JPH0730083B2 - アシル誘導体 - Google Patents

アシル誘導体

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JPH0730083B2
JPH0730083B2 JP62166231A JP16623187A JPH0730083B2 JP H0730083 B2 JPH0730083 B2 JP H0730083B2 JP 62166231 A JP62166231 A JP 62166231A JP 16623187 A JP16623187 A JP 16623187A JP H0730083 B2 JPH0730083 B2 JP H0730083B2
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ルドルフ・ルートビヒ・テン
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 式中、ｍは０、１または２であり；R1は水素またはアシ
ル基であり；R2は水素、低級アルコキシ、アミノ、低級
アルキルチオまたはアルカノイルアミノであり；R31は
水素、低級アルキル、低級アルケニル、C3〜C7シクロア
ルキル、ハロー低級アルキルまたはハローフエニルであ
り;ZはR30−Ｃまたは窒素であり；R30は水素またはハロ
ゲンであるか、或いはR30及びR31は一緒になって、C3〜
C5アルキレン基、C2〜C4アルキレンモノオキシ基または
C1〜C2アルキレンジオキシ基を表わし；R32は水素、ハ
ロゲン；低級アルキル或いは１個、２個または３個の酸
素、窒素及び／または硫黄原子を含む随時置換されてい
てもよい５−または６−員の複素環式環であり；そして
R33は水素またはハロゲンであるか、或いはR32及びR33
は一緒になってC1〜C4アルキレンジオキシ基を表わす、 のアシル誘導体、並びにこれらの化合物の容易に加水分
解し得るエステルまたは塩、及び式Ｉの化合物またはそ
のエステルもしくは塩の水和物に関する。
本明細書において用いる「低級アルキル」または「アル
キル」なる用語は炭素原子１〜８個、好ましくは１〜４
個を有する直鎖状または分枝鎖状のそうほうの飽和炭化
水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル等を示す。
「低級アルコキシ」または「アルコキシ」なる用語は
「アルキル」部分が上に定義した如き低級アルキル基で
ある直鎖状または分枝鎖状ハイドロカーボンオキシ基を
示す。その例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ等
である。
本明細書において用いる「ハロ」または「ハロゲン」な
る用語は、特記せぬ限りその全ての４型、即ち、クロ
ロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを表わす。
「アリール」なる用語は置換されたまたは未置換の芳香
族部分、例えばフエニル、トリル、キシリル、メシチ
ル、クメニル、ナフチル等を意味し、該アリール基は１
〜３個の適当な置換基、例えばハロ（例えばフルオロ、
クロロ、ブロモ）、ヒドロキシ等で置換されていてもよ
い。
本明細書において用いる「低級アルカノイル」または
「アルカノイル」なる用語は式 R25−CO− 式中、R25は水素またはC1〜C6アルキルである、 の部分を意図する。かかる基の例はアセチル、ホルミ
ル、プロピオニル、ｎ−ブチリル等である。
「置換されたフエニル」なる用語はハロ（例えばクロ
ロ、ブロモ、フルオロ）、低級アルキル、アミノ、ニト
ロまたはトリフルオロメチルで一置換または二置換され
たフエニルを意味する。
「置換されたフエニル」なる用語は、例えばハロ（例え
ばクロロ、フルオロ、ブロモ）、トリフルオロメチル、
アミノ、シアノ等で置換された「低級アルキル」部分を
意味する。
「低級アルケニル」または「アルケニル」なる用語は炭
素原子２〜６個を有するオレフイン性二重結合を含む直
鎖状または分枝鎖状炭素水素基、即ち式CnH2n［ここ
で、ｎは２〜６である］の化合物の基、例えばアリル、
ビニル等を意味する。
「アラルキル」なる用語は芳香族及び脂肪族の双方の構
造式を有する炭化水素基、即ち、低級アルキル水素原子
が単環式アリール基、例えばフエニル、トリル等で置換
された炭化水素基を意味する。
「１〜４個の酸素、窒素及び／または硫黄原子を含む５
−、６−または７−員の複素環式環」なる表現は、例え
ば６−員の含窒素ヘテロ環、例えばピリジル、ピペリジ
ル、ピペリジノ、Ｎ−オキシド−ピリジル、ピリミジ
ル、ピペラジニル、ピリダジニル、Ｎ−オキシド−ピリ
ダジニル等、５−員の含窒素ヘテロ環、例えばピロリジ
ニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、1,2,3
−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チ
アジオアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オ
キサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オ
キサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリア
ゾリル、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等、等を
表わすものとする。これらのヘテロ環の各々は更に置換
されていてもよく、そして置換基として、例えば低級ア
ルキル、例えばメチルエチル、ｎ−プロピル、等、低級
アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、等、ハロゲ
ン、例えば塩素、臭素、等、ハロゲン−置換された低級
アルキル、例えばトリフルオロメチル、トロクロロエチ
ル、等、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイ
ルまたはカルボキシ等を挙げることができる。
「シクロ−低級アルキル」または「シクロアルキル」な
る用語は３〜７員の飽和炭素環式部分、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等を意味する。
R30及びR31は一緒になって「C3〜C5アルキレン」、例え
ば−（CH2)3−、−（CH2)4−、−（CH2)5または−CH（C
H3）−（CH2)2−：「C2〜C4−アルキレンモノオキ
シ」、例えば−（CH2)2−Ｏ−、−（CH2)3−Ｏ−、−
（CH2)4−Ｏ−または−CH（CH3）−CH2−Ｏ−：或いは
また「C1〜C2アルキレンジオキシ」、例えば−Ｏ−CH2
−Ｏ−、−Ｏ−（CH2)2−Ｏ−、または−Ｏ−CH（CH3）
−Ｏ−を意味することができる。好ましくは、５−また
は６−員の縮合した環を形成する。R32及びR33は一緒に
なって「C1〜C4アルキレンジオキシ」、例えば−Ｏ−CH
2−Ｏ−、−Ｏ−（CH2)2−Ｏ−、−Ｏ−（CH2)3−Ｏ
−、−Ｏ−（CH2)4−Ｏ−、−Ｏ−CH（CH3）−Ｏ−、−
Ｏ−CH（CH3）−CH（CH3）−Ｏ−等を意味することがで
きる。好ましくは、５−または６−員の縮合した環を形
成する。
本明細書においてR1に関して用いる「アシル」なる用語
はヒドロキシ基の除去によって有機酸（即ち、カルボン
酸）から誘導された全ての有機基を意味し且つこれを包
含する。基R1は多くのアシル基の１つであることができ
るが、あるアシル基が好ましい。
典型的なアシル基は従来、６−アミノペニシラン酸及び
その誘導体並びに７−アミノセフアロスポラン酸及びそ
の誘導体を含めて、β−ラクタム抗生物質をアシル化す
るために用いられたアシル基である：例えばフリン（Fl
ynn）編集、セフアロスポリン及びペニシリン（Cephalo
sporins and Penicillins）、アカデミック・プレス（A
cademic Press）（1972）、1978年10月17日発行ベルギ
ー国特許第866,038号、1978年12月11日発行ベルギー国
特許第866,038号、1979年５月１日発行米国特許第4,15
2,432号、1976年７月27日発行米国特許第3,971,778号及
び1979年10月23日発行米国特許第4,173,199号参照。種
々なアシル基が記載されたこれらの文献の部分を参照と
して本明細書に加える。「アシル」なる用語を更に説明
するために次のアシル基を示す；これに限定されるもの
とみなすべきでない。典型的なアシル基は次のものであ
る： （ａ）式 R5−CO− 式中、R5は低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、低級
アルコキシ、低級アルケニル、C3〜C7シクロアルケニル
またはシクロヘキサジエニル：或いは１個またはそれ以
上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
低級アルキルチオまたはシアノメチルチオ基で置換され
た低級アルキルまたは低級アルケニルである、 の脂肪族基。
（ｂ）式 式中、ｎは０、１、２または３であり；R6、R7及びR8は
各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜４
個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシまたはア
ミノメチルであり；R90はアミノ、アシルアミノ、ヒド
ロキシ、カルボキシ塩、保護されたカルボキシ、例えば
ベンジルオキシカルボニル、ホルミルオキシまたはアジ
ドであり；そしてＭはカチオンである、 の１つを有する炭素環式芳香族基。
好ましい炭素環式芳香族アシル基には次の式を有するも
のである： （R90は好ましくはアミノ基、ヒドロキシ基、またはカ
ルボキシ塩もしくはスルホ塩である）。
本発明の目的に適する他のアシル基の例は次のものであ
る： スルホフエニルアセチル、 ヒドロキシスルホニルオキシフエニルアセチル、 スルフアモイルフエニルアセチル、 （フエノキシカルボニル）フエニルアセチル、 （ｐ−トリルオキシカルボニル）フエニルアセチル、 ホルミルオキシフエニルアセチル、 カルボキシフエニルアセチル、 ホルミルアミノフエニルアセチル、 ベンジルオキシカルボニルフエニルアセチル、 ２−（N,N−ジメチルスルフアモイル）−２−フエニル
アセチル、 ２−ブロモ−２−チエニルアセチル、等。
（ｃ）式 R101−（CH2）ｎ−CO− R101−Ｏ−CH2−CO− R101−Ｓ−CH2−CO−または R101−CO−CO− 式中、ｎは０、１、２または３であり；R90は上に定義
した通りであり；そしてR101は１、２、３または４個
（好ましくは１個または２個）の窒素、酸素及び／また
は硫黄原子を含む置換されたまたは未置換の５−、６−
または７−員の複素環式環である、 を有するヘテロ芳香族基。
典型的な複素環式環はチエニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル及び
テトラゾリルである。典型的な置換基はハロゲン、ヒド
ロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、炭素原子１〜４個のアルキルまたは炭素原子１〜４
個のアルコキシである。
好ましいヘテロ芳香族アシル基にはR101が２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロ−４−チアゾリ
ル、４−アミノピリジン−２−イル、２−アミノ−1,3,
4−チアゾリル−５−イル、２−チエニル、２−フラニ
ル、４−ピリジニルまたは2,6−ジクロロ−４−ピリジ
ニルである上記式の基が含まれる。
（ｄ）式 式中、R111は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル
または芳香族基（炭素環式芳香族を含む）、例えば式 の芳香族基であり、ここに R6、R7及びR8は上に定義した通りであるか；またはR101
定義内に含まれる如き複素環式環であり；そしてR120は
低級アルキルまたは置換された低級アルキル（該低級ア
ルキルは１個またはそれ以上のハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミン及び／またはメルカプト基で置換されてい
る）、例えば４−低級アルキル（好ましくはエチルまた
はメチル）−2,3−ジオキソ−１−ピペラジンカルボニ
ル−Ｄ−フエニルグリシルである、 の［［（４−置換された2,3−ジオキソ−１−（ピペラ
ジニル）カルボニル］アミノ］アリールアセチル基。
（ｅ）式 式中、R101は上に定義した通りであり、そしてR130は水
素、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、カルボキシ
−C3〜C7−シクロアルキルまたは置換された低級アルキ
ルである［ここで、該低級アルキル基は１個またはそれ
以上のハロゲン、シアノ、アミノ、メルカプト、低級ア
ルキルチオ、芳香族基（R111によって上に定義した通
り）、カルボキシ（その塩も含む）、低級アルカノイル
アミノ、低級アルコキシカルボニル、フエニルメトキシ
カルボニル、ジフエニルメトキシカルボニル、ヒドロキ
シ−低級アルコキシホスフニイル、ジヒドロキシホスフ
イニル、ヒドロキシ−（フエニルメトキシ）−ホスフイ
ニル及び／またはジ−低級アルコキシホスフイニル置換
基で置換されている］、 の（置換されたオキシイミノ）−アリールアセチル基。
の例は次の物である： ２−［（２−クロロアセトアミドチアゾル−４−イ
ル）］−２−［（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）メトキシイミノ］アセチル、（２−クロロアセトア
ミドチアゾル−４−イル）−２−メトキシイミノアセチ
ル、２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−イソ
プロポキシイミノアセチル、２−（２−アミノチアゾル
−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２
−アミノチアゾル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセチル、２−チエニル−２−メトキシイミノアセチ
ル、２−フリル−２−メトキシイミノアセチル、２−
（４−ヒドロキシフエニル）−２−メトキシイミノアセ
チル、２−フエニル−２−メトキシイミノアセチル、２
−フエニル−２−ヒドロキシイミノアセチル、２−チエ
ニル−２−ヒドロキシイミノアセチル、２−チエニル−
２−（ジクロロアセチルオキシイミノ）アセチル、２−
［４−（γ−Ｄ−グルタミルオキシ）フエニル］−２−
ヒドロキシイミノアセチル、２−［４−（３−アミノ−
３−カルボキシプロポキシ）フエニル］−２−ヒドロキ
シイミノアセチル、２−（５−クロロ−２−クロロアセ
トアミドチアゾル−４−イル）］−２−メトキシイミノ
アセチル、２−（５−クロロ−２−アミノチアゾル−４
−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２−［２−
（ｔ−ブトキシカルボニル）イソプロポキシイミノ］−
２−（２−スルホアミノチアゾル−４−イル）アセチ
ル、２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）イソプロポ
キシイミノ］−２−（２−トリフエニルメチルアミノチ
アゾル−４−イル）アセチル、２−（２−クロロアセト
アミドチアゾル−４−イル）−２−イソプロポキシイミ
ノアセチル、２−メトキシイミノ−２−（２−スルホア
ミノチアゾル−４−イル）アセチル、２−（２−アミノ
チアゾル−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミ
ノ）アセチル、２−（２−メシルアミノチアゾル−４−
イル）−２−イソプロポキシイミノアセチル、２−（２
−イミノ−３−メシル−４−チアゾリン−４−イル）−
２−イソプロポキシイミノアセチル、２−（２−アミノ
チアゾル−４−イル）−２−（カルボキシイソプロポキ
シイミノ）アセチル、等。
（ｆ）式 式中、R111は上に定義した通りであり、そしてR140は （ここで、R6、R7、R8及びｎは上に定義した通りであ
る）、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、
アミノ、低級アルキルアミノ、（シアノアルキル）−ア
ミノまたはアシルアミノである、 の（アシルアミノ）アリールアセチル基。
上記式の好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基
にはR140がアミノまたはアシルアミノである基が含まれ
る。またR111がフエニルまたは２−チエニルである基が
好ましい。
（ｇ）式 式中、R111は上に定義した通りであり、そしてR15は水
素、低級アルキルスルホニル、アリールメチレンアミノ
（即ち、−Ｎ＝CHR111、ここで、R111は上に定義した通
りである）、R16CO−（ここで、R16は水素、低級アルキ
ルまたはハロゲン置換された低級アルキルである）、芳
香族基（R111によって上に定義した通り）、低級アルキ
ルまたは置換された低級アルキル（ここで、該低級アル
キル基は１個またはそれ以上のハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノ及び／またはメルカプト基で置換される）で
ある、 を有する［［［３−置換された−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル］カルボニル］アミノ］アリールアセチル
基。
上記式の好ましい［［［３−置換された−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル］カルボニル］アミノ］アリール
アセチル基にはR111がフエニルである基が含まれる。ま
たR15が水素、メチルスルホニル、フエニルメチレンア
ミノまたは２−フリルメチレンアミノである基が好まし
い。
３−位置におけるキノロニルまたはアザキノロニル置換
基の好ましい具体例においては、ＺがR30−Ｃであり、
ここに、R30は水素、塩素、またはフッ素、最も好まし
くは水素またはフッ素であり； R31は好ましくは低級アルキル、最も好ましくはエチ
ル、またはハロゲン−低級アルキル、最も好ましくはフ
ルオロエチル、或いはC3〜C7シクロアルキル、最も好ま
しくはシクロプロピルであり； R32は好ましくは低級アルキル、最も好ましくはメチ
ル、または４−窒素原子において低級アルキル基、最も
好ましくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル
であり； R33は好ましくは水素、塩素またはフッ素、より好まし
くは水素またはフッ素、そして更に好ましくはフッ素で
ある。
本明細書において用いる３−位置におけるキノロニルま
たはアザキノロニル置換基には、なかでも、次の式の基
が含まれる： 好ましい化合物群は式 式中、Ｒは上記の通りであり、R20はアミノ保護基、例
えばトリチルもしくはクロロアセチル、または好ましく
は水素であり、R21は水素、低級アルキル、または式 の基であり、ここに、R22及びR23は水素及び低級アルキ
ルからなる群より選ばれるか、またはR22及びR23はこれ
らが結合した炭素原子と一緒になって、３〜７員の炭素
環式環、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシ
クロペンチルを形成する、の化合物である。R20が水素
であり、そしてR21がメチルまたは式 の基であり、ここに、R22及びR23は水素及びメチルから
なる群より選ばれる式Ibの化合物が更に一層好ましい。
好ましくは、 はシン−型、即ち、Ｚ−型、またはシン−型が優位を占
める混合物として存在する。
式Ｉの化合物の容易に加水分解し得るエステルとして、
そのカルボキシ基（複数）（即ち、２−カルボキシ基及
び存在する他のカルボキシ基）が容易に加水分解し得る
エステル基型で存在する式Ｉの化合物であることを理解
されたい。普通のタイプであることができるかかるエス
テルの例は低級アルカノイルオキシアルキルエステル
（例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
１−アセトキシエチル及び１−ピバロイルオキシエチル
エステル）、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル
エステル（例えばメトキシカルボニルオキシメチル、１
−エトキシカルボニルオキシエチル及び１−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチルエステル）、ラクトニルエ
ステル（例えばフタリジル及びチオフタリジルエステ
ル）、低級アルコキシメチルエステル（例えばメトキシ
メチルエステル）並びに低級アルカノイルアミノメチル
エステル（例えばアセトアミドメチルエステル）であ
る。また他のエステル（例えばベンジル及びシアノメチ
ルエステル）を用いることもできる。
式Ｉの化合物の塩の例はアルカリ金属塩、例えばナトリ
ウム及びカリウム塩、アンモニウム塩、アルカリ土類金
属塩、例えばカルシウム塩、有機塩基による塩、例えば
アミンによる塩（例えばＮ−エチル−ピペリジン、プロ
カイン、ジベンジルアミン、N,N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンに
よる塩）並びにアミノ酸による塩、例えばアルギニンま
たはリジンによる塩である。
また式Ｉの化合物は、これらのものが塩基性官能基を含
む場合、有機酸または無機酸によって付加塩を生成す
る。かかる塩の例はハロゲン化水素酸塩（例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩）並びに他の無機
酸塩例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、低級アルキル
スルホン酸塩及びモノアリールスルホン酸塩、例えばエ
タンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩等、また他の有機酸塩、例えば酢酸塩、酒石
酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチ
ル酸塩、アスコルビン酸塩等である。
式Ｉの化合物並びにその塩及び容易に加水分解し得るエ
ステルを水和させることができる。この水和は製造方法
の過程で行い得るか、或いは最初の無水の生成物の吸湿
特性のために徐々に起こり得る。
上記のアシル誘導体は本発明に従って、 （ａ）式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解し得るエステ
ルを製造するために、式 式中、ｍ、R1及びR2は上記の通りであり、Halはハロゲ
ンであり、そしてＲ′は容易に加水分解し得るエステル
の残基である、 の化合物を式 式中、R31、R32及びR33は上記の通りである、 のカルボン酸の塩と反応させるか、 （ｂ）式Ｉのカルボン酸を製造するために、式 式中、ｍ、R1、R2、R31、R32及びR33は上記の通りであ
り、そして Ｒはエステル保護基である、 のエステルを式Ｉのカルボン酸に転化するか、 （ｃ）ｍが０である式Ｉの化合物を製造するために、式 式中、ｍ、R1、R2、R31、R32及びR33は上記の通りであ
る、 の化合物を還元するか、 （ｄ）ｍが１または２である式Ｉの化合物またはそのエ
ステルもしくは塩を製造するために、式 式中、R1、R2、R31、R32及びR33は上記の通りであり、
そして点線はΔ２またはΔ３二重結合の存在を示す、 の化合物またはそのエステルもしくは塩を酸化するか、 （ｅ）R1が基 式中、R130は上記の意味を有し、そしてR102は1,2,3ま
たは４個の窒素、酸素及び／または硫黄原子を含むアミ
ノ−置換された５−,6−または７−員の複素環式環であ
る、 である化合物またはそのエステルもしくは塩を製造する
ために、式 式中、ｍ、R2、R31、R33及びR130は上記の通りであり、
そしてR103はR102と同様であるが、アミノ基が保護され
ていることは除く、 の化合物またはそのエステルもしくは塩の置換基R103に
おけるアミノ−保護基を開裂させるか、 （ｆ）式Ｉの化合物の容易に加水分解し得るエステルを
製造するために、式Ｉの化合物を対応するエステル化に
付すか、或いは （ｇ）式Ｉの化合物の塩もしくは水和物または該塩の水
和物を製造するために、式Ｉの化合物を塩もしくは水和
物に、または該塩の水和物に転化する 方法によって製造される。
具体例（ａ）による化合物IIまたは化合物IIIの塩の反
応を好ましくは非ヒドロキシ性溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミド、塩化メチレンまたはN,N−ジメチルアセト
アミド中で行う。また他の非ヒドロキシ性溶媒を用いる
こともできる。キノロン酸の適当の塩は例えばナトリウ
ム、カリウム、セシウム、テトラブチルアンモニウムま
たはテトラメチルアンモニウム塩である。Halはハロゲ
ン、好ましくは臭素またはヨウ素である。この反応は好
ましくは約０℃〜80℃で行われ、ほぼ室温が好ましい。
具体例（ｂ）によるエステルIVの脱保護化は使用したエ
ステル保護基と適合し得る試薬を用いて行われる。エス
テル保護基Ｒとして、温和な条件下で容易に遊離カルボ
キシル基に転化し得るエステルを用いることができ、こ
のエステル保護基の例は例えばｔ−ブチル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ベンズヒドリル、アリル等である。また目的
生成物として上記の容易に加水分解し得るエステルの残
基を用いることもできる。例えば次の試薬及びその対応
した適合し得るエステルを用いることができる：溶媒例
えばジメチルホルムアミド（水性）中にて約０℃または
０℃以下乃至室温で硫化ナトリウムの存在下において加
水分解によって除去されたｐ−ニトロベンジル；補溶媒
例えば塩化メチレンを用いて、または用いずに、アニソ
ールの存在下において約０℃乃至室温でトリフルオロ酢
酸との反応によって除去したｔ−ブチル；或いは２−エ
チルヘキサン酸のナトリウムまたはカリウム塩の存在下
においてパラジウム（Ｏ）触媒されたアリル基転移によ
って除去されたアリル、例えばジャーナル・オブ・オー
ガニツク・ケミストリイー（J.Org.Chem.）、47、587
（1982）参照。
具体例（ｃ）によるスルホキシドＶの還元は種々な反応
の１つを用いて、例えばジメチルホルムアミド中の三塩
化リンで、またはアセトン／塩化メチレン中のヨウ化ナ
トリウムの存在下において無水トリフルオロ酢酸で処理
することによって行われる。上記反応の双方を約０℃乃
至−20℃で行うことができ、約０℃が好ましい。
具体例（ｄ）による化合物VIの酸化はΔ２異性体の対応
する式Ｉ、但し、ｎは１または２である、のΔ３異性体
への異性化である。この酸化は有機または無機酸化剤で
処理することによって行われる。酸素を容易に付与する
種々な化合物を酸化剤として用いることができ、例えば
有機過酸化物、例えば一置換された有機過酸化物（例え
ばC1〜C4アルキル−またはアルカノイルヒドロパーオキ
シド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキシド）、過ギ酸
及び過酢酸、並びにこれらのヒドロパーオキシドのフエ
ニル−置換された誘導体、例えばクメンヒドロパーオキ
シド及び過安息香酸である。必要に応じて、フエニル置
換基は更に低級基（例えばC1〜C4アルキルまたはアルコ
キシ基）、ハロゲン原子またはカルボキシ基をもつこと
ができる（例えば４−メチル過安息香酸、４−メトキシ
−過安息香酸、３−クロロ過安息香酸及びモノ過フタル
酸）。また酸化剤として種々な無機酸化剤、例えば過酸
化水素、オゾン、過マンガン酸塩、例えば過マンガン酸
カリウムもしくはナトリウム、次亜塩素酸塩、例えば次
亜塩素酸ナトリウム、カリウムもしくはアンモニウム、
パーオキシー硫酸及びパーオキシ二硫酸を用いることが
できる。三−クロロ過安息香酸を用いることが好まし
い。この酸化は不活性溶媒、例えば非プロトン性の不活
性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化
メチレン、クロロホルム、酢酸エチルまたはアセトン中
で、或いはプロトン性溶媒、例えば水、低級アルカノー
ル（例えばメタノールまたはエタノール）またはハロゲ
ン化されていてもよい低級アルカンカルボン酸（例えば
ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸）中で有利に行われ
る。酸化は一般に−20℃乃至＋50℃の温度範囲で行われ
る。
出発物質に関連して酸化剤を等モル量またはやや過剰量
を用いる場合、主に対応するスルホキシド、即ち、ｍが
１を表わす式Ｉの化合物が得られる。酸化剤の量が化学
量的比の２倍またはそれ以上に増加する場合、対応する
スルホン、即ち、ｍが２を表わす式Ｉの化合物が得られ
る。また対応するスルホキシドから、酸化剤の等モル量
または過剰量で処理して、スルホンを得ることもでき
る。処理条件は本質的にスルホキシドの製造の場合と同
一である。
具体例（ｅ）による化合物VIIの置換基R103におけるア
ミノ−保護基の開裂により、遊離アミノ基をもつ対応す
る式Ｉの化合物が得られる。可能なアミノ−保護基はペ
プチド化学において用いられるもの、例えばアルコキシ
カルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、等、置
換されたアルコキシカルボニル基、例えばトリクロロエ
トキシカルボニル、等、置換されたアラルキルオキシカ
ルボニル基、例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、アラルキル基、例えばトリチルもしくはベンズヒド
リル、或いはハロゲン−アルカノイル基、例えばクロロ
アセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチルまたはトリ
フルオロアセチルである。
好ましい保護基はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−BOC）
及びトリチルである。
アミノ保護基を酸加水分解によって（例えばｔ−ブトキ
シカルボニルまたはトリチル基）或いは塩基性加水分解
によって（例えばトリフルオロアセチル基）開裂させる
ことができる。クロロアセチル、ブロモアセチル及びヨ
ードアセチル基はチオウレアで処理して開裂させる。
酸加水分解によって開裂させ得るアミノー保護基を好ま
しくはハロゲン化されていてもよい低級アルカンカルボ
ン酸によって除去する。殊にギ酸またはトリフルオロ酢
酸を用いる。酸加水分解は一般に室温で行われるが、や
や高温またはやや低温（例えば約０℃乃至＋40℃の温度
範囲）で行うことができる。塩基性条件下で開裂させ得
る保護基を一般に０℃乃至30℃で希釈水性カ性アルカリ
によって加水分解する。クロロアセチル、ブロモアセチ
ル及びヨードアセチル保護基は約０℃乃至30℃で、酸
性、中性またはアルカリ性媒質中にてチオウレアを用い
て開裂させることができる。
本発明によって提供される方法の具体例（ｆ）に従って
式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解し得るエステルを製
造するために、好ましくは式Ｉのカルボン酸を、所望の
エステル基を含む対応するハライド、好ましくはアイオ
ダイドと反応させる。この反応は塩基例えばアルカリ金
属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩または有機アミン例え
ばトリエチルアミンによって促進させることができる。
エステル化は好ましくは不活性有機溶媒、例えばジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメ
チルスルホキシドまたは特にジメチルホルムアミド中で
行われる。反応を好ましくは約０℃乃至40℃の温度範囲
で行う。
本発明によって提供される方法の具体例（ｇ）に従って
式Ｉの化合物の塩及び水和物または該塩の水和物の製造
はそれ自体公知の方法において、例えば式Ｉのカルボン
酸を有利には溶媒、例えば水または有機溶媒（例えばエ
タノール、メタノール、アセトン等）中で所望の塩基の
当量と反応させることによって行うことができる。塩生
成を行う温度は臨界的でない。一般に塩生成は室温で行
われるが、しかし、室温以上または以下、例えば０℃乃
至＋50℃の温度範囲で行うことができる。
通常、水和物の製造は製造工程中に自動的に起こるか、
または最初に無水の生成物の吸湿特性の結果として起こ
る。水和物の制御された製造のために、式Ｉの完全また
は一部無水カルボン酸またはその塩を湿った雰囲気下に
（例えば約＋10℃乃至＋40℃で）さらすことができる。
本発明における生成物を得るための方法の例を次の反応
式Ｉに示す： 上記の反応式において、選んだエステル保護基及び用い
たハロゲンに応じて、セフエム環における二重結合は異
性化のために硫黄原子に関してΔ２またはΔ３であるこ
とができる。混成生成物を必要に応じて、スルホキシド
（Ｖ）の製造、次に該化合物の還元によって所望の異性
体のみに精製し得るか、または２成分の分離によって精
製することができる。
IIa→VIII 公知であるか、または例えば米国特許第4,406,899号及
び同第4,266,049号に記載の方法と同様にして製造され
る式IIaの化合物を選んだキノロンの塩と反応させる。
この反応は上記の方法（ａ）に述べた如くして行われ
る。
VIII→Ia及びVIa その後式VIIIの化合物を方法（ｂ）に対して上に述べた
如くして脱保護し、式Iaのカルボン酸または式VIaのΔ
２異性体とのその混合物を生成させる。
VIa→Ｖ 二重結合の異性化が起こった場合、その後、式VIaの化
合物を方法（ｄ）に述べた如くして、例えば塩化メチレ
ンの如き溶媒中にて約−20℃乃至40℃、好ましくは約０
℃の反応温度で、過酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸で
酸化する。
Ｖ→Ia 式Ｖの化合物はそれ自体式Ｉの範囲の目的生成物であ
る。しかしながら、このものを方法（ｃ）に対して上に
述べた如くして目的生成物Iaに還元することができる。
を含む式Ｉの化合物（上記参照）は好ましくはシン−型
として存在する。かかるシン−型はシン−型においてあ
らかじめ生成したこの基を含む出発物質を用いて得るこ
とができる。また、得られるシン／アンチ混合物を普通
の方法において、例えば再結晶化または適当な溶媒もし
くは溶媒混合物を用いてクロマトグラフ法によって、対
応するシン及びアンチ型に分離することができる。
式Ｉの化合物、その塩並びに対応する水和物及びエステ
ルは哺乳動物種、例えばイヌ、ネコ、ウマ、等、及びヒ
トにおけるバクテリア感染（尿路感染及び呼吸器感染も
含む）を防除するための薬剤として用いることができ
る。これらのセフロスポリンは抗バクテリア的に活性で
あり、グラム陰性及びグラム陽性バクテリアの双方の広
い範囲に対して活性を示す。
種々なグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して肉汁希釈
法を用いて、μg/mlにおける最少抑制濃度によって測定
した際の本発明の化合物の試験管内活性は次の通りであ
る： 化合物A:［6R−（６α,7β）］−３−［［［（１−エチ
ル−1,4−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−イル）カルボニル］オキシ］メチル］
−８−オキソ−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］
−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−
エン−カルボン酸水和物 化合物B:［6R−（６α,7β）］−３−［［［（５−エチ
ル−5,8−ジヒドロ−８−オキソ−1,3−ジオキソロ［4,
5−ｇ］キノリン−７−イル）カルボニル］オキシ］メ
チル］−８−オキソ−７−［（フエノキシアセチル）ア
ミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト
−３−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 化合物C:［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］ア
ミノ］−３−［［［（１−エチル−1,4−ジヒドロ−７
−メチル−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イ
ル）カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−
２−カルボン酸ナトリウム塩 化合物D:［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］ア
ミノ］−３−［［［（５−エチル−5,8−ジヒドロ−８
−オキソ−1,3−ジオキソロ［4,5−ｇ］キノリン−７−
イル）カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン
−２−カルボン酸ナトリウム塩 化合物E:［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−ホルミ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−イ
ル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−７−
［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
酸ナトリウム塩 化合物F:［6R−（６α,7β）］−３−［［［（５−エチ
ル−5,8−ジヒドロ−８−ソキソ−1,3−ジオキソロ−
［4,5−ｇ］キノリン−７−イル）］カルボニル］オキ
シ］メチル］−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセ
チル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 化合物G:［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−ホルミ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキシキノリン−３−イ
ル］カルボニル］オキシ］メチル］−７−［（２−チエ
ニルアセチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸ナトリウム塩 化合物H:［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（１−ピロリ
ジニル）−４−オキソキノリン−３−イル］カルボニ
ル］オキシ］メチル］−８−オキソ−７−［（フエノキ
シアセチル）アミノ］５−チア−１−アザビシクロ［4.
2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 化合物I:［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−［［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ル］アミノ］−３−［［［（１−エチル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−７−（１−ピロリジニル）−４−オ
キソキノリン−３−イル）カルボニル］オキシ］メチ
ル］−３−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 本発明の化合物、例えば［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−
７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイ
ミノ）アセチル］アミノ］−３−［［［［6,8−ジフル
オロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
３−キノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト
−２−エン−２−カルボン酸（この化合物のナトリウム
塩二水和物は後記実施例32に記載されている）の塩酸塩
の急性毒性LD50値は、 マウス:520mg/kg（遊離塩基当量として） ウサギ:250mg/kg（遊離塩基当量として） であつた。
哺乳動物におけるバクテリア感染を防除するために、本
発明の化合物を必要とする哺乳動物に約5mg/kg/日乃至5
00mg/kg/日、好ましくは約10mg/kg/日乃至100mg/kg/
日、最も好ましくは約10mg/kg/日乃至55mg/kg/日の量で
投与することができる。
また感染部位にペニシリン及びセフアロスポリンを与え
る従来用いられた全ての投与方法が本発明の２重作用の
セフアロスポリンの新規な族による用途に考えられる。
かかる投与方法には静脈内、筋肉内及び経腸投与が含ま
れる。
本発明によって提供されるセフアロスポリン誘導体は薬
剤として、例えば適合し得る製薬学的担体物質との配合
物として該誘導体を含む製薬学的調製物の形態で用いる
ことができる。この担体物質は経腸又は非経腸投与に関
する有機または無機の不活性担体物質、例えば水、ゼラ
チン、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコ
ール、黄色ワセリン等であることができる。製薬学的調
製物は固体形態（例えば錠剤、糖衣丸、坐薬またはカプ
セル剤）或いは液体形態（例えば溶液、懸濁液または乳
液）にすることができる。製薬学的調製物は無菌にする
ことができ、そして／または補助剤、例えば保存剤、安
定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を変えるための塩、
麻酔薬或いは緩衝剤を含ませることができる。また製薬
学的調製物には他の治療的に価値ある物質を含ませるこ
とができる。式Ｉのカルボン酸並びにその塩及び水和物
は非経腸投与に対して適しており、その目的のために、
本化合物を好ましくは普通の試薬、例えば水または等張
塩化ナトリウム溶液並びにプロピレングリコールのよう
な溶媒媒介物質（solvent mediators）で希釈するため
に凍結乾燥物または乾燥粉末の形態にする。また式Ｉの
容易に加水分解し得るエステル及びエーテルは経腸投与
に適する。
実施例１ ［6R−（６α,7β）］−３−［［［（１−エチル−1,4
−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−イル）カルボニル］オキシ］メチル］−８−
オキソ−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−
２−カルボン酸（４−ニトロフエニル）メチルエステル
及び［2R−（２α,6α,7β）］−３−［［［（１−エチ
ル−1,4−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−イル）カルボニル］オキシ］メチル］
−８−オキソ−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］
−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−３−
エン−２−カルボン酸（４−ニトロフエニル）メチルエ
ステルの混合物。
乾燥ジメチルホルムアミド200ml中の［6R−（６α,7
β）］−３−（ブロモメチル）−８−オキソ−７−
［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
酸（４−ニトロフエニル）メチルエステル22.4g（0.040
モル）及び１−エチル−1,4−ジヒドロ−７−メチル−
４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸ナト
リウム塩10.1g（0.040モル）の溶液をアルゴン下で５時
間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル中
の残渣の溶液を塩水で洗浄し、木炭で脱色し、乾燥し
（Na2SO4）、減圧下で少容量に濃縮し、その際に表題の
目的生成物が沈澱した。母液を中性シリカゲル（0.063
〜0.200mm）800g上で、溶離剤として酢酸エチルを用い
て、カラムクロマトグラフイーによって精製した。適当
なフタクシヨンを合液し、酢酸エチルから結晶させ、追
加の目的生成物を得た。この異性体の混合物を次の反応
に用いた。純粋なΔ３エステルは酢酸エチルから分別結
晶によって得られ、Δ２エステルは母液をシリカゲルプ
レート上で分取型薄型クロマトグラフイーによって単離
された。２種の異性体の物理特性は次の通りである：Δ
３−異性体:IR（KBr）3405、1785、1735、1697、1637、
1520、1348cm-1：質量スペクトルm/z714（M+＋Ｈ）、73
6（M+＋Na）：Δ２−異性体:IR（KBr）3560、3480、341
5、1780、1745、1693、1620、1520cm-1；質量スペクト
ルm/z713（M+）。
実施例２ ［2R−（２α,6α,7β）］−３−［［［（１−エチル−
1,4−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−イル）カルボニル］オキシ］メチル］−８
−オキソ−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］−５
−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−３−エン
−２−カルボン酸 水20mlの硫化ナトリウム2.80g（0.0116モル）の溶液を
−５乃至−10℃で、ジメチルホルムアミド45ml中の実施
例１の２種の異性体混合物6.11g（0.00856モル）の溶液
に滴下した。35分間後、混合物を1N水性HClの添加によ
ってpH値3.5の酸性にし、ゴムを沈澱させた。酢酸エチ
ル50ml及びエーテル50mlを添加した際、ゴムが固化し
た。過し、水及びエーテルで洗浄し、減圧下にてP2O5
上で50℃で乾燥した後、目的生成物が得られた。液に
更にエーテルを加えて更に沈澱を生じ、このものを過
し、水性NaHCO3に溶解した。水溶液を酢酸エチルで洗浄
し、次にpH値3.5の酸性にした。塩化メチレン中の沈澱
したゴムの溶液を過し、水で洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、減圧下で濃縮し、追加の目的生成物を得た:IR（K
Br）3420、3300、1773、1720cm-1；質量スペクトルm/z5
79（M+＋Ｈ）。
実施例３ ［6R−（６α,7β）］−３−［［［（１−エチル−1,4
−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−イル）カルボニル］オキシ］メチル］−８−
オキソ−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−
２−カルボン酸Ｓ−オキシド 塩化メチレン15ml中のｍ−クロロ過安息香酸0.986g（純
粋85％、0.00486モル）の溶液を50℃で塩化メチレン60m
l中の実施例２の目的生成物2.55g（0.0442モル）の攪拌
された懸濁液に滴下した。この混合物を０℃で４時間攪
拌し、そして過した。固体分を塩化メチレンで洗浄
し、減圧下で乾燥し、目的生成物を得た:IR（KBr）336
0、1794、1723、1684、1637、1017cm-1；質量スペクト
ルm/z595（M+＋Ｈ）。
実施例４ ［6R−（６α,7β）］−３−［［［（１−メチル−1,4
−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−イル）カルボニル］オキシ］メチル］−８−
オキソ−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−
チア−１−アザヒシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−
２−カルボン酸水和物 乾燥アセトン40ml及び塩化メチレン20ml中のヨウ化ナト
リウム1.64g（0.0109モル）の溶液に実施例の目的生成
物1.30g（0.00219モル）を加えた。攪拌された懸濁液を
冷却し、無水トリフルオロ酢酸1.75ml（0.0124モル）を
０℃で加えた。30分間後、水性NaHCO3を加え、pH値6.0
にした。次に1N水性HClを加えたpH値3.5にし、少量の不
溶性部分を別した。有機相を水性亜硫酸ナトリウムで
洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。残った
固体分をエーテルで洗浄し、目的生成物を得るためにエ
ーテルの添加によって塩化メチレン溶液から再沈澱させ
た。
また実施例３の目的生成物0.435g（0.73モル）及び乾燥
シメチルホルムアミド7mlの混合物を攪拌し、−12℃に
冷却し、三塩化リン0.128ml（1.4ミリモル）を加えた。
７分間後、更に三塩化リン0.027mlを加えた。この混合
物を6.5分間攪拌した。次に水70ml中の重炭酸ナトリウ
ム0.428g（5.1ミルモル）の冷溶液を加えた。沈澱物を
過し、水で洗浄し、減圧下にP2O5上で乾燥し、目的生
成物を得た。液から固体を分離し、追加の目的生成物
を得た;IR（KBr）3420、1785、1708、1620cm-1；質量ス
ペクトルm/z579（M+＋Ｈ）。
実施例５ ［6R−（６α,7β）］−３−［［［（５−メチル−5,8
−ジヒドロ−８−オキソ−1,3−ジオキソロ−［4,5−
ｇ］キノリン−７−イル）カルボニル］オキシ］メチ
ル］−８−オキソ−７−［（フエノキシアセチル）アミ
ノ］−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−
２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステ
ル ジメチルホルムアミド12ml中の５−エチル−5,8−ジヒ
ドロ−８−オキソ−1,3−ジオキソロ［4,5−ｇ］キノリ
ン−７−カルボン酸ナトリウム塩（１ミリモル）の溶液
を窒素下で4A分子ふるい1.50gと共に１時間攪拌して乾
燥し、次に乾燥ジメチルホルミアミド6ml中の［6R−
（６α,7β）］−３−（ヨードメチル）−８−オキソ−
７−［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸1,1−ジメチルエチルエステル（１ミリモル）の
溶液と合液し、そして５時間攪拌した。混合物を濃縮乾
固させた。酢酸エチルまたは酢酸エチル／塩化メチレン
中の残渣の溶液を水性NaHCO3及び塩水で洗浄し、乾燥し
（Na2SO4）、濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル及び塩
化メチルの溶媒混合物を用いて、分取型薄層クロマトグ
ラフイーまたはフラッシュクロマトグラフイーによって
精製した。
実施例６ ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−３−［［［（１−エチル
−1,4−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−イル）カルボニル］オキシ］メチル］−
７−［［（メトキシ−イミノ）［２−（トリフエニルメ
チル）アミノ−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
エステル 反応体として、１−エチル−1,4−ジヒドロ−７−メチ
ル−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
ナトリウム塩及び［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−３−ヨ
ードメチル−７−［［（メトキシイミノ）［２−（トリ
フエニルメチル）アミノ−４−アミノチアゾリル］アセ
チル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸、1,1
−ジメチルエチルエステルを用いて、実施例５の反応を
くり返し行った。本実施例における残渣を、9:1酢酸エ
チル／塩化メチレン溶媒混合物を用いて、フラッシュク
ロマトグラフイーによって精製した。
実施例７ ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−３−［［［（５−エチル
−5,8−ジヒドロ−８−オキソ−1,3−ジオキソロ［4,5
−ｇ］キノリン−７−イル）カルボニル］オキシ］メチ
ル］−７−［［（メトキシ−イミノ）［２−（トリフエ
ニルメチル）アミノ−４−チアゾリル］アセチル］アミ
ノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクト−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエ
チルエステル 反応体として、５−エチル−5,8−ジヒドロ−８−オキ
ソ−1,3−ジオキソロ［4,5−ｇ］キノリン−７−カルボ
ン酸ナトリウム塩及び［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−３
−ヨードメチル−７−［［（メトキシイミノ）［２−
（トリフエニルメチル）アミノ−４−チアゾリル］アセ
チル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸1,1−
ジメチルエチルエステルを用いて、実施例５の反応をく
り返し行った。本実施例における残渣を、9:1酢酸エチ
ル／塩化メチレン溶媒混合物を用いて、フラッシュクロ
マトグラフイーによって精製した。
実施例８ ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−３−［［［［１−エチル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−ホルミル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−キノリン−３−イ
ル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−７−
［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
酸1,1−ジメチルエチルエステル 反応体として、１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−７−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリン−カルボン酸一ナトリウム塩及び
［6R−（６α,7β）］−３−（ヨードメチル）−８−オ
キソ−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チ
ア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２
−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステルを用いて、
実施例５の反応をくり返し行った。本実施例における残
渣を、20:1塩化メチレン／メタノール溶媒混合物を用い
て、フラッシュクロマトグラフイーによって精製した。
実施例９ ［6R−（６α,7β）］−３−［［［（５−エチル−5,8
−ジヒドロ−８−オキソ−1,3−ジオキソロ［4,5−ｇ］
キノリン−７−イル）カルボニル］オキシ］メチル］−
８−オキソ−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ナトリウム塩 アニソール15ml中の実施例５の目的生成物3.00g（4.52
ミリモル）の溶液を、トリフルオロ酢酸10.6mlを加えな
がら、室温で攪拌した。この混合物を４時間攪拌し、減
圧下で濃縮乾固させた。残った油を塩化メチレンに溶解
し、水を加えた。十分なNaHCO3を加えてpH値を7.5に調
節した。この混合物を20分間攪拌して水相を除去した。
水及び十分なNaHCO3の添加により攪拌してpH値7.5への
調節を更に２回くり返し行った。３回の水性抽出液を合
液し、そして凍結乾燥した。残渣を、50％水性メタノー
ルを用いてC18逆相クロマトグラフイーによって精製
し、蒸発及び凍結乾燥後、表題の化合物を得た;IR（KB
r）3410、1765、1692、1635、1528cm-1；質量スペクト
ルm/z630（M+＋Ｈ）、652（M+＋Na）。
実施例10 ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−３−［［［（１−エチル−1,4−ジヒドロ−７−
メチル−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−イル）
カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−オン−２−
カルボン酸ナトリウム塩 アニソール0.66ml中の実施例６の目的生成物0.31ミリモ
ルの溶液を窒素雰囲気下にて０℃に冷却し、トリフルオ
ロ酢酸3.3mlを加えた。得られた溶液を０℃に18時間保
持し、次に減圧下にて室温で濃縮した。塩化メチレンを
加え、減圧下での蒸発をくり返し行った。次に残渣を酢
酸エチルと共に砕解し、可能ならば、ナトリウム塩に転
化する前に、固体を得た。固体を得ることが不可能な場
合、残渣を直接ナトリウム塩に転化した。いずれの場合
にも、固体または残った油を塩化メチレン9mlに溶解
し、最終pH値7.2〜7.4を保持するために十分なNaHCO3を
含むNaHCO3水溶液9mlを０〜３℃で滴下した。水相を凍
結乾燥した後に得られた残渣を分析用高速液体クロマト
グラフイー系によって、逆相カラムを用い、水−メタノ
ールグラジエント（０〜100％MeOH、20分）で溶離しな
がら精製した。蒸発及び凍結乾燥後、目的生成物が得ら
れた:IR（KBr）3405、3300、3200、1766、1716、1681、
1617、1537cm-1。
実施例11 ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−３−［［［（５−エチル−5,8−ジヒドロ−８−
オキソ−1,3−ジオキソロ［4,5−ｇ］キノリン−７−イ
ル）カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−オン−
２−カルボン酸ナトリウム塩 実施例10の方法に従い、但し、実施例７の目的生成物を
用いて、表題の化合物が得られた;IR（KBr）3400−320
0、1767、1715、1685、1635、1616、1533cm-1；質量ス
ペクトルm/z679（M+＋Ｈ）、701（M+＋Na）。
実施例12 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ）−７−（４−ホルミル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−キノリン−３−イル）
カルボニル］オキシ］メチル］−７−［（フエノキシア
セチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクト−２−オン−２−カルボン酸ナ
トリウム塩 実施例10の方法に従い、但し、実施例８の目的生成物を
用いて、表題の化合物が得られた;IR（KBr）3420、176
8、1668、1620cm-1；質量スペクトルm/z716（M+＋
Ｈ）、738（M+＋Na）。
実施例13 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［（５−エチル−5,8
−ジヒドロ−８−オキソ−1,3−ジオキソロ−［4,5−
ｇ］キノリン−７−イル）カルボニル］オキシ］メチ
ル］−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）ア
ミノ）−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト
−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエス
テル 実施例５の方法に従い、但し、反応体として、［6R−
（６α,7β）］−３−（ヨードメチル）−８−オキソ−
７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−
１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル及び５−エチル
−5,8−ジヒドロ−７−オキソ−1,3−ジオキソロ［4,5
−ｇ］キノリン−７−イル）−カルボン酸ナトリウム塩
を用いて、表題の化合物が得られた。
実施例14 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［（５−エチル−5,8
−ジヒドロ−８−オキソ−1,3−ジオキソロ−［4,5−
ｇ］キノリン−７−イル）カルボニル］オキシ］メチ
ル］−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）ア
ミノ）−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト
−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 実施例10の方法に従い、但し、実施例13の目的生成物を
用いて、表題の化合物が得られた;IR（KBr）3410、176
3、1682、1632、1608cm-1；質量スペクトルm/z620（M+
＋Ｈ）、642（M+＋Na）。
実施例15 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−ホルミル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−キノリン−３−イル）カ
ルボニル］オキシ］メチル］−７−［（２−チエニルセ
アセチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸
1,1−ジメチルエチルエステル 実施例５の方法に従い、但し、反応体として、［6R−
（６α,7β）］−３−（ヨードメチル）−８−オキソ−
７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−
１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル及び１−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−ホルミル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸
ナトリウム塩を用いて、表題の化合物が得られた。
実施例16 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−ホルミル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−キノリン−３−イル）カ
ルボニル］オキシ］メチル］−７−［（２−チエニルア
セチル）アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナ
トリウム塩 実施例10の方法に従い、但し、実施例15の目的生成物を
用いて、表題の化合物が得られた:IR（KBr）3430、176
5、1715、1662、1623cm-1；質量スペクトルm/z706（M+
＋Ｈ）。
実施例17 ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−３−［［［［１−エチル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−ホルミル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−キノリン−３−イ
ル）カルボニル］オキシ］メチル］−７−［［（メトキ
シ−イミノ）［２−（トリフエニルメチル）アミノ−４
−チアゾリル］アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−
２−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル 実施例５の方法に従い、但し、反応体として、［6R−
（６α,7β）（Ｚ）］−３−（ヨードメチル）−７−
［［（メトキシイミノ）［２−（トリフエニルメチル）
アミノ−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ−［4.2.0］オクト
−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエス
テル及び１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−３−キノリン−カルボン酸ナトリウム塩を用いて、表
題の化合物が得られた。
実施例18 ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）メトキシアミノ）アセチル］アミノ］
−３−［［［［１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−７−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−キノリン−３−イル）カルボニル］オキシ］メ
チル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.
2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 実施例10の方法に従い、但し、実施例17の目的生成物を
用いて、表題の化合物が得られた:IR（KBr）3420、176
5、1712、1622cm-1；質量スペクトルm/z764（M+＋
Ｈ）。
実施例19 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（１−ピロリジニル）
−４−オキソ−キノリン−３−イル］カルボニル］オキ
シ］メチル］−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］
オクト−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチ
ルエステル 実施例５の方法に従い、但し、反応体として、［6R−
（６α,7β）］−３−（ヨードメチル）−８−オキソ−
７−（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸1,1−ジメチルエチルエステル及び１−エチル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピロリジニル）−３−キノリン−カルボン酸ナトリウム
塩を用いて、表題の化合物が得られた。
実施例20 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（１−ピロリジニル）
−４−オキソ−キノリン−３−イル］カルボニル］オキ
シ］メチル］−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］
オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 実施例10の方法に従い、但し、実施例19の目的生成物を
用いて、表題の化合物が得られた;IR（KBr）3410、177
0、1695、1628cm-1；質量スペクトルm/z673（M+＋
Ｈ）、695（M+＋Na）。
実施例21 ［6R−（６α,7β）］（Ｚ）−３−［［［［１−エチル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（１−ピロリジ
ニル）−４−オキソ−キノリン−３−イル］カルボニ
ル］オキシ］メチル］−７−［［（メトキシイミノ）
［２−トリフエニルメチル）アミノ−４−チアゾリル］
アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸
1,1−ジメチルエチルエステル 実施例５の方法に従い、但し反応体として、［6R−（６
α,7β）］−３−（ヨードメチル）−７−［［（メトキ
シイミノ）［２−（トリフエニルメチル）アミノ−４−
チアゾリル］アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２
−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル及び１−エ
チル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピロリジニル）−３−キノリン−カルボン酸ナ
トリウム塩を用いて、表題の化合物が得られた。
実施例22 ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−３−［［［［１−エチル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−７−（１−ピロリジニル）−４−オキソ−キ
ノリン−３−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オク
ト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 実施例10の方法に従い、但し、実施例21の目的生成物を
用いて、表題の化合物が得られた;IR（KBr）3455、343
0、1768、1682、1630cm-1；質量スペクトルm/z722（M+
＋Ｈ）。
実施例23 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−［４−（1,1−ジメチル
エトキシ）カルボニル−１−ピペラジニル］−４−オキ
ソ−キノリン−３−イル］カルボニル］オキシ］メチ
ル］−８−オキソ−７−［（フエノキシアセチル）アミ
ノ］−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−
２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステ
ル 実施例５の方法に従い、但し、反応体として、［6R−
（６α,7β）］−３−ヨードメチル−８−オキソ−７−
［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
酸1,1−ジメチルエチルエステル及び１−エチル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−［４−（1,1−ジメチル
エトキシ）カルボニル−１−ピペラジニル］−４−オキ
ソ−３−キノリン−カルボン酸カリウム塩を用いて、表
題の化合物が得られた;IR3420、1787、1730、1698、151
0cm-1；質量スペクトルm/z822（M+＋Ｈ）。
実施例24 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−［４−（1,1−ジメチル
エトキシ）カルボニル−１−ピペラジニル］−４−オキ
ソ−キノリン−３−イル］カルボニル］オキシ］メチ
ル］−８−オキソ−７−［（フエノキシアセチル）アミ
ノ］−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−
２−エン−２−カルボン酸２−プロペニルエステル 実施例５の方法に従い、但し、反応体として、［6R−
（６α,7β）］−３−ヨードメチル−８−オキソ−７−
［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
酸２−プロペニルエステル及び１−エチル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−７−［４−（1,1−ジメチルエトキ
シ）カルボニル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−３
−キノリン−カルボン酸カリウム塩を用いて、表題の化
合物が得られた;IR（KBr）3415、3300、1789、1729、16
94、1622cm-1；質量スペクトルm/z806（M+＋Ｈ）。
実施例25 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−［４−（1,1−プロペノ
キシ）カルボニル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−
キノリン−３−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−
８−オキソ−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸２−プロペニルエステル 実施例５の方法に従い、但し、反応体として、［6R−
（６α,7β）］−３−ヨードメチル−８−オキソ−７−
［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
酸２−プロペニルエステル及び１−エチル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−７−［４−（２−プロペノキシ）
カルボニル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−３−キ
ノリン−カルボン酸カリウム塩を用いて、表題の化合物
が得られた;IR（KBr）3410、1789、1725、1699、1622cm
-1；質量スペクトルm/z790（M+＋Ｈ）。
実施例26 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［（５−エチル−5,8
−ジヒドロ−８−オキソ−1,3−ジオキソロ［4,5−ｇ］
キノリン−７−イル）カルボニル］オキシ］メチル］−
８−オキソ−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸２−プロペニルエステ
ル 実施例５の方法に従い、但し、反応体として、［6R−
（６α,7β）］−３−ヨードメチル−８−オキソ−７−
［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
酸２−プロペニルエステル及び５−エチル−5,8−ジヒ
ドロ−８−オキソ−1,3−ジオキソロ［4,5−ｇ］キノリ
ン−７−カルボン酸ナトリウム塩を用いて、表題の化合
物が得られた。
実施例27 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［５−エチル−5,8
−ジヒドロ−８−オキソ−1,3−ジオキソロ［4,5−ｇ］
キノリン−７−イル）カルボニル］オキシ］メチル］−
８−オキソ−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ナトリウム塩の合成法 実施例26の目的生成物337mg、トリエチルホスフアイト
0.03ml、酢酸パラジウム（II）5.6mg、酢酸エチル3.9ml
及び塩化メチレン5.6mlの攪拌された溶液に、酢酸エチ
ル中の２−エチルヘキサン酸ナトリウムの0.5モル溶液
1.68mlを15分間にわたつて滴下した。この混合物を30分
間攪拌した；アセトン11mlを加え、攪拌を10分間続け
た。生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして風乾し
た。C18逆相高速液体クロマトグラフイーによつて精製
した後、表題の化合物が得られた。この生成物はスペク
トル特性において実施例９の生成物と同一であつた。
実施例28 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−チオモルホリ
ル）−４−オキソ−キノリン−３−イル］カルボニル］
オキシ］メチル］−８−オキソ−７−［（フエノキシア
セチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 ジメチルホルムアミド8ml中の１−エチル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−チオモル
ホリニル）−３−キノリン−カルボン酸カリウム塩0.18
7gの溶液を4A分子ふるいと共に１時間攪拌した。次にジ
メチルホルムアミド8ml中の［6R−（６α,7β）］−３
−（ヨードメチル）−８−オキソ−７−［（フエノキシ
アセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［4.
2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸２−プロペニ
ルエステル0.257gの溶液を加え、この混合物を５時間攪
拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。酢酸エチル
中の残渣の溶液を水性NaHCO3及び塩水で洗浄し、乾燥し
（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。残渣を分取型薄層クロ
マトグラフイーによつて精製し、中間体のアリルエステ
ルを得た。
塩化メチレン1.1ml及び酢酸エチル0.75ml中のアリルエ
ステル63.5mgの溶液に、トリエチルホスフアイト5.1μ
ｌ、酢酸パラジウム（II）1mg及び酢酸エチル中の２−
エチルヘキサン酸ナトリウムの0.5M溶液0.28mlを加え
た。この混合物を１時間攪拌し、次にアセトン2mlを加
え、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をエーテルと共に砕
解し、固体を得た。逆相高速液体クロマトグラフイーに
よつて精製し、表題の化合物を得た;IR（KBr）3420、17
68、1695、1622cm-1；質量スペクトルm/z705（M+＋
Ｈ）、727（M+＋Na）。
実施例29 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（1H−ピ
ロル−１−イル）キノリン−３−イル］カルボニル］オ
キシ］メチル］−８−オキソ−７−［（２−フエノキシ
アセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［4.
2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 ジメチルホルムアミド30ml中の１−エチル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（1H−ピロル−
１−イル）−３−キノリン−カルボン酸カリウム塩0.84
5gの溶液を4A分子ふるいと共に１時間攪拌した；［6R−
（６α,7β）］−３−ヨードメチル−８−オキソ−７−
［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
酸２−プロペニルエステル1.54gを加え、混合物を2.5時
間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチルを
加え、混合物を水性NaHCO3及び塩水で洗浄した。乾燥し
た後（Na2SO4）、酢酸エチルで減圧下で蒸発させ、残渣
をフラツシユクロマトグラフイーによつて精製し、中間
体のアリルエステルを得た。
塩化メチレン1ml中のアリルエステル69mgの溶液に酢酸
パラジウム（II）0.3mg、トリエチルホスフアイト１μ
ｌ、酢酸エチル中の0.5M2−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム溶液0.2ml及び酢酸エチル0.3mlを加えた。30分間攪拌
した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルと
砕解して固体を得た。逆相高速液体クロマトグラフイー
によつて精製し、表題の化合物を得た;IR（KBr）3420、
1765、1695、1620cm-1；質量スペクトルm/z669（M+＋
Ｈ）、691（M+＋Na）。
実施例30 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［５−（４−フルオ
ロフエニル）−5,8−ジヒドロ−８−オキソ−1,3−ジオ
キソロ［4,5−ｇ］キノリン−７−イル］カルボニル］
オキシ］メチル］−８−オキソ−７−［（フエノキシア
セチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 ジメチルホルムアミド8ml中の５−（４−フルオロフエ
ニル）−5,8−ジヒドロ−８−オキソ−1,3−ジオキソロ
［4,5−ｇ］キノリン−７−カルボン酸カリウム塩0.183
gの溶液を4A分子ふるいと共に１時間攪拌した。［6R−
（６α,7β）］−３−ヨードメチル−８−オキソ−７−
［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
酸２−プロペニルエステル0.308gの溶液を加え、この混
合物を５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣
に酢酸エチルを加えた。この混合物を水性NaHCO3及び塩
水で洗浄した。乾燥した後（Na2SO4）、酢酸エチルを減
圧下で蒸発させ、残渣を分取型薄層クロマトグラフイー
によつて精製し、中間体のアリルエステルを得た。
塩化メチレン2.1ml及び酢酸エチル1.5ml中のアリルエス
テル0.122gの溶液に、トリエチルホスフアイト9.9μ
ｌ、酢酸パラジウム（II）1.94mg及び酢酸エチル中の0.
5M2−エチルヘキサン酸ナトリウム溶液0.51mlを加え
た。混合物を１時間攪拌し、アセトンで希釈し、減圧下
で濃縮した。残渣をエーテルと共に砕解して固体を得
た。逆相高速液体クロマトグラフイーによつて精製した
後、表題の化合物が得られた:IR（KBr）3420、1765、16
95、1632cm-1；質量スペクトルm/z696（M+＋Ｈ）、718
（M+＋Na）。
実施例31 ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−３−［［［［１−エチル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−７−（４−チオモルホリニル）−４−オキソ
−キノリン−３−イル］カルボニル］オキシ］メチル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］
オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 ジメチルホルムアミド16ml中の１−エチル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−チオモル
ホリニル）−３−キノリンカルボン酸カリウム塩0.374g
の溶液を4A分子ふるい1.5gと共に１時間攪拌し。ジメチ
ルホルムアミド16ml中の［6R−（６α,7β）］−３−ヨ
ードメチル−７−［［（メトキシイミノ）［（２−トリ
フエニルメチル）アミノ−４−チアゾリル］アセチル］
アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメ
チルエチルエステル1.07gの溶液を加え、この混合物を
５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸
エチルに採り入れ、この混合物を水性NaHCO3及び塩水で
洗浄した。乾燥後（Na2SO4）、酢酸エチル溶液を減圧下
で濃縮した。残渣をフラツシユクロマトグラフイーで精
製し、中間体のｔ−ブチルエステルを得た。
上記のｔ−ブチルエステル0.103gをアニソール0.21ml及
びトリフルオロ酢酸1.06mlの混合物に溶解し、０℃に18
時間保持した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩
化メチレンに溶解した。水及びNaHCO3を加えてpH値を7.
5にした。水相を凍結乾燥した。残渣を逆相高速液体ク
ロマトグラフイーによつて精製し、表題の化合物が得ら
れた;IR（KBr）3410、1768、1715、1682、1622cm-1；質
量スペクトルm/z754（M+＋Ｈ）。
実施例32 ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−３−［［［［6,8−ジフルオロ−１−（２−フル
オロエチル）−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニリル］カ
ルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸−ナトリウム塩二水和物 ジメチルホルムアミド40ml中の［6R−（６α,7β）］−
３−（ヨードメチル）−７−［［（メトキシイミノ）
［２−（トリフエニルメチル）アミノ］−４−チアゾリ
ルアセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
酸1,1−ジメチルエステル10gの溶液をジメチルホルムア
ミド40ml中の6,8−ジフルオロ−１−（２−フルオロエ
チル）−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸カリ
ウム塩5gの懸濁液に５分間にわたつて加えた。この混合
物を２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を酢酸
エチル及び重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機
相を重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、濃縮し、褐色泡状物を得た。シリカゲル
（0.04−0.08mm）500g上で、メタノール−クロロホルム
を用いて（メタノール８％までのグラジエント）、フラ
ツシユクロマトグラフイーによつて精製し、中間体の1,
1−ジメチルエチルエステルを得た。
塩化メチレン25ml中の上記の1,1−ジメチルエチルエス
テル2.30gの溶液に０℃でアニソール2ml、1,2−エタン
ジチオール0.2ml及びトリフルオロ酢酸25mlを加えた。
この混合物を０℃で3.5時間攪拌し、次に減圧下にて０
℃で濃縮した。残渣に塩化メチレンを加え、蒸発をくり
返し行つた。残渣に冷酢酸エチル5ml、次にエーテル25m
lを加え、固体が沈殿した。濾過し、エーテルで洗浄
し、風乾した後、黄褐色の固体が得られた。この固体を
1:4メタノール−クロロホルム100mlに溶解し、氷冷しな
がら、水100ml及び５％重炭酸ナトリウム水溶液35mlを
加え、pH値を7.8に調節した。この操作中に分離したゴ
ムをジメチルホルムアミド10mlに溶解した；クロロホル
ム20mlを加え、次に水及び重炭酸ナトリウム水溶液を加
えてpH値7.8にした。生成物を含む合液した抽出液をク
ロロホルムで洗浄し、水−アセトニトリルグラジエント
を用いて、C18逆相クロマトグラフイーによつて精製し
た。適当なフラクシヨンを減圧下で濃縮し、凍結乾燥
し、表題の化合物を得た；質量スペクトルm/z787（M+＋
Ｈ）。
本実施例に示した方法に従つて、次の化合物を製造する
ことができた： ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］３−［［［［１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２
−エン−２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（1H−ピ
ペラジニル）−３−キノリニル］カルボニル］オキシ］
メチル］−８−オキソ−７−［（フエノキシアセチル）
アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オク
ト−２−エン−２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−6,8−ジフル
オロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
３−キノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−
オキソ−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−
２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β（Ｚ）］］−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−３−［［［［１−エチル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリニル］］カルボニル］オキシ］メ
チル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.
2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−エチル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニ
ル］オキシ］メチル］−３−オキソ−７−［（フエノキ
シアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］
オキシ］メチル］−８−オキソ−７−［（フエノキシア
セチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクト−２−エン−２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）メトキシイミノ］アセチル］アミノ］
−３−［［［［１−シクロプロピル−６−フルオロ−−
1,4−ジヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
リニル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β）］−７−［（シアノアセチル）アミ
ノ］−３−［［［［6,8−ジフルオロ−１−（２−フル
オロエチル）−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カル
ボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸 ［6R−（６α,7β）］−７−（ホルミルアミノ）−３−
［［［［6,8−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］
オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β）］−７−［［［［４−エチル−2,3
−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］
フエニルアセチル］アミノ］−３−［［［［6,8−ジフ
ルオロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］オキシ］
メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−［［２−アミノ−４
−チアゾリル）［［（１−カルボキシ−１−メチル）エ
トキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−３−［［［［6,
8−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリニル］カルボニル］オキシ］メチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクト−２−エン−２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−［［［２−アミノ−
４−チアゾリル）（カルボメトキシ）イミノ］アセチ
ル］アミノ］−３−［［［［6,8−ジフルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ニル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン
−２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［6,8−ジフルオロ
−１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキ
ソ−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］５−チア−
１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［6,8−ジフルオロ
−１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキ
ソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］５−チア
−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−
カルボン酸 ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−［［［２−アミノ−
４−チアゾリル）（メチキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−３−［［［［6,8−ジフルオロ−１−（４−フル
オロフエニル）−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カ
ルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［6,8−フルオロ−
１−（４−フルオロフエニル）−1,4−ジヒドロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキ
ソ−７−［（フエノキシアセチル）アミノ］５−チア−
１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸 ［6R−（６α,7β）］−３−［［［［９−フルオロ−3,
7−ジヒドロ−３−メチル−10−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−７−オキソ−2H−ピリド［1,2,3−de］
−1,4−ベンズオキサジン−６−イル］カルボニル］オ
キシ］メチル］−３−オキソ−７−［（フエノキシアセ
チル）アミノ］５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］
オクト−２−エン−２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）メトキシイミノ）アセチル］アミノ］
−３−［［［［９−フルオロ−3,7−ジヒドロ−３−メ
チル−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オ
キソ−2H−ピリド［1,2,3−de］−1,4−ベンズオキサジ
ン−６−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−
２−エン−２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β）］−α−［［［［２−カルボキシ−
３−［［［［6,8−ジフルオロ−１−（２−スルオロエ
チル）−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニ
ル］オキシ］メチル］−３−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−７−イル］ア
ミノ］カルボニル安息香酸 ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−３−［［［［７−（３−
アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−７
−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（カルボキシ
メトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β（Ｚ））］］−３−［［［［７−（３
−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−
７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（１−カル
ボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ］アセチル］アミ
ノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクト−２−エン−２−カルボン酸 ［6R−（６α,7β（Ｚ））］−３−［［［［７−（３−
アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−７
−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 次の実施例は本発明によつて提供されるセフアロスポリ
ン誘導体を含有する製薬学的調製物を説明するものであ
る： 実施例Ａ 筋肉内投与に対する乾燥アンプル剤の製造： ［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−３−［［［［6,8−ジフルオロ−１−（２−フル
オロエチル）−1,4−ジヒドロ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カル
ボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸−ナトリウム塩二水和物1gの凍結乾燥物を普通の
方法で製造し、そしてアンプルに充填した。無菌の水ア
ンプルはプロピレングリコール10％を含有する。投与前
に、この凍結乾燥物を２％ライドカイン塩酸塩水溶液2.
5mlで処理した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルドルフ・ルートビヒ・テン ドイツ連邦共和国バイル／ライン・シユツ ツアツカーシユトラーセ 39 (72)発明者 マンフレート・バイゲレ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 ノー スコールドウエル・アンドーバードライブ ４

Claims (57)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、ｍは０または１であり；R1はアシル基であり；R
    31は低級アルキル、ハロー低級アルキルまたはハローフ
    エニルであり;ZはR30−Ｃまたは窒素であり；R30は水素
    またはハロゲンであり；R32は低級アルキル、ピロリ
    ル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニルま
    たは低級アルキルもしくはホルミルで置換されたピペラ
    ジニルであり；そしてR33は水素またはハロゲンである
    か、或いはR32及びR33は一緒になつて、C1〜C4アルキレ
    ンジオキシ基を表わす、 のアシル誘導体、並びにこれらの化合物の容易に加水分
    解し得るエステルまたは塩、及び式Ｉの化合物またはそ
    のエステルもしくは塩の水和物。
  2. 【請求項２】ｍが０である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】R1が式 式中、R21は水素、低級アルキルまたは式 の基であり、ここで、R22及びR23は水素または低級アル
    キルであるか、或いはこれらが結合している炭素原子と
    一緒になつて、３〜７員の炭素環式環を形成する、 のアシル基である特許請求の範囲第１項または第２項記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】R21がメチルまたは式 式中、R22及びR23は水素またはメチルである、 の基である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R33及びR30が水素またはハロゲンであり、
    R31が水素、低級アルキルまたは２−ハロゲン低級アル
    キルであり、R34が水素または低級アルキルであり、そ
    してR21が水素、低級アルキルまたは式 式中、R22及びR23は水素または低級アルキルである、 の基である［6R−［６α,7β（Ｚ）］］−７−［［（２
    −アミノ−４−チアゾリル）（R21−オキシイミノ）ア
    セチル］アミノ］−３−［［［［６−R33,8−R30,1−R
    31−1,4−ジヒドロ−７−（４−R34−１−ピペラジニ
    ル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］オキ
    シ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
    ロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸並びに
    その塩及び該酸及び塩の水和物である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R21がメチルである特許請求の範囲第５項
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】R33及びR30が水素またはフツ素であり、R
    31がエチルまたは２−フルオロエチルであり、そしてR
    34がメチルである特許請求の範囲第６項記載の化合物。
  8. 【請求項８】R33及びR30がフツ素であり、そしてR31が
    ２−フルオロエチルである特許請求の範囲第７項記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】R33がフツ素であり、R30が水素であり、R
    31が２−フルオロエチルであり、そしてR34がメチルで
    ある特許請求の範囲第６項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R33がフツ素であり、R30が水素であり、
    R31がエチルであり、そしてR34がメチルである特許請求
    の範囲第６項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R33がフツ素であり、R31が２−フルオロ
    エチルであり、R30が水素であり、そしてR34がメチルで
    ある特許請求の範囲第６項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】基 がシン−型であるか、またはシン−型が優位を占める混
    合物として存在する特許請求の範囲第３〜11項のいずれ
    かに記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R33及びR30が水素またはハロゲンであ
    り、R31が水素、低級アルキルまたは２−ハロゲン低級
    アルキルであり、そしてR34が水素または低級アルキル
    である［6R−［６α,7β］］−３−［［［［６−R33,8
    −R30,1−R31−1,4−ジヒドロ−７−（４−R34−１−ピ
    ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニ
    ル］オキシ］メチル］−８−オキソ−７−［（フエノキ
    シアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ
    ［4.2.0］オクト−２−エン−カルボン酸並びにその塩
    及び該酸及び塩の水和物である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】R33及びR30が水素またはフツ素であり、
    R31がエチルまたは２−フルオロエチルであり、そしてR
    34がメチルである特許請求の範囲第13項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】R33及びR30がフツ素であり、そしてR31
    が２−フルオロエチルである特許請求の範囲第14項記載
    の化合物。
  16. 【請求項１６】R33がフツ素であり、R30が水素であり、
    R31が２−フルオロエチルであり、そしてR34がメチルで
    ある特許請求の範囲第13項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】R33がフツ素であり、R30が水素であり、
    R31がエチルであり、そしてR34がメチルである特許請求
    の範囲第13項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】R33がフツ素であり、R31が２−フルオロ
    エチルであり、R30が水素であり、そしてR34がメチルで
    ある特許請求の範囲第13項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】R33及びR30が水素またはハロゲンであ
    り、R31が水素、低級アルキルまたは２−ハロゲン低級
    アルキルであり、そしてR34が水素または低級アルキル
    である［6R−［６α,7β］］−７−（ホルミルアミノ）
    −３−［［［［６−R33,8−R30,1−R31−1,4−ジヒドロ
    −７−（４−R34−１−ピペリジニル−４−オキソ−３
    −キノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オ
    キソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−
    ２−エン−２−カルボン酸並びにその塩及び該酸及び塩
    の水和物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】R33及びR30が水素またはフツ素であり、
    R31がエチルまたは２−フルオロエチルであり、そしてR
    34がメチルである特許請求の範囲第19項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】R33及びR30がフツ素であり、そしてR31
    が２−フルオロエチルである特許請求の範囲第20項記載
    の化合物。
  22. 【請求項２２】R33がフツ素であり、R30が水素であり、
    R31が２−フルオロフエニルであり、そしてR34がメチル
    である特許請求の範囲第19項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】R33がフツ素であり、R30が水素であり、
    R31がエチルであり、そしてR34がメチルである特許請求
    の範囲第19項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】R33がフツ素であり、R31が２−フルオロ
    エチルであり、R30が水素であり、そしてR24がメチルで
    ある特許請求の範囲第19項記載の化合物。
  25. 【請求項２５】R33及びR30が水素またはハロゲンであ
    り、R31が水素、低級アルキルまたは２−ハロゲン−低
    級アルキルであり、R34が水素または低級アルキルであ
    り、そしてR21が基 式中、R22及びR23は水素及び低級アルキルからなる群よ
    り選ばれる、 である［６−［６α,7β（Ｚ）］］−７−［［（２−ア
    ミノ−４−チアゾリル）（R21−オキシイミノ）アセチ
    ル］アミノ］−３−［［［［６−R33,8−R30,1−R31−
    1,4−ジヒドロ−７−（４−R34−１−ピペラジニル）−
    ４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］オキシ］メ
    チル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.
    2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸並びにその塩
    及び該酸及び塩の水和物である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  26. 【請求項２６】R22及びR23が共にメチルである特許請求
    の範囲第25項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】R33及びR30が水素またはフツ素であり、
    R31がエチルまたは２−フルオロエチルであり、そしてR
    34がメチルである特許請求の範囲第26項記載の化合物。
  28. 【請求項２８】R33及びR30がフツ素であり、そしてR31
    が２−フルオロエチルである特許請求の範囲第27項記載
    の化合物。
  29. 【請求項２９】R33がフツ素であり、R30が水素であり、
    R31が２−フルオロエチルでありそしてR34がメチルであ
    る特許請求の範囲第26項記載の化合物。
  30. 【請求項３０】R33がフツ素であり、R30が水素であり、
    R31がエチルであり、そしてR34がメチルである特許請求
    の範囲第26項記載の化合物。
  31. 【請求項３１】R33がフツ素であり、R31が２−フルオロ
    エチルであり、R30が水素であり、そしてR34がメチルで
    ある特許請求の範囲第26項記載の化合物。
  32. 【請求項３２】［6R−（６α,7β）］−３−［［［（１
    −エチル−1,4−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−
    1,8−ナフチリジン−３−イル）カルボニル］オキシ］
    メチル］−８−オキソ−７−［（フエノキシアセチル）
    アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オク
    ト−２−エン−２−カルボン酸並びに該化合物の塩及び
    該化合物及び塩の水和物である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  33. 【請求項３３】［6R−（６α,7β）］−３−［［［（５
    −エチル−5,8−ジヒドロ−８−オキソ−1,3−ジオキソ
    ロ［4,5−ｇ］キノリン−７−イル）カルボニル］オキ
    シ］メチル］−８−オキソ−７−［（フエノキシアセチ
    ル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］
    オクト−２−エン−２−カルボン酸並びに該化合物の塩
    及び該化合物及び塩の水和物である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  34. 【請求項３４】［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−
    ［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
    ノ）アセチル］アミノ］−３−［［［（１−エチル−1,
    4−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−1,8−ナフチリ
    ジン−３−イル）カルボニル］オキシ］メチル］−８−
    オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト
    −２−エン−２−カルボン酸並びに該化合物の塩及び該
    化合物及び塩の水和物である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  35. 【請求項３５】［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−
    ［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
    ノ）アセチル］アミノ］−３−［［［（５−エチル−5,
    8−ジヒドロ−８−オキソ−1,3−ジオキソロ［4,5−
    ｇ］キノリン−７−イル）カルボニル］オキシ］メチ
    ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.
    0］オクト−２−エン−２−カルボン酸並びに該化合物
    の塩及び該化合物及び塩の水和物である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  36. 【請求項３６】［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１
    −エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−
    ホルミル−１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−
    ３−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ
    −７−［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−
    １−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カ
    ルボン酸並びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和
    物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  37. 【請求項３７】［6R−（６α,7β）］−３−［［［（５
    −エチル−5,8−ジヒドロ−８−オキソ−1,3−ジオキソ
    ［4,5−ｇ］キノリン−７−イル）カルボニル］オキ
    シ］メチル］−７−［（２−チエニルアセチル）アミ
    ノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.
    0］オクト−２−エン−２−カルボン酸並びに該化合物
    の塩及び該化合物及び塩の水和物である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  38. 【請求項３８】［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１
    −エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−
    ホルミル−１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−
    ３−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−７−［（２
    −チエニルアセチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア
    −１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−
    カルボン酸並びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水
    和物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  39. 【請求項３９】［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１
    −エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（１−
    ピロリジニル）−４−オキソキノリン−３−イル］カル
    ボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−７−［（フエ
    ノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシク
    ロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸並びに
    該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  40. 【請求項４０】［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−
    ［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
    ノ）アセチル］アミノ］−３−［［［［１−エチル−６
    −フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（１−ピロリジニ
    ル）−４−オキソキノリン−３−イル］カルボニル］オ
    キシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
    クロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸並び
    に該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  41. 【請求項４１】［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−
    ［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
    ノ）アセチル］アミノ］−３−［［［１−エチル−６−
    フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−ホルミル−１−
    ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−イル］カル
    ボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１
    −アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カル
    ボン酸並びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  42. 【請求項４２】［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１
    −エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−
    チオモルホリニル）−４−オキソキノリン−３−イル］
    カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−７−
    ［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−ア
    ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
    酸並びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  43. 【請求項４３】［6R−（６α,7β）］−３−［［［［１
    −エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
    −７−（1H−ピロール−１−イル）キノリン−３−イ
    ル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−７−
    ［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−ア
    ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
    酸並びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  44. 【請求項４４】［6R−（６α,7β）］−３−［［［［５
    −（４−フルオロフエニル）−5,8−ジヒドロ−８−オ
    キソ−1,3−ジオキソロ［4,5−ｇ］キノリン−７−イ
    ル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−７−
    ［（フエノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−ア
    ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
    酸並びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  45. 【請求項４５】［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−
    ［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
    ノ）アセチル］アミノ］−３−［［［［１−エチル−６
    −フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（４−チオモルホリ
    ニル）−４−オキソ−キノリン−３−イル］カルボニ
    ル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
    ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
    酸並びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  46. 【請求項４６】［6R−（６α,7β）（Ｚ）］−７−
    ［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
    ノ）アセチル］アミノ］−３−［［［［6,8−ジフルオ
    ロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−７
    −（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−キ
    ノリン−３−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−８
    −オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オク
    ト−２−エン−２−カルボン酸並びに該化合物の塩及び
    該化合物及び塩の水和物である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  47. 【請求項４７】［6R−（６α,7β）（Ｚ）］］−３−
    ［［［７−（３−アミノ−１−ピロリジニル−８−クロ
    ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒド
    ロ−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］オキ
    シ］メチル］−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
    ル）［（カルボキシメトキシ）イミノ］アセチル］アミ
    ノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.
    0］オクト−２−エン−２−カルボン酸並びに該化合物
    の塩及び該化合物及び塩の水和物である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  48. 【請求項４８】［6R−（６α,7β）（Ｚ）］］−３−
    ［［［７−（３−アミノ−１−ピロリジニル−８−クロ
    ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒド
    ロ−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］オキ
    シ］メチル］−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
    ル）［（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミ
    ノ］アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−
    アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボ
    ン酸並びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  49. 【請求項４９】［6R−（６α,7β）（Ｚ）］］−３−
    ［［［［７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−
    クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
    ヒドロ−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］オ
    キシ］メチル］−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
    ル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキ
    ソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２
    −エン−２−カルボン酸並びに該化合物の塩及び該化合
    物及び塩の水和物である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  50. 【請求項５０】式 式中、ｍは０または１であり；R1はアシル基であり；R
    31は低級アルキル、ハロー低級アルキルまたはハローフ
    エニルであり;ZはR30−Ｃまたは窒素であり；R30は水素
    またはハロゲンであり；R32は低級アルキル、ピロリ
    ル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニルま
    たは低級アルキルもしくはホルミルで置換されたピペラ
    ジニルであり；そしてR33は水素またはハロゲンである
    か、或いはR32及びR33は一緒になつて、C1〜C4アルキレ
    ンジオキシ基を表わす、 のアシル誘導体、或いはこれらの化合物の容易に加水分
    解し得るエステルまたは塩、または式Ｉの化合物または
    そのエステルもしくは塩の水和物を有効成分として含有
    することを特徴とする抗バクテリア剤。
  51. 【請求項５１】式 式中、ｍは０または１であり；R1はアシル基であり;Hal
    はハロゲンであり、そしてＲ′は容易に加水分解し得る
    エステルの残基である、 の化合物を式 式中、R31は低級アルキル、ハロー低級アルキルまたは
    ハローフエニルであり;ZはR30−Ｃまたは窒素であり；R
    30は水素またはハロゲンであり；R32は低級アルキル、
    ピロリル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペラジ
    ニルまたは低級アルキルもしくはホルミルで置換された
    ピペラジニルであり；そしてR33は水素またはハロゲン
    であるか、或いはR32及びR33は一緒になつて、C1〜C4ア
    ルキレンジオキシ基を表わす、 のカルボン酸の塩と反応させることを特徴とする式 式中、Ｒ′、ｍ、R1、R31、Ｚ、R32及びR33は上記の通
    りである、 のアシル誘導体の製造方法。
  52. 【請求項５２】式 式中、ｍは０または１であり；R1はアシル基であり；R
    31は低級アルキル、ハロー低級アルキルまたはハローフ
    エニルであり;ZはR30−Ｃまたは窒素であり；R30は水素
    またはハロゲンであり；R32は低級アルキル、ピロリ
    ル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニルま
    たは低級アルキルもしくはホルミルで置換されたピペラ
    ジニルであり；R33は水素またはハロゲンであるか、或
    いはR32及びR33は一緒になつて、C1〜C4アルキレンジオ
    キシ基を表わし；そしてＲはエステル保護基である、 のエステルを下記式Ｉのカルボン酸に転化することを特
    徴とする式 式中、ｍ、R1、R31、Ｚ、R32及びR33は上記の通りであ
    る、 のアシル誘導体の製造方法。
  53. 【請求項５３】式 式中、R1はアシル基であり；R31は低級アルキル、ハロ
    ー低級アルキルまたはハローフエニルであり;ZはR30−
    Ｃまたは窒素であり；R30は水素またはハロゲンであ
    り；R32は低級アルキル、ピロリル、ピロリジニル、チ
    オモルホリニル、ピペラジニルまたは低級アルキルもし
    くはホルミルで置換されたピペラジニルであり；そして
    R33は水素またはハロゲンであるか、或いはR32及びR33
    は一緒になつて、C1〜C4アルキレンジオキシ基を表わ
    す、 の化合物を還元することを特徴とする式 式中、R1、R2、R31、Ｚ、R32及びR33は上記の通りであ
    る、 のアシル誘導体の製造方法。
  54. 【請求項５４】式 式中、R1はアシル基であり；R31は低級アルキル、ハロ
    ー低級アルキルまたはハローフエニルであり;ZはR30−
    Ｃまたは窒素であり；R30は水素またはハロゲンであ
    り；R32は低級アルキル、ピロリル、ピロリジニル、チ
    オモルホリニル、ピペラジニルまたは低級アルキルもし
    くはホルミルで置換されたピペラジニルであり；R33は
    水素またはハロゲンであるか、或いはR32及びR33は一緒
    になつて、C1〜C4アルキレンジオキシ基を表わし；そし
    て点線はΔ２またはΔ３二重結合の存在を示す、 の化合物またはそのエステルもしくは塩を酸化すること
    を特徴とする式 式中、R1、R2、R31、Ｚ、R32及びR33は上記の通りであ
    る、 のアシル誘導体及びこれらの化合物の容易に加水分解し
    得るエステルまたは塩の製造方法。
  55. 【請求項５５】式 式中、ｍは０または１であり；R31は低級アルキル、ハ
    ロー低級アルキルまたはハローフエニルであり;ZはR30
    −Ｃまたは窒素であり；R30は水素またはハロゲンであ
    り；R32は低級アルキル、ピロリル、ピロリジニル、チ
    オモルホリニル、ピペラジニルまたは低級アルキルもし
    くはホルミルで置換されたピペラジニルであり；R33は
    水素またはハロゲンであるか、或いはR32及びR33は一緒
    になつて、C1〜C4アルキレンジオキシ基を表わし；R21
    は水素、低級アルキルまたは式 の基であり、ここで、R22及びR23は水素または低級アル
    キルであるか、或いはこれらが結合している炭素原子と
    一緒になつて、３〜７員の炭素環式環を形成し；そして
    Ｒ″は保護されたアミノ基である、 の化合物またはそのエステルもしくは塩の置換基Ｒ″に
    おけるアミノ−保護基を開裂させることを特徴とする式 式中、ｍ、R2、R31、Ｚ、R32、R33及びR21は上記の通り
    である、 のアシル誘導体及びこれらの化合物の容易に加水分解し
    得るエステルまたは塩の製造方法。
  56. 【請求項５６】式 式中、ｍは０または１であり；R1はアシル基であり；R
    31は低級アルキル、ハロー低級アルキルまたはハローフ
    エニルであり;ZはR30−Ｃまたは窒素であり；R30は水素
    またはハロゲンであり；R32は低級アルキル、ピロリ
    ル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニルま
    たは低級アルキルもしくはホルミルで置換されたピペラ
    ジニルであり；そしてR33は水素またはハロゲンである
    か、或いはR32及びR33は一緒になつて、C1〜C4アルキレ
    ンジオキシ基を表わす、 のカルボン酸をエステル化することを特徴とする上記式
    Ｉのアシル誘導体の容易に加水分解し得るエステルの製
    造方法。
  57. 【請求項５７】式 式中、ｍは０または１であり；R1はアシル基であり；R
    31は低級アルキル、ハロー低級アルキルまたはハローフ
    エニルであり;ZはR30−Ｃまたは窒素であり；R30は水素
    またはハロゲンであり；R32は低級アルキル、ピロリ
    ル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニルま
    たは低級アルキルもしくはホルミルで置換されたピペラ
    ジニルであり；そしてR33は水素またはハロゲンである
    か、或いはR32及びR33は一緒になつて、C1〜C4アルキレ
    ンジオキシ基を表わす、 の化合物を塩もしくは水和物または該塩の水和物に転化
    することを特徴とする上記式Ｉのアシル誘導体の塩もし
    くは水和物または該塩の水和物の製造方法。
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