MXPA98007489A - Composicion antimicrobiana - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a composiciones antimicrobianas que comprenden una combinación de derivados de vinil-pirrolidinona cefalosporina de fórmula general I, con antibióticos de carbapénem o con inhibidores de la beta-lactamasa, para emplear en composiciones para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas, incluidas las infecciones por MRSA, y para composiciones farmacéuticas que contienen la combinación.
Description
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones antimicrobianas que comprenden una combinación de derivados de vinil-pirrolidinona cefalosporina (I) con antibióticos de carbapénem o con inhibidores de la /3-lactamasa, al empleo de composiciones para producir un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas, incluidas las infecciones por MRSA, y a composiciones farmacéuticas que contienen dicha combinación. El empleo ampliamente difundido de los antibióticos de ß-lactama durante las últimas décadas ha dado como resultado un aumento considerable de patógenos resistentes a esta clase de antibióticos. Una principal amenaza son las infecciones causadas por el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) . Se han registrado varias cepas de MRSA como resistentes no solamente a las /3-lactamas sino también a muchos otros agentes microbianos, incluyendo los aminoglicósidos, eritromicina, cloranfenicol y quinolonas . Los derivados de vinil-pirrolidinona cefalosporina (I) y su preparación están descritos en la Solicitud de Patente Europea 96117710.2 presentada el 10 de Enero 1997. Estos compuestos presentan una alta actividad antimicrobiana contra las cepas de MRSA no productoras de /3-lactamasa. En las cepas de MRSA productoras de jS-lactamasa puede tener lugar una hidrólisis parcial de las vinil-pirrolidinona cefalosporinas. Se ha descubierto ahora que una combinación de vinil-pirrolidinona cefalosporinas de fórmula I, con inhibidores de la jS-lactamasa como p. ej . el ácido clavulánico, tazobactam, sulbactam ó el ácido (Z) - (2S, 3S, 5R) -3- (2-cianoetenil) -3- REF. 28334 metil -4 , 4 , 7 - trioxo-4 - tia- 1- aza-biciclo [3.2.0]heptan-2-carboxílico (un compuesto descrito en la Solicitud de Patente Europea EP-A-0 640 607) , evita que estos compuestos sean hidrolizados por la 3-lactamasa estafilocócica, con lo cual se obtiene un efecto sinérgico. Al igual que el carbapénem, . ej . imipénem o el meropénem son antibióticos de /3-lactama que tienen un amplio espectro de actividad bacteriana y son además buenos inhibidores de la /3-lactamasa. Sin embargo, no cubren los MRSA. Se ha descubierto ahora que, una combinación de vinil-pirrolidinona cefalosporinas de fórmula I con carbapenemos conduce también a un efecto sinérgico. Si se comparan con combinaciones conocidas de dos antibióticos de /3-lactama como se describe en la Patente Europea EP-A-384410, Banyu Pharmaceutical Co. Ltd; y se comparan también con una combinación de cefalosporinas tales como la ceftriaxona y el meropénem, como se describe en la Publicación de la Patente Abierta Japonesa JP-02-279627 A, Sumitomo, las combinaciones de la presente invención muestran una mayor eficacia contra los MRSA. Además, la combinación comprende un excepcionalmente amplio espectro de actividad antibacteriana que incluye los patógenos Gram-positivos como p. ej . los estafilococos meticilina-sensibles y los meticilina-resistentes, enterococos, neumococos penicilina sensibles y penicilina resistentes, y patógenos Gram-negativos, como p. ej . E. coli, E. cloacae, K. pneumoniae, P. vulgaris, S. marcescens, C. freundii y P. aeruginosa.
En consecuencia, la presente invención proporciona una composición antimicrobiana que comprende una combinación de :
(1) un primer ingrediente seleccionado entre los derivados de vinil -pirrolidona cefalosporina, de fórmula general I :
en donde R1 es alquilo inferior, halógeno, fenilo, bencilo, estirilo, naftilo o heterociclilo; estando el alquilo inferior, fenilo, bencilo, estirilo, naftilo y heterociclilo opcionalmente substituidos con por lo menos uno de halógeno, hidroxilo, alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxilo inferior opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, carboxilo, al- quilcarboxilo inferior, carbamoilo o alquilcarbamoilo inferior,- R4, Rs independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; X es S, O, NH ó CH2; n es 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1; s es 0 ó 1; R2 es hidrógeno, hidroxilo, carbamoilmetilo, -CH2-C0- NH-R6, alquilo inferior-Qr, cicloalquilo-Qr, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo- Qr, alquinilo inferior, aralquilo-Qr, arilo-Qr, ariloxilo, aralcoxilo, heterociclilo o heteroci- clilo-Qr; los grupos alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, aralquilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo y el grupo heterociclilo pueden ser substituidos con por lo menos un grupo seleccionado entre carboxilo, amino, nitro, ciano, -S02-NH-Rs, alquilo inferior opcionalmente substituido con flúor, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, -C0NRsR7, -CH2-C0NR6R7 , N(R7)C00R8, R7C0-, R70C0-, R7C00-, -C (R7R9) C02Rs, -C(R7R9)CON 7R10, en donde Rß es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo o arilo; R7 y R9 son independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo protector del ácido carboxílico; y
R10 es hidrógeno, ?-hidroxialquilo, fenilo, naftilo o heterociclilo; estando el fenilo, naftilo o heterociclilo sin substituir o substituido con por lo menos uno de los grupos hidroxilo opcionalmente protegido, halógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido ó ?-hidroxialquilo, alcoxilo inferior opcionalmente substituido y/o ciano; ó R7 y R10 forman juntos un grupo de fórmula
Q es -CH2-, -CH-alquilo inferior, -CO- ó -S02-; r es 0 ó 1; y R3 es hidroxilo, -0- ó -OM y M representa un metal alcalino; así como también esteres fácilmente hidrolizables de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus esteres y sales; y (2) un segundo ingrediente seleccionado entre la clase de antibióticos de carbapénem y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o de los inhibidores de la ß-lactamasa y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
El término "antibióticos de carbapénem" significa compuestos que contienen el elemento estructural
y que tienen una actividad antibiótica, tales como p. ej . el imipénem ó el meropénem. Se prefiere el imipénem. Los "inhibidores de la /3-lactamasa" preferidos son el tazobactam, sulbactam, ácido clavulánico ó los compuestos de 3-/3-alquenil-penam-sulfona como se describe en la Patente Europea EP-0 640 607 Bl, particularmente el ácido (Z)-(2S, 3S, 5R) -3 - (2 -cianoetenil) -3 -metil -4 , 4 , 7 - trioxo-4- tia- 1-aza-biciclo [3.2.0] heptan-2-carboxílico, y las sales farmacéuticamente aceptables, con la siguiente fórmula:
Las composiciones de la presente invención son eficaces contra los MRSA que son altamente resistentes a los anti-bióticos de /3-lactama, y además proporcionan un efecto sinérgico si se las compara con los compuestos cuando se emplean solos . Como se emplean aquí las sales farmacéuticamente aceptables de utilidad en esta invención incluyen las sales derivadas de metales, la sal de amonio, sales de amonio cuaternario derivadas de bases orgánicas, aminas y sales de aminoácidos. Ejemplos de sales metálicas preferidas son las derivadas de metales alcalinos, por ejemplo, litio (Li+) , sodio (Na+) y potasio (K+) . Ejemplos de sales de amonio cuaternario, derivadas de bases - orgánicas incluyen el tetrametilamonio (N+(CH3)4), tetraetilamonio (N+ (CH2CH3) 4) , benciltrimetilamonio (N+ (CSHSCH2) (CH3) 3) , feniltrietilamonio (N+(C6HS) (CH2CH3)3), y similares, etc, . Las sales derivadas de aminas incluyen sales con N-etilpiperidina, procaína, lidocaína, dibencilamina, N,N' -dibenciletilendiamina, alquilami-nas o dialquilaminas, así como sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, sales con arginina o lisina. Con respecto a derivados de vinil-pirrolidinona que tienen substituyentes R2 básicos o cuaternarios, se incluyen también sales con ácidos minerales u orgánicos . Son especialmente preferidos los hidrocloruros, sulfatos, fosfatos, lactatos, mesilatos o la sal interna. Como esteres fácilmente hidrolizables de los compuestos de fórmula I, deben entenderse los compuestos de fórmula I, cuyo(s) grupo (s) carboxilo (por ejemplo, el grupo 2 -carboxilo) está/están presente (s) en forma de grupos éster fácilmente hidrolizables. Ejemplos de dichos esteres, que pueden ser de tipo convencional, son los esteres de alcanoiloxi-alquilo inferiores (p. ej . los esteres de acetoximetilo, pivaloiloximetilo, 1-acetoxietilo y 1-pivaloiloxietilo) , los esteres de alcoxicarboniloxialquilo inferiores (p. ej . el éster me-toxicarboniloximetilo, l-etoxicarboniloxietilo y 1-isopropoxi-carboniloxietilo) , steres de lactonilo (p. ej . el éster fta-lidilo y tioftalidilo) , los esteres alcoximetilo inferiores (p. ej . , el éster de metoximetilo) y los esteres de alcanoil-amino etilo inferiores, p. ej'. el éster de aceta idometilo) . También pueden emplearse otros esteres (p. ej . , el éster de bencilo y cianometilo) . Otros ejemplos de dichos steres son los siguientes: éster de (2 , 2-dimetil-l-oxopropoxi) metilo; éster de 2- [ (2-metilpropoxi) carbonil] -2-pentenilo; éster de 1- [[ (1-metiletoxi) carbonil] oxi] etilo, éster de 1- (acetiloxi) etilo; éster de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxo-4-il) metilo,- éster de 1- [ [ (ciclohexiloxi) carbonil] oxi] etilo; y éster de 3 , 3 -dimetil-2-oxobutilo. Se apreciará por los normalmente expertos en la especialidad, que los esteres fácilmente hidrolizables de los compuestos de la presente invención pueden formarse en el grupo carboxilo libre del compuesto. Los compuestos de fórmula I así como sus sales y esteres fácilmente hidrolizables, pueden estar hidratados. La hidratación puede efectuarse en el curso del proceso de elaboración o puede tener lugar gradualmente como resultado de las propiedades higroscópicas de un producto inicialmente anhidro.
Ejemplos de sales de los compuestos de fórmula I están definidos en las "sales farmacéuticamente aceptables" anteriores . En los compuestos anteriormente citados de fórmula I, el substituyente de la posición 3, puede encontrarse en la forma E [la] ó en la forma Z [Ib]
Los compuestos de fórmula la, es decir, aquellos en los que el substituyente de la posición 3 está en forma E, son los generalmente preferidos, En una versión particular de los compuestos de Fórmula I, n es 1. El término "halógeno" ó "halo" como se emplea aquí, se refiere a las cuatro formas, esto es, cloro, bromo, yodo y flúor, a no ser que se especifique otra cosa. Como se utilizan aquí, los términos "alquilo" y "alquilo inferior" se refieren a los grupos de hidrocarburo saturados tanto de cadena lineal como de cadena ramificada, que tienen de l a 8, y de preferencia de 1 a 4, átomos de carbono, por
-ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo y similares. Mediante el término "alquilo inferior opcionalmente substituido" se entiende un grupo "alquilo inferior" como se ha definido más arriba, substituido por ejemplo con halógeno, amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, carbamoilo, etc., tales como el carboximetilo, 2-fluoroacetilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, 2-hidro- xietilo, carbamoilmetilo y similares. Como se utiliza aquí, el término "alcoxilo inferior" se refiere a un grupo oxihidrocarburado de cadena lineal o ramificada en el cual la porción "alquilo" es un grupo alquilo inferior como se ha definido más arriba. Ejemplos del mismo incluyen el metoxilo, etoxilo, n-propoxilo y similares. La porción "alquilo" puede substituirse como se ha definido más arriba. Como se utilizan aquí, los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior", se refieren a un radical de cadena hidrocarbonada sin substituir o substituido, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, y que tienen por lo menos un enlace olefínico doble, p. ej. alilo, vinilo, etc. Como se utiliza aquí, el término "alquinilo inferior" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada sin substituir o substituido, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia 2 a 4 átomos de carbono, y que tienen por lo menos un triple enlace. Mediante el término "cicloalquilo" se entiende un grupo carbocíclico saturado de 3 a 7 miembros, p. ej . , ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, etc. Como se utiliza aquí, el término cicloalquenilo" se refiere a un radical de anillo carbocíclico que tiene por lo menos un doble enlace olefínico. Mediante el término "arilo" se entiende un radical derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno y puede estar substituido o sin substituir. El hidrocarburo aromático puede ser mononuclear o polinuclear. Ejemplos de arilo del tipo mononuclear incluyen el fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo y similares. Ejemplos de arilo de tipo polinuclear incluyen el naftilo, antranilo, fenantrilo y similares. El grupo arilo puede tener por lo menos un substituyente seleccionado entre, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo-, nitro, amino, alquilo inferior, alcoxilo inferior, carbamoilo, sulfamoilo; tales como en 2, 4-difluorofenilo, 4-carboxifenilo, 4-nitrofenilo, 4-aminofenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3 -flúor-4-hidroxifenilo, 4-sulfamoilbencilo . Mediante el término "aralquilo" se entiende un grupo alquilo que contiene un grupo arilo. Es un grupo hidrocarburo que tiene tanto estructuras aromáticas como alifáticas, es decir, un grupo hidrocarburo en el cµal un átomo de hidrógeno de un alquilo inferior está substituido con un grupo arilo monocíclico, p. e . fenilo, tolilo, etc. Dichos grupos son p. ej . grupos bencilo.
Como se utiliza aquí, "ariloxilo" es un radical oxígeno que tiene un substituyente arilo (o sea, -O-arilo) . Como se utiliza aquí, "aralcoxilo" es un radical oxígeno que tiene un substituyente aralquilo. Como se utiliza aquí, el término "alquilamino inferior y di-alquilamino inferior" se refiere a residuos mono y dialquilamino en donde el alquilo inferior es como se ha definido más arriba, por ejemplo, metilamino, 2-etilamino, -CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3) 2, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares.
Como se utiliza aquí, "anillo heterocíclico" o "heterocíclico", se refiere a un anillo heterocíclico bicíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, sin substituir o substituido, insaturado o saturado, que contiene por lo menos un heteroátomo selec-cionado del grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos de anillos heterocíclicos son, pero no están limitados a los mismos, por ejemplo, -los siguientes grupos: azetidinilo, piridilo, pirazinilo, piperidilo, piperidino, N-óxido-piridilo, pirimidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridazinilo, N-óxido-piridazinilo, pirazolilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, quinolina, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, -tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 1, 2, 3 -oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo; furilo, _ IH-azepinilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolidinilo, IH-pirazolo [3 , 4-d] irimidin-4-ilo, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-ilo, 5-oxo-2, 5-dihidro- [1, 2, 4] triazin-3-ilo, 2-oxo-3, 7-dihidro-2H-purin-6-il, etc. Los substituyentes para el anillo heterocíclico incluyen por ejemplo, alquilos inferiores tales como metilo, etilo, propilo, etc., alcoxilos inferiores tales como metoxilo, eto-xilo, etc., halógenos tales como el flúor, cloro, bromo, etc., alquilos substituidos con halógeno tales como el trifluorometilo, tricloroetilo, etc., grupos amino, mercapto, hidroxilo, carbamoilo o carboxilo. Otro substituyente es oxo, tal como en el 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, 1, l-dioxo-tetra-hidrotiofen-3-ilo . Otros ejemplos de heterociclos substituidos son el 6-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 1-metil-piridinio-2-ilo, -3-ilo, -4-ilo, 1-carbamoilmetil-piri-dinio-2-ilo, l-carbamoilmetil-piridinio-3-ilo, 1-carbamoil-metil-piridinio-2-ilo, -3-ilo, -4-ilo, 1- [N- (4-hidroxi) fenil] -carbamoilmetil-piridinio-4-ilo, 1- [N- (3-fluoro-4-hidroxi) fenil] -carbamoilmetil-piridinio-4-ilo . Mediante el término "fenilo substituido" se entiende fenilo mono o disubstituido con halógeno, opcionalmerite alquilo inferior substituido, opcionalmente hidroxilo pro-tegido o amino, nitro o trifluorometilo. El término "hidroxilo opcionalmente protegido" se refiere a hidroxilo o hidroxilo protegido, por ejemplo con t-butiloxicarbonilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, tetrahidropiranilo, trifluoroacetilo y similares, o se refiere a un grupo éster, por ejemplo fosfato o sulfonato. El término "amino opcionalmente protegido" se refiere a un amino o amino protegido con, por ejemplo, BOC [t-buto-xicarbonilo,- otro nombre: (1, 1-dimetiletoxi) -carbonilo] , benciloxicarbonilo y aliloxicarbonilo.
El término "grupo protector del ácido carboxílico, se refiere a grupos protectores convencionalmente empleados para reemplazar el protón acídico de un ácido carboxílico. Ejemplos de dichos grupos se encuentran descritos en Greene, T. , Protective Groups in Organic Synthesis, capítulo
, pp. 152-192 (John Wiley and Sons, Inc. 1981), incorporado aquí como referencia. Estos ejemplos incluyen como más preferidos, el metoximetilo, metiltiometilo, 2, 2, 2-tricloro-etilo, 2-haloetilo, 2- (trimetilsilil) etilo, t-butilo, alilo, bencilo, trifenilmetilo (tritilo) , benzidrilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildi-metilsililo, i-propil-dimetilsililo. Los preferidos son el benzidrilo, t-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencílo y alilo.
Una versión preferida de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R1 es fenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 2 , 5-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 2, 4, 5-triclorofenílo, 4-tri- fluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxime- tilfenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2-naftilo, bencilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 4-metil-l, 2, 4- triazol-5-ilo, l-metil-tetrazol-5-ilo, benzimi- dazol-2-ilo, (2-amino) -tiazol-4-ilo, piridin-4- ilo, pirimidin-2-ilo, piridinio-l-ilo, 2-ilo, -3- ilo ó -4-ilo; R2 es ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 1,1,1-tri- fluoroetilo, 2-, 3- ó 4-hidroxibencilo, 4-hidro- xifenilo, 4-sulfamoilbencilo, pirrolidin-3-ilo, o un grupo de fórmula en donde Qx es -CH2-r es 0 ó 1; R11 es hidrógeno, alquilo inferior, ?-hidroxi alquilo, bencilo o alquil-heterociclilo; el bencilo y el grupo heterociclilo están sin substituir o substituidos con por lo menos uno de los grupos ciano, carboxilo o hidroxilo; o es -CH2CONR7R10; en donde R7 y R10 son como se ha definido más arriba . R3 es hidroxilo, -0-, ó -OM, y M representa un metal alcalino; X es S; (CR4Rs)mes -CH2; s es 1 ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Una versión especialmente preferida de la invención os compuestos de fórmula I en donde R1 es fenilo, 2-naftilo, 2 , 5-diclorofenilo, 3,5- diclorofenilo, 2, 4, 5-triclorofenilo, 2-benzo- tiazolilo, 4-piridinilo; R2 es ciclopropilo, metil-ciclopropilo, 3- ó 4- hidroxibencilo, 4-hidroxifenilo, 4-sulfamoil- bencilo, pirrolidin-3-ilo, 1- [N- (4 -hidroxi) fenil] -carbamoilmetil-piridin-l-io-4-il, 1- [N- (3- fluoro-4-hidroxi) fenil] -carbamoilmetil-piridin-1- io-4-ilo. R3 es hidroxilo, -0-, alcoxilo inferior ó -OM y M representa un metal alcalino,- X es S; (CR4Rs)m es -CH2-; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos especialmente preferidos de fórmula I, son los siguientes : (E) - (6R, 7R) -3- [1- [1- [ (4-hidroxi-fenilcarba oil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-7- [2- (2,4, 5-tricloro-fenil-sulfanil) -acetilamino] -5-tia-l-aza-biciclo [4'.2.0] oct-2-eno-2-carboxilato (ejemplo 1),
(E) - (6R, 7R) -3 - [1- [1- [ (4-hidroxi-f enil carbamoil) -metil] -piridin-l-io-4- ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-7- [2- (l-benzotiazol-2-il-sulfanil) -acetilamino] -5-tia-l-aza-biciclo [4 .2 .0] oct-2-eno-2-carboxilato (ejemplo 2) ,
Acido (E) - (6R, 7R) -7- [2- (benzotiazol-2-ilsulf añil) -acetilamino] -3- ( 1 -ciclopropilme il -2 - oxo -pi rrol idin- 3 ilidenmetil] - 8 -oxo-5-tia-l -aza- biciclo [4.2.0] oct -2 -eno- 2-carboxxlico (ejemplo 3),
(E) - (6R, 7R) -3- [l- [l- [ (4-hidroxi-f enilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-7- [2- (piridin-4-ilsulf añil) -acetilamino] -5- tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxilato (ejemplo 4),
(E) - (6R, 7R) -3- [1- [1- [ (3 -fluoro -4 -hidroxi -f enilcarbamoil) -metil] -piridin- 1 - io-4 - ilmetil ] -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -7- [2- (naftalen-2-il-sulfanil) -acetilamino] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno-2-carboxilato (ejemplo 5),
Acido (E) - (6R, 7R) -3- [1- (3-hidroxi-bencil) -2-oxo-pirro-lidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-7- [2- (2,4, 5-tricloro-f ení Isulf a il) -acetilamino] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct- 2-eno-2- carboxílico (ejemplo 6) ,
Acido (E) - (6R, 7R) -3- [1- (3 -hidroxi-bencil) -2-oxo-pirro-lidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-7- [2 -naf talen-2 - ilsulf añil ) -acetilamino] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2 -carboxílico (ejemplo 7) ,
Mezcla de los hidrocloruros de los ácidos (E) - (6R, R) -3-[(R)- y - [ (S) -2-oxo- [l,3']bipirrolidinil-3-iliden-metil] -8-oxo-7- [2- (2,4, 5-tricloro-fenilsulfanil) -acetilamino] -5-tia-l-aza-biciclo [ .2.0] oct-2-eno-2-carboxílico (ejemplo 8),
(E) - (6R, 7R) -3- [1- [1- [ (3-f luoro -4 -hidroxi -f enilcarbamoil) -metil] -pir idin- 1 - io - 4 - ilmet il ] - 2 - oxo -pirrol idin- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-7- (2-f enilsulf anil-acetilamino) -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxilato (ejemplo 9)
(E) - (6R, 7R) -7- [2- (2- (2 , 5-dicloro-fenilsulfañil) -acetilamino] -3- [1- [ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno-2 -carboxilato (ejemplo
Hidrocloruro del ácido (E) - (6R, 7R) -8-oxo-3- [ (R) -2-oxo- [1,3'] bipirrolidinil -3 -ilidenmetil] -7- [2- (fenilsulf añil) -acetilamino] -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2 -eno- 2 -carboxílico (ejemplo 11) ,
HCl
Acido (E) - (6R, 7R) -3- (l-ciclopropil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil) -7- [2- (naftalen-2-ilsulfañil) -acetilamino] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -eno-2 -carboxílico (ejemplo 12) ,
Sal de sodio (1:1) del ácido (E) - (6R, 7R) -3- [1- (4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] - 1 - [2- (naftalen-2-ilsulfa il) -acetilamino] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxxlico (ejemplo 13),
Acido (E) - (6R, 7R) -8-oxo-3- (2-oxo-l- (4-sulfa oil-bencil) -pirrolidin-3-il?denmetil) -7- [2-fenilsulfanil) -acetilamino] -5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico (ejemplo 14),
De acuerdo con un aspecto de la invención, el primer ingrediente y el segundo ingrediente, como se ha definido más arriba, se formulan en una composición única, y en otra ver-sión, el primer y el segundo ingrediente se formulan separadamente en distintas composiciones. De esta forma, la invención comprende también un kit que consta de una composición que contiene un compuesto de fórmula I en una forma unitaria de dosificación, y una segunda composición en una forma unitaria de dosificación que contiene un antibiótico de carbapénem o un inhibidor de la /3-lactamasa como se ha definido más arriba.
La relación entre el primero y el segundo ingrediente puede variarse entre amplios límites, y normalmente es de aprox. 1:20, a aprox. 20:1. La presente composición puede ser administrada de la misma manera que los ingredientes solos, es decir, puede administrarse parenteralmente, oralmente o tópicamente. Para la administración parenteral las composiciones están preferentemente elaboradas en preparaciones como p. ej . liofilizados o polvos secos para su dilución con los agentes habituales, tales como el agua, solución isotónica de sal común o hidrato de carbono. Cuando se administra la composición conteniendo tanto el primero como el segundo ingrediente, la cantidad total administrada es de 0,25 a 8 g/día. El sinergismo de la presente composición se demuestra ensayando compuestos representativos de la presente invención.
La actividad in vitro se determinó mediante la concentración mínima inhibitoria (MIC) mediante el método de dilución en agar en un inoculo de agar Mueller Hinton = 10sCFU/mancha. La tabla 1 muestra la actividad in vitro (MIC, [mg/ litro]) de las cefalosporinas seleccionadas, en combinación con 4 mg/litro de imipénem frente a 17 cepas de MRSA altamente resistentes.
Tabla 1
1) Combinación descrita en EP-A 0 384 410 2) Combinación descrita en JP-02-279627 A La tabla 2 muestra la actividad in vitro (MIC, [mg/ litro]) de las cefalosporinas seleccionadas, en combinación con 4 mg/litro del compuesto B, [ (Z) - (2S, 3S, 5R) -3- (2-ciano- etenil) -3-metil-4,4, 7 - rioxo-4- tia- 1- aza -biciclo [3.2.0] heptano-2 -carboxilato de sodio], de fórmula:
frente a 17 cepas de MRSA altamente resistentes
Los compuestos de fórmula I así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, o esteres fácilmente hidrolizables, pueden prepararse como sigue: (a) tratando un compuesto de fórmula II:
en el cual R2 y n tienen los significados definidos más arriba; Rf es hidrógeno o trimetilsililo; y Rg es hidrógeno, benzidrilo, p-metoxibencilo, t- butilo, trimetilsililo o alilo o una sal de los mismos, con un ácido carboxílico de fórmula general III
en el cual R1, X, s, R4, Rs y m tienen los significados definidos más arriba, e Y es -OH, ó un derivado funcional reactivo de los mismos, en donde Y es, por ejemplo, un halógeno como cloro o bromo, ó 1-imidazolilo, 2-mercaptobenzotriazolilo, 1-hidroxi-benzo-triazolilo o pivaloiloxilo,- (b) para compuestos de fórmula I en donde X es S, 0 ó NH, tratando un compuesto de fórmula IV 1_| Hal-(CR4RS y.N' (?H2)p
COzR ? O IV
en donde R4, R5, m, n, R2 y R3 tienen los significados definidos más arriba y Hal representa halógeno, como bromo o cloro o yodo, de preferencia bromo, con un tiol o tiolato apropiado, o un alcohol o alcoholato apropiado, o una amina apropiada, en presencia de una base, (c) para la preparación de un éster fácilmente hidrolizable de un compuesto de fórmula I, sometiendo un ácido carboxílico de fórmula I a la correspondiente esterificación, ó (d) para la preparación de la sal o los hidratos de un compuesto de fórmula I ó los hidratos de dichas sales, convirtiendo un compuesto de fórmula I en una sal o hidrato, o en un hidrato de dichas sales . La reacción de un compuesto de fórmula II preparado de acuerdo con la versión (a) con un compuesto de fórmula III, .o un derivado reactivo de los mismos, puede efectuarse en forma de por sí ya conocida. Los grupos carboxilo de los compuestos de fórmula II (grupo carboxilo en la posición 2 y/o grupos carboxilo opcionalmente presentes en R2) y en compuestos de fórmula III (grupos carboxílo opcionalmente presentes en R1) , pueden protegerse formando un producto intermedio o in situ, por ejemplo, mediante esterificación para formar esteres fácilmente escindibles tales como el éster de sililo (p. ej . éster de trimetilsililo) , un p-metoxi-benciléster o un éster de benzidrilo. Además, los grupos amino presentes en compuestos de fórmula II (en la posición 7 y/o opcionalmente presentes en R2) y/o opcionalmente presentes en R1 de compuestos de fórmula III pueden ser protegidos, por ejemplo, con grupos de protección que son escindibles mediante hidrólisis acida (p. ej . los grupos t-butoxicarbonilo o trifenilmetilo) , mediante hidrólisis básica (p. ej . el grupo trifluoroacetilo) , mediante hidra-zinolisis (p. ej . el grupo ftalimido) o por escisión catalítica en presencia de Pd (el grupo aliloxicarbonilo) . Los grupos de protección preferidos son los grupos t-butiloxi-carbonilo, aliloxicarbonilo, cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo, especialmente el grupo cloroacetilo. Estos grupos de protección últimamente mencionados pueden ser escindidos mediante tratamiento con tiourea. Otro grupo de protección preferido es el fenilacetilo que puede escindirse mediante tratamiento con PC1S o enzimáticamente. El grupo 7-amino de los compuestos II, puede protegerse in situ, por ejemplo, mediante un grupo sililo de protección tal como el grupo trimetilsililo. Cuando se hace reaccionar un compuesto de 7-amino de fórmula II con un ácido carboxílico de fórmula III en presen-cia de un agente de activación tal como el CDI (1, 1' -carbonildiimidazol) , CDT (1, 1' -carbonil-1, 2, 4-ditriazol) , DCC (N,N'~ diciclo-hexilcarbodiimida) , EEDQ (l-etoxicarbonil-2-etoxi-l, 2-dihidroquinolina) , HOBT (1-hidroxibenzotriazol) , HBTU (orto-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio-hexá-fluorofosfato) , isobutil clorocarbonato, IIDQ (1-isobutiloxi-carbonil-2-isobutiloxi-l, 2-dihidroquinolina) , cloruro de pivaloilo y similares, o un derivado funcional reactivo de fórmula III, puede emplearse un disolvente inerte tal como el acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, benceno, dimetilformamida, o dimetilacetamida. A continuación, el grupo éster puede ser escindido. Preparada de acuerdo con otra versión, una sal de un ácido de fórmula II (p. ej . una sal de trialquilamonio tal como la sal de trietilamonio) , se hace reaccionar con un derivado funcional reactivo de un ácido carboxílico de fórmula III en un disolvente inerte (p. ej . dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y similares) . La reacción de un compuesto de 7-amino de fórmula II con el ácido carboxílico de fórmula III ó un derivado reactivo del mismo, puede efectuarse convenientemente a una temperatura entre aprox. -40CC y +60°C, p. ej . a temperatura ambiente. La versión (b) implica el tratamiento de un compuesto de fórmula IV con un tiol o tiolato apropiado o un alcohol o alcoholato apropiado o una amina apropiada en presencia de una base, por ejemplo, trialquilamina tal como trimetilamina, trietilamina, bicarbonato de sodio, DBU (1, 8-diazabiciclo
[5, 4, 0]undec-7-en(l, 5-5) para formar el correspondiente tioéter, éter o amina. Opcionalmente, los grupos amino, hidroxilo o carboxílo presentes, pueden ser protegidos con formación de productos intermedios, con grupos como se ha descrito más arriba. La desprotección de los grupos amino, hidroxilo o car-boxilo protegidos, presentes en un compuesto de fórmulas II, III y IV puede efectuarse como sigue: Eliminación de los grupos de protección de grupos amino
Los posibles grupos de protección de grupos amino son los empleados en la química de los péptidos, tal como los grupos de protección mencionados más arriba. De preferencia, estos ejemplos incluyen los carbamatos, p. ej . fluorenilmetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, t-butilo, trifenilmetilo, alilo, bencilo. Otros grupos de protección son el p-nitrobencilo, dife-nilmetilo, trifenilmetilo, bencilo, formilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, las imidas cíclicas de N-ftaloilo, N-trime-tilsililo, N-bencenosulfonilo, N-toluensulfonilo . Se prefieren el BOC (t-butoxicarbonilo; otro nombre: (1, 1-dimetiletoxi) carbonilo] , benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo o trimetil-sililo. Los grupos protectores de grupos amino, pueden ser escindidos mediante hidrólisis acida (p. ej . el grupo t-butoxicarbonilo o trifenilmetilo), p. ej . ácido fórmico acuoso, ácido trifluoroacético o mediante hidrólisis básica
(p. ej . el grupo trifluoroacético). Los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo se escinden mediante tratamiento con tiourea. El grupo trimetilsililo se escinde mediante hidrólisis o alcoholisis. Los grupos de protección de grupos amíno que son escindibles mediante hidrólisis acida se eliminan de preferencia con ayuda de un ácido alcanocarboxílico que puede ser halogenado. En particular, se emplean el ácido fórmico o el ácido trifluoroacético. La reacción se efectúa en el ácido o en presencia de un co-solvente tal como un alcano inferior halogenado, p. ej . el cloruro de metileno. La hidrólisis acida se efectúa generalmente a temperatura ambiente, aunque puede efectuarse a una temperatura ligeramente superior o una temperatura ligeramente inferior (p. ej . una temperatura del orden de aprox. -30°C a +40°C) . Los grupos de protección que son escindibles en condiciones básicas, se hidrolizan generalmente con álcali cáustico acuoso diluido de 0°C a 30 °C. Los grupos de protección cloroacetilo, bromoacetilo y yodoace-tilo pueden ser escindidos empleando tiourea en un medio ácido, neutro o alcalino a aprox. 0°C-30°C. El grupo ftalimido puede escindirse con hidrazina de -20 °C a +50 °C. Eliminación de los grupos de protección de grupos hidroxilo Los posibles grupos de protección de grupos hidroxilo son los conocidos corrientemente en la especialidad, como p. ej . el trimetilsililo, t-butil-dimetilsililo, dimetilfenilsililo, trifenilmetilo, alcanoilo inferior, acetilo, trifluoroacetilo, tetrahidropiranilo, bencilo, p-nitrobencilo, o t-butoxicarbonilo. Estos grupos se eliminan en presencia de disolventes ácidos, ácido orgánicos débiles o base inorgánicas débiles como el bicarbonato de sodio, respectivamente. Eliminación de los grupos de protección de la función carboxilo Como grupos de protección de los grupos carbsxilo se puede utilizar una forma éster que pueda convertirse fácilmente en un grupo carboxilo libre en condiciones suaves, por ejemplo, el benzidrilo, t-butilo, p-nitrobencilo, p-metoxi-bencilo, alilo, etc. Estos grupos de protección pueden eliminarse como sigue: benzidrilo ácido trifluoroacético con anisol, fenol, cresol o trietilsilano a aprox. -40 °C a temperatura ambiente; hidrógeno con Pd/C en un alcohol tal como el etanol o en tetrahidrofurano; BF3-eterato en ácido acético -C, a aprox. 0 50 °C; t-butilo ácido fórmico o ácido trifluoroacético con o sin anisol, fenol, cresol o trietilsilano. y un disolvente tal como el diclorometano, desde aprox. -10 °C a temperatura ambiente. p-nitrobencilo sulfuro de sodio en acetona/agua desde aprox. 0°C a temperatura ambiente,- o hidrógeno con Pd/C en un alcohol tal como el etanol o en tetrahidrofurano,-p-metoxibencilo ácido fórmico desde aprox. 0 a 50°C; o ácido trifluoroacético y anisol, fenol o trietil- silano desde aprox. -40 °C a temperatura ambiente; alil paladio (0) reacción de transalquilación catalizada, en presencia de la sal de sodio o de potasio del ácido 2-etil hexanoico, como se describe por ejemplo en J. Org. Chem. 1982, 47./ 587. trimetilsililo mediante hidrólisis o alcoholisis a temperatura ambiente.
Con el fin de preparar un éster fácilmente hidrolizable de los ácidos carboxílicos de fórmula I, de acuerdo con la versión (c) , se hace reaccionar de preferencia un ácido carboxílico de fórmula I, con el correspondiente haluro, de preferencia un yoduro, que contiene el grupo éster deseado. La reacción puede acelerarse con ayuda de una base tal como un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o una amina orgánica tal como la trietilamina. La esterificación se efectúa de preferencia en un disolvente orgánico inerte tal como la dimetilacetamida, triamida del ácido hexametilfos-fórico, sulfóxido de dimetilo o, especialmente, la dimetilformamida. La reacción se efectúa de preferencia a una temperatura del orden 0-40°C. La preparación de las sales e hidratos de los compuestos de fórmula I ó los hidratos de dichas sales, de acuerdo con la versión (d) puede efectuarse de manera de por sí ya conocida,-por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico de fórmula I ó una sal del mismo con una cantidad equivalente de la base deseada, convenientemente en un disolvente tal como el agua o un disolvente orgánico (p. ej . etanol, metanol, acetona y similares) . Correspondientemente, la formación de la sal se provoca mediante la adición de una sal orgánica o inorgánica o un ácido . La temperatura a la cual tiene lugar la formación de sal no es crítica. La formación de sal se efectúa gene-raímente a temperatura ambiente, pero puede efectuarse a una temperatura ligeramente superior o inferior a la temperatura ambiente, por ejemplo del orden de 0°C a +50°C. La preparación de los hidratos tiene lugar por regla general automáticamente en el curso del proceso de elaboración o como resultado de las propiedades higroscópicas de un producto inicialmente anhidro . Para la preparación controlada de un hidrato, un ácido carboxílico completa o parcialmente anhidro de fórmula I ó sal del mismo, puede exponerse a la humedad atmosférica (p. ej . aprox. de +10°C a +40°C) . Como ejemplos del proceso para la obtención de productos de acuerdo con la invención, se adjuntan los siguientes esquemas de reacción 1 y 2 a continuación:
Esquema 1, versión (a) :
lll II
en donde los símbolos tienen los significados definidos más arriba . Esquema 2, versión (b) :
en donde X es O, S, NH y X' consecuentemente OH ó O-, SH ó S- ó NH2 y los substituyentes restantes, como se ha definido más arriba .
Ej emplos Ej emplo 1 (E) - ( 6R, 7R) -3 - [1- [1- [ (4-hidroxi-f enilcarbamoil) -metil] -piridin- l- io-4- il-metil] -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] - 8 -oxo-7- [2- (2 , 4, 5-tricloro-fenil-sulfanil) -acetilamino] -5-tia-l-aza-biciclo [4 .2 .0] oct-2-eno-2 -carboxilato
A una solución de 68,4 mg (0,25 mmoles) de ácido (2,4,5-tricloro-fenilsulfañil) -acético, en 3 ml de N,N-dimetil-acetamida, se añadieron, con agitación, y atmósfera de argón, 40,9 mg (0,25 mmoles) de 1, 1' -carbonildiimidazol . Después de 30 minutos, se añadieron 136,4 mg (0,21 mmoles) de trifluoroacetato de (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- [1- [ (4-hidroxi-fe-nilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxilato, en una porción única. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se vertió sobre éter dietílico. El material sólido se recogió por filtración y se trituró con acetato de etilo. Rendimiento: 112,0 mg (67,5%) en forma de un polvo de color beige. IR (KBr) : 1770, 1678, 1642 cm"1 _ MS(ISP) : 790,2 (M+) . De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 se prepararon los siguientes compuestos adicionales:
Ejemplo 2 (E) - (6R, 7R) -3- [1- [1- [ ( 4 -hidroxi -f enilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4- ilmetil] - 2 -oxo-pirrolidin-3- ilidenmetil] -8-oxo-7- [2- (l-benzotiazol-2-ilsulfanil) -acetilamino] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxilato
Con 70,0 mg (0,43 mmoles) de 1, 1' -carbonildiimidazol, 96,0 mg (0,43 mmoles) de ácido (benzotiazol-2-ilsulfanil) -acético y 233,8 mg (0,36 mmoles) de trifluoroacetato de (E) -(6R, 7R) -7-amino-3- [l- [1- [ (4-hidroxi-f enilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4-ilmetil] -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxilato en 4 ml de N, N-dimetilacetamida . Rendimiento: 92,0 mg (34,4%) de un polvo de color amarillo IR (KBr) : 1769, 1679, 1643, 1625 cm"1 MS(ISP) : 743,3 (M +H+) Ejemplo 3 Acido (E) - (6R, 7R) -7- [2- (benzotiazol-2-ilsulf añil) -ace-tilamino] -3- (1-ciclopropil -metil -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil) - 8 -oxo-5-tia-l -aza- biciclo [4.2.0] oct -2 -eno- 2-carboxílico
Con 220,0 mg (1,35 mmoles) de 1, 1' -carbonildíimidazol, 304,1 mg (1,35 mmoles) de ácido (benzotiazol-2-ilsul-fanil) cético, y 394,8 mg (1,13 mmoles) de ácido (E)-(6R, 7R) -7-amino-3- (l-ciclopropilmetil-2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo [4.2.0]sct-2 -eno-2-carboxílico, en 7 ml de N,N-dimetilformamida. Rendimiento.- 173,0 mg (27,5%) de un polvo de color naranja IR (KBr) : 1772, 1665, 1623, cm'1 MS(ISP) : 557,1 (M +H+) Ejemplo 4 (E) - (6R, 7R) -3- [1- [1- [ (4-hidroxi-f enilcarbamoil) -metil] -piridin-l-io-4- ilmetil] -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-7- [2- (piridin-4-ilsulf anil) -acetilamino] -5 - tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2 -carboxilato
Con 70,0 mg (0,43 mmoles) de 1, 1' -carbonildiimidazol, 72,8 mg (0,43 mmoles) de ácido (piridin-4-ilsulfanil) -acético, y 232,8 mg (0,36mmoles) de trifluoroacetato de (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- [1- [ (4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridin-1-io-4-ilmetil] -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxilato, en 4 ml de N,N-dime-tilacetamida. El sólido de color pardo resultante, se purificó mediante columna cromatográfica sobre un gel de MCI (75-150//, Mitsubishi Kasei Corporation) con un gradiente de agua: acetonitrilo (1:0,4:1, 3:1, 2:1, 1:1). El disolvente orgánico se eliminó en un evaporador rotativo y la fase acuosa se liofilizó. Rendimiento: 58,0 mg (30,0%) de un liofilizado de color beige IR (KBr) : 1772, 1670, 1625, crn"1 MS(ISP) : 687,3 (M +H+) Ejemplo 5 (E) - (6R, 7R) -3- [1- [1- [ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridin- 1 - io - 4 - ilme t il ] -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -7- [2- (naftalen-2-il-sulfanil) -acetilamino] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxilato
Con 58,3 mg (0,36 mmoles) de 1, 1' -carbonildiimidazol, 78,5 mg (0,36 mmoles) de ácido (naftalen-2-ilsulfanil) -acético, y 200,0 mg (0,30 mmoles) de trifluoroacetato de (E) -(6R, 7R) -7-amino-3- [1- [l- [ (3 -fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridin- l-io-4- ilmetil] -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8 -oxo-5- tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxilato, en 4 ml de N,N-dimetilacetamida. El sólido resultante, se purificó mediante columna cromatográfica sobre gel de MCI (75-150/, Mitsubishi Kasei Corporation) con un gradiente de agua: acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). El disolvente orgánico se elimino en un evaporador rotativo y la fase acuosa se liofilizó. Rendimiento: 55,0 mg (24,0%) de un liofilizado de color beige IR (KBr) : 1770, 1680, 1650, 1628 cm"1 MS(ISP) : 754,3 (M +H+) Ejemplo 6 Acido (E) - (6R, 7R) -3- [1- (3-hidroxi-bencil) -2-oxo-pirro-lidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-7- [2- (2,4,5-tricloro-fenil sulf anil) -acetilamino] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oc -2-eno-2 -carboxílico
Con 146,0 mg (0,90 mmoles) de l, l' -carbonildiimidazol, 244,4 mg (0,90 mmoles) de ácido (2, 4, 5-tricloro-fenil-sulfanil) -acético, y 301,0 mg (0,73 mmoles) de trifluoroacetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (3-hidroxi-bencil) -2 -oxo-?irrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-eno-2 -carboxílico, en 5 ml de N,N-di-metilacetamida . Rendimiento: 180,0 mg_(37,7%) de un polvo de color beige
IR (KBr) : 1767, 1664, 1614 cm-1 MS(ISP) : 654,1 (M +H+) Ejemplo 7 Acido (E) - (6R, 7S) -3- [1- (3-hidroxi-bencil) -2-oxo-pirro-lidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-7- [2 -naftalen-2-ilsulfanil) -acetilamino] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico
Con 146,0 mg (0,90 mmoles) de 1, 1' -carbonildiimidazol, 196,5 mg (0,90 mmoles) de ácido (naftalen-2-ilsulfanil) -acético, y 301,0 mg (0,73 mmoles) de trifluoroacetato del ácido (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (3-hidroxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico, en 5 ml de N,N-dimetilacetamida. El sólido resultante, se purificó mediante columna cromatográfica sobre gel de MCI (75-150//, Mitsubishi Kasei Corporation) con un gradiente de agua:acetonitrilo (1.-0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). El disolvente orgánico se elimino en un evaporador rotativo y la fase acuosa se liofilizó.
Rendimiento: 65,0 mg (14,6%) de un liofilizado de color beige IR (KBr) : 1771, 1663, 1589 cm'1 MS(ISP) : 602,2 (M +H+) Ejemplo 8 Mezcla de los hídrocloruros de los ácidos (E) - (6R, 7R) -8-oxo-3-[(R)- y - [ (S) -2-oxo- [1, 3 ' ]bipirrolidinil-3-ilidenmetil] -8-OXO-7- [2- (2, 4, 5-tricloro-fenilsulfanil) -acetilamino] -5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico
Paso a: Mezcla de los ácidos (E) - (6R, 7R) -3- [ (R) - y - [ (S) -1' -aliloxicarboníl-2-oxo- [1, 3 ' ] bipirrolidinil-3 -ilidenmetil] -8-OXO-7- [2- (2, 4, 5-tricloro-fenilsulfanil) -acetilamino] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico
Con 115,2 mg (0,71 mmoles) de 1, 1' -carbonildiimidazol, 193,4 mg (0,71 mmoles) de ácido (2, 4, 5-tricloro-fenilsul-fanil) -acético, y 329,1 mg (0,59 mmoles) de una mezcla de los trifluoroacetatos de los ácidos (E) - (6R, 7R) -3- [ (R) - y -[(S)-1' -aliloxicarbonil-2-oxo- [1, 3' ]bipirrolidinil-3-ilidenmetil] -7-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico, en 6 ml de N,N-dimetilacetamida. Preparado según el ejemplo Al . Rendimiento: 220,0 mg (66,0%) de un polvo de color beige IR (KBr) .- 1774, 1678, 1624 cm'1 MS(ISP) : 703,2 (M +H+) Paso b: Mezcla de los hidrocloruros de los ácidos (E) - (6R, 7R) -8-OXO-3- [ (R) - y - [ (S) -2-oxo- [1, 3 ' ] bipirrolidinil-3-ilidenmetil] -8 -oxo-7- [2- (2,4, 5-tricloro-fenilsulfanil) -acetilamino] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico. El producto preparado en el paso a (220,0 mg, 0,31 mmoles) , se suspendió en 12 ml de diclorometano y se añadieron 124 µl (0,50 mmoles) de N, O-bis- (trimetilsilil) -acetamida . Después de formarse una solución transparente, se añadieron 5,60 mg (8,56 /moles) de dicloruro de paladio-bis- (trifenilfosfina) , 0,36 ml (6,30 mmoles) de ácido acético y 0,8 ml (3,0 mmoles) de hidruro de tributilestaño. Después de 45 minutos, se añadieron 40 µl de agua a la suspensión y la mezcla de reacción se vertió sin dejar de agitar sobre 200 ml de éter dietílico, que contenían 2 ml de una solución saturada de ácido clorhídrico en éter dietílico. El sólido se recogió por filtración y se trituró con 40 ml de acetato de etilo. Rendimiento: 180,0 mg (87,8%) de un polvo de color beige IR (KBr) : 1771, 1661, 1582 cm"1 MS(ISP) : 619,1 (M +H+) Ej emplo 9 (E) - (6R, 7R) -3- [1- [1- [ (3 -fluoro-4 -hidroxi -f enilcarbamoil) -met i l ] -piridin- 1 - io - 4 - ilmet il ] - 2 - oxo -pirrol idin- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-7- (2-f enilsulf anil-acetilamino) -5-tia-l-aza-biciclo [4.2 .0] oct-2-eno-2-carboxilato
Con 175,0 mg (1,08 mmoles) de 1, 1' -carbonildiimidazol, 182,0 mg (1,08 mmoles) de ácido 2- (feniltio) -acético, y 500,0 mg (0,75 mmoles) de trifluoroacetato de (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- [1- [ (3 -fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridin-1-io-4-ilmetil] -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxilato, .en 4 ml de N,N-dimetilacetamida. El sólido resultante, se purificó mediante columna cromatográfica sobre gel de MCI (75-l50µ. Mitsubishi Kasei Corporation) con un gradiente de agua: acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1, 2:1). El disolvente orgánico se eliminó en un evaporador rotativo y la fase acuosa se liofilizó. Rendimiento: 90,0 mg (20,6%) de un liofilizado de color beige IR (KBr) : 1772, 1680, 1648 cm'1 MS(ISP) : 704,4 (M+) Ejemplo 10 (E) - (6R,7R) -7- [2- (2 , 5 -dicloro-fenilsulf anil) -acetilamino] -3- [1- [ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] - piridin-l-io-4- ilmetil] -2 -oxo-pirrolidin- 3 -ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2 .0] oct-2-eno-2 -carboxilato
Con 72,9 mg (0,45 mmoles) de l, 1' -carbonildiimidazol, 106,5 mg (0,45 mmoles) de ácido (2, 5-dicloro-fenilsulfanil) acético y 250,0 mg (0,37 mmoles) de trifluoroacetato de (E) -(6R, 7R) -7-amino-3- [1- [1- [ (3-fluoro-4-hidroxi-fenilcarbamoil) -metil] -piridin- 1 - io- 4 - ilmet il ] - 2 - oxo -pirrol idin- 3 -ilidenmetil] -8 -oxo- 5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -eno-2-carboxilato, en 4 ml de N, N-dimetilacetamida. El sólido resultante, se purificó mediante columna cromatográfica sobre gel de MCI (75-150/, Mitsubishi Kasei Corporation) con un gradiente de agua: acetonitrilo (1:0, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1). El disolvente orgánico se eliminó en un evaporador rotativo y la fase acuosa se liofilizó. Rendimiento: 74,5 mg (21,3%) de un liofilizado de color beige IR (KBr) : 1772, 1680, 1650 cm'1 MS(ISP) : 772,3 (M+H+) Ejemplo 11 Hidrocloruro (1:1) del ácido (E)_- (6R, 7R) -8-oxo-3- [ (R) -2-oxo- [1,3' ]bipirrolidinil-3-ilidenmetil] -7- [2- (fenilsulfanil) -acetilamino] -5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico
Se disolvió el ácido (E) - (6R, 7R) -3- [ (R) -1' -aliloxicarbonil -2 -oxo- [1,3'] ipirrolidinil -3 -ilidenmetil] -8 -oxo- 7- (2-fenilsulfanil-acetilamino) -5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0] oct -2-eno-2 -carboxílico (370,0 mg, 0,62 mmoles) en 20 ml de diclo-rometano y se trató sucesivamente con cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (10,9 mg, 0,015 mmoles), ácido acético (0,71 ml, 12,4 mmoles) e hidruro de tributilestaño (1,67 ml, 6,20 mmoles) . Después de 40 minutos, la suspensión se vertió sobre 250 ml de éter dietílico que contenía 3 ml de una solución saturada de ácido clorhídrico en éter dietílico, y se agitó durante 1 hora. La suspensión se filtró, el material sólido se trituró con acetato de etilo durante 1 hora y se secó al alto vacío. Rendimiento: 25,5% de un sólido de color beige MS(ISP) : 515,3 (M+H) + IR (KBr) : 1776, 1666, 1632 c '1 Ejemplo 12 Sal de imidazol (1:1) del ácido. (E) - (6R, 7R) -3- (1-ciclopropil-2-oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil) -7- [2- (naftalen-2-ilsulfanil) -acetilamino] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2 -eno-2 -carboxílico
Rendimiento: 42,6% de un sólido de color beige MS(ISP) : 536,3 (M+H)+ IR (KBr) : 1769, 1664, 1624 cm"1 Ejemplo 13 Sal de sodio (1 : 1) del ácido (E) - (6R, 7R) -3- [1- (4-hidroxi-fenil) -2 -oxo-pirrolidin-3 -ilidenmetil] - 7 - [2 - (naftalen-2 -il sulf anil) -acetilamino] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4 .2 .0] oct-2 -eno-2 -carboxílico
Con 140,0 mg (0,86 mmoles) de 1, 1' -carbonildiimidazol,
187,7 mg (0,86 mmoles) de ácido (2-naftiltio) acético y 230,0 mg (0,60 mmoles) de (E) - (6R, 7R) -7-amino-3- [1- (4-hidroxi-fenil) -2 -oxo-pirrolidin-3-ilidenmetil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico, en 4 ml de N,N'-dime-tilacetamida. El sólido resultante de color amarillo se suspendió en 3 ml de agua y se convirtió en la sal sódica mediante tratamiento con 500 µl de NaOH 1M. La solución se cromatografió sobre gel de MCI con un gradiente de agua: acetonitrilo (1:0, 9:1). El disolvente orgánico se elimino en un evaporador rotativo y la fase acuosa se liofilizó. Rendimiento: 46,0 % de un liofilizado de color amarillo MS(ISP) : 588,3 (M+H) + IR (Nujol) : 1761, 1659, 1591 cm"1 Ejemplo 14 Acido (E) - (6R, 7R) -8-OXO-3- [2-oxo-l- (4-sulfamoil-bencil) -pirrolidin-3-ilidenmetil] -7- [2-fenilsulfanil) -acetilamino] -5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico
Rendimiento: 75,3 % de un sólido de color beige MS(ISN) : 613,2 (M-H) " IR (KBr) : 1770, 1667, 1602 cm'1 El siguiente ejemplo describe varias preparaciones farmacéuticas que contienen una composición antimicrobiana proporcionada por la presente invención: Eiemplo A Producción de ampollas con las substancias anhidras para administración parenteral: Se prepara una mezcla de 0,25-8 g de un derivado de vinil-pirrolidinona cefalosporina y 0,25-8 g de antibiótico carbapénem ó 0,25-8 g de inhibidor de /3-lactamasa, de la manera habitual y se envasa dentro de una ampolla como: a) mezclas de polvos anhidros (polvo cristalino, amorfo o liofilizado) de un derivado de vinil-pirrolidinona cefalosporina y un antibiótico carbapénem o un inhibidor de la ß- lactamasa,- o b) liofilizados de las soluciones mixtas de un derivado de vinil-pirrolidinona cefalosporina y un antibiótico carbapénem o un inhibidor de la /3-lactamasa. Los polvos anhidros (polvo cristalino, amorfo o liofilizados) de un derivado de vinil-pirrolidinona cefalosporina y un antibiótico carbapénem o un inhibidor de la /3-lactamasa, pueden envasarse en ampollas separadas y mezclarse antes de la administración . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (10)
1. Composición antimicrobiana .caracterizado-. porque •comprende una combinación de: (1) un primer ingrediente seleccionado entre los derivados de vinil-pirrolidona cefalosporina, de fórmula general I : en donde R1 es alquilo inferior, halógeno, fenilo, bencilo, estirilo, naftilo o heterociclilo; estando el alquilo inferior, fenilo, bencilo, estirilo, naftilo y heterociclilo opcionalmente substituidos con por lo menos uno de halógeno, hidroxilo, alquilo inferior- opcionalmente substituido, alcoxilo inferior opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, carboxilo, alquilcarboxilo inferior, carbamoilo o alquilcarbamoilo inferior,- R4, R5 independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior o fenilo,- X es S, 0, NH Ó CH2; n es 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1; s es 0 ó 1; R2 es hidrógeno, hidroxilo, carbamoilmetilo, -CH2-C0- NH-RS, alquilo inferior-Qr, cicloalquilo-Qr, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo- Qr, alquinilo inferior, aralquilo-Qr, arilo-Qr, ariloxilo, aralcoxilo, heterociclilo o heteroci- clilo-Qr; los grupos alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo, alquinilo inferior, aralquilo, arilo, ariloxilo, aralcoxilo y el grupo hetero-ciclilo pueden ser substituidos con por lo menos un grupo seleccionado entre carboxilo, amino, nitro, ciano, -S02-NH-Rs, alquilo inferior opcionalmente substituido con flúor, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, -C0NR6R7, •CH2-CONR6R7, N(R7)COOR8, R7CO-, R7OCO-, R7COO-, -C (R7R9) C02R8, -C(R7R9)CONR7R10, en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo o arilo,• R7 y R9 son independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o un grupo protector del ácido carboxílico; y R10 es hidrógeno, ?-hidroxi-alquilo, fenilo, naftilo o heterociclilo; estando el fenilo, naftilo o heterociclilo sin substituir o substituido con por lo menos uno de los grupos hidroxilo opcionalmente substituido, halógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido ó ?-hidroxialquilo, alcoxilo inferior opcionalmente substituido y/o ciano,- ó R7 y R10 forman juntos un grupo de fórmula Q es -CH2-, -CH-alquilo inferior, -CO- ó -S02-,- r es 0 ó 1; y R3 es hidroxilo, -O- ó -OM y M representa un metal alcalino,- así como también esteres fácilmente hidrolizables de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de los esteres y sales,- y (2) un segundo ingrediente seleccionado entre la clase de antibióticos de carbapénem y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o de los inhibidores de la ß-lactamasa y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Composición antimicrobiana se acuerdo con la reivindicación 1 , cata±a-iza-fa pa-que --u-ij--t--.-----. uti E-rimer i?xj-------epbe seleccionado entre los derivados de la vinilpirrolidona cefalosporina, de fórmula general I, en donde: R1 es fenilo, 2-naftilo, 2, 5-diclorofenilo, 3, 5-di- clorofenilo, 2 , 4, 5- triclorofenilo, 2-benzotiazo- lilo, 4-piridinil?; R2 es ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 3- ó 4-hi- droxibencilo, 4 -hidroxifenilo, 4-sulfamoilbenci- lo, ?irrolidin-3-ilo, l- [N- (4-hidroxi) fenil] -carbamoilmetil-piridin-l-io-4-ilo, 1- [N- (3-fluoro-4- hidroxi) fenil] -carbamoilmetil-piridin-l-io-4-ilo. R3 es hidroxilo, -0-, alcoxilo inferior ó -OM y M representa un metal alcalino,- X es S; (CR4R5)m es -CH2-; s es 1; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Composición antimicrobiana de acuerdo con la reivin- dicación 1 ó 2, cace ta±zaüa xq_? <x??µnj?i-. unacp±----------L--nde (1) tn p-am-r ingrediente seleccionado entre los derivados de vinil-pirrolidona cefalosporina de fórmula general I como se ha definido en la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y (2) un segundo ingrediente seleccionado entre los antibióticos de carbapénem y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Composición' antimicrobiana de actierdo con la reivindicación 3, caraccerizada porque el antibiótico de car-bapénem es el imipénem.
5. Composición antimicrobiana de acuerdo con la rei- vin____ic-ación 1 ó 2, caracterizada porque canprene una cap_bin--ción de (1) un primer ingrediente seleccionado entre los derivados de vinilpirrolidona cefalosporina de fórmula general I como se ha definido en la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y (2) un segundo ingrediente seleccionado entre inhibidores de la /3-lactamasa y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
6. Composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque el ---tihibidor de la /3-láctamasa es el ácido Z) - (2S,3S,5R) -3- (2-cianoetenil) -3-metil-4, 4, 7-trioxo- 4-tia-l-aza-biciclo [3.2.0] heptan-2 -carboxílico.
7. Composición antimicrobiana de acuerdo con una cualquiera de las rexvi______lic_acdones laß, caracterizada porque la relación en peso entre el primer ingrediente y el segundo ingrediente es aprox. 1:20 a aprox. 20:1.
8. Composición antimicrobiana de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para emplear como substancias farmacéuticamente activas, en particular para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas, incluidas las infecciones por MRSA.
9. Una preparación anttíu?ria--±--apa, c-«.dlt-rigfrh pa-que ----ptiee na composición microbiana de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un soporte terapéuticamente inerte, en particular para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas, incluidas las infecciones por MRSA.
10. El empleo de una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 1, para elaborar un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas, incluidas las infecciones por MRSA. ******
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH97115997.5 | 1997-09-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA98007489A true MXPA98007489A (es) | 1999-06-01 |
Family
ID=
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