NO168890B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acylcephalosporinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acylcephalosporinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO168890B NO168890B NO872770A NO872770A NO168890B NO 168890 B NO168890 B NO 168890B NO 872770 A NO872770 A NO 872770A NO 872770 A NO872770 A NO 872770A NO 168890 B NO168890 B NO 168890B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carboxylic acid
- oxo
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 phenoxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 107
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- VHSIAYLBCLUAFT-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-6-(4-chlorophenyl)-7-(2,4-dichlorophenyl)-1-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1C=C2C(NC(=O)C)=C(C(C)=O)C(=O)N(C)C2=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VHSIAYLBCLUAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DSIJXEVOJMBKAM-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methyloct-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCC=C(C)C([O-])=O DSIJXEVOJMBKAM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3s,5s)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]-5-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N1([C@H](CNS(N)(=O)=O)C[C@@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- OMTCFCXWRGGHHW-UHFFFAOYSA-M sodium 1-ethyl-6-fluoro-7-(4-formylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCN(CC1)C=O)F)=O)C(=O)[O-] OMTCFCXWRGGHHW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZXUQEURZVMGOK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-pyrrolidin-1-ylquinoline-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C1=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCCC1 QZXUQEURZVMGOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RBIIKVXVYVANCQ-CUWPLCDZSA-N (2s,4s,5s)-5-amino-n-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-6-[4-(2-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-5-oxopiperazin-1-yl]-4-hydroxy-2-propan-2-ylhexanamide Chemical compound C1C(C)(C)N(C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl RBIIKVXVYVANCQ-CUWPLCDZSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQOGKECHEOLBQA-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid;hydrate Chemical compound O.CCCCCC=C(C)C(O)=O NQOGKECHEOLBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPQCQCJCOIPGG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenecarboperoxoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)OO)C=C1 IAPQCQCJCOIPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFDPVSBDNAQBRQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)OO)C=C1 IFDPVSBDNAQBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- BFGDJPQDLMOZQQ-UHFFFAOYSA-N N-Formylnorfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C=O)CC1 BFGDJPQDLMOZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- KBKZYWOOZPIUJT-UHFFFAOYSA-N azane;hypochlorous acid Chemical compound N.ClO KBKZYWOOZPIUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001663 caesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFVGEUMTFIVHQ-UHFFFAOYSA-N disodium;sulfide;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[S-2] XNFVGEUMTFIVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000002271 gyrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical class Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ROZPNEGZBIUWBX-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethylamino)phosphoryl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)P(=O)(N(CC)CC)N(CC)CC ROZPNEGZBIUWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- HVCNEOVTZJYUAI-UHFFFAOYSA-N non-4-enoic acid Chemical compound CCCCC=CCCC(O)=O HVCNEOVTZJYUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-N peroxydisulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OOS(O)(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OXVGVKSPSQTRMV-UHFFFAOYSA-M potassium 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(4-prop-2-enoxycarbonylpiperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound [K+].C(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCN(CC1)C(=O)OCC=C)F)=O)C(=O)[O-] OXVGVKSPSQTRMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- CBWNAUKCOREBSA-UHFFFAOYSA-M potassium;1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-pyrrol-1-ylquinoline-3-carboxylate Chemical compound [K+].C1=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1C=CC=C1 CBWNAUKCOREBSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SPCIOQSCRHCWPM-UHFFFAOYSA-M potassium;1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-thiomorpholin-4-ylquinoline-3-carboxylate Chemical compound [K+].C1=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCSCC1 SPCIOQSCRHCWPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FLSAMWFXVRKCRB-UHFFFAOYSA-M potassium;5-(4-fluorophenyl)-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound [K+].C12=CC=3OCOC=3C=C2C(=O)C(C(=O)[O-])=CN1C1=CC=C(F)C=C1 FLSAMWFXVRKCRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IZMZWLYILJCPDW-UHFFFAOYSA-M potassium;5-ethyl-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound [K+].C1=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 IZMZWLYILJCPDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCKIEHUEZQBPSD-UHFFFAOYSA-M potassium;6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound [K+].C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C([O-])=O)=CN(CCF)C2=C1F DCKIEHUEZQBPSD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- NKXUVWBQHKAJGK-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-methyloct-2-enoate Chemical compound CCCCCC=C(C)C(=O)OCC=C NKXUVWBQHKAJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- KJSQAVOWJWXZCH-UHFFFAOYSA-M sodium 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-thiomorpholin-4-ylquinoline-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCSCC1)F)=O)C(=O)[O-] KJSQAVOWJWXZCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROKRAUFZFDQWLE-UHFFFAOYSA-M sodium;1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=C1 ROKRAUFZFDQWLE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WANXPWCBQXXPFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-ethyl-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound [Na+].C1=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 WANXPWCBQXXPFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
- A61K47/552—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being an antibiotic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
- A61K47/6899—Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy [ADEPT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive acylderivater med den generelle formel
hvori m betyr 0 eller 1, R<1>er fenoksyacetyl, tienylacetyl, en gruppe med formel
hvor R<130>er lavere alkyl eller karboksy-lavere alkyl; og videre hvor R<31>er lavere alkyl, C3-C7-cykloalkyl, halogen-lavere alkyl eller halogenfenyl;
Z betyrR3<0->C eller nitrogen,R30 betyr hydrogen eller halogen, R<32>betyr lavere alkyl, pyrrolyl, eventuelt med amino substituert pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller eventuelt med lavere alkyl, lavere alkyloksykarbonyl, lavere alkenyloksykarbonyl eller formyl substituert piperazinyl, ogR<33>betyr hydrogen eller halogen, ellerR32 ogR33 utgjør sammen en metylendioksygruppe,
samt av lett hydroliserbare estere og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser og hydrater av forbindelsen med formel I, henholdsvis av estere og salter av disse forbindelser.
Uttrykket "lavere alkyl" eller "alkyl" betegner rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med 1 til 8, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, som f. eks. metyl, etyl, n-propyl,
isopropyl, t-butyl og lignende.
Uttrykket "lavere alkoksy" betegner rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med 1-8, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer hvor alkylresten har ovenfor angitte betydning. Eksempler er metoksy, etoksy, n-propoksy eller lignende.
Uttrykket "halogen" betegner klor, brom, jod eller fluor såfremt ikke definert på annen måte.
Utrykket "lavere alkenyl" betegner rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med en olefinisk dobbeltbin-ding og 2-6 karbonatomer, dvs. resten av forbindelsen med formel CnH2nhvor n er 2-6, f.eks. allyl, vinyl etc.
Uttrykket "C3-C7-cykloalkyl" betyr en 3-7-leddet mettet karbocyklisk gruppe, f. eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexy1, etc.
Eksempler på grupper
2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoacetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboksyisopropoksyimino)acetyl etc.
I en foretrukket utførelsesform av chinolonyl- hhv. Azachinolonylsubstituenten i 3-stilling er ZR<30->C, hvoriR<30>betyr hydrogen, klor eller fluor, fortrinnsvis hydrogen eller fluor.
R<31>er fortrinnsvis etyl, fluoretyl eller cyklopropyl:
R<32>er fortrinnsvis lavere alkyl, særlig metyl eller piperazinyl, hvilken nitrogenatom på 4-stilling kan være substituert med lavere alkyl, fortrinnsvis med metyl:
R<33>er fortrinnsvis hydrogen, klor eller fluor, særlig hydrogen eller fluor, og helt spesielt fluor.
Chinolonyl- hhv. azachinolonylsubstituenten i 3-stilling omfatter blant annet grupper med de følgende formler:
En foretrukket klasse av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er de med den generelle formel hvoriR<21>betyr hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe med den generelle formel
hvori R<22>og R<23>betyr hydrogen eller lavere alkyl.
Særlig foretrukket er forbindelser med formel Ib hvoriR<21>betyr metyl eller en gruppe med formel
ogR22 ogR<23>betyr hydrogen eller metyl. Fortrinnsvis foreligger gruppene
i syn-formen, d.v.s. Z-formen eller som blandinger, hvori syn-formen overveier.
Som lett hydrolyserbar estere av forbindelser med formel I er forbindelser med formel I, hvis karboksygruppe, henholdvis karboksygrupper foreligger i form av en lett hydrolyserbar estergruppe. Eksempler på slike estere som kan være av vanlig art, er de lavere alkanoyloksyalkyl-estere, f.eks. acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, 1-acetoksyetyl- og 1-pivaloyloksyetylestere; de lavere alkoksykarbonyloksyalkylestere, f.eks. metoksykarbonyl-oksymetyl-, 1-Etoksykarbonyloksyetyl, og 1-isopropoksy-karbonyloksyetylestere; lactonylestere, f. eks. phthylidyl og tiophthalidylestere; lavere alkoksymetylestere, f. eks. metoksymetylestere og de lavere alkanoylaminometylestere, f. eks acetamidometylester. Også andre estere, f. eks. benzyl og cyanmetylestere kan være brukbare.
Eksempler på salter av forbindelsene med formel I er alkalimetallsalter som natrium- og kaliumsaltet, ammonium-salter, jordalkalimetallsalter, som kaliumsaltet, salter med organiske baser, som saltene med aminer, f.eks. salter med N-etylpiperidin, procain, dibenzylamin, N-N<1->dibenzyl-etylendiamin, alkylaminer eller dialkylaminer, samt salter med aminosyrer som f.eks. salter med arginin eller lysin.
Forbindelsene med formel I, såfremt de har en basisk funksjon gruppe som f.eks. en aminogruppe, danner likeledes addisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på slike salter er hydrohalogenider, eksempelvis hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, samt andre mineralsyresalter som sulfater, nitrater, fosfater eller lignende, alkyl- og monoarylsulfonater som etansulfonater, toluensulfonater, benzensulfonater og lignende og også andre organiske syresalter som acetat, tartrat, maleat, citrat, benzoat, salicylat, ascorbat og lignende.
Forbindelsene med formel I samt derer salter og lett hydrolyserbare estere kan være hydratisert. Hydratiseringen kan skje under fremstillingen eller i det etterfølgende som følge av de hygroskopiske egenskaper hos et opprinnelig vannfritt produkt.
De ovenfornevnte acylderivater fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at man
(a) ved fremstilling av en lett hydrolyserbar ester av en karboksylsyre med formel I omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori m og R<1>har ovenfor angitte betydning, Hal betyr halogen, og R<1>betyr resten av en lett hydrolyserbar ester, med et salt av en karboksylsyre med den generelle formel hvoriR31,R32 ogR<33>har de ovenfor oppførte betydninger, eller at man (b) ved fremstilling av en karboksylsyre med formel I omdanner en ester med den generelle formel
hvori m,R<1>, R31,R32 ogR33 har de ovenfor anførte betydninger, og R er en esterbeskyttelsesgruppe,
til en karboksylsyre med formel I, eller at man
(c) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori m betyr 0, reduserer en forbindelse med den generelle formel
hvoriR<1>,R31,R32 ogR<33>har de ovenfor anførte betydninger,
eller at man
(d) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori m betyr 1, eller en ester eller et salt derav,
oksyderer en forbindelse med den generelle formel
hvori R1,R31,R3<2>ogR3<3>har de ovenfor oppførte betydninger og den striplete linjen viser at det foreligger en A2- eller A3-dobbeltbinding,
eller en ester eller et salt derav, eller at man
(e) ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvoriR<1>betyr gruppen
hvor R<130>betyr lavere alkyl eller karboksylavere alkyl, eller en ester eller et salt derav, avspalter aminobeskyttelsesgruppen R<102>i en forbindelse med den generelle formel
hvori m,R31,R32 ogR<33>har den ovenfor oppførte betydning,R13<1>har den forR130oppførte betydning hvor dog en karboksylavere alkylgruppe er beskyttet, ogR<102>betyr en aminobeskyttelsesgruppe'
eller fra en ester eller et salt derav, eller at man
(f) ved fremstilling av en lett hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel I underkaster en karboksylsyre med formel I en tilsvarende forestring på i og for seg kjent måte, eller at man (g) ved fremstilling av farmasøytisk akseptable salter eller hydrater av en forbindelse med formel I, henholdsvis av hydrater av nevnte salter, overfører en forbindelse med formel I til et salt eller et hydrat, henholdvis til et hydrat av nevnte salt på i og for seg kjent måte.
Omsetningen i henhold til oppfinnelsen av halogenidene med formel I med et salt av karboksylsyren med formel III i henhold til variant a) fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen gjennomføres fortrinnsvis i et ikke-hydroksylert løsningsmiddel, som f.eks. i dimetylformamid, metylenklorid eller N,N<1->Dimetylacetamid. Egnede salter av karboksylsyren med formel III er f.eks. natrium-, kalium-, kasium-, t-Butylammonium- eller tetrametylammoniumsaltene. Hal i formel II betyr halogen, særlig brom eller jod. Denne omsetning gjennomføres fortrinnsvis ved ca. 0-80'C, særlig ved romtemperatur.
Esterbeskyttelsesgruppen R i den ester med formel IV som anvendes i variant b) i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er fortrinnsvis like som under milde beting-elser kan omdannes i den frie karboksygruppe, f.eks. t-butyl, p-Nitrobenzyl, benzhydryl, allyl, etc. Også de ovenfor beskrevede rester av en lett hydroliserbar ester kan anvendes. Esterbeskyttelsesgruppene avspaltes f.eks. som følger: p-Nitrobenzyl ved hydrolyse i nærvær av natriumsulfid ved (eller under) 0°C til romtemperatur i et løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid (fortrinnsvis vannlig); t-Butyl ved omsetning med trifluoreddiksyre i nærvær av anisol ved ca. 0°C til romtemperatur, med eller uten ytterligere løsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid; allyl ved palladium-(0)-katalysert transallylering i nærvær av et katrium- eller kaliumsalt til 2-Etylcapronsyren, se f.eks. [J. Org. Chem. 1982 f 47, 587],
Reduksjon av sulfoksider med den generelle formel V i henhold til variant c) til fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan gjennømføres ved hjelp av en rekke omsetninger, f. eks. ved behandling med fosfortriklorid i dimetylformamid eller med trifluoreddiksyreanhydrid i nærvær av natriumjodid i aceton/metylenklorid. Temperaturen ved denne reaksjonen ligger fortrinnsvis ved ca. 0 til - 20°C, særlig ved 0°C.
Ved oksydasjon av forbindelsen med formel VI i henhold til variant d) i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen overføres en 2-isomer med formel VI i den tilsvarende 3-isomer med formel I hvori m betyr 1 eller 2. Denne oksydasjon gjennomføres ved behandling med et organisk eller uorganisk oksydasjonsmiddel. Som oksydasjonsmiddel tjener forskjellige forbindelser som lett avgir oksygen, som f.eks. organiske peroksider, f.eks. monosubstituert organiske peroksyder som C1-C4-alkyl- eller alkanoylhydro-peroksid som t-butylhydroperoksid, permaursyre eller pereddiksyre, samt fenylsubstituerte derivater av disse hydroperoksyder som cumolhydroperoksyd eller perbenzoesyre. Fenylsubstituenten kan eventuelt være en ytterligere gruppe, f.eks. C1-C4-alkyl eller C1-C4-alkoksy eller også halogen eller en karboksygruppe, f. eks. 4-metylperbenzoe-syre, 4-metoksyperbenzoesyre, 3-klorperbenzoesyre, 3-klorperbenzoesyre eller monoperftalsyre. Som oksydasjonsmiddel kan det også anvendes forskjellige uorganiske oksyda-sjonsmidler, f. eks. vannstoffperoksyd, oxon, permanganater som kalium- eller natriumpermanganat, hypokloriter, som natrium-, kalium- eller ammoniumhypoklorit, peroksymono- og peroksydisvovelsyre. Foretrukket er anvendelsen av 3-klorperbenzoesyre. Oksydasjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel f. eks. i et aprotisk inert løsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioxan, metylenklorid, kloroform, etylacetat eller aceton; eller i en protisk løsningsmiddel som vann, en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller en lavere eventuelt halogenert alkankar-boksylsyre, f.eks. maursyre, eddiksyre eller difluoreddik-syre. Reaksjonstemperaturen beveger seg fortrinnsvis i området fra -20*C til +50"C.
Ved anvendelse av ekvimolare mengder av oksydasjonsmiddel, henholdsvis et svakt overskudd i forhold til utgangsmater-ialet, får man fortrinnsvis det tilsvarende sulfoksyd, d.v.s en forbindelse med formel I hvori m utgjør tallet 1. Høyner man mengden av oksydasjonsmiddelet til det dobbelte av det støkiometiske forhold eller mer, dannes det tilsvarende sulfon, d.v.s. en forbindelse med formel I hvori m utgjør tallet 2. Det er likeledes mulig å fremstille sulfonet med formel I fra det tilsvarende sulfoksyd ved behandling med oksydasjonsmiddelet i ekvimolar eller større mengde. Fremgangsmåtebetingelsene er i det vesentlige de samme som ved fremstillingen av sulfoksydet.
Ved avspaltning av aminobeskyttelsesgruppen i substituentenR<103>i en forbindelse med formel VII i henhold til variant
e) i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstiller man de tilsvarende forbindelser med formel I med en fri
aminogruppe. Mulig aminobeskyttelsesgrupper er de som
anvendes i peptidkjemien, f.eks. alkoksykarbonylgrupper, f.eks. t-butoksykarbonyl etc, substituerte alkoksykarbonylgrupper, f.eks. trikloretyloksykarbonyl etc, substituerte aralkoksykarbonylgrupper, f.eks. p-nitrobenzyl-oksykarbonyl, aralkylgrupper, f.eks. trityl eller benzhydryl, eller halogen-alkanoylgrupper, f.eks. kloracetyl, bromacetyl, jodacetyl eller trifluoracetyl.
Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er t-butoksykarbonyl (t-BOC) og trityl.
Aminobeskyttelsesgruppene er f.eks. avspaltbare ved sur hydrolyse (f.eks. t-butoksykarbonyl eller trityl) eller også ved basisk hydrolyse (f.eks. trifluoracetyl). Klor-, brom- og jodacetylgruppene kan avspaltes ved behandling med tiourea.
Beskyttelsesgrupper som kan avspaltes ved sur hydrolyse, fjernes fortrinnsvis ved hjelp av en lavere alkankarbok-sylsyre som eventuelt kan være halogenert. Særlig anvender man maursyre eller trifluoreddiksyre. Temperaturen er vanligvis romtemperatur, selv om det også kan anvendes lett forhøyet, henholdsvis litt senket, temperatur, f.eks. i området fra ca. 0°C til +40°C. Alkalisk avspaltbare beskyttelsesgrupper hydrolyseres vanligvis med fortynnet vandig lut ved 0°C til +30°c. Klor-, brom- og jodacetyl-beskyttelsesgrupper kan avspaltes ved hjelp av tiourea i surt, nøytralt eller alkalisk medium ved ca. 0°C til +30"C.
Ved fremstilling av lett hydrolyserbare estere til karbok-syl syren med formel I i henhold til variant f) i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen omsettes karboksylsyren fortrinnsvis med det tilsvarende halogenid som inneholder estergruppen, fortrinnsvis med jodidet. Reaksjonen kan fremskyndes ved hjelp av en base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller karbonat eller et organisk amin som trietylamin. Forestringsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inært organisk løsningsmiddel som dimetylacetamid, hexaittetylfosforsyretriamid, dimetylsul-foksid eller fortrinnsvis dimetylformamid. Temperaturen ligger fortrinnsvis i området fra 0 til 40°C.
Fremstillingen av salter og hydrater av forbindelsen med formel I henholdvis hydratene av disse salter i henhold til variant g) i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning av karboksylsyren med formel I med ekvimolar mengde av den ønskede base, hensiktsmessig i et løsningsmiddel, som vann, eller et organisk løsningsmiddel som etanol, metanol, aceton eller lignende. Temperaturen ved saltdannelsen er ikke kritisk, men ligger vanligvis ved romtemperatur, men kan også ligge noe over eller under, eksempelvis ved området fra 0'C til +50°C.
Fremstilling av hydratene skjer vanligvis automatisk under fremstillingen eller som følge av hydroskopiske egenskaper hos et, i utgangspunktet, vannfritt produkt. For målrettet fremstilling av et hydrat kan et helt eller delvis vannfritt produkt (karboksylsyren med formel I eller et av saltene) settes ut i en fuktig atmosfære, f.eks. ved ca. +10'C til +40°C.
Det følgende reaksjonsskjerna I belyser fremgangsmåten ved fremstilling av produktene i henhold til oppfinnelsen:
R1, R2,R31,R32,R<33>, R og de striplete bindinger har alle de ovenfor nevnte betydninger.
Alt etter valg av esterbeskyttelsesgruppen R og halogenene Hal får man når det gjelder dobbeltbindinger i cefemringen en 3-eller 2-isomer med formel VIII. En fremstilt 3/ 2-blanding kan hvis nødvendig renses ved fremstilling av sulfoxidet med formel V og deretter følgende reduksjon av denne forbindelse eller seperasjon av de to komponenter til det ønskede 3-isomere.
Belysning av skjema I:
Ila - > VIII
Forbindelsen med formel Ila er en kjent forbindelse og kan fremstilles analogt (se f.eks. U.S. Patenskrift nr. 4.406.899 og 4.226.049). Den omsettes med et salt av det valgte kinolomet med formel III. Omsetninger skjer som beskrevet under fremsgangsmåte-alternativ a) ovenfor.
VIII - » la eller Via
Esterbeskyttelsesgruppen R forbindelsen med formel VIII avspaltes deretter som beskrevet ovenfor for fremgangsmåtealternativ b) hvorved det erholdes en karboksylsyre med formel Ia eller blanding derav med 3-isomeren med formel Via.
Via -* V
Hvis dobbeltbindingen isomeriseres under dannelse av 3-isomeren, oksyderes den slik dannede forbindelse med formel Via som beskrevet ovenfor for fremgangsmåtealternativ d), f.eks. med en persyre som f.eks. 3-klorper-benzoesyre i et løsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid ved en reaksjons-temperatur på -20°C til 40°C, fortrinnsvis ved ca. 0°C.
V Ia
En slik fremstilt forbindelse med formel V er selv et sluttprodukt som faller under formel I. Den kan dog reduseres til sluttprodukt Ia som beskrevet ovenfor for fremgangsmåte-variant c)
Forbindelser med formel I med gruppene
foreligger fortrinnsvis i syn-formen. Slike syn-former kan fremstilles ved anvendelse av utgangsmaterialer hvori denne syn-form allerede foreligger. Hvis ønsket kan en dannet syn/anti-planing av en forbindelse med formel I på vanlig måte oppspaltes i de tilsvarende syn- og anti- former, eksempelvis ved omkrystallisering eller ved kromatografiske metoder under anvendelse av et egnet løsningsmiddel, henholdsvis løsningsmiddelblanding.
Ifølge oppfinnelsen ble de to antibiotiske komponenter "cephalosporin" og "chinolon/naphtyridinon" (sistnevnte kjent f.eks. fra DE-OS 23 62 553, 30 31 767 og 31 06 013) for første gang kombinert, hvorved nye produkter med fremragende antibiotiske egenskaper ble erholdt. Dette har forskjellige fordeler: Som laboratorieforsøk har vist, utfolder slike produkter sin antibiotiske virkning på enestående måte. Det intakte molekyl gjennomtrenger bakterieveggen, hvorved det har vist seg at det spaltes under frigivelse av antibiotisk aktivt cephalosporin og antibiotisk aktiv gyrasehemmer, dvs. chinolon/naphtyridinon. Derved forhindrer det frigitte chinolon/naphtyridinon den tilbøyelighet for cephalosporinresistens som bakteriene med tiden utvikler. Den omstendighet at meget lite chinolon/- naphyridinon frigis i blodomløpet, bidrar også til å forhindre hhv. sterkt nedsette de toksiske bivirkninger av chinoloner/naphtyridinoner.
Forbindelsene med formel I samt de tilsvarende salter henholdsvis hydrater av disse produkter og estere er følgelig antibiotiske, særlig baktericide. De kan anvendes som midler for bekjempelse av bakterielle infeksjoner (omfattende urinveis- og luftveis-infeksjoner) ved sugedyr, f.eks. hunder, katter, hester osv. samt ved mennesker. Disse cephalosporiner er virksomme mot et bredt område av både Gram-negative og Gram-positive bakterier.
In vitro-virksomheten av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen mot en rekke Gram-positive og Gram-negative mikro-organismer uttrykt som minste hemmende konsentrasjon i mikrogram/ml og bestemt ved anvendelse av rekkefortyn-ningsmetoden (i flytende medium) er som følger: Forbindelse A: [6R-(6oc.73) ]-3-[ [ [ (1-Etyl) -1,4-dihydro-7-
metyl-4-okso-l,8-naftyridin-3-yl)karbonyl ]-oksy]metyl]-8-okso-7-[(fenoksy-acetyl)amino]-5-tia-l-azabiocyklo[4.2.0]-oct-2-en-2-karboksylsyrehydrat
Forbindelse B: [6R-(6a,73)]-3-[[[(5-Etyl-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yl)karbonyl ]-oksy]metyl]-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[-4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre-mono-natriumsalt
Forbindelse C: [6R-(6a,73)(Z)]-[[(2-Amino-4-tiazolyl)-(metoksyimino)acetyl]amino]-3-[[[(l-etyl-1,4-dihydro-7-metyl-4-okso-l,8-naftyridin-3-yl)-karbonyl]oksy]metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt
Forbindelse D: [6R-(6cx-73) (Z) ]-[ [ (2-Amino-4-tiazolyl) -
(metoksyimino)acetyl]amino]-3-[[[(etyl-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yl)-karbonyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]oct-2-en-karboksylsyre-natriumsalt
Forbindelse E: [6R-(6cx-73) ]-3-[ [ [ [l-Etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-yl]karbonyl]oksy]metyl]-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-azabicyklo[4.2.0]oct-2-ene-2-karboksylsyre-natriumsalt
Forbindelse F: [6R-(6oc-73)]-3-[[[5-etyl-5,8-dihydro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yl)karbonyl ]oksy]-metyl]-8-okso-7-[(2-tienyl acetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt
Forbindelse G: [6R-(6a-73)]-3-[[[[l-Etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazin)-4-oksokinolin-3-yl]karbonyl]oksy]metyl]-7-[(2-tienyl-acetyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-oct-2-ene-2-karboksylsyre-natriumsalt
Forbindelse H: [6R-(6a-73)]-3-[[[[l-Etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oksokinolin-3yl]-karbonyl]oksy]metyl]-8-okso-7-[(fenoksyacetyl) -amino]-5-tia-l-azabiocyklo-[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt Forbindelse I: [6R-(6a-73)(Z)-7-[[(2-Amino-4-tiazolyl)-(metoksyimino)acetyl]amino]-3-[[[[1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oksokinolin-3-yl]karbonyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt. For bekjempelse av en bakteriell infeksjon i et pattedyr, kan det behandles med en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen i en dagsdose på ca. 5 til 500 mg/kg, fortrinnsvis 10 til 100 mg/kg, særlig 10 til 55 mg/kg. Samtlige administreringsmåter som til nå kommer i betraktning for penicillin- og cephalosporinterapi er likeledes anvendbare for de nye cephalosporiner fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Administreringsmåten er følgelig f.eks. intravenøs, intramuskulær og enteral administrering.
Eksempel 1 ( mellomprodukta
Blanding av r6R-( 6cx. 7( 3) 1- 3- T T T ( 1- etvl- l. 4- dihvdro- 7-metvl- 4- okso- l. 8- naftyridin- 3- yl) karbonyl] oksylmetyl]- 8-okso- 7- f( fenoksyacetvl) amino1- 5- tia- l- azabicvklo[ 4. 2. 01okt-2- en- 2- karboksylsyre f4- nitrofenvl) metvlester og [ 2R- f2cx. 6cx. 7P) 1- 3- r [ [ fl- etvl- 1. 4- dihydro- 7- metyl- 4- okso-1. 8- naftvridin- 3- vl) karbonyl] oksy] metyl]- 8- okso- 7-]
( fenoksyacetyl) amino 1- 5- tia- l- azabicyklo r 4. 2. 01okt- 3-en- 2- karboksylsyre ( 4- nitrofenyl) metylester
En oppløsning av 22,4 g (0,040 mol) [6R-(6cx,7P) ]-3-(bromometyl)-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo [4. 2.0] okt -2-en-2-karboksylsyre (4-nitrofenyl) metylester og 10,1 g (0,040 mol) 1-etyl-l,4-dihydro-7-metyl-4-okso-l,8-naftyridin -3-karboksylsyre-natriumsalt i 2 00 ml tørr dimetylformamid røres 5 timer i argonatmosfære. Løsningsmidlet fordampes under forminsket trykk. En oppløs-ning av resten i etylacetat vaskes med vandig saltoppløs-ning, avfarves med aktivt kull, tørkes over natriumsulfat og dampes inn under forminsket trykk til et lite volum, hvoretter de ovenfor nevnte sluttprodukter utkrystalliseres. Moderluten renses søylekromatografisk på 800 g nøytral kiselgel (kornstørrelse 0,063-0,200 mm) med etylacetat som elueringsmiddel. De tilsvarende fraksjoner samles og omkrystalliseres av etylacetat, hvorved det oppnås et ytterligere sluttprodukt. Den erholdte isomerblanding anvendes for de etterfølgende omsetninger. Ren 3-ester oppnås ved fraksjonert krystallisering av etylacetat og 2- esteren isoleres ved preparativ sjiktkromatografi av moderluten på kiselgelater.
Data for de to isomere:
3-isomeren: IR (KBr) 3405, 1785, 1735, 1697, 1637, 1520, 1348 cm"<1>, massespektrum m/z 714 (M<+>+ H), 736 (M+ + Na).
2-isomeren: IR (KBr) 3560, 3480, 3415, 1780, 1745, 1693, 1620, 1520 cm"<1>, massespektrum m/z 713 (M"1") .
Eksempel 2 ( mellomprodukt)
r2R- f2oc. 6oc. 7e) 1- 3- f f \ ( 1- etvl- l. 4- dihvdro- 7- metvl- 4- okso-1. 8- naftvridin- 3- yl) karbonylloksylmetyl]- 8- okso- 7-\( fenoksyacetyl) aminol- 5- tia- l- azabicvklof4. 2. 0] okt- 3-en- karboksylsyre
En oppløsning av 6,11 g (0,00856 mol) av en blanding av de to isomere fra eksempel 1 i 45 ml dimetylformamid tilsettes ved -5 til -10 °C dråpevis en oppløsning av 2,80 g (0,0116 mol) natriumsulfidhydrat i 20 ml vann. Etter 35 minutter surgjøres blandingen ved tilsetning av IN vandig saltsyre til pH 3,5, hvorved det utfelles en harpiks. Harpiksen blir fast ved tilsetning av 50 ml etylacetat og 50 ml eter. Etter filtrering, vasking med vann og eter og tørking ved 50 °C under forminsket trykk over fosforpentoksyd erholdes sluttproduktet. Filtratet tilsettes en ytterligere etermengde, hvorved det utfelles ytterligere utfall, som
filtreres og løses i vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den vandige oppløsning vaskes med etylacetat og surgjøres til pH 3,5. En oppløsning av den utfelte harpiksen i metylenklorid filtreres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og
fordampes under forminsket trykk. Man oppnår en ytterligere mengde av sluttproduktet: IR (KBr) 3420, 3300, 1773, 1720 cm-<1>, massespektrum m/z 579 (M<+>+ H).
Eksempel 3
[ f6R-( 6cx. 7P) 1- 3- f r r ( 1- etvl- l. 4- dihydro- 7- metyl- 4- okso-1. 8- naftyridin- 3- vl) karbonyl] oksyImetvll- 8- okso- 7-[( fenoksy- acetvl) amino- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 01okt- 2- en- 2-karboksvl- svre- S- oksvd
En oppslemming av 2,55 g (0,00442 mol) av sluttproduktet
fra eksempel 2 i 60 ml metylenklorid tilsettes under omrøring ved 0 °C dråpevis en oppløsnng av 0,986 g (85%
ren, 0,00486 mol) m-klorperbenzosyre i 15 ml metylenklorid. Blandingen røres i 4 timer ved 0 °C og filtreres deretter. Det dannede faststoff vaskes med metylenklorid og tørkes under forminsket trykk. Det slik dannede sluttprodukt har de følgende data: IR (KBr 3360, 1794, 1723, 1684, 1637, 1017 cm"<1>, massespektrum m/z 595 (M<+>+ H).
Eksempel 4
r 6R- f 6cx. 7£) 1- 3- r r r fl- etvl- 1. 4- dihvdro- 7- metvl- 4- okso- 1. 8-naftvridin- 3- yl) karbonyl1oksv] metyl 1 - 8- okso- 7- r f fenoksy-acetyl) amino] - 5- tia- l- azabicvklo [ 4 . 2. 0] okt- 2- en- 2- karbok-svlsvrehydrat
En oppløsning av 1,64 g (0,0109 mol) natriumjodid i 40 ml tørr aceton og 20 ml metylenklorid tilsettes 1,30 g (0,00219 mol) av sluttproduktet fra eksempel 3. Den dannede oppslemming avkjøles under omrøring og tilsettes ved 0 °C 1,75 ml (0,0124 mol) trifluoreddiksyreanhydrid. Etter 30 minutter innstilles pH-verdien med vandig natriumbikarbonatoppløs-ning på 6,0. Deretter innstilles pH med vandig IN saltsyre på 3,5 og en liten mengde uoppløst substans fjernes ved filtrering. Den organiske fase vaskes med vandig natrium-sulfidoppløsning, tørkes over natriumsulfat og fordampes under forminsket trykk. Resten vaskes med eter, tas opp i metylenklorid og utfelles ved tilsetning av eter, hvorved sluttproduktet oppnås.
Eventuelt avkjøles en blanding av 0,435 g (0,73 mmol) av sluttproduktet fra eksempel 3 og 7 ml tørr dimetylformamid under omrøring til -12 °C og tilsettes 0,128 ml (1,4 mmol) fosfortriklorid. Ytterligere 0,027 ml fosfortriklorid tilføyes etter 7 minutter. Blandingen røres i 6,5 minutter og tilsettes deretter en kald oppløsning av 0,428 g (5,1 mmol) natriumbikarbonat i 70 ml vann. Det dannede bunnfall filtreres, vaskes med vann og tørkes under forminsket trykk over fosforpentoksyd, hvorved sluttproduktet erholdes.
Ytterligere sluttprodukt utfelles fra filtratet.
Data: IR (KBr) 3420, 1785, 1708, 1620 cm "<1>,
massespektrum m/z 579 (M<+>+ H).
Eksempel 5
f6R- f 6cx. 73) 1- 3- r r T (( 5- etvl- 5 . 8- dihvdro- 8- okso- l. 3- dioksolo f4. 5- g1kinolin- 7- yl) karbonyl] oksy1metyl1- 7- f( fenoksyacetyl) amino1- 5- tia- l- azabicyklo r 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-1. 1- dimetvletylester
En oppløsning av 5-etyl-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo-[4,5-g]kinolin-7-karboksylsyre-natriumsalt (1 mmol) i 12 ml dimetylformamid røres i en nitrogenatmosfære i 1 time med 1,5 g av en 4A molekylærsil, tilsettes deretter en oppløs-ning av [6R-(6cx,73) ]-3-(jodmetyl) -8-okso -7-[ (fenoksyacetyl) amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt -2-en-2-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester (1 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid og røres i 5 timer. Blandingen fordampes til tørrhet. Resten tas opp i etylacetat eller etylacetat/metylenklorid, vaskes med vandig natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og fordampes til tørrhet. Resten renses enten ved preparativ sjiktkromatografi eller ved hurtigkromatografi under anvendelse av en 8:2 oppløsning av etylacetat og metylenklorid.
Massespektrum m/Z 664 (M + H<+>)
Eksempel 6 ( mellomprodukt)
r6R-( 6a. 7( 3) ( Z) 1- 3- r r r ( l- etvl- l. 4- dihvdro- 7- metyl- 4- okso-l, 8- naftyridin- 3- yl) karbonvl] oksy] metyn- 7-[ r( metoksyimino) f 2- ( trif enylmetyl) amino- 4- tiazolvl ] acetyl 1 amino 1 -8-okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 01okt- 2- en2- karboksvlsvre- l.1-d imety1etvlester
Tittelforbindelsen erholdes ved å gjenta omsetningen fra eksempel 5 under anvendelse av l-etyl-l,4-dihydro-7-metyl-4-okso-l,8-naftylridin -3-karboksylsyre-natriumsalt og [6R-(6a,7P)(Z)]-3-jodmetyl-7-[[(metoksyimino)[2-(trifenylmetyl)amino -4-tiazolyl]-acetyl]amino -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt -2-en-2-karboksylsyre-l,1-dimetyletylester. Resten renses ved hurtigkromatografi med en 9:1 blanding av etylacetat/metylenklorid som løsningsmiddel.
Massespektrum m/Z 925 (M+H)<+>
Eksempel 7 ( mellomprodukt)
r6R- f6a. 7e) fz) i- 3- r r[( 5- etvi- 5. 8- dihvdro- 8- okso- 1. 3-dioksolo[ 4, 5- g] kinolin- 7- vl) karbonyl] oksyImety1]- 7-[[( metoksyimino) r2-( trifenylmetyl) amino- 4- tiazolyl]-acetyl1amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en-2- karboksylsyre- l, 1- dimetvletvlester
Tittelforbindelsen erholdes ved å gjenta omsetningen fra eksempel 5 med 5-etyl-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karbonsyre og [6R-(6a,73)(Z)] -3-jodmetyl-7-[[(metoksyimino)[2-(trifenylmetyl)-amino -4-tiazolyl]acetyl ]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt -2-en-2-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester som reagenter. Resten renses ved hurtigkromatografi med en blanding av 9:1 etylenacetat/metylenklorid som løsningsmiddel. Massespektrum m/Z 977 (M+H)<+>
Eksempel 8
[ 6R- ( 6cx, 7 &) - 3- f f f ( 5- etyl- 5 , 8- dihydro- 8- okso- l, 3- dioksolo-[ 4, 5- g] kinolin- 7- yl) karbonyl] oksy] metyl1- 8- okso- 7- r( fenoksv- acetyl) amino]- 5- tia- l- azabicyklof4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre- natriumsalt
En oppløsning av 3,00 g (4,52 mmol) av sluttproduktet fra eksempel 5 i 15 ml anisol blandes under omrøring ved romtemperatur med 10,6 ml trifluoreddiksyre. Blandingen røres i 4 timer og fordampes til tørrhet under redusert trykk. Som rest erholder man en olje, som oppløses i metylenklorid og tilsettes vann. pH-verdien instilles på 7,5 med natriumbikarbonat. Blandingen røres i 20 minutter, hvoretter den vandige fase fjernes. Tilsetning av vann og innstilling av pH-verdien på 7,5 med natriumbikarbonat under omrøring gjentas to ganger. De tre erholdte vandige ekstrakter samles og frysetørres. Resten renses ved kromatografi ved en upolar, stasjonær fase (C18
reverse phase) med 50% vandig metanol som løsningmiddel. Etter fordamping og frysetørring oppnår man tittelforbindelsen: IR (KBr) 3410, 1765, 1692, 1635, 1528 cm"<1>, massespektrum m/z 630 (M<+>+ H), 652 (M* + Na).
Eksempel 9
r6R-( 6cx. 7P) fzn- 7- r f f2- amino- 4- tiazolvl) ( metoksvimino) acetyl] amino]- 3- f f\( 1- etyl- l. 4- dihvdro- 7- metvl- 4- okso- l. 8-naftyridin- 3- yl) karbonyl1oksvImetyI]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo f 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksvlsvre- natriumsalt
En oppslemming av 0,31 mmol av sluttproduktet fra eksempel
6 i 0,66 ml anisol nedkjøles til 0 °C i en nitrogenatmosfære og tilsettes 3,3 ml trifluoreddiksyre. Denne oppløsning holdes 18 timer på 0 °C og fordampes deretter ved romtemperatur ved redusert trykk. Etter tilsetning av metylenklorid gjentas fordampningen under redusert trykk.
Resten malesmed etylacetat, slik at det hvis mulig oppnås et faststoff før overføring til natriumsaltet. Skulle det ikke dannes noe faststoff, blir resten overført direkte til natriumsaltet. I begge tilfeller blir faststoffet, hhv. den erholdte olje oppløst i 9 ml metylenklorid, hvoretter en vandig natriumbikarbonatoppløsning som inneholder tilstrek-kelig natriumbikarbonat til å oppnå en pH-sluttverdi på 7,2 til 7,4, tilsettes dråpevis ved 0 til 3 °C til den slik fremstilte metylenkloridoppløsning. Den vandige fase frysetørres og renses deretter med en analytisk høytrykks-væskekromatograf under anvendelse av en reverse phase kolonne og ved eluering med en vann-metanolgradient (0-100% metanol, 20 minutter). Etter fordamping og frysetørring erholdes sluttproduktet: IR (KBr) 3405. 3300, 3200, 1766, 1716, 1681, 1617, 1537 cm"<1>.
Eksempel 10
f6R-( 6a, 7P)( Z ) 1- 7- f[( 2- amino- 4- tiazolvl) fmetoksyimino) acetyl1amino- 3- f f f( 5- etvl- 5, 8- dihydro- 8- okso- l. 3- dioksolo-[ 4, 5- g] kinolin- 7- yl) karbonyl1oksy1metyl1- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklof4. 2. 01okt- 2- en- 2- karboksylsvre- natriumsalt
Tittelforbindelsen erholdes etter fremgangsmåten i eksempel 9, dog ved å anvende sluttproduktet fra eksempel 7: IR (KBr) 3400-3200, 1767, 1715, 1685, 1635, 1616, 1533 cm-<1>, massespektrum m/z 679 (M<+>+ H) , 701 (M+ + Na) .
Eksempel 11
a) r6R-( 6cx. 7e) 1- 3- r r r ( l- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( 4-formvl- l- piperazinyl)- 4- okso- kinolin- 3- yl1karbonyl1oksy1-metyl 1 - 8- okso- 7- f ( f enoksyacetyl) amino 1 - 5- tia- lr- azabiocvklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksvlsyre- l. 1- dimetvletylester
Tittelforbindelsen erholdes ved å gjenta omsetningen fra eksempel 5 med l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l- piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og [6R-(6cx,7P) ] 3-(jodmetyl)-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-l,1-dimetylester som reagenter. Resten renses ved hurtigkromatografi under anvendelse av en 20:1 blanding av metylenklorid/metanol som løsningsmiddel.
b) r6R-( 6cx, 7g) 1- 3- r r r fl- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( 4-f ormyl- l- piperazinyl) - 4- okso- kinolin- 3- vilkarbonyl1oksy1-metyl]- 7- f fenoksyacetyl) amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklor 4. 2. 01okt- 2- en- 2- karboksvlsvre- natriumsalt
Ved samme fremgangsmåte som i eksempel 10 og ved å anvende sluttproduktet fra eksempel lia) erholdes tittelforbindelsen: IR (KBr) 3420, 1768, 1668, 1620 cm -<1>, massespektrum m/z 716 (M<+>+ H), 738 (M<+>+ Na).
Eksempel 12
r6R- f6a, 7P) 1- 3- r f r f5- etvl- 5. 8- dihvdro- 8- okso- 1. 3- dioksolo-r 4, 5- q] kinolin- 7- y1) karbonyl1oksy] metyl]- 8- okso- 7- f( 2-tienvl- acetyl) amino1- 5- tia- l- azabicvklor4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre 1, 1- dimetyletvlester
Ved samme fremgangsmåte som i eksempel 5, men ved å anvende [6R(6a,7P)] -3-(jodmetyl)-8-okso-7-[(2-tienylacetyl)amino] -5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre -1,1-dimetyletylester og 5-etyl-5,8-dihydro-7-okso-1,3-dioksolo-4,5-g]kinolin -7-yl)karboksylsyre som reagenter, oppnår man tittelforbindelsen.
Massespektrum m/Z 654 (M+H)<+>
Eksempel 13
r6R- f6a, 7e) 1- 3- r r r f5- etvl- 5. 8- dihvdro- 8- okso- 1. 3- dioksolo-r4, 5- g) kinolin- 7- yl) karbonyl1oksy] metyl1- 8- okso- 7-[( 2 - tienylacetyl) amino]- 5- tia- l- azabicyklor4. 2. 0] okt- 2- en- 2
karboksylsyre- natriumsalt
Tittelforbindelsen oppnås ved fremgangsmåten fra eksempel 10, men ved å anvende sluttproduktet fra eksempel 12: IR (KBr) 3410, 1763, 1682, 1632, 1608 cm"<1>, massespektrum m/z 620 (M<+>+ H) (M<+>+ Na).
Eksempel 14
f6R-( 6cx. 76) 1- 3- r f f n- etvl- 6- fluor- l, 4- dihvdro- 7-( 4-formyl- l- piperazinyl)- 4- oksokinolin- 3- yl1carbonvl1oksy1-metyl]- 7- f( 2- tienylacetyl) amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicvklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksvlsyre- l, 1- dimetvletylester
Etter fremgangsmåten fra eksempel 5, men ved å anvende [6R-(6a,73)]-3-(jodmetyl) -8-okso-7-[(2-tienylacetyl)amino]-5-tia -l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre -1,1-dimetyletylester og l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro -7-(4-formyl-l-piperazinyl) -4-okso-3-kinolin-karboksylsyre-natriumsalt som reagenter, erholder man tittelforbindelsen.
Massespektrum m/Z 740 (M+H)<+>
Eksempel 15
r6R- 6a. 7S) 1- 3- r r r ri- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7- f4- formvl-1- p iperaz invl)- 4- oksokinolin- 3- y11karbonyl] oksy1metvl1-7-[( 2- tienylacetyl) amino1- 8- okso- 5- tia- l- azabicvklo r 4. 2. 0]-okt- 2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt
Ved samme fremgangsmåte som i eksempel 9, men ved å anvende sluttproduktet fra eksempel 14, erholdes tittelforbindelsen: IR (KBr) 3430, 1765, 1715, 1662, 1623 cm"<1>, massespektrum m/z 706 (M<+>+H).
Eksempel 16 fmellomprodukt)
f6R-( 6cx. 7[ 3) ( Z ) 1- 3- r f r r l- etvl- 6- f luor- 1. 4- dihvdro- 7-( 4-formvl- 1- piperazinyl)- 4- oksokinolin- 3- yl] karbonyl] oksy]-metyl1- 7- f r( metoksyimino) r 2-( trifenylmetyl) amino- 4- tiazolyl 1 acetyl 1 amino") - 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo r 4 . 2 ♦ 0 ] okt- 2-en- 2- karboksylsyre- l. 1- dimetyletylester
Etter fremgangsmåten i eksempel 5, men ved å anvende [6R-(6a,73)(Z)]-3-(jodmetyl) -7-[[(metoksy-imino)-[(2-(trifenylmetyl)amino-4-tiiazolyl]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en -2-carboksylsyre-l,1-dimetyletylester og l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl -1-piperazinyl)-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre-natriumsalt som reagenter, erholdes tittelforbindelsen.
Massespektrum m/Z 1041 (M+H)<+>
Eksempel 17
f6R-( 6a, 7P)( Z) 1- 7- r[( 2- amino- 4- tiazolvl) fmetoksyimino) - acetyl] amino]- 3-[\\\ l- etvl- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 7-( 4- formyl-1- piperazinvl)- 4- oksokinolin- 3- yllkarbonyl1oksy] metyl]- 8-okso- 5- tia- l- azabicyklor4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre-natriumsalt
Tittelforbindelsen oppnås ved fremgangsmåten i eksempel 9 , men ved å anvende sluttproduktet fra eksempel 16: IR (KBr) 3420, 1765, 1712, 1622 cm-<1>, massespektrum m/z 764 (M<+>+ H).
Eksempel 18
f6Rf 6a. 73) 1- 3- T\ r rl- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( 1-pvrrolidiny1)- 4- oksokinolin- 3- vi1karbonyl] oksy1metyl1- 7-f( fenoksyacetyl) amino1- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt-
2- en- 2- karboksvlsvre- l, 1- dimetyletvlester
Tittelforbindelsen erholdes ved fremgangsmåten i eksempel 5, men under anvendelse av [6R-(6a, 73) ]-3-(jodmetyl)-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino] -5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-karboksylsyre -1,1-dimetyletylester og l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro -4-okso-7-(l-pyrrolidinyl)-3-kinolinkarboksylsyre-natriumsalt som reagenter.
Massespektrum m/Z 706 (M+H)<+>
Eksempel 19
r6R- f6a. 73) 1- 3- r r r ri- etvl- 6- fluor- l, 4- dihvdro- 7-( l- pvrro-1idinvl)- 4- oksokinolin- 3- yl1 karbonyl] oksy] metyl]- 7-T( fenoksyacetyl) amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] oks- 2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt
Tittelforbindelsen erholdes ved fremgangsmåten i eksempel 9, dog under anvendelse av sluttproduktet fra eksempel 18:
IR (KBr) 3410, 1770, 1695, 1628 cm""<1>, massespektrum
m/Z 673 (M<+>+ H) , 695 (M<+>+ Na).
Eksempel 20 ( mellomprodukt)
r6R- f6a. 76)( Z ) 1- 3- r r r rl- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( l-pyrrolidinyl)- 4- oksokinolin- 3- yl1 karbonyl] oksy1metyl1- 7-rr( metoksyimino) r2-( trifenylmetyl) amino- 4- tiazolyllacetyl]-amino- 8- okso- 5- tia- l- azabicvklof 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre- 1 . 1- dimetyletylester
Ved samme fremgangsmåte som i eksempel 5, men ved å anvende [6R-(6a,73)]-3-(jodmetyl) -7-[[(metoksyimino)-[2-(trifenylmetyl) amino] -4-tiazolyl]acetyl]amino]-8-okso-5-tia -1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-l,1-dimetyletylester og l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(l-pyrrolidinyl) -3-kinolinkarboksylsyre-natriumsalt som reagenter, erholdes tittelforbindelsen.
Massespektrum m/Z 988 (M+H)<+>
Eksempel 21
[ 6R-( 6a, 7g)( Z)]- 7-[ r( 2- amino- 4- tiazolyl)( metoksyimino) acetyllaminol- 3- r f\\ l- etvl- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 7-( 1-pyrrolidinvl)- 4- oksokinolin- 3- vl] karbonyl] oksy1metyl]- 8 okso- 5- tia- l- azabicvklor 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsvre-natriumsalt
Tittelforbindelsen erholdes ved fremgangsmåten fra eksempel 9, men ved å anvende sluttproduktet fra eksempel 20: IR (KBr) 3455, 3430, 1768, 1682, 1630 cm-<1>, massespektrum m/z 722 (M+ + H).
Eksempel 22
r6R( 6a. 7g) 1- 3- r f r n- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7- r4-( l. l-dimetvletvloksy) carbonvl- l- piperazinyll- 4- oksokinolin- 3-yl 1 - carbonyl] oksy] metyl1- 8- okso- 7-[( fenoksyacetyl) amino- 5-tia- l- azabicyklof 4. 2■ 01okt- 2- en- 2- karboksylsyre- l, 1- dimetvletylester
Etter fremgangsmåten i eksempel 5, men ved å anvende [6R-(6cx,73) ]-3-jodmetyl-8-okso -7-[ (f enoksyacetyl) amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre -1,1-dimetyl-etylester og l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro -7-[4-(1, l-dimetyletoksy)karbonyl-l-piperazinyl] -4-okso-3-kinolin-karboksylsyre-kaliumsalt som reagenter, oppnår man tittelforbindelsen: IR 3420, 1787, 1730, 1698, 1510 cm -<1>, massespektrum m/z 822 (M<+>+ H).
Eksempel 23
T6R- f6cx. 76) 1- 3- r r r rl- etvl- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 7- r4- f1. 1-dimetyletoksy) karbonyl- l- piperazinyl1- 4- oksokinolin- 3- yl]-karbonyl1oksy1metyl1- 8- okso- 7- f ffenoksyacetyl) amino]- 5-tia- l- azabicyklor4. 2. 01okt- 2- en2- karboksylsyre- 2- propenyl-ester
Ifølge fremgangsmåten fra eksempel 5, men ved å anvende [6R-(6cx,73) ]-3-jodmetyl-8-okso- -7-[ (fenoksyaxetyl)amino]-5-tia -1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-2-propenylester og l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro -7-[4-1,1-dimetyletoksy)karbonyl-l-piperazinyl] -4-okso-3-kinolin-karboksylsyre-kaliumsalt som reagenter, erholdes tittelforbindelsen: IR (KBr) 3415, 3300, 1789, 1729, 1694, 1622 cm"<1>, massespektrum m/z 806 (M<+>+ H).
Eksempel 24
r6R-( 6cx, 7P) 1- 3 f f r n- etvl- 6- fluor- l, 4- dihvdro- 7- r4- fl-propenoksy) karbonyl- l- piperaz inyl1- 4- oksokinolin- 3- yl]-karbonyl] oksy1metyl1- 8- okso- 7-\( fenoksyacetyl) amino]- 5-tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 01okt- 2- en- 2- karboksylsvre- 2- pro-penylester
Ved samme fremgangsmåte som i eksempel 5, men under anvendelse av [6R- (6cx, 73) -3-jodmetyl-8-okso -7-[ (fenoksy-acetyl) amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt -2-en-2-karboksylsyre-2-propenylester og l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[4-(2-propenoksy)karbonyl -l-piperazinyl]-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-kaliumsalt som reagenter, erholdes tittelforbindelsen: IR (KBr) 3410, 1789, 1725, 1699, 1622 cm-<1>, massespektrum m/z 790 (M<+>+ H).
Eksempel 25
a) r6R- f6cx, 76) i- 3- r r r f5- etvi- 5. 8- dihvdro- 8- okso-_ 1. 3-dioksolo- r4. 5- g] kinolin- 7- vl) karbonyl] oksv] metvl]- 8- okso- 7-r( fenoksv- acetyl) amino1- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt-2- en- 2- karboksylsvre- 2- propenylester
Ved fremgangsmåten i eksempel 5, men ved å anvende [6R-(6oc,73) ]-3-jodmetyll-8-okso -7-[ (fenoksy-acetyl) amino] -5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt -2-en-2-karboksylsyre-2-propenylester og 5-etyl-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo [4,5-g]kinolin-7-karboksylsyre-kaliumsalt som reagenter, erholdes tittelforbindelsen.
b) Alternativ syntese av \ 6R -( 6cx . 7 &) ]- 3-[ \ \ ( 5- etyl- 5. 8-dihydro- 8- okso- l, 3- dioksolof4. 5- q] kinolin- 7- yl) karbonyl]
oksy]- metyl]- 8- okso- 7- r f fenoksyacetyl) amino]- 5- tia- l-azabicyklo- r4. 2. 01okt- 2- en- 2- karboksvlsyre- natriumsalt
En oppløsning av 337 mg av sluttproduktet fra eksempel 25a), 0,03 ml trietylfosfit, 5,6 mg palladium(II)acetat, 3,9 ml etylacetat og 5,6 ml metylenklorid tilsettes dråpevis under omrøring til 1,68 ml av en 0,5 molar oppløsning av natrium-2-etylheksanoat i etylacetat i løpet av 15 minutter. Blandingen røres deretter i 30 minutter og tilsettes 11 ml aceton, hvoretter røringen fortsetter i ytterligere 10 minutter. Produktet filtreres, vaskes med eter og lufttør-kes. Etter rensing ved C18-reverse-phase-høytrykksvæske-kromatografi erholdes tittelforbindelsen. Spektrene er identiske med spektrene til produktet i eksempel 8.
Eksempel 26
r6R-( 6cx, 7f3) 1- 3- r r r ri- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( 4- tio-morfolinvl)- 4- oksokinolin- 3- y1] karbonyl] oksy1metyl1-8-okso- 7- f( fenoksyacetyl) amino- 5- tia- l- azabicvklor4. 2. 0] okt-
2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt
En oppløsning av 0,187 g l-etyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-tiomorfolinyl) -3-kinolin-karboksylsyre-natriumsalt i 8 ml dimetylformamid røres med 4A molekylærsil i 1 time. Etter tilsetning av 0,257 g [6R-(6oc,76) ]-3-(jodme-tyl) -8-kso-7-[(fenoksyacetyl)-amino-5-tia -1-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-2-propenylester i 8 ml dimetylformamid røres blandingen i 5 timer og fordampes deretter til tørrhet ved redusert trykk. En oppløsning av resten i etylacetat vaskes med vandig natriumbikarbonat-oppløsning og deretter i saltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten renses ved preparativ sjiktkromatografi, hvorved man som mellomprodukt erholder den allylester som tilsvarer tittelforbindelsen.
En oppløsning av 63,5 mg av dette allylester i 1,1 ml metylenklorid og 0,75 ml etylacetat tilsettes 5,1 pl trietylfosfit, 1 mg palladium(II)acetat og 0,28 ml 0,5M natrium-2-etylenheksanoatoppløsning i etylacetat. Blandingen røres 1 time, tilsettes 2 ml aceton og fordampes deretter til tørrhet. Resten males med eter, hvorved et faststoff erholdes. Etter rensing ved reverse-phase-høytrykksvæskekromatografi erholdes tittelforbindelsen:
IR (KBr) 3420, 1768, 1695, 1622 cm-<1>, massespektrum
m/Z 705 (M<+>+ H), 727 (M<+>+ Na).
Eksempel 27
f 6R— ( 6cx . 7 6) 1- 3- r f r ( l- etvl- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 4- okso- 7-( lH- pyrrol- l- vl) kinolin- 3- yl] karbonyl1oksyImetyll- 8- okso- 7 f( fenoksyacetyl) amino1- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 01okt- 2- en-82- karboksylsyre- natriumsalt
En oppløsning av 0,845 g l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(lH-pyrrol-l-yl) -3-kinolinkarboksylsyre-kaliumsalt i 30 ml metylformamid røres 1 time med 4A molekylærsil. Deretter tilsettes 1,54 g [6R-(6a,73)]-3-jodmetyl -8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt -2-en-2-karboksylsyre-2-propenylester og det røres i 2,5 timer. Blandingen fordampes under forminsket trykk, tilsettes etylacetat og vaskes med vandig natriumbikarbon-atoppløsning og saltoppløsning. Etter tørking over natriumsulfat fordampes etylacetatet under redusert trykk og resten renses ved hurtigkromatografi, hvorved man som mellomprodukt erholder den allylester som tilsvarer den overfor anførte tittelforbindelse.
En oppløsning av 69 mg av denne allylester i 1 ml metylenklorid tilsettes 0,3 mg palladium(II)acetat, 1 pm trietylfosfit, 0,2 ml 0,5M natrium-2-etylheksanoatoppløsning i etylacetat og 0,3 ml etylacetat. Etter omrøring i 30 minutter fordampes blandingen under redusert trykk. Resten males med eter, hvorved et faststoff erholdes. Etter rensing ved reverse-phase-høytrykksvæskekromatografi oppnås tittelforbindelsen:
IR (KBr) 3420, 1765, 1695, 1620 cm"<1>, massespektrum
m/z 669 (M<+>+ H) , 691 (M"1" + Na) .
Eksempel 28
r6R- f 6a. 73) 1- 3- r r r r5-( 4- fluorfenvl)) - 5. 8- dihvdro- 8- okso-1, 3- dioksolo r 4. 5- alkinolin- 7- vl] karbonyl] oksy] metyl]-8-okso- 7- rffenoksyacetyl) amino1- 5- tia- l- azabicyklo r 4. 2. 0] okt-2- en- 2- karboksylsyre- natriumsalt
En oppløsning av 0,183 g 5-(4-fluorfenyl)-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylsyre-kaliumsalt i 8 ml dimetylformamid røres i 1 time med 4A mole kylærsil. Etter tilsetning av 0,308 g [6R-(6a,73)]-3-jodmetyl-8-okso-7-[(fenoksyacetyl)amino] -5-tia-l-azabicyklo- [4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre -2-prppenylester røres blandingen i 5 timer, deretter fordampes den under redusert trykk og tilsettes etylacetat. Blandingen vaskes med vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter med saltoppløsning. Etter tørking over natriumsulfat fordampes etylacetatet under redusert trykk og resten renses ved preparativ sjiktkromatografi, hvorved man som mellomprodukt erholder den alylester som tilsvarer tittelforbindelsen.
En oppløsning av 0,122 g av denne allylester i 2,1 ml metylenklorid og 1,5 ml etylacetat tilsettes 9,9 pl trietylfosfit, 1,94 mg palladium(II)acetaat og 0,51 ml av en 0,5M natrium-2-etylheksanoatoppløsning i etylacetat. Blandingen røres 1 time, fortynnes med aceton og fordampes under redusert trykk. Resten males med eter, hvorved et faststoff erholdes. Etter rensing ved reverse-phase-høy-trykksvæskekromatografi erholdes tittelsubstansen:
IR (KBr) 3420, 1765, 1695, 1632 cm -<1>, massespektrum
m/z 696 (M<+>+ kH), 718 (M<+>+ Na).
Eksempel 29
[ 6R-( 6cx, 76) ( Z)]- 7-[ f( 2- amino- 4- tiazolvl) ( metoksyimino)-acetyl1amino1- 3- f[[ rl- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( 4- tiomorfolinyl)- 4- oksokinolin- 3- yllkarbonyl! oksylmetyl1- 8-okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 01okt- 2- en- 2- karboksylsyre-natriumsalt
En oppløsning av 0,374 g l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-tiomorfolinyl)-3-kinolinkarboksylsyre-kaliumsalt i 16 ml dimetylformamid røres 1 time med 1,5 g 4A molekylærsil. Etter tilsetning av en oppløsning av 1,07 g [6R-(6cx,7P) ]-3-jodmetyl -7-[[ (metoksyimino)-[ (2-trifenylmetyl) amino -4-tiazolyl]acetyl]amino] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre -1,1-dimetyletylester i 16 ml dimetylformamid røres blandingen i 5 timer. Blandingen fordampes under redusert trykk, resten tilsettes etylacetat, hvoretter den således erholdte blanding vaskes med vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter med saltoppløsing. Etter tørking over natriumsulfat fordampes etylacetatoppløsningen under redusert trykk. Resten renses ved hurtigkromatografi, hvoretter man som mellomprodukt erholder den t-butylester som tilsvarer den ovenfor angitte tittelforbindelse.
0,103 g av denne t-butylester oppløses i en blanding av 0,21 ml anisol og 1,06 ml trifluoreddiksyre og holdes på O °C i 18 timer. Blandingen fordampes under redusert trykk og resten oppløses i metylenklorid. Ved tilsetning av vann og natriumbikarbonat innstilles pH-verdien på 7,5. Den vandige fase frysetørres. Etter rensing av resten ved reverse-phase-høytrykksvæskekromatografi erholdes tittelforbindelsen: IR (KBr) 3410, 1768, 1715, 1682, 1622 cm"<1>, massespektrum m/z 754 (M<+>+ H).
Eksempel 30
f 6R-( 6cx. 7P( Z)) 1- 7- f [ ( 2- amino- 4- tiazolyl) ( metoksyimino) acetyl1amino1- 3-[\\[ 6, 8- difluor- 1-( 2- fluoretyl)- 1. 4-dihydro- 7-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 4- okso- 3- kinolinyl1-karbonyl1oksy1metyl1- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 01okt-2- en- 2- karboksvlsvre- mononatriumsaltdihydrat
En oppslemming av 5 g 6,8-difluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro -7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkar-boksylsyre-kaliumsalt i 40 ml dimetylformamid tilsettes en oppløsning av 10 g [6R-(6a,73)]-3-(jodmetyl) -7-[(metoksyimino) [2- (trif enylmetyl) amino] -4-tiazolyl-acetyl]amino] - 8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester i 40 ml dimetylformamid i løpet av 5 minutter. Blandingen røres i 2 timer og fordampes deretter under redusert trykk. Resten fordeles mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase
vaskes med vandig natriumbikarbonatopp-løsning og deretter med saltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og fordam-
pes, hvorved det oppstår et brunt skum. Rensing ved hurtigkromatografii på 500 g kiselgel (0,04-0,08 mm) med metanol-kloroform (gradient av 0-8% metanol) gir som mellomprodukt den 1,1-dimetyletylester som tilsvarer den ovenfor nevnte tittelforbindelse.
En oppløsning av 2,30 av denne 1,1-dimetylesster i 25 ml metylenklorid tilsettes 2 ml anisol, 0,2 ml 1,2-etanditiol og 25 ml trifluoreddiksyre ved en temperatur på 0 °C. Blandingren røres i 3,5 timer ved 0 °C og deretter fordampes den under redusert trykk ved 0 °C. Resten tilsettes metylenklorid og fordampingen gjentas. Resten tilsettes 5 ml kaldt etylacetat og deretter 25 ml eter, hvorved et faststoff utfaller. Etter filtrering, vasking med eter og tørking i luften erholder man et brunaktig faststoff. Dette oppløses i 100 ml 1:4 metanol-kloroform og tilsettes under isavkjøling 100 ml vann og 35 ml 5% vandig natriumbikar-bonatoppløsning til en pH på 7,8. Det derved utfelte harpiks oppløses i 10 ml dimetylformamid og tilsettes 20 ml kloroform og deretter vann og vandig natriumbikarbonat-oppløsning til en pH på 7,8 er innstilt. De samlede vandige uttrekk som inneholder sluttproduktet, vaskes med kloroform og renses ved C18-reverse-phase-kromatografi ved hjelp av en vann/acetonitril-gradient som løsningsmiddel. De fraksjoner som inneholder sluttproduktet, fordampes under redusert trykk og frysetørres, hvorved man erholder tittelforbindelsen:
Massespektrum m/z 787 (M<+>+ H).
De følgende forbindelser kan fremstilles ved de frem-gangsmåter som er tydeliggjort i eksemplene: [6R-[6cx,73(Z) ] ]-7-[ [ (2-amino-4-tiazolyl) (metoksyimino) - acetyl)amino]-3-[[[[l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperaz inyl)-kinolin-3-y1]karbonyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-3-karboksylsyre med massespektrum m/Z 724 (M+H)<+>[6R-[6a,7|3(Z) ] ]-7-[ [2-amino-4-tiazolyl) [ [ (1-karboksy-l-metyl)etoksy])imino]acetyl]amino]-3-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-yl]karbonyl]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre
med massespektrum m/Z 881 (M+H)<+>[6R-(6cx,73(Z) ] ]-7-[ [ [ (2-amino-4-tiazolyl) (karboksymetoksy) - imino]acetyl]amino]-3-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperaz inyl)-4-oksokinolin-3-yl]karbonyl ]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-karboksy1syre
med massespektrum m/Z 853 (M+H)<+>[6R-[6cx,7f3(Z) ] ]-3-[ [ [ [7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-klor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-yl]karbonyl] oksy]metyl]-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[(1-karboksy-l-metyletyloksy)imino]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karbonsyre
med massespektrum m/Z 761 (M+H)<+>
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive acylderivater med den generelle formel
hvori m betyr 0 eller 1, R<1>er fenoksyacetyl, tienylacetyl, en gruppe med formel
hvor R<130>er lavere alkyl eller karboksy-lavere alkyl; og videre hvor R<31>er lavere alkyl, C3-C7-cykloalkyl, halogen-lavere alkyl eller halogenfenyl;
Z betyrR30-C eller nitrogen,R3<0>betyr hydrogen eller halogen,R<32>betyr lavere alkyl, pyrrolyl, eventuelt med amino substituert pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller eventuelt med lavere alkyl, lavere alkyloksykarbonyl, lavere alkenyloksykarbonyl eller formyl substituert piperazinyl, ogR3<3>betyr hydrogen eller halogen, ellerR<32>ogR33 utgjør sammen en metylendioksygruppe,
samt av lett hydroliserbare estere og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser og hydrater av forbindelsen med formel I, henholdsvis av estere og salter av disse forbindelser,karakterisert vedat man (a) ved fremstilling av en lett hydrolyserbar ester av en karboksylsyre med formel I omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori m og R<1>har ovenfor angitte betydning, Hal betyr halogen, og R' betyr resten av en lett hydrolyserbar ester, med et salt av en karboksylsyre med den generelle formel
hvoriR31,R32 ogR<33>har de ovenfor oppførte betydninger, eller at man (b) ved fremstilling av en karboksylsyre med formel I
omdanner en ester med den generelle formel
hvori m,R1,R31, R<32>ogR3<3>har de ovenfor anførte betydninger, og R er en esterbeskyttelsesgruppe,
til en karboksylsyre med formel I, eller at man (c) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori m
betyr 0, reduserer en forbindelse med den generelle formel hvoriR<1>,R31,R32 ogR<33>har de ovenfor anførte betydninger ,
eller at man (d) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori m betyr 1, eller en ester eller et salt derav,
oksyderer en forbindelse med den generelle formel
hvoriR<1>,R31,R32 ogR3<3>har de ovenfor oppførte betydninger og den striplete linjen viser at det foreligger enA2- ellerA3-dobbeltbinding,
eller en ester eller et salt derav, eller at man (e) ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R<1>betyr gruppen
hvorR<130>betyr lavere alkyl eller karboksylavere alkyl, eller en ester eller et salt derav,
avspalter aminobeskyttelsesgruppen R<102>i en forbindelse med den generelle formel
hvori m,R31,R32 ogR<33>har den ovenfor oppførte betydning,R13<1>har den forR13<0>oppførte betydning hvor dog en karboksylavere alkylgruppe er beskyttet, og R<102>betyr en aminobeskyttelsesgruppe'
eller fra en ester eller et salt derav, eller at man (f) ved fremstilling av en lett hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel I underkaster en karboksylsyre med formel I en tilsvarende forestring på i og for seg kjent måte, eller at man (g) ved fremstilling av farmasøytisk akseptable salter eller hydrater av en forbindelse med formel I, henholdsvis av hydrater av nevnte salter, overfører en forbindelse med formel I til et salt eller et hydrat, henholdvis til et hydrat av nevnte salt på i og for seg kjent måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av [6R-(6cx,73) (Z) ] ]-7-[ [ (2-amino -4-tiazolyl-(metoksyimino)-acetyl]amino]-3-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro -7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinyl]karbonyl-]oksy]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre samt farmasøyisk akseptable salter av denne forbindelse og av hydrater av denne forbindelse, henholdsvis salter,
karakterisert vedat man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US88155586A | 1986-07-03 | 1986-07-03 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO872770D0 NO872770D0 (no) | 1987-07-02 |
NO872770L NO872770L (no) | 1988-01-04 |
NO168890B true NO168890B (no) | 1992-01-06 |
NO168890C NO168890C (no) | 1992-04-15 |
Family
ID=25378717
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO872770A NO168890C (no) | 1986-07-03 | 1987-07-02 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acylcephalosporinderivater |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0251330B1 (no) |
JP (1) | JPH0730083B2 (no) |
KR (1) | KR880001675A (no) |
CN (1) | CN1021226C (no) |
AT (2) | ATE97901T1 (no) |
AU (1) | AU603364B2 (no) |
CS (2) | CS270227B2 (no) |
DE (1) | DE3788306D1 (no) |
DK (1) | DK340387A (no) |
ES (1) | ES2060583T3 (no) |
FI (1) | FI88392C (no) |
HU (1) | HU200185B (no) |
IE (1) | IE61434B1 (no) |
IL (1) | IL83046A (no) |
MC (1) | MC1833A1 (no) |
MX (1) | MX7189A (no) |
NO (1) | NO168890C (no) |
NZ (1) | NZ220914A (no) |
PH (1) | PH23940A (no) |
PT (1) | PT85246B (no) |
ZA (1) | ZA874696B (no) |
ZW (1) | ZW12787A1 (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ227470A (en) * | 1987-12-28 | 1991-06-25 | Hoffmann La Roche | Acyl derivatives of substituted cephem compounds; pharmaceutical compositions and methods for preparation and treatment |
YU63689A (en) * | 1988-03-31 | 1991-06-30 | Hoffmann La Roche | Acyl derivatives |
SG67307A1 (en) * | 1988-10-24 | 1999-09-21 | Procter & Gamble Pharma | Novel antimicrobial quinolonyl lactam esters |
US5328908A (en) * | 1988-10-24 | 1994-07-12 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolone thioureas |
ES2129388T3 (es) * | 1988-10-24 | 1999-06-16 | Procter & Gamble Pharma | Fluoroquinolonil-cefems antimicrobianos. |
CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
EP0997466A1 (en) * | 1988-10-24 | 2000-05-03 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
EP0366193A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-08 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial quinolonyl lactams |
AU633867B2 (en) * | 1989-02-02 | 1993-02-11 | Eli Lilly And Company | Delivery of cytotoxic agents |
GB8907617D0 (en) * | 1989-04-05 | 1989-05-17 | Celltech Ltd | Drug delivery system |
EP0525057B1 (en) * | 1990-04-18 | 2000-06-14 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl lactams |
US5066800A (en) * | 1990-04-27 | 1991-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Qunoline intermediates useful therein for synthesizing antibacterial compounds |
US5244892A (en) * | 1990-10-16 | 1993-09-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds, and antibacterial agents |
GB9216759D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Finpael Spa | Process for the production of 7-amino thiazolyl cephalosporins |
DE4234330A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
EP0746561B1 (en) * | 1994-02-25 | 1999-04-28 | Laboratorios Aranda, S.A. De C.V. (Mx/Mx) | Quinolonylcarboxamidocephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
MX9505113A (es) * | 1995-12-07 | 1997-06-28 | Aranda Lab Sa De Cv | Derivados de cephalosporin fluoroquinolonatos y composiciones farmaceuticas que los contengan. |
EP3698793A1 (en) * | 2014-01-29 | 2020-08-26 | Vyome Therapeutics Limited | Besifloxacin for the treatment of resistant acne |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3971778A (en) | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
HU168497B (no) * | 1972-12-18 | 1976-05-28 | ||
US4173199A (en) | 1974-12-02 | 1979-11-06 | Codama Holding S.A. | Apparatus for reinforcing a fabric by applying a fluid reinforcing material thereto |
DE2760123C2 (de) | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
DE2716677C2 (de) | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPS5854157B2 (ja) | 1977-06-10 | 1983-12-02 | 山之内製薬株式会社 | セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法 |
JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
US4266049A (en) | 1980-02-20 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
FR2501209B1 (fr) * | 1981-03-03 | 1986-07-04 | Sanofi Sa | Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives |
SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
FR2570702B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-01-09 | Sanofi Sa | Derives des cephalosporines, procedes d'obtention et leur application a titre d'antibiotiques |
EP0189287B1 (en) * | 1985-01-21 | 1992-12-16 | Nippon Pharmaceutical Development Institute Company Limited | Novel b-lactam antibiotics |
NZ227470A (en) * | 1987-12-28 | 1991-06-25 | Hoffmann La Roche | Acyl derivatives of substituted cephem compounds; pharmaceutical compositions and methods for preparation and treatment |
-
1987
- 1987-06-29 ZA ZA874696A patent/ZA874696B/xx unknown
- 1987-07-01 HU HU872981A patent/HU200185B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 CS CS874967A patent/CS270227B2/cs unknown
- 1987-07-01 NZ NZ220914A patent/NZ220914A/xx unknown
- 1987-07-01 PH PH35483A patent/PH23940A/en unknown
- 1987-07-01 AU AU75009/87A patent/AU603364B2/en not_active Ceased
- 1987-07-01 IL IL83046A patent/IL83046A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 NO NO872770A patent/NO168890C/no unknown
- 1987-07-02 IE IE176587A patent/IE61434B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 JP JP62166231A patent/JPH0730083B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 MC MC871895A patent/MC1833A1/xx unknown
- 1987-07-02 MX MX718987A patent/MX7189A/es unknown
- 1987-07-02 KR KR1019870007017A patent/KR880001675A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-02 DK DK340387A patent/DK340387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-02 CN CN87105204A patent/CN1021226C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-03 PT PT85246A patent/PT85246B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 ES ES87109613T patent/ES2060583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 FI FI872951A patent/FI88392C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 ZW ZW124/87A patent/ZW12787A1/xx unknown
- 1987-07-03 AT AT87109613T patent/ATE97901T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 DE DE87109613T patent/DE3788306D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-03 EP EP87109613A patent/EP0251330B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-08 AT AT2645/87A patent/AT391137B/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-20 CS CS913950A patent/CS395091A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO168890B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acylcephalosporinderivater | |
EP0175610A2 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
US5530116A (en) | Antimicrobial quinolonyl lactams | |
NZ228498A (en) | Cephalosporin derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes | |
JP3065289B2 (ja) | ビニルピロリジノンセファロスポリン誘導体類 | |
NO165842B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser. | |
JPS643196B2 (no) | ||
AU621328B2 (en) | 3(heterocyclyc carbonyl thio methyl)cephalosporin derivatives | |
JPH0242071A (ja) | セレンアゾリル誘導体 | |
US5147871A (en) | Anti-bacterial cephalosporin compounds | |
US5527906A (en) | Process for the preparation of ceftriaxon disodium salt hemiheptahydrate | |
FI73442B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino)acetamido/-3-//(substituerad-as-triazin-3-yl)tio/metyl/ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror. | |
EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
CS270246B2 (en) | Method of new acyl derivatives production | |
BG60385B2 (bg) | Антибактериални цефалоспоринови съединения | |
CS271490B2 (en) | Method of new acylderivatives production | |
NZ196552A (en) | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions;intermediate cephalosporins | |
NO872476L (no) | Cephalosporinforbindelser og fremgangsmte for fremstilling av disse. | |
IL92091A (en) | Quinolonyl lactam esters and pharmaceutical preparations containing them | |
DK149283B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater | |
JPS61134391A (ja) | 新規セフアロスポリン化合物及びそれを有効成分とする抗菌剤 |