PT85246B - Processo para a preparacao de novos derivados da cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados da cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT85246B
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Description

A presente invenção diz respeito a compostos derivados de acilo de fórmula geral:
(I) na qual,
o símbolo m representa zero ou o número 1 ou 2;
o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo;
o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior, amino, alquil (inf erior)-tio ou alcanoil(inferior)-amino;
símbolo
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo C3-C7 halogeno-alquilo inferior ou halogeno-fenilo;
/ “
o símbolo Ζ representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral representa um
R^q-C, em que o símbolo R^ átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou os símbolos e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo alquileno C^-C^, alquileno(Cg-C^)-mono-oxi ou alquilenoCc^-CgJ-dioxi;
o símbolo R^g representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou um grupo heterocíclico pentagonal ou hexagonal, eventualmente substituído, comportan do um, dois ou três átomos de oxigénio, azoto e/ou enxofre;
de hidrogénio ou de o símbolo R^^ representa um átomo halogéneo ou os símbolos R^g θ R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo alquileno (C^-C^)-dioxi, e aos seus ésteres facilmente hidrolisáveis ou aos sais destes compostos e aos hidratos dos compostos de fórmula geral (i) ou aos seus ésteres ou sais.
Utilizando nesta memória descritiva, o termo alquilo inferior ou alquilo refere ambos os grupos de hidro. carbonetos saturados, de cadeia simples e ramificada que possuem 1 a 8 e de preferência, 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo e simila res.
termo alcóxi inferior ou alcóxi aqui util_i zado, refere-se aos grupos hidrocarbonoxi de cadeia simples ou ramificada, nos quais a porção alquilo é um grupo alquilo inferior como se definiu antes. São exemplos: grupos metoxi, etoxi,
n-propoxi e similares termo halogeno ou halogenado”, aqui utilizado, representa todas as suas quatro formas, isto é, cloro, bromo, iodo ou flúor, com excepção de outras especificadas.
termo arilo” significa um grupo aromático, eventualmente substituído, tal como, grupo fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, naftilo e similares, nos quais o citado grupo arilo pode possuir 1 a 3 substituintes apropriados, tais como, um átomo de halogéneo (por exemplo, flúor, cloro e bromo), hidroxi e similares.
termo alcanoílo inferior” ou alcanoílo, aqui utilizado, significa um grupo de fórmula geral:
Rp^-COsímbolo
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-G^.
São exemplos de tais grupos: grupo acetilo, formilo, propio nilo, n-butirilo e similares.
termo ”fenilo substituído” significa um grupo fenilo, mono- ou di-substituído por um átomo de halogéneo (por exemplo, cloro, bromo ou flúor), grupo alquilo inferior, amino, nitro ou trifluorometilo.
termo alquilo substituído” significa um grupo alquilo inferior substituído por, por exemplo, um átomo de halogéneo (por exemplo, cloro, flúor ou bromo) ou um grupo trifluorometilo, amino, ciano, etc.
termo alcenilo inferioi' ou alcenilo significa um grupo de hidrocarboneto de cadeia simples ou ramificada, que contém uma ligação dupla, olefínica e que possui 2 a 6 átomos de carbono, isto é, o radical dos compostos de fórmula geral: Cj/^n’ na ^ual, o símbolo n representa o número 2 a 6, por exemplo, alilo, vinilo, etc..
termo aralquilo” significa um grupo hidrocarboneto que possui ambas as estruturas, aromática e alifática , isto é, um grupo hidrocarboneto no qual, um átomo de hidrogénio do grupo alquilo inferior· é substituído por um grupo arilo monocíclico, por exemplo, por um grupo fenilo, tolilo,etc.
A expressão ”grupo heterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal, comportando 1 a k átomos de oxigénio, azoto e/ou enxofre” representa, por exemplo, um grupo heterocíclico hexagonal comportando azoto, tal como, um grupo piridilo, piperidilo, piperidino, N-óxido-piridilo, pirlmidilo, piperazinilo, piridazinilo, N-óxido-piridazinilo, etc.; um grupo het£ rocíclico pentagonal, comportando azoto, tal como, um grupo pir rolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, ciazolilo, 1,2,3-tiadiaz-o
lilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3, ’ί-tiadi azolilo , 1, .2,3-oxadiaz£
lilo, 1,2,A-oxadiazolilo, 1,3, 'i-oxadiazolilo, 1,2,5“0X?diaz£
lilo, 1,2,3-triazoliló, 1,2,4-triazolilo, lH-tetrazolilo,
2H-tetrazolilo, etc. e outros. Cada um de estes grupos heterocíclicos pode ser· substituído, posteriormente e, como substituintes, podem mencionar-se, por exemplo, grupos alquílicos inferiores, tais como, grupos metilo, etilo, n-propilo, etc., gru pos alcoxi inferiores, tais como, grupos metoxi, etoxi, etc»; átt) mos de halogéneos, tal como, cloro, bromo, etc., grupos alquilo inferiores, halogeno-substituídos, tal como, grupos trifluorome
rc
J tilo, tricloroetilo, etc., amino, mercapto, hidroxi, carbamoil ou carboxi, etc..
termo cicloalquilo inferior” ou cicloalquilo” significa um grupo carbocíclico saturado, de 3-7 átomos de carbono, por exemplo, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo et.. Os símbolos e considerados conjuntamente, podem significar um grupo ”alquileno
Co-C
5 por exemplo,
-(CH2)3-, -(CH2)u-, -(CH2)5 ou -CH(CH3)-(CH?)2-í ou também um grupo alquileno (C2-C^)-mono-oxi, por exemplo, -(CIIo)o-0-,
-(CH2)3-0-, ou -CH(CH3)-CH?-O-, ou como alternativa, um grupo alquileno (C^-C9)-dioxi, por exemplo -O-CIIp-O-, -0-(CH2)2~0- ou -O-CH(CH3)-O. De preferência, forma-se um gru po condensado pentagonal ou hexagonal. Os símbolos R„o e R„„,con j- jj ~’ siderados conjuntamente, podem significar um grupo alquileno (C^-C^)-dioxi, por exemplo, -O-CH9-O-, -0-(011^)o-0-, -O-(CHQ)3
-0-, -O-(CH2)^-O-, -O-CH(CH3)-O-, -O-CH(CH3)-CH(CH3)-O- ou similares. De preferência, forma-se um grupo condensado pentagonal ou hexagonal.
termo acilo, utilizado em conjunção com o símbolo R^, aqui, significa e inclui todos os radicais orgânicos derivados de um ácido orgânico (isto é, um ácido carboxilico) por meio da eliminação do grupo hidroxi. Apesar do grupo poder ser qualquer um dos muitos radicais acilo, preferem-se deter minados grupos acílicos.
Exemplos de grupos acílicos são os grupos acílicos que se têm utilizado nos antecedentes dos antibióticos adiados p-lactâmicos, incluindo o ácido 6-aminopenicilânico e os seus derivados e o ácido 7-aniinocefalosporânico e os seus d£
rivados; ver, por exemplo, Cephalosporins and Penicillins, editado por Flynn, Academic Press (1972), patente de invenção bei. ga N?. 866 038, publicada em 17 de Outubro de 1978; patente de invenção belga N^. 867 99^, publicada em 11 de Dezembro de 1978; patente de invenção norte-americana N? h 152 ^32, publicada em 1 de Maio de 1979; patente de invenção norte-americana
971 778, publicada em 27 de Julho de 1976 e patente de in venção norte-americana NQ. h 173 199, publicada em 23 de Outubro de 1979. Os componentes destas referências que descrevem vários grupos acílicos estão incorporados, aqui, como referência. Apresenta-se a seguinte lista de grupos acílicos para exemplificar, adicionalmente, o termo acilo; não deverá ser olhada como uma limitação desse termo. Exemplos de grupos acílicos são:
(a) Grupos alifáticos que possuem a fórmula geral:
RK-CO5 na qual, o símbolo representa um grupo alquilo inferior, cicloalquilo alcoxi inferior, alcenilo inferior, cicloalcenilo 0,,-C,, ou ciclohexadienilo; ou um grupo alquilo inferioi’ ou alcenilo inferior substituídos por um ou mais átomos de halogéneos, ou grupos ciano, ni.
tro, amino, mercapto, alquil-(inferior)-tio ou grupos cianometiltio (b) Grupos aromáticos carbocíclicos que possuem uma das fórmulas gerais:
R7
_ 8 f
nas quais, o símbolo n representa zero ou os números 1, 2 ou 3; os símbolos Rg, R? e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ou aminometilo; e símbolo
representa um grupo amino acilamino, hidroxi, um sal carboxi, carboxi protegido, tal como, benziloxicarbonilo, formiloxi ou azido; e o símbolo M representa um catião.
Os grupos acílicos aromáticos carbociclicos preferidos, incluem aqueles que possuem as fórmulas gerais seguin tes:
„ Ο _
(o símbolo ΙΙρθ representa, de preferencia, uru grupo amino, hidroxi ou um sal carboxi ou um sal Sulfo).
Exemplos apiOpriados de outros grupos acílicos para os propósitos da presente invenção são:
sulfofenilacetilo, hidroxisulfoniloxifenilacetilo, sulfamoilfenilacetilo, (fenoxicarbonil)-fenilacetilo, (p-toliloxicarbonil)-fenilacc tilo, formiloxifenilacetilo, carboxifenilacetilo, formilaminofenilace tilo,
- ίο „ benzíloxicarbonilfenilacetilo,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)-?-fenilacetilo,
2-bromo-2-tienilacetilo, etc, (c) Grupos heteroaromáticos que possuem as fórmulas gerais seguintes:
RlC.l-<CI!2>n-C0”90
-O-CH?-CCP.101-S-CH9-CC· ou
R1O1-CO-CO nas quais, o símbolo n representa zero ou os números 1, 2 ou 3; o símbolo tem o significado definido antes; e o símbolo representa um grupo hcterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal, eventualmente substituído, comportando 1, 2, 3 ou 4 (de preferêiacia, 1 ou 2) átomos de azoto, oxigénio e/ou enxofre.
Exemplos de grupos heterocfclicos sãoí grupo tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo e tetrazolilo. Exemplos de substi tuint.es sãoí át_o
- 11 -/
X..
/ r
mos de halogéneos, grupo hidroxi, grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono.
Grupos heteroaromáticos acílicos preferidos, in cluem os grupos de fórmulas gerais anteriores, nas quais o sím bolo representa um grupo 2-aHíino-4-tiazolilo, 2-amino-5-halogeno-4-tiazoli.lo, 4-aminopiridin-2-il, 2-amino-l, 3,4-tiadiazol-5-il, 2-tienilo, 2-furanilo, 4-piridiiiilo ou 2,6-dicloro-4-piridinilo· (d) Grupos /“/“(4-substituído-2,3-dioxo-l-piperazinil)-carbonil7-amino7-arilacetílicos que possuem a fórmula geral:
na qual, o símbolo representa um grupo alquilo iiife rior, hidroxi-alquilo inferior ou um grupo aromático (in cluindo os grupos aromáticos carbocíclicos) , tal como os de fórmula geral:
na qual, os símbolos IV, TV e R<-> têm os significados, definidos antes; ou um grupo lieterocíclico quando incluído dentro do significado do símbolo
e o sim~ 12
bolo representa um grupo alquilo inferior ou um grupo alquilo inferior substituído (no qual, o grupo alquilo inferior’ é substituído por um ou mais átomos de halogéneos ou por grupos ciano, nitro, amino e/ou mercapto), por exemplo, grupo 4-alquilo inferior (de preferência, etílico ou metílico)-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonil-D-fenilglicilo.
(e) Grupos arilacetílicos (oxi-imino substituídos) que possuem a fórmula geral:
‘'iao-0-’'?-00 R101 na qual, o símbolo R-jqj tem ° significado definido antes e o símbolo ^30 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior cicloalquilo
carboxi(c3-c?)
-cicloalquilo ou alquilo inferior substituído (em que o grupo alquilo inferior é subs-
tituído por um ou mais substituintes halogenados ou por grupos ciano, nitro, amino, mercapto, alquil-(infe rior)-tio, grupo aromático (definido antes por meio do símbolo R11;L), carboxi (incluindo os seus sáis), alcanoilamino inferior, alcoxi-(inferior)-carbonilo, fenilmetoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, hidroxi-alcoxi-(inferior)-fosfinilo, dihidroxifosfinilo, hidroxi-(fenilmetoxi)-fosfinilo e dialcoxi-(inferior)-fosfinilo).
Exemplos do grupo de fórmula geral R^^~O-V=C-CO-
são:
2-/‘”(2-cloroacetamidotiazol-h-il)7-2-/*(p-nitrobenziloxicarbonil)metoxiimino7-acetil·), 2-(2-cloroacetainidotiazol—'4-il)-2-metoxiiminoacetiio^ 2-(2~amino tiazol-’í-il) -2-isopropoxi-imino a ce ti Iq 2-(2-aminotiazol-H-il)-2-metoxiiminoacetilo, 2-(2-aminotiazol-N-il)-2-hidroxiiminoacetilo, 2-tienil-2-metoxiiminoacetilo, 2-furil-2-metoxiiminoacetilo, 2-(4-hidroxifenil)-2-metoxiiminoacetilo, ?-fenil-2— metoxiiminoacetilo, 2-fenil-2-hidroxiiminoacetilo, 2-tienil-2-hj clroxiiminoaeetilo, 2-tienil-2-(dicloroaoetiloxiiinino)-acetilo, 2-/ 4-(y -D-glutamiloxi)-fenil7-2-hidroxiiminoacetilo, 2-/~h-(3-amino-3-carbo-xipropoxi)-fenil7-2-hidroxiiminoacetilo, 2-(5-cloro-2-cloroacetamidotiazol-4-il)-2-metoxiiminoaeetilo, 2-(5-cloro-2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetilo, 2-/ 2-(t-butoxicarbonil)-isopropoxiimino7-2- (2-sulfoamino-tiazol--í-il) -acetilo, 2-/ 2«»
-(t-butoxicarbonil)isopropoxiimino7-2 -(2-trifenil-metilamino-tiazol-4-il)-acetilo, 2-(2-cloroacetamidotiazol-h-il)-2-isopropoxiiminoacetilo, 2-metoxiimino-2-(2-sulfoaminotiazol~/!~ -il) -acetilo , 2-(2-amino tiazo 1-^4-il) -2-( carboxime toxi imino) -acetilo, 2-(2-mesilaminotiazol-’l-il) -2-isopropoxiiminoacetilo , 2-(2-imino-3-mesil-4-tiazolin-'4-il) -2-isopropoxiiminoacetilo, 2-(2-aminotiazol-h-il)-2-(carboxiisopropoxiimino)-acetilo etc.
(D
Grupos arilacetílicos (acilamino) que possuem a fórmula geral:
R^^O-CO-NH-CII-C°111
na qual, o símbolo Rjjj tein o significado definido antes, e o símbolo R-^θ representa o grupo de fór-
(em que os símbolos R^, R?, Rg e n têm os significados definidos antes), um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alquilo inferior substituído, amino, alquilamino inferior, cianoalquilarnino ou acij_ arnino.
Os grupos arilacetílicos (acilamino) preferidos, com a fórmula geral anterior, incluem os grupos em que o símbolo Rl’lO rePresenta um Srupo amino ou acilamino. Também se preferem os grupos, em que o símbolo Bll representa um grupo fenilo ou 2-tienilo.
(g) Grupos /-//”3-substituído-2-oxo-l-imidazolidinil7carbonil7-amino7-arilacetílicos de fórmula geral;
R —-— CO— XII CH CO — cL J, I
V-Ur, TJ Klll na qual o símbolo tem o significado definido antes e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquil-(inferior)-sulfonilo, arilmetile
noamino (isto é, em que o símbolo -'pp] tein o significado definido antes), R^gCO-(em que o símbo 1° R^g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alquilo inferior halogeno-substituído), um grupo aromático (como definido por meio do símbolo Rjjj anterior), alquilo inferior ou alquilo inferior' substituído (em que o grupo alquilo inferior é substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino e/ou inercapto.
Os grupos /”/*/’3-substituído-2-oxo-l-imidazolii dinil7-carbonil7-amino7-arilacetílicos preferidos, com a fúrmula geral anterior, incluem aqueles em que o símbolo re2-tienilo. Também se preferem os presenta um grupo fenilo ou grupos em que o símbolo Rp^ ou um grupo metilsulfonilo, representa uni átomo de hidrogénio fenilmetilenoamino ou 2-furilmetilenoamino
Em uma situação preferida do substituinte quiriolonilo ou azaquinolonilo, em posição 3, o símbolo Z representa o grupo R^q-C , em que o símbolo R^q representa um átomo de hi^ drogénio, cloro, ou flúor, de preferência, hidrogénio ou flúor;
o símbolo R31 representa, de preferência, um grupo alquilo inferior, mais preferentemente um grupo etilo ou alquilo inferior halogenado, de maior preferência, um grupo fluoroetilo ou cicloalquilo r -C v3 7 ainda de maior preferência, um grupo ciclopropilo;
o símbolo R^p representa um grupo alquilo inferior, de preferência um grupo metilo ou piperazinilo que se pode substituir no átomo de azoto da posição h
por um grupo alquilo inferior, de maior preferência, um grupo metilo;
símbolo R representa de preferência, um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor, de mais preferência, um átomo de hidrogénio ou flúor e ainda de maior pre. ferência, um átomo de flúor.
Aqui utilizados, os substituintes quinolonilo ou azaquinolonilo, em posição 3, incluem, entre outros, grupos de fórmulas
- 1Q
ο
CII==CH
ί Λ
Uma classe de compostos preferida, é a dos com postos de fórmula geral
COOH
ο na qual, o símbolo R^ tem o significado definido antes, o símbolo Κρθ representa um grupo amino protector, tal como, grupo tritilo ou cloroacetilo ou, dcpreferência, um átomo de hidrogénio, o símbolo R9^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral
- C - CCOH
I na qual, os símbolos R99 e são escolhidos do grupo que consiste em átomos de hidrogénio e grupos alquilo inferiores ou os símbolos R99 e considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo carbocíclico e heptagonal, por exemplo, grupo butilo ou ciclopentilo.
tri-, tetra-, penta-, hexaciclopropilo, ciclo-
Ainda mais preferidos são os compostos de fórmula geral (ib), na qual o símbolo Ρρθ representa um átomo do hidrogénio e o símbolo representa um grupo metilo ou um grupo de fórmula geral
-C-COOIÍ
I
R 1 oq na qual, os símbolos R9.2 e R?3 são escolhidos do grupo f
f
- 24 i que consiste em átomos de hidrogénio e grupos nietilo.
De preferência, os grupos de fórmula geral
N-O-R-„r e N-0-Rol estão na forma syn, isto é, a forma | I '
-C- -cZ, ou constituem misturas nas quais predomina a forma syn.
Como ésteres facilmente hidrolisáveis dos compostos de fórmula geral I compreendem-se os compostos do fórmu la geral I, o(s) grupo(s) carboxi, de que (isto é, o grupo 2-carboxi e qualquer outro grupo carboxi presente) está/estão presente(s), sob a forma de grupos éster facilmente hidrolisáveis. Exemplos de tais ésteres, que podem ser do tipo convencional, são os esteres de alcanoiloxialquilo inferiores (por exemplo, éster acetoximetílico, pivaloiloximetílico, 1-acetoxi. etílico e 1-pivaloiloxietxlico), os ésteres alcoxicarboniloxi. alquílicos inferiores (por exemplo, estei- metoxicarboniloximetjí lico, 1-etoxicarboniloxietílico e 1-isopropoxicarboniloxietílico), os ésteres lactonxlicos (por exemplo, éster ftaliáílico e tioftalidílico), os ésteres alcoximetxlicos inferiores (por exemplo, éster -netoximetílico) e os ésteres alcanoilaminometílicos inferiores (por exemplo, éster acetaniidometxlico) . Pode usar-se, também, outros ésteres (por exemplo, ésteres benzxlicos e cianometxlicos).
Exemplos de sais de compostos de fórmula geral I são: sais de metais alcalinos, tais coijío, sal de sódio, e de potássio, sal de amónio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como, sal de cálcio; sais com bases orgânicas, tais como, sais com aminas (por exemplo, sais com N-eti.l-piperidina, procaína, dibenzilamina, N,N1 -dibenziletilenodiaraina, alquil.aminas),ou dial qudlaminas aasim como sais com aminoácidos, tais como, por exemplo, sais com arginina ou lisina.
Os compostos de fórmula geral I, quando contêm um grupo funcional básico, tal como uma amina, também formam sais de adição com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos de tais sais são: hidrohalogenetos (por exemplo, cloridratos, bromidratos e iodatos), assim como outros sais de ácidos inorgânicos, tal como, sulfatos, nitratos, fosfatos e similares, alquil-(inferior)-sulfonatos e monoarilsulfonatos, tais como, etanossulfonatos, toluenossulfonatos, benzenossulfonatos e similares e também outros sais de ácidos orgânicos, tais como ace tatos, tartaratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos e similares.
Podem hidratar-se os compostos de fórmula geral I, assim como os seus sais e os seus ésteres facilmente hidrolisáveis. A hidratação pode efectuar-se no decurso do pro^ cesso de preparação ou pode ocorrer, gradualmente, como resultado de propriedades higroscópicas de um composto inicialmente anidro.
Os compostos derivados de acxlo, citados antes, preparam-se, de acordo com a presente invenção, por meio de um processo que compreende (a) para a preparação de um éster facilmente hidrolisável de um ácido carboxxlico de fórmula geral I, a reacção de um compqs
COOR'
Hal (II)
na qual, os símbolos m, R^ e Rp têm os significados definidos antes, o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo e o símbolo R’ representa o resíduo de um éster facilmente hidrolisável, com um sal de um ácido carboxílico de fórmula geral
(lll) na qual, os símbolos R^, R3? e R33 os significados definidos antes, ou (b) para a preparação de um ácido carboxílico de fórmula geral I, a conversão de um éster de fórmula gei-al
IV na qual, os símbolos m, R^ , R9, R^, R^^ e ^33 têm os significados definidos antes, e o símbolo R representa um grupo éster protector, no ácido carboxílico de fórmula geral I ou (c) para a preparação de um composto de fórmula geral I, na
qual o símbolo m representa zero, fórmula geral a redução de um composto de
na qual, os símbolos RlR^-pR^p eR^tem os signifi cados definidos antes, ou (d) para a preparação de um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo m representa os números 1 ou 2, ou um éster ou um seu sal, oxidação de um composto de fórmula geral
na qual, os símbolos R1 , R9, R^, R^p e R^ os significados definidos antes, e as linhas ponteadas indicam a presença de uma dupla ligação 2 ou Δ 3 ou de um seu éster ou sal ou (e) para a preparação de um composto de fórmula geral I, na /
C qual o símbolo R representa o grupo de fórmula geral
R^^-O-N-C-COR102 na qual o símbolo tein ° significado definido antes, e o símbolo R_no representa um grupo heterocí
J.- V *· clico penta-, hexa- ou heptagonal, amino-substit íído, contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de enxofre ou de um seu éster ou sal, azoto, oxigénio e/ou a clivagem do grupo amino-protector no substituinte rio3 de um composto de fórmula geral
na qual, os símbolos m
31’ significados definidos antes, e o símbolo R-^q3 é os idêntico ao símbolo R^^^, ^fiHido antes, excepto que o substituinte amino está protegido ou de um seu éster ou sal, ou (f) para a preparação de um éster facilmente hidrolisável de lico de fórmula geral I a uma esterificação correspondente ou um composto de fórmula geral I, a sujeição de um ácido carboxi- 29 (g) para a preparação de sais ou hidratos de um composto de fórmula geral I ou hidratos dos citados sais, a conversão de um composto de fórmula geral I em um sal ou hidrato ou em um hidrato do citado sal.
A reacção dos compostos de fórmula geral II ou dos sais dos compostos de fórmula geral III, de acordo com a alínea (a), efect-ua-se, de preferência, no seio de um dissolvente não-hidroxílico, tal como, dimetilformamida, cloreto de metileno ou Ν,Ν’-dimetilacetamida. Também se podem utilizar outros dissolventes não-hidroxílicos. Sais apropriados do ácido quinolónico são, por exemplo, sais de sódio, potássio, césio, tetrabutilamónio ou tetrametilamónio. 0 símbolo Hal r? presenta um átomo de halogéneo, de preferência, bromo ou iodo. Λ reacção efectua-se, de preferência, à temperatura de cerca de 0°C a 80°C«, com a temperatura ambiente como preferida.
A desprotecção dos ésteres de fórmula geral IV, de acordo com a alínea (b), efectua-se utilizando agentes compatíveis com o grupo éster protector utilizado. Como grupos éster protectores, qualquer símbolo R se pode utilizar sob uma forma éster que se pode converter, facilmente, era um grupo carboxilo livre em condições pouco severas, sendo o gru po éster protector exemplificado por meio de, por exemplo, t-butilo, p-nitrohenzilo, benzidrilo, alilo, etc.. Também se podem utilizar os resíduos dos ésteres facilmente liidrolisáveis, mencionados antes, como produtos finais. Ior exemplo, utilizam-se os seguintes reagentes e seus correspondentes ésteres compatíveis:
p -n i t r o b e η z i 1 o eliminado por meio de hidrólise , na presença de sulfito de sódio - uma temperatura de
cerca de ou abaixo de 0°C. até à temperatura ambiente, em um dissolvente, tal como, dimetilformamida (aquosa); t-butilo eliminado por meio da reacção com ácido trifluoroacético, na presença de anisol, à temperatura de cerca de 0°C. até à temperatura ambiente, com ou sem um co-dissolvente, tal como, clci reto de metileno; ou alilo eliminado poi’ meio de uma reacção de transalilação catalisada por paládio (θ), na presença do sal de sódio ou potássio do ácido 2-etil hexanóico, ver por exemplo J. Org. Chem.”, 42, 1982; pág. 587.
A redução dos sulfóxidos de fórmula geral V, de acordo com a alínea (c), efectua-se utilizando qualquer uma de várias reacções, por exemplo, tratamento com tricloreto de fósforo em dimetilformamida ou anidrido trifluoroacético, na pre sença de iodeto de sódio em acetona/cloreto de metileno. Ambas as reacções anteriores podem efectuar-se à temperatura de cerca de 0°C. até -20°C., sendo cerca de 0°C. a temperatura preferida.
A oxidação dos compostos de fórmula geral VI, de acordo com a alínea (d) isomeriza qualquer isomero.^2 de fór mula geral VI no correspondente isomero 3 de fórmula geral I, na qual o símbolo n representa os números 1 ou 2. A oxidação efectua-se por meio de tratamento com um agente oxidante orgânico ou inorgânico. Podem utilizar-se como agente oxidante vários compostos que produzem facilmente oxigénio; por exemplo, peróxidos orgânicos, tal como, peróxidos orgânicos mono-substituídos (por exemplo, alquil C^-G^ ou alcanoilhidroperóxidos, tal como, butilhidroperóxido terc. ), ácido perfórmico e ácido paracético, assim como compostos derivados fenil-substituídos de estes hidroperóxidos, tal como, cumenohidroperóxido e ácido perbewzóico, 0 substituinte fenilo pode, eventualmente,transportar um grupo inferior adicional (por exemplo, um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo alcoxi), um átomo de halogéneo ou um grupo carboxi (por exemplo, ácido 4-metilperbenzóico, ácido ^-metoxi-pcrbenzóico, ácido 3-cloi'operbenzóico e ácido monoperftálico). Também se podem utilizar, como agentes oxidantes, vários agentes oxidantes inorgânicos; por exemplo, peróxido de hidrogénio, ozone, permanganatos tal corno, permanganato de sódio ou de potássio, hipocloritos tal como, hipocloritos de sódio, potássio ou amónio, ácido peroximonossufúrico e ácido peroxidissulfúrico. Prefere-se a utiliza, ção do ácido 3-cloroperbenzóico. A oxidação efectua-se, com vantagem, no seio de um dissolvente inerte, por exemplo, no seio de um dissolvente aprótico inerte, tal como, tetrahidrofurano, dioxano, cloreto de metileno, clorofórmio, acetato de etilo ou acetona ou no seio de um dissolvente prótico, tal como água, alcanol inferior (por exemplo, metanol ou etanol) ou um ácido alcano-(inferior)-carboxílico que se pode halogenar (por exemplo, áoido fórmico, ácido acético ou ácido trifluoroacético). Geralmente, a oxidação efectua-se a uma tenipeO o ratura compreendida entre -20 C e + }0 C.
Quando se utiliza o agente oxidante em quanti. dades equimolares ou em ligeiro excesso era relação ao material inicial, obtém-se, principalmente, o sulfáxido correspondente, isto é, um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo m representa o número 1. Quando a quantidade de agente oxidante aumenta para duplicar a relação estequiométrica ou mais, obtém -se a sulfona correspondente, isto é, um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo m representa o número 2. È possí- 32 vel obter-se, também, s sulfona a partir de sulfóxido correspondente por meio de tratamento com usa quantidade equinolar ou superior do agente oxidante. As condições do processo são essencialmente as mesmas que as da preparação dos sulfóxidos.
Wt
A clivagem do grupo protector amino no substituinte representado pele símbolo de um composto de fór mula geral VII, de acordo com a alínea (e), origina os corres
pondentes compostos de fórmula geral I, transportando um grupo amino livre. Grupos protectores amino, possíveis, são açue les que se utilizam em química peptídica, tal como um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo, butoxicarbonilo terc. etc., un? grupo alcoxicarbonilo substituído, por exemplo, tricloroetoxi_ carbonilo, etc., um grupo aralquiloxicarbonilo substituído, por exemplo, p-nitrobonziloxicarbonilo, um grupo aralquilo, tal como tritilo ou benzidrilo ou um grupo alcanoílo halogonado, tal como, cloroacetilo, bromoacetilo, iodoacetilo ou trifluoroacetilo.
Os grupos protectores preferidos são: butexi. carbonilo terc. (BOC terc.) e tritilo.
Podem clivar-se os grupos protectores amino por meio de hidrólise ácida (por exemplo, o grupo butoxicarbo nilo terc. ou o grupo tritilo) ou por meio de hidrólise alcalina (por exemplo, o grupo trifluoroacetilo). Os grupos cloroacetilo, bromoacetilo e iodoacetilo clivam-se por meio de tratamento com tioureia.
Os grupos protectores amino que se podem cli var por meio de hidrólise ácida são eliminados, dt; preferencia, com a ajuda de um ácido alcano-(inferior)-carboxílico
que pode scr halogenado. Em particular, utiliza-se o ácido fórmico e o ácido trifluoroacctico. Geralmente, a hidrólise ácida efectua-se à temperatura ambiente, apesar de se poder efectuar a uma temperatura ligeiramente mais alta ou ligeira mente mais baixa (poi' exemplo, uma temperatura na escala de cerca de 0°C. a + 40°c), Os grupos protectores que se podem clivar em condiçães alcalinas, hidrolizam-se, geralmente,com bases cáusticas aquosas diluídas, à temperatura de 0°C. a 30°C, Os grupos protectores cloroacetilo, bromoacetilo e iodoacetilo, podem clivar-se utilizando cioureia em meio ácido, alcalino ou O o neutro, a uma temperatura de cerca de 0 C a 30 C,
No que respeita a preparação de um éster facilmente hidrolisável, dos ácidos carboxílicos de fórmula geral I, de acordo com a alínea (f) do processo descrito pela presente invenção, faz-se reagir um ácido carboxílico de fórmula geral T, de preferência com um halogeneto correspondente, de preferência com um iodeto contendo o desejado grupo éster. A reacção pode ser acelerada com a ajuda de uma base, tal como, um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino ou uma amina orgânica como trietilamina. A esterificação efectua-se, de preferência, nu® seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como, dimetilacetamida, triamicla do ácido hexametilfosfórico, dimetilsulfóxido ou especialmente, dimetilformamida. A reacção efectua-se de preferência a uma temperatura compreendida entre 0°C e 40°C.
Λ preparação dos sais e hidrates dos compostos de fórmula geral I ou dos hidra tos dos citados «ais, de acordo com a alínea (g) do processo descrito na presente invenção, pode efectuar-se por um método conhecido,per se· pox* exem
- 3k -
pio, por meio da reacção de um ácido carboxílico de fórmula geral J com uma quantidade equivalente da base desejada, em um dissolvente conveniente, tal como água ou um dissolvente orgânico (por exemplo, etanol, metanol, acetona e similares). A tem peratura à qual a formação do sal se efectua, não é crítica. Ge.
ralmente, a formação do sal efectua-se a temperatura ambiente,
Em· mas pode efectuar-se a uma temperatura ligeiramente superior ou inferior a temperatura ambiente, por exemplo, na escala de 0 C. a +50°C.
E'
E ...
A preparação dos hidratos, habitualmente,efe£ tua-se automaticamente, no decurso do processo de preparação ou como resultado das propriedades higroscópicas de um produto ini cialmente anidro. Para a preparação controlada de um hidrato,p£
Em de expor-se um ácido carboxílico, completa ou parcialmente anidro} de fórmula geral I ou um seu sal, a uma atmosfera húmida (por exemplo„a cerca de +10°C a +40°C).
E·
Um exemplo do processo para obtenção de compostos de acordo com a presente invenção, é a reacção represen tada no- esquema It
Μr:
- 35 *
COOH na qual os símbolos R as ligaantes.
çCes ponteadas têm os significados definidos jf i
Na reacção esquemática anterior, consoante o
Λ * ,
Kfc .t ’‘-S 1.
grupo éster protector escolhido e do halogéneo utilizado, a dupla r
f ligação no anel cefém pode ser Z\ 3 ou Δ 2 com atenção ao átjo mo de enxofre devido à isomerfiea^o.O composto misto pode purifi car-se, eventualmente, para se obter, apenas, o isómero desejado por meio da produção de sulfóxido de fórmula geral V e da subsequente redução desse composto ou pode purificar-se por meio da separação dos dois componentes.
lia—»VIII composto de fórmula geral lia que é conhecido ou preparado por analogia, ver por cana N*. 4 4o6 fe ί
N*. 4 266 049, *
ção efectua-se (a).
exemplo, patente de invenção norte-ameri
899 e patente de invenção norte-americana reage com o sal da quinolona escolhida. A reac como se descrevem antes no processo anternativo
VIII—-»Ia e Via
Desprotege-se o composto de fórmula geral VIII anterior, como se descreveu antes no processo alternativo (b) resultando um ácido carboxílico de fórmula geral Ia ou uma sua mistura com o isómero ZX 2 de fórmula geral Via.
Via—>V
Se ocorre a isomerização da dupla ligação, o composto de fórmu la geral VI a é oxidado, depois, como se descreveu no processo alternativo (d), por exemplo, com um perácido, tal como, ácido metacloroperbenzóico, em um dissolvente, tal como, cloreto de metileno, a uma temperatura reaccional de cerca de -20°C a 4O°C., de preferência a cerca de 0°C.
V —> Ia
Composto de fórmula geral V é, ele próprio, um produto final
que está sujeito à fórmula geral I. Porém, pode reduzir-se a um produto final de fórmula geral Ia, como se descreveu antes no processo alternativo (c).
Os compostos de fórmula geral I que contêm os grupos de fórmula geral
II
130
-C-
n-o-r91 II 1
ou Π -C-
(indicados antes) existem de preferência, sob a forma syn. Tais formas syn podem obter-se por meio da utilização de materiais iniciais que contenham este grupo pré-formado, sob a forma syn. Como alternativa, uma mistura anti/syn obtida, pode separar-se nas correspondentes formas syn e anti-syn, de maneira usual,por exemplo, por meio de recristalização ou por meio de métodos cro. mato gráfico s utilizando-se um dissolvente apropriado ou uma mis^ tura de dissolventes.
Os compostos de fórmula geral I, os seus sais e hidratos e ésteres correspondentes podem utilizar-se como agentes no combate às infecçães bacterianas ( incluindo infecçães do tracto,urinário e do aparelho respiratório) em espécies matní feras, por exemplo, cães, gatos, cavalos, etc. e seres humanos. Bstas cefalosporinas são activas sob o ponto de vista anti-bacteriano e exibem actividade contra uma vasta gama de bactérias gram-positivas e gram-negativas.
A actividade in vitro dos compostos da presente invenção, medida por meio de concentração mínima inibitória em microgramas/ml, utilizando-se o Bnrfth Dilution Method, contra uma variedade de organismos gram-positivos e gram-negativos, é a seguinte:
Composto Aí Hidrato do ácido /’$R-(6o<, 7^).7-3-//”/(l-EtilA
Composto
Composto
-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-il)car bonil/-oxi/metil/-8-oxo-7-/ (fenoKiacetil)-amino/-5-tia-l-azabiciclo/~4,2,0/-oct-2-eno-2-carboxílico
B: Sal monossódico do ácido / 6R-(6c< ,7 j3)7-3-/”/”/*(5-Etil-518-dihidro-8-oxo-1,3-dioxolo/*”4,5-g/ Quln°lin“ -7-11)carbonil7oxi7metil7-8-oxo-7-/Vfenoxiacetil/ami no7-5-tia-l-azabiciclo/”4,2 jO/oct^-eno^-carboxílico
C: Sal de sódio do ácido /”’6R-(6o<,7J^)(z27-/-/”(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)acetil7amino7-3-/'*//(’l-etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-il)-carbonil/oxi/metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,0/ oct-2-eno-2-carboxilico
Composto
Dl
Ϊ
Composto
Sal de sódio do ácido /”6R-(6b<,7j3)(z2/-/”/'(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)acdtil/amino/-3-//~/t5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo/~4,5~g/quinolin-7-il)f caI'bonil/oxl/metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciDlo-/’,4,2 ,0/oct-2-eno-2-carboxílico
Sal de sódio do ácido /~6R-(6o<,7j3)/-3-/-/-/-/~l-Etil-6-fluoro-l,4-dihidro-7-(^-formil-l-piperazinil)-4-oxoquinolin-3-il/carbonil/oxi7metil/-8-oxo-7-/’(fenoxiacetil)-amino/-5-tia-l-azabiciclo-/5,2,0Z-oct-2-eno-2-carboxílico
Composto
Composto
Composto áãl de sódio do ácido /”6R-(6o( ,7j? )7-3“/”/'/~5-Etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo/”U,5-g7quino~ lin-7-il)carbonil7oxi7-metil7“8“oxo7·/ (2-tienil acetil)-amino7-5“tia“l-azabiciclo/ 4,2,0/oct-2-eno-2-carboxílico
Sal de sódio do ácido /-6R-(6o< 7^)7-5-(777/^-Btil-6-fluoro-l,4-dihidro-7~(4-formil-l-piperazinil)-4-oxoquinolin-3-il7carbonil7°xi7,Tiefil7“7-/“’(2-tienilacetil)aiiino7-Õ--oxo-5-tia-l-azabicic 1 o ( ” 4,2,0 7 - o c t -2ι-·ηο2- c a r b o x í 1 i c o
Sal de sódio do ácido /~6R-(6 ,7^3).7-5-7( /~(Ύ-Etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(1-pirrolidinil)-4-oxo-quinolin-3-117carbonil7oxi7nietil7-3”oxo”7“ -^“(fenoxiacetil) -amino7-5-‘tia-l“-azabiciclo/5,2,0/^ oct-2-eno-2-carboxílico
Sal de sódio do ácido /6R-(6 oG7j3)(Z]7-7-//”(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)acetilTamino/-3-/ / (_ (_ l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7“(l-pirrolidinil)-ú-oxo-quinolin-3-il7carbonil7oxi7metil7“8-oxo-5-tia-l-azabiciclo^”4,2,0/oct-2-eno-2-carboxilico
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Para combater as infecções bacterianas nos mamíferos, pode administrar-se a um mamífero que dele necessite, um composto da presente invenção, em uma quantidade de cerca de 5 mg/kg/dia a cerca de 5θθ mg/kg/dia, de preferência cerca de 10 mg/kg/día a cerca de 100 mg/kg/dia e com maior preferência, cerca de 10 mg/kg/dia a cerca de 55 mg/kg/dia.
Todos os modos de administração que se utilizaram no passado para aplicar penicilinas e cefalosporinas no Xotai da infecção podem-se utilizar também, para a nova famí lia de cefalosporinas de acção dupla, da presente invenção.Tais métodos de administração incluem a administração intravenosa, intramulcular e entérica.
Os compostos derivados da cefalosporina referidos na presente invenção podem utilizar-se como medicamentos; por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas que os contêm, em associação com um veículo farmacêutico compatível. Este veiculo pode ser um veículo orgânico ou inorgânico, inerte, que seja apropriado para administração parentérica ou entérica, tal como, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenogllcois, geleia de petróleo, etc. Podem preparar-se as preparações farmacêuticas sob a forma sólida (por exemplo, comprimidos, drageias, supositórios ou cápsulas) ou sob a forma líqui^ da (por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões). Podem esterilizar-se as preparações farmacêuticas e/ou podem conter adjuvantes, tal como, agentes preservantes, estabilizantes, molhantes ou emuXsionantes, sais para variar a pressão osmótica, anejj tésicos ou l.4akq>ões. As preparações farmacêuticas podem conter, r
também, outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico. Os ácidos carboxilicos de fórmula geral I, assim como os seus sais e hidratos, são especialmente apropriados para administração parentérica e, com esta finalidade, preparam-se de preferência sob a forma de produtos liofilizados ou pós ani_ dros para diluição em os agentes habituais, tais como, água ou uma solução isotónica de cloreto de sódio, assim como mediadores dissolventes, tais como, propilenoglicóis.
Os ésteres facilmente hidrolisáveis ou éteres de fórmula geral I são também apropriados, para administração entérica.
Exemplo 1
Mistura do éster (4-nitrofenil) -metílico do ácido /”6R-(6^ ,/jí)?· -3~l~/“/” (1-etil-l, 4-dihidro-7-n’C til-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-il)
-......— — -------- -----------------...... .........-...... ...........— .......- .... .......—.......- ..... -----------carbonil7-oxi7-Metil7-,-~oxo-7-/^'‘ (fenoxiacetil) -amino7-5- bia-1-azabiciclo/~4,2,07~--ocfc2-eno-carboxílico e éster (4-nitrofenil)rnetílico do ácido / 2R-(.2c<,6o< ,7/3)7-3-/ / / (1-etil-l ,’l~dihidro-7-metil-4-oxo-1,8-naf tiridin-3-il) carbonllZ-oxi/1116^!!/·
-8-oxo-7-/~(fcnoxiacetil)-amino7-5-tia-l-azabiciclo/~4,2,07-3-oct-2-eno-carboxílico
Agitou-se, numa atmosfera de argon, durante horas, uma solução de 22,4 g (θ,θ4θ mole) de éster (4-nitrofefenil)metílico do ácido / 6R-(6o<,7J3)7-3-(bromometil)-8-oxo-7-/”(fenoxiacetil) -amino7-5-tia-l“azabiciclo/4,2 ,o7-oct-2-eno-2-carboxílico e 10,1 g (θ,θ4θ mole) do sal de sódio do ácido 1-etil-1,4-dihidro-7-’netil-4-oxo-l, 8-naf tiridina-3-carboxílico, em 200 ml de dimetilformamida anidra. Evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida. Lavou-se com uma solução concentrada de clç>
reto de sódio
uma solução do resíduo em acetato de etilo, des corou-se com carvão, vegetal, secou-se sobre (NagSO^) e concen trou-se até a um volume reduzido a pressão reduzida, em conse quência do que, os produtos finais em título, cristalizaram. Purificou-se o líquido-mãe por meio de uma coluna cromatográfica sobre 800g de gel de sílica neutro (O,063-0,200 mm), utilizan do acetato de etilo como eluente. Reuniram-se as fracções apro priadas e cristalizaram-se no seio de acetato de etilo, para se obter mais compostos finais. Utilizou-se a mistura, de isómeros para a reacção seguinte. Obteve-se o éster Δ 3 puro por meio de cristalização fraccionada no seio de acetato de etilo e isolou-se o éster 2X 2 por meio de cromatografia preparatória em camada fina do líquido-mãe, sobre placas de gel de sílica. As propriedades físicas dos dois isómeros são as seguintes:
Isómero Δ3: IV(KBr) 3405, 1785, 1735, 1697, 1637, 1520,
1348 cm”!; espectro de massa m/z 714 (M+ + H), 736 (M+ +Na); Isómero Δ2: IV(KBr)
3560, 3480, 3415, 1780, 1745, 1693, 1620, 1520 cm1;
espectro de massa m/z 713 (M+).
Exemplo 2
Ácido /~2R-(2,0(6 c/,7J^)7-3-/~/~/~(l-etil-l,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-il)-carbonil7-oxi7-metil7—8-oxo-7-/(fe. - - ............-------- - ........... . . - — . ... —............
noxiacetil)-amino/-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,o7oct-3-eno-carboxí lico
Adicionou-se, gota a. gota, uma solução de
2,80g (0,0116 mole) de sulfureto de sódio hidratado em 20 ml de água, a uma solução de 6,llg (0,00856 mole) de uma mistura dos
dois isómeros do Exemplo 1 em 45 ml de dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre -5° e -10°C. Após 35 minutos, acidificou-se a mistura até ao pH=3,5 por meio da adição de
HC1 N aquoso, para se obter um precipitado gomoso. Por adição de 50 ml d® acetato de etilo e 50 ml de éter, a goma solidificou. Após filtração, lavagem com água e éter e secagem à tempje ratura de 50°C., a pressão reduzida, sobre P^O^, obteve-se composto final. A adição de mais éter ao filtrado produziu o um precipitado adicional que se filtrou e se dissolveu em NaHCO aquoso. Lavou-se a solução aquosa com acetato de etilo e depois acidificou-se até a um pH=3,5. Filtrou-se uma solução do precipitado gomoso em cloreto de metileno, lavou-se com água, secou-se sobre NagSO^ e concentrou-se a pressão reduzida para se obter mais composto finalí I.V.(KBr) 3420, 3300, 1773,
1720 cm’^; espectro de massa m/z 579 (M+ + H).
Exemplo 3
S-óxido do ácido /”6R-(6o<,7 /327“3-/_/~/~l-etil-l,4-dihidro-7~metil-4-oxo-l, 8-naf tiridin-3-il) carbonil7-oxi7metil7-8-oxo-7-/‘~(fenoxiacetil) -amino7~5-tia-l-azabiciclo7 4,2 ,o7-oct-2-eno-2-carboxílico
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,986 g (85% pura, 0,00486 mole) de ácido m-cloroperbenzóico em 15 ml de cloreto de metileno, a uma suspensão agitada de 2,55 g(0,00442 mole) do composto final do Exemplo 2 em 60 ml de cloreto de metileno, à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura durante quatro horas à temperatura de 0°C e filtrou-se. Lavou-se o sólido obtido com cloreto de metileno e secou-se a
pressão reduzida para se obter o composto final: I.V.(KBr)
3360, 1794, 1723, 1684, 1637, 1017 cm’·'-; espectro de massa m/z 595 (M+ + H).
Exemplo 4
Hidrato do ácido /~6R-(6 ,7^73-/~/~'/ (l-etil-l,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naf tiridin-3-il) carbonil7oxi7nietil7-8-oxo-7-/(fenoxiacetil)amino7 -5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,07-oct— - ----- - --.....~ . .. . --- - ...... <»-. · ~
-2-eno-2-carboxílico
Adicionou-se 1,30 g (O,00219 mole) do compos to final do Exemplo 3 a uma solução de 1,64 g (0,0109 mole) de iodeto de sódio em 40 ml de acetona anidra e 20 ml de cloreto de metileno. Arrefeceu-se a suspensão agitada e adicionou-se 1,75 ml (0,0124 mole) de anidrido trifluoroacético, à temperatura de 0°C. Após 30 minutos, adicionou-se NaHCO^ aquoso até a um pH=6,0. Depois, adicionou-se HC1 N aquoso até um pH=3,5 e minou-se uma pequena porção insolúvel por meio de filtração. Lavou-se a fase orgânica com sulfito de sódio aquoso, secou-se sobre (Na^SO^) e concentrou-se a pressão reduzida. Lavou-se o sólido residual obtido com éter e re-precipitou-se no seio de uma solução de cloreto de metileno por meio da adição de éter para se obter o composto final.
Como alternativa, agitou-se uma mistura de O,435g (0,73 mmole) do composto final do Exemplo 3 θ 7 ml de di metilformamida anidra e arrefeceu-se até à temperatura de -12°C. e adicionou-se 0,128 ml (1,4 mmole) de tricloreto de fósforo. Após 7 minutos adicionaram-se mais 0,027 ml de tricloreto de fósforo. Agitou-se a mistura durante 6,5 minutos. Depois, adi- 46 :cionou-se uma solução fria de sódio em 7θ ml de água de 0,428 g (5,1 mmole) de bicarbonato
Filtrou-se o precipitado obtido, la vou-se com água e secou-se a pressão reduzida sobre P„0_ para se 5 obter o composto final. Separou-se uma segunda colheita do sóli do, a partir do filtrado, para se obter mais composto final;
I.V.(KBr) 3420,1785, 1708, 1620 cm”\ espectro de massa m/z 579 (M+ + H).
Exemplo 5
Éster 1,1-dimetiletílico do ácido /-6R-(6cxf ,7j3)7-3“/*/-/~(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo/“4,5-g/-quinolin-7-il)carbonil7oxi7me,t:ií7~8-O3í:o-7-/~(fe:noxiacetil)-amino-5-tia-l-azabiciclo/~4,2,o7-oct-2-eno-2-carboxílico
Secou-se uma solução de 1 mmole do sal de sódio do ácido 5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3'-dioxolo/”4,5-g7_<luino;Lin” -7-il-carboxílico em 12 ml de dimetilformamida, por meio de agi tação numa atmosfera de azoto, em peneiros moleculares 4a de l,50g, durante 1 hora e depois, combinou-se com uma solução de 1 mmole do éster 1,1-dimetiletílico do ácido /’6R-(6o<,7J’3)7-3-(iodometil)-8-oxo-7-/”(fenoxiacetil)-amino7-5-tia-l-azabiciclo /”4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico em 6 ml de dimetilformamida anidra e agitou-se durante 5 horas. Concentrou-se a mistura até à secagem. Lavou-se uma solução do resíduo em acetato de etilo ou acetato de etilo/cloreto de metileno, com NaHCO^ aquoso e uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre (NagSO^) e concentrou-se até a secagem. Purificou-se o resíduo, quer por meio de cromatografia preparatória, em camada fina, quer por meio de cromatografia rapida, utilizando-se uma mistura
- 4γ dissolvente (8:2) de acetato de etilo e cloreto de metileno.
Exemplo 6
Éster 1,1-dimetiletílico do ácido /“6Ε-(6ο< ,7/3)(z)7~3-/ / / (1-etil-1,4-dihidro-7-nietil-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-il)-carbonil/ oxi7-metil7-7-/~/~(metoxi-imino)-/~2-(trifenilmetil)-amino-4-tia zolil7ace til7 - amino7-8 - o xo - 5-tia-l-azabiciclo/*“4,2,07oct-2-eno-2-carboxílico
Repetiu-se a reacção do Exemplo 5, utilizando, como reagentes, o sal sádico do ácido 1-etil-l,4-d.ihidro-7~metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico e o éster 1,1-dimetiletílico do ácido /“6R-(6 ,7/3) (z)7-3-iodometil-7-/”/(metoxi-imino)-/_2-(trifenilmetil)-amino-4-tiazolil7-acetil7-amino7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/'4,2,07“OCt-2-eno-2-carboxílico. Purificou-se o resíduo em este Exemplo, por meio de cromatografia rápida, utilizando-se uma mistura dissolvente (9:1) de acetato de etilo/cloreto de metileno.
Exemplo 7
Éster 1,1-dimetiletílico do ácido /~6R-(6,7j3) (z)7-3-/”/ /Γ5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo-/ 4,5-g7-quinolin-7-il)-carbonil7oxi7metil7-7-/”/(metoxi-imino) -/~2-( trifenilme til) -amino------------- — — .... ^ — » ............ ........- Μ ........ ..... ....... ......... ι i·'· -4-tiazolil7-acetil7-amino7~8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,0/-oct-2-eno-2-carboxílico
Repetiu-se a reacção do Exemplo 5, utilizando como reagentes, o sal de sódio do ácido 5-atil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo/”4,5-g7quinolina-7-carboxílico e o éster 1,1-dimetiletílico do ácido /“6R-(6oç ,7/$>) (z27-3-iodometil-7-/“/“(metoxi- 48 ί ” -imino)/ 2-(trifenilmetil)amino-4-tiazolil7acetil7amino7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/”4,2,0/-oct-2-eno-2-carboxílico. Purificou-se o resíduo, em este Exemplo, por meio de cromatografia rápida, utilizando-se uma mistura dissolvente (9:1) de acetato de etilo/cloreto de metileno.
Exemplo 8
Ester 1,1-dimetiletílico do ácido / ÓR-( 6 o< ,7j3 )/-3-/ / / / 1-etil-6- fluoro-l,4-dihidro-7-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxo-quinolin-3-il7-carbonil7-oxi7-metil7-8-oxo-7-/”(f'enoxiacetil)| - - -amino7-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico
Repetiu-se a reacção do Exemplo 5, utilizando como reagentes, o sal monossódico do ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-7-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolina-carboxílico e o éster 1,1-dimetiletílico do ácido /6R-(6 ’,7j3 )7-3-(iodometil)-8-oxo-7-/”(fenoxiacetil)amino/-5-tia-l-azabiciclo /”4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico. Em este exemplo, purificou-se o resíduo por meio de cromatografia rápida, utilizando-se uma mistura dissolvente (20íl) de cloreto de metileno/metanol.
►
Exemplo 9
Sal de sódio do ácido /~6R-(6t< ,7J§ )/-3-/~/‘/~(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo/~4,5-g7-quinolin-7-il)-carbonil7-oxi7-me t i17-8-oxo-7-/~(fenoxiacetil)-aminq7-5-tia-l-azabiciclo/~'4,2,o7 -oct-2-eno-2-carboxílico
Agitou-se à temperatura ambiente, uma solução de
3,00g (4,52 mmole) do composto final do Exemplo 5 em 15 ml de anisol, enquanto se adicionavam 10,6 ml de ácido trifluoroacé-
tico. Agitou-se a mistura durante 4 horas e concentrou-se até à secagem, a pressão reduzida. Dissolveu-se o óleo residual em cloreto de metileno e adicionou-se água. Adicionou-se NaHCO^ su ficiente para se ajustar o pH para 7>5. Agitou-se a mistura durante 20 minutos antes de se eliminar a fase aquosa. Repetiu-se mais duas vezes a adição de água e NaHCO^ bastante para ajustar o pH para 7,5 com agitação. Reuniram-se os três extractos aquosos, congelaram-se e secaram-se. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de fase inversa C^g, utilizando-se metanol aquoso a 50$, para se obter, após evaporação e secagem pelo frio, o composto em título: I.V.(KBr) 3410, 1765, 1692, 1635,
1528 cm!; espectro de massa m/z 630 (M+ + H), 652 (M+ + Na).
Exemplo 10
Sal de sódio do ácido /~6R-(6 o< ,7j3)(Z)7-7-Z~/~(2-amino-4-tiazolil) (metoxi-imino)acetil7amino7-3-/ /**/ (1-etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-il)-carbonil7oxi7me'til7~,8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~4> 2,07-oct-2-eno-2-carboxílico * o
Arrefeceu-se até a temperatura de 0 C., huma atmosfera de azoto, uma suspensão de 0,31 mmole do composto final do Exemplo 6 em 0,66 ml de anisol e adicionaram-se 3,3ml de ácido trifluoroacético. Conservou-se a solução resultante à tem peratura de 0°C. durante 18 horas e depois concentrou-se a prejs são reduzida e à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de metileno e repetiu-se a evaporação a pressão reduzida. Depois, triturou-se o resíduo com acetato de etilo para se obter um sólido, se possível, antes da conversão no sal de sódio. Se não for possível obter-se um sólido, o resíduo converte-se directamente no sal de sódio. Em qualquer dos casos
lido ou o óleo residual em 9 ml de cloreto de metileno e adici£ nou-se, gota a gota, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 3°C., a 9 ml de uma solução aquosa de NaHCO^ contendo NaHCO^ su ficiente para se manter um pH final de 7,2-7,4. Obtido o resíduo após congelação-secagem, purificou-se a fase aquosa por meio de um sistema analítico de cromatografia líquida de alta pressão utilizando-se uma coluna de fase inversa e eluindo-se com um gra diente de água-metanol (0-100% MeOH, 20 minutos). Após evaporação e congelação-secura, obteve-se o composto final: I.V.(KBr) 3405, 3300, 3200, 1766, 1716, 1681, 1617, 1537 cm-1.
Exemplo 11
Sal de sódio do ácido /~'6R-(6o<, 7 jZ>) (Z)/-?-/ / (2 -amino-4-tiazolil) (metoxi-imino)acetil7amino7-3-*/'/-/'(5“etil-5,8-dihidro-8-oxo-l, 3-dioxolo/ 4,5-g7-quinolin-7-il) carbonil/oxi/met117-8-
Seguindo o processo do Exemplo 10, mas utilizando o composto final do Exemplo 7, obteve-se o composto em título; I.V. (KBr) 3400-3200, 1767, 1715, 1685, 1635, 1616,
1533 cm’·'-; espectro de massa m/z 679 (M+ + Η), 7θ1 (M+ + Na).
Exemplo 12
Sal de sódio do ácido /~6R-(6 ,7/3 )7-3-/ / // l-etil-6fluoro-1,4-dihidro-7-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxo-quinolin-3-il7carbonil7oxi7metil7-7-/w(fenoxiacetíl) amino/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/”4,2 y 0/-oct-2-eno-2-carboxílico
Segundo o processo do Exemplo 10, mas utilizando
o composto final do Exemplo 8, obteve-se o composto em título:
I.V.(KBr) 3420, 1768, 1668, 1620 cm”’''; espectro de massa m/z 716(M+ + H), 738 (M+ + Na).
Exemplo .13
Éster 1,1-dimetiletílico do ácido / 6R-(6 ^<*,7J3) 7-3-/ / (5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3~dioxolo/~4,5-g/-quinolin-7-il)carbonil7oxi7metil/-8-oxo-7-/(2-tienilacetil) -amino7-5-tia-l-aza biciclo/~4,2,07-oct-2-eno-2-carboxilico
Seguindo o processo do Exemplo 5, mas utilizando como reagentes, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido / 6R-(6=K, 7 )7-3-(iodometil)-8-oxo-7-/”(2-tienilacetil)amino7-5-tia-l-azabiciclo/_4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico e o sal de sódio do ácido 5-etil-5,8-dihidro-7-oxo-l,3-dioxolo/”4,5-g7quinolin-7“il)-carboxílico, obteve-se o composto em título.
Exemplo 14
Sal de sódio do ácido / 6R-(6,7j3)7-3-/ / / (5-etil-5»8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo/~4,5-g7-quin°Íin-7-il)carbonil/oxi/metilT-8-oxo-7-/~(2-tienilacetil)-amino7-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,o7-oct-2-eno-2-carboxílico
Seguindo o processo do Exemplo 10, mas utilizando o composto final do Exemplo 13, obteve-se o composto em titulo: I.V. (KBr) 3410, 1763, 1682, 1632, 16θ8 cm1: espectro de massa m/z 620 (M+ + Η), 642 (m+ + Na).
Exemplo 15
Éster 1,1-dimetiletílico do ácido / 6R-(6cK,7j32/-3-/ / / / 1-
-etxl-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxo-quinolin-3-il7-carbonil7oxi7niatil7~7-/”(2-tienilacetil)amino7-8-oxo-5-tia-l-azabx ciclo/~4,2,o7-oct-2-eno-2-carboxxlxco
Seguindo o processo do Exemplo 5» mas utilizando como reagentes, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido / 6R-(6 ¢¢, 7£ )7-3-(iodometil)-8-oxo-7-/”(2-txenilacetil)amino7-5-tia-l-azabiciclo/”4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico e o sal de sódio do ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-formxl-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, obteve-se o composto em título.
Exemplo 16
Sal de sódio do ácido / 6R-(6ç>/ ,7^3/7-3-/ / / / l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxo-quinolin-3-il7carbonil7oxi7metil7*7-/ (2-tienilacetil)amino7-8-oxo-5-tia-l-azabiοίο1ο/*~4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico
Seguindo o processo do Exemplo 10, mas utilizando o composto final do Exemplo 15, obteve-se o composto em título: -1
I.V. (KBr) 3430, 1765, 1715, 1662, 1623 cm ; espectro de massa m/z 7θ6 (M+ + H).
Exemplo 17
Éster 1,1-dimetiletílico do ácido / 6 R- (6^,7./^)(2)7-3-/ /7~/~l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxo-quinolin-3-il7carbonxl7oxi71T|etil7-7-/ / (metoxi-imino) /~2-(trifenilmetil)-amino-4-tiazolil7acetil7-amino7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/‘4,2 ,o7-oct-2-eno-2-carboxxlico
Seguindo o processo do Exemplo 5, mas utilizando
- 53 L, t V como reagentes, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido 6R-(6o(, jb)(Z_£7-3-(iodometil)-7“/ / ( metoxi-imino) 2-(trifenilmetil)amino-4-tiozolil7acetil7amino7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo___ \ ___
ZM,o7 -oct-2-eno-2-.carboxil.ico e o sal de sódio do ácido 1-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-7-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, obteve-se o composto em título.
Exemplo 18
Sal de sódio do ácido / 6R-(6c(, 7 β) (z17~7“Z l_ (2 -amino-4-tiazolil)(metoxi-imino)acetil7amino/-3-/ / f~L l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxoquinolin-3-il7-carbonil7oxú7metil_7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,o7-oct-2-eno-2-carboxÍlico
Seguindo o processo do Exemplo 10, mas utilizan do o composto final do Exemplo 17, obteve-se o composto em título: I.V. (KBr) 3420, 1765, 1712, 1622 cm1; espectro de massa m/z 7^4 (M+ + H).
Exemplo 19
Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 2~6r-(6« ,7P>]7-3-z z z Z~l-etil-6-fluoro-.l,4-dihidro-7-(l-pirrolidinil)-4-oxoquinolin-3-il_7cart)onil;7oX2;7meti_17-7-Z—( f enoxiacetil) amino/ -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,o/-oct-2-eno-2-carboxílico
Seguindo o processo do Exemplo 5, mas utilizando como reagentes, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido / 6R-(6 o(,7 ^)_7-3-(iodometil)-8-oxo~7“Z (fenoxiacetil)-amino7-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,o7-oct-2-eno-2-carboxílico e o sal de sódio do ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-pirrolidinil)-3-quinolina-carboxílico, obteve-se o composto em título.
- 54 -f ! s
Exemplo 20
Sal de sódio do ácido /~6R-(6cx' ,7J3 )7-3-/*'/'/”*/”l-etil-6—μμημμιμμβιμμβμμμκμμμβκ—βμμμμμμ·μμ—·μ«κ—η·μΙ^μ··μμ···*··ι····^Μ··^^μιι···μμ·····>········μ··μ· fluorο-l,4-dihidro-7-(1-pirrolidinil)-4-oxo-quinolin-3-il/ carbonil7oxi7meti i7<-/~ (fenoxiacetil)amino7~8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico
Seguindo o processo do Exemplo 10, mas utilizando o composto final do Exemplo 19, obteve-se o composto em título: I.V (KBr) 3^10, 1770, 1695, 1628 cm”^; espectro de massa m/z 673 (M+ + H), 695 (m+ + Na).
Exemplo 21
Éster 1,1-dimetiletílico do ácido /“6R-(6o{ ,7j3 ) (z)7-3-/‘/~/~/'*'l-etil-6-fluoro-l ,4-dihidro-7-( 1-pirrolidinil) -4-oxo-quinolin-3-il7Carbonil7oxi7metil7-7~/ /Çmetoxi-imino)-/”2-( trifenilmetil)amino-4-tiazolil7acetil7amino7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/^^,07-oct-2-eno-2-carboxílico
Seguindo o processo do Exemplo 5, mas utilizando como reagentes, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido ^/7xR-(6 c< ,7j3)7~3-(iodometil)-7-/”/(metoxi-imino)/ 2-(trifenilmetil)amino7-4-tiazolil7acetil7amino7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/”4,2,07-octv2-eno-2-carboxílico e o sal de sódio do áci. do l-etil-6-flúoro-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-pix’rolidinil)-3-qui. nolina-carboxílico, obteve-se o composto em título.
Exemplo 22
Sal de sódio do ácido /“bR-^ty ,7j^ ) (z)7-7-/~/~(2-amino-^-tiazolil)(metoxi-imino)acetil7amino7-3~/ / / /l-etil-6-fluoro55 ( *
-1,4-dihidro-7- (1-pirrolidinil)-4-oxo-quinolin-3-il7ca:r,bonil7-oxi7metil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/-4,2,0/ -o'ct>2 -eno-2-carboxílico
Seguindo o processo do Exemplo 10, mas utilizan do o composto final do Exemplo 21, obteve-se o composto em títuloíI.V. (KBr) 3^55, 3430, 1768, 1682, 1630 cm-1; espectro de massa m/z 722 (M+ + H).
Exemplo 23
I Éster 1,1-dimetiletílico do ácido / óR-(6oí ,7j& )7-3-/ / / / 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-/~4-(1, l-dimetiletoxi) carbonil7-l ..— . - ------------- -- · ··-- . - .......—_ — -———- - —-piperazinil7-4-oxo-quinolin-3-il7carbonil7oxi7metil7“8-oxo-7-/ (fenoxiacetil)amino7-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico
Seguindo o processo do Exemplo 5, mas utilizando como reagentes, o éster 1,l-dimetiletílico do ácido / 6R-(6<v, 7^3)7-3-iodometil-8-oxo-7-/ (fenoxiacetil)-amino7-5-tia-l-azabiciclo/”4,2507-oct-2-eno-2-carboxílico e o sal de potássio ) do ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-7-/*4-(l,l-dimetiletoxi)-carbonil-l-piperazinil7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, obteve-se o composto em título: I.V. 3420, 1787, 1730, 1698,
I5IO cm-·*·; espectro de massa m/z 822 (m+ + H) .
Exemplo 24
Éster 2-propenílico do ácido /-6R-(6o< ,7(3) 7-3-// / / 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-/-4-(l,1-dimetiletoxi)carbonil-l-piperazinil7-4-oxo-quinol±n-3-il7carbonil7oxi7nietil7-8-oxo-7-/ (fe
- 56 noxiacetil)amino/-5-tia-l-azabiciclo/~4,2,0/-oct-2-eno-2-carb£ xílico
Seguindo o processo do Exemplo 5, mas utilizando como reagentes, o éster 2-propenílico do ácido / 6R-(6íX, 7β )/-3-iodometil-8-oxo-7-/ (fenoxiacetil)-amino/-5-tia-l-azabiciclo/”4,2,0/-oct-2-eno-2-carboxílico e o sal de potássio do ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-7-/ 4-(l,l-dimetiletoxi)car bonil-l-piperazinil/-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, obteve-se o composto em título: I.V. (KBr) 3415, 3300, 1789, 1729,
1694, 1622 cm-l; espectro de massa m/z 806 (M+ + H).
Exemplo 25
Éster 2-propenílico do ácido /6R-(6 o<,7j3 )/-3-/~/ / / 1-etil-6-f luoro-1,4-dihidro-7-/'*,4-(1-propenoxi) carbonil-l-piperazinil/-4-oxo-quinolin-3-il/carbonil/oxi/metil/-8-oxo-7-/ (fenoxi — - -- . .... - ** - ~ ...... ......—1..........................a c e t i1)amino/-g-tia-1-azabic1010/-4,2 >0/-oct-2-eno-2-carboxílico
Seguindo o processo do Exemplo 5, mas utilizando como reagentes, o éster 2-propenílico do ácido / 6R-(6 7 j3)/-3-iodometil-8-oxo-7-/”(fenoxiacetil)-amino/-5“tla-l-azabiciclo/*4,2,0/-oct-2-eno-2-carboxílico e o sal de sódio do ácido l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-/”4-(2-propenoxi)carbonil-l-piperazinil/-4-oxo-quinolina-3-carboxílico, obteve-se o composto em título: I.V. (KBr) 3410, 1789, 1725, 1699,
1622 cm·*·; espectro de massa m/z 790 (M+ + H) .
Exemplo 26
Éster 2-propenílico do ácido /6R-( 6zX ,7^3 )/-3-/ / / (g-etil57 -5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo/”4,5-g7-quinolin-7-il)-carbonil7oxi7metil7-8-oxo-7-/-(fenoxiacetil)-amino7-8-oxo-5-tia! r.ni.i.·.· ................m..—...............w n ..........-..........................................— μ .............—......... ....
-l-azabiciclo/'*4> 2,07-oct-2-eno-2-carboxílico
Seguindo o processo do Exemplo 5, mas utilizan do como reagentes, o éster 2-propenílico do ácido /6R-(6(Xr 7 ιβ)7-3-iodometil-8-oxo-7-/ (fenoxiacetil)-amino7-5-tia-l-aza. biciclo/~4,2,o7-oct-2-eno-2-carboxílico e o sal de sódio do ácido 5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3“dioxalo/ 4,5-g7quin°lina_ -7-carboxílico, obteve-se o composto em título.
I
Exemplo 27
Síntese alternativa do sal de sódio do ácido / 6R-(6c>í ,7J3)7 ..... ... - . . - - - — . --- —. - —- - -3-/~//*(5-etil-5,8-d ihidro-8-oxo-l, 3-dioxolo/~4,5-g7q.uâno~ lin-7-il) carbonil7oxi7metil7-8-oxo-7-/“‘(fenoxiacetil)amino7-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,θ7~οct-2-eno-2-carboxilico
A uma solução agitada de 337 mg do composto fi nal do Exemplo 26, 0,03 ml de fosfito de trietilo, 5,6 mg de acetato de paládio (li), 3,9 ml de acetato de etilo e 5,6 ml de cloreto de metileno, adicionou-se, gota a gota, 1,68 ml de uma solução 0,5 molar de 2-etilhexanoato de sódio em acetato de etilo, durante um período de 15 minutos. Agitou-se a mistu ra durante 30 minutos; adicionou-se 11 ml de acetona e continuou-se a agitação durante 10 minutos. Filtrou-se o composto, lavou-se com éter e secou-se ao ar. Após purificação por meio de cromatografia líquida de alta pressão de fase inversa, de θ18* o composto em título. Este composto mostrou-se idêntico, nas suas propriedades espectrais, ao composto do
Exemplo 9.
Exemplo 28
Sal de sódio do ácido / 6R-(6c^,7./3 )7-3-/ III l-etil-6-fluoro-1,4-díhidro-7-(4-tiomorfolinil)-4-oxo-quinolin-3-il7cax,bonil7oxi7metil7-8-oxo-7-/**(fenoxiacetil)amino7-5-tia-l-azabiciclo~/~4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico
Agitou-se em peneiros moleculares 4A, durante hora, uma solução de 0,187 g de sal de potássio do ácido 1-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-tiomorfolinil)-3-quinolina-carboxílico em 8 ml de dimétilformamida. Depois, adicionou-se uma solução de 0,257 g do éster 2-propenílico do ácido /“óR-fótX ,7/3 )7-3-(iodometil)-8-oxo-7-/~(fenoxiacetil)amino7-5-tia-l-azabiciclo/”4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico em 8 ml de dimétilformamida e agitou-se a mistura durante 5 horas. Concen
trou-se a mistura a pressão reduzida. Lavou-se uma solução do
resíduo em acetato de etilo, com NaHCO^ aquoso e com uma solu-
ção concentrada de cloreto de sódio; secou-se sobre (Na^SO^) e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em camada fina, preparatória, para se obter o éster alílico intermédio.
A uma solução de 63,5 mg do éster alílico em
1,1 ml de cloreto de metileno e 0,75 ml de acetato de etilo, adicionou-se 5,1^ul de fosfito de trietilo, 1 mg de acetato de paládio (li) e 0,28 ml de uma solução de 2-etilhexanoato de s<j dio 0,5M em acetato de etilo. Agitou-se a mistura durante uma hora, antes da adição de 2 ml de acetona e concentração até à secagem, a pressão reduzida. Triturou-se o resíduo no seio de éter para se obter um sólido. A purificação por meio de croma-
tografia líquida de alta pressão, de fase inversa, originou o composto em título: I.V.(KBr) 3420, 1768, 1695, 1622 cmL espectro de massa m/z 705 (M+ + H), 7^7 (M+ +Na).
Exemplo 29
Sal de sódio do ácido / 6R-(6ck ,7jS)7“3”/ / /~(l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-( ΙΗ-pirrol-l-il) quinolin-3-il7carb°nil7· -oxi7metil7-8-oxo-7-/~(fenoxlacetil)amino7-5~tia-l-azabiciclo-/ 4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico
I
Agitou-se durante uma hora, em peneiros moleculares 4a, uma solução de 0,845 g do sal de potássio do ácido l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-7-(lH-pirrol-l-il)-3-quinoli nocarboxílico em 30 ml de dimetilformamida; adicionou-se l,54g do éster 2-propenílico do ácido /”6R-(6p<,7J'3)7-3-iodometil-8-oxo-7“/”(fenoxiacetil) amino7-5--tia-l-azabiciclo/”’4,2,o7-oct-2-eno-2-carboxílico e agitou-se a mistura durante 2,5 horas. Concentrou-se a mistura a pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etilo e lavou-se a mistura com NaHCO^ aquoso e uma solução concentrada de cloreto de sódio. Após secagem sobre
Na2S0u, evaporou-se o acetato de etilo a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia rápida, para se obter o éster alílico intermédio.
A uma solução de 69 mg de éster alílico, em 1 ml de cloreto de metileno, adicionou-se 0,3 mg de acetato de paládio (li), 1/11 de trietilfosfito, 0,2 ml de uma solução de 2-etilhexanoato de sódio 0,5M em acetato de etilo e 0,3 ml de acetato de etilo. Após agitação durante 30 minutos, concentrou-se a mistura a pressão reduzida. A trituração do resíduo, no
- 6θ seio de éter, originou um sólido. A purificação por meio da cromatografia líquida de alta pressão, de fase inversa, originou o composto em títuloí I.V. (KBr) 3420, 1765, 1695, 162001^} espectro de massa m/z 669 (>1+ + Η) , 69I (M+ + Na).
Exemplo 30
Sal de sódio do ácido / 6R-(6*í< ,7 j3)7-3-/ / /”/~5-(4-fluorofenil)-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo/ 4,5-g7Quin°lin_7-il7carbonil7oxi7metil7-8-oxo-7-/”(fenoxiacetil)amino7-5-tia-l~azabiciclo/”4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico
Agitou-se durante uma hora, em peneiros moleculares 4a, uma solução de 0,183 g do sal de potássio do ácido 5-(4-fluorofenil)-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo/ 4,quínolina-7-carboxílico em 8 ml de dimetilformamida. Adicionou-se uma solução de 0,308 g do éster 2-propenílico do ácido /~6R-(6c/ ,7j3)7-3-iodometil-8-oxo-7-/”(fenoxi-acetil)amino7-5-tia-l-azabiciclo/4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico e agitou-se a mistura durante 5 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e adicionou-se acetato de etilo ao resíduo. Lavou-se a mistura com NaHCO^ aquoso e uma solução concentrada de cloreto de sódio. Após secagem sobre Na^SO^, evaporou-se o aceta to de etilo a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em camada fina, preparatória para se obter o éster alílico intermédio.
A uma solução de 0,122 g de éster alílico em
2,1 ml de cloreto de metileno e 1,5 ml de acetato de etilo, adicionou-se 9,9 /ul de fosfito de trietilo, 1,94 mg de acetato de paládio (li) e 0,51 ml de solução de 2-etilhexanoato de sódio 0,5M cm acetato de etilo. Agitou-se a mistura durante uma hora, diluiu-se com acetona e concentrou-se a pressão redu zida.Triturou-se o resíduo no seio de éter para se obter um só lido. Após purificação por meio de cromatografia líquida de alta pressão, de fase inversa, obteve-se o composto em título: I.V. (KBr) 3420, 1765, 1695, 1632 cm espectro de massa m/z 696 (M+ + H), 718 (M+ + Na).
Exemplo 31
Sal de sódio do ácido /~6R-(6x ,7j3 ) (Z)7-7-/”/”(2-amino-4-tiaI ....................................... ----- -...................................
zolil)(metoxi-imino)acetil7amino7-3-/ / / / l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-tiomorfolinil)-4-oxo-quinolin-3-il7 carbonil7 oxi7metil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/*4,2 ,θ7-oct-2-eno-2-carboxílico
Agitou-se durante uma hora, em peneiros moleculares 4a de 1,5 g, uma solução de 0,374 g do sal de potássio do ácido l-etxl-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-tiomorfolinil)-3-quinolinocarboxílico em 16 ml de dimetilformamida. Adicionou-se uma solução de 1,07 g do éster 1,1-dimetiletílico do ácido /“6R-(6'X ,7j3 )7-3-iodometil-7-/ /*”(metoxi-imino)-/“(2-trifenilmetil)amino-4-tiazolil7acetil7amino7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/”4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico em 16 ml de dimetilformamida e agitou-se a mistura durante 5 horas, Concentrou-se a mistura a pressão reduzida, tratou-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se a mistura com NaHCO^ aquoso e com uma solução concentrada de cloreto de sódio. Após secagem sobre NagSO^, concentrou-se a solução de acetato de etilo, a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromato- 62 -
grafia rápida para se obter o éster butílico terc. intermédio.
Dissolveram-se 0,103 g de este éster butílico terc. em uma mistura de 0,21 ml de anisol e 1,06 ml de ácido , ' O trifluoroacetico e conservou-se a temperatura de 0 C., durante horas. Concentrou-se a mistura a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno. Adicionou-se água e
NaHCO^ até a um pH=7,5.
Congelou-se e secou-se a fase aquosa.
Obteve-se o composto em título por meio de purificação do resíduo, por intermédio de cromatografia líquida de alta pressão de fase inversa: I.V. (KBr) 3410, 1768, 1715, 1682, 1622 cm1; espectro de massa m/z 754 (M+ + H).
Exemplo 32
Dihidrato do sal monossódico do ácido / 6R-(6o< ,7J3 )(z)7-7-/”/”(2-amino-4—tiazolil)(metoxi-imino)aceti 17 amino7-3-/*/ /~~/~6,8-dif luoro-1- ( 2-fluoroetil) -1,4-dihidro-7- ( 4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil7carbonil7oxi7me^117·-·^-oxo-5-tia-l-azabiciclo/,4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico
Adicionou-se uma solução de lOg de éster 1,1-dimetiletílico do ácido /6R-(6'X , 7/3 )7“3-(iodometil)-7-/’’/’ (metoxi-imino)/”2-(trifenilmetil)amino7-4-tiazolil-acetil7aniino7-6-oxo-.5-tia-l-azabiciclo^ 4,2,07-oct-2-eno-2-carbjo xílico em 40 ml de dimetilformamida a uma suspensão de 5 g do sal de potássio do ácido 6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico em 40 ml de dimetilformamida, durante um período de cinco minutos. Agitou-se a mistura durante duas horas e depois concentrou-se a pressão reduzida. Dividiu-se o resíduo
entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso. Lavou-se a fase orgânica com bicarbonato de sódio aquoso e uma solução concentrada de cloreto de sódio secou-se sobre M SO·, g 4 e concentrou-se para se obter uma espuma castanha. A purifica ção por meio de cromatografia rápida sobre 500 g de gel de sjí lica (0,04-0,08 mm), utilizando metanol-clorofórmio (gradiente a partir de 8% de metanol) originou o éster 1,1-dimetiletílico intermédio.
A uma solução de 2,30 g de este éster 1,1-dimetiletílico em 25 ml de cloreto de metileno, à temperatura de 0°C., adicionou-se 2 ml de anisol, 0,2 ml de 1,2-etanoditiol e 25 ml de ácido trifluoroacético. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C., durante 3,5 horas, e depois concentrou-se a pressão reduzida, à temperatura de 0°C. Adicionou-se cloreto de metileno ao resíduo e repetiu-se a evaporação. Adicionaram-se ao resíduo, 5 ml de acetato de etilo frio e depois 25 ml de éter com formação de um precipitado sólido. Após filtração lavagem com éter e secagem ao ar, obteve-se um sólido cor de canela. Dissolveu-se este sólido em 100 ml de metanol-clorofórmio (1:4) e, após arrefecimento com gelo, adicionou-se 100 ml de água e 35 ml de bicarbonato de sódio a 5%, ajustando o pH para 7,8. Dissolveu-se a goma que se separou durante esta operação, em 10 ml de dimetilformamida; adicionou-se 20 ml de clorofórmio, depois água e bicarbonato de sódio aquo so para se obter um pH=7,S. Lavaram-se com clorofórmio, os ex tractos aquosos reunidos contendo o composto e purificou-se por meio de cromatografia de fase inversa C18> utilizando-se um gradiente água-acetonitrilo. Concentraram-se as fracçães apropriadas a pressão reduzida e liofilizou-se para se obter ν:
ο composto em título: espectro de massa m/z 7^7 (Μ + H).
Seguindo os processos estabelecidos no Exemplo, podem preparar-se os seguintes compostos:
Ácido /~6R-/~6 c< , 7j3 (Z)77-7-//”(2-amino-4-tiazolil) (metoxi-imino)acetil/amino7-3-/ / / /l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil7carbonil7oxi7metil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/”4,2,07oct-2-eno-2-carboxílico
Ácido /“6R-(6p< ,7j3 )7-3“/”/”/-Z_l-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinil7 carbonil7oxi7metil7~8-oxo-7-/”(f‘enoxiacetil) amino7-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,0/-oct-2-eno-2-carboxílico
Ácido/6R- (6 cZ , 7/3 ) 7-3-/”/”/”/”6,8-difluoro-1- (2-fluoroe til) -1,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil7-carbo-
nil7oxi7metil7“8-oxo-7-/(í’enoxiacetil) amino7-5-tia-l-azabiciclo/4,2,07oct-2-eno-2-carboxílico
Ácido /6R-/6 <x ,7j3 (z)77-7-//( 2-amino-4-tiazolil) (inetoxi-imino) acetil7amino7-3-//”/”/'l-etil-6-fluoro-l ,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil7 carbonil/oxi/metil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/”4,2,07oct-2-eno-2-carboxílico
Ácido /“6R-(6p< ,7vr3)7-3-/”/~/”/l-etil-6-fluoro-l,4-.dihidro_7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil7carbonil7oxi7metil7-3-oxo-7-/(f anoxiacetil) amino7-5-tia-l-azabiciclo-/”4,2,07oct-2-eno-2-carboxxlico
COOH
Ácido / 6R-(6^ ,713 )7-3-/ l/Ι l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-7-(l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil7carbonil7oxi7-metil7-8-oxo-7-/ (fenoxiacetil)amino7-5-tia-l-azabiciclo-/”4 ,2,θ/oct-2-eno-2-carboxílico
Ácido / 6R-/ 6ck,7j3(z277-7-/~/ (2-amino-4-tiazolil)metoxi-imino7acetil7amino7-3-/ III l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihã dro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-quinolinil7carbonil7oxi7metil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/”4, P/j/oc t-2-eno-2-carboxílico
Ácido /“6R-(6zX ,713)/-7-/ (cianoacetil)amino7-3-/ III 6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolinil7 carbonil/oxàZ-tíie til7-8-oxo-5-tia-l-aza bicicio/”4,2,0/oct-2-eno-2-carboxílico
Ácido /”6R (6cZ ,7j3 )7-7“(foi’milamino)-3-/”/”/ /”6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil7carbonil7oxi7me'til78“oxo-5-tia-l-azabiciclo-/“4,2,07oct-2 -eno-2-carboxílico
Ácido /“6R-(6 c<,7j3)7-7-/-/-/-/~4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil) carbonil7amino7fenilacetil7amino7“3-//-/^”6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinil7carbonil7oxi7metil7-8-oxo-5“tia-l-azabiciclo/ 4,2,07oct-2-eno-2-carbo-
- 68 f *
Ácido /-6R-/~6 ,7jB (z)27-7-//-2-amino-4-tiazolil)/-/”(l-car boxi-l-metil)etoxi7imino7acetil7amino7“3-/ / / /”6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil)carbonil7oxi7metil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/”4,2,07oct-2-eno-2-carboxílico
- X
Ácido /”6R-/“6o< ,7j3 (z) 7 7—7—/ / / (2-amino-2-tiazolil) ( carboximetoxi') -imino7acetil7ámino7-3-///’/'6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-l,4-dxhidro-7”(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil7carbonil7oxi7metil7“8-°xo“5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,o7oct-2-eno-2-car boxílico
Ácido /“6R-(6c< ,7/3)7-3-ΓΓΓ8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil7carbonil7oxi7metil7“8-oxo-7-/~(fenilacetil)amino7-5-tia-l-azabiciclo/”4,2,o7oct-2-eno-2-carboxílico
Ácido /”6R-(6 cK,7j3)7-3-/”/-/”/~6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil-1,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil7carbonil7oxi7metil7~8-oxo-7-/ 2-tienilacetil) amino7-5-tia-l-azabjl clcio/”4,2,o7oct-2-eno-2-carboxílico
Ácido /“6R-/”6 ç>< ,7 j3 (Z)7 7-7-/”/~(2-amino-4-tiazolil) (metoxi-imino)acetil7amino7~3-/ III 6,8-difluoro-1-(4-fluorofenil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil7-car bonil7oxi7metil7”8-oxo-5-tia-l--azabiciclo/ 4,2,0/oct-2-eno-2-carboxílico
-70-/ **·---Ácido / 6R-(6 of ,7 )7-3-/ /’/“/”6-fluoro-l-(4-fluorofenil)-l,4dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-S-quinolinil/carbonil/oxi7metil7-8-oxo-7“/”(fenoxiacetil)anixno7-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,07oct-2-eno-2-carboxílico
Ácido /”6R-(6c< ,7 j3 )7-3-/ / /”/ 9-fluoro-3,7-dihidro-3 -metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2H-pirido/ 1,2,3-de/-1,4-ben zoxazinil-6$>carbonil7oxi/metil/-3-oxo-7-/ (fenoxiacetil)-amino7-5-tia-l-azabiciclo/4,2,07oct-2-eno-2-carboxílico
Ácido /”6R-/”6ot ,7j^(z) 7 7~7-/”/~(2-amino-4-tiazolil)metoxi-imino)acetil7amino7-3-//”Γ/ 9-fluoro-3,7-dihidro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2H-pirido/”l,2,3-de/-1,4-ben zoxazin-6-il7carbonil7oxi7tne^il7’^“oxo_5-tia-l-azabiciclo*
-/“4,2,07oct-2-eno-2-carboxílico
COOH
Ácido /”6R-(6 ,7j3)7- (X -/_/-/-2-carboxi-3-//~/-/~6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3--quinol inil7carbonil7oxi7metil-8-oxo-.5-tia-l-azabiciclo/~4,2, θ7~ -oct-2-en-7-il7amino7 carbonil7benzenoacético
Ácido /’6R-/*6x,7J3(z)77-3-/“/“//“7-(3 -amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinil7-carbonil7oxi7’neti17-7-/”/(2-amino-4-tiazolil)/~(carboximetoxi)-imino7acetil7amino7“8-oxO“5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,07oct-2-eno
-2-carboxílico
Ácido /6R-/6 ,7 JÔ (z)7_7-3-//“//“7-(3 -amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinil7-carbonil7oxi7me til7-7-/”/(2 -amino-4-tiazolil)/”(1-carboxi-l-me tiletoxi) imino7acetil7amino7-8-oxo-5-tia.-l-azabiciclo/ 4,2,θ7~
-oct-2-eno-2-carboxi1ico
Ácido /-6R-/-6 X,7j3(z)>7_7-3-/_/_/’7”7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinil7-carbonil7oxi7nietil7-7-/ / (2-amino-4-tiazolil) (metoxi-imino) «P «M ·
-acetil7amino7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,07oct-2-eno-2-car boxílico
- 73 k ν'
COOH Ο Ο
Ο Exemplo seguinte ilustra as preparações farmacêuticas que contêm os compostos derivados da cefalosporina preparada pela presente Invenção:
Exemplo A
Preparação de ampolas anidras para administração intramuscular:
Prepara-se de modo usual e enche-se uma ampola com um liofilizado de 1 g de dihidrato do sal monossódico do ácido /ÓR-(6<X ,7j3) (z)7-7-/”/'”(2-amino-4-tiazolil) (metoxi-imino) acetil7amino7-3-/'/”// 6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil7-carbonil/oxi7metil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/“4,2,07-oct-2-eno-2-carboxílico. A água esterilizada da ampola contém propilenoglicol a 10/o. Antes da administração, trata-se o liofilizado com 2,5 ml de uma solução aquosa de cloridrato de lidocaína a 2

Claims (59)

1.- Processo na qual R1 R2 fórmula representa zero ou o representa um ãtomo representa um átomo número 1 ou 2;
de hidrogénio de hidrogénio inferior, amino, alquil(inferior)-tio ou ou ou um grupo um grupo acilo;
alcoxi alcanoíl(inferior
-amino;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo C3_7, halogeno-alquilo inferior ou halogeno-fenilo;
Z representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral R3q-C em que R^q representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou R^q e R31 representam, considerados conjuntamente, um grupo alquileno C3__^, alquileno (C2_^)-mono-oxi ou alquileno(C^ 2)“âioxi
R32 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo heterocíclico pentagonal ou hexagonal, eventualmente substituído, comportando um, dois ou três átomos de oxigénio, azoto e/ou enxofre; e
R33 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou R32 e R33 representam, considerados conjuntamente, um grupo alquileno-dioxi, e dos seus ésteres facilmente hidrolisãveis ou dos sais destes compostos e dos hidratos dos compostos de fórmula geral I ou dos seus ésteres ou sais, caracterizado pelo facto (a) para se obter um éster facilmente hidrolisável de um ácido carboxílico de fórmula geral I, de se fazer reagir um composto de fórmula geral
II
CH2 Hal
COOR' na qual m, e R2 têm os significados definidos antes;
Hal representa um ãtomo de halogéneo; e
R' representa um resto de um éster facilmente hidrolisável, com um sal de um ácido carboxilico de fórmula geral
HOCO
R
III na qual têm os significados definidos antes ou (b) para se obter um ácido carboxílico de fórmula geral I, de se converter um éster de fórmula geral na qual
IV m, R1' R2' R31 ’ R32 e R33 têm os significados definidos antes, e
R representa um grupo protector da função éster, no ácido carboxílico de fórmula geral I, ou (c) para se obter um composto de fórmula geral I na qual m representa zero, de se reduzir um composto de fórmula geral na qual tes, ou (d) para se obter um composto de fórmula geral I na qual m repre senta o número inteiro 1 ou 2 ou um seu sal ou éster, de se oxidar um composto de fórmula geral na qual R1, R2' tem os significados definidos antes, ( as linhas a dupla δ2 tracejado representam a presença de uma ligação ou Δ3, ou um seu éster ou sal, ou (e) para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ re presenta um grupo de fórmula geral 3q-O-N=Ç-CO“ f
R1 02
-78na qual R13θ tem o significado definido na reivindicação 8 e R102 representa um núcleo heterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal tendo, como substituinte, um grupo amino e comportando 1,2,3 ou 4 átomos de azoto, oxigénio e/ou enxofre; ou um seu sal ou éster de se eliminar o grupo protector do radical amino no substituinte representado pelo símbolo R^q3 em um composto de fórmula geral
VII na qual antes,
Rf30 tem ° significado definido na reivindicação 8, e
R103 tem o significado definido antes para o símbolo R102» citado antes, com a excepção de o grupo amino se encontrar protegido;
ou de um seu éster ou sal; ou (f) para se obter um éster facilmente hidrolisável de um compost de fórmula geral I, de se esterificar um ácido carboxílico de fór mula geral I, ou (g) para se obter sais ou hidratos de um composto de fórmula geral I ou hidratos dos sais citados antes, de se converter um composto de fórmula geral I em um seu sal ou hidrato ou em um hidra to di sal citado antes.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual m representa zero e R2 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na gual Z representa um grupo de fórmula geral R3q-C em que R^q representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, R^ representa um grupo alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior ou cicloalquilo C3 7, R32 representa um grupo alquilo inferior, piperazinilo ou alquil(inferior)-piperazinilo e R33 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R3q representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, R^ representa um grupo etilo, fluoroetilo ou ciclopropilo, R^ representa um grupo piperazinilo ou 4-metilpiperazinilo e R33 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual
R.] representa um grupo acilo escolhido entre (a) um grupo alifático de fórmula geral R^-CO em que R^ representa um grupo alquilo inferior, cicloalquilo alcoxi inferior, alcenilo inferior, cicloalcenilo ou ciclohexadienilo; ou alquilo inferior ou alcenilo inferior tendo, como substituinte(s) um ou mais átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino, mercapto, alquil(inferior)-tio ou cianometiltio;
(b) um grupo aromático carbocíclico de fórmula geral em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, Rg, R? e Ro representam, cada um,um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou O um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C1 alcoxi 4 ou aminometilo, R^q representa um grupo amino, acilamino, hidroxi, um sal carboxílico, um grupo carboxilo protegido, formiloxi ou azido, e M representa um catião;
(c) um grupo heteroaromático de fórmula geral R101_(CH2)n“CO“
RlOi-ÇH-c°R90 r101-o~ch2-coR^ q^-S-CH2-CO- ou
R101-CO-CO-82 em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, R^q tem o significado definido antes e R^q^ representa um núcleo heterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal, eventualmente substituído, comportando 1, 2, 3 ou 4 átomos de azoto, oxigénio e/ou enxofre;
(d) um grupo [[(4-substituído-2,3-dioxo-1-piperazinil)-carbonil]-amino]-arilacetilo de fórmula geral
CO—NH—CH—CO-- na qual R^ representa um grupo alquilo inferior, hidroxi inferior ou um grupo aromático de fórmula geral
1( na qual Rg» R·? e Rg têm os significados definidos antes ou um grupo heterocíclico com o significado definido antes para o sím bolo R1q1 e R-J20 rePresenta um grupo alquilo inferior tendo even tualmente, como substituinte(s), um ou mais átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino e/ou mercapto;
(e) um grupo (oxiimino substituído)-arilacetilo de fórmula gera:
R130O_N=C“CO~ na qual tem o significado definido antes e R^q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo carboxi-cicloalquilo ou alquilo inferior tendo, como substituinte(s), um ou mais átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino, mercapto, alquil(inferior)-tio, aromáticos tendo o significado definido antes para o símbolo R^carboxilo, incluindo os seus sais, alcanoíl(inferior)-amino, alcoxi(inferior)-carbonilo, fenil-metoxi-carbonilo, difenil-metoxi-carbonilo, hidroxi-alcoxi(inferior)-fosfinilo, dihidroxifosfinilo, hidroxi-(fe nilmetoxi)-fosfinilo e/ou di-alcoxi(inferior)fosfinilo;
(f) um grupo (acilamino)-arilacetilo de fórmula geral , .n-CO-NH-CH-CO140 I
111 na qual R^, tem o significado definido antes e R^q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral (CH_) —O-2 n na qual R^, R^, Rg e n têm os significados definidos antes, alquilo inferior, eventualmente substituído, amino, alquil(inferior)-amino, (ciano alquil)-amino ou acilamino; e (g) um grupo [[[3-substituído-2-oxo-1-imidazolidinil]-carbonil]-amino]-arilacetilo de fórmula geral na qual R^ tem o significado definido antes e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquil(inferior)-sulfonilo, aromático tendo o significado definido antes para o símbolo R^citado antes, alquilo inferior tendo, eventualmente, como substituir te(s), um ou mais átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino e/ou mercapto, ou um grupo de fórmula geral -N=CHR111 em que q tem o significado definido antes ou R^CO- em que R^g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual
R^ representa um grupo acilo que comporta um grupo aromático carbocíclico de fórmula geral na qual R^q representa um grupo amino, acilamino, hidroxi, benzi
-85loxicarbonilo, formiloxi, azido ou um sal carboxílico e R^, R? e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo alcoxi ou aminometilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^, R? e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Ι^θ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual
R.j representa um grupo acilo de fórmula geral R130“°-N=Ç-CO R1 01 em que representa um núcleo heterocíclico penta-, hexa- ou heptagonal tendo, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo ou alcoxi e comportando 1, 2, 3 ou 4 átomos de azoto, oxigénio e/ou enxofre e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo carboxi-cicloalquilo ou alquilo inferior tendo, eventualmente, como substituinte(s), um ou mais átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino, mercapto, alquil(inferior)-tio, aromático tendo o significado definido para o símbolo na reivindicação
5, carboxilo incluindo os seus sais, alcanoíl(inferior)-amino, alcoxi(inferior)-carbonilo, fenilmetoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, hidroxi-alcoxi(inferior)-fosfinilo, dihidroxifosfinilo, hidroxi-(fenilmetoxi)-fosfinilo e/ou di-alcoxi(inferior)-fosfinilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo acilo de fórmula geral átomo de hidrogénio
R20 representa um tor do radical amino, R2^ grupo alquilo inferior ou na qual ou um grupo protecrepresenta um átomo um grupo de fórmula de hidrogénio ou um geral
-C-COOH em que R22 e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um núclec
87/ carbocíclico com 3 a 7 membros, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2q representa um átomo de hidrogénio,
R representa um grupo metilo ou um grupo de fórmula geral ^22 -C-COOH
I R23 em um que R22 e R23 grupo metilo, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I significado definido antes na reivindicação 9 na qual tem R21 e z, R31> R32 ® vindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos
R33 têm os significados definidos antes na reiiniciais correspondentemente substituídos.
-88/
12.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 11t para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual 1*21 representa um grupo metilo ou um grupo de fórmula geral
-C-COOH
I R23 em que e R23 rePresentain» cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, Z representa um grupo de fórmula geral R^q-C que R^q representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, R^^ representa um grupo alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior ou cicloalquilo 7, R.^ representa um grupo alquilo inferior, piperazinilo ou alquil(inferior)-piperazinilo e R^^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^q representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, R^ representa um grupo etilo, fluoroetilo ou ciclopropilo, R^ representa um grupo metilo, 4-metil-piperazinilo ou piperazinilo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-[6af ,7 £(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolil) (R21
-oxiimino)-acetil]-amino]-3-[[I6-R33, δ-Κ^θ, l-R^-l, 4-dihidro-7-(4-R34-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil] -carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico, em que R33 e Rgg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou 2-halogeno-alquilo inferior, R34 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R21 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral
-C-COOH
I R23 em que R22 e R23 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e dos sais e hidratos destes ácidos e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa ur grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16, - Processo de acordo com a reivindicação 15, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R^q representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor, R^ represen- ta um grupo etilo ou 2-fluoroetilo e R34 representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17, - Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R33 e R3Q representam, cada um, um átomo de flúor e representa um grupo 2-fluoroetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18, - Processo de acordo com a reivindicação 15, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R33 representa um átomo de flúor, R3q representa um átomo de hidrogénio, R31 representa um grupo 2-fluoroetilo e representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19, - Processo de acordo com a reivindicação 15, para a pre- paração de compostos de fórmula geral I na qual R33 representa um átomo de flúor, R3Q representa um átomo de hidrogénio, representa um grupo etilo e R34 representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20.- Processo de acordo com a reivindicação 15, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual Rgg representa um átomo de flúor, R^ representa um grupo 2-fluoroetilo, R^q representa um átomo de hidrogénio e Rg^ representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 8 a 20, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os grupos n-o-r130 n-o-r21 || 130 ou || 21
-c- -ctêm a forma sin isoladamente ou em misturas nas quais predomina a forma sin, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração do ãcido [6R- [6 oC ,7 β]]-3-[[[[6-Rgg 8“R30'
-dihidro-7-(4-R^^
-1-piperazinil) -4-oxo-3-quinolinil] -carbonil]-oxi]
-metil]-8-oxo-7-I(fenoxi-acetil)-amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]
-2-octeno-2-carboxílico em que Rgg e Rgg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, Rg-j representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou 2-halogeno-alquilo inferior e Rg^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquile inferior, e dos seus sais e hidratos destes ácidos e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon-92- dentemente substituídos.
23. - Processo de acordo com a reivindicação 22, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R33 e R3Q representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor, R31 representa um grupo etilo ou 2-fluoroetilo e R^ representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. - Processo de acordo com a reivindicação 23, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R33 e R3g representam, cada um, um átomo de flúor e R31 representa um grupo 2-
-fluoroetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25. - Processo de acordo com a reivindicação 22, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R33 representa um átomo de flúor, R3q representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo 2-fluoroetilo e R^ representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
26. - Processo de acordo com a reivindicação 22, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R33 representa um átomo de flúor, R3q representa um átomo de hidrogénio, R^ repre-93 t
senta um grupo etilo e R3<J representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27. - Processo de acordo com a reivindicação 22, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R33 representa um átomo de flúor, R31 representa um grupo 2-fluoroetilo, R^q representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
28. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-[6 aí,7 β]]-7-(formilamino)-3-[[[[6-R33, 8-R3q , 1 -R3>| -1 -1,4-dihidro-7- (4-R3^-1 -piperazinil-4-oxo-3-quinolinil]-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico, em que R33 e R3Q representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou 2-halogeno-alquilo inferior e R34 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e dos seus sais e hidratos destes ácidos e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
29. - Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R33 e R3Q repre-94- sentam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor, R^ representa um grupo etilo ou 2-fluoroetilo e R^^ representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
30. - Processo de acordo com a reivindicação 29, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R33 e Κ3θ representam, cada um, um átomo de flúor e R31 representa um grupo 2-
-fluoroetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
31. - Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R33 representa um átomo de flúor, R3Q representa um átomo de hidrogénio, R31 representa um grupo 2-fluoroetilo e R.^ representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
32. - Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R33 representa um átomo de flúor, R3q representa um átomo de hidrogénio, R31 representa um grupo etilo e R^ representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
33.-95
33,- Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R33 representa um ãtomo de flúor, R31 representa um grupo 2-fluoroetilo, R3q representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
34.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-[6aí-,7β(Ζ) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (R2q
-oxiimino)-acetil]-amino]-3-[[[[6-R33, 8-R3Q, 1-R31-1,4-dihidro-7-(4-R2^-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinil]-carbonil]-oxi]-metil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico, em que R33 e R30 rePresentanir cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, R31 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou 2-halogeno-alquilo inferior, R.^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e
R21 representa um grupo de fórmula geral R22
I22 -C-COOH
I R23 em que Rgg e R23 colhido entre um representam, cada um, um ãtomo ou um grupo es átomo de hidrogénio e um grupo alquilo inferior e dos seus sais e hidratos destes ácidos e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
Λ / X
35. - Processo de acordo com a reivindicação 34, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rgg θ ^33 representam, cada um, um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
36. - Processo de acordo com a reivindicação 35, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual e R3Q representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor, representa um grupo etilo ou 2-fluoroetilo e representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
37. - Processo de acordo com a reivindicação 36, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^3 e R3q representam, cada um, um átomo de flúor e representa um grupo 2-fluoroetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
38. - Processo de acordo com a reivindicação 35, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^3 representa um átomo de flúor, R^q representa um átomo de hidrogénio, R31 representa um grupo 2-fluoroetilo e R.^ representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
39. - Processo de acordo com a reivindicação 35, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R33 representa um ãtomo de flúor, R^q representa um ãtomo de hidrogénio, R31 representa um grupo etilo e R34 representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
40. - Processo de acordo com a reivindicação 35, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R33 representa um ãtomo de flúor, R31 representa um grupo 2-fluoroetilo, R3Q representa um ãtomo de hidrogénio e R34 representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
41. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6ot-7 β)]-3-[[[(1-etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-1,8-naftiridinil-3)-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-7-[(fenoxiacetil)-amino]-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico, dos seus sais e dos hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
42. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6 oí,7 £ ) ]-3-[ [ [ (5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-1,3-dioxolo[ 4,5-g ]-7-quinolinil)-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-98-7-[(fenoxiacetil)]-amino]-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico, dos seus sais e dos hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
43. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6 αί,7 £ ) (Z) ]-7-[ ((2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetil]-amino]-3-[([(1-etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-1,8-naftiridinil-3)-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclot 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico, dos seus sais e dos hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
44. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6<£,7£)(Z)]-7-[[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetil]-amino]-3-[[[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-1,3-dioxolof 4,5-g ]-quinolinil-7)-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo( 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico e dos seus sais e hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
45. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6oí,7 fi>)]-3-[[[[1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-formil-1-piperazinil)-4-oxoquinolinil-3]-carbonil]-oxi]-metil] -8-oxo-7- [ (fenoxiacetil)-amino]-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-99-
-2-octeno-2-carboxílico e dos seus sais e hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
46. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6<€ ,7β )1-3-([[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-1,3-dioxolo[ 4,5-g ]-quinolinil-7)-carbonil]-oxi]-metil]-7-[(2-tienilacetil)-amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico e dos seus sais e hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
47. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6 ,Ί β) 1-3-( [ [ (1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-formil-1-piperazinil)-4-oxo-quinolinil-3]-carbonil]-oxi]-metil]-7-[(2-tienilacetil)-amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo(4.2.0]-2-octeno-2-carboxílico e dos seus sais e hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
48. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6 o/,7 β)-3-([[[1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(1-pirrolidinil)-4-oxoquinolinil-3]-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-7-[(fenoxiacetil)-amino]-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico e dos seus sais e hidratos deste compostc e
-100- sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
49.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6 aí,7 /3) (Z)]-7-[[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetil]-amino]-3-[[[[1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(1-pirrolidinil)-4-oxoquinolinil-3]-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico e dos seus sais e hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
50.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6 oí ,7β)(Z)]-7-[[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino) -acetil]-amino]-3-[[[[1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7((4-formil-1-piperazinil)-4-oxoquinolinil-3]-carbonil]-oxi]-metil] -8-oxo-5-tia-1 -azabiciclo [ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico e dos seus sais e hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
51Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6ct,7 β )-3-[[[[1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-tiomorfolinil)-4-oxo-quinolinil-3]-carbonil]-oxi]-metil]-8-OXO-7-Í(fenoxiacetil)-amino]-5-tia-1-azabiciclo] 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico e dos seus sais e hidratos deste composto e
-101- sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
52. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [ 6R-(6 X, 7/0) ]-3-[ [ [ (1-etil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1H-pirrolil-1)-quinolinil-3]-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-7-[(fenoxiacetil)-amino]-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico, dos seus sais e hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
53. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6 JÚ ,7/6 ) ]-3-[ [ [ [5-(4-fluorofenil)-5,8-dihidro-8-oxo-1, 3-dioxolo[ 4,5-g ]-quinolinil-7]-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-7-[(fenoxiacetil)-amino]-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico, dos seus sais e hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
54. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6 c/,7 ^3 ) (Z) ]-7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetil]-amino]-3-[[[[1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-tiomorfolinil)-4-oxo-quinolinil-3]-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico, dos seus sais e hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto
-102- de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
55. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6<i,7^)(Z)]-7-[[(2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino)-acetil]-amino]-3-[[[[6,8-difluoro-1-(2-fluoro-etil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo-quinolinil-3]-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico, dos seus sais e hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
56. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R- (6 oC ,7 β ) (Z) ] -3-[ [ [ [7-(3-amino-1-pirrolidinil)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinil]-carbonil]-oxi]-metil]-7-[[(2-amino-4-tiazolil)-[(carboxi metoxi)-imino]-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico, dos seus sais e hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
57. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração do ácido [6R-(6 ,7^5 ) (Z) ]-3-[ [ [ [7-(3-amino-1-pirrolidinil)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinil]-carbonil]-oxi]-metil]-7-[[(2-amino-4-tiazolil)[(1-carboxi-1-103-
-metiletoxij-imino]-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]-2-octeno-2-carboxílico, dos seus sais e hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
58.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [6R-(6oó,7£)(z)]-3-[[[[7-(3-amino-1-pirrolidinil)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinil]-carbonil]-oxi]-metil]-7-[[(2-amino-4-tiazolil)- (metoxiimino)-acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[ 4.2.0 ]-2-octeno-2-carboxílico, dos seus sais e hidratos deste composto e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
59.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento ou profilaxia de doenças infecciosas, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, de um seu éster facilmente hidrolisável ou de um hidrato do composto citado antes ou de um seu éster ou sal, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo sólido ou líquido, não tóxico, inerte e compatível sob o ponto de vista farmacêutico e/ou excipientes utilizados em farmácia,
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