,
t-butil-dimetilsililo,
dimetilfenilsililo, trifenilmetilo, alcanoílo inferior, acetilo,
tetrahidro-piranilo, bencilo,
p-nitrobencilo o
t-butiloxicarbonilo.
Se entiende por ésteres fácilmente hidrolizables
de los compuestos de la fórmula I aquellos compuestos de la fórmula
I, cuyos grupos carboxi (por ejemplo el grupo
2-carboxi) están presentes en forma de ésteres
fácilmente hidrolizables. Son ejemplos de tales ésteres de tipo
convencional los ésteres de (alcanoílo
inferior)-alquilo (p.ej. los ésteres de
acetoximetilo, pivaloiloximetilo, 1-acetoxietilo y
1-pivaloiloxietilo), los ésteres de (alcoxi
inferior)carboniloxi-alquilo (p.ej. los
ésteres de metoxicarboniloximetilo,
1-etoxicarboniloxietilo y
1-isopropoxicarboniloxietilo), los ésteres de
lactonilo (p.ej. el éster de ftalidilo y de tioftalidilo), los
ésteres de (alcoxi inferior)metilo (p.ej. el éster de
metoximetilo) y los ésteres de (alcanoílo
inferior)aminometilo (p.ej. el éster de acetamidometilo).
Pueden utilizarse también otros ésteres (p.ej. el éster bencílico y
el éster de cianometilo). Otros ejemplos de tales ésteres son los
siguientes: éster de
(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metilo;
ésteres de
2-[(2-metilpropoxi)carbonil]-2-pentenilo;
éster de
1-[[(1-metiletoxi)carbonil]oxi]etilo;
éster de 1-(acetiloxi)etilo; éster de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo;
éster de 1-[[(ciclohexilo)carbonil]oxi]etilo; y
éster de
3,3-dimetil-2-oxo-butilo.
Los expertos en química orgánica sabrán comprender que los ésteres
fácilmente hidrolizables de los compuestos de la presente invención
pueden formarse sobre un grupo carboxi libre del compuesto.
Los ejemplos de sales de los compuestos de la
fórmula I se definen en el siguiente apartado de las "sales
farmacéuticamente aceptables".
Una forma preferida de ejecución de la invención
son los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} se elige entre
el grupo formado por los restos fenilo,
2,4,5-triclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
4-trifluormetilfenilo,
4-metoxi-fenilo,
4-hidroximetilfenilo,
3,4-dimetoxifenilo y 2-naftilo; y
R^{2} es metilciclopropilo, 2-, 3- o
4-hidroxibencilo,
pirrolidin-3-ilo o un resto de la
fórmula
en la
que
- Q^{1}
- es -CH -,
- r
- es 0 ó 1;
- R^{11}
- es hidrógeno, alquilo inferior, \omega-hidroxi-alquilo, bencilo o alquil-heterociclilo; el resto bencilo y el heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por lo menos por uno de los restos siguientes: ciano, carboxi o hidroxi; o es -CH_{2}CONR^{7}R^{10}; en los que R^{7} y R^{10} tienen los significados definidos antes.
Los compuestos de la fórmula I así como sus
sales y sus ésteres fácilmente hidrolizables pueden estar
hidratados. La hidratación puede efectuarse a lo largo del proceso
de obtención o puede tener lugar de forma gradual como resultado de
las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente
anhidro.
Los compuestos especialmente preferidos de la
fórmula I son:
el
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
el ácido
(E)-(6R,7R)-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-7-[2-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
el
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
el
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-
oxo-7-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
oxo-7-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
el
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-7-[2-(naftalen-2-il-sulfanil)-acetilamino]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el
(E)-(6R,7R)-7-[2-(3,4-dicloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el ácido
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el ácido
(E)-(6R,7S)-3-[1-(3-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-[2-naftalen-2-ilsulfanil)-
acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
la mezcla de clorhidratos de los
ácidos
(E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[(R)-
y
-[(S)-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílicos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el clorhidrato (1:1) del ácido
(E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[(R)-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-7-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el
(E)-(6R,7R)-7-[2-(2,5-dicloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-3-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piri-
din-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
din-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
la sal imidazol (1:1) del ácido
(E)-(6R,7R)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-7-[2-(naftalen-1-ilsulfanil)-acetilamino]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
Los compuestos de la presente invención son
útiles como antibióticos que tienen una amplia y potente actividad
antibacteriana; en especial contra organismos
gram-positivos, es decir, los estafilococos
resistentes a la meticilina (MRSA).
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse como medicamentos por ejemplo en forma de preparados
farmacéuticos para la administración parenteral y a tal fin es
preferible la presentación en forma de liofilizados o de polvo seco
para la dilución con los agentes habituales, por ejemplo agua o una
solución salina isotónica habitual.
En función del compuesto farmacológicamente
activo, los preparados farmacéuticos pueden contener el compuesto
para la prevención y el tratamiento de enfermedades infecciosas en
mamíferos, humanos y no humanos; es habitual una dosis diaria de 10
mg a 4000 mg, en especial de 50 mg a 3000 mg; los expertos en la
materia sabrán apreciar que la dosis depende también de la edad, el
estado de salud de los mamíferos y el tipo de enfermedad que se
pretende prevenir o tratar. La dosis diaria puede administrarse en
forma de una dosis única o dividirse en varias subdosis. Puede
contemplarse una dosis única media de 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg,
1000 mg y 2000 mg.
Se ensayan los compuestos representativos (de A
a I siguientes) de la presente invención. Se determina la actividad
"in vitro" mediante la concentración inhibidora mínima
en un espectro de microorganismos por el método de dilución en el
agar de Mueller Hinton; el inóculo es de 10^{4} CFU/mancha.
A:
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
E:
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-7-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-acetilamino]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
F: ácido
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
G: ácido
(E)-(6R,7S)-3-[1-(3-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
H: mezcla de clorhidratos de los ácidos
(E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[(R)-
y
-[(S)-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílicos
I:
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
\vskip1.000000\baselineskip
MIC
[\mug/ml]
Método de dilución en agar de
Mueller-Hinton; inóculo: 10^{4} CFU/mancha.
Los compuestos de la fórmula I de la presente
invención así como sus sales, hidratos o ésteres fácilmente
hidrolizables, farmacéuticamente aceptables, pueden obtenerse con
arreglo a la invención del modo siguiente:
(a) Se trata un compuesto que tenga la fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{2}
- tiene el significado definido antes;
- R^{f}
- es hidrógeno o trimetilsililo; y
- R^{g}
- es hidrógeno, benzhidrilo, p-metoxibencilo, t-butilo, trimetilsililo o alilo; o una sal del mismo
con un ácido carboxílico de la
fórmula general
III
en la que R^{1}, X, s, R^{4},
R^{5} y m tienen los significados definidos anteriormente e Y es
-OH, o un derivado reactivo funcional del mismo, en el que Y es por
ejemplo un halógeno, por ejemplo cloruro o bromuro, o
1-imidazolilo,
2-mercaptobenzotriazolilo,
1-hidroxi-benzotriazolilo o
pivaloiloxi, o un agente activador, por ejemplo el HBTU
(hexafluorfosfato de
orto-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tretrametiluronio),
DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida), CDI
(1,1'-carbonil-diimidazol), CDT
(1,1'-carbonil-1,2,4-ditriazol)
o cloruro de tionilo y
similares.
(b) para el caso de los compuestos de la fórmula
I, en la que X es S, se trata un compuesto que tenga la fórmula
IV
en la que R^{4}, R^{5}, m, n,
R^{2} y R^{g} tienen los significados definidos antes y Hal
significa halógeno, por ejemplo bromo o yodo, con preferencia
bromo,
con un tiol o un tiolato apropiado,
en presencia de una
base,
(c) para la obtención de un éster fácilmente
hidrolizable de un compuesto de la fórmula I se somete un ácido
carboxílico de la fórmula I a la esterificación correspondiente
o
(d) para la obtención de sales o hidratos de un
compuesto de la fórmula I o hidratos de dichas sales se convierte un
compuesto de la fórmula I en una sal o en un hidrato o bien en un
hidrato de dichas sales.
La reacción de un compuesto de la fórmula II
obtenido con arreglo a la forma de ejecución (a) con un compuesto de
la fórmula III, o un derivado reactivo del mismo puede efectuarse de
una manera de por sí conocida. Los grupos carboxi de los compuestos
de la fórmula II (grupo carboxi de la posición 2 y/o grupos carboxi
opcionalmente presentes en R^{2}) en compuestos de la fórmula III
(grupos carboxi opcionalmente presentes en R^{1}) pueden
protegerse de forma provisional o "in situ", por ejemplo
mediante esterificación para formar ésteres fácilmente eliminables,
por ejemplo un éster de sililo (p.ej. éster de trimetilsililo), un
éster de p-metoxibencilo o un éster de
benzhidrilo.
\newpage
Pueden protegerse además los grupos amino
presentes en los compuestos de la fórmula II (en la posición 7 y/u
opcionalmente presentes en R^{2}) y/u opcionalmente presentes en
R^{1} de los compuestos de la fórmula III, por ejemplo con grupos
protectores que sean eliminables por hidrólisis ácida (p.ej. el
grupo t-butoxicarbonilo o el trifenilmetilo), por
hidrólisis básica (p.ej. el grupo trifluoracetilo), por
hidrazinólisis (p.ej. el grupo ftalimido) o por eliminación
catalítica en presencia de Pd (el grupo aliloxicarbonilo). Los
grupos protectores preferidos son el
t-butiloxi-carbonilo, el
aliloxicarbonilo, el cloroacetilo, el bromoacetilo y el yodoacetilo,
en especial el grupo cloroacetilo. Los grupos protectores
mencionados en último lugar pueden eliminarse por tratamiento con
tiourea. Otro grupo protector preferido es el fenilacetilo, que
puede eliminarse por tratamiento con PCl_{5} o con enzimas.
El grupo 7-amino de los
compuestos II puede protegerse "in situ", por ejemplo
con un grupo protector sililo, tal como el grupo trimetilsililo.
Para la reacción del compuesto
7-amino de la fórmula II con un ácido carboxílico de
la fórmula III o con un derivado reactivo funcional del mismo, por
ejemplo, puede hacerse reaccionar un ácido carboxílico libre con el
éster recién mencionado de un compuesto de la fórmula II en
presencia de una carbodiimida, por ejemplo la
diciclohexilcarbodiimida, en un disolvente inerte, por ejemplo el
acetato de etilo, el acetonitrilo, el dioxano, el cloroformo, el
cloruro de metileno, el benceno, la dimetilformamida o la
dimetilacetamida, y a continuación se elimina el grupo éster.
Obtenida con arreglo a otra forma de ejecución,
se hace reaccionar una sal de un ácido de la fórmula II (p.ej. la
sal trialquilamonio, tal como la sal trietilamonio) con un derivado
reactivo funcional de un ácido carboxílico de la fórmula III en un
disolvente inerte (p.ej. la dimetilformamida, la dimetilacetamida,
el sulfóxido de dimetilo y similares).
La reacción de un compuesto
7-amino de la fórmula II con un ácido carboxílico de
la fórmula III o un derivado reactivo del mismo puede llevarse a
cabo de modo conveniente a una temperatura entre -40 y +60ºC, p.ej.
a temperatura ambiente.
La forma de ejecución (b) del proceso de la
presente invención implica el tratamiento de un compuesto de la
fórmula IV con un tiol o un tiolato apropiado, en presencia de una
base, por ejemplo una trialquilamina, tal como la trimetilamina, la
trietilamina, el bicarbonato sódico, el DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(1,5-5)
para formar el tioéter correspondiente. Los grupos amino, hidroxi o
carboxilo opcionalmente presentes pueden protegerse provisionalmente
con los grupos ya descritos antes.
La desprotección (eliminación) de los grupos
amino, hidroxi o ácido carboxílico protegidos, presentes en un
compuesto de las fórmulas II, III y IV, puede realizarse del modo
siguiente:
Los posibles grupos protectores del amino son
los empleados en la química de los péptidos, por ejemplo los grupos
protectores ya mencionados anteriormente. Estos ejemplos incluyen
con preferencia a los carbamatos, p.ej. de fluorenilmetilo,
2,2,2-tricloroetilo, t-butilo,
trifenilmetilo, alilo o bencilo. Otros grupos protectores son el
p-nitro-bencilo, difenilmetilo,
trifenilmetilo, bencilo, formilo, trifluoracetilo,
cloro-acetilo, las imidas cíclicas del
N-ftaloílo, N-trimetilsililo,
N-bencenosulfonilo o
N-toluenosulfonilo. Es preferido el BOC
(t-butoxicarbonilo; otro nombre:
(1,1-dimetiletoxi)carbonilo], el
benciloxicarbonilo, el aliloxicarbonilo o el trimetilsililo.
Los grupos protectores del amino pueden
eliminarse por hidrólisis ácida (p.ej. el grupo
t-butoxicarbonilo o el trifenilmetilo), p.ej. en
ácido fórmico acuoso o ácido trifluoracético; o por hidrólisis
básica (p.ej. el grupo trifluoracetilo). Los grupos cloroacetilo,
bromoacetilo e yodoacetilo se eliminan por tratamiento con tiourea.
El grupo trimetilsililo se elimina por hidrólisis o por
alcohólisis.
Los grupos protectores de amino, que pueden
eliminarse por hidrólisis ácida, se eliminarán con preferencia
mediante un ácido alcanocarboxílico inferior, que podrá ser
halogenado. Se utilizan en especial el ácido fórmico o el ácido
trifluoracético. La reacción se efectúa en el ácido o en presencia
de un co-disolvente, por ejemplo un alcano inferior
halogenado, p.ej. el cloruro de metileno. La hidrólisis ácida se
lleva a cabo en general a temperatura ambiente, aunque puede
llevarse también a cabo a una temperatura ligeramente superior o
ligeramente inferior (p.ej. en un intervalo de temperaturas de -30 a
+40ºC). Los grupos protectores eliminables en condiciones básicas
se hidrolizan por lo general con un álcali cáustico acuoso diluido
entre 0 y 30ºC. Los grupos protectores cloroacetilo, bromoacetilo e
yodoacetilo pueden eliminarse con tiourea en medio ácido, neutro o
básico, entre 0 y 30ºC. El grupo ftalimido pude eliminarse con
hidrazina entre -20 y +50ºC.
Los posibles grupos protectores del hidroxi son
los que se conocen en general en la técnica, por ejemplo el
trimetilsililo,
t-butil-dimetilsililo,
dimetilfenilsililo, trifenilmetilo, alcanoílo inferior, acetilo,
trifluoracetilo, tetrahidropiranilo, bencilo,
p-nitrobencilo o t-butoxicarbonilo.
Estos grupos se eliminan en presencia de disolventes ácidos, ácidos
orgánicos débiles o bases inorgánicas débiles, por ejemplo el
bicarbonato sódico, respectivamente.
Como grupos protectores del carboxilo se puede
utilizar una forma de éster, que puede convertirse fácilmente en un
grupo carboxilo libre en condiciones suaves, por ejemplo el
benzhidrilo, t-butilo,
p-nitrobencilo, p-metoxibencilo,
alilo, etc.
Estos grupos protectores pueden eliminarse del
modo siguiente:
- benzhidrilo:
- ácido trifluoracético con anisol, fenol, cresol o trietilsilano entre -40ºC y temperatura ambiente; hidrógeno con Pd/C en un alcohol, por ejemplo el etanol, o en tetrahidrofurano; eterato de BF_{3} en ácido acético entre 0 y 50ºC;
- t-butilo:
- ácido fórmico o ácido trifluoracético, con o sin anisol, fenol, cresol o trietilsilano, y un disolvente, por ejemplo el diclorometano, entre -10ºC y temperatura ambiente;
- p-nitrobencilo:
- sulfuro sódico en acetona/agua, entre 0ºC y temperatura ambiente; o hidrógeno con Pd/C en un alcohol, p.ej. el etanol, o en tetrahidrofurano;
- p-metoxibencilo:
- ácido fórmico entre 0 y 50ºC; o ácido trifluoracético y anisol, fenol o trietilsilano entre -40ºC y temperatura ambiente;
- alilo:
- reacción de transalquilación catalizada con paladio (0), en presencia de una sal sódica o potásica del ácido 2-etil-hexanoico, véase por ejemplo J. Org. Chem. \underline{47}, 587, 1982;
- trimetilsililo:
- por hidrólisis o alcohólisis a temperatura ambiente.
Con el fin de obtener un éster fácilmente
hidrolizable de los ácidos carboxílicos de la fórmula I según la
forma de ejecución (c) del proceso proporcionado por la presente
invención se hace reaccionar con preferencia un ácido carboxílico de
la fórmula I con un haluro correspondiente, con preferencia un
yoduro, que contenga el grupo éster deseado. La reacción puede
acelerarse mediante una base, por ejemplo un hidróxido de metal
alcalino, un carbonato de metal alcalino o una amina orgánica, por
ejemplo la trietilamina. La esterificación se efectúa con
preferencia en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo la
dimetilacetamida, la triamida del ácido hexametilfosfórico, el
sulfóxido de dimetilo o, en especial, en dimetilformamida. La
reacción se realiza con preferencia a una temperatura entre 0 y
40ºC.
La obtención de las sales e hidratos de los
compuestos de la fórmula I o los hidratos de dichas sales según la
forma de ejecución (d) del proceso proporcionado por la presente
invención puede efectuarse de una manera de por sí conocida; por
ejemplo, por reacción de un ácido carboxílico de la fórmula I o de
una sal del mismo con una cantidad equivalente de la base deseada,
de modo conveniente en un disolvente del tipo agua o en un
disolvente orgánico (p.ej. etanol, metanol, acetona o similares).
Por consiguiente, la formación de la sal se efectúa por adición de
una sal orgánica o inorgánica o un ácido. La temperatura en la que
se efectúa la formación de la sal no es crítica. La formación de la
sal se efectúa por lo general a temperatura ambiente, pero puede
efectuarse también a una temperatura ligeramente inferior o superior
a la ambiente, por ejemplo en un intervalo comprendido entre 0 y
+50ºC.
La obtención de los hidratos se realiza
habitualmente de modo automático en el curso del proceso de síntesis
o posteriormente como resultado de las propiedades higroscópicas de
un producto inicialmente anhidro. Para la obtención controlada de un
hidrato puede exponerse un ácido carboxílico completa o parcialmente
anhidro de la fórmula I o una sal del mismo a una atmósfera húmeda
(p.ej. entre +10 y +40ºC).
Como ejemplos del proceso de obtención de los
productos según la invención se presentan los siguientes esquemas de
reacción 1 y 2.
Esquema 1, forma de ejecución
(a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X es S y los demás
símbolos tienen los significados definidos
anteriormente.
\newpage
Esquema 2, forma de ejecución
(b)
en el que X es S y X' es por tanto
SH o S^{-} y los demás sustituyentes tienen los significados
definidos
antes.
En la siguiente sección se describen los
ejemplos. Los compuestos de los ejemplos A2, A4, A6, A8, A9, A10,
A23, A27, A30, A46, A49, A50, A51, A52, A53, A54, A55, A56, A60,
A61, A65, A66, A67, A68, B1, B2, C1a, C1b, C3, C4a, C4b, C7, C8, C9,
C10, C11, C12, C13, C14, C15a, C15b, C16, C17, C18, C19, C20, C21a,
C21b, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30a, C30b, C31, C33,
C34a, C35, C36, C37, D1a, D2, D3 y E1 no son acordes con la presente
invención.
Método
A
Ejemplo
A1
A una solución de 68,4 mg (0,25 mmoles) de ácido
(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acético
en 3 ml de N,N-dimetilacetamida se le añaden con
agitación y en atmósfera de argón 40,9 mg (0,25 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol. Después de 30 min se añaden
en una sola porción 136,4 mg (0,21 mmoles) de del trifluoracetato
del
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato.
Pasadas 3 h se vierte la mezcla reaccionante sobre éter de dietilo.
Se recoge el material sólido por filtración y se tritura con acetato
de etilo.
Rendimiento: 112,0 mg (67,5%) de polvo
beige.
IR (KBr): 1770, 1678, 1642 cm^{-1}.
EM (ISP): 790,2 (M^{+}).
Con arreglo al procedimiento del ejemplo A1 se
obtienen los siguientes compuestos adicionales:
\newpage
Ejemplo
A2
Con 70,0 mg (0,43 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 96,0 mg (0,43 mmoles) de
ácido
(benzotiazol-2-ilsulfanil)-acético
y 233,8 mg (0,36 mmoles) de del trifluoracetato del
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
en 4 ml de N,N-dimetilacetamida.
Rendimiento: 92,0 mg (34,4%) de polvo
amarillo.
IR (KBr): 1769, 1679, 1643, 1625 cm^{-1}.
EM (ISP): 743,3 (M+H^{+}).
Ejemplo
A3
Con 180,0 mg (1,11 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 301,4 mg (1,11 mmoles) de
ácido
(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acético
y 323,2 mg (0,92 mmoles) de ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
en 8 ml de N,N-dimetilformamida.
Rendimiento: 337,0 mg (60,4%) de polvo
marrón.
IR (KBr): 1773, 1668, 1621 cm^{-1}.
EM (ISP): 602,2 (M+H^{+}).
Ejemplo
A4
Con 220,0 mg (1,35 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 304,1 mg (1,35 mmoles) de
ácido
(benzotiazol-2-ilsulfanil)-acético
y 394,8 mg (1,13 mmoles) de ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
en 7 ml de N,N-dimetilformamida.
Rendimiento: 173,0 mg (27,5%) de polvo
anaranjado.
IR (KBr): 1772, 1665, 1623 cm^{-1}.
EM (ISP): 557,1 (M+H^{+}).
Ejemplo
A5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con 167,0 mg (1,03 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 173,0 mg (1,03 mmoles) de
ácido 2-(feniltio)acético y 300,0 mg (0,86 mmoles) de ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
en 6 ml de N,N-dimetilformamida.
Rendimiento: 271,5 mg (63,1%) de polvo
marrón.
IR (KBr): 1773, 1662, 1624 cm^{-1}.
EM (ISP): 500,3 (M+H^{+}).
Ejemplo
A6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con 111,0 mg (0,68 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 116,0 mg (0,68 mmoles) de
ácido
(piridin-4-ilsulfanil)-acético
y 200,0 mg (0,57 mmoles) de ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
en 4 ml de N,N-dimetilformamida.
Rendimiento: 79,0 mg (27,5%) de sólido
beige.
IR (KBr): 1769, 1667, 1624 cm^{-1}.
EM (ISP): 501,1 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo
A7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con 167,0 mg (1,03 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 225,0 mg (1,03 mmoles) de
ácido
(naftalen-2-ilsulfanil)-acético
y 300,0 mg (0,86 mmoles) de ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
en 4 ml de N,N-dimetilformamida.
Rendimiento: 320,0 mg (62%) de polvo marrón.
IR (KBr): 1769, 1662, 1623 cm^{-1}.
EM (ISP): 550,2 (M+H^{+}).
Ejemplo
A8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con 54,5 mg (0,34 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 53,0 mg (0,34 mmoles) de
ácido
(2-aminotiazol-4-il)-acético
y 182,0 mg (0,28 mmoles) de trifluoracetato del
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
en 4 ml de N,N-dimetilformamida. Se purifica el
sólido resultante por cromatografía en fase inversa (gel
RP-18 LiChroPrep, agua:acetonitrilo = 9:1). Se
elimina el disolvente orgánico por destilación en un evaporador
rotatorio y se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 49,0 mg (24,7%) de liofilizado
beige.
IR (KBr): 1775, 1680, 1650 cm^{-1}.
EM (ISP): 676,2 (M+).
\newpage
Ejemplo
A9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con 167,0 mg (1,03 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 163,0 mg (1,03 mmoles) de
ácido
(2-aminotiazol-4-il)-acético
y 300,0 mg (0,86 mmoles) de ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
en 6 ml de N,N-dimetilformamida. Se purifica el
sólido resultante por cromatografía en fase inversa (gel
RP-18 LiChroPrep, agua:acetonitrilo = 9:1). Se
elimina el disolvente orgánico por destilación en un evaporador
rotatorio y se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 120,0 mg (28,6%) de liofilizado
beige.
IR (KBr): 1769, 1664, 1620 cm^{-1}.
EM (ISP): 490,2 (M+H^{+}).
Ejemplo
A10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con 70,0 mg (0,43 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 72,8 mg (0,43 mmoles) de
ácido
(piridin-4-ilsulfanil)-acético
y 232,8 mg (0,36 mmoles) de trifluoracetato del
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
en 4 ml de ml N,N-dimetilacetamida. Se purifica el
sólido marrón por cromatografía de columna a través de gel MCI
(75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua:acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). Se elimina
el disolvente orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y
se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 58,0 mg (30,0%) de liofilizado
beige.
IR (KBr): 1772, 1670, 1625 cm^{-1}.
EM (ISP): 687,3 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo
A11
Con 70,0 mg (0,43 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 71,0 mg (0,43 mmoles) de
ácido 2-(feniltio)acético y 188,4 mg (0,29 mmoles) de
trifluoracetato del
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
en 4 ml de N,N-dimetilacetamida. Se suspende el
sólido resultante en 6 ml de agua:acetonitrilo (1:1) y se añade HCl
hasta disolver el compuesto. Después de la cromatografía de columna
a través de gel MCI (75-150 \mum, Mitsubishi Kasei
Corporation) con un gradiente de agua:acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1,
2:1, 1:1) se elimina el disolvente orgánico por destilación en un
evaporador rotatorio y se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 105,6 mg (64,4%) de liofilizado
beige.
IR (KBr): 1770, 1680, 1643 cm^{-1}.
EM (ISP): 686,3 (M+H^{+}).
Ejemplo
A12
Con 58,3 mg (0,36 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 78,5 mg (0,36 mmoles) de
ácido
(naftalen-2-ilsulfanil)-acético
y 200,0 mg (0,30 mmoles) de trifluoracetato del
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
en 4 ml de N,N-dimetilacetamida. Se purifica el
sólido resultante por cromatografía de columna a través de gel MCI
(75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua:acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). Se elimina
el disolvente orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y
se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 55,0 mg (24,0%) de liofilizado
beige.
IR (KBr): 1770, 1680, 1650, 1628 cm^{-1}.
EM (ISP): 754,3 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo
A13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con 60,0 mg (0,36 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 85,0 mg (0,36 mmoles) de
ácido [(3,4-diclorofenil)tio]acético y
200,0 mg (0,30 mmoles) de trifluoracetato del
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
en 4 ml de N,N-dimetilacetamida. Se purifica el
sólido resultante por cromatografía de columna a través de gel MCI
(75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua:acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). Se elimina
el disolvente orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y
se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 70,0 mg (30,2%) de liofilizado
beige.
IR (KBr): 1772, 1680, 1642, 1617 cm^{-1}.
EM (ISP): 772,3 (M+H^{+}).
Ejemplo
A14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con 146,0 mg (0,90 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 244,4 mg (0,90 mmoles) de
ácido
(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acético
y 301,0 mg (0,73 mmoles) de trifluoracetato del ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(3-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
en 5 ml de N,N-dimetilacetamida.
Rendimiento: 180,0 mg (37,7%) de polvo
beige.
IR (KBr): 1767, 1664, 1614 cm^{-1}.
EM (ISP): 654,1 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo
A15
Con 146,0 mg (0,90 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 196,5 mg (0,90 mmoles) de
ácido
(naftalen-2-ilsulfanil)-acético
y 301,0 mg (0,73 mmoles) de trifluoracetato del ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(3-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
en 5 ml de N,N-dimetilacetamida. Se purifica el
sólido resultante por cromatografía de columna a través de gel MCI
(75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua: acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). Se
elimina el disolvente orgánico por destilación en un evaporador
rotatorio y se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 65,0 mg (14,6%) de liofilizado
beige.
IR (KBr): 1771, 1663, 1589 cm^{-1}.
EM (ISP): 602,2 (M+H^{+}).
Ejemplo
A16
Paso
a
Con 115,2 mg (0,71 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 193,4 mg (0,71 mmoles) de
ácido
(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acético
y 329,1 mg (0,59 mmoles) de una mezcla de trifluoracetato de los
ácidos (E)-(6R,7R)-3-[(R)- y
-[(S)-1'-aliloxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidin-3-ilidenometil)-7-amino-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílicos
en 6 ml de N,N-dimetilacetamida. Se obtiene con
arreglo al ejemplo A1.
Rendimiento: 220,0 mg (66,0%) de polvo
beige.
IR (KBr): 1774, 1678, 1624 cm^{-1}.
EM (ISP): 703,2 (M+H^{+}).
Paso
b
Se suspende el producto obtenido en el paso a
(220,0 mg, 0,31 mmoles) en 12 ml de diclorometano y se le añaden 124
\mul (0,50 mmoles) de
N,O-bis-(trimetilsilil)-acetamida.
Después de formarse una solución transparente se le añaden 5,60 mg
(8,56 \mumoles) de dicloruro de
paladio-bis-(trifenilfosfina), 0,36 ml (6,30 mmoles)
de ácido acético y 0,8 ml (3,0 mmoles) de hidruro de
tributil-estaño. Pasados 45 min se añaden a la
suspensión 40 \mul de agua y se vierte la mezcla reaccionante con
agitación sobre 200 ml de éter de dietilo, que contiene 2 ml de una
solución de éter de dietilo saturada con ácido clorhídrico. Se
recoge el sólido por filtración y se tritura con 40 ml de acetato de
etilo.
Rendimiento: 180,0 mg (87,8%) de polvo
beige.
IR (KBr): 1771, 1661, 1582 cm^{-1}.
EM (ISP): 619,1 (M+H^{+}).
Ejemplo
A17
Con 175,0 mg (1,08 mmoles) de
1,1'-carbonildiimidazol, 182,0 mg (1,08 mmoles) de
ácido 2-(feniltio)acético y 500,0 mg (0,75 mmoles) de
trifluoracetato del
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
en 4 ml de N,N-dimetilacetamida. Se purifica el
sólido resultante por cromatografía de columna a través de gel MCI
(75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua:acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1, 2:1). Se elimina el
disolvente orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y se
liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 90,0 mg (20,6%) de liofilizado
beige.
IR (KBr): 1772, 1680, 1648 cm^{-1}.
EM (ISP): 704,4 (M+).
Ejemplo
A18
Con 66,8 mg (0,41 mmoles) de
1,1,-carbonildiimidazol, 97,3 mg (0,41 mmoles) de ácido
2-[4-(trifluormetil)feniltio]acético y 250,0 mg (0,37
mmoles) de trifluoracetato del
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
en 4 ml de N,N-dimetilacetamida. Se purifica el
sólido resultante por cromatografía de columna a través de gel MCI
(75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua:acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). Se elimina
el disolvente orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y
se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 89,0 mg (30,8%) de liofilizado
amarillo pálido.
IR (KBr): 1777, 1678, 1650 cm^{-1}.
EM (ISP): 772,3 (M+H^{+}).
Ejemplo
A19
Con 72,9 mg (0,45 mmoles) de
1,1,-carbonildiimidazol, 106,5 mg (0,45 mmoles) de ácido
(2,5-dicloro-fenilsulfanil)acético
y 250,0 mg (0,37 mmoles) de trifluoracetato de
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
en 4 ml de N,N-dimetilacetamida. Se purifica el
sólido resultante por cromatografía de columna a través de gel MCI
(75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua:acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). Se elimina
el disolvente orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y
se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 74,5 mg (21,3%) de liofilizado
beige.
IR (KBr): 1772, 1680, 1650 cm^{-1}.
EM (ISP): 772,3 (M+H^{+}).
Ejemplo
A20
Con 121,1 mg (0,75 mmoles) de
1,1,-carbonildiimidazol, 125,6 mg (0,75 mmoles) de ácido
(feniltio)acético y 250,0 mg (0,62 mmoles) de trifluoracetato
del ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(3-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
en 4 ml de N,N-dimetilacetamida. Se purifica el
sólido resultante por cromatografía de columna a través de gel MCI
(75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua:acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1). Se elimina el
disolvente orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y se
liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 189,5 mg (55,2%) de liofilizado
amarillo.
IR (KBr): 1764, 1664, 1612 cm^{-1}.
EM (ISP): 552,2 (M+H^{+}).
Ejemplo
A21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con 121,1 mg (0,75 mmoles) de
1,1,-carbonildiimidazol, 170,6 mg (0,75 mmoles) de ácido
2-(3,4-dimetoxifeniltio)acético y 250,0 mg
(0,62 mmoles) de trifluoracetato del ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(3-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
en 4 ml de N,N-dimetilacetamida. Se purifica el
sólido resultante por cromatografía de columna a través de gel MCI
(75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua:acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1). Se elimina el
disolvente orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y se
liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 175,6 mg (46,1%) de liofilizado
amarillo pálido.
IR (KBr): 1766, 1664, 1588 cm^{-1}.
EM (ISP): 612,2 (M+H^{+}).
Ejemplo
A22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con 60,0 mg (0,36 mmoles) de
1,1,-carbonildiimidazol, 99,0 mg (0,36 mmoles) de ácido
(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acético
y 200,0 mg (0,30 mmoles) de trifluoracetato del
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
en 4 ml de N,N-dimetilacetamida. Se purifica el
sólido resultante por cromatografía de columna a través de gel MCI
(75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua:acetonitrilo (2:1, 1:1). Se elimina el disolvente
orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y se liofiliza
la fase acuosa.
Rendimiento: 140,0 mg (57,8%) de liofilizado
beige.
IR (KBr): 1763, 1666, 1645 cm^{-1}.
EM (ISP): 806,3, 808,3 (M+H)^{+}.
Los compuestos siguientes se obtienen con
arreglo al ejemplo A1.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
A23
Rendimiento: 66,0% de sólido beige.
EM (ISP): 609,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1772, 1669, 1613 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A24
Rendimiento: 91,6% de sólido marrón.
EM (ISP): 576,1 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1770, 1673, 1625 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A25
Rendimiento: 41,6% de sólido beige.
EM (ISP): 536,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1769, 1664, 1624 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A26
Rendimiento: 67,7% de sólido beige.
EM (ISP): 602,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1771, 1667, 1614 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A27
Rendimiento: 78,5% de sólido ligeramente
amarillo.
EM (ISP): 543,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1769, 1665, 1624 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A28
Rendimiento: 67,0% de sólido beige.
EM (ISP): 514,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1765, 1653, 1621 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo
A29
Rendimiento: 75,5% de sólido ligeramente
amarillo.
EM (ISP): 566,1 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1767, 1661, 1622 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A30
Rendimiento: 67,2% de sólido beige.
EM (ISP): 527,1 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1770, 1670, 1625 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A31
Rendimiento: 86,3% de polvo amarillo.
EM (ISP): 608,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1769, 1682, 1611 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A32
Rendimiento: 78,6% de polvo amarillo.
EM (ISP): 528,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1771, 1681, 1612 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A33
Rendimiento: 85,0% de sólido marrón.
EM (ISP): 536,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1767, 1667, 1622 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A34
Rendimiento: 91,0% de sólido beige.
EM (ISP): 554,5 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1766, 1665, 1622 cm^{-1}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
A35
Rendimiento: 87,1% de sólido beige.
EM (ISP): 566,5 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1773, 1672, 1611 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A36a
Rendimiento: 82,3% de sólido marrón.
EM (ISP): 652,5 (M+NH4)<+>
IR (KBr): 1770, 1726, 1667, 1613 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A36b
Se suspende la sal imidazol (1:1) del ácido
(E)-(6R,7R)-3-[1-(4-aliloxicarbonilamino-bencil)2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
(400,0 mg, 0,57 mmoles) en 20 ml de diclorometano y se trata con
N,O-bis(trimetilsilil)-trifluoracetamida
(240,7 ml, 9,11 mmoles). Después de 15 min se añaden el cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (10,0 mg, 0,014
mmoles), ácido acético (0,65 ml, 11,4 mmoles) e hidruro de
tributil-estaño (1,53 ml, 5,70 mmoles). Pasados 45
min se vierte la suspensión con agitación sobre 250 ml de éter de
dietilo, que contienen 3 ml de una solución de éter de dietilo
saturada con ácido clorhídrico y se agita durante 1 h. Se recoge el
material sólido por filtración, se suspende en 4 ml de
agua:acetonitrilo (1:1) y se ajusta el pH a 2 con ácido clorhídrico
1M. Se añade a la suspensión una cantidad igual de gel MCI
(75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation), se
evapora el disolvente orgánico y se cromatografía el residuo a
través de gel MCI (75-150 \mum, Mitsubishi Kasei
Corporation) con un gradiente de agua:acetonitrilo (9:1, 4:1, 2:1,
1:1, 1:3). Se evapora el disolvente orgánico y se liofiliza la fase
acuosa.
Rendimiento: 18,0% de liofilizado beige.
EM (ISP): 551,5 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1769, 1667, 1626 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A37
Rendimiento: 56,1% de sólido beige.
EM (ISP): 581,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1771, 1673, 1618 cm^{-1}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
A38a
Rendimiento: 74,5% de liofilizado beige.
EM (ISP): 585,5 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1775, 1678, 1626 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A38b
Se disuelve la sal imidazol (1:1) del ácido
(E)-(6R,7R)-3-[1-(1-aliloxicarbonil-azetidin-3-il)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
(448,0 mg, 0,69 mmoles) en 20 ml de diclorometano. Se añaden
sucesivamente el ácido acético (0,79 ml, 3,70 mmoles), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (11,9 mg, 0,017
mmoles) e hidruro de tributil-estaño (1,86 ml, 6,90
mmoles). Después de 45 min se vierte la suspensión con agitación
sobre 250 ml de éter de dietilo, que contienen 3 ml de una solución
de éter de dietilo saturada con ácido clorhídrico y se agita durante
1 h. Se recoge el material sólido por filtración, se suspende en
agua:acetonitrilo (1:1) y se ajusta el pH a 2 con ácido clorhídrico
1N. Se añade a la suspensión una cantidad igual de gel MCI
(75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation), se
evapora el disolvente orgánico y se cromatografía el residuo a
través de gel MCI (75-150 \mum, Mitsubishi Kasei
Corporation) con un gradiente de agua:acetonitrilo (9:1, 4:1, 2:1,
1:1, 1:3). Se evapora el disolvente orgánico y se liofiliza la fase
acuosa.
Rendimiento: 23,2% de liofilizado beige.
EM (ISP): 501,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1766, 1673, 1620 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A39
Rendimiento: 68,0% de sólido amarillo.
EM (ISP): 552,5 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1773, 1667, 1614 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A40
Rendimiento: 52,0% de sólido marrón.
EM (ISP): 579,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1770, 1665, 1599 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A41a
Rendimiento: 81,3% de sólido marrón.
EM (ISP): 562,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1776, 1670, 1631 cm^{-1}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
A41b
Se disuelve el ácido
(E)-(6R,7R)-3-[(R)-1'-aliloxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-8-oxo-7-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
(370,0 mg, 0,62 mmoles) en 20 ml de diclorometano y se trata
sucesivamente con cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (10,9 mg, 0,015
mmoles), ácido acético (0,71 ml, 12,4 mmoles) e hidruro de
tributil-estaño (1,67 ml, 6,20 mmoles). Después de
40 min se vierte la suspensión sobre 250 ml de éter de dietilo que
contienen 3 ml de una solución de éter de dietilo saturada con ácido
clorhídrico y se agita durante 1 h. Se filtra la suspensión, se
tritura el material sólido con acetato de etilo durante 1 h y se
seca con alto vacío.
Rendimiento: 25,5% de sólido beige.
EM (ISP): 515,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1776, 1666, 1632 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A42
Rendimiento: 70,7% de sólido ligeramente
amarillo.
EM (ISP): 520,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1775, 1667, 1625 cm^{-1}.
Los compuestos siguientes se obtienen con
arreglo al ejemplo A10.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A43
Rendimiento: 36,0% de liofilizado beige.
EM (ISP): 548,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1770, 1689, 1612 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A44
Rendimiento: 18,0% de liofilizado marrón.
EM (ISP): 523,5 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1770, 1680, 1610 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A45
Rendimiento: 12,0% de liofilizado beige.
EM (ISP): 553,5 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1769, 1677, 1619 cm^{-1}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
A46
Rendimiento: 11,2% de liofilizado beige.
EM (ISP): 592,5 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1769, 1664, 1614 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A47
Rendimiento: 15,8% de liofilizado incoloro.
EM (ISP): 502,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1768, 1660, 1625 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A48
Rendimiento: 10,0% de liofilizado incoloro.
EM (ISP): 542,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A49
Rendimiento: 17,0% de liofilizado beige.
EM (ISP): 534,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1778, 1662, 1602 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A50
Rendimiento: 21,2% de liofilizado beige.
EM (ISP): 566,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1773, 1665, 1588 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A51
Rendimiento: 14,1% de liofilizado beige.
EM (ISP): 718,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1769, 1681, 1613 cm^{-1}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
A52
Rendimiento: 32% de liofilizado beige.
EM (ISP): 562,0 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1771, 1658, 1602 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A53
Rendimiento: 20,5% de liofilizado beige.
EM (ISP): 535,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1780, 1670, 1608 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A54
Rendimiento: 34,6% de liofilizado beige.
EM (ISP): 536,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1776, 1673, 1600 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A55
Rendimiento: 31,6% de liofilizado beige.
EM (ISP): 578,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1775, 1663, 1619 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A56
Rendimiento: 14,2% de liofilizado beige.
EM (ISP): 730,5 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1769, 1677, 1642 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A57
Rendimiento: 29,0% de liofilizado ligeramente
amarillo.
EM (ISP): 586,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1769, 1669, 1600 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo
A58
Rendimiento: 13,3% de liofilizado beige.
EM (ISP): 748,1 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1769, 1676, 1642 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A59
Rendimiento: 24,0% de liofilizado ligeramente
marrón.
EM (ISP): 732,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1766, 1667, 1644 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A60
Rendimiento: 46,0% de liofilizado ligeramente
amarillo.
EM (ISP): 486,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1769, 1664, 1619 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A61
Rendimiento: 41,0% de liofilizado ligeramente
amarillo.
EM (ISP): 487,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1772, 1672, 1623 cm^{-1}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A62
Se disuelve el ácido
(4-fluorfeniltio)acético (102,7 mg, 0,55
mmoles) en N,N-dimetilacetamida y se le añade en una
sola porción el 1,1'-carbonildiimidazol (89,0 mg,
0,55 mmoles). Se agita la solución durante 20 min, después se le
añade el ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-(2-oxo-1-fenilcarbamoilmetil-pirrolidin-3-ilidenometil)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico.
Pasadas 6 h se vierte la mezcla sobre 250 ml de éter de dietilo y se
recoge el material sólido por filtración. Se convierte el sólido en
su sal sódica disolviéndolo en 6 ml de agua y ajustando el pH a 7
con una solución 1M de hidróxido sódico. Se cromatografía la
solución a través de gel MCI (75-150 \mum,
Mitsubishi Kasei Corporation) con un gradiente de agua:acetonitrilo
(10:1, 8:2, 7:3). Se elimina el disolvente orgánico por destilación
en un evaporador rotatorio y se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 75,2% de liofilizado amarillo.
EM (ISP): 597,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1770, 1668, 1630 cm^{-1}.
Los compuestos siguientes se obtienen con
arreglo al ejemplo A62.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
A63
Rendimiento: 56,3% de liofilizado beige.
EM (ISP): 522,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1765, 1682, 1622 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A64
Rendimiento: 40,8% de liofilizado beige.
EM (ISP): 500,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1765, 1667, 1614 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A65
Rendimiento: 43,3% de liofilizado beige.
EM (ISP): 593,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1770, 1670, 1615 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A66
Rendimiento: 38,7% de liofilizado beige.
EM (ISP): 583,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1664, 1614 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A67
Rendimiento: 40,4% de liofilizado amarillo.
EM (ISP): 617,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1766, 1657, 1614 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A68
Rendimiento: 43,0% de liofilizado beige.
EM (ISP): 490,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1664, 1614 cm^{-1}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
A69
Rendimiento: 53,0% de liofilizado amarillo.
EM (ISP): 602,1 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1673, 1618 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A70
Rendimiento: 28,3% de liofilizado amarillo.
EM (ISP): 578,1 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1770, 1682, 1620 cm^{-1}.
Se obtiene el compuesto siguiente con arreglo al
ejemplo A1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A71
Rendimiento: 88,0% de liofilizado amarillo.
EM (ISP): 530,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1772, 1672, 1619 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
Ejemplo
B1
A una suspensión de 300,0 mg (0,86 mmoles) del
ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
en 8 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 80,0 mg
(0,95 mmoles) de bicarbonato sódico. Después de enfriar a 0ºC se
añaden 101,0 \mul (0,95 mmoles) del cloruro de
2-tiofenoacetilo. Pasadas 1,5 h se elimina el
disolvente en un evaporador rotatorio y se vierte el residuo sobre
éter de dietilo. Se recoge el sólido por filtración y se tritura con
25 ml de acetato de etilo y 15 ml de agua durante 1,5 h.
Rendimiento: 150,0 mg (36,9%) de polvo
beige.
IR (KBr): 1779, 1669, 1626, 1540 cm^{-1}.
EM (ISP): 474,2 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo
B2
A partir de 100,0 mg (0,29 mmoles) de ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico,
26,4 mg (0,31 mmoles) de bicarbonato sódico y 77,0 mg (0,31 mmoles)
de cloruro de 2,3-difenilpropionilo en 8 ml de
N,N-dimetilformamida.
Rendimiento: 82,0 mg (51,4%) de polvo
amarillo.
IR (KBr): 1782, 1671 cm^{-1}.
EM (ISP): 558,4 (M+H^{+}).
Ejemplo
B3
Se obtiene con arreglo al ejemplo B1.
Se suspende el sólido beige en agua y se ajusta
el pH a 7 con una solución 1M de hidróxido sódico. Se cromatografía
la solución resultante a través de gel MCI (75-150
\mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un gradiente de
agua:acetonitrilo (9:1, 8:2, 7:3). Se elimina el disolvente orgánico
en un evaporador rotatorio y se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 56,0% de liofilizado beige.
IR (KBr): 1765, 1669, 1620 cm^{-1}.
EM (ISP): 562,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
C
Ejemplo
C1a
A una suspensión de 280,0 mg (0,42 mmoles) de
trifluoracetato del
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
en 4 ml de diclorometano se le añaden 0,37 \mul (1,40 mmoles) de
N,O-bis-(trimetilsilil)-trifluoracetamida.
Después de formarse una solución transparente se añaden 36,8 \mul
(0,42 mmoles) de bromuro de bromoacetilo y se agita la mezcla
reaccionante durante 3 h. A esta solución se le añaden 25,6 \mul
(1,42 mmoles) de agua y 25 ml de éter de dietilo. Se filtra el
precipitado y se lava con éter de dietilo.
Rendimiento: 210,0 mg (77,8%) de polvo
beige.
IR (KBr): 1782, 1686, 1643 cm^{-1}.
EM (ISP): 676,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C1b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 230,0 mg (0,34 mmoles) de
(E)-(6R,7R)-7-(2-bromo-acetilamino)-3-(1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-il-metil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
en 5 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 40,0 mg
(0,37 mmoles) de
4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol.
Pasada 1 h se añaden 47,0 \mul (0,34 mmoles) de
trietil-amina y se continúa la agitación durante 12
h. Se vierte la solución sobre éter de dietilo y se purifica el
sólido resultante por cromatografía de columna a través de gel MCI
(75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua:acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1, 2:1). Se elimina el
disolvente orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y se
liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 48,4 mg (20,0%) de liofilizado
beige.
IR (KBr): 1780, 1660, 1647 cm^{-1}.
EM (ISP): 709,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C2
Se disuelve el
(E)-(6R,7R)-7-(2-bromo-acetilamino)-3-[1-[1[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
(ver ejemplo
C1a) (300,0 mg, 0,45 mmoles) en 3 ml de N,N-dimetilformamida, después se le añaden el 4-mercaptofenol (58,0 mg, 0,45 mmoles) y la trietilamina (62,7 ml, 0,45 mmoles). Pasadas 22 h se vierte la mezcla reaccionante sobre éter de dietilo y se recoge el sólido por filtración. Se suspende el sólido marrón en agua:acetonitrilo (1:1) y se cromatografía a través de gel MCI (75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un gradiente de agua:acetonitrilo (9:1, 4:1, 3:1). Se elimina el disolvente orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y se liofiliza la fase acuosa.
C1a) (300,0 mg, 0,45 mmoles) en 3 ml de N,N-dimetilformamida, después se le añaden el 4-mercaptofenol (58,0 mg, 0,45 mmoles) y la trietilamina (62,7 ml, 0,45 mmoles). Pasadas 22 h se vierte la mezcla reaccionante sobre éter de dietilo y se recoge el sólido por filtración. Se suspende el sólido marrón en agua:acetonitrilo (1:1) y se cromatografía a través de gel MCI (75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un gradiente de agua:acetonitrilo (9:1, 4:1, 3:1). Se elimina el disolvente orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 14,0% de sólido beige.
EM (ISP): 720,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1769, 1671, 1643 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo
C3
Se obtiene con arreglo al ejemplo C1.
Rendimiento: 24,2% de liofilizado beige.
EM (ISP): 506,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1781, 1719, 1667 cm^{-1}.
Ejemplo
C4a
Se suspende el trifluoracetato (1:0,25) del
ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[(1-ciclopropil-2-oxo-3-pirrolidinilideno)metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
(8,0 g, 22,0 mmoles) en 100 ml de diclorometano y se le añade la
N-metil-N-(trimetilsilil)trifluoracetamida
(9,0 ml, 48,4 mmoles). Después de 45 min se forma una solución, que
se enfría a 0ºC y se trata con bromuro de bromoacetilo (2,10 ml,
24,2 mmoles). Pasados 30 min se retira el baño de hielo y se agita
la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se
evaporan los componentes volátiles y se convierte el residuo en su
sal sódica suspendiéndolo en agua y ajustando el pH a 6,5 con una
solución 1M de hidróxido sódico. Se liofiliza la solución y se
purifica el liofilizado en bruto por cromatografía en fase inversa
(gel RP-18 LiChroPrep) con un gradiente de
agua:acetonitrilo (10:0, 9:1). Se evapora el disolvente orgánico y
se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 60,0% de liofilizado ligeramente
amarillo.
EM (ISP): 465,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1766, 1672, 1620 cm^{-1}.
Ejemplo
C4b
Se disuelve la sal sódica (1:1) del ácido
(E)-(6R,7R)-7-(2-bromo-acetilamino)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
(200,0 mg, 0,42 mmoles) en 4 ml de
N,N-dimetilformamida y se le añade en una sola
porción la sal sódica del 2-mercaptoimidazol (56,2
mg, 0,46 mmoles). Pasadas 15 h se elimina el disolvente en un
evaporador rotatorio. Se disuelve el residuo en agua y se purifica
cromatografía en fase inversa (gel RP-18 LiChroPrep)
con un gradiente de agua:acetonitrilo (10:0, 9:1, 8:2). Se evapora
el disolvente orgánico y se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 82,2% de liofilizado incoloro.
EM (ISP): 476,1 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1664, 1620 cm^{-1}.
Los compuestos siguientes se obtienen con
arreglo al ejemplo C4.
Ejemplo
C5
Rendimiento: 57,6% de liofilizado
amarillento.
EM (ISP): 530,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1755, 1658, 1589 cm^{-1}.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
C6
Rendimiento: 72,2% de liofilizado amarillo.
EM (ISP): 502,0 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1661, 1620 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C7
Rendimiento: 49,1% de liofilizado beige.
EM (ISP): 558,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1622 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C8
Rendimiento: 81,8% de liofilizado incoloro.
EM (ISP): 554,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1672, 1619 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C9
Rendimiento: 40,6% de liofilizado ligeramente
beige.
EM (ISP): 544,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1762, 1625 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C10
Rendimiento: 27,0% de liofilizado incoloro.
EM (ISP): 488,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1763, 1671, 1618 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C11
Rendimiento: 38,1% de liofilizado incoloro.
EM (ISP): 492,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1678, 1618 cm^{-1}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
C12
Rendimiento: 47,3% de liofilizado ligeramente
amarillo.
EM (ISP): 504,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1762, 1670, 1616 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C13
Rendimiento: 27,3% de liofilizado incoloro.
EM (ISP): 650,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1768, 1660, 1618 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C14
Rendimiento: 48,6% de liofilizado ligeramente
amarillo.
EM (ISP): 559,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1763, 1672, 1618 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C15a
Se suspende el ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
(3,50 g, 10,0 mmoles) en 50 ml de diclorometano y se le añade por
goteo la
N-metil-N-trimetilsililtrifluoracetamida
(4,62 ml, 25,0 mmoles). Después de 1 h se ha formado una solución,
que se enfría a 0ºC. A esta solución se le añade el bromuro de
bromoacetilo (1,04 ml, 12,0 mmoles). Pasados 30 min se retira el
baño de hielo y se agita la solución a temperatura ambiente durante
4 h. Después de la evaporación de los componentes volátiles se
suspende el residuo en agua y se ajusta el pH a 6,8 con una solución
1N de hidróxido sódico y se liofiliza. Se purifica el liofilizado en
bruto por cromatografía en fase inversa (gel RP-18
LiChroPrep) con un gradiente de agua:acetonitrilo (9:1, 8:2, 7:3).
Se evapora el disolvente orgánico y se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 67,1% de liofilizado amarillo.
EM (ISP): 470,0 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1766, 1665, 1622 cm^{-1}.
Los compuestos siguientes se obtienen con
arreglo al ejemplo C4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C15b
Rendimiento: 52,1% de liofilizado
amarillento.
EM (ISP): 491,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1664, 1619 cm^{-1}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
C16
Rendimiento: 38,3% de liofilizado incoloro.
EM (ISP): 664,1 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1766, 1665, 1593 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C17
Rendimiento: 51,2% de liofilizado
amarillento.
EM (ISP): 491,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1765, 1664, 1619 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C18
Rendimiento: 20,1% de liofilizado
amarillento.
EM (ISP): 542,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1666, 1625 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C19
Rendimiento: 52,2% de liofilizado
amarillento.
EM (ISP): 573,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1763, 1665, 1612 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C20
Rendimiento: 50,8% de liofilizado
amarillento.
EM (ISP): 506,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1763, 1667, 1615 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C21a
\newpage
Ejemplo
C21b
Se obtiene con arreglo al ejemplo C4.
Rendimiento: 55,0% de liofilizado incoloro.
EM (ISP): 587,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1765, 1670, 1618 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C22
Rendimiento: 63,3% de liofilizado beige.
EM (ISP): 505,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1657, 1621 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C23
Se disuelve la sal sódica (1:1) del ácido
(E)-(6R,7R)-7-(2-bromo-acetilamino)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
(ver ej. C4a) (200 mg, 0,42 mmoles) en 4 ml de
N,N-dimetilformamida y se le añade en una sola
porción la sal sódica del 2-mercaptobencimidazol
(79,2 mg, 0,46 mmoles). Una vez finalizada la reacción se elimina el
disolvente en un evaporador rotatorio. Se disuelve el residuo en
agua y se cromatografía a través de gel MCI (75-150
\mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un gradiente de
agua:acetonitrilo (10:1, 9:1). Se evapora el disolvente orgánico y
se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 57,0% de liofilizado beige.
EM (ISP): 526,0 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1763, 1668, 1617 cm^{-1}.
Los compuestos siguientes se obtienen con
arreglo al ejemplo C23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C24
Rendimiento: 20,0% de liofilizado ligeramente
amarillo.
EM (ISP): 528,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1667, 1618 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo
C25
Rendimiento: 33,3% de liofilizado beige.
EM (ISP): 533,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1762, 1629, 1478 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C26
Rendimiento: 45,5% de liofilizado incoloro.
EM (ISP): 572,5 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1765, 1668, 1598 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C27
Rendimiento: 22,5% de liofilizado incoloro.
EM (ISP): 634,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1765, 1666, 1613 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C28
Rendimiento: 53,5% de liofilizado beige.
EM (ISP): 491,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1673, 1615 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C29
sal sódica (1:1) del ácido
(E)-(6R,7R)-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-7-[2-(pirimi-
din-2-ilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
din-2-ilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
Rendimiento: 55,2% de liofilizado
amarillento.
EM (ISP): 502,1 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1762, 1664, 1614 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C30a
sal sódica de una mezcla de ácidos
(E)-(6R,7R)-7-[(R)- y
-[(S)-2-bromo-propionilamino]-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-
carboxílicos, ver ej. D1a.
Los compuestos siguientes se obtienen con
arreglo al ejemplo C4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C30b
Rendimiento: 56,2% de liofilizado amarillo.
EM (ISP): 556,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1666, 1621 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C31
Rendimiento: 64,0% de liofilizado beige.
EM (ISP): 519,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1764, 1667, 1619 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C32
Rendimiento: 60,2% de liofilizado incoloro.
EM (ISP): 617,0 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1760, 1670, 1618 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C33
Se disuelve el
(E)-(6R,7R)-7-(2-bromo-acetilamino)-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
(ver ej. C1a)
(337,0 mg, 0,50 mmoles) en 4 ml de N,N-dimetilformamida y se le añade la sal sódica del 4-[7-mercapto-5-metil-s-triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]pirocatecol (162,4 mg, 0,55 mmoles). Pasadas 6 h se vierte la mezcla reaccionante sobre éter de dietilo y se filtra el material sólido. Se suspende el polvo marrón en 8 ml de agua:acetonitrilo (3:1), se ajusta el pH a 3 con ácido clorhídrico 1M y se cromatografía la suspensión a través de gel MCI (75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un gradiente de agua:acetonitrilo (4:1, 3:1, 2:1, 1:1 1:2, 1:3). Se elimina el disolvente orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y se liofiliza la fase acuosa.
(337,0 mg, 0,50 mmoles) en 4 ml de N,N-dimetilformamida y se le añade la sal sódica del 4-[7-mercapto-5-metil-s-triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]pirocatecol (162,4 mg, 0,55 mmoles). Pasadas 6 h se vierte la mezcla reaccionante sobre éter de dietilo y se filtra el material sólido. Se suspende el polvo marrón en 8 ml de agua:acetonitrilo (3:1), se ajusta el pH a 3 con ácido clorhídrico 1M y se cromatografía la suspensión a través de gel MCI (75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un gradiente de agua:acetonitrilo (4:1, 3:1, 2:1, 1:1 1:2, 1:3). Se elimina el disolvente orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 12,0% de liofilizado marrón.
EM (ISP): 868,4 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1774, 1680, 1644 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C34a
Se suspende el ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(4-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
(736,0 mg, 1,83 mmoles) en 20 ml de diclorometano y se le añade la
N,O-bis(trimetilsilil)-trifluoracetamida
(1,94 ml, 7,32 mmoles). Pasados 45 min se le añade por goteo el
bromuro de bromoacetilo (167 ml, 1,92 mmoles). Después de 1 h se
vierte la mezcla reaccionante sobre 200 ml de éter de dietilo que
contienen 160 ml de agua. Después de 15 min se recoge el material
sólido por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca con
alto vacío.
Rendimiento: 84,1% de sólido amarillento.
EM (ISP): 522,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1779, 1667, 1615 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C34b
Se disuelve la sal disódica del ácido
4-mercaptobenzoico (83,0 mg, 0,42 mmoles) en 4 ml de
N,N-dimetilformamida y se le añade en una porción el
ácido
(E)-(6R,7R)-7-(2-bromo-acetilamino)-3-[1-(4-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2
carboxílico acid (200,0 mg, 0,40 mmoles). Pasadas 2 h se vierte la
mezcla reaccionante sobre éter de dietilo y se recoge el material
sólido por filtración. Se suspende el sólido beige en agua y se
ajusta el pH a 7 con una solución 1M de hidróxido sódico. Se
cromatografía la solución resultante a través de gel MCI
(75-150 \mum, Mitsubishi Kasei Corporation) con un
gradiente de agua: acetonitrilo (9:1, 8:2, 7:3). Se elimina el
disolvente orgánico por destilación en un evaporador rotatorio y se
liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 50,0% de liofilizado beige.
EM (ISP): 569,1 (M+H)^{+}.
IR (nujol): 1763, 1663, 1592 cm^{-1}.
Los compuestos siguientes se obtienen con
arreglo al ejemplo C34.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C35
Rendimiento: 20,0% de liofilizado beige.
EM (ISN): 896,3
(M-Na)^{-}.
IR (nujol): 1775, 1673, 1643 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C36
Rendimiento: 20,0% de liofilizado marrón.
EM (ISP): 748,4 (M+H)^{+}.
IR (nujol): 1766, 1668, 1643 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C37
Se disuelve el ácido
(E)-(6R,7R)-7-(2-bromo-acetilamino)-3-[1-(4-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
(ver ej. C34a) (200,0 mg, 0,38 mmoles) en 4 ml de
N,N-dimetilformamida y se le añade la sal sódica del
4-[7-mercapto-5-metil-s-triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]pirocatecol
(124,0 mg, 0,42 mmoles). Pasadas 5 h se vierte la mezcla
reaccionante sobre éter de dietilo y se filtra la suspensión. Se
digiere el material sólido con 10 ml de acetato de etilo:agua (1:1)
durante 1 h, se filtra y se seca con alto vacío.
Rendimiento: 70,0% de sólido beige.
EM (ISP): 716,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1774, 1670, 1596 cm^{-1}.
Se obtiene el siguiente compuesto con arreglo al
ejemplo C23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C38
Rendimiento: 37,0% de liofilizado beige.
EM (ISP): 501,2 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1782, 1623, 1599 cm^{-1}.
Los compuestos siguientes se obtienen con
arreglo al ejemplo C33.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C39
Rendimiento: 19,0% de liofilizado beige.
EM (ISP): 772,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1768, 1663, 1643 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C40
Rendimiento: 19,0% de liofilizado beige.
EM (ISP): 772,3 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 1769, 1677, 1643 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
D
Ejemplo
D1a
Se trata una suspensión del ácido
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
(3,50 g, 10,0 mmoles) en 50 ml de diclorometano con
N-metil-N-trimetilsilil-trifluoracetamida
(4,40 ml, 24,0 mmoles). Pasada 1 h se ha formado una solución
amarilla, a que se añade por goteo a 0ºC el bromuro de
2-bromo-propionilo (1,30 ml, 12,0
mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 30 min y a
temperatura ambiente durante 3 h, después se concentra con vacío. Se
suspende el residuo aceitoso en agua y se ajusta el pH a 6,8 con una
solución 1 N de hidróxido sódico. Se purifica la solución resultante
por cromatografía en fase inversa (gel RP-18
LiChroPrep, agua:acetonitrilo = 1:0, 4:1).
Rendimiento: 2,80 g (55,0%).
IR (KBr): 1765, 1667 cm^{-1}.
EM (ISN): 482,1
(M-Na)^{+}.
Ejemplo
D1b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata a temperatura ambiente durante 24 h una
solución 0,05 N de la sal sódica una mezcla de los ácidos
(E)-(6R,7R)-7-[(R)- y
-[(S)-2-bromo-propionilamino]-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílicos
en DMSO (500 \mul) con una solución 0,05 N de
2,5-diclorobencenotiol en DMSO (500 \mul).
EM (ISP): 599,2 (M+NH_{4})^{+}.
Se sintetizan los compuestos siguientes con
arreglo al procedimiento anterior.
Ejemplo
D2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM (ISP): 537,3 (M+NH_{4})^{+}.
\newpage
Ejemplo
D3
EM (ISP): 533,2 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo
D4
EM (ISP): 561,2 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
E
Ejemplo
E1
A una suspensión de 260,0 mg (0,40 mmoles) de
trifluoracetato del
(E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato
en 3 ml de diclorometano se le añaden 212 \mul (0,80 mmoles) de
N,O-bis-(trimetilsilil)-trifluoracetamida.
Después de formarse una solución transparente se añaden 65 \mul
(0,80 mmoles) de piridina y 35 \mul (0,40 mmoles) de bromuro de
bromoacetilo y se agita la mezcla reaccionante durante 6 h. A esta
solución se le añaden 3 ml de éter de dietilo y 10 \mul de agua.
Se separa el precipitado por filtración, se disuelve en 250 \mul
agua:acetonitrilo (3:2) y se purifica por cromatografía en fase
inversa (gel RP-18 LiChroPrep, agua:acetonitrilo =
9:1). Se elimina el disolvente orgánico por destilación en un
evaporador rotatorio y se liofiliza la fase acuosa.
Rendimiento: 110,0 mg (45,3%) de liofilizado
beige.
IR (KBr): 1768, 1682, 1635, 1574 cm^{-1}.
EM (ISP): 655,4 (M+H^{+}).
Claims (9)
1. Derivados de cefalosporina de la fórmula
general
en la
que
- R^{1}
- es fenilo o naftilo; el fenilo o el naftilo están opcionalmente sustituidos al menos por uno de los siguientes: halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di(alquil C_{1-4})-amino, carboxi, (alquil C_{1-4})-carboxi, carbamoílo o (alquil C_{1-4})-carbamoílo;
el alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido puede estar
sustituido por halógeno, amino, hidroxi, ciano o
carboxi;
el alcoxi C_{1-4}
opcionalmente sustituido puede estar sustituido por halógeno, amino,
hidroxi, ciano o
carboxi;
el fenilo opcionalmente sustituido
puede estar sustituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro,
amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} o
carbamoílo;
R^{4} y R^{5} con
independencia son hidrógeno, alquilo C_{1-4} o
fenilo;
- X
- es S;
- n
- es 1;
- m
- es 1;
- s
- es 1;
- R^{2}
- es hidrógeno, hidroxi, -CH_{2}-CONHR^{6}, (alquilo C_{1-4})-Q_{r}, (cicloalquilo C_{3-7})-Q_{r}, alcoxi C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, (cicloalquenilo C_{3-7})-Q_{r}, alquinilo C_{2-4}, aralquilo-Q_{r}, arilo-Q_{r}, ariloxi, aralcoxi, un anillo heterocíclico o un heterociclilo-Q_{r},
en la que arilo es un resto sin
sustituir o sustituido, derivado de fenilo, tolilo, xililo,
mesitilo, cumenilo, naftilo, antrilo o
fenantrilo;
en la que aralquilo es un grupo
alquilo C_{1-4} que contiene un grupo arilo, ya
definido
antes;
en la que ariloxi es un resto
oxígeno que tiene un sustituyente arilo, que ya se ha definido
antes;
en la que aralcoxi es un resto
oxígeno que tiene un sustituyente aralquilo, que ya se ha definido
antes;
en la que el anillo heterocíclico o
heterociclilo es un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones,
saturado o insaturado, sin sustituir o sustituido, que contiene por
lo menos un heteroátomo elegido entre el grupo formado por oxígeno,
nitrógeno y
azufre;
en la que el alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
alcoxi C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, cicloalquenilo C_{3-7},
alquinilo C_{2-4}, aralquilo, arilo, ariloxi,
aralcoxi y el anillo heterocíclico pueden estar sustituido por lo
menos por un grupo elegido entre carboxi, amino, nitro, ciano,
-SO_{2}NHR^{6}, alquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido por flúor; alcoxi C_{1-4}, hidroxi,
halógeno,
-CONR^{6}R^{7}, -CH_{2}CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COOR^{8}, R^{7}CO-, R^{7}OCO-, R^{7}COO-, -C(R^{7}R^{9})CO_{2}R^{8}, -C(R^{7}R^{9})CONR^{7}R^{10}, en los que
-CONR^{6}R^{7}, -CH_{2}CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COOR^{8}, R^{7}CO-, R^{7}OCO-, R^{7}COO-, -C(R^{7}R^{9})CO_{2}R^{8}, -C(R^{7}R^{9})CONR^{7}R^{10}, en los que
- R^{6}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, que está sin sustituir o sustituido por lo menos por un sustituyente elegido entre halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y carbamoílo;
R^{7} y R^{9} con independencia
entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
- R^{8}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o un grupo protector de ácido carboxílico; y
- R^{10}
- es hidrógeno, \omega-hidroxi-alquilo, fenilo, naftilo o heterociclilo; los restos fenilo, naftilo o heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por lo menos por uno de los grupos siguientes: hidroxi opcionalmente protegido, halógeno, alquilo C_{1-4} u \omega-hidroxi-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos, alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido y/o ciano, o bien R^{7} y R^{10} juntos forman un grupo de la fórmula
el alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido puede estar
sustituido por halógeno, amino, hidroxi, ciano o
carboxi;
el alcoxi C_{1-4}
opcionalmente sustituido puede estar sustituido por halógeno, amino,
hidroxi, ciano o
carboxi;
en la
que
- Q
- es -CHR-, -CO- o -SO_{2}-;
- r
- es 0 ó 1;
- R
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y
- R^{3}
- es hidroxi, -O^{-}, alcoxi C_{1-4} u -OM, y M significa un metal alcalino;
así como los ésteres fácilmente
hidrolizables de los
mismos,
las sales farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos y los hidratos de los compuestos de
la fórmula I y de sus ésteres y
sales,
dichos ésteres son ésteres de
(alcanoil
C_{1-4})oxi-alquilo,
ésteres de (alcoxi
C_{1-4})carboniloxi-alquilo,
ésteres de lactonilo, ésteres de (alcoxi C_{1-4}
)metilo, ésteres de (alcanoil
C_{1-4})aminometilo, ésteres de bencilo y
de cianometilo; éster de
(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metilo;
éster de
2-[(2-metil-propoxi)carbonil]-2-pentenilo;
ésteres de
1-[[(1-metiletoxi)carbonil]oxi]etilo;
éster de 1-(acetiloxi)etilo; éster de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo;
éster de 1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etilo;
y éster de
3,3-dimetil-2-oxobutilo.
2. Derivados de cefalosporina según la
reivindicación 1, en los que
- R^{1}
- es fenilo o naftilo; el fenilo o el naftilo están opcionalmente sustituidos al menos por uno de los siguientes: halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituidos, amino, (alquil C_{1-4})-amino, di(alquil C_{1-4})-amino, carboxi, (alquil C_{1-4})-carboxi o carbamoílo;
el alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido puede estar
sustituido por halógeno, amino, hidroxi, ciano o
carboxi;
R^{4} y R^{5} con
independencia son hidrógeno, alquilo C_{1-4} o
fenilo;
- X
- es S;
- n
- es 1;
- m
- es 1;
- s
- es 1;
- R^{2}
- es hidrógeno, hidroxi, (alquilo C_{1-4})-Q_{r}, (cicloalquilo C_{3-7})-Q_{r}, alcoxi C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, (cicloalquenilo C_{3-7})-Q_{r}, alquinilo C_{2-4}, aralquilo-Q_{r}, arilo-Q_{r}, ariloxi, aralcoxi, un anillo heterocíclico o un heterociclilo-Q_{r},
en la que arilo es un resto sin
sustituir o sustituido, derivado de fenilo, tolilo, xililo,
mesitilo, cumenilo, naftilo, antrilo o
fenantrilo;
en la que aralquilo es un grupo
alquilo C_{1-4} que contiene un grupo arilo, ya
definido
antes;
en la que ariloxi es un resto
oxígeno que tiene un sustituyente arilo, que ya se ha definido
antes;
en la que aralcoxi es un resto
oxígeno que tiene un sustituyente aralquilo, que ya se ha definido
antes;
en la que el anillo heterocíclico o
heterociclilo es un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones,
saturado o insaturado, sin sustituir o sustituido, que contiene por
lo menos un heteroátomo elegido entre el grupo formado por oxígeno,
nitrógeno y
azufre;
en la que el alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
alcoxi C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, cicloalquenilo C_{3-7},
alquinilo C_{2-4}, aralquilo, arilo, ariloxi,
aralcoxi y el anillo heterocíclico pueden estar sustituido por lo
menos por un grupo elegido entre carboxi, amino, nitro, ciano,
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por
flúor; alcoxi C_{1-4}, hidroxi, halógeno,
-CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COOR^{8}, R^{7}CO-,
R^{7}OCO-, R^{7}COO-,
-C(R^{7}R^{9})CO_{2}R^{8},
-C(R^{7}R^{9})CONR^{7}R^{10}, en los
que
- R^{6}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-7};
R^{7} y R^{9} con independencia
entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
- R^{8}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o un grupo protector de ácido carboxílico; y
- R^{10}
- es hidrógeno, \omega-hidroxi-alquilo, fenilo, naftilo o heterociclilo; los restos fenilo, naftilo o heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por lo menos por uno de los grupos siguientes: hidroxi opcionalmente protegido, halógeno, alquilo C_{1-4} u \omega-hidroxi-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos, alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido y/o ciano, o bien R^{7} y R^{10} juntos forman un grupo de la fórmula
el alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido puede estar
sustituido por halógeno, amino, hidroxi, ciano o
carboxi;
el alcoxi C_{1-4}
opcionalmente sustituido puede estar sustituido por halógeno, amino,
hidroxi, ciano o
carboxi;
en la
que
- Q
- es -CHR-, -CO- o -SO_{2}-;
- r
- es 0 ó 1;
- R
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y
- R^{3}
- es hidroxi, -O^{-}, alcoxi C_{1-4} u -OM, y M significa un metal alcalino;
así como los ésteres fácilmente
hidrolizables de los
mismos,
las sales farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos y los hidratos de los compuestos de
la fórmula I y de sus ésteres y
sales,
dichos ésteres son ésteres de
(alcanoil
C_{1-4})oxi-alquilo,
ésteres de (alcoxi
C_{1-4})carboniloxi-alquilo,
ésteres de lactonilo, ésteres de (alcoxi C_{1-4}
)metilo, ésteres de (alcanoil
C_{1-4})aminometilo, ésteres de bencilo y
de cianometilo; éster de
(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metilo;
éster de
2-[(2-metil-propoxi)carbonil]-2-pentenilo;
ésteres de
1-[[(1-metiletoxi)carbonil]oxi]etilo;
éster de 1-(acetiloxi)etilo; éster de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo;
éster de 1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etilo;
y éster de
3,3-dimetil-2-oxobutilo.
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 ó 2,
en los que R^{1} se elige entre los restos fenilo,
2,4,5-triclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
4-trifluormetilfenilo,
4-metoxifenilo,
4-hidroximetilfenilo,
3,4-dimetoxifenilo y 2-naftilo.
4. Los compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 3, en los que R^{2} es metilciclopropilo,
2-, 3- ó 4-hidroxibencilo,
pirrolidin-3-ilo o un resto de la
fórmula
en la
que
- Q^{1}
- es -CH_{2}-;
- r
- es el número 0 ó 1;
- R^{11}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4} , \omega-hidroxi-alquilo, bencilo o alquil-heterociclilo;
en los que el anillo heterocíclico
o el heterociclilo es un resto de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o
insaturado, sustituido o sin sustituir, que contiene por lo menos un
heteroátomo elegido entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y
azufre;
el grupo bencilo y el heterociclilo
están sin sustituir o sustituidos por lo menos por uno de los restos
ciano, carboxi o
hidroxi;
o es -CH_{2}CONR^{7}R^{10};
en el que R^{7} y R^{10} tienen los significados definidos en la
reivindicación
1.
5. Los compuestos según la reivindicación 1:
el
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato;
el
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato;
el
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato;
el
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-7-[2-(naftalen-2-il-sulfanil)-acetilamino]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato;
el
(E)-(6R,7R)-7-[2-(3,4-dicloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato;
el
(E)-(6R,7R)-3-[1-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piridin-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato;
el ácido
(E)-(6R,7R)-3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-8-oxo-7-[2-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico;
el ácido
(E)-(6R,7R)-3-[1-(3-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico;
el ácido
(E)-(6R,7S)-3-[1-(3-hidroxi-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-7-[2-naftalen-2-ilsulfanil)-
acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico;
acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico;
la mezcla de clorhidratos de los ácidos
(E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[(R)-
y
-[(S)-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-8-oxo-7-[2-(2,4,5-tricloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílicos;
el clorhidrato (1:1) del ácido
(E)-(6R,7R)-8-oxo-3-[(R)-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-7-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico;
el
(E)-(6R,7R)-7-[2-(2,5-dicloro-fenilsulfanil)-acetilamino]-3-[1-[(3-fluor-4-hidroxi-fenilcarbamoil)-metil]-piri-
din-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato; y
din-1-io-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato; y
la sal imidazol (1:1) del ácido
(E)-(6R,7R)-3-(1-ciclopropil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenometil)-7-[2-(naftalen-1-ilsulfanil)-acetilamino]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico.
6. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4 para el uso como sustancias
farmacéuticamente activas, en particular para el tratamiento y
profilaxis de enfermedades infecciosas.
7. Proceso para la obtención de los compuestos
según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, dicho proceso
consiste en:
(a) tratar un compuesto que tenga la fórmula
II
en la
que
R^{2} y n tienen los significados
definidos en la reivindicación
1,
- R^{f}
- es hidrógeno o trimetilsililo; y
- R^{g}
- es hidrógeno, benzhidrilo, p-metoxibencilo, t-butilo, trimetilsililo o alilo; o una sal del mismo
con un ácido carboxílico de la
fórmula general
III
en la que R^{1}, X, s, R^{4},
R^{5} y m tienen los significados definidos en la reivindicación 1
e Y es -OH, o un derivado reactivo funcional del
mismo,
(b) para el caso de los compuestos de la fórmula
I, en la que X es S, tratar un compuesto que tenga la fórmula IV
en la que R^{4}, R^{5}, m, n,
R^{2} y R^{g} tienen los significados definidos antes y Hal
significa
halógeno,
con un tiol o un tiolato apropiado,
en presencia de una
base,
(c) para la obtención de un éster fácilmente
hidrolizable, definido en la reivindicación 1, de un compuesto de la
fórmula I, someter un ácido carboxílico de la fórmula I a la
esterificación correspondiente o
(d) para la obtención de sales o hidratos de un
compuesto de la fórmula I o hidratos de dichas sales, convertir un
compuesto de la fórmula I en una sal o en un hidrato o bien en un
hidrato de dichas sales.
8. Una preparación farmacéutica que contiene un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 y un
vehículo terapéuticamente inerte, en particular para el tratamiento
y profilaxis de enfermedades infecciosas.
9. El uso de los compuestos según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 5 para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y profilaxis de enfermedades
infecciosas.
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| BRPI9911178B8 (pt) * | 1998-06-15 | 2017-03-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | derivados de 3-(2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil)-cefems, bem como preparação farmacêutica e uso dos mesmos |
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| AU1654900A (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bi-pyrrolidinylvinl (carba) cephalosporins |
| AU6267100A (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vinylpyrrolidinone derivatives with substituted thiazole ring |
| US20030069331A1 (en) * | 2000-02-15 | 2003-04-10 | Inada Teiichi | Adhesive composition , process for producing the same, adhesive film made with the same, substrate for semiconductor mounting, and semiconductor device |
| WO2006010978A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Wockhardt Limited | Cefdinir polymorphic forms, and imidazole salt |
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| DE69016719T2 (de) | 1989-09-04 | 1995-06-01 | Beecham Group Plc | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und Zwischenverbindungen. |
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| DE69431691T2 (de) * | 1993-04-16 | 2003-08-21 | Basilea Pharmaceutica Ag Binni | Cephalosporin-Derivate |
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| WO1995009171A1 (fr) | 1993-09-29 | 1995-04-06 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveau derive de cephalosporine |
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