NO168890B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acylcephalosporinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acylcephalosporinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO168890B
NO168890B NO872770A NO872770A NO168890B NO 168890 B NO168890 B NO 168890B NO 872770 A NO872770 A NO 872770A NO 872770 A NO872770 A NO 872770A NO 168890 B NO168890 B NO 168890B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
carboxylic acid
oxo
amino
Prior art date
Application number
NO872770A
Other languages
English (en)
Other versions
NO872770D0 (no
NO872770L (no
NO168890C (no
Inventor
Harry Allen Albrecht
Ka-Kong Chan
Dennis Dalton Keith
Rudolf Ludwig Then
Manfred Weigele
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO872770D0 publication Critical patent/NO872770D0/no
Publication of NO872770L publication Critical patent/NO872770L/no
Publication of NO168890B publication Critical patent/NO168890B/no
Publication of NO168890C publication Critical patent/NO168890C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/552—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being an antibiotic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
    • A61K47/6899—Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy [ADEPT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive acylderivater med den generelle formel
hvori m betyr 0 eller 1, R<1>er fenoksyacetyl, tienylacetyl, en gruppe med formel
hvor R<130>er lavere alkyl eller karboksy-lavere alkyl; og videre hvor R<31>er lavere alkyl, C3-C7-cykloalkyl, halogen-lavere alkyl eller halogenfenyl;
Z betyrR3<0->C eller nitrogen,R30 betyr hydrogen eller halogen, R<32>betyr lavere alkyl, pyrrolyl, eventuelt med amino substituert pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller eventuelt med lavere alkyl, lavere alkyloksykarbonyl, lavere alkenyloksykarbonyl eller formyl substituert piperazinyl, ogR<33>betyr hydrogen eller halogen, ellerR32 ogR33 utgjør sammen en metylendioksygruppe,
samt av lett hydroliserbare estere og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser og hydrater av forbindelsen med formel I, henholdsvis av estere og salter av disse forbindelser.
Uttrykket "lavere alkyl" eller "alkyl" betegner rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med 1 til 8, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, som f. eks. metyl, etyl, n-propyl,
isopropyl, t-butyl og lignende.
Uttrykket "lavere alkoksy" betegner rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med 1-8, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer hvor alkylresten har ovenfor angitte betydning. Eksempler er metoksy, etoksy, n-propoksy eller lignende.
Uttrykket "halogen" betegner klor, brom, jod eller fluor såfremt ikke definert på annen måte.
Utrykket "lavere alkenyl" betegner rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med en olefinisk dobbeltbin-ding og 2-6 karbonatomer, dvs. resten av forbindelsen med formel CnH2nhvor n er 2-6, f.eks. allyl, vinyl etc.
Uttrykket "C3-C7-cykloalkyl" betyr en 3-7-leddet mettet karbocyklisk gruppe, f. eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexy1, etc.
Eksempler på grupper
2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboksyisopropoksyimino)acetyl etc.
I en foretrukket utførelsesform av chinolonyl- hhv. Azachinolonylsubstituenten i 3-stilling er ZR<30->C, hvoriR<30>betyr hydrogen, klor eller fluor, fortrinnsvis hydrogen eller fluor.
R<31>er fortrinnsvis etyl, fluoretyl eller cyklopropyl:
R<32>er fortrinnsvis lavere alkyl, særlig metyl eller piperazinyl, hvilken nitrogenatom på 4-stilling kan være substituert med lavere alkyl, fortrinnsvis med metyl:
R<33>er fortrinnsvis hydrogen, klor eller fluor, særlig hydrogen eller fluor, og helt spesielt fluor.
Chinolonyl- hhv. azachinolonylsubstituenten i 3-stilling omfatter blant annet grupper med de følgende formler:
En foretrukket klasse av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er de med den generelle formel hvoriR<21>betyr hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe med den generelle formel
hvori R<22>og R<23>betyr hydrogen eller lavere alkyl.
Særlig foretrukket er forbindelser med formel Ib hvoriR<21>betyr metyl eller en gruppe med formel
ogR22 ogR<23>betyr hydrogen eller metyl. Fortrinnsvis foreligger gruppene
i syn-formen, d.v.s. Z-formen eller som blandinger, hvori syn-formen overveier.
Som lett hydrolyserbar estere av forbindelser med formel I er forbindelser med formel I, hvis karboksygruppe, henholdvis karboksygrupper foreligger i form av en lett hydrolyserbar estergruppe. Eksempler på slike estere som kan være av vanlig art, er de lavere alkanoyloksyalkyl-estere, f.eks. acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, 1-acetoksyetyl- og 1-pivaloyloksyetylestere; de lavere alkoksykarbonyloksyalkylestere, f.eks. metoksykarbonyl-oksymetyl-, 1-Etoksykarbonyloksyetyl, og 1-isopropoksy-karbonyloksyetylestere; lactonylestere, f. eks. phthylidyl og tiophthalidylestere; lavere alkoksymetylestere, f. eks. metoksymetylestere og de lavere alkanoylaminometylestere, f. eks acetamidometylester. Også andre estere, f. eks. benzyl og cyanmetylestere kan være brukbare.
Eksempler på salter av forbindelsene med formel I er alkalimetallsalter som natrium- og kaliumsaltet, ammonium-salter, jordalkalimetallsalter, som kaliumsaltet, salter med organiske baser, som saltene med aminer, f.eks. salter med N-etylpiperidin, procain, dibenzylamin, N-N<1->dibenzyl-etylendiamin, alkylaminer eller dialkylaminer, samt salter med aminosyrer som f.eks. salter med arginin eller lysin.
Forbindelsene med formel I, såfremt de har en basisk funksjon gruppe som f.eks. en aminogruppe, danner likeledes addisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på slike salter er hydrohalogenider, eksempelvis hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, samt andre mineralsyresalter som sulfater, nitrater, fosfater eller lignende, alkyl- og monoarylsulfonater som etansulfonater, toluensulfonater, benzensulfonater og lignende og også andre organiske syresalter som acetat, tartrat, maleat, citrat, benzoat, salicylat, ascorbat og lignende.
Forbindelsene med formel I samt derer salter og lett hydrolyserbare estere kan være hydratisert. Hydratiseringen kan skje under fremstillingen eller i det etterfølgende som følge av de hygroskopiske egenskaper hos et opprinnelig vannfritt produkt.
De ovenfornevnte acylderivater fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at man
(a) ved fremstilling av en lett hydrolyserbar ester av en karboksylsyre med formel I omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori m og R<1>har ovenfor angitte betydning, Hal betyr halogen, og R<1>betyr resten av en lett hydrolyserbar ester, med et salt av en karboksylsyre med den generelle formel hvoriR31,R32 ogR<33>har de ovenfor oppførte betydninger, eller at man (b) ved fremstilling av en karboksylsyre med formel I omdanner en ester med den generelle formel
hvori m,R<1>, R31,R32 ogR33 har de ovenfor anførte betydninger, og R er en esterbeskyttelsesgruppe,
til en karboksylsyre med formel I, eller at man
(c) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori m betyr 0, reduserer en forbindelse med den generelle formel
hvoriR<1>,R31,R32 ogR<33>har de ovenfor anførte betydninger,
eller at man
(d) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori m betyr 1, eller en ester eller et salt derav,
oksyderer en forbindelse med den generelle formel
hvori R1,R31,R3<2>ogR3<3>har de ovenfor oppførte betydninger og den striplete linjen viser at det foreligger en A2- eller A3-dobbeltbinding,
eller en ester eller et salt derav, eller at man
(e) ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvoriR<1>betyr gruppen
hvor R<130>betyr lavere alkyl eller karboksylavere alkyl, eller en ester eller et salt derav, avspalter aminobeskyttelsesgruppen R<102>i en forbindelse med den generelle formel
hvori m,R31,R32 ogR<33>har den ovenfor oppførte betydning,R13<1>har den forR130oppførte betydning hvor dog en karboksylavere alkylgruppe er beskyttet, ogR<102>betyr en aminobeskyttelsesgruppe'
eller fra en ester eller et salt derav, eller at man
(f) ved fremstilling av en lett hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel I underkaster en karboksylsyre med formel I en tilsvarende forestring på i og for seg kjent måte, eller at man (g) ved fremstilling av farmasøytisk akseptable salter eller hydrater av en forbindelse med formel I, henholdsvis av hydrater av nevnte salter, overfører en forbindelse med formel I til et salt eller et hydrat, henholdvis til et hydrat av nevnte salt på i og for seg kjent måte.
Omsetningen i henhold til oppfinnelsen av halogenidene med formel I med et salt av karboksylsyren med formel III i henhold til variant a) fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen gjennomføres fortrinnsvis i et ikke-hydroksylert løsningsmiddel, som f.eks. i dimetylformamid, metylenklorid eller N,N<1->Dimetylacetamid. Egnede salter av karboksylsyren med formel III er f.eks. natrium-, kalium-, kasium-, t-Butylammonium- eller tetrametylammoniumsaltene. Hal i formel II betyr halogen, særlig brom eller jod. Denne omsetning gjennomføres fortrinnsvis ved ca. 0-80'C, særlig ved romtemperatur.
Esterbeskyttelsesgruppen R i den ester med formel IV som anvendes i variant b) i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er fortrinnsvis like som under milde beting-elser kan omdannes i den frie karboksygruppe, f.eks. t-butyl, p-Nitrobenzyl, benzhydryl, allyl, etc. Også de ovenfor beskrevede rester av en lett hydroliserbar ester kan anvendes. Esterbeskyttelsesgruppene avspaltes f.eks. som følger: p-Nitrobenzyl ved hydrolyse i nærvær av natriumsulfid ved (eller under) 0°C til romtemperatur i et løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid (fortrinnsvis vannlig); t-Butyl ved omsetning med trifluoreddiksyre i nærvær av anisol ved ca. 0°C til romtemperatur, med eller uten ytterligere løsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid; allyl ved palladium-(0)-katalysert transallylering i nærvær av et katrium- eller kaliumsalt til 2-Etylcapronsyren, se f.eks. [J. Org. Chem. 1982 f 47, 587],
Reduksjon av sulfoksider med den generelle formel V i henhold til variant c) til fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan gjennømføres ved hjelp av en rekke omsetninger, f. eks. ved behandling med fosfortriklorid i dimetylformamid eller med trifluoreddiksyreanhydrid i nærvær av natriumjodid i aceton/metylenklorid. Temperaturen ved denne reaksjonen ligger fortrinnsvis ved ca. 0 til - 20°C, særlig ved 0°C.
Ved oksydasjon av forbindelsen med formel VI i henhold til variant d) i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen overføres en 2-isomer med formel VI i den tilsvarende 3-isomer med formel I hvori m betyr 1 eller 2. Denne oksydasjon gjennomføres ved behandling med et organisk eller uorganisk oksydasjonsmiddel. Som oksydasjonsmiddel tjener forskjellige forbindelser som lett avgir oksygen, som f.eks. organiske peroksider, f.eks. monosubstituert organiske peroksyder som C1-C4-alkyl- eller alkanoylhydro-peroksid som t-butylhydroperoksid, permaursyre eller pereddiksyre, samt fenylsubstituerte derivater av disse hydroperoksyder som cumolhydroperoksyd eller perbenzoesyre. Fenylsubstituenten kan eventuelt være en ytterligere gruppe, f.eks. C1-C4-alkyl eller C1-C4-alkoksy eller også halogen eller en karboksygruppe, f. eks. 4-metylperbenzoe-syre, 4-metoksyperbenzoesyre, 3-klorperbenzoesyre, 3-klorperbenzoesyre eller monoperftalsyre. Som oksydasjonsmiddel kan det også anvendes forskjellige uorganiske oksyda-sjonsmidler, f. eks. vannstoffperoksyd, oxon, permanganater som kalium- eller natriumpermanganat, hypokloriter, som natrium-, kalium- eller ammoniumhypoklorit, peroksymono- og peroksydisvovelsyre. Foretrukket er anvendelsen av 3-klorperbenzoesyre. Oksydasjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel f. eks. i et aprotisk inert løsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioxan, metylenklorid, kloroform, etylacetat eller aceton; eller i en protisk løsningsmiddel som vann, en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller en lavere eventuelt halogenert alkankar-boksylsyre, f.eks. maursyre, eddiksyre eller difluoreddik-syre. Reaksjonstemperaturen beveger seg fortrinnsvis i området fra -20*C til +50"C.
Ved anvendelse av ekvimolare mengder av oksydasjonsmiddel, henholdsvis et svakt overskudd i forhold til utgangsmater-ialet, får man fortrinnsvis det tilsvarende sulfoksyd, d.v.s en forbindelse med formel I hvori m utgjør tallet 1. Høyner man mengden av oksydasjonsmiddelet til det dobbelte av det støkiometiske forhold eller mer, dannes det tilsvarende sulfon, d.v.s. en forbindelse med formel I hvori m utgjør tallet 2. Det er likeledes mulig å fremstille sulfonet med formel I fra det tilsvarende sulfoksyd ved behandling med oksydasjonsmiddelet i ekvimolar eller større mengde. Fremgangsmåtebetingelsene er i det vesentlige de samme som ved fremstillingen av sulfoksydet.
Ved avspaltning av aminobeskyttelsesgruppen i substituentenR<103>i en forbindelse med formel VII i henhold til variant
e) i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstiller man de tilsvarende forbindelser med formel I med en fri
aminogruppe. Mulig aminobeskyttelsesgrupper er de som
anvendes i peptidkjemien, f.eks. alkoksykarbonylgrupper, f.eks. t-butoksykarbonyl etc, substituerte alkoksykarbonylgrupper, f.eks. trikloretyloksykarbonyl etc, substituerte aralkoksykarbonylgrupper, f.eks. p-nitrobenzyl-oksykarbonyl, aralkylgrupper, f.eks. trityl eller benzhydryl, eller halogen-alkanoylgrupper, f.eks. kloracetyl, bromacetyl, jodacetyl eller trifluoracetyl.
Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er t-butoksykarbonyl (t-BOC) og trityl.
Aminobeskyttelsesgruppene er f.eks. avspaltbare ved sur hydrolyse (f.eks. t-butoksykarbonyl eller trityl) eller også ved basisk hydrolyse (f.eks. trifluoracetyl). Klor-, brom- og jodacetylgruppene kan avspaltes ved behandling med tiourea.
Beskyttelsesgrupper som kan avspaltes ved sur hydrolyse, fjernes fortrinnsvis ved hjelp av en lavere alkankarbok-sylsyre som eventuelt kan være halogenert. Særlig anvender man maursyre eller trifluoreddiksyre. Temperaturen er vanligvis romtemperatur, selv om det også kan anvendes lett forhøyet, henholdsvis litt senket, temperatur, f.eks. i området fra ca. 0°C til +40°C. Alkalisk avspaltbare beskyttelsesgrupper hydrolyseres vanligvis med fortynnet vandig lut ved 0°C til +30°c. Klor-, brom- og jodacetyl-beskyttelsesgrupper kan avspaltes ved hjelp av tiourea i surt, nøytralt eller alkalisk medium ved ca. 0°C til +30"C.
Ved fremstilling av lett hydrolyserbare estere til karbok-syl syren med formel I i henhold til variant f) i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen omsettes karboksylsyren fortrinnsvis med det tilsvarende halogenid som inneholder estergruppen, fortrinnsvis med jodidet. Reaksjonen kan fremskyndes ved hjelp av en base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller karbonat eller et organisk amin som trietylamin. Forestringsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inært organisk løsningsmiddel som dimetylacetamid, hexaittetylfosforsyretriamid, dimetylsul-foksid eller fortrinnsvis dimetylformamid. Temperaturen ligger fortrinnsvis i området fra 0 til 40°C.
Fremstillingen av salter og hydrater av forbindelsen med formel I henholdvis hydratene av disse salter i henhold til variant g) i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning av karboksylsyren med formel I med ekvimolar mengde av den ønskede base, hensiktsmessig i et løsningsmiddel, som vann, eller et organisk løsningsmiddel som etanol, metanol, aceton eller lignende. Temperaturen ved saltdannelsen er ikke kritisk, men ligger vanligvis ved romtemperatur, men kan også ligge noe over eller under, eksempelvis ved området fra 0'C til +50°C.
Fremstilling av hydratene skjer vanligvis automatisk under fremstillingen eller som følge av hydroskopiske egenskaper hos et, i utgangspunktet, vannfritt produkt. For målrettet fremstilling av et hydrat kan et helt eller delvis vannfritt produkt (karboksylsyren med formel I eller et av saltene) settes ut i en fuktig atmosfære, f.eks. ved ca. +10'C til +40°C.
Det følgende reaksjonsskjerna I belyser fremgangsmåten ved fremstilling av produktene i henhold til oppfinnelsen:
R1, R2,R31,R32,R<33>, R og de striplete bindinger har alle de ovenfor nevnte betydninger.
Alt etter valg av esterbeskyttelsesgruppen R og halogenene Hal får man når det gjelder dobbeltbindinger i cefemringen en 3-eller 2-isomer med formel VIII. En fremstilt 3/ 2-blanding kan hvis nødvendig renses ved fremstilling av sulfoxidet med formel V og deretter følgende reduksjon av denne forbindelse eller seperasjon av de to komponenter til det ønskede 3-isomere.
Belysning av skjema I:
Ila - > VIII
Forbindelsen med formel Ila er en kjent forbindelse og kan fremstilles analogt (se f.eks. U.S. Patenskrift nr. 4.406.899 og 4.226.049). Den omsettes med et salt av det valgte kinolomet med formel III. Omsetninger skjer som beskrevet under fremsgangsmåte-alternativ a) ovenfor.
VIII - » la eller Via
Esterbeskyttelsesgruppen R forbindelsen med formel VIII avspaltes deretter som beskrevet ovenfor for fremgangsmåtealternativ b) hvorved det erholdes en karboksylsyre med formel Ia eller blanding derav med 3-isomeren med formel Via.
Via -* V
Hvis dobbeltbindingen isomeriseres under dannelse av 3-isomeren, oksyderes den slik dannede forbindelse med formel Via som beskrevet ovenfor for fremgangsmåtealternativ d), f.eks. med en persyre som f.eks. 3-klorper-benzoesyre i et løsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid ved en reaksjons-temperatur på -20°C til 40°C, fortrinnsvis ved ca. 0°C.
V Ia
En slik fremstilt forbindelse med formel V er selv et sluttprodukt som faller under formel I. Den kan dog reduseres til sluttprodukt Ia som beskrevet ovenfor for fremgangsmåte-variant c)
Forbindelser med formel I med gruppene
foreligger fortrinnsvis i syn-formen. Slike syn-former kan fremstilles ved anvendelse av utgangsmaterialer hvori denne syn-form allerede foreligger. Hvis ønsket kan en dannet syn/anti-planing av en forbindelse med formel I på vanlig måte oppspaltes i de tilsvarende syn- og anti- former, eksempelvis ved omkrystallisering eller ved kromatografiske metoder under anvendelse av et egnet løsningsmiddel, henholdsvis løsningsmiddelblanding.
Ifølge oppfinnelsen ble de to antibiotiske komponenter "cephalosporin" og "chinolon/naphtyridinon" (sistnevnte kjent f.eks. fra DE-OS 23 62 553, 30 31 767 og 31 06 013) for første gang kombinert, hvorved nye produkter med fremragende antibiotiske egenskaper ble erholdt. Dette har forskjellige fordeler: Som laboratorieforsøk har vist, utfolder slike produkter sin antibiotiske virkning på enestående måte. Det intakte molekyl gjennomtrenger bakterieveggen, hvorved det har vist seg at det spaltes under frigivelse av antibiotisk aktivt cephalosporin og antibiotisk aktiv gyrasehemmer, dvs. chinolon/naphtyridinon. Derved forhindrer det frigitte chinolon/naphtyridinon den tilbøyelighet for cephalosporinresistens som bakteriene med tiden utvikler. Den omstendighet at meget lite chinolon/- naphyridinon frigis i blodomløpet, bidrar også til å forhindre hhv. sterkt nedsette de toksiske bivirkninger av chinoloner/naphtyridinoner.
Forbindelsene med formel I samt de tilsvarende salter henholdsvis hydrater av disse produkter og estere er følgelig antibiotiske, særlig baktericide. De kan anvendes som midler for bekjempelse av bakterielle infeksjoner (omfattende urinveis- og luftveis-infeksjoner) ved sugedyr, f.eks. hunder, katter, hester osv. samt ved mennesker. Disse cephalosporiner er virksomme mot et bredt område av både Gram-negative og Gram-positive bakterier.
In vitro-virksomheten av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen mot en rekke Gram-positive og Gram-negative mikro-organismer uttrykt som minste hemmende konsentrasjon i mikrogram/ml og bestemt ved anvendelse av rekkefortyn-ningsmetoden (i flytende medium) er som følger: Forbindelse A: [6R-(6oc.73) ]-3-[ [ [ (1-Etyl) -1,4-dihydro-7- metyl-4-okso-l,8-naftyridin-3-yl)karbonyl ]-oksy]metyl]-8-okso-7-[(fenoksy-acetyl)amino]-5-tia-l-azabiocyklo[4.2.0]-oct-2-en-2-karboksylsyrehydrat
Forbindelse B: [6R-(6a,73)]-3-[[[(5-Etyl-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yl)karbonyl ]-oksy]metyl]-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[-4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre-mono-natriumsalt
Forbindelse C: [6R-(6a,73)(Z)]-[[(2-Amino-4-tiazolyl)-(metoksyimino)acetyl]amino]-3-[[[(l-etyl-1,4-dihydro-7-metyl-4-okso-l,8-naftyridin-3-yl)-karbonyl]oksy]metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt
Forbindelse D: [6R-(6cx-73) (Z) ]-[ [ (2-Amino-4-tiazolyl) -
(metoksyimino)acetyl]amino]-3-[[[(etyl-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yl)-karbonyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]oct-2-en-karboksylsyre-natriumsalt
Forbindelse E: [6R-(6cx-73) ]-3-[ [ [ [l-Etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-yl]karbonyl]oksy]metyl]-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-azabicyklo[4.2.0]oct-2-ene-2-karboksylsyre-natriumsalt
Forbindelse F: [6R-(6oc-73)]-3-[[[5-etyl-5,8-dihydro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yl)karbonyl ]oksy]-metyl]-8-okso-7-[(2-tienyl acetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt
Forbindelse G: [6R-(6a-73)]-3-[[[[l-Etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazin)-4-oksokinolin-3-yl]karbonyl]oksy]metyl]-7-[(2-tienyl-acetyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-oct-2-ene-2-karboksylsyre-natriumsalt
Forbindelse H: [6R-(6a-73)]-3-[[[[l-Etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oksokinolin-3yl]-karbonyl]oksy]metyl]-8-okso-7-[(fenoksyacetyl) -amino]-5-tia-l-azabiocyklo-[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt Forbindelse I: [6R-(6a-73)(Z)-7-[[(2-Amino-4-tiazolyl)-(metoksyimino)acetyl]amino]-3-[[[[1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oksokinolin-3-yl]karbonyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt. For bekjempelse av en bakteriell infeksjon i et pattedyr, kan det behandles med en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen i en dagsdose på ca. 5 til 500 mg/kg, fortrinnsvis 10 til 100 mg/kg, særlig 10 til 55 mg/kg. Samtlige administreringsmåter som til nå kommer i betraktning for penicillin- og cephalosporinterapi er likeledes anvendbare for de nye cephalosporiner fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Administreringsmåten er følgelig f.eks. intravenøs, intramuskulær og enteral administrering.
Eksempel 1 ( mellomprodukta
Blanding av r6R-( 6cx. 7( 3) 1- 3- T T T ( 1- etvl- l. 4- dihvdro- 7-metvl- 4- okso- l. 8- naftyridin- 3- yl) karbonyl] oksylmetyl]- 8-okso- 7- f( fenoksyacetvl) amino1- 5- tia- l- azabicvklo[ 4. 2. 01okt-2- en- 2- karboksylsyre f4- nitrofenvl) metvlester og [ 2R- f2cx. 6cx. 7P) 1- 3- r [ [ fl- etvl- 1. 4- dihydro- 7- metyl- 4- okso-1. 8- naftvridin- 3- vl) karbonyl] oksy] metyl]- 8- okso- 7-]
( fenoksyacetyl) amino 1- 5- tia- l- azabicyklo r 4. 2. 01okt- 3-en- 2- karboksylsyre ( 4- nitrofenyl) metylester
En oppløsning av 22,4 g (0,040 mol) [6R-(6cx,7P) ]-3-(bromometyl)-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo [4. 2.0] okt -2-en-2-karboksylsyre (4-nitrofenyl) metylester og 10,1 g (0,040 mol) 1-etyl-l,4-dihydro-7-metyl-4-okso-l,8-naftyridin -3-karboksylsyre-natriumsalt i 2 00 ml tørr dimetylformamid røres 5 timer i argonatmosfære. Løsningsmidlet fordampes under forminsket trykk. En oppløs-ning av resten i etylacetat vaskes med vandig saltoppløs-ning, avfarves med aktivt kull, tørkes over natriumsulfat og dampes inn under forminsket trykk til et lite volum, hvoretter de ovenfor nevnte sluttprodukter utkrystalliseres. Moderluten renses søylekromatografisk på 800 g nøytral kiselgel (kornstørrelse 0,063-0,200 mm) med etylacetat som elueringsmiddel. De tilsvarende fraksjoner samles og omkrystalliseres av etylacetat, hvorved det oppnås et ytterligere sluttprodukt. Den erholdte isomerblanding anvendes for de etterfølgende omsetninger. Ren 3-ester oppnås ved fraksjonert krystallisering av etylacetat og 2- esteren isoleres ved preparativ sjiktkromatografi av moderluten på kiselgelater.
Data for de to isomere:
3-isomeren: IR (KBr) 3405, 1785, 1735, 1697, 1637, 1520, 1348 cm"<1>, massespektrum m/z 714 (M<+>+ H), 736 (M+ + Na).
2-isomeren: IR (KBr) 3560, 3480, 3415, 1780, 1745, 1693, 1620, 1520 cm"<1>, massespektrum m/z 713 (M"1") .
Eksempel 2 ( mellomprodukt)
r2R- f2oc. 6oc. 7e) 1- 3- f f \ ( 1- etvl- l. 4- dihvdro- 7- metvl- 4- okso-1. 8- naftvridin- 3- yl) karbonylloksylmetyl]- 8- okso- 7-\( fenoksyacetyl) aminol- 5- tia- l- azabicvklof4. 2. 0] okt- 3-en- karboksylsyre
En oppløsning av 6,11 g (0,00856 mol) av en blanding av de to isomere fra eksempel 1 i 45 ml dimetylformamid tilsettes ved -5 til -10 °C dråpevis en oppløsning av 2,80 g (0,0116 mol) natriumsulfidhydrat i 20 ml vann. Etter 35 minutter surgjøres blandingen ved tilsetning av IN vandig saltsyre til pH 3,5, hvorved det utfelles en harpiks. Harpiksen blir fast ved tilsetning av 50 ml etylacetat og 50 ml eter. Etter filtrering, vasking med vann og eter og tørking ved 50 °C under forminsket trykk over fosforpentoksyd erholdes sluttproduktet. Filtratet tilsettes en ytterligere etermengde, hvorved det utfelles ytterligere utfall, som
filtreres og løses i vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den vandige oppløsning vaskes med etylacetat og surgjøres til pH 3,5. En oppløsning av den utfelte harpiksen i metylenklorid filtreres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og
fordampes under forminsket trykk. Man oppnår en ytterligere mengde av sluttproduktet: IR (KBr) 3420, 3300, 1773, 1720 cm-<1>, massespektrum m/z 579 (M<+>+ H).
Eksempel 3
[ f6R-( 6cx. 7P) 1- 3- f r r ( 1- etvl- l. 4- dihydro- 7- metyl- 4- okso-1. 8- naftyridin- 3- vl) karbonyl] oksyImetvll- 8- okso- 7-[( fenoksy- acetvl) amino- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 01okt- 2- en- 2-karboksvl- svre- S- oksvd
En oppslemming av 2,55 g (0,00442 mol) av sluttproduktet
fra eksempel 2 i 60 ml metylenklorid tilsettes under omrøring ved 0 °C dråpevis en oppløsnng av 0,986 g (85%
ren, 0,00486 mol) m-klorperbenzosyre i 15 ml metylenklorid. Blandingen røres i 4 timer ved 0 °C og filtreres deretter. Det dannede faststoff vaskes med metylenklorid og tørkes under forminsket trykk. Det slik dannede sluttprodukt har de følgende data: IR (KBr 3360, 1794, 1723, 1684, 1637, 1017 cm"<1>, massespektrum m/z 595 (M<+>+ H).
Eksempel 4
r 6R- f 6cx. 7£) 1- 3- r r r fl- etvl- 1. 4- dihvdro- 7- metvl- 4- okso- 1. 8-naftvridin- 3- yl) karbonyl1oksv] metyl 1 - 8- okso- 7- r f fenoksy-acetyl) amino] - 5- tia- l- azabicvklo [ 4 . 2. 0] okt- 2- en- 2- karbok-svlsvrehydrat
En oppløsning av 1,64 g (0,0109 mol) natriumjodid i 40 ml tørr aceton og 20 ml metylenklorid tilsettes 1,30 g (0,00219 mol) av sluttproduktet fra eksempel 3. Den dannede oppslemming avkjøles under omrøring og tilsettes ved 0 °C 1,75 ml (0,0124 mol) trifluoreddiksyreanhydrid. Etter 30 minutter innstilles pH-verdien med vandig natriumbikarbonatoppløs-ning på 6,0. Deretter innstilles pH med vandig IN saltsyre på 3,5 og en liten mengde uoppløst substans fjernes ved filtrering. Den organiske fase vaskes med vandig natrium-sulfidoppløsning, tørkes over natriumsulfat og fordampes under forminsket trykk. Resten vaskes med eter, tas opp i metylenklorid og utfelles ved tilsetning av eter, hvorved sluttproduktet oppnås.
Eventuelt avkjøles en blanding av 0,435 g (0,73 mmol) av sluttproduktet fra eksempel 3 og 7 ml tørr dimetylformamid under omrøring til -12 °C og tilsettes 0,128 ml (1,4 mmol) fosfortriklorid. Ytterligere 0,027 ml fosfortriklorid tilføyes etter 7 minutter. Blandingen røres i 6,5 minutter og tilsettes deretter en kald oppløsning av 0,428 g (5,1 mmol) natriumbikarbonat i 70 ml vann. Det dannede bunnfall filtreres, vaskes med vann og tørkes under forminsket trykk over fosforpentoksyd, hvorved sluttproduktet erholdes.
Ytterligere sluttprodukt utfelles fra filtratet.
Data: IR (KBr) 3420, 1785, 1708, 1620 cm "<1>,
massespektrum m/z 579 (M<+>+ H).
Eksempel 5
f6R- f 6cx. 73) 1- 3- r r T (( 5- etvl- 5 . 8- dihvdro- 8- okso- l. 3- dioksolo f4. 5- g1kinolin- 7- yl) karbonyl] oksy1metyl1- 7- f( fenoksyacetyl) amino1- 5- tia- l- azabicyklo r 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-1. 1- dimetvletylester
En oppløsning av 5-etyl-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo-[4,5-g]kinolin-7-karboksylsyre-natriumsalt (1 mmol) i 12 ml dimetylformamid røres i en nitrogenatmosfære i 1 time med 1,5 g av en 4A molekylærsil, tilsettes deretter en oppløs-ning av [6R-(6cx,73) ]-3-(jodmetyl) -8-okso -7-[ (fenoksyacetyl) amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt -2-en-2-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester (1 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid og røres i 5 timer. Blandingen fordampes til tørrhet. Resten tas opp i etylacetat eller etylacetat/metylenklorid, vaskes med vandig natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og fordampes til tørrhet. Resten renses enten ved preparativ sjiktkromatografi eller ved hurtigkromatografi under anvendelse av en 8:2 oppløsning av etylacetat og metylenklorid.
Massespektrum m/Z 664 (M + H<+>)
Eksempel 6 ( mellomprodukt)
r6R-( 6a. 7( 3) ( Z) 1- 3- r r r ( l- etvl- l. 4- dihvdro- 7- metyl- 4- okso-l, 8- naftyridin- 3- yl) karbonvl] oksy] metyn- 7-[ r( metoksyimino) f 2- ( trif enylmetyl) amino- 4- tiazolvl ] acetyl 1 amino 1 -8-okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 01okt- 2- en2- karboksvlsvre- l.1-d imety1etvlester
Tittelforbindelsen erholdes ved å gjenta omsetningen fra eksempel 5 under anvendelse av l-etyl-l,4-dihydro-7-metyl-4-okso-l,8-naftylridin -3-karboksylsyre-natriumsalt og [6R-(6a,7P)(Z)]-3-jodmetyl-7-[[(metoksyimino)[2-(trifenylmetyl)amino -4-tiazolyl]-acetyl]amino -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt -2-en-2-karboksylsyre-l,1-dimetyletylester. Resten renses ved hurtigkromatografi med en 9:1 blanding av etylacetat/metylenklorid som løsningsmiddel.
Massespektrum m/Z 925 (M+H)<+>
Eksempel 7 ( mellomprodukt)
r6R- f6a. 7e) fz) i- 3- r r[( 5- etvi- 5. 8- dihvdro- 8- okso- 1. 3-dioksolo[ 4, 5- g] kinolin- 7- vl) karbonyl] oksyImety1]- 7-[[( metoksyimino) r2-( trifenylmetyl) amino- 4- tiazolyl]-acetyl1amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre- l, 1- dimetvletvlester
Tittelforbindelsen erholdes ved å gjenta omsetningen fra eksempel 5 med 5-etyl-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karbonsyre og [6R-(6a,73)(Z)] -3-jodmetyl-7-[[(metoksyimino)[2-(trifenylmetyl)-amino -4-tiazolyl]acetyl ]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt -2-en-2-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester som reagenter. Resten renses ved hurtigkromatografi med en blanding av 9:1 etylenacetat/metylenklorid som løsningsmiddel. Massespektrum m/Z 977 (M+H)<+>
Eksempel 8
[ 6R- ( 6cx, 7 &) - 3- f f f ( 5- etyl- 5 , 8- dihydro- 8- okso- l, 3- dioksolo-[ 4, 5- g] kinolin- 7- yl) karbonyl] oksy] metyl1- 8- okso- 7- r( fenoksv- acetyl) amino]- 5- tia- l- azabicyklof4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre- natriumsalt
En oppløsning av 3,00 g (4,52 mmol) av sluttproduktet fra eksempel 5 i 15 ml anisol blandes under omrøring ved romtemperatur med 10,6 ml trifluoreddiksyre. Blandingen røres i 4 timer og fordampes til tørrhet under redusert trykk. Som rest erholder man en olje, som oppløses i metylenklorid og tilsettes vann. pH-verdien instilles på 7,5 med natriumbikarbonat. Blandingen røres i 20 minutter, hvoretter den vandige fase fjernes. Tilsetning av vann og innstilling av pH-verdien på 7,5 med natriumbikarbonat under omrøring gjentas to ganger. De tre erholdte vandige ekstrakter samles og frysetørres. Resten renses ved kromatografi ved en upolar, stasjonær fase (C18
reverse phase) med 50% vandig metanol som løsningmiddel. Etter fordamping og frysetørring oppnår man tittelforbindelsen: IR (KBr) 3410, 1765, 1692, 1635, 1528 cm"<1>, massespektrum m/z 630 (M<+>+ H), 652 (M* + Na).
Eksempel 9
r6R-( 6cx. 7P) fzn- 7- r f f2- amino- 4- tiazolvl) ( metoksvimino) acetyl] amino]- 3- f f\( 1- etyl- l. 4- dihvdro- 7- metvl- 4- okso- l. 8-naftyridin- 3- yl) karbonyl1oksvImetyI]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo f 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksvlsvre- natriumsalt
En oppslemming av 0,31 mmol av sluttproduktet fra eksempel
6 i 0,66 ml anisol nedkjøles til 0 °C i en nitrogenatmosfære og tilsettes 3,3 ml trifluoreddiksyre. Denne oppløsning holdes 18 timer på 0 °C og fordampes deretter ved romtemperatur ved redusert trykk. Etter tilsetning av metylenklorid gjentas fordampningen under redusert trykk.
Resten malesmed etylacetat, slik at det hvis mulig oppnås et faststoff før overføring til natriumsaltet. Skulle det ikke dannes noe faststoff, blir resten overført direkte til natriumsaltet. I begge tilfeller blir faststoffet, hhv. den erholdte olje oppløst i 9 ml metylenklorid, hvoretter en vandig natriumbikarbonatoppløsning som inneholder tilstrek-kelig natriumbikarbonat til å oppnå en pH-sluttverdi på 7,2 til 7,4, tilsettes dråpevis ved 0 til 3 °C til den slik fremstilte metylenkloridoppløsning. Den vandige fase frysetørres og renses deretter med en analytisk høytrykks-væskekromatograf under anvendelse av en reverse phase kolonne og ved eluering med en vann-metanolgradient (0-100% metanol, 20 minutter). Etter fordamping og frysetørring erholdes sluttproduktet: IR (KBr) 3405. 3300, 3200, 1766, 1716, 1681, 1617, 1537 cm"<1>.
Eksempel 10
f6R-( 6a, 7P)( Z ) 1- 7- f[( 2- amino- 4- tiazolvl) fmetoksyimino) acetyl1amino- 3- f f f( 5- etvl- 5, 8- dihydro- 8- okso- l. 3- dioksolo-[ 4, 5- g] kinolin- 7- yl) karbonyl1oksy1metyl1- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklof4. 2. 01okt- 2- en- 2- karboksylsvre- natriumsalt
Tittelforbindelsen erholdes etter fremgangsmåten i eksempel 9, dog ved å anvende sluttproduktet fra eksempel 7: IR (KBr) 3400-3200, 1767, 1715, 1685, 1635, 1616, 1533 cm-<1>, massespektrum m/z 679 (M<+>+ H) , 701 (M+ + Na) .
Eksempel 11
a) r6R-( 6cx. 7e) 1- 3- r r r ( l- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( 4-formvl- l- piperazinyl)- 4- okso- kinolin- 3- yl1karbonyl1oksy1-metyl 1 - 8- okso- 7- f ( f enoksyacetyl) amino 1 - 5- tia- lr- azabiocvklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksvlsyre- l. 1- dimetvletylester
Tittelforbindelsen erholdes ved å gjenta omsetningen fra eksempel 5 med l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l- piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og [6R-(6cx,7P) ] 3-(jodmetyl)-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-l,1-dimetylester som reagenter. Resten renses ved hurtigkromatografi under anvendelse av en 20:1 blanding av metylenklorid/metanol som løsningsmiddel.
b) r6R-( 6cx, 7g) 1- 3- r r r fl- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( 4-f ormyl- l- piperazinyl) - 4- okso- kinolin- 3- vilkarbonyl1oksy1-metyl]- 7- f fenoksyacetyl) amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklor 4. 2. 01okt- 2- en- 2- karboksvlsvre- natriumsalt
Ved samme fremgangsmåte som i eksempel 10 og ved å anvende sluttproduktet fra eksempel lia) erholdes tittelforbindelsen: IR (KBr) 3420, 1768, 1668, 1620 cm -<1>, massespektrum m/z 716 (M<+>+ H), 738 (M<+>+ Na).
Eksempel 12
r6R- f6a, 7P) 1- 3- r f r f5- etvl- 5. 8- dihvdro- 8- okso- 1. 3- dioksolo-r 4, 5- q] kinolin- 7- y1) karbonyl1oksy] metyl]- 8- okso- 7- f( 2-tienvl- acetyl) amino1- 5- tia- l- azabicvklor4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre 1, 1- dimetyletvlester
Ved samme fremgangsmåte som i eksempel 5, men ved å anvende [6R(6a,7P)] -3-(jodmetyl)-8-okso-7-[(2-tienylacetyl)amino] -5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre -1,1-dimetyletylester og 5-etyl-5,8-dihydro-7-okso-1,3-dioksolo-4,5-g]kinolin -7-yl)karboksylsyre som reagenter, oppnår man tittelforbindelsen.
Massespektrum m/Z 654 (M+H)<+>
Eksempel 13
r6R- f6a, 7e) 1- 3- r r r f5- etvl- 5. 8- dihvdro- 8- okso- 1. 3- dioksolo-r4, 5- g) kinolin- 7- yl) karbonyl1oksy] metyl1- 8- okso- 7-[( 2 - tienylacetyl) amino]- 5- tia- l- azabicyklor4. 2. 0] okt- 2- en- 2
karboksylsyre- natriumsalt
Tittelforbindelsen oppnås ved fremgangsmåten fra eksempel 10, men ved å anvende sluttproduktet fra eksempel 12: IR (KBr) 3410, 1763, 1682, 1632, 1608 cm"<1>, massespektrum m/z 620 (M<+>+ H) (M<+>+ Na).
Eksempel 14
f6R-( 6cx. 76) 1- 3- r f f n- etvl- 6- fluor- l, 4- dihvdro- 7-( 4-formyl- l- piperazinyl)- 4- oksokinolin- 3- yl1carbonvl1oksy1-metyl]- 7- f( 2- tienylacetyl) amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicvklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksvlsyre- l, 1- dimetvletylester
Etter fremgangsmåten fra eksempel 5, men ved å anvende [6R-(6a,73)]-3-(jodmetyl) -8-okso-7-[(2-tienylacetyl)amino]-5-tia -l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre -1,1-dimetyletylester og l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro -7-(4-formyl-l-piperazinyl) -4-okso-3-kinolin-karboksylsyre-natriumsalt som reagenter, erholder man tittelforbindelsen.
Massespektrum m/Z 740 (M+H)<+>
Eksempel 15
r6R- 6a. 7S) 1- 3- r r r ri- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7- f4- formvl-1- p iperaz invl)- 4- oksokinolin- 3- y11karbonyl] oksy1metvl1-7-[( 2- tienylacetyl) amino1- 8- okso- 5- tia- l- azabicvklo r 4. 2. 0]-okt- 2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt
Ved samme fremgangsmåte som i eksempel 9, men ved å anvende sluttproduktet fra eksempel 14, erholdes tittelforbindelsen: IR (KBr) 3430, 1765, 1715, 1662, 1623 cm"<1>, massespektrum m/z 706 (M<+>+H).
Eksempel 16 fmellomprodukt)
f6R-( 6cx. 7[ 3) ( Z ) 1- 3- r f r r l- etvl- 6- f luor- 1. 4- dihvdro- 7-( 4-formvl- 1- piperazinyl)- 4- oksokinolin- 3- yl] karbonyl] oksy]-metyl1- 7- f r( metoksyimino) r 2-( trifenylmetyl) amino- 4- tiazolyl 1 acetyl 1 amino") - 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo r 4 . 2 ♦ 0 ] okt- 2-en- 2- karboksylsyre- l. 1- dimetyletylester
Etter fremgangsmåten i eksempel 5, men ved å anvende [6R-(6a,73)(Z)]-3-(jodmetyl) -7-[[(metoksy-imino)-[(2-(trifenylmetyl)amino-4-tiiazolyl]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en -2-carboksylsyre-l,1-dimetyletylester og l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl -1-piperazinyl)-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre-natriumsalt som reagenter, erholdes tittelforbindelsen.
Massespektrum m/Z 1041 (M+H)<+>
Eksempel 17
f6R-( 6a, 7P)( Z) 1- 7- r[( 2- amino- 4- tiazolvl) fmetoksyimino) - acetyl] amino]- 3-[\\\ l- etvl- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 7-( 4- formyl-1- piperazinvl)- 4- oksokinolin- 3- yllkarbonyl1oksy] metyl]- 8-okso- 5- tia- l- azabicyklor4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-natriumsalt
Tittelforbindelsen oppnås ved fremgangsmåten i eksempel 9 , men ved å anvende sluttproduktet fra eksempel 16: IR (KBr) 3420, 1765, 1712, 1622 cm-<1>, massespektrum m/z 764 (M<+>+ H).
Eksempel 18
f6Rf 6a. 73) 1- 3- T\ r rl- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( 1-pvrrolidiny1)- 4- oksokinolin- 3- vi1karbonyl] oksy1metyl1- 7-f( fenoksyacetyl) amino1- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt-
2- en- 2- karboksvlsvre- l, 1- dimetyletvlester
Tittelforbindelsen erholdes ved fremgangsmåten i eksempel 5, men under anvendelse av [6R-(6a, 73) ]-3-(jodmetyl)-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino] -5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-karboksylsyre -1,1-dimetyletylester og l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro -4-okso-7-(l-pyrrolidinyl)-3-kinolinkarboksylsyre-natriumsalt som reagenter.
Massespektrum m/Z 706 (M+H)<+>
Eksempel 19
r6R- f6a. 73) 1- 3- r r r ri- etvl- 6- fluor- l, 4- dihvdro- 7-( l- pvrro-1idinvl)- 4- oksokinolin- 3- yl1 karbonyl] oksy] metyl]- 7-T( fenoksyacetyl) amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] oks- 2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt
Tittelforbindelsen erholdes ved fremgangsmåten i eksempel 9, dog under anvendelse av sluttproduktet fra eksempel 18:
IR (KBr) 3410, 1770, 1695, 1628 cm""<1>, massespektrum
m/Z 673 (M<+>+ H) , 695 (M<+>+ Na).
Eksempel 20 ( mellomprodukt)
r6R- f6a. 76)( Z ) 1- 3- r r r rl- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( l-pyrrolidinyl)- 4- oksokinolin- 3- yl1 karbonyl] oksy1metyl1- 7-rr( metoksyimino) r2-( trifenylmetyl) amino- 4- tiazolyllacetyl]-amino- 8- okso- 5- tia- l- azabicvklof 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- 1 . 1- dimetyletylester
Ved samme fremgangsmåte som i eksempel 5, men ved å anvende [6R-(6a,73)]-3-(jodmetyl) -7-[[(metoksyimino)-[2-(trifenylmetyl) amino] -4-tiazolyl]acetyl]amino]-8-okso-5-tia -1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-l,1-dimetyletylester og l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(l-pyrrolidinyl) -3-kinolinkarboksylsyre-natriumsalt som reagenter, erholdes tittelforbindelsen.
Massespektrum m/Z 988 (M+H)<+>
Eksempel 21
[ 6R-( 6a, 7g)( Z)]- 7-[ r( 2- amino- 4- tiazolyl)( metoksyimino) acetyllaminol- 3- r f\\ l- etvl- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 7-( 1-pyrrolidinvl)- 4- oksokinolin- 3- vl] karbonyl] oksy1metyl]- 8 okso- 5- tia- l- azabicvklor 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsvre-natriumsalt
Tittelforbindelsen erholdes ved fremgangsmåten fra eksempel 9, men ved å anvende sluttproduktet fra eksempel 20: IR (KBr) 3455, 3430, 1768, 1682, 1630 cm-<1>, massespektrum m/z 722 (M+ + H).
Eksempel 22
r6R( 6a. 7g) 1- 3- r f r n- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7- r4-( l. l-dimetvletvloksy) carbonvl- l- piperazinyll- 4- oksokinolin- 3-yl 1 - carbonyl] oksy] metyl1- 8- okso- 7-[( fenoksyacetyl) amino- 5-tia- l- azabicyklof 4. 2■ 01okt- 2- en- 2- karboksylsyre- l, 1- dimetvletylester
Etter fremgangsmåten i eksempel 5, men ved å anvende [6R-(6cx,73) ]-3-jodmetyl-8-okso -7-[ (f enoksyacetyl) amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre -1,1-dimetyl-etylester og l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro -7-[4-(1, l-dimetyletoksy)karbonyl-l-piperazinyl] -4-okso-3-kinolin-karboksylsyre-kaliumsalt som reagenter, oppnår man tittelforbindelsen: IR 3420, 1787, 1730, 1698, 1510 cm -<1>, massespektrum m/z 822 (M<+>+ H).
Eksempel 23
T6R- f6cx. 76) 1- 3- r r r rl- etvl- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 7- r4- f1. 1-dimetyletoksy) karbonyl- l- piperazinyl1- 4- oksokinolin- 3- yl]-karbonyl1oksy1metyl1- 8- okso- 7- f ffenoksyacetyl) amino]- 5-tia- l- azabicyklor4. 2. 01okt- 2- en2- karboksylsyre- 2- propenyl-ester
Ifølge fremgangsmåten fra eksempel 5, men ved å anvende [6R-(6cx,73) ]-3-jodmetyl-8-okso- -7-[ (fenoksyaxetyl)amino]-5-tia -1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-2-propenylester og l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro -7-[4-1,1-dimetyletoksy)karbonyl-l-piperazinyl] -4-okso-3-kinolin-karboksylsyre-kaliumsalt som reagenter, erholdes tittelforbindelsen: IR (KBr) 3415, 3300, 1789, 1729, 1694, 1622 cm"<1>, massespektrum m/z 806 (M<+>+ H).
Eksempel 24
r6R-( 6cx, 7P) 1- 3 f f r n- etvl- 6- fluor- l, 4- dihvdro- 7- r4- fl-propenoksy) karbonyl- l- piperaz inyl1- 4- oksokinolin- 3- yl]-karbonyl] oksy1metyl1- 8- okso- 7-\( fenoksyacetyl) amino]- 5-tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 01okt- 2- en- 2- karboksylsvre- 2- pro-penylester
Ved samme fremgangsmåte som i eksempel 5, men under anvendelse av [6R- (6cx, 73) -3-jodmetyl-8-okso -7-[ (fenoksy-acetyl) amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt -2-en-2-karboksylsyre-2-propenylester og l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[4-(2-propenoksy)karbonyl -l-piperazinyl]-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-kaliumsalt som reagenter, erholdes tittelforbindelsen: IR (KBr) 3410, 1789, 1725, 1699, 1622 cm-<1>, massespektrum m/z 790 (M<+>+ H).
Eksempel 25
a) r6R- f6cx, 76) i- 3- r r r f5- etvi- 5. 8- dihvdro- 8- okso-_ 1. 3-dioksolo- r4. 5- g] kinolin- 7- vl) karbonyl] oksv] metvl]- 8- okso- 7-r( fenoksv- acetyl) amino1- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt-2- en- 2- karboksylsvre- 2- propenylester
Ved fremgangsmåten i eksempel 5, men ved å anvende [6R-(6oc,73) ]-3-jodmetyll-8-okso -7-[ (fenoksy-acetyl) amino] -5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt -2-en-2-karboksylsyre-2-propenylester og 5-etyl-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo [4,5-g]kinolin-7-karboksylsyre-kaliumsalt som reagenter, erholdes tittelforbindelsen.
b) Alternativ syntese av \ 6R -( 6cx . 7 &) ]- 3-[ \ \ ( 5- etyl- 5. 8-dihydro- 8- okso- l, 3- dioksolof4. 5- q] kinolin- 7- yl) karbonyl]
oksy]- metyl]- 8- okso- 7- r f fenoksyacetyl) amino]- 5- tia- l-azabicyklo- r4. 2. 01okt- 2- en- 2- karboksvlsyre- natriumsalt
En oppløsning av 337 mg av sluttproduktet fra eksempel 25a), 0,03 ml trietylfosfit, 5,6 mg palladium(II)acetat, 3,9 ml etylacetat og 5,6 ml metylenklorid tilsettes dråpevis under omrøring til 1,68 ml av en 0,5 molar oppløsning av natrium-2-etylheksanoat i etylacetat i løpet av 15 minutter. Blandingen røres deretter i 30 minutter og tilsettes 11 ml aceton, hvoretter røringen fortsetter i ytterligere 10 minutter. Produktet filtreres, vaskes med eter og lufttør-kes. Etter rensing ved C18-reverse-phase-høytrykksvæske-kromatografi erholdes tittelforbindelsen. Spektrene er identiske med spektrene til produktet i eksempel 8.
Eksempel 26
r6R-( 6cx, 7f3) 1- 3- r r r ri- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( 4- tio-morfolinvl)- 4- oksokinolin- 3- y1] karbonyl] oksy1metyl1-8-okso- 7- f( fenoksyacetyl) amino- 5- tia- l- azabicvklor4. 2. 0] okt-
2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt
En oppløsning av 0,187 g l-etyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-tiomorfolinyl) -3-kinolin-karboksylsyre-natriumsalt i 8 ml dimetylformamid røres med 4A molekylærsil i 1 time. Etter tilsetning av 0,257 g [6R-(6oc,76) ]-3-(jodme-tyl) -8-kso-7-[(fenoksyacetyl)-amino-5-tia -1-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-2-propenylester i 8 ml dimetylformamid røres blandingen i 5 timer og fordampes deretter til tørrhet ved redusert trykk. En oppløsning av resten i etylacetat vaskes med vandig natriumbikarbonat-oppløsning og deretter i saltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten renses ved preparativ sjiktkromatografi, hvorved man som mellomprodukt erholder den allylester som tilsvarer tittelforbindelsen.
En oppløsning av 63,5 mg av dette allylester i 1,1 ml metylenklorid og 0,75 ml etylacetat tilsettes 5,1 pl trietylfosfit, 1 mg palladium(II)acetat og 0,28 ml 0,5M natrium-2-etylenheksanoatoppløsning i etylacetat. Blandingen røres 1 time, tilsettes 2 ml aceton og fordampes deretter til tørrhet. Resten males med eter, hvorved et faststoff erholdes. Etter rensing ved reverse-phase-høytrykksvæskekromatografi erholdes tittelforbindelsen:
IR (KBr) 3420, 1768, 1695, 1622 cm-<1>, massespektrum
m/Z 705 (M<+>+ H), 727 (M<+>+ Na).
Eksempel 27
f 6R— ( 6cx . 7 6) 1- 3- r f r ( l- etvl- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 4- okso- 7-( lH- pyrrol- l- vl) kinolin- 3- yl] karbonyl1oksyImetyll- 8- okso- 7 f( fenoksyacetyl) amino1- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 01okt- 2- en-82- karboksylsyre- natriumsalt
En oppløsning av 0,845 g l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(lH-pyrrol-l-yl) -3-kinolinkarboksylsyre-kaliumsalt i 30 ml metylformamid røres 1 time med 4A molekylærsil. Deretter tilsettes 1,54 g [6R-(6a,73)]-3-jodmetyl -8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt -2-en-2-karboksylsyre-2-propenylester og det røres i 2,5 timer. Blandingen fordampes under forminsket trykk, tilsettes etylacetat og vaskes med vandig natriumbikarbon-atoppløsning og saltoppløsning. Etter tørking over natriumsulfat fordampes etylacetatet under redusert trykk og resten renses ved hurtigkromatografi, hvorved man som mellomprodukt erholder den allylester som tilsvarer den overfor anførte tittelforbindelse.
En oppløsning av 69 mg av denne allylester i 1 ml metylenklorid tilsettes 0,3 mg palladium(II)acetat, 1 pm trietylfosfit, 0,2 ml 0,5M natrium-2-etylheksanoatoppløsning i etylacetat og 0,3 ml etylacetat. Etter omrøring i 30 minutter fordampes blandingen under redusert trykk. Resten males med eter, hvorved et faststoff erholdes. Etter rensing ved reverse-phase-høytrykksvæskekromatografi oppnås tittelforbindelsen:
IR (KBr) 3420, 1765, 1695, 1620 cm"<1>, massespektrum
m/z 669 (M<+>+ H) , 691 (M"1" + Na) .
Eksempel 28
r6R- f 6a. 73) 1- 3- r r r r5-( 4- fluorfenvl)) - 5. 8- dihvdro- 8- okso-1, 3- dioksolo r 4. 5- alkinolin- 7- vl] karbonyl] oksy] metyl]-8-okso- 7- rffenoksyacetyl) amino1- 5- tia- l- azabicyklo r 4. 2. 0] okt-2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt
En oppløsning av 0,183 g 5-(4-fluorfenyl)-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylsyre-kaliumsalt i 8 ml dimetylformamid røres i 1 time med 4A mole kylærsil. Etter tilsetning av 0,308 g [6R-(6a,73)]-3-jodmetyl-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino] -5-tia-l-azabicyklo- [4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre -2-prppenylester røres blandingen i 5 timer, deretter fordampes den under redusert trykk og tilsettes etylacetat. Blandingen vaskes med vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter med saltoppløsning. Etter tørking over natriumsulfat fordampes etylacetatet under redusert trykk og resten renses ved preparativ sjiktkromatografi, hvorved man som mellomprodukt erholder den alylester som tilsvarer tittelforbindelsen.
En oppløsning av 0,122 g av denne allylester i 2,1 ml metylenklorid og 1,5 ml etylacetat tilsettes 9,9 pl trietylfosfit, 1,94 mg palladium(II)acetaat og 0,51 ml av en 0,5M natrium-2-etylheksanoatoppløsning i etylacetat. Blandingen røres 1 time, fortynnes med aceton og fordampes under redusert trykk. Resten males med eter, hvorved et faststoff erholdes. Etter rensing ved reverse-phase-høy-trykksvæskekromatografi erholdes tittelsubstansen:
IR (KBr) 3420, 1765, 1695, 1632 cm -<1>, massespektrum
m/z 696 (M<+>+ kH), 718 (M<+>+ Na).
Eksempel 29
[ 6R-( 6cx, 76) ( Z)]- 7-[ f( 2- amino- 4- tiazolvl) ( metoksyimino)-acetyl1amino1- 3- f[[ rl- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( 4- tiomorfolinyl)- 4- oksokinolin- 3- yllkarbonyl! oksylmetyl1- 8-okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 01okt- 2- en- 2- karboksylsyre-natriumsalt
En oppløsning av 0,374 g l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-tiomorfolinyl)-3-kinolinkarboksylsyre-kaliumsalt i 16 ml dimetylformamid røres 1 time med 1,5 g 4A molekylærsil. Etter tilsetning av en oppløsning av 1,07 g [6R-(6cx,7P) ]-3-jodmetyl -7-[[ (metoksyimino)-[ (2-trifenylmetyl) amino -4-tiazolyl]acetyl]amino] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre -1,1-dimetyletylester i 16 ml dimetylformamid røres blandingen i 5 timer. Blandingen fordampes under redusert trykk, resten tilsettes etylacetat, hvoretter den således erholdte blanding vaskes med vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter med saltoppløsing. Etter tørking over natriumsulfat fordampes etylacetatoppløsningen under redusert trykk. Resten renses ved hurtigkromatografi, hvoretter man som mellomprodukt erholder den t-butylester som tilsvarer den ovenfor angitte tittelforbindelse.
0,103 g av denne t-butylester oppløses i en blanding av 0,21 ml anisol og 1,06 ml trifluoreddiksyre og holdes på O °C i 18 timer. Blandingen fordampes under redusert trykk og resten oppløses i metylenklorid. Ved tilsetning av vann og natriumbikarbonat innstilles pH-verdien på 7,5. Den vandige fase frysetørres. Etter rensing av resten ved reverse-phase-høytrykksvæskekromatografi erholdes tittelforbindelsen: IR (KBr) 3410, 1768, 1715, 1682, 1622 cm"<1>, massespektrum m/z 754 (M<+>+ H).
Eksempel 30
f 6R-( 6cx. 7P( Z)) 1- 7- f [ ( 2- amino- 4- tiazolyl) ( metoksyimino) acetyl1amino1- 3-[\\[ 6, 8- difluor- 1-( 2- fluoretyl)- 1. 4-dihydro- 7-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 4- okso- 3- kinolinyl1-karbonyl1oksy1metyl1- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 01okt-2- en- 2- karboksvlsvre- mononatriumsaltdihydrat
En oppslemming av 5 g 6,8-difluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro -7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkar-boksylsyre-kaliumsalt i 40 ml dimetylformamid tilsettes en oppløsning av 10 g [6R-(6a,73)]-3-(jodmetyl) -7-[(metoksyimino) [2- (trif enylmetyl) amino] -4-tiazolyl-acetyl]amino] - 8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester i 40 ml dimetylformamid i løpet av 5 minutter. Blandingen røres i 2 timer og fordampes deretter under redusert trykk. Resten fordeles mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase
vaskes med vandig natriumbikarbonatopp-løsning og deretter med saltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og fordam-
pes, hvorved det oppstår et brunt skum. Rensing ved hurtigkromatografii på 500 g kiselgel (0,04-0,08 mm) med metanol-kloroform (gradient av 0-8% metanol) gir som mellomprodukt den 1,1-dimetyletylester som tilsvarer den ovenfor nevnte tittelforbindelse.
En oppløsning av 2,30 av denne 1,1-dimetylesster i 25 ml metylenklorid tilsettes 2 ml anisol, 0,2 ml 1,2-etanditiol og 25 ml trifluoreddiksyre ved en temperatur på 0 °C. Blandingren røres i 3,5 timer ved 0 °C og deretter fordampes den under redusert trykk ved 0 °C. Resten tilsettes metylenklorid og fordampingen gjentas. Resten tilsettes 5 ml kaldt etylacetat og deretter 25 ml eter, hvorved et faststoff utfaller. Etter filtrering, vasking med eter og tørking i luften erholder man et brunaktig faststoff. Dette oppløses i 100 ml 1:4 metanol-kloroform og tilsettes under isavkjøling 100 ml vann og 35 ml 5% vandig natriumbikar-bonatoppløsning til en pH på 7,8. Det derved utfelte harpiks oppløses i 10 ml dimetylformamid og tilsettes 20 ml kloroform og deretter vann og vandig natriumbikarbonat-oppløsning til en pH på 7,8 er innstilt. De samlede vandige uttrekk som inneholder sluttproduktet, vaskes med kloroform og renses ved C18-reverse-phase-kromatografi ved hjelp av en vann/acetonitril-gradient som løsningsmiddel. De fraksjoner som inneholder sluttproduktet, fordampes under redusert trykk og frysetørres, hvorved man erholder tittelforbindelsen:
Massespektrum m/z 787 (M<+>+ H).
De følgende forbindelser kan fremstilles ved de frem-gangsmåter som er tydeliggjort i eksemplene: [6R-[6cx,73(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-tiazolyl) (metoksyimino) - acetyl)amino]-3-[[[[l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperaz inyl)-kinolin-3-y1]karbonyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-3-karboksylsyre med massespektrum m/Z 724 (M+H)<+>[6R-[6a,7|3(Z) ] ]-7-[ [2-amino-4-tiazolyl) [ [ (1-karboksy-l-metyl)etoksy])imino]acetyl]amino]-3-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-yl]karbonyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre
med massespektrum m/Z 881 (M+H)<+>[6R-(6cx,73(Z) ] ]-7-[ [ [ (2-amino-4-tiazolyl) (karboksymetoksy) - imino]acetyl]amino]-3-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperaz inyl)-4-oksokinolin-3-yl]karbonyl ]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-karboksy1syre
med massespektrum m/Z 853 (M+H)<+>[6R-[6cx,7f3(Z) ] ]-3-[ [ [ [7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-klor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-yl]karbonyl] oksy]metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyletyloksy)imino]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karbonsyre
med massespektrum m/Z 761 (M+H)<+>

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive acylderivater med den generelle formel
hvori m betyr 0 eller 1, R<1>er fenoksyacetyl, tienylacetyl, en gruppe med formel
hvor R<130>er lavere alkyl eller karboksy-lavere alkyl; og videre hvor R<31>er lavere alkyl, C3-C7-cykloalkyl, halogen-lavere alkyl eller halogenfenyl; Z betyrR30-C eller nitrogen,R3<0>betyr hydrogen eller halogen,R<32>betyr lavere alkyl, pyrrolyl, eventuelt med amino substituert pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller eventuelt med lavere alkyl, lavere alkyloksykarbonyl, lavere alkenyloksykarbonyl eller formyl substituert piperazinyl, ogR3<3>betyr hydrogen eller halogen, ellerR<32>ogR33 utgjør sammen en metylendioksygruppe, samt av lett hydroliserbare estere og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser og hydrater av forbindelsen med formel I, henholdsvis av estere og salter av disse forbindelser,karakterisert vedat man (a) ved fremstilling av en lett hydrolyserbar ester av en karboksylsyre med formel I omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori m og R<1>har ovenfor angitte betydning, Hal betyr halogen, og R' betyr resten av en lett hydrolyserbar ester, med et salt av en karboksylsyre med den generelle formel
hvoriR31,R32 ogR<33>har de ovenfor oppførte betydninger, eller at man (b) ved fremstilling av en karboksylsyre med formel I omdanner en ester med den generelle formel
hvori m,R1,R31, R<32>ogR3<3>har de ovenfor anførte betydninger, og R er en esterbeskyttelsesgruppe, til en karboksylsyre med formel I, eller at man (c) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori m betyr 0, reduserer en forbindelse med den generelle formel hvoriR<1>,R31,R32 ogR<33>har de ovenfor anførte betydninger , eller at man (d) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori m betyr 1, eller en ester eller et salt derav, oksyderer en forbindelse med den generelle formel
hvoriR<1>,R31,R32 ogR3<3>har de ovenfor oppførte betydninger og den striplete linjen viser at det foreligger enA2- ellerA3-dobbeltbinding, eller en ester eller et salt derav, eller at man (e) ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R<1>betyr gruppen
hvorR<130>betyr lavere alkyl eller karboksylavere alkyl, eller en ester eller et salt derav, avspalter aminobeskyttelsesgruppen R<102>i en forbindelse med den generelle formel
hvori m,R31,R32 ogR<33>har den ovenfor oppførte betydning,R13<1>har den forR13<0>oppførte betydning hvor dog en karboksylavere alkylgruppe er beskyttet, og R<102>betyr en aminobeskyttelsesgruppe' eller fra en ester eller et salt derav, eller at man (f) ved fremstilling av en lett hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel I underkaster en karboksylsyre med formel I en tilsvarende forestring på i og for seg kjent måte, eller at man (g) ved fremstilling av farmasøytisk akseptable salter eller hydrater av en forbindelse med formel I, henholdsvis av hydrater av nevnte salter, overfører en forbindelse med formel I til et salt eller et hydrat, henholdvis til et hydrat av nevnte salt på i og for seg kjent måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av [6R-(6cx,73) (Z) ] ]-7-[ [ (2-amino -4-tiazolyl-(metoksyimino)-acetyl]amino]-3-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro -7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinyl]karbonyl-]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre samt farmasøyisk akseptable salter av denne forbindelse og av hydrater av denne forbindelse, henholdsvis salter, karakterisert vedat man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
NO872770A 1986-07-03 1987-07-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acylcephalosporinderivater NO168890C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88155586A 1986-07-03 1986-07-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO872770D0 NO872770D0 (no) 1987-07-02
NO872770L NO872770L (no) 1988-01-04
NO168890B true NO168890B (no) 1992-01-06
NO168890C NO168890C (no) 1992-04-15

Family

ID=25378717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872770A NO168890C (no) 1986-07-03 1987-07-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acylcephalosporinderivater

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0251330B1 (no)
JP (1) JPH0730083B2 (no)
KR (1) KR880001675A (no)
CN (1) CN1021226C (no)
AT (2) ATE97901T1 (no)
AU (1) AU603364B2 (no)
CS (2) CS270227B2 (no)
DE (1) DE3788306D1 (no)
DK (1) DK340387A (no)
ES (1) ES2060583T3 (no)
FI (1) FI88392C (no)
HU (1) HU200185B (no)
IE (1) IE61434B1 (no)
IL (1) IL83046A (no)
MC (1) MC1833A1 (no)
MX (1) MX7189A (no)
NO (1) NO168890C (no)
NZ (1) NZ220914A (no)
PH (1) PH23940A (no)
PT (1) PT85246B (no)
ZA (1) ZA874696B (no)
ZW (1) ZW12787A1 (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ227470A (en) * 1987-12-28 1991-06-25 Hoffmann La Roche Acyl derivatives of substituted cephem compounds; pharmaceutical compositions and methods for preparation and treatment
YU63689A (en) * 1988-03-31 1991-06-30 Hoffmann La Roche Acyl derivatives
SG67307A1 (en) * 1988-10-24 1999-09-21 Procter & Gamble Pharma Novel antimicrobial quinolonyl lactam esters
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
ES2129388T3 (es) * 1988-10-24 1999-06-16 Procter & Gamble Pharma Fluoroquinolonil-cefems antimicrobianos.
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
EP0997466A1 (en) * 1988-10-24 2000-05-03 PROCTER &amp; GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Novel antimicrobial lactam-quinolones
EP0366193A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-08 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial quinolonyl lactams
AU633867B2 (en) * 1989-02-02 1993-02-11 Eli Lilly And Company Delivery of cytotoxic agents
GB8907617D0 (en) * 1989-04-05 1989-05-17 Celltech Ltd Drug delivery system
EP0525057B1 (en) * 1990-04-18 2000-06-14 Procter &amp; Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactams
US5066800A (en) * 1990-04-27 1991-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Qunoline intermediates useful therein for synthesizing antibacterial compounds
US5244892A (en) * 1990-10-16 1993-09-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds, and antibacterial agents
GB9216759D0 (en) * 1992-08-07 1992-09-23 Finpael Spa Process for the production of 7-amino thiazolyl cephalosporins
DE4234330A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
EP0746561B1 (en) * 1994-02-25 1999-04-28 Laboratorios Aranda, S.A. De C.V. (Mx/Mx) Quinolonylcarboxamidocephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MX9505113A (es) * 1995-12-07 1997-06-28 Aranda Lab Sa De Cv Derivados de cephalosporin fluoroquinolonatos y composiciones farmaceuticas que los contengan.
EP3698793A1 (en) * 2014-01-29 2020-08-26 Vyome Therapeutics Limited Besifloxacin for the treatment of resistant acne

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971778A (en) 1972-05-12 1976-07-27 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position
HU168497B (no) * 1972-12-18 1976-05-28
US4173199A (en) 1974-12-02 1979-11-06 Codama Holding S.A. Apparatus for reinforcing a fabric by applying a fluid reinforcing material thereto
DE2760123C2 (de) 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2716677C2 (de) 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5854157B2 (ja) 1977-06-10 1983-12-02 山之内製薬株式会社 セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
US4266049A (en) 1980-02-20 1981-05-05 Eli Lilly And Company Process for 3-iodomethyl cephalosporins
FR2501209B1 (fr) * 1981-03-03 1986-07-04 Sanofi Sa Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives
SE440354B (sv) * 1981-02-19 1985-07-29 Kyorin Seiyaku Kk Kinolinkarboxylsyraderivat
FR2570702B1 (fr) * 1984-09-27 1987-01-09 Sanofi Sa Derives des cephalosporines, procedes d'obtention et leur application a titre d'antibiotiques
EP0189287B1 (en) * 1985-01-21 1992-12-16 Nippon Pharmaceutical Development Institute Company Limited Novel b-lactam antibiotics
NZ227470A (en) * 1987-12-28 1991-06-25 Hoffmann La Roche Acyl derivatives of substituted cephem compounds; pharmaceutical compositions and methods for preparation and treatment

Also Published As

Publication number Publication date
CS496787A2 (en) 1989-10-13
ZW12787A1 (en) 1988-02-03
NO872770D0 (no) 1987-07-02
AU603364B2 (en) 1990-11-15
NO872770L (no) 1988-01-04
EP0251330A2 (de) 1988-01-07
FI88392B (fi) 1993-01-29
FI872951A0 (fi) 1987-07-03
MX7189A (es) 1993-08-01
AT391137B (de) 1990-08-27
ATA264587A (de) 1990-02-15
EP0251330A3 (en) 1989-06-28
NO168890C (no) 1992-04-15
MC1833A1 (fr) 1988-06-03
ATE97901T1 (de) 1993-12-15
CN1021226C (zh) 1993-06-16
KR880001675A (ko) 1988-04-26
CS270227B2 (en) 1990-06-13
PT85246B (pt) 1990-03-30
DK340387A (da) 1988-01-04
IL83046A0 (en) 1987-12-31
CS395091A3 (en) 1992-12-16
FI872951A (fi) 1988-01-04
FI88392C (fi) 1993-05-10
PT85246A (en) 1987-08-01
JPH0730083B2 (ja) 1995-04-05
IE871765L (en) 1988-01-03
CN87105204A (zh) 1988-06-29
ES2060583T3 (es) 1994-12-01
JPS6322586A (ja) 1988-01-30
AU7500987A (en) 1988-01-07
ZA874696B (en) 1988-01-04
NZ220914A (en) 1990-09-26
EP0251330B1 (de) 1993-12-01
HUT44258A (en) 1988-02-29
HU200185B (en) 1990-04-28
PH23940A (en) 1990-01-23
IL83046A (en) 1992-07-15
DK340387D0 (da) 1987-07-02
DE3788306D1 (de) 1994-01-13
IE61434B1 (en) 1994-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168890B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acylcephalosporinderivater
EP0175610A2 (en) New cephalosporin compounds and the production thereof
US5530116A (en) Antimicrobial quinolonyl lactams
NZ228498A (en) Cephalosporin derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes
JP3065289B2 (ja) ビニルピロリジノンセファロスポリン誘導体類
NO165842B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
JPS643196B2 (no)
AU621328B2 (en) 3(heterocyclyc carbonyl thio methyl)cephalosporin derivatives
JPH0242071A (ja) セレンアゾリル誘導体
US5147871A (en) Anti-bacterial cephalosporin compounds
US5527906A (en) Process for the preparation of ceftriaxon disodium salt hemiheptahydrate
FI73442B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino)acetamido/-3-//(substituerad-as-triazin-3-yl)tio/metyl/ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror.
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
CS270246B2 (en) Method of new acyl derivatives production
BG60385B2 (bg) Антибактериални цефалоспоринови съединения
CS271490B2 (en) Method of new acylderivatives production
NZ196552A (en) Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions;intermediate cephalosporins
NO872476L (no) Cephalosporinforbindelser og fremgangsmŸte for fremstilling av disse.
IL92091A (en) Quinolonyl lactam esters and pharmaceutical preparations containing them
DK149283B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater
JPS61134391A (ja) 新規セフアロスポリン化合物及びそれを有効成分とする抗菌剤