CS270227B2 - Method of new acyl derivatives production - Google Patents

Method of new acyl derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS270227B2
CS270227B2 CS874967A CS496787A CS270227B2 CS 270227 B2 CS270227 B2 CS 270227B2 CS 874967 A CS874967 A CS 874967A CS 496787 A CS496787 A CS 496787A CS 270227 B2 CS270227 B2 CS 270227B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compounds
group
oxo
hydrates
Prior art date
Application number
CS874967A
Other languages
English (en)
Other versions
CS496787A2 (en
Inventor
Harry A Albrecht
Ka-Kong Chan
Dennis D Keith
Rudolf L Then
Manfred Weigele
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Priority to CS884244A priority Critical patent/CS270245B2/cs
Priority to CS884245A priority patent/CS270246B2/cs
Priority to CS884246A priority patent/CS270247B2/cs
Priority to CS884243A priority patent/CS270244B2/cs
Publication of CS496787A2 publication Critical patent/CS496787A2/cs
Publication of CS270227B2 publication Critical patent/CS270227B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/552—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being an antibiotic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
    • A61K47/6899—Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy [ADEPT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

R a R znamenají epolečně Cj^-alkylenCS 270227 B2 dioxyskupinu. Jakož i eolí těchto elouče- < nin a hydrátů eloučenin obecného vzorce I, popřípadě hydrátů jejich eolí, epočívá v tom. že ee ze eloučeniny obecného vzorce IV, ve kterén R znanená chránící ekupinu esterové skupiny, která Je použitelná v chenii cefalosporinu a která Ja odštěpitelná za nírných podmínek, například terc«butyl, pnitrobenzyl nebo allyl. odštěpí esterová chránící skupina R, výhodně p-nitrobenzylově skupina hydrolýzou v přítonnoeti airníku sodného, terč· butylová skupina reakcí e tri· fluoroctovou kyselinou v přítonnoeti anisolu nebo allylová skupina transellylací kata lyžovanou paladien v přítoanosti sodné nebo draselné soli 2-ethylkapronové kyseliny, ze vzniku karboxylové kyseliny obecného vzorce X, načež ee získaná sloučenina popřípadě izoluje ve forně soli, hydrátu nsbo vs forně hydrátu soli· Vyráběné sloučeniny Jsou antibaktoriálně účinné a nohou se používat jako léčiva·
(IV)
CS 270 227 B2
Předložený vynález ee týká způsobu výroby nových aoylderivátů dále uvedeného obecného vzorce I, které mají cenné fannakologické vlastnosti»
Byly nalezeny nové acylderiváty obecného vzoroe X
(X>
ve m ’
R1 kterám znamená žíalo 0, 1 nebo 2, znamená atom vodíku nebo acylovou ekupinu použitelnou к aoylaci antibiotik β ylak* ternového typu β až 21 atomy uhlíku, například ekupinu vzoroů
až 8 atomy uhlíku, která je substl?
H101 B120 H130 n a ve
R2 ve kterýoh znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu 0 tuována kyanoekupincu, znamená popřípadě aminoskupinou substituovaný pétiélenný hetorooyklický kruh s 1 nebo 2 atomy dusíku nebo/a síry, znamená alkylovou skupinu 1 1 d 8 atomy uhlíku a znamená popřípadé karboxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu a 1 až 8 ato^ my uhlíku· má hodnotu O, 1, 2 nebo 3, · kterém dálo znamená atom vodíku, alkoxyskupinu в 1 až 8 atomy uhlíku, aminoekupinu, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
CS 270 227 B2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenr alkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku nebo halogenfenylovou skupinu,
Z znamená skupinu R^° -C nebo atom sudí ku, přičemž
R^O znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo a iP1 znamenají společné alkylenovou skupinu &e 3 az 5 atomy uhlíku, alkylenmonooxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,
R^2 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo formylovou skupinou uubstituovaný pěti - nebo Šestičlenný N-heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo přídavný atom dusíku, r33 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo
R^2 a R·^ znamenají společně alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i soli těchto fllončenin a hydráty sloučenin obecného vzorce I, popřípadě hydráty jejich solí· . ‘ Výraz alkylová skupina11 se vztahuje na uhlovodíkové skupiny в přímým a rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, tero·butylová skupina nebo pod·
Výraz alkoxyskupina se vztahuje na přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové oxyskupiny, ve kterých má alkylová část shora uvedený význam· Jako příklady lze uvést methoxyskupinu, ethoxy skupinu, n-propoxy skup inu apod* *
Výraz halogen zahrnuje chlor, brom, jod nebo fluor, pokud není definován jinak·
Výraz aryl“ označuje případné substituovanou aromatickou skupinu, jako například fenylovou skupinu, tolylovou skupinu, xylylovou skupinu, masitylovou skupinu, kumylovou skupinu (isopropylfenylovou skupinu), naftylovou skupinu apod·, přičemž arylová skupina může obsahovat například 1 až 3 vhodné substítuenty, jako atom halogenu (například fluoru, chloru, bromu), hydroxyskupinu apod·
Výraz alkanoylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuje skupinu obecného vzorce
R25 - CO ve kterém '
R2^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku· , Jako příklady těchto skupin lze uvéet асеtylovou skupinu, formylovou skupinu, propionylovou skupinu, n-butyrylovou skupinu apod* .
Výraz substituovaný fenyl označuje mono- nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, **- přičemž jako substítuenty přicházejí v uvahu atom halogenu (například chloru, bromu, fluoru), alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupina, nitroskupina nebo tri^ fluormethylová skupina·
Výraz substituovaný alkyl znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem (například chlorem, fluorem, bromem), trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou atd·
Výraz alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny s olefinickou dvojnou vazbou a se 2 až 6 atomy uhlíku, tj· zbytek sloučenin vzorce СдН2п ve kterém n znamená číslo 2 až 6, jako například allylovou skuCS 270 227 B2 plnu, vlnylovou skupinu atd·
Výraz aralkyl označuje uhlovodíkovou skupinu s aromatickou a alifatickou strukturou, tj. uhlovodíkovou skupinu, ve které je jeden atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku substituován monocykliokou arylovou skupinou, například fenylovou skupinou, tolylovou skupinou atd·
Výraz *péti-, šesti* nebo sedmičlenný heterocyklický kruh s 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo/a síry* označuje například následující skupiny: šestičlenné, heterocyklické kruhy obsahující dusík, jako pyridyl, piperidyl, piperidinoskupinu, N-oxidopyridyl, pyrimidyl, piparazinyl, pyridazinyl. N-oxidopyridazinyl atd.; pětičlenné heterocyklické kruhy obsahující dusík, jako například pyrrolidinyl, pyrazolyl· imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl. 1.2.3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,3-trlazolyl,
1.2.4-triazolyl, lH-tetrazolyl. 2H-tetrazolyl atd· Tyto heterocyklické kruhy mohou být dále substituovány, přičemž přicházejí v úvahu například následující substituenty: alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, n-propyl atd·, alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, jako methoxyskupina, ethoxyskupina atd·, atom halogenu, jako chloru, bromu atd., halogenalkylová skupina a 1 až 8 atomy uhlíku, jako trifluormethylová skupina· trichlorethylová skupina atd·, aminoskupina, merkaptoskupina, hydroxyskupina, karbamoylová skupina nebo karboxyskupina atd·
Výrazwcykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku” označuje 3- až 7^členný nasycený karbooyklický zbytek, například cyklopropyl, cyklobutyl, oyklohexyl atd· a lpi mohou znamenat společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, napřiklad skupinu -(CHg)^-, -CH2)4«» (CH 2)5_ nebo -CH(CH.j)-(CH2)2 nebo také alkylenmonooxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, například skupinu -(CH2)2-Ó-, ~(CH2)3-0-, -(CH2)4-0nebo -CH(CH2-0-| nebo také alkylendioxyskupinu в 1 až 2 atomy uhlíku, jako například -O-CHg-O“, -O-(CH2)2-O- nebo -O-CH(CH^ )-0-, Výhodné tvoří pěti-nebo Šestičlenný kondenzovaný kruh,
R^2 a mohou znamenat společné alkylendioxyskupimi β 1 až 4 atomy uhlíku, jako například skupinu —, -O— (CH 2^·0—, “θ“(0Η2 )^-0-. -O— CH^ )4-0-, —O-CH ( CHj)-0-, -043H(CHj)4íH(CHj)-0- nebo podobné skupiny, V tomto případé se výhodné tvoří péti nebo šestičlenný kondenzovaný kruh.
Výraz acylová skupina (substituent R1) zahrnuje organické skupiny, ktevé se tvoří odstraněním hydroxylové skupiny s karboxylové kyseliny a které obsahují až 21 atomů uhlíku. Jako příklady takovýoh Mylovýoh skupin lze uvést ty, kterých s. dosud používalo к acylaoip -laktamovýoh antibiotik, včetně 6-aminopeniciliaové kyseliny a jejích derivátů, jakož i 7-aminocefasporanové kyseliny a jejích derivátů) srov, například Cephaloeporins and Penicillins, Verlag Flynn, Academie Press (1972), belgický patentový spis 866 038, zveřejněný 17, 10. 1978, belgický patentový spis č. 867 994, zveřejněný 11.12. 1978, americký patentový spis č. 4 152 432, zveřejněný 1. 5.1979, amerioký patentový spis č. 3 971 778, zveřejněný 27.7.1976 a americký patentový spis 6. 4 173 199, zveřejněný 23. 10. 1979. V těchto publikacích se uvádějí různé acylové skupiny, které se používají v daném případé. Dálo uvedené aoylové skupiny dále objasňují pojem acylová skupina, avéak žádným způsobem jej neomezují. Jako příklady acylovýoh skupin lze uvést:
(a) alifatickou skupinu obecného vzoroe ’ R5 - CO ve kterém
R5 znamená aram vodíku nebo alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována kyanoskupinouj (b) karbocyklickou aromatickou skupinu vzorců
CS 270 227 B2 ti
0CH2 - C -
COOH (с) heteroaromatickou skupinu obecného vzorce
R101 - (CH2)n - CO - .
kde n znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3 a
R101 znamená popřípadě aminoskupinou substituovaný pětiělenný heterocyklický kruh s 1 nebo 2 atomy dusíku nebo/a síiyj
Jako příklady heterocyklických kruhů lze uvést thienylový kruh, furylový kruh, pyrrolylový kruh, pyridinylový kruh, pyrazinylový kruh, thiazolylový kruh, pyrimidinylový kruh a tetrazolylový kruh*
Výhodnými heteroaromatickými acylovými skupinami jsou takové skupiny, ve kterých R101 znamená 2-amino-4-thiazolylovou skupinu nebo 2-thienylovou skupinu* (d) [[ (4-subetituovaný-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonylJ aminoj arylacstylovou skupinu obecného vzorce
ve kterém
R120 znamená alkylovou skupinu 0 1 až 8 atomy uhlíku, například 4r(C1-C8*alkyl, výr hodné ethyl nebo methyl)-2,3-dioxorl-piperazin-karbonyl-D-fenylglycylf (e) (subst*oximino)arylacetylovou skupinu obecného vzoroe
R13° -0 - N - C -CO i101 kde Rl°l , .
má shora uvedený význam a
R1^0 znamená popřípadě kar boxy skupinou substituovanou alkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku.
Jako příklady skupin
R13° -0-H-C-COR101 lze uvést následující skupiny:
2-(2-amlnothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetylovou skupinu,
CS 270 227 B2
2-(2-aminothiazol-4-yl)r2-methoxyiminoacetylovou skupinu,
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoac stylovou skupinu, 2-thienyl-2-methoxyiminoacetylovou skupinu 2-thisnyl-2-hydroxyiminoacetylovou skupinu, 2-thienyl-2-(dichloracetoxyimino )acstylovou skupinu, 2-(2-aminothiazol-4~yl)-2-karboxymethoxyimino )ácetylovou skupinu» 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(karboxyisopropoxyimino)-acetylovou skupinu atd* .
Při výhodném výběru ohinolinylových» popřípadě azachinolonylových substituentů v poloze 3 znamená symbol Z skupinu ve které R^° znamená atom vodíku, atom chloru nebo fluorui výhodně vodík nebo fluor·
R^1 znamená výhodně alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku, zvláště výhodně ethylovou skupinu, nebo halogenalky levou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku, zejména flu~ orethylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu ee 3 aŽ 7 atomy uhlíku, výhodně cyklo pro pylovou skupinuj
R^2 znamená výhodně alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, nebo piperazinylovou skupinu, která jo na atomu dusíku v poloze 4 popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinou | ·
R^ znamená výhodně atom vodíku, chloru nebo fluoru» zejména atom vodíku nebo fluoru» zoela zvláště atom fluoru· *< Chinolonylový, popřípadě azachinolonylový substituent v poloze 3 zahrnuje kromě jiného skupiny* následujících vzorců:
CS 270 227 B2
Ή
CS 270 227 B2
CS 270 227 B2
CS 270 227 B2
CS 270 227
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ib
(Ib) ve kterém má shora uvedený význam,
R20 znamená o bránicí skupinu aminoskupiny, jako například tritylovou skupinu nebo chloracetylovou skupinu, nebo výhodně atom vodíku, a
R znamená atom vodíku, alkylovou ekupinu β 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecCS 2T0 227 B2 ného vzorce
R22
I
- C - COOH kde
R22 a R2^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu e 1 až 8 atomy uhlíku nebo
R22 a R2^ znamenají společně e atomem uhlíku, na který jsou vázány, 3- až 7-členný karbocyklický kruh, například cyklopropylový kruh, cyklobutylový kruh nebo cyklopentylový kruh.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterém
R20 znamená atom vodíku a
R21 znamená methylovou skupinu nebo skupinu vzoroe
COOH přičemž
R22 a R2^ znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu·
Skupiny
N - 0 - R130 N - 0- R ttII a
- C -- C jsou přítomny výhodně v syn-formě, tj· v Z-formě, nebo ve formě směsí, ve kterých převažuje syn-forma·
Jako příklady solí sloučenin vzorce I lze uvést soli s alkalickými kovy, jako sodnou a draselnou s&l, amonné solij soli в kovy alkallokýoh zemin, jako vápenatou sdl) soli s organickými bázemi, jako soli в aminy, například soli s N-ethylpiperidinem, prokainem, dibenzylaminem, N,N'-dibenzylethylendiamlnem, alky laminy nebo s dialky laminy, jakož i soli s aminokyselinami, jako například soli 8 argininem nebo s lysinem.
Sloučeniny vzoroe I, pokud obsahují báziokou funkční skupinu, jako například aminoskupinu, tvoří rovněž adiční soli s organiokými nebo anorganickými kyselinami. Jako příklady takových kyselin lze uvést hydrohalogenidy, například hydrochloridy, hydrobromldy, hydrojodidy, jakož i další soli в minerálními kyselinami, jako sulfáty, nitráty, fosfáty apod,, alkyl- a monoarylsulfonáty, jako ethansulfonáty, toluensulfonáty, benzensulfonáty apod· a také další soli s organiokými kyselinami, jako aoetáty, tartráty, maleáty, citráty, benzoáty, salioyláty, askorbáty apod.
Sloučeniny vzoroe I včetně svých solí se mohou hydrát ovát. К hydrataoi může docházet v průběhu způsobu výroby nebo pozvolna jako důsledek hygroskopickýoh vlastností zprvu bezvodého produktu·
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby nových acylderivátů obecného vzorce I, který spočívá v tom, Že se ze sloučeniny obecného vzorce IV
CS 270 227 B2
ve kterém m, R1, R2, R·*1, R?2 a mají shora uvedený význam, a
R znamená chránící skupinu esterové skupiny, která se používá v chemii cefalosporinú a která je odštěpitelná za mírných podmínek, jako tero«butylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu nebo allylovou skupinu, odštěpí esterová chránící skupina R, výhodně p-nitrobenzylová skupina hydrolýzou v přítomnosti slmíku sodného, terc.butylová skupina reakcí s trifluorootovou kyselinou v přítomnosti anisoln nebo allylová skupina transallylaoí katalyzovanou paladiem v přítomnosti sodné nebo draselné soli 2-ethylkapronové kyseliny, za vzniku karboxylové kyseliny obecného vzoroe I, načež se popřípadě získaná sloučenina izoluje ve formě soli, hydrátu nebo ve founě hydrátu soli·
Chránícími skupinami esterové skupiny R esterů vzoroe IV, které se používají při postupu podle vynálezu, jsou výhodně takové, které se.mohou za mírnýoh podmínek přeměnit na volnou karboxylovou skupinu, jako například terč, butylová skupina, p^nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina, allylová skupina atd< Používat se mohou také shora zmíněné zbytky snadno hydrolyžovatelného esteru· Chrániči skupiny esterové skupiny se odštěpují například následujícím způsobemi p-nitrobenzylová skupina hydrolýzou v přítomnosti sir níku sodného při teplotě 0 °C (nebo nižší) aŽ při teplotě místnosti v rozpouštědle, jako například v dimethylformamidu (výhodně ve vodném dimethylformamidu); terč* butylová skupina reakcí s trifluorootovču kyselinou v přítomnosti anisolu při teplotě asi 0 °C až do teploty místnosti, s nebo bez přídavného rozpouštědla, jako například methylenchloriduf allylová skupina transallylaoí katalyzovanou paladiem-(O) za přítomnosti sodné nebo draselné soli 2-ethylkapronové kyseliny (srov· například J. Org· Chem· 1982. 47· 587)· '
Výroba solí a hydrátů sloučenin obecného vzorce I, popřípadě hydrátů těchto solí podle vynálezu se může provádět známým způsobem, například reakcí karboxylové kyseliny vzorce I s ekvimolárním množstvím žádané báze, účelně v rozpouštědle, jako ve vodě, nebo v organiokém rozpouštědle, jako v ethanolu, methanolu, aoetonu či podobných rozpouštědlech· Teplota při tvorbě soli není kritiokou podmínkou a pohybuje se obeoně kolem teploty místnosti, avšak může se pracovat také při teplotě mírně vyšší než je teplota místnosti nebo při teplotě mírně nižší než je teplota místnosti, například v rozsahu od 0 °C do +50 °C· .
Výroba hydrátů se provádí většinou automaticky v důsledku výrobního způsobu nebo Jako důsledek hygroskopickýoh vlastností zprvu bezvodého produktu· Při záměrné výrobě hydrátu se může také zoela nebo částečně bezvody produkt (karboxylová kyselina vzorce I nebo některá ze solí této kyseliny) vystavit vlhké atmosféře, například při teplotách asi +10 °C až +40 °C·
Výchozí sloučeninu obecného vzoroe IV lze připravit reakcí sloučeniny obecného
CS 270 227 B2 (II) vzorce II
ve kterém m9 R1, R2 a R mají shora uvedený význam a
Hal znamená atom halogenu· se solí karboxylové kyseliny obecného vzoroe III
0 R33
HOCO — 1 i
|l JI ( 4 Z ^R32
1 R31
(III) ve kterém
R31, R32 a R33 mají shora uvedený význam·
Reakce halogenidu vzoroe II se solí karboxylové kyseliny vzoroe III se provádí výhodně v rozpoufrtědlet které neobsahuj· hydroxylové skupiny· jako například v dimethylfoxuamidn· methylenohloridu nebo N,R *-dimethylaoetamidu· Vhodnými solemi karboxylové kyseliny vzoroe III jsou například sodné· draselné· česné· tero· butylamoniové nebo tetraethylamoniové soli· Hal ve sloučenináoh obecného vzoroe П znamená atom halogenu· zejména atom bromu nebo atom jodu· Tato reakce se provádí výhodně při teplotách asi 0 až 80 °0t zejména při teplotě místnosti·
Sloučeniny obecného vzoroe I se skupinami
N-O-R130
N-O-R21 II
nebo - C -
(srov· shora) se vyskytují výhodně ve foraě syn-forem· Takovéto вуп-formy se mohou získat za použití výchozích látek· ve kteatfoh je již přítomna tato syn-forma· Podle potřeby lze získanou směs syn/anti-forem sloučeniny vzorce I rozdělit obvyklým způsobem na odpovídající syn- a anti-formy, například překrystalováním nebo chromát ografiokými metodami za použití vhodného rozpouštědla· popřípadě směsi rozpouštědel·
Sloučeniny vzoroe I9 jakož i odpovídající soli, popřípadě hydráty těchto sloučenin jsou antibioticky, zejména bakterioidně účinné· Mohou se používat jako prostředky к boji proti bakteriálním infekcím (včetně infekoí močových cest a dýohaoíoh cest) u savců· například psůt koček· koní atd·, jakož i u lidí· Tyto oefalosporlny jsou účinné proti širokému rozsahu jak gram-negativníoh· tak i gram-positivních bakterií·
Účinnost sloučenin podle vynálezu in vitro vůči celé řadě gram-positivních a gramnegativních mikroorganismů, vyjádřená jako minimální inhibiční koncentrace v mikrogram/ml a zjištěná za použití metody zřeíovací řady (v kapalném prostředí) je následující:
CS 270 227 B2
Sloučenina A: hydrát £ 6R-(6rf,7 A )]3r[ [ £ (l-ethyl-l,4-dihydro-7-<nethyl-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-yl)karbonyljoxy] methyl] -8-oxo-7-[(fenoxyacetyl)amino]-5-thiar -l-azabicyklo[4,2,0]rakt-2-en-2-karboxylové kyseliny·
Sloučenina B: monosodná sůl[6R-(6^,7A)]-3T[[[(5-ethyl-5,8-dihydro-e-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-yl)karbonyl ] oxy] methyl] -8-0x077-[ (fenoxyacetyl)aminoj-5-thia-1-azabicyklo £ 4,2,0] -2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina C: sodná sůlpR-(6tf,7(i)(z)j-[£2-amino-47thiazolyl)(methoxyimino)aoetylj aminoj -3-[[[ (l-βthy 1-1 t4-dihydro-7-methy1-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-yl)karbonyljoxyj methyl-8TOxo-5*thia-l-azabicyklo [ 4,2,Oj -okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina D: sodná sdl[ 6R-(6^,7A)(Z)-£ t(2-amino-4-thlazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino] ~3-[[[(5-ethyl-5»8-dihydro-8-oxo-l,3rdioxolo[4f 5-gJ Chinolin-7-yl)karbony1] oxy] methy3j-e-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-27karboxylové kyseliny.
Sloučenina E: sodná sůl Г 6R-(6tf,7(J)]“3- Q£Xl-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-forniyl-l-pipe-razinyl)-4-oxoohinolin-3-^rl]karbonylj oxyjmethylj -8-oxo-7-f(fenoxyacetyl) aminoj -5-thia-17azabioyklo[4,2,Oj okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina F: sodná sůl[6R-(6cí ,7β)] -3-[££5-othyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g] ohinolin-7^yl)karbonyl] oxy] methyl] -8-oxo-7-[ (2-thienylacetyl)aminoJ -5thia-l-azabioyklo £4,2,0 j okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina G: sodná sůl£ 6R-(6rf ,7/J ) j -3-£[£ l-ethyl-6-řluor-lt4rdihydro-744-formyl71piperazinyl)-4roxochinolin-3^yl] karnonyl] oxyj methyl] -7-£ (2-thienylacetyl)aminoj -8-oxo-5-thia-l-azabioyklo [4,2,Oj okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina H: sodná sůl[ 6R-(6o& ,7/3 )] -3-££[ l-ethyl-6-fluor-lt4-dihydro-7r(l-pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3-ylJ karbonylj oxy] methylj -8-oxo-7-£ (fenoxyacetyl) aminoj -S-thiaScazabioyklo £ 4,2,0] o.kt-2-en-2-karboxylové kyseliny·
Sloučenina I: sodná sůl £ 6R-(6ď ,7/3 )(Z) j -7-£ Z(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyiJiiino )acetyl2 aminoj .-3-ЕL[[l-ethyl-6-řluor-l,4-dihydro-7r(lrpyrrolidinyl)-4-oxochinolin“3-ylj karbony 1] oxyj methylj -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £ 4,2,0 j okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Tabulka
Minimální inhibiční koncentrace in vitro v ( ^ug/ml)
mikroorganismus minimální inhibiční koncentrace sloučenin
A В 0 D E
E. coli 48 32 2 0.5 0,25 8
K. pneumoniae A 16 1 0,5 0,25 2
E. cloacae 957OA 64 2 2 1 8
E. cloacae 948-1 «Β 2 8 1 8
E< cloacae 236772 7 1 16 2 4
E. cloacae 7099 16 θ·5 8 0,5 2
E. cloacae 214 128 2 8 0,5 8
P. vulgaris ATCO 6380 8 0,5 0,25 0,063 4
P. mirabilis 190 8 0,5 0,16 0,008 0,5
S. marcescens SM 16 1 1 0,5 4
P. aeruginosa Stone 130 128 32 128 16 16
P. aeruginosa 503-56 128 64 128 32 32
S. aureus Smith 0,25 0,25 2 2 0,063
S. aureus 95 - 4 8 4 2
CS 270 227 B2 pokračování tabulky:
mikroorganismus minimální inhibiční koncentrace sloučenin
F G H I
E* coli 48 2 8 32 0,5
K· pneumoniae A 1 4 32 0,5
E, cloacae 957OA 2 8 32 2
E* cloacae 948-1 1 8 32 4 ·
£ cloacae 2367-2 1 32 32 4
E* cloacae 7099 0,5 2 2 2
E* cloacae 214 2 64 32 4
P. vulgaris ATCC 6380 0,5 4 32 0,5
P* mirabilis 190 0*5 4 0,5 0,031
S· marceecena SM 1 4 32 1
P* aeruginoea Stone 130 32 32 32 8
P. aaruginosa 503-56 64 64 64 32
S· aureue Smith . 0,25 0,25 0,25 0,25
S* aureus 95 4 4 0,5 0,5
~ ’ К potírání bakteriální infекое lze sloučeninu podle vynálezu aplikovat savcům v denní dávce od asi 5 do asi 500 mg/kg, výhodně v dávoe od asi 10 do 100 mg/kg, zejména v dávce od asi 10 do 55 mg/kg* Veškeré druhy aplikací, které dosud přicházejí v úvahu při terapii peniciliny a oefalosporiny, jsou rovněž použitelné pro nové cefalosporiny podle vynálezu* Aplikace se může tudíž provádět například intravenosním, intramuskulárním a entorálním podáváním·
Sloučeniny podle vynálezu ee mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny nebo jejich soli ve směsi s farma? oeutickým, organickým nebo anorganiokým inertním nosným materiálem, který je vhodný pro enterální nebo parenterální aplikaoi, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, hořečnatá sůl kyseliny stcarové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vaselina atd· Farmaceutické přípravky mohou být přítomny v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí· Tyto přípravky se popřípadě sterilisují a popřípadě obsahují pomooné látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku, anestetika nebo pufxy· Tyto přípravky mohou obsahovat také ještě další terapeutioky oenné látky· Karboxylové kyseliny vzoroe I a jejich soli, popřípadě hydráty přicházejí v úvahu výhodně pro parentorální aplikaci a pro tento účel se připravují výhodně ve formě lyofilizátů nebo suohých prášků к ředění obvyklými prostředky, jako vodou a isotonickým roztokem chloridu sodného, pomocnými rozpouštědly, jako propylenglykolem· Snadno hydrolyzovatelné estery vzoroe I přicházejí v úvahu také pro enterální aplikaci*
Následující příklady vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují·
Příklad 1
1,1-dimethylethylester [ 6R-(6<* ,7 β )] -3-[[[(5-ethyl-5t8-dihydro-8-oxo-l,3-dloxolo [ 4,5-g] ohinolin-7ryl)-karbónyl] oxy] methyl] -7?[ (fenoxyacetyl)aminoj -5-thia-l-azabicyklo [4,2,0] okt-2»en-2rkarboxylové kyseliny
Roztok sodné soli 5-ethyl-5,8-dihydro-8?oxo-lt3-ůioxolo [ 4,5-g] ohinolin-7-karboxylové kyseliny (1 nrnol) ve 12 ml dimethylformamidu se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny в 1,5 g molekulového síta (4 · 10«^° m) a potom se přidá roztok 1,1-dimethylethylesteru [6R-(6tf ,7/J )J -3r(Joůmethyl)-e?oxo-7- [ (fenoxyaoetyl)aminoj -5-thia-l-azabicyklo [4,2,0] okt-2-en-2«kaj*boxýlové kyseliny (1 mmol) v 6 ml absolutního dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 5 hodin· Potom se směs odpaří к suchu· Odparek se vyjme ethylace—
CS 270 227 B2 tátem nebo směsí ethylacetátu a methylenchloridu, získaný roztok se poté promyje vodným roztokem hydrogenuhlléitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se к suohu· Zbytek ee čiatí bul preparativní chromatografií na vrstvě nebo metodou rychlé ohromatografio za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 8:2 jako elučního činidla·
Příklad 2
1, l-dimethylethylester [ 6R-( 6(^70) (Z)] -3-LCt(l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyí-4-oxo-l,8na-f tyridin-3-yl)karbonylJ oxy] methylJ -7-1C )methoxyimino)-£ 2-) t-rifenylmethyl)amino-4-thiazolyl 1 acetyl □ aminoJ -8-oxo-5-thia-l-ezabicykloC 4,2,0 □ okt-2-en-2-karboxylové kyseliny· ·
Sloučenina uvedená v názvu ee získá opakováním reakce popsané v příkladu 1 za použití sodné soli l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l, 8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a 1,1dimethylethylesteruC 6R-(6(ft7A )(Z)J -3-jodmethyl-7-£C (methoxyimino)-2-(trifenylmethyl)amino-4-thiazolyll acetyl 1 amino J-8-oxo-5-thia-l-azabicykloC 4,2,Oj okt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako výchozích látek· Zbytek se čisti metodou rychlé chromatografie zá použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 9 : 1 jako rozpouštědlového systému.
Přiklad 3
1,1-dimathylethylesterC 6R-(6rf,70 )(Z)J -3-tEE (5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxoloE 4,5-g□ chinolin-7-yl)-karbonylJ oxyj methylJ -7-CC(methoxyimino)-E 2-(trifenylmethyl)amino-5-thiazolylJacetylj amino ] -θ-οχο-5-thia-l-azabicykloE 4,2,0 1 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny· *
Sloučenina uvedená v názvu se získá opakováním reakce popsané v příkladu 1 za použiti
5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxoloE 4,5-g 1 chinolin-7-karboxylové kyseliny a 1,1-dimethylethyleeteruC 6R-(6<fc ,70 )-(Z)3 -3-jodmethyi-7-[X(methoxyiinino)-£ 2-(trifenylmethyl)-amino-4-thiazolyl□ acetyl □ aminoJ -8-oxo-5-thia-l-azabicykloC 4,2,0 □ okt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako výchozích látek· Zbytek se Čistí metodou rychlé chromatografie za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 9 : 1 jako rozpouštědlového systému·
Příklad 4
1,1-dimethylethylester E 6R-(6<£ ,70 )J -3-CLE L l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-ylj karbonyl□ oxy3 methyl! -β-οχο-7-C (fenoxyacstyljaminoJ-5-thia-l-azabicyklo C4,2,0J -okt-2-en-2-karboxylové kyseliny·
Sloučenina uvedená v názvu se získá opakováním reakce z příkladu 1 za použití 1-sthyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a 1,1dimethyl-ethylesteru C6R-(6<C 97β )J -3-Q jodmethyl] -8-oxo-7-(2( f enoxyacetylJaminoQ-5-thia-1-azabicykloE4,2,03-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny Jako výchozích látek. Zbytek se čistí metodou rychlé chromatografie za použiti směsi methylenchloridua methanolu v poměru 20 : 1 Jako rozpouštědlového systému·
Příklad 5
Sodná sůlQ6R-(6<í ,70 )-3-£QQ(5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo Q4,5-g J chinolin-
okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
К roztoku 3,00 g (4,52 mmol) reakčniho produktu z příkladu 1 v 15 ml anisolu se za míchání při teplotě místnosti přidá 10,6 ml trifluoroctové kyseliny· Reakční směs se míchá 4 hodiny a potom ee odpaří za sníženého tlaku к suchu· Odparek se získá ve formě oleje, který se rozpustí v methylenchloridu а к získanému roztoku se přidá voda. Hodnota pH reakčniho roztoku se upraví přídavkem hydrogenuhličitanu sodného na pH 7,5. Směs se míchá 20 minu a potom se vodná fáze odstraní. Přídavek vody a úprava hodnoty pH na 7,5 pomocí hydrogenu
CS 270 227 B2 hličitanu sodného za míchání se dvakrát opakuje· Tři získané vodné extrakty se spojila vysuší se vydražením. Zbytek se čiatí chromatografováním na nepolární, stacionární fázi (reverzní fáze C^Q)za použiti 50% vodného methanolu jako rozpouštědla· Po odpaření a vysušení vymrezením se získá sloučenina uvedená v názvu.
Získaná sloučenina má následující vlastnosti:
IČ spektrum (technika KBr):
3410, 1765, 1692, 1635, 1528 cm
Hmotnostní spektrum:
m/z 630 (M+ ♦ H), 652 (M* ♦ Na)·
Přiklade
Sodná sůl E 6R-)6cC ,7β )(Z)J -7-(2-amlno-4-1hlazolyl)-(methoxylmino)acety1 amino -3- CLE(l-ethyl-l,4-dihydro-7-mothyl~4-oxo-l,8-naftyridin-3-yl)karbonyl] -oxy] methyl 3 -8-oxo-5-thia-l-azablcykloC 4,2,Ojokt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Suspenze 0,31 mmol reakčniho produktu z přikladu 2 v 0,66 ml aniaolu se ochladl v atmosféře dusíku na teplotu О °C а к takto ochlazené suspenzi ee přidá 3,3 ml trifluoroctové kyseliny· Takto ziskaný roztok se udržuje 18 hodin na teplotě 0 °C a potom ee odpaří za sníženého tlaku při teploté místnosti· Po přidáni methylenchloridu ee odpařeni za sníženého tlaku opakuje· Odparek ae rozetře e ethylacetátem, a tím ee podle možnoati před převedením na sodnou sůl získá pevná látka· Nemá-li ee získat pevná látka, převede se zbytek přímo na sodnou sůl· V obou případech se pevná látka, popřípadé získaný olej rozpustí v 9 ml methylenchloridu, načež se přidá po kapkách к takto vyrobenému roztoku v methylenchloridu při teplo tě 0 až 3 °C vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, který obsahuje dostatečné množství hydrogenuhličitanu sodného к tomu, aby ee dosáhlo konečné hodnoty pH 7,2 až 7^4· Vodná fáze se vysuší vymrazením a potom ee čistí metodou vysooo účinné kapalinové chromatografie za použití kolony s revezrní fází a za použití smdei vůdy a methanolu a methanolovým gradientem (0 až 100 % methanolu, 20 minut) jako elučnlho činidla· Po odpaření a vysušeni vymrezením se získá reakční produkt s následujícími charakteristickými hodnotami:
IČ spektrum (technika KBr):
3405,3300, 3200, 1766, 1716, 1681, 1617,
1537 cm*1·
Příklad 7
Sodná sůlE 6R-(goC,7β )(Z)J -7-EE (2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyieino)acetylJ amino-J -3-ECC(5-ethyl-5,8-dihydro-B-oxo-l,3-dioxoloE 4,5-g3 chinolin-7-yl)kařboňýljoxy 1 methyl -] -8-oxo-5-thia-l-azebicyklo E 4,2,0 J -okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá podle postupu, který je popsán v příkladu 6, avšak za použiti reakčniho produktu z příkladu 3·
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
3400 - 3200, 1767, 1715, 1685, 1635, 1616, 1533 cm”1.
Hmotnostní spektrum:
m/z 679 (M* ♦ H), 701 (M* ♦ Na)·
Příklad 8
Sodná sŮl[2 6R-(6(£ ,7β )-3-CLEl-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-forsyl-l-piperezinyl)-4oxochinolin-3-ylj karbony13 oxy □ methyl3 -7-E (fenoxyacetyljaminoj -8-oxo-5-thia-l-azabicyk-r loE 4,2,0 3okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 6 a za použití reakčniho produktu z příkladu 4 se zíeká sloučenina uvedená v názvu, která má následující charakteristické vlastnosti:
CS 270 227 B2
IČ spektrum (technika KBr):
3420, 1768, 1668, 1620 cm“1;
Hmotnostní spektrum:
m/z 716 (M+ + H), 738 (M* + Na).
Příklad 9
1,1-dlmethylethyleeter £6R-(6ťÉ,7/J )] -3-£ ££(5-ethyl-5f 8 -dihydro-8-óxo-l,3-dioxolo
Q4,5-g] chinolin-7-yl)-karbonyl3 oxy3 methyl3 ~8-oxo-7~£ (2-thienylacetyl)-amlnoJ -5-thia-l-8zabicyklo£ 4,2,0} okt-2-en-2-ksrboxylové kyseliny
Postup·· popsaným v přikladu 1, avšak ze použití 1,l-dímethylethyloetořu Q6R-(6rf/ ,7β )] -3-(Jodmethyl)-8—oxo-7—(2 (2-thienylacetyl)aminoJ -5-thia-l-ezabicyklo £ 4,2,0 ] okt-2-en-2karboxylové kyseliny a 5-ethyl-5,8-dihydro-7-oxo-l,3-dioxoloC 4,5-g3-chinolin-7-yl)karboxylové kyseliny jako výchozích látek se získá sloučenina uvedená v názvu·
Příklad 10
Sodná sůl£ 6R-(6tf , 7β )] -3-C ££ (5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo £ 4, 5-g J chinolin-7-yl)karbonyl3oxy 3methyl3 -8-oxo-7-£ (2-thienylacetyl)aminoJ -5-thia-l-azabicyklo £4,2,OJ okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 6, avšak za použití reakčního produktu z přikladu 9· .
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
3410, 1763, 1682, 1632, 1608 cm1}
Hmotové epektrum:
m/z 620 (M* ♦ H), 642 (M+ ♦Na). .
Příklad 11
1, l-dimethylethyleater £6R-(6c^ ,7β )J -3-£[ £[ l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-ylJ karbonyl3 oxy3 methylj-7- £(2-thienylacetyl)amino3 -8oxo-5-thia-l-azabicykloE 4f 2,03 otr-2-en-2-karboxylovó kyseliny
Postupem popsaným v přikladu 1, avšak za použití 1, l-dimethylethylesteru £6R-(6tf , 7β )] -3-(Jodmethyl)-8-oxo-7- £(2-thienylacetyl)aminoJ -5-thia-l-azabicyklo£ 4,2,OJokt-2en-2-karboxylové kyseliny a sodné soli l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkerboxylové kyseliny jako výchozích látek se získá sloučenina uvedená v názvu. ,
Příklad 12
Sodná sú1 £ 6R-(6d>,7β ) ] -3- С С C £ l-ethyl-б-fluor-1, 4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl) -4-oxochinolin-3-yl3 karbonylj oxyj aethylj -7-£ (2-thienylacetyl-amino3 -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£ 4,2,03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 6, avšak za použití reakčního produktu z příkladu 11, se získá sloučenina uvedená v názvu.
Získané sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
3430, 1765, 1715, 1662, 1623 cm1.
Hmotové spektrum:
m/z 706 (Μ* + H).
Příklad 13
1, 1-dimethylethylester£ 6R-(6«С ,7β )(Z) 3 -3-£LLC l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-forCS 270 227 B2 myl-l-piperazinyl)-4-oxochlnolin-3-yl] karbonylj oxy J methyl J -7-(mathoxyimino) £ 2-trlfenylmethyl)amino-4-thiazolyl 3-acetyl □ amino3 -8~oxo-5-thia-l-azab±cyklo C4,2,O Jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem podle příkladu 1, avšak za použití 1,1-dimethylethylesteru£ 6R-(6<& ,7β )(Z)-3-(jodmethyl)-7-££(methoxyimino)-£ 2-(trlfenylmethyl)aeino-4-thiazolyl3 acetylj amino3-8-oxo-5-thla-l-azabicyklo C4,2,O 3 okt-2~en-2-karboxylové kyseliny a sodné soli 1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinollnkarboxylové kyseliny jako výchozích látek, se získá sloučenina uvedená v názvu·
Přiklad 14
Sodná sčl£6R-(6£,7^)(2)] -7-££ (2-amino-4-thiezolyl) (methoxyimino)acetyl 3 amino 3 -3l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazlnyl)-4—oxochlnolln-3-yl (2 karbonyl] oxyj methy13 -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo C 4,2,03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaný· v příkladu 6, avšak za použiti reakčního produktu z příkladu 13·
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
3420, 1765, 1712, 1622 cm”1.
Hotové spektrum: .
m/z 764 (M* ♦ H)·
Příklad 15
1,1-dimethylethylester £6R-(6rf/ 97β ) ] -3-££ ££ 1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(lpyrrolidlnyl)-4-oxochinolin-3-yl3 karbonyljoxylmethy 13 -7-£ (fenoxyacetyl)-sminoj -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0J okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu ee získá postupem podle příkladu 1, avšak za použití 1,1dimethylethylesteru£6R-(6<0 ,7Д )] -3-(jodmethyl)-8-oxo-7- £(fenoxyacetyl) aminoj -5-thia-1-azabicykloC 4,2,0 3-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a sodné soli 1-ethy1-8-fluor-1,4dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny jeko výchozích látek·
Příklad 16
Sodná sOl C6R-(6<ú ,7 β )] -3-[Q Q[l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4oxochlnolin-3-ylJ -karbonylj oxyjmethyl3 -7-f (fenoxyacetyllamino3 -8- oxo-5-thia-l-azabicyklo C4,2,03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se zíeká postupem popsaným v příkladu 6, avšak za použití reakčního produktu z příkladu 15·
Získaná sloučenina má následující charakteristické data:
IČ spektrum (technika KBr):
3410, 1770, 1695, 1628 cm1.
Hmotové spektrum:
m/z 673 (M* + H), 695 (M* + Ne).
Přiklad 17
1, l-dimethylethylesterC 6R-(6<£ ,7(i )(Z)J -3-CCCCl-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(l-pyrrolidlnyl)-4-oxochinolln-3-yl3 kerbony1J oxyj methylJ -7-E£(»ethoxyieino)£(2-(trifanylmethyl)amlniJ-4-thlazolyl] acetyl] emlno] -8-oxo-5-thia-l-azabicykloL 4,2,0 ] okt-2-an-2-karboxylové kyšelíny
CS 270 227 B2
Postupem popsaným v příkladu 1, avšak za použití 1,l-dimethylethyleeteru t 6R-(6oL· ,7β )]-3-(jodmethyl)-7-£C(methoxyimino)-E 2-(trifenylmethyl)-amlno3 -4-thiazolyl3acatyl3 amino] -8-OXO-5-thia-l-azabicykloE4,2,03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a sodné soli l-othyl-6fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pyrrolidinyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny jako výchozích látek, 8a získá sloučenina uvedená v názvu·
Příklad 18
Sodná sůlE6R-(6 Ф,7ft )(Z)J -7-££ (2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetyl3 aminoj -3-CEECl-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3-yl3 -karbonyl3 oxy3 methyl 3 -8-oxo-5-thia-l-azabicykloE 4,2,03 -okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedoné v názvu se získá postupem popsaný· v příkladu 6, avšak za použití reakčního produktu z příkladu 17·
Získaná sloučenina má následující charakteristická deta:
IČ spektrum (technika KBr):
3455, 3430, 1768, 1682, 1630 cm“1.
Hmotové spektrum:
m/z 722 (M* ♦ H)·
Příklad 19
1, l-dimethylethylester £ 6R-(6d> ,7β )3 -3-£ Г í'£ l-ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-7- £4-( 1,1dimethylethoxy)karbonyl-l-piparazinyl3 -4-oxochinolin-3-yl] kerbonylj oxy3 -methyl3 -8-oxo-7-[ (fenoxyacetyl)aminoj -5-thia-l-azabícyklo E4,2,0 3okt-2-en-2-karboxylové kyeeliny
Postupem popsaným v příkladu 1, avšak za použití 1,l-dimethylethylesteru £6R-(6 ,7β )J-3-jodmethyl-8-oxo-7-£(fonoxyacetyl)aminoj -5-thia-l-azabicykloC 4,2,03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a draselné soli l-athyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-£ 4-(1,l-dimethylethoxy)karbonyl-l-piperazinylJ -4-oxo-3-chlnolinkarboxylové kyseliny jeko výchozích látek, ee získá sloučenina, která je uvedena v názvu·
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
3420, 1787, 1730, 1698, 1510 cm1.
Hotové spektrum:
m/z 822 (M+ ♦ H)·
Příklad 20
2-propenyleetar£6R-(6d>,7β )] -3-££££l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-£ 4-(l,l-dimethylethoxy)karbonyl-l-piparazinylj -4-oxochinolin-i-yl3 karbonylj oxy3methylj -θ-οχο-7E (fenoxyacstyl)aminoJ -5-thia-l-azabicyklo E4,2,0 3okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 1, avšak za použití 2-propenyleeteru £6R-(6<£ ,7β ) J -3-jod* methyl-8-oxo-7-£ (fenoxyacetyl)amino] -5-thia-l-azabicykloC 4,2,0J okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a draselné soli l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-£ 4-(1,1-dimethyl-ethoxy)karbonyl-1piperazinyl ]-4-oxo-3-chinolin-karboxylové kyeeliny jako výchozích látek ae zíeká sloučenina uvedená v názvu· . .
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
3415, 3300, 1789, 1729, 1694, 1622 cm*1·
Hmotové spektrum:
m/z 806 (M+ ♦ H)·
Příklad 21
2-propenylester [ 6R-(6ď> ,7p)J -3-[EL [ l-ethyI-6-fluor-1,4-dihydro-7- £ 4-(l-propenoxy)
CS 270 227 02 karbonyl-l-piperazinyl}-4-oxochinolin-3-yl] kerbonyl] oxy 2 methyl] -8-oxo-7-C (fenoxyacetyl)amino] -5-thia-l-azabicyklo t4,2,0] okt-2-on-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 1, avšak za použití 2-propenyleeteru E 6R-(6<£ ,7p»)J -3jodmethyl-8-oxo-7-£ (fenoxyacotyl)amino] -5-thia-l-azabicyklo E 4,2,0 3okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a draselné soli l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-1 4-(2-propenoxy)- karbonyl-l-iperazinyl ]-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny jako výchozích látek, se získá sloučenina uvedená v názvu· .
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
iC spektrum (technika KBr)i
3410, 1789, 1725, 1699, 1622 cm’1.
Hmotové spektrum;
m/z 790 (M* ♦ H)·
Přiklad 22
2-propenylester £ 6R-(6c£ t7(J ) J -3-CC C (5-ethy 1-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo £4,5-g] chinolin-7-yl)karbonyl] -oxy] methyl] -8- oxo-7-f (fenoxyacetyl)amino] -8oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0 ] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem podle přikladu 1, avšak ze použití 2-propenylesteru E 6R-(6<£ ,7β )] -3-Jodmethyl-8-oxo-7-£ (fenoxyacetyl)amlno] -5-thié-l-azabicykloE4,2,0 ] okt-2-on-2-karboxylové kyseliny a draselné soli 5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxoloE4,5-g] -chinolin-7-karboxylové kyaeliny jako výchozích látek, se získá sloučenina uvedená v názvu·
Přiklad 23
Alternativní syntéza sodné aoli £ 6R-(6£ ,7β ) ]-3-CC Г (5-ethyl-5,8-díhydro-8-oxo-
1,3-dioxolo£4,5-g] -chínolin-7-yl)karbonylIÍoxy ] methyl3-8-oxo-7- E(fenoxyacetyl)aminoJ -5-thia-l-azabicyklo £4,2,0 J-okt-2-en-2-karboxylové kyaeliny
К roztoku 337 mg reakčního produktu z příkladu 22, 0,03 ml triathylfoafitu, 5,6 mg octanu paladnatého, 3,9 ml ethylacetátu a 5,6 ml methylenchloridu se za míchání po kapkách přidá během 15 minut 1,68 ml 0,5M roztoku natrium-2-othyl-hoxanoátu v ethylacetátu· Směs se potom míchá 30 minut a přidá ae 11 ml acetonu, načež se v míchání pokračuje po dobu 10 minut· Reakční produkt ae odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se na vzduchu· Po čištění vysoce účinnou kapalinovou chromatografií pomocí reversní fáze C18 se získá sloučenina uvedená v názvu· Spektrální data tohoto produktu jsou shodná se spektrálními daty produktu, který byl připraven podle příkladu 5·
Příklad 24
Sodná aůl £6R-(6dz ,7 β)] ^-®*hy 1-6-f luor-1,4-dihydro-7-(4-thiomorfolí nyl)-4-oxochinolin-3-ylJ karbonyl ] oxy] methyl] -8-oxo-7- £(fenoxyacotyl)amino-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok 0,187 g sodné soli l-othyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-oxo-7-(4-thiomorfolinyl)-3-chinolin-karboxylové kyselínv v 8 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 1 hodiny s molekulovým sítem a velikostí 4·10“ 0 m· Po přidání 0,257 g 2-propenylesteru £6R-(6ď,7β )3 -3-(Jodmethyl)-8-oxo-7- £(fonoxyacetyl)-amino] -5-thia-l-azabicyklo£4,2,0Jokt-2-en.. _ -2-karboxylové kyseliny-v 8 ml dimethylformamidu se směs míchá 5 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku· Roztok zbytku v ethylacetátu se postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku· Odparek se Čistí preparativní chromatografií na vrstvě, přičemž se jako meziprodukt získá allylostor odpovídající sloučenině uvedené v názvu·
К roztoku 63,5 mg tohoto allylesteru v 1,1 ml methylenchloridu a 0,75 ml ethylacetátu se přidá 5,1 ^ul triethylfoafitu, 1 mg octanu paladnatého a 0,28 ml О,5M roztoku natríum-2-othylhexanoétu v ethylacetátu· Směs se míchá 1 hodinu, potom во к ní přidají
CS 270 227 B2 ml acetonu a potom se za sníženého tlaku odpaří к suchu· Odparek se roztírá s etherem, přičemž se získá pevná látka· Po čištění vysoce účinnou kapalinovou chromatografii s reversní fází se získá sloučenina uvedená v názvu·
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
iC spektrum (technika KBr): .
3420,1768, 1695, 1622 ся*1.
Hmotové spektrum: .
m/z 705 (M* + H), 727 (M* + Na)·
Příklad 25
Sodná súl[ 6R-(6d& ,7β )-3-[ [[(l-ethyl-6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-7-/lH-pyrrol-lyl)chinolin-3-yl] karnonyl] oxy] methylj -8-oxo-7-£ )fenoxyacetyl)aminoJ -5-thia-l-azabi* cyklo L 4,2,01 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok 0,845 g draselné soli l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(lH-pyrrol-1yl)-3-chlnolinkarboxylové kyseliny ve 30 ml methylformamidu se míchá 1 hodinu s molekulovým altem s velikostí 4·10~^θα· Potom se přidá 1,54 g 2-propenylesteru[6R-(6d/ ,7 prj—3—jodmethyl-8-oxo-7-£ (fenoxyacetyl)aminoJ -5-thia-l-azabicyklo E4,2,0 □ okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a pak se směs Jeétd dále míchá 2,5 hodiny· Reakční směs sa poté odpaří za sníženého tlaku, к odparku ее přidá ethylacetát a ethylacetátový roztok se postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného· Po vysušení slraném sodným se ethylacetát odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí metodou rychlé chromatografie, přičemž se jako meziprodukt získá allylester, který odpovídá shora uvedená sloučenině uvedené v názvu·
Roztok 69 mg tohoto allylesteru v 1 ml aethylenchloridu se smísí s přídavkem 0,3 mg octanu paladnatého, 1 ajI triethylfosfitu, 0,2 ml 0,5M rpztoku natrium-2-ethylhexanoátu v ethylacetátu a 0,3 ml ethylacetátu· Po 30 minutách míchání se směs odpaří za sníženého tlaku· Zbytek se roztírá s etherem, přičemž vznikne pevná látka· Po čištění vysoce účinnou kapalinovou chromatografii s reverzní fází se získá sloučenina uvedená v názvu·
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
3420, 1765, 1695, 1620 cm“1.
Hotové spektrum:
m/z 669 (M* + H), 691 (M* 4 Na).
Příklad 26
Sodná sól[ 6R-(6d>,7 0 )J -3-£f [[5-(4-fluorfenyl)-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo E4»5”92 chinolin-7-yl J karbonyl 3 oxyj methyl J -8-oxo-7- £ (fenoxyacetyl)aminoj-5-thia-l-ezabicykloL4,2,01 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok 0,183 g draselná soli 5-(4-fluorfenyl)-5, 8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxoloC4, 5-g] chinolin-7-karboxylové kyseliny v 8 ml dimethylformamidu se míchá 1 hodinu s molekulovým sítem o velikosti částic 4 · 10”^° m· Po přidáni 0,308 g 2-propenylesteru [6R-(6CO,7 0 )] -3-jodmethyl-8-oxo-7-[ (fenoxyacetyl)aminoJ -5-thia-l-azabicyklo [4,2,02 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se reakční směs míchá 5 hodin, poté se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ethylacetát· Směs se potom postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného· Po vysušení síranem sodným se ethylacetát odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní chromatografii na vrstvě, přičemž se jako meziprodukt získá allylester odpovídající sloučenině uvedené v názvu·
CS 270 227 B2
К roztoku О »122 g tohoto allyleetera v 2»1 ml methylenchloridu a 1,5 ml ethylacetátu ae přidá 9»9 yul triethylfosfitu» 1,94 mg ootanu paladnatého a 0,51 ml 0»5M roztoku natrium-2—ethylhexanoátu v ethylen otá tu· Získaná směs se míchá 1 hodinu» zředí co acetonem a odpaří se za sníženého tlaku» Zbytek se roztírá s etherem» přičemž vznikne pevná látka· Po čištění vysoce účinnou kapalinovou chromatografií s reverzní fází se získá sloučenina uvedená v názvu·
Získaná sloučenina má následujíeí charakteristická data:
spektrum (technika KBr):
3420, 1765, 1695, 1632 cm“1.
Hmotové spektrum:
m/z 696 (M* t H)» 718 (M* 4 Na)·
Příklad 27
Sodná sůl E 6R-(6 4) »7 [b )(Z) j -7-LC (2-amino-/.-thiazolyl-(methoxyimino)acetyl3 amino J · -3-[£C(l^thyl-6*fluor-l»4*dlhydTO-744-thlomorfolinyl)-4-oxóchinolin-3-yl3 karbonyll oxy 3 methyl J-8yoxo-5?thia-l?asabioyklo C4»2»03 okt-2-eny2-karboxylové kyseliny
Roztok O»374 g draselné soli l-ethyl-6-fluor^l»4-dihydro-4y<>xo-7r(4-thiomorfolinyl) -3-chinolinkarboxylové kyseliny v 16 ml dimethylfomamidu se míchá 1 hodinu s 1»5 g molekulového síta (4 · 10~10 m)· Po přidání roztoku l»07 g l»l-dlmethylethyleBtera Q6R-(6d> »7 β ) 3 -3-jodmethyl-7-CE(methoxyliBÍne J - [ (2-trifonylmethyl)amino-4-thiazelyl J aoetyl J ·amino3 -&-oxo-5-thia^l-azabicyklo £ 4>2»O3 okt?2-en-2-karboxylové kyseliny v 16 ml dimethyl· foxmamidu se reakční směs míchá po dobu 5 hodin· Směs se odpaří za sníženého tlaku» zbytek se vyjme ethylacetát«nf načež se takto získaná směs postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného· Po vysušení síranem sodným seethylaoetátový roztok odpaří za sníženého tlaku» Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie» načež se ve formě meziproduktu získá tere»butylester, který odpovídá shora uvedené sloučenině» která je uvedena v názvu·
O »103 g tohoto tero· butylesteru se rozpustí ve směsi 0»21 ml anisolu a l»06 ml trifluoroctové kyseliny a tento roztok ee udržuje po dobu 18 hodin při teplotě O °C· Směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu· Přídavkem vody a hydrogenuhličitanu sodného se hodnota pH upraví na 7»5· Vodná fáze se vysuší vymrazením· Po čištění odparku vysooe účinnou kapalinovou chromatografií в reverzní fází se získá sloučenina uvedená v názvu·
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
spektrum (teohnika KBr):
34Ю, 1768, 1715* 1682, 1622 св“1.
Hmotové oentrum:
m/z 754 (M*· + H)«
Příklad 28
Dihydrát monosodné soliC.6H-(6<£i ,7 β )(Z) J -7-CC (2-amino-4sthiazolyl)(methoxylmino)aoetyl 1 aminoj -3-[[[[6,8^difluor-l-(2-ťluorethyl)-l,4Tdihydro-7-(4methyl-l-plperazinyl)-4-Oxo-3-chinolinyl 3 kar bony 13 oxy ] methyl ] -θ-οχο-5-thla-l-azabicykl·C 4,2,0 J okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
К suspenzi 5 8 draselné soli 6,8-difluor~l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydrc-7«»(4.«iethyl-lpiperazinyl)^4-oxo-3-ohinollnkarboxylové kyseliny ve 40 ml dlmethylformamidu se v průběhu 5 minut přidá roztok 10 g 1,1-dlmethylethylest aruL 6R-)6sC ,7 fi )J -3~(jodmothyl)-7-[ L )methoxyimino)[ 2-)triíenylmethyl)-amino ' -4-t jiazolylaoetyl 3 amino 3 -в-Чхо-5-thia-l-azabicyklo C 4,2,0 3 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ve 40 ml dimethylfoxmamidu. Reakční směs se mí
CS 270 227 B2 chá po dobu 2 hodin a potom so odpaří sa sníženého tlaku* Odparek ee rozdělí mezi ethyla» cetát a vodný roztok hydrogenuhličitami sodného.
Organická fáze ee poetupné promyje vodným roztokem hydrogemhličitaim sodného a roztokem chloridu sodného* vysuší ве síranem hořečnatým a odpaří se* přičemž vznikne hnědá pánovitá látka, čištěním metodou velmi rychlé chromatografio na 500 g silikagelu (velikost částio 0*04 až 0*08 mm) za použití eměei methanolu a chloroform (s gradientem 0 až 8 % methanolu) se jakožto meziprodukt získá 1,1-dlmethylethyleeter* který odpovídá shora uve^ děné titulní sloučenině*
Roztok 2*30 g tohoto 1,1-dlmethylethyloeteru ve 25 ml methylenchloridn se při teplotě 0 °0 smísí s přídavkem 2 ml anisolu, 0*2 ml 1,2-ethandithiolu a 25 ml trifluoroctové kyseliny* Směs se míohá 3,5 hodiny při teplotě O *0 a potom se odpaří při teplotě 0 °0 za sníženého tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá methylenohlorid a odpařování so opakuje* Ke zbytku se přidá 5 ml studeného ethylaoetátu a potom 25 ml etheru* přičemž se vyloučí pevná látka* Po filtraci* promytí etherem a po vysušení na vzduchu se získá náhnědlá pevná látka* Tato pevná látka se rozpustí ve 100 ml směsi methanolu a chloroformu v poměru 1 : 4 a sa chlazení ledem se potom přidá 100 ml vody a 35 ml 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného až к úpravě hodnoty pH na 7*8* Pryskyřice* která se přitom vyloučí* so rozpustí v 10 ml dimethylformamidu а к získanému roztoku se přidá 20 ml chloroform a potom voda a vodný roztok hydrogennhličitanu sodného až к úpravě hodnoty pH na 7*8* Spojené vodné extrakty* které obsahují reakční produkt, se promyjí chloroformem a čistí so chromatografováním s reverzní fází pomocí gradientu voda/aoetonitril jako rozpouštědla* Frakce, které obsahují reakční produkt* se odpaří sa sníženého tlaku a vysuSÍ se vymrazením* přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu*
Získaná sloučenina má následující charakteristická datat
Hmotové spektrům:
m/s 787 (Μ* + H)«
Podle metod, které byly objasněny те shora uvedených příkladech, se mohou vyrobit rovněž i následující sloučeniny· £ 6R-E6# ,7β (Z)]] -7r£C (2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino2 ?3-CCC£l?et? hyl-^-ťluor-lf4rdihydro-7r(l-plperazÍJ3yl)-4rOxoohinolln-3ryl3 karbony 1 j -oxyjmethylj -8-oxo-5?thia-l-azabicyklo£ 4,2,0 J okt-2?en?2-karboxylová kyselina
COOH £ 6R-(бCC ,7p ) j -3-Γ [ r[l-ethyl-6-fluor?l,4?dihydro?4roxo-7-(l-piperazinyl)chlnolin“Chinolin-3-ylJ karbonylj oxylmethyl J -8-oxe*7· £ (fenoxyacetyl)amino] -5rthia-l-azabicyklo £ 4,2,0J okt-2-en-2-karboxylová kyselina
COOH o
CS 270 227 B2
C6R-(6ď ,70 ) j -3-LLr.[6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)71,4-<ilhydro-7-(4-«ethyl-l-piperazinyl)-4TOXochlnolin-3-yl] karbonylj oxy 3 methyl J -8-oxo-7rC (fenoxyaoetyl)amlnoJ -5thia-l-azablcyklo E4,2,0Jokt-2-en-2-karboxyloví kyselina
C 6R-Q 6 4} ,70 (Z)]]-7-[£ (2-amino-4:rthiazolyl)(methoxyinine)aoetylJ amineJ -3?CCC£1t ethyl-6-fluor-l,4T<lihydTO-7-(,4-®ethyl-17pipei>azinyl)^4^oxochlnolln73-ylJ karbony 13 oxyj methylJ -8joxo-5-thia~l-ezabioyklo £4,2,03 okt-2-en-2-karboxylová kyselina
E 6R-(6 <£ ,7 0 )J-37 ЕС C £ l-ethyl^-fluorjl,4 jdihydro^rU^ethyl-l-piperazinylJ-A^oxochinolln-3-yíj karbonylj oxy J methylJ -З-охо-7-C (fenoxyaoetyl)aminó j -5-thia-l-azablcyklo-
E 6R-(6® ,70 )J-3-[ [ [[l-cyklopropyl-6-fluor-l,4~<ilhydrO“7~(l-piperazinyl)-470XOchinolÍD-3-ylJ karbony 1 Jozy 3methyl 3 -в-охо-7; L (fenoxyacetyl)amlnoj -5-thia-l-azabloyklo ^4,2,0ipkb-2»en~2-karboxylová kyselina
. С ООН 0
L6R-C 6<C,7β (Z)]] -7rlX (2-amlno-4-thiazolyl)(methoxyimlno)acetylJ amlnoj -З^ЕЕЕЕ 1-оук1оргору1-б-Г1иоГ“1,4-<11Ьуйго-4^охо-7т(1-р1регаг1пу1)оЫпо11л-Зту11кагЬопу1] oxyjmethyl J-β^οχο-5-thla-l-azabioykle Г 4,2,0 3 okt-2-en-3rkarboxylová kyselina
2б
CS 270 227 В2
С 6R-(6tf>7 β )3 -7-C(kyanacetyl)a«lnoJ -3-ГЕ C[6t8-dlfluor-l-(2-fluorethyl)rl>4-dihydro? _7-(4-<nethyl-l-piperaainyl )-4-oxochlnelln—3-yl 3 karbonyll oxýJ methyU -β-οχο-5-thla-lr azabicyklo C 4*2,0 □okt-2-en-2-karbGxyl*vá kyselina
.^»3
Г6R(6<ř,7 β ) 1-7-(foxwylamino )-3rC £C[é,S-d±flaor-l-(2-fluorethyl)-l,4Tdlhydro-7-(4s«et·hyl-l-piperazinyl)-4-oxo«hlaolin-3-ylj kar bony 1] oxyj methyl 3 -e-oxo-S-thia-leesabioyk** lo C 4,2,03 okt-2-en-2-karboxylová kyselina
COOH
C6R-(6<t ,7p ) 1-7-CCCC 4~ethyl-2,3-diexn-l-piperaziíiyl)karbonyl J aminoj fenylaoetylj amlno J -3rEC[[5,8^dlfluor^l-(2^flMor«thyl2 -l,4-dihydro-4-oxochinolin-3^rlJ karbonyljoxyjmethyl 1 -8^oxo~5r4hiarl?reeabicykloE 4.2.01 olct-2-<n-2-karboxylová kyselina
C6R-E6a7 β (Ζ)33-7-[Π 2-amino-4-thiazolvl)Ef ( l-karboxy-l-methyl)~ethoxyllmlno]acetylJainlnó|-3-[[[[6, θ-difluor-l-) 2-fluore thyl-1, .t-dihydro~7~(4-eethyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolln-3-yl] -karbonylJ oxy]methylj -8-oxo-5-thla-l-azablcykloC 4,2,03 okt-2-en-2-karboxylová kyselina
CS 270 227 B2
j
Г 6R-[ 6<ť,7A (Z)] 3-7-Г CD(2-amino-4-thiazolyl)(karboxymethoxy)tmino2 -acetyllamino3 -3y L Г С C 6,8-difluor-l-(2~fluorethyl)-l,4~<lihydTO-7-(4-methyl-l-piperaziayl)^4^oxoehinolln-
Г 6R-(6 cC ,7 β ) ] -3-CC££6,8-difluor-17(2-flnorethyl)-l,4-<iihydrO“7r(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl3 karbenylj ojy] methyly -8-o»«-7-£ (fenylacetyl)aminoj -5-thia-1-azabicyklo C 4,2,0 J okt-2jen-2~karboxylová kyselina
£ 6R-(6 Λ ,713 )J-3- £ CC £ 6 ,8-difluor-l-(.<^^.uorethyl-l,4-dihydro-7-(4r«e'thyl-l-piperazinyl) -4-oxochinolin-3rylD karbonyl] oxyJmethylJ -8-oxo-7?£2-thienylacetyl)amino3 -5-thia-lazabioyklo £4,2,01 okt-2-an-2-karboxylová kyselina
COOH
Г6R-t6<£f7p(Z)I[-7-[[(2-aBxlno*4-thiaeolyl)(methoxyimiiio)acetyl3 amino J -3-CC[C 6,8^difluor-l-(4-fluorfenyl)71t4-dihydro-7-(4-aethyl«l-piperazlnyl)-4?oxochinolin-3řyl 3 · kar bony 13 oxyJ methyl 3 -8-oxo~5-thia-l-Gzabioyklo C 4,2,03 -okt-2-en-2-karboxylová kyselina
COOH
O
270 227 B2
Ε 6R-(6<£ ,70 )J -3-CtC[67fluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-7r(4-«ethyl~l-piperaninyl)-4«oxoohinolin-3-9 ] karbonyl] oxy] methyl] -ЮтОхо-7гГ )fonoxyacetyl)amino□ -5-thia-lazabioykloC4,2,02okt-2y«n-2-karboxylová kyselina Г
EóR-(6X- ,70 )] -3-[[CE9-fluorr3,7^iihydro-35fliethyl~10«(4««ethyl-l-pipera8Ínyl)-7roxoy 2H-pýridol f 1,2,3-de] »l,4«bensoxaein^^lj karbonyl] ozyj methyl] -3-oxo-7? C (fenoxyaoetyl)eminol -5-thia-l-azabioyklo C4,2,0 ] okt-2^en-2»karboxylová kyeelina
C6R-[6®,70 (Z)TJ-7-CC(2~amino-4?thiazolyl)(methoxylmino)acetylJ amino] -?-[[[[ 9;fluor^ 3,7-dihydro-3cn)ethyl-10;(4rnietbylylyplperazinyl)-7rOxo-2H-pyrido [ l,2,3^de] ;l,4?benzoxazin-6-yl] karbonyl]oxyJmethýlJ -8joxo-5ythia-lsazabieyklo C 4,2,0 J okt-2^en-2-karboxylová kyselina
C6R-(6d> ,70 )] -íC-СЕС 2-karboxy-3-СCCC6,8rdifluox^l-(2-fluorethyl)yl,4-dihydrol-7y(4-methyl-l-piperazinyl)-4yoxo-chinolin~3£yl] karbony 1J oxy] methyl] -S^xo-írthia-l-azabicykloC 4,2,0 ] okt-2^en-7~yl] aminoj karbonyl] benzoová кувеПаа
ЮН
о
CS 270 227 B2
C 6R-C 6ďt7β (Z)]J -ЗтСЕСС 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-β-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4dihydro-4-oxochinolin-3-yl] kar bony 13 oxy3 methyl] -7rCC(2-aminoT4-thiazolyl) £ Jkarboxy*· methoxy)imino3ace ty 13 aminoj -8-oxo~5-thia-l-azabioyklo E 4,2,03 okt-2-en-2-karboxylová kyselina
C6R-C 6^ ,7β (Z)CC -3-CLLC7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-e^ohlor-lTcyklopropyl-6-fluor-lt4dihydro-4rOxochinolin-3-ylJ karbony 11 oxyJ methyl□ -7-^2-amine-4-thiazolyl) E(l-karboxy-l-me t hylethoxy )lnino 3 ac etyl □ aminol -8^-oxo-5-thia-l-azabioyklo Q 4,2 , 0 3 okt2-en-2-karboxylová kyselina
[6RrC »7 |b (Z)]]«3r[E£[7^(3ramino*lcpyxTOlidlnyl)-e-ohlor*l^cyklopropyl-6-fluorrlt4r dihydro4roxočhinolin-3ryl 3 karbonyl] oxy] methyl] -7rEC(2-amino-4rthiazolyl)(methoxyimino)acetyl] amino 3 -8-oxo-5rthia-l-azabicyklo Г 4,2,0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina
které obsahují deri^
Následující příklad objasňuje foxqy farmaceutických přípravků, váty cefalosporinu podle vynálezu·
Příklad A
Příprava euohýoh ampulí pro intramuskulární aplikaci:
Obvyklým způsobem ее vyrobí lyofilizát 1 g dihydrátu mono sodné soliC6Rr(6óC ,7β (Z)J^ -7-CE2-amino-4-thiazolyl)methoxyimino)aoetyl3 aminoj -3- ГССС6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-7-.(4-«ethyl-l-piperazinyl)-4roxochinolin-3eyl] karbonyl] oxy ] methyl] -8-70x0-5-thia-l-azabioyklo L 4»2,O3 okt-2^en*2-karboxylové kyseliny a naplní se do ampule· Sterilní vodná ampule obsahuje 10% propylenglykol· Před aplikací se к lyofilizátu přidá 2,5 ml 2% vodného roztoku hydrochloridu lidokainu·

Claims (51)

  1. PŘEDMĚT VY NÍ Ь В Z U
    1» Způsob výroby nových aoylderivátů obecného vzoroe I (I) ve kterém m znamená číslo O, 1 nebo 2,
    R1 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu použitelnou к aoylaoi antibiotik (i -lakta mového typu s až 21 atomy uhlíku, například skupinu vzoroů ve kterých
    CS 270 227 B2 znamená atom vodíku nebo alkylovou Bkupinu в 1 až 8 atomy uhlíku» která je substituována kyano 8 ku plnou, znamená popřípadě aminos ku plnou substituovaný pětičlenný heterooyklický louh e 1 nebo 2 atomy dusíku nebo/a atomy síry,
    R120 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a r^O znamená popřípadě karboxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu β 1 až. 8 atomy uhlíku, n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3» a ve kterém dálo
    R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 aŽ 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkanoylamlnoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku znamená atom vodíku, alkylovou ekupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, oykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo halogenfenylovou skupinu,
    Z znamená skupinu nebo atom dusíku, přičemž
    R^° znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo
    R^° a R^ znamenají společně alkylenovou ekupinu ee 3 až 5 atomy uhlíku, alkylenmonooxyskupinu ee 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku.
    znamená atom vodíku» atom halogenu» alkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku nebo po případě alkylovou skupinou e 1 až 8 atomy uhlíku nebo formylovou skupinou substituovaný pěti- nebo Šestičlenný N-heterocyklioký kruh» který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo přídavný atom dusíku» znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo znamenají společně alkylendioxyekupinu s 1 až 4 atomy uhlíku» jakož i solí těchto sloučenin a hydrátů sloučenin obecného vzoroe I» popřípadě hydrátů jejich solí, vyznačuj íoí se tím» že se se sloučeniny obeoného vzorce IV
    R^NH
    COOR ve kterém
    Ζ» ш» R1» R2» R·51» r32 a r33 shora uvedený význam» a (IV)
    R
    CS 270 227 B2 znamená chránící skupinu esterové skupiny, která je použitelná v chemii cefalosporinů a která je odštěpitelná za mírných podmínek, například terč, butylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu nebo allylovou skupinu, odštěpí esterová ohránioí skupina R, výhodně p-nitrobenzylová skupina hydrolýzou v přítomnosti sirníku sodného, tero< butylová skupina reakcí 0 trifluoroctovou kyselinou v přítomnosti anisolu nebo allylová skupina transallylaoí katalyzovanou paladiem v přítomnosti sodně nebo draselné soli 2-ethylkapronové kyseliny, za vzniku karboxylové kyseliny obecného vzoroe I, načež se získaná sloučenina popřípadě izoluje ve formě soli, hydrátu nebo ve formě hydrátu soli·
  2. 2. Způsob podlé bodu 1, vyznačující se tím, Že se jako výchozí látky pou^ žívá odpovídající sloučeniny obecného vzoroe IV za vzniku sloučenin obeoného vzorce I, ve kterém m znamená číslo 0 a R2 znamená atom vodíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1*
  3. 3« Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obeoného vzoroe IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
    Z znamená skupinu R^-C, přičemž znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
    R^ znamená alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 aŽ 7 atomy uhlíku, .
    R^2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperazinylovou skupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou piperazinylovou skupinu a
    R^^ znamená atom vodíku nebo atom halogenu, a ostatní substituenty mají význam uvedeny v bodě 1 nebo 2*
  4. 4« Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, Že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku sloučenin obecného vzoroe I, ve kterém
    R^° znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
    R& znamená ethylovou skupinu, fluorethylovpu skupinu nebo oyklo pro pylovou skupinu, 1
    R^2 znamená piperazinylovou skupinu nebo 4-*nethylpiperazinylovou skupinu a
    R^3 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, a ostatní substituenty mají význam uvedeny v bodě 3<
  5. 5« Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídajíoí sloučeniny obeoného vzorce IV za vzniku sloučenin obecného vzoroe I, ve kterém ’
    R1 znamená skupinu Κ^^θ-Ο-Ν-Ο-ΟΟ-, iioi R101 znamená 27amino-4?thiazolylovou skupinu a znamená methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzoroe kče znamenají atom vodíku nebo methylovou в kup inu » znamená skupinu R’-C, kde znamená atom vodíku zebo atom halogenu, znamená alky loven skcplm. a 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovcu skupinu, в 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku» znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku» piperazinylovou skupinu nebo alkylovcu skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou piperazinylovou skupinu ε znamená atom vodíku nebo aton halogenu» a oetatní substituenty mají význam uvedený v nektarem z bodů 1 ai 4·
  6. 6· Způsob podle bodu 5> vyznačující ee tím» že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV za rtaiku sloučenin obecného vzoroe uvedeného v bodě 5» ve kterém znamená aton vodíku cebo atom fluoru» znamená ethylovou skupinu, flnorethylovou skupinu nebo суklopropylovou skupinu, znamená methylovou skupinu, A^nethylpiperazinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupina a znamená aton vodíku nebo atom fluoru·
  7. 7· Způsob podle bodu 1» vyznačující se tím, Že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce 17 za vzniká sloučenin obecného vzorce I ve formě C6R-(6eC , 7 β )(Z)] -7-ΓΕ (2-amina74-thiazolyl)(R^-cryiminoJacetyl] aminoj -3-tL[[6*R^»8-R^°»l-R^-l» 4-dihydro-7*(4^-l-piperazinyl)-4^oxo-3-chizollnyl I karbony 1J oxy J methyl J -8-oxo-5-thia-1-ezabicyklo L 4»2»0 3 o kt-2 j-en-2-kar boxy levých kyselin a jejich solí a hydrátů těchto kar^ boxylových kyselin a hydrátů solí» ve kterých R^ a R^° znamená atom vodíku nebo atom halogenu» Jp1 znamená atom vodíku» alkylovou skipim a 1 až 8 atomy uhlíku nebo 2-iialogenalkylovou skupinu в 1 až 8 at:my uhlíku, R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku а znamená aton vodíku» alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
    CS 270 227 B2 ve kterém
    R22 a R2^ znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 8 atomy uhlíku·
  8. 8· Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obeoného vzoroe IV za vzniku sloučenin definovaných v bodě 7, přičemž R21 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 7·
  9. 9· Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obeoného vzoroe IV za vzniku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R^^ a R^° znamenají atomy vodíku nebo fluoru, R·^1 znamená ethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu a R^ znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 8·
  10. 10« Způsob podle bodu 9· vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obeoného vzorce IV za vzniku sloučenin definovaných v bodě 9, přičemž R^ a R^° znamenají fluor a R^1 znamená 2-fluorethylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 9,
  11. 11« Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obeoného vzorce IV za vzniku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R^ znamená atom fluoru, R^° znamená atom vodíku, R*^ znamená 2-fluorethylovou skupinu a R·^ znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 8>
  12. 12« Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R^ znamená atom fluoru, Β^θ znamená atom vodíku, R^ znamená ethylovou skupinu a znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 8«
  13. 13· Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, , že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obeoného vzoroe IV za vzniku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R^ znamená atom fluoru, lpi znamená 2-fluorethylovou skupinu, R^° znamená atom vodíku a R^ znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bode 8·
  14. 14· Způsob podle jednoho z bodů 5 až 13, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku sloučenin definovaných v bodech 5 až 13, ve kterých skupiny obecných vzorců
    К - 0 - R13° N - 0 - R21
    - С - а 7 C - ’ jsou přítomny v syn-isomerní formě nebo ve formě směsí, ve kterých převažuje syn-isomerní forma,a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 5 až 13·
  15. 15· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obeoného vzorce IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I ve formě C 6R-(6d> ,7 p )J -З-ССССб-R33, 8-R30, 14i31-l,4-dihydro-7-(4-R34-l-piperazinyl)-4~ oxo-3rchinolinyl] karbonylj oxy 1-8-oxo-74£fenoxyacetyl)aminoJ -5rthia-l-azabicyklo L' 4,2,0 J -okt-2-en-2-karboxylových kyselin a jejich solí a hydrátů těchto karboxylových kyselin a hydrátů solí, ve kterýoh R^^ a R^ znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, R*^^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1·
    CS 270 227 B2
  16. 16 · Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzoroe IV za vzniku sloučenin definovaných v bodě 15, přičemž R^3 a R30 znamenaj^ atom vodíku nebo fluoru, lpi znamená ethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu a R^ znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 15·
  17. 17* Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obeeného vzoroe IV za vzniku sloučenin definovaných v bode 16, přičemž R-^ a R^° znamenají atom fluoru a R*^ znamená 2-fluorethýlovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 16*
  18. 18* Způsob podle bodu 15* vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzoroe IV sa vzniku sloučenin definovanýoh v bodě 15, přičemž R^3 znamená atom fluoru, R^° znamená atom vodíku* R·^1 znamená 2-fluorethylovou skupinu a R^ znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě
    15.
  19. 19* Způsob podle bodu 151 vyznačující se tím* Že se Jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzoroe IV za vzniku sloučenin definovaných v bodě 15* přičemž R^3 znamená atom fluoru* znamená atom vodíku* znamená ethylovou skupinu a r34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 15*
  20. 20* Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím* Že so jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vsoroe IV sa vzniku sloučenin definovaných v bodě 15* přičemž R^3 znamená atom fluoru* R^1 znamená 2-fluorethylovou skupinu* R^° znamená atom vodíku a R^ znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 15·
  21. 21« Způsob podle bodu 1* vyznačující se tím* Že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzoroe IV za vsniku sloučenin obecného, vzorce I ve formě L 6R-(6X *7 β ) 3 -7-formyl-amino)-3- ЕС СE6-R^*8-R^°*l-R^-l*4-dihydro-7-(4-R^-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinyl ] karbonylj oxylmethylj -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo E4,2*O] okt-2en-2-karboxylových kyselin a solí a hydrátů těchto karboxylovýoh kyselin a hydrátů solí* ve kterých R^ a R^° znamenají atom vodíku nebo atom halogenu* R^1 znamená atom vodíku* alkylovou skupinu 0 1 až 8 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1*
  22. 22· Způsob podle bodu 21* vyznačující se tím* že 00 jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obeoného vzoroe IV sa vzniku sloučenin definovanýoh v bodě 21* přičemž R^ a R^° znamenají atom vodíku nebo atom fluoru* R^1 znamená ethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupím a R·^ znamená methylovou skupím a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 21·
  23. 23· Způsob podle bodu 22* vyznačující se tím* Že se jako výchozí látky používá odpovídajíoí sloučeniny obecného vzoroe IV sa vsniku sloučenin definovaných v bodá 22,
    33 30 31 přičemž r' a znamená atom fluoru a Rp znamená 2-fluorethylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 22*
  24. 24· Způsob podle bodu 21* vyznačující se tím* že se Jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzoroe IV sa vzniku sloučenin definovaných v bodě 21* přičemž znamená atom fluoru* R^ znamená atom vodíku* R^ znamená 2-fluorethylovou skupinu a R^ znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 21·
  25. 25· Způsob podle bodu 21* vyznačujíoí se tím* že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzoroe IV za vzniku sloučenin definovanýoh v bodě 21* přiěemž znamená atom fluoru, R^O znamená atom vodíku, znamená ethylovou skupinu a Ρ* znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě
    21.
    Уб
    08 270 227 В2
  26. 26. Způsob podle bodu 21, vyznačující se tím, že ee jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzoroe IV za vzniku sloučenin definovanýoh v bodě 21, přičemž znamená atom fluoru, R^ znamená 2-fluorethýlovou skupinu, ΐΡθ znamená atom vodíku a r34 znamená methylovou skupinu a ostatní eubstituenty mají význam definovaný v bodě 21*
  27. 27· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpoví? dající sloučeniny obeoného vzoroe IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I ve formě Г 6R- l-R-Э rl,4-dihydro-77(4-B^*l-piporazinyl)-4rOxe-3^ohinolinyll karbonylJ oxy3 methylů -8oxo-5?thia-l-azabicyklo C4,2,0 J okt-2-en?2?karboxylovýoh kyselin a jejioh solí a hydrátů těchto karboxylovýoh kyselin a hydrátů solí, ve kterých R^ a R^° znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkylovou skupinu a 1 až 8 atomy uhlíku, R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu e 1 až 8 atomy uhlíku, R21 znamená skupinu obecného vzoroe
    0 - COOH kde
    R22 a R23 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku·
  28. 28· Způsob podle bodu 27, vyznačujíoí se tím, že ee jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obeoného vzorce IV za vzniku sloučenin definovanýoh v bodě 27, přičemž R22 a R2^ znamenají oba methylovou skupinu a ostatní eubstituenty mají význam uvedený v bodě 27·
  29. 29· Způsob podle bodu 28, vyznačujíoí ae tib, Se se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzoroe IV sa vzniku sloučenin definovaných v bodě 28, přičemž R a r30 anananajf atom vodíku nebo fluoru, R^1 znamená ethylovou skupinu nebo 2-fluore thyloven skupinu a R^ znamená methylovou skupinu a ostatní eubstituenty mají význam uvedený v bodě 28·
  30. 30· Způsob podle bodu 29» vyznačujíoí se tím» lo se jako výchozí látky používá odpor vídajíoí sloučeniny obeoného vsorce IV sa vzniku sloučenin definovanýoh v bodě 29» při^ čemž R-^ a R^° znamenají atom fluoru a snamená 2?flnorothylovou skupinu a ostatní eubstituenty mají význam definovaný ▼ bodě 2f>
  31. 31· Způsob podle bodu 28, vyznačujíoí se tím, Že se jako výohozí látky používá odpovídající sloučeniny obeoného vsorce IV za vzniku sloučenin definovanýoh v bodu 28, přičemž R^ znamená atom fluoru, R^° znamená atom vodíku, R^ znamená 2-fluorethylovou sku~ plnu a R^ znamená methylovou skupinu a ostatní eubstituenty mají význam definovaný v bodě 28.
  32. 32· Způsob podle bodu 28» vyznačující se tím» že se jako výohozí látky používá odpovídajíoí sloučeniny obecného vsorce IV za vzniku sloučenin definovaných v bodě 28» přičemž R^ znamená atom fluoru, znamená atom vodíku, R^ znamená ethylovou skupinu a znamená methylovou skupinu a ostatní eubstituenty mají význam uvedený.v bodě 28·
  33. 33· Způsob podle bodu 28, vyznačující ee tím, že ee jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce XV za vzniku sloučenin definovaných v bodě 28, přičemž 33 31 30
    R znamená atom fluoru, R znamená 2-fluorethylovou ekupinu, R znamená atom vodíku a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní eubstituenty mají význam uvedený v bodě 28.
    08 270 227 В2
  34. 34« Způsob podle bodu 1, vyznačujíoí o· tis. že ee jako výchozí látlqr používá odpovídající sloučeniny obecného vzoroe IV sa vzniku C6R-(6cC ,7 β )J ?3-LLL (l-ethyl-l,4?dihydro-7*«ethyl-4?oxo-l,6-naftyridln-37yl)karbonyl J eejJ methyl] -870x0-7? [ (fenoxyaoetyl)araino] -5-thia-l-azabicykloC4*2,0 □ okt-2?en-2- karboxylové kyeeliny, jakož'i solí této sloučeniny a hydrátů, této sloučeniny,popřípadě hydrátů jejíoh solí.
  35. 35· Způsob podle bodul, vyznačujíoí ee tis, že se jako výchozí látky používá odpoví? dajíoí sloučeniny obecného vsoroe IV áa viníku C 6R-(6oC »7 β )3 “3“CCC(5rethyl-5»8-dihydro? -8-oxo-l,3-dioxolo E4,5-g]? оЫпо11пр7$У1] karbcoylj oxyjmothyl] -7?[ (fenoxyacetyl)-amlno* -5-thia-l-azabloyklo C.4,2,0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí,
  36. 36« Způsob podle bodu 1, vyznačující so tín, že so jako výchozí látky používá odpovídajíoí sloučeniny obeoného vzoroe IV so vzniku [6£-(6<£^7β )(Z)J -7- (2-amlno-4-thiazolyl)~ (methoxyimino aoety^amino] -3-ЦСГ (l-ethyl-l,4-dihydro-77®ethyl-4-oxó-l,8-iiaftyridln-3-yl) karbonyl] oxjjoethyl -β-οχο-5-thia-l-azabioykl· ' 4,2,0] okt--2-en-2? karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrát, jejích solí·
  37. 37· Způsob podle bodu 1, vysnačujíoí 00 tín, že 00 jako výohoaí látky používá odpoví? dajíoí sloučeniny obeoného vsoroe IV sa vsniku [to-(W,7p )(Z)] ?7-CC (2-emino-4-thiasolyl)(methoxyimlno)aoetyl] -amino] -3*CCC (5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo £4,5*8 J ohino1in-7-yl)karbonyl] oxyjmothyl] *8?oxo-5-thla*l^sabloyklo C4,2,0]] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejíoh solí,
  38. 38. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tín, že so jako výohoaí látky používá odpovídá- * jíoí sloučeniny obeoného vsoroe IV sa vzniku Г to-{6 Λ ,7 β )] -3?CCC[l-ethyl-<>-fluor-l,4-dihydro-7-(4*fomyl-l?piperazlnyl)?4-oxoohinolln-3*ýl] karbonyl] oxy]methyl-8-oxo-7*£ (fonoxyaoetyl)amino] -5?thia-l-azabioyklor 4,2,03 okt-2-on-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů tát* sloučonlnygpepřípadě hydrátů jejíoh solí·
  39. 39· Způsob podle bodu 1, vyznačující so tín, že ee jako výohssí látky používá odpoví? dající sloučeniny obeoného vsoroe IV sa vsnlku Сба-(бФ ,7 β )]*3?L£C (5?othyl-5,8-dlhydre-eoxo-l,3*dioxole £4,5-g] ohinolin-7-yl)karbonyl] exy] xethyU-7-[ (2-thionylaoetyl)amino -8oxo-5-thia-l-ozabioyklo C4,2,0] okt-2-on-2-karbaxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejíoh solí·
  40. 40· Způsob podle bodu 1, vyznačující so tín, že se jako výchozí látky používá odpoví? dajíoí sloučeniny obeoného vsoro· IV za vzniku Cto?(G«O ,70)J-3-[[[f l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7*(4«fonayl-l«piperazlnyl)?4TOxoohinolln?3?yl] karbonyl] oxy] methyl] -7?C (2-thionylaoetyl)aninoj -e-oxo-5?thia-l-ezabioykloC 4,2,0]okt-2-on-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadč hydrátů jejíoh solí·
  41. 41« Způsob podle bodu 1, vyznačujíoí se tín, že so jako výohoaí látky používá odpovídajíoí sloučeniny obeoného vzorce IV za vzniku C to?)6<£ ,7^ ) J -3«CCC tl-ethyl-í-fluor-l^dihydro^y^-pyrrolidinyD-éTOXOOhlnolln?^!] karbonyl] oxyjmethyl] -8-oxe-7- C )fenoxyacetyl)amlno] -5-thla-l-azabloyklo C4,2,0 3 okt?2-on-2?karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadč hydrátů jejíoh solí,
  42. 42« Způsob podle bodu 1, vyznačujíoí so tín, že se jako výohoaí látky používá odpovídajíoí sloučeniny obecného vzoroe IV za vzniku C to-(6»0 ,7β )(Z) J -7?CC (2-emino-4-thiazolyl)(mothoxydmino)acetylj amino] ?3?ЕГСС lTethyl-^?fluor?l,4<i41hydro-7?)l?pyrrolidinyl)-4-охооЫпо11п-Здг1] karbony 1] oxy] methyl] -8?«»-5-thia?l-azabioykl· C4»2,OD okt?2?en-2-karboxylové kyeeliny, jakož i solí této sloučtxiny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejíoh solí.
  43. 43· Způsob podle bodu 1, vyznačující so tín, Že ee jako výohozí látky používá odpoví? dajíoí sloučeniny obeoného vzoroe IV za vzniku Lto?(6,7β )“(Z)J -7- (2-emino->4-thiazo? lyl)-(methoxyimino)aoetyl] amino] -3-CCC 1-ethyl^jfluor?l,4-dihydro-7-(4-formyl-l?pipera7
    CS 270 227 82 zinyl)-4-oxochinolin-3-yl] karbonylj oxy] -methyl] -8-oxo-5~thia-l-azabicyklo £4,2,03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí·
  44. 44· Způsob podle bodu 1, vyznačující ae tím, že se Jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku £6R-(6^,7^) )J -3·£££ l-ethyl-6-fluor-1,4dlhydro-7-(4-thiomorfolinyl)-4-oxochinolin-3-ylJ karbonylj oxyjmethylj -8-oxo-7-£(fenoxyacetyl)aminoj -5-thia-l-azabicyklo £4,2,0 J-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí·
  45. 45· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku C 6R-(6cG ,7β )] -3-£[ £( l-ethyl-6-f luor-1,4dihydro-4-oxo-7-(lH-pyrrol-l-yl)chinolin-3-ylJ karbonylj oxyjmethylj -8-oxo-7-£ (fenoxyacetyl)aminoJ -5-thia-l-azabicyklo £4,2,0 J -okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí·
  46. 46· Způsob podle bodu 1, vyznačující aa tím, že se jako výchozí látky používá odpovícajíci eloučeniny obecného vzorce IV za vzniku£6R-(6cG ,7β )] -3-££[[ 5-(4-fluorfenyl)-5,8dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo Q 4,5-g] chinolin-7-ylj karbonylj oxyjmethylj -8-oxo-7-£ (fenoxyacetyljaminoj -5-thia-l-azabicyklo c_4,2,Oj okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejich solí·
  47. 47· Způsob podle bodu 1, vyznačující ae tím, Že se jako výchozí látky používá odpovídající eloučeniny obecného vzorce IV za vzniku £ 6R-( 6 ,7β )(Z)J -££ (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl] amino] -3*££££l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-thiomorfolinyl)-4-oxochinolin-3-yl] karbonylj oxyj methylj -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0 jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejich solí·
  48. 48· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sa jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku £6R-(6<£ ,7β )(Z)] -7-££(2-amino-4-thiazolyl (methoxyimino)acetyl] amino] -3- CC LE6,8-difluor-l-(2-fluor-ethyl)-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinyl] karbonylj oxyj methylj -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i soli této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí·
  49. 49· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpo- , vídající eloučeniny obecného vzorce IV za vzniku £6R- (6^,7/) )(Z)J -3-[£[£7-(3-amino-lpyrrolidinyl)—8—chlor—1—cyklopropyl—6—fluoг—1,4—dihydro—4—oxochinolin—3—у1] karbonylj oxyj methyl] -7-[£ (2-amino-4-thiazolyl)[(karboxymethoxy)imino] acetylaminoj -8-oxo-5-thia-lazabicyklo £4,2,Oj okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí·
  50. 50· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku £6R-(6 cí ,7/j )(Z)j -3-f £££7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-ylJ karbonylj oxyj methyl 3 -7-[£ (2-amino-4-thiazolyl)- C(-karboxy-l-methylethoxy)iminoj -acetyUaminoj -8-oxo-5-thia-l-azabičyklo C4·2»0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí·
  51. 51· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tífo, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku £6R-(6 d3,7β )(Z)J -3-ЕСГС 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-yl] karbonylj oxyj methylj -7- £C(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetylJ amino] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo C4,2,03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí·
CS874967A 1986-07-03 1987-07-01 Method of new acyl derivatives production CS270227B2 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS884244A CS270245B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production
CS884245A CS270246B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production
CS884246A CS270247B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of cephalosporin's new salts production
CS884243A CS270244B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88155586A 1986-07-03 1986-07-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS496787A2 CS496787A2 (en) 1989-10-13
CS270227B2 true CS270227B2 (en) 1990-06-13

Family

ID=25378717

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS874967A CS270227B2 (en) 1986-07-03 1987-07-01 Method of new acyl derivatives production
CS913950A CS395091A3 (en) 1986-07-03 1991-12-20 Acyl derivatives of cephalosporin and pharmaceutical preparations basedthereon

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913950A CS395091A3 (en) 1986-07-03 1991-12-20 Acyl derivatives of cephalosporin and pharmaceutical preparations basedthereon

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0251330B1 (cs)
JP (1) JPH0730083B2 (cs)
KR (1) KR880001675A (cs)
CN (1) CN1021226C (cs)
AT (2) ATE97901T1 (cs)
AU (1) AU603364B2 (cs)
CS (2) CS270227B2 (cs)
DE (1) DE3788306D1 (cs)
DK (1) DK340387A (cs)
ES (1) ES2060583T3 (cs)
FI (1) FI88392C (cs)
HU (1) HU200185B (cs)
IE (1) IE61434B1 (cs)
IL (1) IL83046A (cs)
MC (1) MC1833A1 (cs)
MX (1) MX7189A (cs)
NO (1) NO168890C (cs)
NZ (1) NZ220914A (cs)
PH (1) PH23940A (cs)
PT (1) PT85246B (cs)
ZA (1) ZA874696B (cs)
ZW (1) ZW12787A1 (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ227470A (en) * 1987-12-28 1991-06-25 Hoffmann La Roche Acyl derivatives of substituted cephem compounds; pharmaceutical compositions and methods for preparation and treatment
YU63689A (en) * 1988-03-31 1991-06-30 Hoffmann La Roche Acyl derivatives
EP0366193A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-08 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial quinolonyl lactams
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
EP0366641B1 (en) * 1988-10-24 2000-07-05 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial quinolonyl lactam esters
ES2129388T3 (es) * 1988-10-24 1999-06-16 Procter & Gamble Pharma Fluoroquinolonil-cefems antimicrobianos.
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
EP0997466A1 (en) * 1988-10-24 2000-05-03 PROCTER &amp; GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Novel antimicrobial lactam-quinolones
AU633867B2 (en) * 1989-02-02 1993-02-11 Eli Lilly And Company Delivery of cytotoxic agents
GB8907617D0 (en) * 1989-04-05 1989-05-17 Celltech Ltd Drug delivery system
JPH05506033A (ja) * 1990-04-18 1993-09-02 ノーウィッチ、イートン、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド 抗微生物性キノロニルラクタム類
US5066800A (en) * 1990-04-27 1991-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Qunoline intermediates useful therein for synthesizing antibacterial compounds
US5244892A (en) * 1990-10-16 1993-09-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds, and antibacterial agents
GB9216759D0 (en) * 1992-08-07 1992-09-23 Finpael Spa Process for the production of 7-amino thiazolyl cephalosporins
DE4234330A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
EP0746561B1 (en) * 1994-02-25 1999-04-28 Laboratorios Aranda, S.A. De C.V. (Mx/Mx) Quinolonylcarboxamidocephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MX9505113A (es) * 1995-12-07 1997-06-28 Aranda Lab Sa De Cv Derivados de cephalosporin fluoroquinolonatos y composiciones farmaceuticas que los contengan.
BR112016017690A2 (pt) 2014-01-29 2017-08-08 Vyome Biosciences Pvt Ltd Tratamentos para acne resistente

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971778A (en) 1972-05-12 1976-07-27 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position
DE2362553A1 (de) * 1972-12-18 1974-06-20 Dainippon Pharmaceutical Co Neue piperazinderivate
US4173199A (en) 1974-12-02 1979-11-06 Codama Holding S.A. Apparatus for reinforcing a fabric by applying a fluid reinforcing material thereto
DE2760123C2 (de) 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2716677C2 (de) 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5854157B2 (ja) 1977-06-10 1983-12-02 山之内製薬株式会社 セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
US4266049A (en) 1980-02-20 1981-05-05 Eli Lilly And Company Process for 3-iodomethyl cephalosporins
FR2501209B1 (fr) * 1981-03-03 1986-07-04 Sanofi Sa Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives
SE440354B (sv) * 1981-02-19 1985-07-29 Kyorin Seiyaku Kk Kinolinkarboxylsyraderivat
FR2570702B1 (fr) * 1984-09-27 1987-01-09 Sanofi Sa Derives des cephalosporines, procedes d'obtention et leur application a titre d'antibiotiques
JPS61267583A (ja) * 1985-01-21 1986-11-27 Sankei Yakuhin Kk 新規なβ−ラクタム抗生物質
NZ227470A (en) * 1987-12-28 1991-06-25 Hoffmann La Roche Acyl derivatives of substituted cephem compounds; pharmaceutical compositions and methods for preparation and treatment

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0730083B2 (ja) 1995-04-05
AU603364B2 (en) 1990-11-15
FI872951A0 (fi) 1987-07-03
CS395091A3 (en) 1992-12-16
DK340387A (da) 1988-01-04
MC1833A1 (fr) 1988-06-03
HU200185B (en) 1990-04-28
HUT44258A (en) 1988-02-29
FI872951A (fi) 1988-01-04
IE61434B1 (en) 1994-11-02
EP0251330A2 (de) 1988-01-07
PH23940A (en) 1990-01-23
DE3788306D1 (de) 1994-01-13
CN87105204A (zh) 1988-06-29
CS496787A2 (en) 1989-10-13
NO168890B (no) 1992-01-06
NO168890C (no) 1992-04-15
ES2060583T3 (es) 1994-12-01
CN1021226C (zh) 1993-06-16
ZW12787A1 (en) 1988-02-03
MX7189A (es) 1993-08-01
PT85246A (en) 1987-08-01
IL83046A0 (en) 1987-12-31
PT85246B (pt) 1990-03-30
NO872770D0 (no) 1987-07-02
ZA874696B (en) 1988-01-04
FI88392C (fi) 1993-05-10
KR880001675A (ko) 1988-04-26
NZ220914A (en) 1990-09-26
IE871765L (en) 1988-01-03
IL83046A (en) 1992-07-15
EP0251330A3 (en) 1989-06-28
DK340387D0 (da) 1987-07-02
AT391137B (de) 1990-08-27
AU7500987A (en) 1988-01-07
ATA264587A (de) 1990-02-15
FI88392B (fi) 1993-01-29
NO872770L (no) 1988-01-04
ATE97901T1 (de) 1993-12-15
EP0251330B1 (de) 1993-12-01
JPS6322586A (ja) 1988-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS270227B2 (en) Method of new acyl derivatives production
KR100210339B1 (ko) 항미생물성 락탐-퀴놀론
US20060106034A1 (en) Drug efflux pump inhibitor
PH26644A (en) Acyl derivatives
KR100325562B1 (ko) 리파마이신의36-유도체및항미생물제로서의그의용도
EP0335297B1 (de) Cephalosporinderivate
JPH03502933A (ja) 新規な抗微生物キノロニルラクタムエステル
HUT57769A (en) Process for producing coarbapenem compounds and pharmaceutical compositions comprising same
CS273349B2 (en) Method of cephalosporin&#39;s new derivatives production
NZ227470A (en) Acyl derivatives of substituted cephem compounds; pharmaceutical compositions and methods for preparation and treatment
US5147871A (en) Anti-bacterial cephalosporin compounds
JP2691678B2 (ja) チオール基含有二環性複素環化合物
JPH08151368A (ja) 新規なナフチリドンまたはキノロン化合物もしくはそれらの塩、それらからなる抗ウイルス剤
AU2002327182B2 (en) Novel heterocyclic antibacterial compounds
CS270247B2 (en) Method of cephalosporin&#39;s new salts production
AU2002327182A1 (en) Novel heterocyclic antibacterial compounds
JP2758413B2 (ja) カルバペネム化合物
CN1358183A (zh) 喹啉羧酸衍生物或其盐
HUT52102A (en) Process for producing penicillanic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4857521A (en) Trialkylsilyl pyridinium cephalosporin antibiotics
BG60385B2 (bg) Антибактериални цефалоспоринови съединения
PH26648A (en) Acyl derivatives
IL92091A (en) Quinolonyl lactam esters and pharmaceutical preparations containing them
HU211676A9 (hu) Mikrobaellenes kinolonil-laktám-észterek
HU211973A9 (hu) Mikrobaellenes kinolonil-észterek Az átmeneti oltalom az 1-24. igénypontokra vonatkozik.