FI88392C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva acylcefalosporinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva acylcefalosporinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI88392C FI88392C FI872951A FI872951A FI88392C FI 88392 C FI88392 C FI 88392C FI 872951 A FI872951 A FI 872951A FI 872951 A FI872951 A FI 872951A FI 88392 C FI88392 C FI 88392C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- oxo
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
- A61K47/552—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being an antibiotic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
- A61K47/6899—Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy [ADEPT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 S 3 3 9 2
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten asyylikefalosporii-nijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee analogiamenetelmää 5 terapeuttisesti aktiivisten asyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) [Olot
0 XoH
R31 jossa m on 0 tai 1, R1 on fenoksiasetyyli, tienyyliase-15 tyyli tai ryhmä, jolla on kaava
Rl»—o—N-c-CO-
i I
H2N"^S^ 20 jossa R130 on alempi alkyyli tai karboksi-alempi-alkyyli, R31 on alempi alkyyli, C3-C7-sykloalkyyli, halogeeni-alem-pi-alkyyli tai halogeenifenyyli, Z on R30-C tai typpi, R30 on vety tai halogeeni, R32 on alempi alkyyli, pyrrolyyli, 25 mahdollisesti aminolla substituoitu pyrrolidinyyli, tio-morfolinyyli tai mahdollisesti alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksikarbonyylillä, alemmalla alkenyylioksi-karbonyylillä tai formyylillä substituoitu piperatsinyyli ja R33 on vety tai halogeeni, tai R32 ja R33 yhdessä muo-30 dostavat metyleenidioksiryhmän, sekä näiden yhdisteiden helposti hydrolysoituvien esterien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja kaavan 1 mukaisten yhdisteiden tai niiden estereiden ja suolojen hydraattien valmistamiseksi.
35 Ilmaisulla "alempi alkyyli" tai "alkyyli" tarkoi- 2 ';392 tetaan suora- ja haaraketjuisia hiilivetyryhmiä, joissa on 1 - 8, edullisesti 1-4 hiiliatomia, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, tert-butyyliä tms.
Ilmaisulla "alempi alkoksi" tarkoitetaan suora-5 tai haaraketjuisia hiilivetyoksiryhmiä, joissa on 1 - 8, edullisesti 1-4 hiiliatomia. Esimerkkejä ovat metoksi, etoksi, n-propoksi tms.
Ilmaisulla "halogeeni" tarkoitetaan klooria, bromia, jodia tai fluoria, jollei toisin ole ilmoitettu.
10 Ilmaisulla "alempi alkenyyli" tai "alkenyyli" tar koitetaan suora- tai haaraketjuisia hiilivetyryhmiä, joissa on olefiininen kaksoissidos ja 2 - 6 hiiliatomia, so. kaavan CnH2n mukaisten yhdisteiden (joissa n on 2 - 6) radikaaleja; näistä esimerkkejä ovat allyyll, vinyyli 15 j ne.
Ilmaisulla "C3-C7-sykloalkyyli" tarkoitetaan 3 -7-jäsenistä tyydyttynyttä karbosyklistä ryhmää, esim. syklopropyyliä, syklobutyyliä, sykloheksyyliä jne.
Esimerkkejä kaavan 20 r130-o-n-c-co- R101 mukaisista ryhmistä ovat: 25 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-isopropoksi-iminoasetyyli, 2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetyyli, 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(karboksi-isopropoksi-imino)-asetyyli jne.
Eräässä edullisessa suoritusmuodossa 3-asemassa 30 olevassa kinolonyyli- tai atsakinolonyyli-substituentissa Z on R30-C, jossa R30 on vety, kloori tai fluori, edullisesti vety tai fluori.
R31 on edullisesti etyyli, fluorietyyli tai syklo-propyyli.
35 R32 on edullisesti alempi alkyyli, varsinkin me- 3 88392 tyyli, tai piperatsinyyli, jonka 4-asemassa voi olla sub-stituenttina alempi alkyyli, edullisesti metyyli.
H33 on edullisesti vety, kloori tai fluori, varsinkin vety tai fluori, edullisemmin fluori.
5 3-asemassa olevia kinolonyyli- tai atsakinolonyy- li-substituentteja ovat mm. seuraavien kaavojen mukaiset ryhmät: kxX, 15 20 ; “ xSa k J—l 30 Υχχ ' 35
k O
4 8 8392 o
^ CL
o 10 vJLx^ Y^So.
15
O
20 k k^CH3 ' to:' NHCH3 ^s</ixNCH3 30
O
'kxxk Ä k> 5 88392 o 5
k O
'ice.
k lJ
15
O
Γ 3 ;; ’ 'ico Φ' 6 fc 8 392
O
5 k Qy>-c ,0.3,3
O
O
i° 'V'k^sy'1' ¢) u"
F
o 20 \ och2 ~ch=ch2 o 25
O
30 I
Φ
F
35 0
V^D
7 88392 10 Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sel laiset, joiden yleinen kaava on
NOR21 H g c. O
is rt s ^ γνχ 32
R20»H^t''S'^ cooa R
R31 jossa R21 on vety, alempi alkyyli tai ryhmä, jonka yleinen kaava on 20 R22 i
-C-COOH
t R23 25 jossa R22 ja R23 tarkoittavat vety tai alempaa alkyyliä.
Erityisen edullisia ovat sellaiset kaavan Ib mukaiset yhdisteet, joissa R21 on metyyli tai ryhmä, jonka kaava on R22 i
30 -C-COOH
i R23 ja R22 ja R23 tarkoittavat vetyä tai metyyliä.
Ryhmät 35 N-O-R130 N-O-R21 » i -c- -c- 8 b 8 3 9 2 ovat edullisesti syn-muodossa, so. Z-muodossa tai seoksina, joissa syn-muoto on vallitsevana.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden helposti hydrolysoituvia estereitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yh-5 disteet, joissa karboksiryhmä on tai karboksiryhmät ovat helposti hydrolysoituvan esteriryhmän muodossa. Esimerkkejä tällaisista estereistä, jotka voivat olla laadultaan tavanomaisia, ovat alemmat alkanoyylioksialkyyliesterit, esim. asetoksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, 1-asetok-10 sietyyli ja 1-pivaloyylioksietyyliesteri; alemmat alkok-sikarbonyylioksialkyyliesterit, esim. metoksikarbonyyli-oksimetyyli-, l-etoksikarbonyylioksietyyli- ja 1-isopro-poksikarbonyylioksietyyliesteri; laktonyyliesterit, esim. ftylidyyli- ja tioftalidyyliesteri; alemmat alkoksimetyy-15 liesterit, esim. metoksimetyyliesteri, ja alemmat alkano-yyliaminometyyliesterit, esim. asetamidometyyliesteri. Myös muut esterit, esim. bentsyyli- ja syaanimetyylieste-ri voivat sopia käytettäviksi.
Esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden suo-20 loista ovat alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja ka- liumsuola; ammoniumsuolat; maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsiumsuola; orgaanisten emästen suolat, kuten amiinien suolat, esim. N-metyylipiperidiinin, prokaiinin, dibents-yyliamiinin, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, alkyyli-25 amiinien tai dialkyyliamiinien suolat, sekä aminohappojen suolat, kuten esim. arginilnln tai lysiinin kanssa muodostetut suolat.
Kun kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä on emäksinen funktionaalinen ryhmä, kuten esim. aminoryhmä, niin ne 30 muodostavat myös additiosuoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat hydrohalogenidit, esimerkiksi hydrokloridit, hydro-bromidit, hydrojodidit, sekä muut mineraalihapposuolat, kuten sulfaatit, nitraatit, fosfaatit jne., alkyyli- ja 35 monoaryylisulfonaatit, kuten etaanisulfonaatit, tolueeni- 9 88392 sulfonaatit, bentseenisulfonaatit jne., sekä myös muut orgaaniset happosuolat, kuten asetaatit,tartraatit, male-aatit, sitraatit, bentsoaatit, salisylaatit, askorbaatit jne.
5 Kaavan I mukaiset yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat ja helposti hydrolysoituvat esterit, voivat olla hydratoituneina. Hydratoituminen voi tapahtua valmistusmenetelmän kuluessa tai vähitellen seurauksena alunperin vedettömän tuotteen hygroskooppisista ominaisuuksista.
10 Edellä mainittuja asyyliJohdannaisia valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että (a) kaavan I mukaisen karboksyylihapon helposti hydrolysoituvan esterin valmistamiseksi yhdiste, jolla on yleinen kaava (II) 15 [Ok H H ' r,nh4-HS 11
J—LJ-CH^al O I
20 COOR* jossa m ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, Hai on halogeeni ja R' on helposti hydrolysoituvan esterin tähde, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (lii) 25 1 hooc—111 ^N^Z^R32 R1 2 mukaisen karboksyylihapon suolan kanssa, jossa kaavassa R2, R32 ja R33 merkitsevät samaa kuin edellä, tai 2 (b) kaavan I mukaisen karboksyylihapon valmistamiseksi esteri, jolla on yleinen kaava (IV) 10 88392 t01„ COOR ^N^Z^R» R31 jossa m, R1, R31, R32 ja R33 merkitsevät samaa kuin edellä ja R on esterisuojaryhmä, muutetaan kaavan I mukaiseksi 10 karboksyylihapoksi, tai (c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on 0, yhdiste, jolla on yleinen kaava (V)
O
15 ϊ Vl 0 R’NH-j-r Ί v ^Nvf^CH2°CO~[| Il | COOH ^N^Z^R32 R31 20 jossa R1, R31, R32 ja R33 merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään, tai (d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on 1, tai sen esterin tai suolan valmistamiseksi, yhdiste, jolla on yleinen kaavan (VI) COOH N Z R~ 30 jossa R1, R31, R32 ja R33 merkitsevät samaa kuin edellä ja katkoviiva tarkoittaa Δ2- tai A3-kaksoissidosta, tai tämän yhdisteen esteri tai suola hapetetaan, tai (e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 35 jossa R1 on ryhmä 11 88392 R,a0—0-N=C-C0- N-:
1 I
5 HjN^S^ jossa R130 on alempi alkyyli tai karboksi-alempi-alkyyli, tai sen esterin tai suolan valmistamiseksi yhdisteestä, jolla on yleinen kaava (VII) 10 [0]n H H t
• g Q
R™-0-N=c-OONH-M^ "Ί X R” VI1
H
rkHhn'^'S^ cooh 15 r3i jossa m, R31, R32 ja R33 merkitsevät samaa kuin edellä, R131:n merkitys on R130:lle ilmoitettu merkitys, jolloin kuitenkin karboksi-alempi-alkyyliryhmä on suojattu, ja 20 R102 on aminon suojaryhmä, tai tämän yhdisteen esteristä tai suolasta lohkaistaan aminon suojaryhmä R103, tai (f) kaavan I mukaisen yhdisteen helposti hydrolysoituvan esterin valmistamiseksi kaavan I mukaiselle kar-boksyylihapolle suoritetaan vastaava esteröinti vastaa- 25 vasti sinänsä tunnetulla tavalla, tai (g) kaavan I mukasien yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai hydraattlen valmistamiseksi tai mainittujen suolojen hydraattlen valmistamiseksi kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai hydraatiksi 30 tai mainitun suolan hydraatiksi sinänsä tunnetulla tavalla.
Keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa a) kaavan II mukaisen halogenidin reaktio kaavan III mukaisen karboksyylihapon suolan kanssa suoritetaan edullises-.35 ti ei-hydroksyloidussa liuottimessa, kuten esim. dimetyy- 12 8 8 39 2 liformamidissa, metyleenikloridissa tai N,Ν'-dimetyyli-asetamidissa. Sopivia kaavan III mukaisen karboksyyliha-pon suoloja ovat esim. natrium-, kalium-, cesium-, terttu tyyliammonium- tai tetrametyyliammoniumsuolat. Kaavassa 5 11 Hai tarkoittaa halogeenia, varsinkin bromia tai jodia.
Tämä reaktio suoritetaan edullisesti noin 0-80 °C:ssa, varsinkin huoneen lämpötilassa.
Keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa b) käytetyn kaavan IV mukaisen esterin esterisuojaryhmät R 10 ovat edullisesti sellaisia, että esteri voidaan muuttaa lievissä olosuhteissa vapaaksi karboksiryhmäksi; R on esim. tertbutyyli, p-nitrobentsyyli, bentshydryyli, al-lyyli jne. Myös edellä mainitut helposti hydrolysoituvan esterin tähteet sopivat käytettäviksi. Esterisuojaryhmät 15 lohkaistaan esim. seuraavasti: p-nitrobentsyyli hydrolyy-sillä natriumsulfidin läsnäollessa lämpötilassa 0 °C:sta (tai alle 0 °C) huoneen lämpötilaan liuottimessa, kuten esim. dimetyyliformamidissa (edullisesti vesipitoinen); tert-butyyli reaktiolla trifluorietikkahapon kanssa ani-20 solin läsnäollessa lämpötilassa noin 0 °C:sta huoneen lämpötilaan, mahdollisesti käyttäen lisäliuottimena esim. metyleenikloridia; allyyli palladium-(O)-katalysoidulla transallyloinnilla 2-etyylikapronihapon natrium- tai ka-liumsuolan läsnäollessa, katso esim. J. Org. Chem. 1982, 25 47, 587.
Yleisen kaavan V mukaisen sulfoksidin pelkistys keksinnön mukaisen menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti voidaan suorittaa monin erilaisin reaktioin, esim. käsittelemällä fosforitrikloridilla dimetyyliformamidissa tai 30 trifluorietikkahappoanhydridillä natriumjodidin läsnäol lessa asetoni/metyleenikloridiseoksessa. Tämän reaktion lämpötila on edullisesti noin 0 - -20 eC, varsinkin 0 °C.
Hapettamalla kaavan VI mukaiset yhdisteet keksinnön menetelmävaihtoehdon d) mukaisesti muutetaan kaavan 35 VI mukainen mahdollinen Δ2-isomeeri vastaavaksi kaavan I
13 biS392 mukaiseksi A3-isomeeriksi, jossa m on 1 tai 2. Tämä hapetus suoritetaan käsittelemällä orgaanisella tai epäorgaanisella hapettimella. Hapettimina voidaan käyttää erilaisia helposti happea luovuttavia yhdisteitä, kuten 5 esim. orgaanisia peroksideja, esim. monosubstituoituja orgaanisia peroksideja, kuten C^-C^-alkyyli- tai alkano-yylihydroksiperoksideja, kuten tert-butyylihydroperoksi-dia, permuurahaishappoa tai peretikkahappoa; sekä näiden hydroperoksidien fenyylisubstituoituja johdannaisia, ku-10 ten kumolihydroperoksidia tai perbentsoehappoa. Fenyyli-substituentissa voi olla lisänä alempi ryhmä, esim. Cj-C^-alkyyli tai C^-C^-alkoksi tai myös halogeeni tai karboksiryhmä, esim. 4-metyyliperbentsoehappo, 4-metoksi-perbentsoehappo, 3-klooriperbentsoehappo tai monoperftaa-15 lihappo. Hapettimina voidaan käyttää myös erilaisia epäorgaanisia hapettimia, esim. vetyperoksidia; otsonia; permanganaatteja, kuten kaliumtai natriumpermanganaattia; hypokloriitteja, kuten natrium-, kalium- tai ammoniumhy-pokloriittia; peroksimono- ja peroksidirikkihappoa. Edul-20 lisesti käytetään 3-klooriperbentsoehappoa. Hapetus suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esim. ap-roottisessa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofu-raanissa, dioksaanissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, etyyliasetaatissa tai asetonissa; tai proottisessa 25 liuottimessa, kuten vedessä, alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa tai etanolissa, tai alemmassa, mahdollisesti halogenoidussa alkaanikarboksyylihapossa, esim. muurahaishapossa, etikkahapossa tai trifluorietikkahapossa. Reaktiolämpötila on edullisesti alueella -20 eC - +50 °C. 30 Kun lähtöaineen suhteen käytetään ekvimolaarisia määriä hapetinta tai jonkin verran ylimäärin, niin saadaan helposti vastaava sulfoksidi, so. kaavan I mukainen yhdiste, jossa m on 1. Kun hapettimen määrää korotetaan stökiometrisesta suhteesta kaksinkertaiseksi, muodostuu 35 vastaava sulfoni, so. kaavan I mukainen yhdiste, jossa m 14 «8392 vastaava sulfoni, so. kaavan I mukainen yhdiste, jossa m on 2. On myös mahdollista valmistaa kaavan 1 mukainen sulfoni vastaavasta sulfoksidista käsittelemällä ekvimo-laarisella tai suuremmalla määrällä hapetinta. Reaktio-5 olosuhteet ovat olennaisesti samat kuin sulfoksidin vai·* mistuksessa.
Lohkaisemalla kaavan VII mukaisen yhdisteen subs-tituentin R103 aminon suojaryhmä keksinnön mukaisen mene-telmävaihtoehdon e) mukaisesti saadaan vastaava kaavan I 10 mukainen yhdiste, jossa on vapaa aminoryhmä. Mahdollisia aminon suojaryhmiä ovat sellaiset, joita käytetään pepti-dikemiassa, esim. alkoksikarbonyyliryhmät, esim. tert-butoksikarbonyyli jne., substituoidut alkoksikarbonyyliryhmät, esim. trikloorietoksikarbonyyli jne., substituoi-15 dut aralkoksikarbonyyliryhmät, esim. p-nitrobentsyyliok-sikarbonyyli, aralkyyliryhmät, esim. trityyli tai bents-hydryyli, tai halogeenialkanoyyliryhmät, kuten esim. klo-oriasetyyli, bromiasetyyli, jodiasetyyli tai trifluori-asetyyli.
20 Edullisia aminon suojaryhmiä ovat tert-butoksikar- bonyyli (t-BOC) ja trityyli.
Aminonsuojaryhmät voidaan lohkaista esimerkiksi happamella hydrolyysillä (esim. tert-butoksikarbonyyli tai trityyli) tai emäksisellä hydrolyysillä (esim. tri-25 fluoriasetyyli). Kloori-, bromi- ja jodiasetyyliryhmät voidaan lohkaista käsittelemällä tiovirtsa-aineella.
Happamella hydrolyysillä lohkaistavat suojaryhmät poistetaan edullisesti alemman alkaanikarboksyylihapon avulla, joka voi olla mahdollisesti halogenoitu. Varsin-30 kin käytetään muurahaishappoa tai trifluorietikkahappoa. Lämpötila on tavallisesti huoneen lämpötila, vaikkakin voidaan käyttää myös jonkin verran korkeampia tai jonkin verran alempia lämpötiloja, esim. 0 - 40 °C. Emäksen avulla lohkeavat suojaryhmät hydrolysoidaan tavallisesti 35 laimealla vesipitoisella emäsliuoksella 0-30 eC:ssa.
is 8 8 39 2
Kloori-, bromija jodiasetyylisuojaryhmät voidaan lohkaista tiovirtsaaineella happamassa, neutraalissa tai alkaneessa ympäristössä noin 0-30 °C:ssa.
Kaavan I mukaisen karboksyylihapon helposti hydro-5 lysoituvan esterin valmistamiseksi keksinnön mukaisella menetelmävaihtoehdolla f) karboksyylihappo saatetaan edullisesti reagoimaan vastaavan, esteriryhmän sisältävän halogenidln, edullisesti jodidin kanssa. Reaktiota voidaan edistää emäksen, esim. alkalimetallihydroksidin tai 10 -karbonaatin, tai orgaanisen amiinin, kuten trietyyli- amiinin avulla. Esteröintireaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliase-tamidissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, dimetyy-lisulfoksidissa tai, edullisesti, dlmetyyliformamidissa. 15 Lämpötila on edullisesti noin 0-40 °C.
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden suolojen ja hyd-raattlen valmistus ja näiden suolojen hydraattien valmistus keksinnön mukaisen menetelmävaihtoehdon g) mukaisesti voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. saat-20 tamalla kaavan I mukainen karboksyylihappo reagoimaan ek-vimolaarisen määrän kanssa haluttua emästä, sopivasti liuottimessa, kuten vedessä tai orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa, asetonissa ym. Lämpötila ei suolanmuodostuksessa ole kriittinen, se on yleen-25 sä noin huoneen lämpötila, mutta voi olla jonkin verran sen yli tai ali, esimerkiksi noin 0-50 °C.
Hydraattien valmistus tapahtuu tavallisesti automaattisesti valmistusprosessin aikana tai seurauksena aluksi vedettömän tuotteen hygroskooppisista ominaisuuk-30 sista. Pyrittäessä tarkoituksella hydraatin valmistukseen täysin tai osittain vedetön tuote (kaavan 1 mukainen karboksyylihappo tai sen suola) saatetaan alttiiksi kostealle ilmakehälle esim. noin 10 - 40 °C:ssa.
Seuraava reaktiokaavio I havainnollistaa keksinnön 35 mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmää: ie 88392
Kaavio 1
a2 h a2 H
r1Nh—S—sjS3N fl^nti - * tf
C00R COOR
R31
II* VIII
10 COOK 1 R COOK ^sn ^n.20^vr32 i» ^ 15
Ia Via \ ^ 20 ** ? j 9 R1NH—p-y '''l r33
gj-Ν,-^Α- CMjOCO· ”|||| jT
COOH | 1 " iJl 25 v R2 merkitsee vetyä ja R1, R31, R32, R33, R ja katkoviivoin esitetyt sidokset merkitsevät kaikki samaa kuin edellä.
Esterisuojaryhmän R ja halogeenin Hai valinnasta 30 riippuen saadaan kefeemirenkaan kaksoissidoksen suhteen kaavan VIII mukainen Δ3- tai A2-isomeeri. Saatu A3/A2seos voidaan tarvittaessa puhdistaa halutuksi A3-isomeeriksi valmistamalla kaavan V mukainen sulfoksidi, sen jälkeen pelkistämällä tämä yhdiste tai erottamalla molemmat kom-35 ponentit.
17 8 8 392
Kaavion I selityksiä:
Ila -> VIII
Kaavan Ila mukainen yhdiste on tunnettu yhdiste tai voidaan valmistaa analogisesti (katso esim. US-pa-5 tenttijulkaisut 4 406 899 ja 4 266 049). Se saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen valitun kinolinin suolan kanssa. Reaktio tapahtuu samoin kuin edellä kuvattu me-netelmävalhtoehdon a) reaktio.
VIII -> Ia tai Via 10 Tämän jälkeen kaavan VIII mukaisen yhdisteen es- terisuojaryhmä lohkaistaan siten kuin edellä kuvattiin menetelmävaihtoehdossa b), jolloin saadaan kaavan Ia mukainen karboksyylihappo tai sen seos kaavan Via mukaisen Δ3-isomeerin kanssa.
15 Via -» V
Siinä tapauksessa, että kaksoissidos isomeroitiin Δ3-isomeerin muodostamiseksi, näin saatu kaavan Via mukainen yhdiste hapetetaan menetelmä.vaihtoehdon d) kuvaamalla tavalla, esim. perhapolla, kuten esim. 3-klooriper-20 bentsoehapolla liuottimessa, kuten esim. metyleeniklori-dissa, reaktiolä.mpötilassa noin -20 9C - 40 °C, edullisesti noin 0 *C:ssa.
V -> Ia Näin saatu kaavan V mukainen yhdiste on itse kaa-25 van I mukainen lopputuote. Se voidaan kuitenkin pelkistää lopputuotteeksi Ia siten kuin edellä kuvattiin menetelmävaihtoehdossa c).
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on ryhmät 30 N-O-R130 N-O-R21 » * -C- tai -C- (esitetty edellä) ovat edullisesti syn-muodossa. Tällaisia syn-muotoja voidaan saada käyttämällä lähtöaineita, joissa tämä syn-muo-35 to jo on olemassa. Vaihtoehtoisesti saatu kaavan I mukai- ie 8 8 392 sen yhdisteen syn/antlseos voidaan jakaa vastaaviksi syn-ja anti-muodoiksi tavallisella tavalla, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä tai kromatografisin menetelmin käyttäen sopivaa liuotinta tai liuotinseosta.
5 Keksinnön mukaisesti yhdistettiin ensimmäisen ker ran kaksi antibioottista komponenttia, "kefalosporiini" ja "kinoloni/naftyridinoni" (jälkimmäinen on tunnettu esimerkiksi DE-jakemusjulkaisuista 2362553, 3031767 ja 3106013), jolloin saatiin uusia tuotteita, joilla on 10 erinomaiset antibioottiset ominaisuudet. Niillä on seu-raavia etuja: Kuten laboratoriokokeet ovat osoittaneet, kehittyy näiden tuotteiden antibioottinen vaikutus ainutlaatuisella tavalla. Molekyyli sellaisenaan tunkeutuu bakteerin seinämän läpi, ja on osoittautunut, että se 15 lohkeaa bakteerin sisässä, jolloin vapautuu antibiootti-sesti aktiivista kefalosproiinia ja antibioottisesti aktiivista gyraasi-inhibiittoria, kinolonia/naftyridinonia. Tällöin vapautunut kinoloni/naftyridinoni estää bakteerien ajan myötä kehittämän taipumuksen kefalosporiinire-20 sistensslin. Se seikka, että hyvin vähän vapaata kinolonia/naftyridinonia vapautuu verenkiertoon, myötävaikuttaa lisäksi kinolonien/naftyridinonien toksisten sivuvaikutusten estymiseen tai voimakkaaseen vähenemiseen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä näiden tuottei-25 den vastaavat suolat tai hydraatit ja esterit ovat siten antibioottisesti vaikuttavia, varsinkin bakterisidisesti vaikuttavia. Niitä voidaan käyttää nisäkkäiden, esim. koirien, kissojen, hevosten jne. sekä ihmisen bakteeri-infektioiden (joihin kuuluvat myös virtsatie- ja hengi-30 tyselininfektiot) torjuntaan. Nämä kefalosporiinit ovat laajaspektrisesti vaikuttavia sekä gram-negatiivisla että gram-positiivisia bakteereja vastaan.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden in vitro -vaikutus useita erilaisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia 35 mikro-organismeja vastaan ilmoitettuna minimiestokonsen- 19 8 8 39 2 traationa pg:oina/ml ja mitattuna käyttäen sarjalaimen-nusmenetelmää (nestemäinen väliaine) on seuraava:
Yhdiste A: [6R-(6α,7β)]-3-[[[(l-etyyli-l,4-dihyd-ro-7-metyyli-4-okso-l,8-naftyridin-3-yyli)karbonyyli]ok-5 sijmetyyli]-8-okso-7-[(fenokslasetyyli)amino]-5-tia-l-at-sabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyllhappo-hydraatti Yhdiste B: [6R-(6a,78)]-3-[[[(5-etyyli-5,8-dihyd-ro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yyll)karbonyyli]-oksi]metyyli]-8-okso-7-[(fenokslasetyyli)amino]-5-tia-l-10 atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-mononat- riumsuola
Yhdiste C: [6R-(6a,78)(Z)]-[[(2-amino-4-tiatsolyy- 11)(metoksi-lmino)asetyyli]amino]-3-[[[(1-etyyli-l,4-di-hydro-7-metyyli-4-okso-l/8-naftyridin-3-yyliJkarbonyyli]-15 oksi]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0.]okt-2- eeni-karboksyylihappo-natriumsuola
Yhdiste D: [6R-(6a,78)(Z)]-[[(2-amino-4-tiatsolyy-11)(metoksl-lmino)asetyyli]amino]-3-[[[(5-etyyli-5,8-di-hydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yyli)karbonyy-20 li]oksi]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0.]okt- 2-eeni-2-karboksyy1ihappo-natr iumsuola
Yhdiste E: [6R-(6a,78)]-3-[[[[l-etyyli-6-fluori- 1.4- dihydro-7-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksokino- 1in-3-yy1i]karbonyyli]oks i]metyy1i-8-okso-7-[(fenoks i ase-25 tyyli)amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar- boksyylihappo-natriumsuola
Yhdiste F: [6R-(6a,78)]-3-[[[(5-etyyli-5,8-dihyd-ro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yyli)karbonyyli]-oksi]metyyli]-8-okso-7-[(2-tienyyliasetyyli)amino]-5-tia-30 l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-nat- . . riumsuola
Yhdiste G: [6R-(6a,78)]-3-[[[[l-etyyli-6-fluori- 1.4- dihydro-7-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksokino-lin-3-yyli]karbonyyli]oksi]metyyli]-7-[(2-tienyyliasetyy- 35 li)amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2- karboksyylihappo-natriumsuola 20 8 8 3 9 2
Yhdiste H: [6R-(6α,7B)]-3-[[[[l-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-7-(1-pyrrolidinyyli)-4-oksokinolin-3-yyli]-karbonyyli]oksi]metyyli]-8-okso-7-[(-tienyyliasetyyli)-amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-5 lihappo-natriumsuola
Yhdiste I: [6R-(6a,78)(Z)]-[[(2-amino-4-tiatsolyy-li)(metoksi-imino)asetyyli]amino]-3-[[[[(l-etyyli-6-fluo-ri-1,4-dihydro-7-(1-pyrrolidinyyli)-4-oksokinolin-3-yyli)karbonyyli]oksi]metyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo-10 [4.2.0.]okt-2-eeni-karboksyylihappo-natriumsuola.
21 88392 rt m wt
wi li» IA O N A
A #> A As ► ·» OOrt^vftvOOrteMPO m» rt
IA
IA M «A
fk A At MNttNNMNNONMvOO X n rt rt A rt n rt rt rt 4
IA
rt * ** rH ·4··ΜΝ4«4«Ν«0« g O n 4 rt «e \ tn 3 v' vn
'—' UI Ml Ml N
K K «> rkl rt Nrtrtrt«t0NQ0Hrt40« 5 *· 4-> «s <0 « G <* 4J (K ui o £ mmmm^nmtrort^crto^rt Q) CO t) m rt
M -H
C Ό O xi M >t mm O mi mi m o
Jj Cl N Ml Ml O O Ml A «s n> ·» #k r» ·<» CO OOrtrtMOOOOO^ctrt^ d) O rt m •ri ε
•H
C
•H «l <· 3 Ml Ml N >4 pH II HV H* Hl ΟΟΝ·«··βΟ>4··Ν·
O O «· MM
M " "
+J
H
• ^ Ml _ a A 4 rt C r*. r» *» «ki H *<*ΝΝ*4θηθΟ«*Ν*0* * * m rt * * n ΝΆΦΙΙ'ΑΡβΡ'βββΟΙ
^ rt rt 4 I I rt N H Π N I
I I rt rt m# I
O
rt P rt
•H · «A
E rt m ui « e i w M O m
H ^ I U O X w O
C <Oir*e»oreiWMiÄ - . . *2 r> e ie r m> H >4 w • (0 · ui * n o -4 < · <« k hh
Cn k o> «> m r* c* · c a t* ui G m m rt m o o tn m o aeeeeee^HHHuee Y tr. ommmmmurtmrt^tmm I UUUUUkA«0>0>33 O ««SkkkkkO»kOSS··
I.... HHVOOOOOHHUkHmiHlHlH
Π 0C-*»4H4HH|-Hp»<kk*S3 Λί ufruuuuuSaSkkkk
H
S kiKtaMwMMaleLMeialinM
22 8 8 392
Nisäkkään bakteeri-infektion torjumiseksi nisäkästä voidaan käsitellä keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen vuorokausiannoksella noin 5 - noin 500 mg/kg, edullisesti noin 10 - 100 mg/kg ja varsinkin noin 10 - 55 5 mg/kg. Kalkki sellaisia lääkkeen annostustapoja, jotka tulevat kysymykseen penisilliini- ja kefalosporiiniterapiassa, voidaan käyttää keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien kefalosporiinien tapauksessa. Annostustapoja ovat siten esim. suonensisäinen, lihaksensisäinen ja 10 ruoansulatuskanavansisäinen lääkeanto.
Esimerkki 1 (välituote) [6R-(6a,7B)]-3-[[[(1-etyyli-l,4-dihydro-7-metyyli- 4-okso-l,8-naftyridin-3-yyli)karbonyyli]oksi]metyyli] -8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia-l-15 atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo- (4-nitrofenyyli)metyyliesterin ja [2R-(2a,6a,7B)]~ 3-[[[(1-etyyli-l,4-dihydro-7-metyyli-4-okso-l,8-naftyridin-3-yyli)karbonyyli]oksi]metyyli]-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia-l-atsabisyklo-20 [4.2.0]okt-3-eeni-2-karboksyyli-(4-nitrofenyyli)- metyyliesterin seos [6R-(6a,78)]-3-(bromimetyyli)-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli )amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-(4-nitrofenyyli)metyyliesterin (22,4 g, 25 0,040 mol) ja 1-etyyli-l,4-dihydro-7-metyyli-4-oksi-l,8- naftyridiini-3-karboksyylihappo-natriumsuolan (10,1 g, 0,040 mol) liuosta vedettömästä dimetyyliformamidissa (200 ml) sekoitetaan argonkehässä 5 tuntia. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyy-30 liasetaattiin, liuos pestään NaCl-vesiliuoksella, käsitellään aktiivihiilellä värin poistamiseksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa pieneen tilavuuteen, jolloin edellä mainitut lopputuotteet kiteytyvät liuoksesta. Emäliuos puhdistetaan neut-35 raalilla silikageelillä (800 g, raekoko 0,063 - 0,200 mm) 23 8 8 392 kromatografiapylväässä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia. Sopivat fraktiot yhdistetään ja kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan lisää lopputuotetta. Saatua isomeeriseosta käytetään seuraavassa reaktiovaiheessa.
5 Puhdista A3-esteriä saadaan fraktiokiteyttämällä etyyliasetaatista, ja A2-esteri eristetään emäliuoksesta prepä-ratiivisella kerroskromatografiällä silikageelilevyillä. Molempien isomeerien tunnuslukuja: A3-isomeeri: IR (KBr) 3405, 1785, 1735, 1697, 10 1637, 1520, 1348 cm*1? massaspektri m/z 714 (M* + H), 736 (M* + Na).
Δ2-isomeeri: IR (KBr) 3560, 3480, 3415, 1780, 1745, 1693, 1620, 1520 cm'1; massaspektri m/z 713 (M*). Esimerkki 2 (välituote) 15 [2R-(2a,6a,7B)]-3-[[((1-etyyli-1,4-dihydro-7-me- tyyli-4-okso-l,8-naftyridin-3-yyli)karbonyyli]-oksi]metyyli]-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)amino]- 5-1ia-1-atsabi syklo[4.2.0]okt-3-eenikarboksyyli-happo 20 Esimerkin 1 molempien isomeerien seoksen (6,11 g, 0,00856 mol) liuokseen dimetyyliformamidissa (45 ml) lisätään tipoittain -5 - -10 °C:ssa natriumsulfidihydraatin (2,80 g, 0,0116 mol) liuos 20 ml:ssa vettä. 35 minuutin kuluttua seos tehdään happameksi pH-arvoon 3,5 lisäämällä 25 1-m kloorivetyhappoa, jolloin siitä saostuu hartsi. Hart si kiinteytyy lisättäessä 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml eetteriä. Hartsi suodatetaan, pestään vedellä ja eetterillä ja kuivataan 50 °C:ssa alennetussa paineessa fosfo-rlpentoksidin yllä, jolloin saadaan lopputuote. Suodok-30 seen lisätään toinen erä eetteriä, jolloin saadaan lisää sakkaa, joka suodatetaan ja liuotetaan NaHC03-vesiliuok-seen. Vesiliuos pestään etyyliasetaatilla, ja liuoksen pH-arvo säädetään 3,5:ksi. Saostunut hartsi liuotetaan metyleenikloridiin, liuos suodatetaan, pestään vedellä, 35 kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa 24 88392 paineessa, jolloin saadaan toinen erä lopputuotetta: IR (KBr) 3420, 3300, 1773, 1720 cm’1; massaspektri m/z 579 (M* + H).
Esimerkki 3 5 [6R-(6α,78) ]-3-[[[(1-etyyli-l,4-dlhydro-7-metyy- li-4-okso-l,8-naftyridin-3-yyli)karbonyyli]oksi]-metyyli]-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia- 1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo- S-oksidi 10 Esimerkin 2 lopputuotteen (2,55 g, 0,00442 mol) lietteeseen metyleenikloridissa (60 ml) lisätään tipoit-tain 0 °C:ssa sekoittaen m-klooriperbentsoehapon (0,986 g 85-%:isen puhdasta, 0,00486 mol) liuos metyleenikloridissa (15 ml). Seosta sekoitetaan 4 tuntia 0 °C:ssa, sitten 15 seos suodatetaan. Saatu kiinteä aine pestään metyleeni-kloridilla ja kuivataan alennetussa paineessa. Näin saadun lopputuotteen tunnusluvut ovat: IR (KBr) 3360, 1794, 1723, 1684, 1637, 1017 cm'1; massa-spektri m/z 595 (M* + H).
20 Esimerkki 4 [6R-(6a,7fl)]-3-[[[(1-etyyli-l,4-dihydro-7-metyyli- 4-okso-1,8-naftyridin-3-yyli)karbonyyli]oksi]metyyli] -8-okso-7- [(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-25 hydraatti
Natriumjodidin (1,64 g, 0,019 mol) liuokseen vedettömän asetonin (40 ml) ja metyleenkloridin (20 ml) seoksessa lisätään 1,30 g (0,00219 mol) esimerkin 3 lopputuotetta. Muodostunut liete jäähdytetään ja siihen 11-30 sätään 0 ”C:ssa 1,75 ml (0,0124 mol) trlfluorietikkahap-poanhydridiä. 30 minuutin kuluttua pH-arvo säädetään NaHC03-vesiliuoksella 6,0:ksi. Sitten pH-arvo säädetään 1-m HCl-vesiliuoksella 3,5:ksi ja vähäinen liukenematon aines suodatetaan pois. Orgaaninen faasi pestään natrium-35 sulfidin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja 25 B 8 3 9 2 haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös pestään eetterillä, liuotetaan metyleenikloridiin, ja liuoksesta saostetaan lopputuote lisäämällä eetteriä.
Vaihtoehtoisesti esimerkin 3 lopputuotteen (0,435 5 g, 0,73 mmol) ja vedettömän dimetyyliformamdiin (7 ml) seos jäähdytetään sekoittaen -12 °C:seen, ja seokseen lisätään 0,128 ml (1,4 mmol) fosforitrikloridia. 7 minuutin kuluttua lisätään uusi erä (0,027 ml) fosforitrikloridia. Seosta sekoitetaan 6,5 minuuttia, sitten siihen lisätään 10 kylmä natriumbikarbonaatin (0,428 g, 5,1 mmol) liuos 70 ml:ssa vettä. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan alennetussa paineessa fosforipentoksidin yllä, jolloin saadaan lopputuote. Lisää lopputuotetta saadaan saostettua suodoksesta.
15 Tunnusluvut: IR (KBr) 3420, 1785, 1708, 1620 cm-1; massaspektri m/z 579 (M* + H).
Esimerkki 5 [6R-(6a,78)]-3-[[[(5-etyyli-5,8-dihydro-8-okso- 1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yyli)karbonyyli]ok-20 si]metyyli]-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia-l- atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo- 1,1-dimetyylietyyliesteri 5-etyyli-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]ki-noliini-7-karboksyylihappo-natriumsuolan (1 mmol) liuosta 25 12 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitetaan tunnin ajan typpikehässä yhdessä 4A molekyyliseulan (1,5 g) kanssa, sitten seos yhdistetään [6R-(6a,78)]-3-(jodimetyyli)-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-l,l-dimetyylietyyli-30 esterin (1 mmol) dimetyyliformamidiliuoksen (6 ml vedetöntä dimetyyliformamidia) kanssa ja seosta sekoitetaan 5 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin tai etyyliasetaatti/metyleenikloridi-seokseen, liuos pestään NaHC03-vesiliuoksella ja NaCl-35 liuoksella, kuivataan natrlumsulfaatilla ja haihdutetaan 26 88392 kuiviin. Jäännös puhdistetaan joko preparatiivisella ker-roskromatografiällä tai pikakromatografialla käyttäen liuotinseosta etyyliasetaatti/metyleenikloridi 8:2. Massaspektri m/z 664 (M + H*).
5 Esimerkki 6 (välituote) [6R-(6α,7β)(Z)]-3-[[[(1-etyyli-l,4-dihydro-7-me-tyyli-4-okso-l,8-naftyridin-3-yyli)karbonyyliJoksi ]metyyli]-7-[[(metoksi-imino)[2-(trifenyylime-tyyli)amino-4-tiatsolyyli]asetyyli]amino]-8-okso-10 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy- lihappo-1,1-dimetyylietyyliesteri Otsikon yhdiste valmistetaan toistamalla esimerkin 5 reaktio käyttäen reagensseina 1-etyyli-l,4-dihydro-7-metyyli-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-nat-15 riumsuolaa ja [6R(6a,78)(Z)]-3-jodimetyyli-7-[[(metoksi- imino )-[2-trifenyylimetyyli)amino-4-tiatsolyyli]asetyyli ]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-1,1-dimetyylietyyliesteriä. Jäännös puhdistetaan pikakromatografialla käyttäen liuottimena etyy-20 liasetaatti/metyleeniklordiseosta 9:1.
Massaspektri m/z 925 (M + H)4.
Esimerkki 7 (välituote) [6R-(6a,78)(Z)]-3-[[[(5-etyyli-5,8-dihydro-8-okso- 1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yyli)karbonyyli]ok-25 si]metyyli]-7-[[(metoksi-imino)[2-(trifenyylime- tyyli)amino-4-tiatsolyyli]asetyyli]amino]-8-okso- 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-lihappo-1,1-dimetyylietyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan toistamalla esimerkin 30 5 reaktio käyttäen reagensseina 5-etyyli-5,8-dihydro-8- okso-1,3-dioksolo[4,5-g]kinoliini-7-karboksyylihappoa ja [6R-(6a,78)(Z)]-3-jodimetyyli-7-[[(metoksi-imino)-[2-(trifenyylimetyyli)amino-4-tiatsolyyli]asetyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-35 lihappo-1,1-dimetyylietyyliesteriä. Jäännös puhdistetaan 27 8 8 392 pikakromatografialla käyttäen liuottimena etyyliasetaat-ti/metyleenikloridiseosta 9:1.
Massaspektri m/z 977 (M + H)*.
Esimerkki 8 5 [6R-(6a,7B)]-3-[[[(5-etyyli-5,8-dihydro-8-okso- 1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yyli)karbonyyli]oksi] metyyli] -8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyli-happo-natriumsuola 10 Esimerkin 5 lopputuotteen (3,00 g, 4,52 mmol) liuokseen 15 ml:ssa anisolia lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 10,6 ml trifluorietikkahapppoa. Seosta sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä 15 saatu ölju liuotetaan metyleenikloridiin, ja liuokseen lisätään vettä. pH-arvo säädetään natriumbikarbonaatilla 7,5:ksi. Seosta sekoitetaan 20 minuuttia, sitten vesifaa-si erotetaan. Vedenlisäys ja pH-arvon säätö natriumbikarbonaatilla 7,5:ksi samalla sekoittaen toistetaan vielä 20 kaksi kertaa. Saadut 3 vesiuutetta yhdistetään ja kylmä-kuivataan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla polaa-rittomalla stationaarisella faasilla (C18-reverse phase) käyttäen liuottimena 50-%:ista metanoli/vesiseosta. Otsikon yhdiste saadaan haihduttamalla ja kylmäkuivaamalla.
25 IR (KBr) 3410, 1765, 1692, 1635, 1528 cm'1; massa- spektri m/z 630 (M* + H), 652 (M* + Na).
Esimerkki 9 [6R-(6a,7fi)(Z)]—7— f[(2-amino-4-tiatsolyyli)(metok-si-imino)asetyyli]amino]-3-[[[(1-etyyli-l,4-dihyd-30 ro-7-metyyli)-4-okso-l,8-naftyridin-3-yyli)karbo nyyli] oksi] metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-natriumsuola Esimerkin 6 lopputuotteen (0,31 mmol) liete 0,66 ml:ssa anisolia jäähdytetään typpikehässä 0 °C:seen, ja 35 lietteeseen lisätään 3,3 ml trifluorietikkahappoa. Näin 28 88392 saatua liuosta seisotetaan 18 tuntia 0 eC:ssa, sitten liuos haihdutetaan alennetussa paineessa huoneen lämpötilassa. Lisätään metyleenikloridia ja liuos haihduteaan jälleen alennetussa paineessa. Jäännöstä hierretään etyy-5 liasetaatissa, jotta mikäli mahdollista saataisiin kiinteä aine ennen muuttamista natriumsuolaksi. Jollei saada kiinteätä tuotetta, jäännös muutetaan suoraan natriumsuolaksi. Kummassakin tapauksessa kiinteä aine tai saatu öljy liuotetaan 9 ml:aan metyleenikloridia, ja valmistet-10 tuun metyleenikloridiliuokseen lisätään tipoittain 0-3° C:ssa NaHC03-vesiliuos, joka sisältää sellaisen määrän natriumkarbonaattia, että liuoksen lopullikseksi pH-ar-voksi saadaan 7,2 - 7,4. Vesifaasi kylmäkuivataan ja tuote puhdistetaan sitten analyyttisellä suurpainenestekro-15 matografialla käyttäen reverse-phase-kolonnia ja eluoi-malla vesi-metanoligradientilla (0 - 100 % metanolia, 20 minuuttia). Haihduttamalla ja kylmäkuivaamalla saadaan lopputuote: IR (KBr) 3405, 3300, 3200, 1766, 1716, 1681, 1617, 1537 cm·1.
20 Esimerkki 10 [6R-(6a,78)(Z)]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)(metoksi -imino) ase tyyli] amino] -3-[[[(5-etyyli-5,8-dihyd-ro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yyli)karbo-nyyli]oksi]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-25 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-natriumsuola
Otsikon yhdiste saadaan esimerkin 10 menetelmällä käyttäen kuitenkin lähtöaineena esimerkin 7 lopputuotetta: IR (KBr) 3400-3200, 1767, 1715, 1685, 1635, 1616, 1533 cm-1; massaspektri m/z (M* + H), 701 (M* + Na).
29 88 392
Esimerkki 11 a) [6R-(6a,7fl)]-3-[[[[l-etyyli-6-£luori-l,4-dihydro- 7-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksokinolin-3-yyli]karbonyyli]oksi]metyyli]-8-okso-7-[(fenoksi-5 asetyyli)amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2- eeni-2-karboksyylihappo-1,1-dimetyylietyyliesteri Otsikon yhdiste valmistetaan toistamalla esimerkin 5 reaktio käyttäen reagensseina l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(4-fomyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinolii-10 nikarboksyylihappoa ja [6R-(6a,7B)]-3-(jodimetyyli)-8-ok-so-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-1,1-dimetyylietyyliesteriä. Jäännös puhdistetaan pikakromatografiällä käyttäen liuottimena metyleenikloridi/metanoliseosta 20:1.
15 b) [6R-(6α,7B)]-3-[[[[l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro- 7-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksokinolin-3-yyli]karbonyyliJoksi]metyyli]-7-[(fenoksiasetyyli )amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-natriumsuola 20 Otsikon yhdiste saadaan esimerkin 10 menetelmällä käyttäen esimerkin 11a lopputuotetta: 1R (KBr) 3420, 1768, 1668, 1620 cm-1; massaspektri m/z 716 (M* + H), 738 (M* + Na).
Esimerkki 12 25 [6R-(6o,78)]-3-[[[(5-etyyli-5,8-dihydro-8-okso- 1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yyli)karbonyyli]oksi ] metyyli ] -8-okso-7-[ ( 2-tienyyliasetyyli) amino] -5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-lihappo-1,1-dimetyylietyyliesteri 30 Esimerkin 5 menetelmällä käyttäen kuitenkin rea gensseina [6R-(6a, 78)]-3-( jodimetyyliJ-e-okso^-C^-tie-nyyliasetyyliJaminol-S-tia-l-atsabisyklo^^.Olokt^-eeni-2-karboksyylihappo-l,1-dimetyylietyyliesteriä ja 5-etyyli-5,8-dihydro-7-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-35 yyli)karboksyylihappoa saadaan otsikon yhdiste.
Massaspektri m/z 654 (M + H)*.
30 68392
Esimerkki 13 [6R-(6α,78)]-3-[[[(5-etyyli-5,8-dihydro-8-okso- 1,3-dloksolo[4,5-g]klnolln-7-yyll)karbonyyll]oksi] metyyli] -8-okso-7-[(2-fenoksiasetyyli)amino]-5 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy- lihappo-natriumsuola
Otsikon yhdiste saadaan esimerkin 10 menetelmällä käyttäen kuitenkin esimerkin 12 lopputuotetta: IR (KBr) 3410, 1763, 1682, 1632, 1608 cm-1; massaspektri m/z 620 10 (M* + H), 642 (M* + Na).
Esimerkki 14 [6R-(6a,78)]-3-[[[[(l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-formyy1i-1-piperatsinyy1i)-4-oksokinolin-3-yyli]karbonyyli]oksi]metyyli]-7-[(2-tienyyliase-15 tyyli)amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt- 2-eeni-2-karbok8yylihappo-l,l-dimetyylietyylieste-ri
Esimerkin 5 menetelmällä käyttäen kuitenkin rea-gensseina [6R-(6a,78)]-3-(jodimetyyli)-8-okso-7-[(2-tie-20 nyyliasetyyli)amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2- eeni-2-karboksyylihappo-l,1-dimetyylietyyliesteriä ja 1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-formyy1i-1-piperatsinyy-li)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-natriumsuolaa saadaan otsikon yhdiste.
25 Massaspektri m/z 740 (M + H)*.
Esimerkki 15 [6R-(6a,78)]-3-[[[[(l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksokinolin-3-yyli]karbonyyli]oksi]metyyli]-7-[(2-tienyyliase-30 tyyli)amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt- 2-eeni-2-karboksyylihappo-natriumsuola Esimerkin 10 menetelmällä käyttäen kuitenkin esimerkin 15 lopputuotetta saadaan otsikon yhdiste: IR (KBr) 3430, 1765, 1715, 1662, 1623 cm*1; massaspektri m/z 706 35 (M* + H).
3i 88392
Esimerkki 16 (välituote) [6R-(6α,7fl)(2)]-3-[[[[(l-etyyli-6-fluori-1,4-di-hydro-7-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-4-oksokino-lin-3-yyli]karbonyyli]oksi]metyyli]-7-[[metoksi-5 imino)[2-(trifenyylimetyyli)amino]-4-tiatsolyyli]- asetyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-l,1-dimetyylietyyli-esteri
Esimerkin 5 menetelmällä käyttäen kuitenkin rea-10 gensseina [6R-(6a,7B)(Z)]-3-(jodimetyyli)-7-[[(metoksi-imino)-[2-(trifenyylimetyyli)amino-4-tiatsolyyli]asetyyli] amino] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-1,1-dimetyylietyyliesteriä ja 1-etyyli- 6-fluori-l,4-dihydro-7-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-4-15 okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-natriumsuolaa saadan otsikon yhdiste.
Massaspektri m/z 1041 (M + H)*.
Esimerkki 17 [6R-(6α,7B)(Z)]—7—[[(2-amino-4-tiatsolyyli)(metok-20 si-imino)asetyyli]amino]-3-[[[[(l-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-7-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-4-ok-sokinolin-3-yyli]karbonyyli]oksi]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-lihappo-natriumsuola 25 Otsikon yhdiste saadaan esimerkin 9 menetelmällä käyttäen kuitenkin esimerkin 16 lopputuotetta: IR (KBr) 3420, 1765, 1712, 1622 cm'1; massaspektri m/z 764 (M* + H).
32 88392
Esimerkki 18 [6R-(6α,7β)]-3-[[[[(l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 7-(1-pyrrolidinyyli)-4-oksokinolin-3-yyli]karbo-nyyli]oksi]metyyli]-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-8-5 okso-5-1ia-1-atsabi syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar- boksyylihappo-1,1-dimetyylietyyliesteri Otsikon yhdiste saadaan esimerkin 5 menetelmällä käyttäen kuitenkin reagensseina [6R-(6a,78)]-3-(jodime-tyyli)-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia-l-atsabi-10 syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-l,1-dimetyyli- etyyliesteriä ja l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-pyrrolidinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo-natrium-suolaa.
Massaspektri m/z 706 (M + H)*.
15 Esimerkki 19 [6R-(6a,78)]-3-[[[[l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(1-pyrrolidinyyli)-4-oksokinolin-3-yyli]karbo-nyyli]oksi]metyyli]-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-20 boksyylihappo-natriumsuola
Otsikon yhdiste saadaan esimerkin 9 menetelmällä käyttäen kuitenkin esimerkin 18 lopputuotetta: 1R (KBr) 3410, 1770, 1695, 1628 cm'1; massaspektri m/z 673 (M* + H), 695 (M* + Na).
25 Esimerkki 20 (välituote) [6R-(6a,78)(Z)]-3-[[[[l-etyyli-6-fluori-l,4-dihyd-ro-7-(1-pyrrolidinyyli)-4-oksokinolin-3-yyli]kar-bonyyli]oksi]metyyli]-7-[[(netoksi-imino)[2-(tri-fenyylimetyyli)amino-4-tiatsolyyli]asetyyli]ami-30 no]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni- 2-karboksyylihappo-l,1-dimetyylietyyliesteri Esimerkin 5 menetelmällä käyttäen kuitenkin reagensseina [6R-(6a,78)]-3-(jodimetyyli)-7-[[metoksi-imi-no)[2-(trifenyylimetyyli)amino]-4-tiatsolyyli]asetyyli]-35 amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar- 33 S 8 392 boksyylihappo-1,1-dimetyylietyyliesteriä ja l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-pyrrolidinyyli)-3-kinolii-nikarboksyylihappo-natriumsuola saadaan otsikon yhdiste. Massaspektrl m/z 988 (M + H)*.
5 Esimerkki 21 [6R-(6a,78)(Z)]-7-[[(2-amlno-4-tlatsolyyll)(metok-sl-lmino)asetyyll]amino]-3-[[[[l-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-7-(1-pyrrolidinyyli)-4-oksokinolin-3-yyli]karbonyyli]oksi]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsa-10 bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-nat- riumsuola
Otsikon yhdiste saadaan esimerkin 9 menetelmällä käyttäen kuitenkin esimerkin 20 lopputuotetta: 1R (KBr) 3455, 3430, 1768, 1682, 1630 cm'1; massaspektri m/z 722 15 (M* + H).
Esimerkki 22 [6R-(6a,78)]-3-[[[[l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-[4—(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyll-l-piperatsin-yyli]-4-oksokinolin-3-yyli]karbonyyliJoksiJmetyy-20 li]-8-okso-7-[(£enoksiasetyyli)amino]-5-tia-l-at- sabi syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy1ihappo-1,1-dimetyylietyyliesteri
Esimerkin 5 menetelmällä käyttäen kuitenkin rea-gensseina [6R-(6a,78)]-3-jodimetyyli-8-okso-7-[(fenoksi-25 asetyyli)amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2- karboksyylihappo-1,1-dimetyylietyylisesteriä ja 1-etyyli- 6-fluori-l,4-dihydro-7-[4-(l,l-dimetyylietoksi)karbonyy-li-l-piperatsinyyli]-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo-kaliumsuolaa saadaan otsikon yhdiste: 1R 3420, 1787, 30 1730, 1698, 1510 cm'1; massaspektri m/z 822 (M* + H).
34 88392
Esimerkki 23 [6R-(6a,78)]-3-[[[[l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro- 7-[4-(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli-l-piperatsin-yyli]-4-oksokinolin-3-yyli]karbonyyli]oksi]metyy-5 li]-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia-l-at- sabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-2-propenyyliesteri
Esimerkin 5 menetelmällä, jolloin kuitenkin rea-gensseina käytetään [6R-(6a,78)]-3-jodimetyyli-8-okso-7-10 [(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt- 2-eeni-2-karboksyylihappo-2-propenyyliesteriä ja 1-etyy-li-6-fluori-l,4-dihydro-7-[4-(l,l-dimetyylietoksi)karbo-nyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po-kaliumsuolaa, saadaan otsikon yhdiste: IR (KBr) 3415, 15 3300, 1789, 1729, 1694, 1622 cm'1; massaspektri m/z 806 (M* + H).
Esimerkki 24 [6R-(6a,78)J-3-[[[[l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-[4-(l-propenoksi)karbonyyli-l-piperatsinyyli]-20 4-oksokinolin-3-yyli]karbonyyli]oksi]metyyli]-8- okso-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia-l-atsabisyk-lo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy1ihappo-2-propenyy-liesteri
Esimerksin 5 menetelmällä, jolloin kuitenkin rea-25 gensseina käytetään [6R-(6a,7B)]-3-jodimetyyli-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt- 2-eeni-2-karboksyylihappo-2-propenyyliesteriä ja 1-etyy-li-6-fluori-l,4-dihydro-7-[4-(2-propenoksi)karbonyyli-1-piperatsinyyli]-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo-ka-30 liumsuolaa, saadan otsikon yhdiste: IR (KBr) 3410, 1789, 1725, 1699, 1622 cm'1; massaspektri m/z 790 (M* + H).
35 b 8 392
Esimerkki 25 a) [6R-(6α,7fl)]-3-[[[(5-etyyli-5,8-dihydro-8-okso- 1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yyli)karbonyyli]oksi] metyyli] -8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-8- 5 okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar- boksyy1ihappo-2-propenyyliesteri Esimerkin 5 menetelmällä, jolloin kuitenkin rea-gensseina käytetään [6R-(6a,78)]-3-jodimetyyli-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.O]okt-10 2-eeni-2-karboksyylihappo-2-propenyyliesteriä ja 5-etyy-li-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinoliini-7-kar-boksyylihappo-kaliumsuolaa, saadaan otsikon yhdiste.
b) Vaihtoehtoinen [6R-(6a,7B)]-3-[[[(5-etyyli-5,8-di-hydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yyli)- 15 karbonyyliJoksi]metyyli]-8-okso-7-[(fenoksiasetyy li )amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-natriumsuolan synteesi Esimerkin 25a lopputuotteen (337 mg), trietyyli-fosfIitin (0,03 ml), palladium(II)asetaatin (5,6 mg), 20 etyyliasetaatin (3,9 ml) Ja metyyleenikloridin (5,6 ml) liuokseen tiputetaan 15 minuutin kuluessa 1,68 ml 0,5-m natrium-2-etyyliheksanoaatin etyyliasetaattiliuosta. Seosta sekoitetaan sitten 30 minuuttia, sitten lisätään 11 ml asetonia ja sekoittamista jatketaan 10 minuuttia.
25 Tuote suodatetaan, pestään eetterillä ja ilmakuivataan. Puhdistus suoritetaan C1B-reverse-phase-suurpaineneste-kromatografiällä, jolloin saadan otsikon yhdiste. Sen spektrit ovat identtisiä esimerkin 8 yhdisteen spektrien kanssa.
36 c B 39 2
Esimerkki 26 [6R-(6α,7β)]-3-[[([l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-[4-tlomor£ollnyyll)-4-oksokinolin-3-yyli]karbo-nyyll]oksl]aetyyll]-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)-5 amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar- boksyylihappo-natriumsuola l-etyyli-6-£luori-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-tiomor-folinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo-natriumsuolan (0,187 g) liuosta 8 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoite-10 taan tunnin ajan 4A molekyyliseulan kanssa. Seokseen lisätään 0,257 g [6R-(6a,7B)]-3-(jodimetyyli)-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt- 2-eeni-2-karboksyylihappo-2-propenyyliesteriä 8 ml:ssa dimetyyliformamidia, seosta sekoitetaan 5 tuntia ja sit-15 ten seos haihdutetaan alennutussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään peräkkäin NaHC03-vesiliuoksella ja NaCl-liuoksella, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan preparatiivisella kerroskromatogra-20 fialla, jolloin välituotteena saadaan otsikon yhdistettä vastaava allyyliesteri.
Tämän allyyliesterin (63,5 mg) liuokseen 1,1 ml-:ssa metyleenkloridia ja 0,75 ml:ssa etyyliasetaattia lisätään 5,1 μΐ trietyylifosfIittiä, 1 mg palladium(II)ase-25 taattia ja 0,28 ml 0,5-m natrium-2-etyyliheksanoaatin etyyliasetaattiliuosta. Seosta sekoitetaan 2 tuntia, siihen lisätään 2 ml asetonia ja seos haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä hierretään eetterissä, jolloin saadaan kiinteä aine. Se puhdistetaan 30 reverse-phase-suurpainenestekromatografialla, jolloin saadaan otsikon yhdiste: IR (KBr) 3420, 1768, 1695, 1622 cm'1; massaspektri m/z 705 (M* + H), 737 (M* + Na).
37 88392
Esimerkki 27 [6R-(6a,7fi)]-3-[[[[l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro- 4-okso-7-(lH-pyrrol-l-yyli)kinolin-3-yyli]karbo-nyyli]oksi]metyyli]-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)-5 amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar- boksyylihappo-natriumsuola l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(lH-pyrrol- 1-yyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo-kaliumsuolan (0,845 g) liuosta 30 ml:ssa metyyliformamldla sekoitetaan tunnin 10 ajan 4A molekyyliseulan kanssa. Sitten lisätään 1,54 g [6R-(6α,76)]-3-jodimetyyli-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)-amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-lihappo-2-propenyyliesteriä ja sekoitetaan 2,5 tuntia. Seos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännökseen li-15 sätään etyyliasetaattia ja liuos pestään peräkkäin
NaHCO,-vesiliuoksella ja NaCl-liuoksella. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla, etyyliasetaatti haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan pikakromatogra-fialla, jolloin saadaan välituotteen otsikon yhdisteen 20 allyyliesteri.
Tämän allyyllesterin (69 mg) liuokseen 1 ml:ssa metyleenikloridia lisätään 0,3 mg palladium(II)asetaat-tia, 1 μΐ trietyylifosfIittiä, 0,2 ml 0,5-m natrium-2-etyyliheksanoaatin etyyliasetaattilluosta ja 0,3 ml etyy-25 liasetaattia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen seos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöstä hierretään eetterissä, jolloin saadaan kiinteä aine. Se puhdistetaan reverse-phase-suurpainenestekromatografialla, jolloin saadaan otsikon yhdiste: IR (KBr) 3420, 1765, 1695, 1620 30 cm'1; massaspektri m/z 669 (M* + H), 691 (M* + Na).
38 88392
Esimerkki 28 [6R-(6α,78)]-3-[[[[5-(4-fluorifenyyli)-5,8-dihyd-ro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-yyli]kar-bonyyli]oksi]metyyli]-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)-5 amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar- boksyy1ihappo-natriumsuola 5-(4-fluorifenyyli)-5,8-dihydro-8-okso-l,3-diokso-lo[4,5-g]kinolin-7-karboksyylihappo-kaliumsuolan (0,183 g) liuosta 8 mlrssa dimetyyliformamidia sekoitetaan tun-10 nin ajan 4A molekyyliseulan kanssa. Sitten lisätään 0,308 g [6R-(6a,78)]-3-jodimetyyli-8-okso-7-[(fenoksiasetyyli)-amino]-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-lihappo-2-propenyyliesteriä ja seosta sekoitetaan 5 tuntia, sitten seos haihdutetaan alennetussa paineessa ja 15 jäännökseen lisätään etyyliasetaattia. Seos pestään peräkkäin NaHCOj-vesiliuoksella ja NaCl-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, ja etyyliasetaatti haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan preparatiivi-sella kerroskromatografiällä, jolloin saadaan välituot-20 teenä otsikon yhdisteen allyyllesteri.
Tämän allyyliesterin (0,122 g) liuokseen 2,1 ml-:ssa metyleenikloridia ja 1,5 ml:ssa etyyliasetaattia lisätään 9,9 μΐ trietyylifosfiittia, 1,94 mg palladium(II)-asetaattia ja 0,51 ml 0,5-m natrium-2-heksanoaatin etyy-25 liasetaattilluosta. Saatua seosta sekoitetaan tunnin ajan, seos laimennetaan asetonilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöstä hierretään eetterissä, jolloin saadaan kiinteä aine. Se puhdistetaan reverse-phase-suurpainenestekromatografiällä, jolloin saadaan otsikon 30 yhdiste: IR (KBr) 3420, 1765, 1695, 1632 cm'1; massaspek-tri m/z 696 (M* + H), 718 (M* + Na).
39 8 8 392
Esimerkki 29 [6R-(6a,7B)(Z)]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)(metok-sl-lmlno)asetyyli]amino]-3-[[[[l-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-7-(4-tiomorfolinyyli]-4-oksokinolin-5 3-yyli]karbonyyli]oksi]metyyli]-8-okso-5-tia-l- atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-natrlumsuola l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-tiomor-folinyyli)-3-kinolilnlkarboksyyllhappo-kaliumsuolan 10 (0,374 g) liuosta 16 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoite taan tunnin ajan 4A molekyyllseulan (1,5 g) kanssa. Seokseen lisätään 1,07 g [6R-(6a,78)]-3-jodimetyyli-7-[[(me-toksi-imino)-[(2-trl£enyylimetyyli)amino-4-tiatsolyyli]-asetyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-15 eeni-2-karboksyylihappo-l,l-dimetyylietyyliesteriä 16 ml- :ssa dimetyyliformamidia ja seosta sekoitetaan 5 tuntia. Seos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään etyyliasetaattia, ja saatu seos pestään peräkkäin NaHC03-vesiliuoksella ja NaCl-liuoksella, kuivataan nat-20 riumsulfaatilla, ja etyyliasetaatti haihdutetaan alenne tussa paineessa. Jäännös puhdistetaan pikakromatografiällä, jolloin saadaan välituotteena otsikon yhdisteen tert-butyyliesteri.
0,103 g tätä tert-butyyliesteriä liuotetaan aniso-25 Iin (0,21 ml) ja trifluorietikkahapon (1,06 ml) seokseen, ja seoksen annetaan seistä 0 "C:ssa 18 tuntia. Seos haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan me-tyleenikloridiin. Liuokseen lisätään vettä ja natriumkarbonaattia pH-arvon säätämiseksi 7,5:ksi. Vesifaasi kylmä-30 kuivataan. Tuote puhdistetaan reverse-phase-suurpainenes- tekromatografiällä: IR (KBr) 3410, 1768, 1682, 1622 cm'1; massaspektri m/z 754 (M* + H).
40 B 8 3 9 2
Esimerkki 30 [6R-(6α,78)(Z)]-7-[[(2-amino-4-tiatsoIyyli)(metok-si-imino)asetyyli]amino]-3-([[[6,8-difluori-1-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperat-5 sinyyli)-4-okso-3-kinolinyyli]karbonyyli]oksi]me tyyli ]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy1ihappo-mononatriumsuoladihydraat-ti 6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-7-(4-10 metyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- happo-kaliumsuolan (5 g) lietteeseen 40 ml:ssa dimetyyli-formamidia lisätään 5 minuutin kuluessa [6R-(6a,7fl)]-3-(jodimetyyli)-7-[[metoksi-imino)[2-(trifenyylimetyyli)-amino]-4-tiatsolyyliasetyyli]amino]-8-okso-5-tia-l-atsa-15 bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-l,1-dimetyy- lietyyHesterin (10 g) liuos 40 ml:ssa dimetyyliforraami-dia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia, sitten seos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös jaetaan etyyliasetaattiin ja NaHC03-vesiliuokseen liukeneviin osiin. Or-20 gaaninen faasi pestään peräkkäin NaHC03-vesiliuoksella ja NaCl-liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan ruskea vaahto. Puhdistamalla pikakromatografialla 500 g:lla silikageeliä (0,04 - 0,08 mm) käyttäen eluenttina metanoli/kloroformiseoksia (gra-25 dientti 0 - 8 % metanolia) saadaan välituotteena otsikon yhdistettä vastaava 1,1-dimetyylietyyliesteri.
Tämän 1,1-dimetyyliestyyliesterin (2,30 g) liuokseen 25 ml:ssa metyleenikloridia lisätään 0 °C:ssa 2 ml anisolia, 0,2 ml 1,2-etaaniditiolia ja 25 ml trifluori-30 etikkahappoa. Seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 3,5 tuntia, sitten seos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään metyleenikloridia ja haihdutus toistetaan. Jäännökseen lisätään 5 ml kylmää etyyliasetaattia ja sitten 25 ml eetteriä, jolloin saostuu kiinteä aine. Se suo-35 datetaan, pestään eetterillä ja ilmakuivataan. Saatu rus- 4i 88392 keahko kiinteä aine liuotetaan 100 ml:aan metanoli/kloro-formiseosta 1:4, ja liuokseen lisätään jäillä jäähdyttäen 100 ml vettä ja 35 ml 5-%:ista NaHC03-vesiliuosta pH-ar-von säätämiseksi 7,8:ksi. Saostunut hartsi liuotetaan 10 5 ml:aan dimetyyliformamidia, liuokseen lisätään 20 ml kloroformia ja sitten vettä ja NaHC03-vesiliuosta pH-arvoon 7,8. Lopputuotetta sisältävät yhdistetyt vesiuutteet pestään kloroformilla ja puhdistetaan C18-reverse-phase-kro-matografialla käyttäen liuottimena vesi/asetonitriiligra-10 dienttia. Lopputuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan alennetussa paineessa ja kylmäkuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdiste: massaspektri m/z 787 (M* + H).
Seuraavat yhdisteet voidaan valmsitaa suoritusesi-merkeissä kuvatuilla menetelmillä: 15 [6R-[6a,78(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)(metoksi-imi- no)asetyyli]amino]-3-[[[[l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-di-hydro-4-okso-7-(l-piperatsinyyli)kinolin-3-yyli]karbonyy-li]oksi]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy1ihappo 20
i!0CH3 H H
COOH 0 jolla on massaspektri m/z 724 (M + H)*? [6R-[6a,78(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)[[(1-karboksi- 1-metyyli)etoksi]imino]asetyyli]amino]-3-[[[[6,8-difluo-30 ri-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperat- sinyyli)-4-oksokinolin-3-yyli]karbonyyli]oksi]metyyli]- 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-1ihappo 42 6 8 392
X
KO COOH I
" i k f ry 3 H_A^«Nl-L/S\ 0 /'yV'^ 1 ... 4ji
;oqh Q
jolla on massaspektrl m/z 881 (M + H)*; 10 [6R-[6a,7B(Z)]]-7-[[[(2-amlno-4-tiatsolyyli)(karboksime- toksi]imino]asetyyli]amino]-3-[[[[6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- 4-oksokinolin-3-yyli]karbonyyli]oksi]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo
15 X. F
N(j COOH | I ' ! S Γ r^V"3
ν_Λ/νην—kS P
. v-0T
COOH 0 jolla on massaspektrl m/z 853 (M + H)*; ja [6R-[6α,7B(Z)]]-3-[[[[7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-8-25 kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-4-oksoki- nolin-3-yyli]karbonyyli]oksi]metyyli]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)-[(1-karboksi-l-metyylietoksi)imino]asetyy-li]amino]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 30 35 2 ^ COOH 0 0 jolla on massaspektrl m/z 761 (M + H)*.
Claims (2)
1 J jossa R130 on alempi alkyyli tai karboksi-alempi-alkyyli, 20 R31 on alempi alkyyli, Cs-Gj-sykloalkyyli, halogeeni-alem- pi-alkyyli tai halogeenifenyyli, Z on R30-C tai typpi, R30 on vety tai halogeeni, R32 on alempi alkyyli, pyrrolyyli, mahdollisesti aminolla substituoitu pyrrolidinyyli, tio-morfolinyyli tai mahdollisesti alemmalla alkyylillä, • 25 alemmalla alkoksikarbonyylillä, alemmalla alkenyylioksi- karbonyylillä tai formyylillä substituoitu piperatsinyyli ’ ja R33 on vety tai halogeeni, tai R32 ja R33 yhdessä muo dostavat metyleenidioksiryhmän, sekä näiden yhdisteiden helposti hydrolysoituvien este-30 rien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden estereiden ja suolojen hydraattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) kaavan I mukaisen karboksyylihapon helposti 35 hydrolysoituvan esterin valmistamiseksi yhdiste, jolla on yleinen kaava (II) 44 88392 [0]m »is II R1NH—I—K >
5 J—kJ—CHsHal COOR· jossa m ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, Hal on halogeeni Ja R' on helposti hydrolysoituvan esterin tähde, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (111) 10 ^N^Z^R32
15 R31 mukaisen karboksyylihapon suolan kanssa, jossa kaavassa R31, R32 ja R33 merkitsevät samaa kuin edellä, tai (b) kaavan I mukaisen karboksyylihapon valmistami-20 seksi esteri, jolla on yleinen kaava (IV) [01»
25 R COOR ^N^Z^R32 R31 jossa m, Rl, R31, R32 ja R33 merkitsevät samaa kuin edellä ja R on esterisuojaryhmä, muutetaan kaavan I mukaiseksi 30 karboksyylihapoksi, tai (c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on 0, yhdiste, jolla on yleinen kaava (V) 45 8 8 392
5 RiNnXfS _X^H“ N CH2OCO—ΤιιΓ^<
0. Jk COOH ^N Z^R32 R31 jossa R1, R31, R32 ja R33 merkitsevät samaa kuin edellä, 10 pelkistetään, tai (d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on 1, tai sen esterin tai suolan valmistamiseksi, yhdiste, jolla on yleinen kaavan (VI) COOH N Z R32 R31 20 jossa R1, R31, R32 ja R33 merkitsevät samaa kuin edellä ja katkoviiva tarkoittaa Δ2- tai A3-kaksoissidosta, tai tämän yhdisteen esteri tai suola hapetetaan, tai (e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 25 jossa Rl on ryhmä r1»—0—N=C“CO-N-j I 1 1 Jossa R130 on alempi alkyyli tai karboksi-alempi-alkyyli, tai sen esterin tai suolan valmistamiseksi yhdisteestä, jolla on yleinen kaava (VII) 46 88392 COL H H t 5 r,3,-o-n=c-conh—|—jj jrJ ^xCH2°co~\J^ ri°2HNCOOH ^N^Z^R32 R31 10 jossa ra, R31, R32 ja R33 merkitsevät samaa kuin edellä, R131:n merkitys on R130:lle ilmoitettu merkitys, jolloin kuitenkin karboksi-alempi-alkyyliryhmä on suojattu, ja R102 on aminon suojaryhmä, tai tämän yhdisteen esteristä tai suolasta lohkaistaan aminon suojaryhmä R102, tai 15 (f) kaavan I mukaisen yhdisteen helposti hydroly soituvan esterin valmistamiseksi kaavan I mukaiselle kar-boksyylihapolle suoritetaan vastaava esteröinti vastaavasti sinänsä tunnetulla tavalla, tai (g) kaavan 1 mukasien yhdisteen farmaseuttisesti 20 hyväksyttävien suolojen tai hydraattien valmistamiseksi tai mainittujen suolojen hydraattien valmistamiseksi kaavan 1 mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai hydraatiksi tai mainitun suolan hydraatiksi sinänsä tunnetulla tavalla.
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten asyyli-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 5 (I) I0]m
10. XoH R31 jossa m on 0 tai 1, R1 on fenoksiasetyyli, tienyyliase-tyyli tai ryhmä, jolla on kaava
15 R130—O—N=C—CO-
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä [6R- (6α,76)(Z)]-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli-(metoksi-imino)-asetyyli]amino]-3-[[[[6,8-difluori-l-(2-fluorietyyli)- l,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-3-kino-linyyli]karbonyyli]oksi]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi-30 syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja tämän yhdisteen tai sen suolojen hydraattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti subs-tituoituja lähtöaineyhdisteitä. 47 88392
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88155586A | 1986-07-03 | 1986-07-03 | |
| US88155586 | 1986-07-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872951A0 FI872951A0 (fi) | 1987-07-03 |
| FI872951A FI872951A (fi) | 1988-01-04 |
| FI88392B FI88392B (fi) | 1993-01-29 |
| FI88392C true FI88392C (fi) | 1993-05-10 |
Family
ID=25378717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872951A FI88392C (fi) | 1986-07-03 | 1987-07-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva acylcefalosporinderivat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0251330B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0730083B2 (fi) |
| KR (1) | KR880001675A (fi) |
| CN (1) | CN1021226C (fi) |
| AT (2) | ATE97901T1 (fi) |
| AU (1) | AU603364B2 (fi) |
| CS (2) | CS270227B2 (fi) |
| DE (1) | DE3788306D1 (fi) |
| DK (1) | DK340387A (fi) |
| ES (1) | ES2060583T3 (fi) |
| FI (1) | FI88392C (fi) |
| HU (1) | HU200185B (fi) |
| IE (1) | IE61434B1 (fi) |
| IL (1) | IL83046A (fi) |
| MC (1) | MC1833A1 (fi) |
| MX (1) | MX7189A (fi) |
| NO (1) | NO168890C (fi) |
| NZ (1) | NZ220914A (fi) |
| PH (1) | PH23940A (fi) |
| PT (1) | PT85246B (fi) |
| ZA (1) | ZA874696B (fi) |
| ZW (1) | ZW12787A1 (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ227470A (en) * | 1987-12-28 | 1991-06-25 | Hoffmann La Roche | Acyl derivatives of substituted cephem compounds; pharmaceutical compositions and methods for preparation and treatment |
| HUT49889A (en) * | 1988-03-31 | 1989-11-28 | Hoffmann La Roche | Process for producing acyl derivatives |
| EP0366189A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-02 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| ES2129388T3 (es) * | 1988-10-24 | 1999-06-16 | Procter & Gamble Pharma | Fluoroquinolonil-cefems antimicrobianos. |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| EP0366193A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-08 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial quinolonyl lactams |
| ATE194353T1 (de) * | 1988-10-24 | 2000-07-15 | Norwich Eaton Pharma | Antimikrobielle quinolonyllactamester |
| US5328908A (en) * | 1988-10-24 | 1994-07-12 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolone thioureas |
| AU633867B2 (en) * | 1989-02-02 | 1993-02-11 | Eli Lilly And Company | Delivery of cytotoxic agents |
| GB8907617D0 (en) * | 1989-04-05 | 1989-05-17 | Celltech Ltd | Drug delivery system |
| CA2078444A1 (en) * | 1990-04-18 | 1991-10-19 | Thomas P. Demuth, Jr. | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| US5066800A (en) * | 1990-04-27 | 1991-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Qunoline intermediates useful therein for synthesizing antibacterial compounds |
| US5244892A (en) * | 1990-10-16 | 1993-09-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds, and antibacterial agents |
| GB9216759D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Finpael Spa | Process for the production of 7-amino thiazolyl cephalosporins |
| DE4234330A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| ES2132430T3 (es) * | 1994-02-25 | 1999-08-16 | Aranda Lab Sa De Cv | Derivados de la quinolonilcarboxamidocefalosporina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| MX9505113A (es) * | 1995-12-07 | 1997-06-28 | Aranda Lab Sa De Cv | Derivados de cephalosporin fluoroquinolonatos y composiciones farmaceuticas que los contengan. |
| EP3099301B1 (en) | 2014-01-29 | 2019-12-18 | Vyome Therapeutics Limited | Besifloxacin for the treatment of resistant acne |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3971778A (en) | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
| HU168497B (fi) * | 1972-12-18 | 1976-05-28 | ||
| US4173199A (en) | 1974-12-02 | 1979-11-06 | Codama Holding S.A. | Apparatus for reinforcing a fabric by applying a fluid reinforcing material thereto |
| DE2760123C2 (de) | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE2716677C2 (de) | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS5854157B2 (ja) | 1977-06-10 | 1983-12-02 | 山之内製薬株式会社 | セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法 |
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| US4266049A (en) | 1980-02-20 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
| FR2501209B1 (fr) * | 1981-03-03 | 1986-07-04 | Sanofi Sa | Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives |
| SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
| FR2570702B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-01-09 | Sanofi Sa | Derives des cephalosporines, procedes d'obtention et leur application a titre d'antibiotiques |
| EP0189287B1 (en) * | 1985-01-21 | 1992-12-16 | Nippon Pharmaceutical Development Institute Company Limited | Novel b-lactam antibiotics |
| NZ227470A (en) * | 1987-12-28 | 1991-06-25 | Hoffmann La Roche | Acyl derivatives of substituted cephem compounds; pharmaceutical compositions and methods for preparation and treatment |
-
1987
- 1987-06-29 ZA ZA874696A patent/ZA874696B/xx unknown
- 1987-07-01 NZ NZ220914A patent/NZ220914A/xx unknown
- 1987-07-01 AU AU75009/87A patent/AU603364B2/en not_active Ceased
- 1987-07-01 IL IL83046A patent/IL83046A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 HU HU872981A patent/HU200185B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 PH PH35483A patent/PH23940A/en unknown
- 1987-07-01 CS CS874967A patent/CS270227B2/cs unknown
- 1987-07-02 KR KR1019870007017A patent/KR880001675A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-02 MX MX718987A patent/MX7189A/es unknown
- 1987-07-02 IE IE176587A patent/IE61434B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 DK DK340387A patent/DK340387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-02 MC MC871895A patent/MC1833A1/xx unknown
- 1987-07-02 NO NO872770A patent/NO168890C/no unknown
- 1987-07-02 JP JP62166231A patent/JPH0730083B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 CN CN87105204A patent/CN1021226C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-03 FI FI872951A patent/FI88392C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 ES ES87109613T patent/ES2060583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 ZW ZW124/87A patent/ZW12787A1/xx unknown
- 1987-07-03 DE DE87109613T patent/DE3788306D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-03 EP EP87109613A patent/EP0251330B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 PT PT85246A patent/PT85246B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 AT AT87109613T patent/ATE97901T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 AT AT2645/87A patent/AT391137B/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-20 CS CS913950A patent/CS395091A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88392C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva acylcefalosporinderivat | |
| JPH0365350B2 (fi) | ||
| US4150156A (en) | 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE63094B1 (en) | Cephem compound and a process for preparation thereof | |
| EP0366193A2 (en) | Novel antimicrobial quinolonyl lactams | |
| US5530116A (en) | Antimicrobial quinolonyl lactams | |
| NZ228498A (en) | Cephalosporin derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes | |
| HU187812B (en) | Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives | |
| HU222727B1 (hu) | Acil-tio-alkil-tio és halogén-alkil-tio-1,2,3-triazol-4-il-származékok mint cefalosporin szintézis köztitermékek | |
| HUT57769A (en) | Process for producing coarbapenem compounds and pharmaceutical compositions comprising same | |
| AU621328B2 (en) | 3(heterocyclyc carbonyl thio methyl)cephalosporin derivatives | |
| KR870001983B1 (ko) | 알켄아미도 세팔로스포린 에스테르의 제조방법 | |
| US5281589A (en) | 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
| JPS643196B2 (fi) | ||
| CS273349B2 (en) | Method of cephalosporin's new derivatives production | |
| PT87679B (pt) | Processo para a preparacao de derivados 2-metoximetil-penemicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US5593984A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US5147871A (en) | Anti-bacterial cephalosporin compounds | |
| FI73442B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino)acetamido/-3-//(substituerad-as-triazin-3-yl)tio/metyl/ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror. | |
| AU747285B2 (en) | Antimicrobial composition | |
| JPH1036375A (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩 | |
| EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| EP0492277A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| WO1992022556A1 (en) | Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
| CS270245B2 (en) | Method of new acyl derivatives production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: KEKSINT!SÄÄTI! |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |