BG60385B2 - Антибактериални цефалоспоринови съединения - Google Patents
Антибактериални цефалоспоринови съединения Download PDFInfo
- Publication number
- BG60385B2 BG60385B2 BG096627A BG9662792A BG60385B2 BG 60385 B2 BG60385 B2 BG 60385B2 BG 096627 A BG096627 A BG 096627A BG 9662792 A BG9662792 A BG 9662792A BG 60385 B2 BG60385 B2 BG 60385B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- amino
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 title claims description 326
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title abstract description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title abstract description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 86
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 40
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 38
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 47
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 38
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 38
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 31
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N (6R,7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)-1-oxoethyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 4
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 2
- NQOGKECHEOLBQA-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid;hydrate Chemical compound O.CCCCCC=C(C)C(O)=O NQOGKECHEOLBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical group [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 5
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 21
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3s,5s)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]-5-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N1([C@H](CNS(N)(=O)=O)C[C@@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- GBEPMLYZCPHOBB-UHFFFAOYSA-N 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCSC2CCN12 GBEPMLYZCPHOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IHRDRARBCSMILJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC2CCN12 IHRDRARBCSMILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPCIOQSCRHCWPM-UHFFFAOYSA-M potassium;1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-thiomorpholin-4-ylquinoline-3-carboxylate Chemical compound [K+].C1=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCSCC1 SPCIOQSCRHCWPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ROKRAUFZFDQWLE-UHFFFAOYSA-M sodium;1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=C1 ROKRAUFZFDQWLE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- BQEOJWGKFVMDOV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methyloct-2-enoate Chemical compound CCCCCC=C(C)C(=O)OC(C)(C)C BQEOJWGKFVMDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 2
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N (e,2z)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N\O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJIHMZMZZJCBPX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-pyrrolidin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCCC1 JJIHMZMZZJCBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CGKCBYCUHQKZMN-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-1-methyl-4-oxoquinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2N(C)C(C(O)=O)=C(C(N)=O)C(=O)C2=C1 CGKCBYCUHQKZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKPYPVYWRWYHKC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N(C2=O)C1C2NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RKPYPVYWRWYHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKORZNPFZXORNH-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC(C(=O)O)=NC2=C1 KKORZNPFZXORNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCSC2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013272 agar well diffusion method Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WXSHFZLFJRYRKN-UHFFFAOYSA-N benzyl hydroxy carbonate Chemical compound OOC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WXSHFZLFJRYRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFVGEUMTFIVHQ-UHFFFAOYSA-N disodium;sulfide;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[S-2] XNFVGEUMTFIVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- HVCNEOVTZJYUAI-UHFFFAOYSA-N non-4-enoic acid Chemical compound CCCCC=CCCC(O)=O HVCNEOVTZJYUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CBWNAUKCOREBSA-UHFFFAOYSA-M potassium;1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-pyrrol-1-ylquinoline-3-carboxylate Chemical compound [K+].C1=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1C=CC=C1 CBWNAUKCOREBSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UDRTZWLOTAOIDZ-UHFFFAOYSA-M sodium quinoline-7-carboxylate Chemical compound N1=CC=CC2=CC=C(C=C12)C(=O)[O-].[Na+] UDRTZWLOTAOIDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Антибактериалните цефалоспорини намират приложение като лекарствена форма. Те имат широка антимикробна активност и са с формула в която r1 означава антибиотично активен хинолин, r2 е водород, нисш алкокси, амино, нисш алкилтио или амидорадикал, r3 е водород или ацилна група и м има стойност 0, 1 или 2. Изобретението се отнася и до лесно хидролизиращите се естери и соли на съединенията, до техните хидрати или естерите или солите им. 45 претенции
Description
Настоящата заявка е частично продължение на сродна нерешена заявка със сериен № 07/068092, регистрирана на 29.06.1987 г сега изоставена, която е частично продължение на заявка със сериен № 881555, регистрирана на 3.07.1986 г сега изоставена.
Изобретението се отнася до антибактериални съединения с формула
г S | |||
н | н | ||
RjN—(— | |||
О | N | О Ж| Ч / \ / CHj с и | |
соон | о | ||
В която R, | означава хинолонил или аза- |
хинолонилна група; R^ означава водород, нисш алкокси, амино, нисш алкилтио или амидо радикал; R3 означава водород или ацилна група; м има стойност 0, 1 или 2, като М за предпочитане е 0, и до лесно хидролизиращи се естери или соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула 1 или тяхни естери или соли.
Използваните термини “нисш алкил” или “алкил” се отнасят както до правоверижни, така и до наситени въглеводородни групи с разклонена верига, съдържащи от 1 до 8, за предпочитане до 4, въглеродни атома, например метил, етил, пропил, изопропил, терц.бутил и подобни.
Използваният термин “нисш алкокси” се отнася до правоверижна или оксивъглеродна група с разклонена верига в която “алкиловата” част има посочените значения. Такива радикали например са метокси, етокси, пропокси и подобни.
Терминът “халоген” се отнася до четирите елемента, т.е. хлор, бром, йод или флуор, освен ако е казано друго.
Терминът “ацил” както се използва във връзка с R3 в описанието означава и включва всички органични радикали, производни на органична киселина (т.е. на карбонова киселина) чрез отстраняване на хидроксилната група. Въпреки че групата R3 може да означава много ацилови радикали, някои ацилови радикали са предпочитани.
Представителни ацилни групи са тези, които вече са използвани за ацилиране на βлактамови антибиотици, включващи 6-аминопеницилинова киселина и производни и 7- аминоцефалоспоранова киселина и производни, и са описани в литературата: Cephalosporins and Penicillins, издание на Flynn, Acadrmic Press (1972), Белгийски патент 866 038, публикуван 17 октомври 1978, Белгийски патент 867 994, публикуван на 11 декември 1978, САЩ патент с № 4 152 432, издаден на 1 март 1979 г, САЩ патент 3971778, издаден на 27 юли 1976, и САЩ патент 4173199, издаден на 23 октомври 1979 г. Тези източници, описващи различни ацилни групи, са включени реферативно в описанието. Следващият списък от ацилни групи илюстрира терминът “ ацил”, без да го ограничава.
Представителни ацилни групи са:
(а) Алифатни групи с формула
О
II
R5— С — в която R5 означава алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, циклохексадиенил или алкил или алкенил, заместен с един или повече халогенни атома, циано, нитро, амино, меркапто, алкилтио или цианометилтиогрупи.
(б) Карбоциклични ароматни групи с формули
ж’
R’
R*
O И O— CHj—C—
R’ | 15 | ||
SOj- М* |
(Rw за предпочитане е аминогрупа, хидроксилна група, карбоксилна или сулфосол).
Други ацилни групи, подходящи за целите на настоящето изобретение, са следните: -сулфонилацетилна -хидроксилсулфонилоксифенилацетилна -сулфамоилфенилацетилна -(феноксикарбонил) фенилацетилна -(р-толуилоксикарбонил) фенилацетилна -формилоксифенила цетил на -карбоксифенилацетилна -формиламинофенилацетилна -бензилоксикарбонилфенилацетилна и 2- (Ν, N-диметилсулфамоил) -2-фенилацетилна
2-бром-2-тиенилацетилна и т.н.
(с) Хетероароматна група с формула
0 0 20 I101 - (CH2)a - C I101 - CH - C -, 0 0 I101 - 0 - CH2 - C -, I101 - S - CHg - C - | |
SOj- Μ* | 0 0 |
25 или jioi _ · _ - _ R130 |
които η има стойност 0, 1, 2 или 3;
R‘ и R’ и R’ всеки от тях, независимо един от друг, означават водород, халоген, хидроксил, нитро, амино, циано, трифлуорметил, 30 алкилсъдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, алкоксисъдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, или аминометилен радикал и
R” означава групите амино, ациламино, хидроксил, карбоксилна сол, защитена карбок- 35 силна група, като бензилоксикарбонил, формилокси или азидогрупа.
Предпочитани карбоциклични ароматни ацилни групи включват тези със следната формула 40
в които η има стойност 0, 1, 2 или 3; R90 има посочените значения и R101 означава заместен или незаместен 5-, 6- или 7-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 1, 2, 3 или 4 хетероатома (за предпочитане 1 или 2) азотни, кислородни или серни атоми. Примери на такива хетероциклични пръстени са тиенил, фурил, пиролил, пиридинил, пиразинил, тиазолил, пиримидинил и тетразолил. Примерни заместители са халоген, хидроксил, нитро, амино, циано, трифлуорметил, алкилсъдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, или алкокси, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома.
Предпочитани хетероароматни ацилни групи са тези групи от горните формули, при които R'01 означава 2-амино-4-тиазолил, 2амино-5-хало-4-тиазолил, 4-аминопиридин-2ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-тиенил, 2-фуранил, 4-пиридинил или 2,6-дихлор-4пиридинил.
(д) //4-субституирани-2,3-диоксо-1-пиперазинил) карбонил/амино/-заместени ацетилни групи с формула 0 0 У*“\ и z 11β —С—СН—NH—С—Ν N— R20
в която R111 означава алкил, хидроксиалкил или ароматна група (включително карбоциклични ароматни групи) като тези с формула
в която R6, R7 и R’ имат описаните значения и хетероароматни групи, каквито са включени в определенията за R101;
R120 означава алкил, заместен алкил (при което алкиловата група е заместена с един или повече халогенни атома, циано, нитро, амино или меркаптогрупи), например 4-нисш алкил ( за предпочитане етил или метил)-2,3-диоксо-
1-пиперазинкарбонил-О-фенилглицил.
(е) (субституирани оксиимино) субституирани ацетилни групи с формула и
-С-С«Н-0 - R13®
I RIO!
в която R101 има посочените значения, и R130 означава водород, нисш алкил и С3 7 циклоалкил или заместен нисш алкил (където алкиловата група е заместена с 1 или повече халогена, циано, нитро, амино, меркапто, нисша алкилтио, ароматна група (както е определено за RHI) карбоксилна група (включително нейни соли), амидо, нисша алкоксикарбонилна, фенилметоксикарбонилна, дифенилметоксикарбонилна, хидроксиалкоксифосфинилна, дихидроксифосфинилна, хидрокси (фенилметокси)фосфинилна, ди-нисшаалкокси-фосфинилна, карбоксил нисш алкил или карбоксил-З-7-циклоалкил.
Примери на
О
I 1зо
-С-c = N-O-R 1 101 R групировки са:
2-/ (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-/ (р-нитробензилоксикарбонил/-метоксиимино/ ацетил;
2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетил;
2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-изопропоксииминоацетил;
2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетил;
2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-хидроксииминоацетил;
2-тиенил-2-метоксииминоацетил;
2-фурил-2-метоксииминоацетил;
2- (4-хидроксифенил) -2-метоксииминоацетил;
2-фенил-2-метокси-иминоацетил;
2-фенил-2-хидроксииминоацетил;
2-тиенил-2-хидроксииминоацетил;
2^гиенил-2-(дихлорацетилоксиимино) ацетил;
2-/4- (γ -D-глутамилокси) фенил/-2-хидроксииминоацетил;
2-/4- (З-амино-З-карбоксипропокси) фенил/ -2-хидроксииминоацетил;
2- (5-хлор-2-хлорацетамидотиазол-4-ил) 2-метоксииминоацетил;
2- (5-хлор-2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетил;
2- / 2- (терц. -бутоксикарбонил) изопропоксиимино/-2- (2-сулфонаминотиазол-4-ил) ацетил;
2-/2-терц.бутоксикарбонил) изопропоксиимино/-2- (2-трифенил-метиламино-тиазол-
4-ил)ацетил;
2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-изопропоксииминоацетил;
2-метоксиимино-2-(2-сулфоаминотиазол-4-ил)ацетил;2-/ (2-аминотиазол-4-ил) -2карбоксиметоксиимино/ацетил;
2-/2- (2-мезиламинотиазол-4-ил) -2-изопропоксииминоацетил;
2- (2-имино-3-мезил-4-тиазолин-4-ил) 2-изопропоксииминоацетил;
2-/ (2-аминотиазол-4-ил) -2- (карбоксиизопропоксиимиио) ацетил и др.
(f) (Ациламино) заместени ацетилни групи с формула фенилметиленамино или 2-фурилметиленамино. Както са използвани тук хинолонил или азахинолониловия заместител R1 включва между другите съединения с формули ο ο
II I U0
-C-CH-NH-C-R >111
R в която R111 има значенията посочени погоре и
Ruo означава
(където R6, R7, R* и η имат описаните значения) водород, нисш алкил, заместен нисш алкил, амино, алкиламино, (цианоалкил) амино или ациламиногрупа.
За предпочитане (ациламино) са заместените ацетални групи с горната формула, при които R140 означава амино или ациламиногрупа. Предпочитани са и тези групи, при които R1“ означава фенил или 2-тиенил.
(d) ///3.субстатуирани-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/аминоАсубституирани ацетилни групи с формула
О сн2—сн2 в която R1“ има значенията, посочени по-горе, и R1J означава водород, алкилсулфонил, арилметиленамино (T.e.-N=CHRH1, където R1” има посочените значения).
О I 16 -C-R (в която R16 означава водород, с алкил или халоген заместен алкил), ароматна група (както е определено за R”1 по-горе), алкил или заместен алкил (при което алкиловата група е заместена с един или повече халогенни атома, циано, нитро, амино или меркаптогрупи).
Предпочитани ///З-субституирани-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ заместени ацетилни групи с горната формула са тези, при които R1 означава фенил или 2-тиенил. Също така предпочитани са тези групи, при които R15 означава водород, метилсулфонил,
ο
F
Ο
Ο
Терминът “арил” е заместен или незаместен ароматен радикал като фенил, толуил, ксилил, мезитил, (куменил) нафтил и други, където ариловата група може да има от 1 до 3 подходящи заместителя като халоген (флуор, хлор, бром и т.н.), хидроксигрупа и др.
Под термина “нисш алканоил” или “алканоил” се има предвид група с формула:
R -СI о в която R25 означава (Ц б нисша алканкарбонова киселина, например ацетил, формил, пропионил, бутирил и други подобни.
Под термина “заместен фенил” се има предвид фенил моно или двузаместен с халоген (хлор, бром, флуор и т.н.), нисш алкил, амино, нитро или трифлуорметил.
Под термина “заместен алкил” се има предвид “нисша алкилна” група, заместена например с халоген (хлор, флуор, бром и т.н.), трифлуорметил, амино, циано и т.н.
Под термина “нисш алкенил” се разбират правоверижни или с разклонени вериги въглеводородни групи, които съдържат една олефинова двойна връзка, съдържащи от 2 до 6 въглеродни атома, т.е.радикали на съединения с формула СпК2п, където η има стойност от 2 до 6, например алкил, винил и т.н.
Под термина “аралкил” се има предвид въглеводородна група, притежаваща ароматна и алифатна структура, т.е. въглеводородна група, в която водороден атом от нисша алкилова група е заместен с моноциклична арилна група, например фенил, толуил и т.н.
Изразът 5- или 6-членен хетероцикличен радикал, съдържащ от 1 до 3 хетероатома, избрани между кислород, азот и сяра, означават следните групи: пиридил, пиперидил, пиперидино, N-оксидо-пиридил, пиримидил, пиперазинил, пиролидинил, пиридазинил, Νокси-пиридазинил и т.н., а 5-членен азотсъдържащ хетеропръстен например е пиразолил, имидазолил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил,
1,2,4-тиадиазалил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, ί ,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1Н-тетра- 5 золил, 2Н-тетразолил, и т.н. Всеки от тези хетеропръстени може да бъде освен това заместен и с други заместители. Като заместители могат да се споменат например нисши алкили като метил, етил, пропил и т.н., нисши алкок- 10 сигрупи като метокси, етокси и т.н., халоген като хлор, бром и т.н., алкил, заместен с халоген като трифлуорметил, трихлоретил, аминометил, етиламинометил и т.н., амино, меркапто, хидроксил, карбамоил или карбоксилнигрупи 15 и т.н.
Под термина “циклонисшалкил” се има предвид 3-6 членен наситен въглероден пръстен, например циклопропил, циклобутил, циклохексил и други. 20
Под лесно хидролизиращи се естери на съединенията с формула 1, се подразбират съединения с формула 1, карбоксилната група в които (т.е. 2-карбоксилната група) е/са под формата на лесно хидролизираща се естерна 25 група или групи. Такива естери, които могат да са от обикновен тип, например са нисшите алканоилоксиалкиловите естери например ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-ацетоксиетил и 1-пивалоилоксиетилестер, нисшите 30 алкоксикарбонилоксиалкиловите естери като метоксикарбонилоксиметил, 1 -етоксикарбонилоксиетил и 1-изопропоксикарбонилоксиетил естер, лактониловите естери като фталидилови и тиофталидилови естери, нисши алкокси- 35 метилови естери като метоксиметилов естер и нисши алканоиламинометилови естери, например ацетамидометилов естер. Могат да се използват и други естери като бензилов и цианометилов естер. 40
Примери на соли на съединенията с формула 1 са алкалнометалните соли, например натрие и калиева сол, амониева сол, соли на алкалоземните метали като калциева сол, соли с органични бази като соли с амини (соли с 45 N-етил-пиперидин, прокаин, дибензиламин,
Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, алкиламино или диалкиламини) както и соли с аминокиселини, например такива с аргинин или лизин. 50
Съединенията с формула 1, когато съдържат алкална функционална група като
Предпочитан клас формула аминогрупа, образуват също присъединителни соли с органични или неорганични киселини. Например такива соли са хидрохалогенидите (хидрохлориди, хидробромиди и хидройодиди) и с други минерални киселини като сулфати, нитрати, фосфати и подобни, алкилсулфонати и моноарилсулфонати като етансулфонати, толуолсулфонати, бензолсулфонати и други подобни и също други органични киселинни соли като ацетати, тартарати, малеати, цитрати, бензоати, салицилати, аскорбати и подобни.
Съединенията с формула 1, както и техните соли и лесно хидролизиращи се естери, могат да бъдат хидрати. Хидратирането може да се извърши в процеса на получаването им или може да стане постепенно в резултат на хигроскопични свойства на първоначално безводния продукт.
съединения са с
СООН ° в която R1 има посочените по-горе значения, R^ означава водород или аминозащитна група като тритил или хлорацетил, R^ означава водород, нисш алкил или група с формулата *22 —С—СООН I *2.<
в която R22 и RM означават водород или нисш алкил или R22 и R^ заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват 37 въглероден пръстен, например циклопропилов, циклобутилов или циклопентилов. За предпочитане са съединенията с формула II, при които RM означава водород, R2I означава метил или група с формулата
Т“ —С—СООН
I *2J в която R22 и Rjj означават водород или nor21
RjoNH
метил.
За предпочитане е групата nor21
II
да е в син-форма, т.е. Z-формата. За предпочитане е R1 да е формулата
в която Z означава »30
С или азот, R30 означава водород или 20 халоген; R31 означава водород, нисш алкил, нисш алкенил, С3 7 циклоалкил, халоген нисш алкил или моно, ди и три-халогенфенил; и R31 взети заедно означават нисш алкиден мо но-оксигрупа с 2-4 въглеродни атома или нисша алкиден диоксигрупа, съдържаща 1-2 въглеродни атома;
R31 означава водород, халоген, нисш алкил, 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 3 хетероатома като кислород, азот и сяра, който може да е заместен; R33 означава водород и халоген и
R31 и R33 взети заедно означават См нисш алкиден диоксигрупа.
При едно предпочитано изпълнение Z означава »30
-скъдето RM означава водород, хлор и флуор, за предпочитане водород или флуор; R31 означава висш алкил, за предпочитане метил или пиперизинил, който може да е заместен при 4-азотния атом с нисша алкилова група, най-добре метилова, и RJ3 означава водород или хлор или флуор, по-добре водород или флуор, най-добре флуор.
R» *32
I Rji
в която R20,R21,Z,R3|,R32 и R33 имат посо- 35 чените значения.
Съединенията с формула 1 и техните соли, естери и хидрати могат да се използват като средства за борба с бактериални инфекции (включително на пикочните пътища и ди- 40 хателни инфекции) при млекопитаещи видове, например кучета, котки, коне и т.н., и при хора. Цефалоспорините проявят активност срещу широк спектър грамнегативни и грампозитивни бактерии. 45
Активността ин витро на съединенията съгласно изобретението се измерва чрез минималната концентрация, която инхибира микроорганизмите в мл, като се използва АгарУел дифузионният метод или бульонен метод 50 чрез разреждане срещу различни грампозитивни и грамнегативни организми както следва:
съединение A: /6R-(6a, 7β)/-3-///(1t етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4,2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, хидрат;
съединение В: /6R-(6a, 7β)/-3-///(5етил-5,8-дихидро-8-окси-1,3-диоксо/4,5-g/xHнолин-7-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, мононатриева сол;
съединение С: /6R-(6a, 7β) (Z)/-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил/ амино/-3-///(1 -етил-1,4-дихидро-7-метил-4оксо-1,8-нафтхидрин-З-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина, натриева сол;
Съединение Д: /6R-(6a, 7β)(Z)/-7-//2амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил/амино/-3-/// (5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-£/хинолин-7-ил) карбонил/метил/-
8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина, натриева сол;
съединение Е: /6R-(6a, 7β)/-3-////Ιοτιυι-ό-ίίνιγορ-Ι^-ΑΗΧΗΑρο^-^-φορΜίιζι-Ι-ΠΗперазин)-4-оксо-хинолин-3-ил/-карбонил/окси/метил-8-оксо-7-/ (феноксиацетил)амино/-
5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол;
съединение Г: /6R-(6a, 7β)/-3-///(-5етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5^/ хинолин-7-ил) карбонил / окси/метил/-8-оксо7- / (2-тиенилацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло-/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол;
съединение С: /6R-(6a , 7β)/-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил)-4-оксохинолин-3-ил/-карбонил/ окси/метил/-7-/(2-тиенилацетил) амино/-55 тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол;
съединение F: /6R-(6a, 7β)/-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (I -пиролидинил) -
4-оксо-хинолин-З-ил/карбонил/окси/метил/— 10 8-оксо-7-/ (феноксиацетил)амино/-5-тиа-1 азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол;
съединение G: /6R-(6a, 7β)(Ζ)/-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/ами15 но/-3-////1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-(1пиролидинил) -4-оксохинолин-3-ил/-карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.
Иа витро минималната жвхябяраца концентрата (мкг/мл) по бульонния метод чрев разреждаш·
Съединения
. култура | A | B | C | D | E | F | O | H 1 | |
£ colt 41 | 32 | 2 | 0.5 | 0.25 | 8 | 2 | 8 | 32 | 0.5 |
К. pneumoniae А | 16 | 1 | 0.5 | 0.25 | 2 | 1 | 4 | 32 | 0.5 |
£ cloacae 957ОА | 64 | 2 | 2 | 1 | 8 | 2 | 8 | 32 | 2 |
£ cloacae 948· 1 | — | 2 | 8 | 1 | 8 | 1 | 8 | 32 | 4 |
£ cloacae 2367-2 | — | 1 | 16 | 2 | 4 | 1 | 32 | 32 | 4 |
£ cloacae 7099 | 16 | 0.5 | 8 | 0.3 | 2 | 0.5 | 2 | 2 | 2 |
£ cloacae 214 | 128 | 2 | 8 | 0.3 | 8 | 2 | 64 | 32 | 4 |
Λ eulgaris АТСС 6310 | 8 | 0.5 | 0.25 | 0.063 | 4 | 0.5 | 4 | 32 | 0.5 |
P. mtrabilis 190 | 8 | 0.5 | 0.16 | 0.008 | 0.3 | 0.3 | 4 | 0.5 | 0.031 |
i martescens SM | 16 | 1 | 1 | 0.3 | 4 | 1 | 4 | 32 | 1 |
Λ aeruginosa Slone 130 | 128 | 32 | 128 | 16 | 16 | 32 | 32 | 32 | 8 |
Л aeruginosa 503-36 | 128 | 64 | 128 | 32 | 32 | 64 | 64 | 64 | 32 |
£ aureus Smith | 0.23 | 0.25 | 2 | 2 | 0.063 | 0.23 | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
S aureus 93 | — | 4 | 8 | 4 | 2 | 4 | 4 | 0.5 | 0.5 |
За борба с бактериални инфекции при млекопитаещи съединението съгласно изобретението може да се приложи към организма, нуждаещ се от него, в количество от 5 до 500 мг/кг дневно, за предпочитане от 10 до 100, най-добре от 10 до 55 мг/кг дневно.
Всички начини на приложение, използвани преди за пеницилини и цефалоспорини на мястото на инфекцията, могат да се използват и с новата група двойнодействащи цефа11 лоспорини съгласно изобретението. Такива методи на приложение включват венозно или мускулно инжектиране или вътрешно приложение чрез супозитории.
Следните схеми на реакции илюстрират 5 методите и междинните продукти, намиращи приложение при получаването на новите съединения с формула 1.
При следващите схеми, когато има заместител, който може да бъде засегнат при 10 реакцията, той трябва да се защити, като се използват добре известни защитни групи. Например аминогрупи могат да се защитят с лесно отстраними защитни групи, използвани в пептидната химия. Такива например са алкок- 15 сикарбонилна група като терц.-бутоксикарбонил на и т.н., заместена алкоксикарбонилна група като трихлоретоксикарбонил и т.н., заместена алкилкарбонилна, например монохлорметилкарбонил, или заместена аралкилоксикарбонилна група като р-нитробензилоксикарбонил.
Предпочитана защитна група е терц.бутилоксикарбонил (т-ВОС).
Като естерни защитни групи може да се използва естерна форма, която лесно се превръща в свободна карбоксилна група при меки условия. Примери на естерни защитни групи например са терц.-бутил, р-нитробензил, бензхидрил, алил и други. Следните схеми на реакции показват нови методи и междинни продукти при получаването на съединение съгласно претенция 1:
Схема I
където RpR2 и R} имат посочените значения.
В горната схема на реакция, в зависимост от избраната естерна защитна група и използвания халоген, двойната връзка в цефемовия пръстен може да бъде Δ3 или Δ2 с оглед на сярния атом, дължащо се на изомеризация. Смесеният продукт може, ако е необходимо, да бъде пречистен, като се получи само желаният изомер чрез получаване на сулфоксида (IX) и последващо редуциране на това съединение или да се пречисти чрез разделяне на двата изомера.
Схема I
VI- VII
Съединението с формула VI, което е известно или може да се получи аналогично (например US 4406899 и US 4266049) взаимодейства със солта на избрания хинолон. Реакцията се провежда в нехидроксилен разтворител като диметилформамид, метиленхлорид или Ν,Νдиметилацетамид. Могат да се използват и други нехидроксилни разтворители. Подходящи соли на хинолоновата киселина например са натриевата, калиевата, цезиевата, тетрабутиламониевата или тетраметиламониевата. Hal означава халоген, за предпочитане бром или йод. Реакцията се провежда при около 0°С до 80°С, за предпочитане при стайна температура.
VII- VIII или X
След това на съединението с формула VII се отстранява защитната група, като се използват средства, съвместими с естерната защитна група, която е използвана. Така например се използват следните реактиви и съответните им съвместими естери: паранитробензил-отстранява се чрез хидролиза в присъствието на натриев сулфид при или под 0° С до стайна температура в разтворител като диметилформамид (воден) ;терц.-бутилов естер-отстранява се чрез взаимодействие с трифлуороцетна киселина в присъствието на анизол при около 0° С до стайна температура с или без разтворител като метиленхлорид, или алилови естери-отстраняват се чрез паладий (0) катализирана трансалилираща реакция в присъствието на натриева или калиева сол на 2етил хексаноена киселина, виж J. Org. Chem., 1982, 47, 587.
VIII- IX
Ако настъпи изомеризиране на двойната връзка, съединение е формула VIII след то ва се окислява с перкиселина като метахлорпербензоена в разтворител, например метиленхлорид като реакцията протича при температура от -20° до 40°С, за предпочитане около 0°С.
1X-I
Съединението с формула IX след това се редуцира до желания краен продукт I, като се използва една от разнообразните реакции. Например третиране с фосфорен трихлорид в диметилформамид или с трифлуороцетен анхидрид в присъствието на натриев йодид в ацетон /метиленхлорид. Температурата за осъществяване и на двете реакции е от 0°С до 20°с, за предпочитане около 0°С.
Пример 1. Смес от /6R-(6a, 7β)/-3-/// (1 -етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо7-/(феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина (4нитрофенил) метилов естер и /2R-(2a, 6α, 7β)-3-///(1-етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-З-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил) амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-3ен-2-карбонова киселина (4-нитрофенил) метилов естер
Разтвор на 22,4 г (0,040 мола) /6R-(6a, 7β) /-3- (бромметил) -8-оксо-7-/ (феноксиацетил)амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина (4-нитрофенил) метилов естер и 10,1 г (0,040 мола) 1-етил-1,4дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3карбонова киселина натриева сол в 200 мл сух диметилформамид се бърка в среда на аргон в продължение на 5 часа. Разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с наситен разтвор на сол, обезцветява се с активен въглен, суши се над натриев сулфат и се концентрира до малък обем под намалено налягане. При това изкристализират продуктите от заглавието. Матерната луга се пречиства чрез колонна хроматография върху 800 г неутрален силикагел (0,063 - 0,200 мм, 70-230 меша ASTM), като за елюент се използва етилацетат. Подходящите фракции се събират и изкристализират от етилацетат, за да се получат допълнителни количества от крайните продукти. Сместа от изомери се използва за следващата реакция. Чист Δ3 изомер се получава чрез фракционна кристализация от етилацетат, а
Δ2 изомерът се изолира чрез препаративна тънкослойна хроматография на матерната луга върху плочки на Мерк (Силикагел 60 F-254). Физическите свойства на двата изомера са както следва:
АЗ-изомер: ИЧ (КВг) 3405, 1785, 1735, 1697, 1637, 1520, 1348 см1; масспектър m/z 714 (М*+Н), 736 (M++Na);
А2-изомер: ИЧ (КВг) 3560, 3480, 3415, 1780, 1745, 1693, 1620, 1520 см1, масспектър m/z 713 (М+).
Пример 2. /2R-(2a, 6α, 7β)-3-///(1етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-З-ен-карбонова киселина
Разтвор на 2,80 г (0,0116 мола) натриев сулфид хидрат в 20 мл вода се прибавя на капки към разтвор на 6,11 г (0,00856 мола) смес от двата изомера от пример 1 в 45 мл диметилформамид при температура от -5° до -10°С. След 35 минути сместа се подкислява до pH
3,5 чрез прибавяне на 1 Ихлороводородна киселина, при което се утаява гумообразен продукт. След прибавяне на 50 мл етилацетат и 50 мл етер продуктът се втвърдява. Филтрира се, промива се с вода и етер и се суши при 50°С под вакуум над Р2О3, при което се получава крайният продукт. При прибавянето на още етер към филтрата се получава допълнително количество утайка, като се отфилтрира и се разтваря във воден разтвор на натриев бикарбонат. Водният разтвор се промива с етилацетат и след това се подкислява до pH 3,5. Разтворът на утаения гумообразен продукт в метиленхлорид се филтрира, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане, като получи допълнително количество от крайния продукт: ИЧ (КВг) 3420, 3300, 1773, 1720 см,; масспектър m/z 579 ( ΝΓ+Η).
Пример 3. /(6R-(6a, 7β)/-3-///(1-етил-
1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-Зил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил)-амино-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт2-ен-2-карбонова киселина S-окис
Разтвор на 0,986 г (85% чист, 0,00486 мола) м-хлорпербензоена киселина в 15 мл метиленхлорид се прибавя на капки при бъркане към суспензия на 2,55 г (0,00442 мола) от крайния продукт от пример 2 в 60 мл метиленхлорид при 0°С. Сместа се бърка в продълже ние на 4 часа при 0° и се филтрира. Твърдата фаза се промива с метиленхлорид и се суши под намалено налягане, за да се получи крайният продукт: ИЧ (КВг) 3360, 1794, 1684, 1637, 1017 см1; масспектър м/z 595 (ΝΓ+Η).
Пример 4. /6R-(6a, 7β)/-3-///(1-етил-
1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1, 8-нафтхидрин3-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина, хидрат
Към разтвор на 1,64 г (0,0109 мола) натриев йодид в 40 мл сух ацетон и 20 мл метиленхлорид се прибавят 1,30 г (0,00219 мола) от крайния продукт от пример 3. При бъркане суспензията се охлажда и при 0°С се прибавят 1,75 мл (0,0124 мола) трифлуороцетен анхидрид. След 30 минути се прибавя воден разтвор на натриев бикарбонат до pH 6,0. Прибавя се 1 N хлороводородна киселина до pH 3,5 и малката неразтворена част се отфилтрира и отстранява. Органичната фаза се промива с воден натриев сулфит, суши се над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се промива с етер и отново се утаява с метиленхлорид чрез прибавяне на етер. Така се получава крайният продукт.
Алтернативно, смес от 0,435 г (0,73 М мола) от крайния продукт съгласно пример 3 и 7 мл сух диметилформамид се бъркат и охлаждат до -12° и се прибавя 0,128 мл (1,4 М мола) фосфорен трихлорид. След 7 минути се добавят още нови 0,027 мл фосфорен трихлорид. Сместа се бърка 6,5 минути. Прибавя се студен разтвор на 0,428 г (5,1 М мола) натриев бикарбонат в 70 мл вода. Утайката се отфилтрира, промива се с вода, суши се под намалено налягане над двуфосфорен петоокис и се получава крайният продукт. Второ количество утайка се отделя от филтрата, която също представлява крайния продукт: ИЧ (КВг) 3420, 1785, 1708, 1620 см’1, масспектър m/z 579 (М++Н).
Пример 5. /6R-(6a, 7β)/-3-///(5-етил-
5,8-дихидро-8-оксо-1,8-диоксоло-/4,5-q/xHHOлон-7-ил) карбонил/окси/метил/-7-/(феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетил естер
Разтвор (1 ммол) на 5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7-карбонова киселина, натриева сол в 12 мл диме14 тилформамид се суши чрез бъркане в среда на азот с 1,50 г 4А молекулни сита в продължение на 1 час и след това се смесва с разтвор на /6R-(6a, 7Р)/-3-(йодметил)-8-оксо-7-/(феноксиацетил) амино/-5-тиа-1-азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер в 6 мл сух диметилформамид и се бърка 5 часа. Сместа се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря в етилацетат или етилацетат /метиленхлорид, промива се с воден разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства или чрез препаративна тънкослойна хроматография или чрез мигновенна хроматография, като се използва 8:2 смес от разтворители етилацетат и метиленхлорид за елюент.
Пример 6. /6R-(6a, 7β)(Z)/-3-///(1етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-ил) карбонил/окси/метил/-7-// (метоксиимино) 2- (трифенилметил) амино-4-тиазолил/ацетил/амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1диметилетилов естер
Реакцията от пример 5 се повтаря, като за реактиви се използват 1-етил-1,4-дихидро7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-карбонова киселина натриева сол и /6R-(6a, 7β) (Ζ)/-3йодметил-7-/ / (метоксиимино/2- (трифенилметил)амино-4-тиазолил/ ацетил/амино/-8-оксо-
5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1 -диметилетилов естер.
Остатъкът в този пример се пречиства чрез мигновенна хроматография, като за елюент се използва 9:1 етилацетат/метиленхлорид.
Пример 7. /6R-(6a, 7β)(Z)/-3-///(5етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло-/4,5-ч/ хинолин-7-ил) карбонил/оксо/метил/-7-// (метокси-имино) -/2- (трифенилметил) амино-4-тиазолил / ацетил/ амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер
Работи се както при пример 5, като за изходни продукти се използват 5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7карбонова киселина натриева сол и /6R-(6a, 7β) (Ζ) /-З-йодметил-7-// (метоксиимино) /2(трифенилметил)амино-4-тиазолил) ацетил/ амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт2-ен-2-карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер. В този пример остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография, като за елюент се използва 9:1 смес от етилацетат/ метиленхлорид.
Пример 8./6R-(6a, 7β)/-3-////1-етилб-флуор-1,4-дихидро-7-(-4-формил-1-пиперазинил)-4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил)амино/5-тиа-
1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер
Работи се както при пример 5, като за изходни продукти се използват 1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -
4-оксо-хинолин-карбонова киселина, мононатриева сол и /6R-(6a, 7β)/-3-(йoдмeτил)-8-okсо-7-/(феноксиацетил)-5-тиа-1-азабицикло-/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография, като за елюиране се използва смес метиленхлорид/метанол в съотношение 20:1.
Пример 9. /6R-(6a, 7β)-3-///(5-етил-
5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-q/-хинолин-7-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол
Разтвор на 3,00 г (4,52 ммола) от крайния продукт от пример 5 в 15 мл анизол се бърка при стайна температура, докато към него се прибавят 10,6 мл трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка 4 часа и се концентрира под намалено налягане до сухо. Остатъчното масло се разтваря в метиленхлорид и се прибавя вода. Прибавя се достатъчно количество натриев бикарбонат до pH 7,5. Сместа се бърка 20 минути и след това водната фаза се отстранява. Прибавянето на вода и на достатъчно количество натриев бикарбонат до pH
7,5 при бъркане се повтаря още два пъти. Трите водни екстракта се събират и сушат чрез замразяване. Остатъкът се пречиства чрез CIg реверсивна фазова хроматография на Уотърс Преп 500А при използване на 50%-ен воден метанол. След изпаряване и сушене чрез замразяване се получава съединение от заглавието : ИЧ (КВг) 3410, 1765, 1635, 1528 см1; масспектър m/z 630 (М++Н), 652 (M*+Na).
Пример 10. /6R-(6a, 7β)(Ζ)/-7-//2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/-амино/ -3-///(1 -етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-
1,8 -нафтхидрин-3-ил) -карбонил/ окси/метил/ -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-/4.2.0/окт-2-ен-215
карбонова киселина, натриева сол
Суспензия от 0,31 ммола от крайния продукт от пример 6 в 0,66 мл анизол се охлажда до 0°С в атмосфера на азот и се прибавят 3,3 мл трифлуороцетна киселина. Полученият раз- 5 твор се държи при 0° С в продължение на 18 часа и след това под намалено налягане при стайна температура се концентрира. Прибавя се метиленхлорид и отново се изпарява под намалено налягане. Остатъкът след това се стри- 10 ва с етилацетат, за да се получи твърд продукт, по възможност преди превръщането му в натриева сол. Ако се окаже невъзможно превръщането в твърд продукт, се получава натриевата сол. Във всеки от случаите твърдото ве- 15 щество или маслото се разтварят в 9 мл метиленхлорид и на капки се прибавя при 0 до 3° С към 9 мл воден разтвор на натриев бикарбонат, за да се поддържа крайно pH от 7,2-7,4. Суши се чрез замразяване и полученият остатък се 20 пречиства чрез Уотърс аналитикъл HPIC система, като се използва Уотман М9 ОДС-2 реверсивна фазова колона и се елюира с водаметанолен градиент (0-100% метанол, 20 минути) . След изпаряване и сушене чрез замра- 25 зяване, крайният продукт се получава и има следните данни: ИЧ (КВг) 3405, 3300, 3200, 1766, 1716, 1681, 1617, 1537 cm·1.
Пример 11. /6R-(6a, 7β) (Z)/-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил/- 30 амино/-3-/// (5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3диоксоло/4,5-я/хинолин-7-ил)карбонил/окси/ метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло-/4,2,0/-окт-
2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол
Като се работи по начина описан в при- 35 мер 10, но при използване на крайния продукт от продукт 7, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3400-3200, 1767, 1715, 1685, 1635, 1616, 1533 см1; масспектър м/z 679 (НЧ-Н), 701 (МЧ-Na). 40
Пример 12. /6R-(6a, 7β) /-3-//// 1-етил-
6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-7-/ (феноксиацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-
1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова кисе- 45 лина, натриева сол
При работа по начина от пример 10 и използване на крайния продукт от пример 8, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3420, 1768, 1668, 1620 см1, масспектър 50 m/z 716 (МЧ-Н), 738 (МЧ-Na).
Пример 13. /6R-(6a, 7β)/-3-/// (5-етил-
5.8- дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1диметилетилов естер
При работа по начина, описан в пример 5, но използване за реактиви /6R-(6a, 7Р)/-3-(йодметил)-8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер и 5-етил-5,8-дихидро-7-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7-ил)карбонова киселина, натриева сол, се получава съединението от заглавието.
Пример 14. /6R-(6a, 7Р)/-3-///(5-етил-
5.8- дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/-хинолин-7-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол
Работи се по начина от пример 10, но с крайния продукт от пример 13, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3410, 1763, 1682, 1632, 1608 см1; масспектър m/z 620 (МЧ-Н), 642 (МЧ-Na.
Пример 15. /6R-(6a, 7β)-3-////-етил-
6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/ окси/метил/ -7-/ (2-тиенилацетил) амино/-8-оксо-5тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер
При работи по метода от пример 5, но при използване на реактивите /6Κ-(6α,7β)/3- (йодметил) -8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) амино/ -5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер и 1 -етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 пиперазинил)-4-оксо-хинолин-карбонова киселина, натриева сол, се получава съединението от заглавието.
Пример 16. /6R-(6a, 7β)/-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-ил / карбонил/окси/ метил/-7-/ (2-тиенилацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол
Работи се по начина, описан в пример 10, но се използва крайният продукт от пример 15 и се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг): 3430,1765,1715,1662,1623 см··; масспектър m/z 706 (МЧ-Н).
Пример 17. /6R-(6a, 7β) (Z)-3-////l16 етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-(4-формил-1-пиперазинил)-4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-7-//(метоксиимино)/2-(трифенилметил) амино-4-тиазолил/ацетил/-амино/-8-5тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1 -диметилетилов естер
Работи се по начина, описан в пример 5, но при използване на реактивите /6R-(6a, 7β) (Ζ)/-3-(йодметил)-7-// (метоксиимино)-/2(трифенилметил)амино-4-тиазолил/ацетил/ амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-
2-ен-2-карбонова киселина, 1,1диметилетилов естер и 1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-(4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-карбонова киселина, натриева сол, се получава съединението от заглавието.
Пример 18. /6R-(6a, 7β) (Z) /-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/амино/-3-//// 1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7(4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-Зил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол
Работи се както при пример 10, но при използване на крайният продукт от пример 17, се получава крайното съединение от заглавието: ИЧ (КВг) 3420, 1765, 1712,1622 см'1; масспектьр m/z 764 (ΝΓ+Η).
Пример 19. /6R-(6a, 7β)/-3-////1 -етилб-флуор- 1,4-дихидро-7- (1 -пиролидинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-7-/(феноксиацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1диметилетилов естер
Работи се както при пример 5, но се използват реактивите /6R-(6a, 7β)/-3-(йодметил) -8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/-амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, диметилетилов естер и 1етил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-7- (1 -пиролидинил)-3-хинолинкарбонова киселина, натриева сол, и се получава съединението от заглавието.
Пример 20. /6R-(6a, 7р)/-3-////1-етил-
6-флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиролидинил) -4-оксо-хинолин-ил / окси/метил/-7-/ (феноксиацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол
При работа по начина от пример 10, но при използване на крайния продукт от пример 19, съединението от заглавието се получава със следните данни: ИЧ (КВг) 3410, 1770,
1695, 1628 &<’; масспектър m/z 673 (М*+Н),
695 (M*+Na).
Пример 21. /6R-(6a, 7β)/(Ζ)-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиролидинил) -
4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-7-/ / (метоксиимино) /2- (трифенилметил)амино-4тиазолил/ацетил/амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина,
1,1 -диметилетилов естер
Работи се по начина, описан в примерб, като се използват реактивите /6R-(6a, 7β)/3- (йодметил) -7-// (метоксиимино) /2- (трифенилметил) амино/-4-тиазолил/ацетил / амино/ -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина, 1,1 -диметилетилов естер и 1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-7-(1-пиролидиноксил)-3-хинолин карбонова киселина, натриева сол и се получава съединението от заглавието.
Пример 22. /6R- (6α, 7β) (Ζ) /-7-//2-амино-4-тиазолил) метоксиимино) ацетил/ амино/3-////1 -етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиролидинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/ метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол
При работа по метода от пример 10, но при използване на крайния продукт от пример 21, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3455, 3430, 1768, 1682, 1630 см’; масспектър м/ζ 722 (М*+Н).
Пример 23. /6R-(6a, 7β)/-3-////1 -етилб-флуор- 1,4-дихидро-7-/4- (1,1 -диметилетокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-тиа-1 -азабицикло/5.2.0/окт-
2- ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер
Като се работи съгласно пример 5, но при използване на реактивите /6R-(6a, 7β) /-
3- йодметил-8-оксо-7-/(феноксиацетил)-амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер и 1 -етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/4-(1,1 -диметиленокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолин-карбонова киселина, калиева сол, се получава съединението от заглавието: ИЧ 3420, 1787, 1730, 1698, 1510 см ';масспектър m/z 822 (ΝΓ+Η).
Пример 24. /6R-(6a, 7β)/-3-////1-етил-
6-флуор-1,4-дихидро-7-/4- (1,1 -диметилетокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолинил/карбонил/окси/метил/ -8-оксо-7-/ (фенок17 сиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер
Работи се по начина описан в пример 5, но при използване на реактивите /6R-(6a,7p)/ -3-йодметил-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер и 1-етил-бфлуор- 1,4-дихидро-7- (1,1 -диметилетокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолин-карбонова киселина, калаева сол, се получава съединението от заглавието: ИЧ 3415, 3300, 1789, 1729, 1694,1622 см ‘;масспектър m/z 806 (М++Н).
Пример 25. /6R-(6a, 7β)/-3-////1-етилб-флуор- 1,4-дихидро-7-4- (1 -пропенокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолин-ил/карбонил / оксо/метил/-8-оксо-7-/феноксиацетил)амино/-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер
При работа по начина от пример 5, но при използване на peakTHBHTe/6R-(6a, 7β)/3-йодметил-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер и 1-етил-бфлуор/ 1,4-дихидро-7-/4- (2-пропенокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолин-З-карбонова киселина, натриева сол, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3410, 1789, 1725, 1699, 1622 см1; масспектър м/z (М++Н).
Пример 26. /6R-(6a, 7β) /-3-///(5-етил-
5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/-хинолин-7-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2пропенилов естер
Работи се съгласно пример 5, като се използват реактиви /6R-(6a, 7β)/-З-йодметил-8оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер и 5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-о/хинолин-7-карбонова киселина, натриева сол и се получава съединението от заглавието.
Алтернативна синтеза на /6R- (6α, 7β) / -3-/// (5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.
Към разтвор на крайния продукт от пример 26 (337 мг), 0,03 мл триетилфосфит, 5,6 мг метиленхлорид при бъркане се прибавя на капки 1,68 мл 0,5 моларен разтвор на натриев 2етилхексаноат в етилацетат в продължение на минути. Сместа се бърка 30 минути, прибавят се 11 мл ацетон и бъркането продължава още 10 минути. Продуктът се отфилтрира, промива се с етер и се суши на въздух. След пречистване с високоефективна течна хроматография с С1( обратна фаза, се получава съединението от заглавието. Този продукт е идентичен по спектралните си свойства с продукта, получен съгласно пример 9.
Пример 28. /6R-(6a, 7β )/-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-тиоморфолинил)-4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил) амино/-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол
Разтвор на 0,187 г 1-етил-6-флуор-1,4дихидро-4-оксо-7- (4-тиоморфолинил) -3-хинолин-карбонова киселина, калиева сол в 8 мл диметилформамид се бърка с 4А молекулни сита в продължение на един час. След това се прибавя разтвор на 0,257 г /6R-(6a, 7β)-3(йодметил)-8-оксо-7-/(феноксиацетил)амино/ -5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, пропенилов естер в 8 мл диметилформамид и сместа се бърка 5 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане. Остатъкът в етилацетат се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, за да се получи междинният алилов естер.
Към разтвор на 63,5 мг алилов естер в
1,1 мл метиленхлорид и 0,75 мл етилацетат се прибавят 5,1 мкл триетилфосфат, 1 мг паладиев (II) ацетат и 0,28 мл 0,5 М разтвор на натриев 2-етилхексаноат в етилацетат. Сместа се бърка един час и след това се прибавят 2 мл ацетон и се концентрира до сухо под намалено налягане. Остатъкът се стрива с етер, за да се получи твърд продукт. Пречиства се чрез високоефективна течна хроматография с обратна фаза, при което се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3420, 1768, 1695, 1622 см1; масспектър m/z 705 (М*+Н), 727 (M*+Na).
Пример 29. /6R-(6a, 7β)/-3-///(1-βπυι-
6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-7- (1 Н-пирол-1 ил)хинолин-3-ил/карбонил/окси/метил/-8оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол
Разтвор на 0,845 г 1-етил-6-флуор-1,4дихидро-4-оксо-7-(1 Н-пирол-1-ил)-3-хинолинкарбонова киселина, калиева сол, в 30 мл диметилформамид се бърка един час с 4А молекулни сита. Прибавя се 1,54 г /6R-(6a, 7β)/3-йодметил-8-оксо-7-/(феноксиацетил)амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер, и сместа се бърка 2,5 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане. Прибавя се етилацетат и сместа се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и с наситен воден разтвор на натриев хлорид. След сушене над натриев сулфат етилацетатът се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография, за да се получи междинният алилов естер.
Към разтвор на 69 мг алилов естер в 1 мл метален хлорид се прибавят 0,3 мг паладиев (II) ацетат, ! мкл триетилфосфит, 0,2 мл 0,5 М разтвор на натриев 2-етилхексаноат в етилацетат и 0,3 мл етилацетат. След като се бърка 30 минути, сместа се концентрира под намалено налягане. При стриване на остатъка с етер се получава твърд продукт. Пречиства се чрез високоефективна течна хроматография с обратна фаза, при което се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3420, 1765, 1620 см1; масспектър μ/ζ 669 (М++Н), 691 (M++Na).
Пример 30. /6R-(6a, 7β) /-3-////5-(4флуорфенил)-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7-ил/карбонил/окси/метил/ -8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол
Разтвор на 0,183 г 5-(4-флуорфенил)-
5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-q/хинолин-7-карбонова киселина, калиева сол, в 8 мл диметилформамид се бърка един час с 4А молекулни сита. Разтвор на 0,308 г /6R-(6a, 7β) /-3-йодметил-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер се прибавя и сместа се бърка 5 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане и към остатъка се прибавя етилацетат. Сместа се мие с воден разтвор на натриев карбонат и с наситен разтвор на сол. След като се суши над натриев сулфат, етилацетатът се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез тънкослойна хроматография, при което се получава 0,129 г от междинния алилов естер.
Към разтвор на 0,122 г алилов естер в
2,1 мл метиленхлорид и 1,5 мл етилацетат се прибавят 9,9 мкл триетилфосфат, 1,94 мг паладиев (II) ацетат и 0,51 мл 0,5 М разтвор на натриев 2-етилхексаноат в етилацетат. Сместа се бърка един час, разрежда се с ацетон и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се стрива с етер, за да се получи 0,128 г твърд продукт. След пречистване чрез високоефективна хроматография се получава съединението от заглавието (28,6 мг):ИЧ (КВг) 3420, 1765, 1695, 1632 см1; масспектър μ/ζ 696 (М*+Н), 718 (M++Na).
Пример 31. /6г-(6а, 7β)(Ζ)/-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил-/ амино/-3-////1-етал-6-флуор-1,4-дихидро-7(4-тиоморфолинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол
Разтвор на 0,374 г 1-етил-6-флуор-1,4дихидро-4-оксо-7- (4-тиоморфолинил) -3-хинолинкарбонова киселина, калиева сол, в 16 мл диметилформамид се бърка 1 час с 1,5 г 4А молекулни сита. Разтвор на 1,07 г /6R-(6a, 7β) /-З-йодметил-7-// (метоксиимино) / (2-трифенилметил) амино-4-тиазолил/ацетил/амино/ -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер в 16 мл диметилформамид се прибавя и сместа се бърка 5 часа. Сместа се концентрира под намалена налягане, остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. След сушене над натриев сулфат етилацетатният разтвор се концентрира под намалена налягане. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография, за да се получат 0,365 г от междинното съединение терц. бутилов естер.
Терц.бутиловият естер се разтваря (0,103 г) в смес от 0,21 мл анизол и 1,06 мл трифлуороцетна киселина и се държи при 0°С в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се разтваря в метиленхлорид. Прибавят се вода и натриев бикарбонат до pH 7,5. Водната фаза се суши чрез замразяване. Съединението от заглавието се получава след пречистване чрез високоефективна течна хроматография с об19 ратна фаза: ИЧ (КВг) 3410, 1768, 1715, 1682, 1622 см1; масспектър m/z 754 (М*+Н).
Пример 32. /6R-(6a, 7β) (Z)//-7-//(2амино-4-тиазолил-(метоксиимино) ацетил/амино/-3-////6,8-дифлуор-1-(2-флуоретил)-1,4дихидро-7- (4-метил-1-пиперазинил) -4-оксо-Зхинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, мононатриева сол дихидрат
Разтвор на 10 г /6R-(6a, 7 )/-3-(йодметил) -7-/ / (метоксиимино) /2- (трифенилметил)амино/-4-тиазолилацетил/амино/-8-оксо-
5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер в 40 мл диметилформамид се прибавя към суспензия на 5 г 6,8-дифлуор-1-(2-флуоретил)-1,4-дихидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолин-карбонова киселина, калиева сол, в 40 мл диметилформамид в продължение на 5 минути. Сместа се бърка 2 часа и след това се концентрира под намалена налягане. Остатъкът се разделя между етилацетат и воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнизиев сулфат и се концентрира, при което се получава 16,8 г кафяв порест продукт. След пречистване чрез мигновенна хроматография върху 500 г силикагел (230-400 меша), като се използва метанол-хлороформен разтвор ( градиент от 0 до 8% метанол), дава 5,42 г от междинния естер.
Към разтвор на 2,30 г от междинно съединение в 25 мл метиленхлорид при 0°С се прибавят 2 мл анизол, 0,2 мл 1,2-етандиол и 25 мл трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка при 0°С 3,5 часа и след това се концентрира под намалена налягане при 0°С. Към остатъка се прибавя метиленхлорид и изпарението се повтаря. Към остатъка се прибавя 5 мл студен етилацетат, последвано от 25 мл етер и се получава утайка от твърд продукт. След като се отфилтрира, утайката се промива с етер и се суши на въздуха. Получават се 3,1 г твърд продукт, който се разтваря в 100 мл 1:4 метанол-хлороформ при охлаждане с лед. Прибавят се 100 мл вода и 35 мл 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, като при това pH се регулира на 7,8. При тази операция се получава гумообразен продукт, който се разтваря в 10 мл диметилформамид. Прибавят се 20 мл хлороформ, след това вода и воден разтвор на натриев бикарбонат до pH 7,8. Събраните водни екстракти, съдържащи продукта, се промиват с хлороформ, и се пречистват чрез реверсивна фазова хроматография върху С|в пълнеж, като се използва воден-ацетонитрилен градиент. Подходящите фракции се концентрират под намалено налягане и се лиофилизират, за да дадат 0,65 г от съединението от заглавието:масспектър m/z 787 (ΝΓ+Η).
Като се следва метода на работа от примерите, могат да се получат следните съединения:
/6R-/ (6α, 7β (Z)//-7-//(2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/амино/-3-//// 1 -етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиперазинил) -3-хинолинил/карбонил/окси/метил /-8оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина
/6R-(6α, 7β)/-3-////1 -етил-6-флуор-
1,4-дихидро-4-оксо-7- (1 -пиперазинил) -3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5 -тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина
/6R-(6α, 7β) 1-3-1 ///6,8-дифлуор-1 -(2флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил)-4-оксо-З-хинолин/карбонил/окси/ иетил/-8- оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5гиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова сиселина
/6R-/6a, 7β (Z)/-7-//(2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/амино/-3-1 /// 1 -етил-флуор-1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил /-карбонил/окси/метил/ -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R-(6ot, 7β) /-7- (формиламино) -3-////
6,8-дифлуор-1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7(4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/ 5 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R-(6a, 7β) /-3-////1 -етил-6-флуор-
1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/7-/феноксиацетил) амино/-5-тиа-/азабицикло/4.2.0/окт-
2-ен-карбонова киселина
/6R-(6α, 7β)/-7-//// (4-етил-2,3-диоксо-1 -пиперазинил) карбонил/ амино/фенилацетил/амино/-3-////6,8-дифлуор-1-(2-флуоретил)-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R-(6a, 7 )/-3-////1-циклопропил-6флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиперазинил) -4-оксо- 20
3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1-азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина
F
/6R-/6a, 7β (Z)//-7-//(2-амино-4-ти- 30 азолил) метоксиимин/ацетил/-амино/-3-//// 1 -циклопропил-6-флуор-1,4-оксо-7- (1 -пиперазинил)-3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина 35
/6R- (6а, 7 β)/-7-/ (цианоацетил) амино3-////6,8-дифлуор-1- (2-флуоретил)-1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-Зхинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5- 45 тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина к
/6R-/6a, 7β (Z)//-7-//(2-амино-4-тиазолил) //1 -карбокси-1 -метил) -етокси/имино/ ацетил/амино/-3-////6,8-дифлуор-1- (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина
F
COOK о /6R-/6a, 7β (Z)//-7-///(2-амино-4-тиазолил) (карбоксиметокси)имино/ацетил/амино/ -3-////6,8-дифлуор-1 - (2-флуоретил) -1,4дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-Зхинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина
ро-3-метил-10- (4-метил-1 пиперазинил) -7-оксо-2Н-пиридо/1,2,3-бе/-1,4-бензоксазин-6ил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил)амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R- (6α, 7β) /-3-////6,8-дифлуор-1 - (2флуорметил) -1,4-дихидро-7 - (4-метил-1 -пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/ метил/- 8 -оксо- 7- / (фенилацетил) амино/ -5-тиа-
1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова ки- 5 селина
F
/6R- (6α, 7β) /-3-////6,8-дифлуор-1 - (2флуоретил-1,4-дихидро-7-(4-метил-1-пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил /-карбонил/окси/ 15 метил/-8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) амино/-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина
/6R-/6a, 7β (Z)//-7-///(2-амино-4-тиазолил) метоксиимино/ацетил/-амино/-3-////
9-флуор-3,7-дихидро-3-метил-10- (4-метил-1 пиперазинил)-7-оксо-2Н-пиридо/1,2,3-de/-
1,4-бензоксазин-6-ил/карбонил/окси/метил/-
8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина
К
Η,Ν—ζ
Г /6R-/6a, 7β (Z)//-7-//(2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/амино/-3-////
6,8-дифлуор-1 - (4-флуорфенил) -1,4-дихидро-7(4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/ карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азаби- 30 цикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R-(6a, 7β)/- ///2-карбокси-З-////
6,8-дифлуор-1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7(4-метил-1 -пиперазинил-4-оксо-З-хинолинил/ карбонил / окси /метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-7-ил/амино/карбонил/ бензолоцетна киселина
/6R-(6a, 7р))/-3-////6-флуор-1-(4флуорфенил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пипе- 40 разинил)-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/ метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил)амино/-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R/6a, 7β (Ζ)//-3-////7-(3-амино-1пиролидинил) -8-хлор-1 -циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-7-// (2-амино-4-тиазолил) (карбоксиметокси) имино/ацетил/амино/ -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина
/6R-/6O, 7β (г)//-3-////7-(3-амино-1пирол идинил) - 8-хлор-1 -циклопропил-6-флу22 op-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-7-//(2-амино-4-тиазолил)/(1карбокси-1 -метиленокси) имино/ацетил/амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина
в която Z означава /6R-/(6a, 7β (Z)//-3-////7-(3-амино1 -пиролидинил) -8-хлор-1 -циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинил/карбонил / метил/-7-//(2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил/амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина
Claims (8)
1. Съединение с формула *30 С или N, RM означава водород, хлор, бром или флуор, R31 означава водород, нисш алкил, нисш алкенил, С3 7 циклоалкил, хлор, бромили флуорнисшалкил или хлор-, бром- или флуорфенил, RM и R31 взети заедно означават нисш алкилен с 3 до 5 въглеродни атома, нисш алкилен моно-оксигрупа, съдържаща 2 до 4 въглеродни атома или нисш алкилен диоксигрупа, притежаваща 1-2 въглеродна атома, R32 означава водород, хлор, бром, флуор, нисш алкил или 5- или 6-членен хетероцикличен, съдържащ един до три хетероатома като кислород, сяра и азот, останалите атоми в пръстена са въглерод, пръстенът може да е евентуално заместен с поне един заместител като нисш алкил, нисш алкокси, халоген, алкилзаместен с халоген, аминометил, етиламинометил, амино, меркапто, хидроксил, карбамоил и карбоксил; RJ3 означава водород, хлор, бром или флуор и R32 и RJ3 взети заедно означават С14 нисша алкилен диокси група.
4. Съединение съгласно претенция 3, при което Z означава *30
С в която R означава хинолинилна или азахинолинилна група, която може да е незаместена или заместена;
R2 означава водород, нисш алкокси, амино, нисша алкилтио или амидогрупа;
Rj е ацилна група получена от карбонова киселина и има стойност 0, 1, 2 или лесно хидролизиращ се естер или сол на съединението, или хидрат на съединението, на естера или солта.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което м означава нула и R2 означава водород.
3. Съединение съгласно претенция 2, в което R] означава в която R^ означава водород, хлор, бром или флуор, R31 означава нисш алкил, хлор-, бром-или флуорнисшалкил или С3 7 циклоалкил; RJ2 означава нисш алкил, пиперазинил или нисш алкилпиперазинил и RJ3 означава водород, хлор, бром или флуор.
5. Съединение съгласно претенция 4, в което RM означава водород или флуор, R31 е етил, флуоретил или циклопропил, R32 е пиперазинил или 4-метилпиперазинил и R33 означава водород или флуор.
6. Съединение съгласно претенция 1, при което ацилната група представлява карбоциклена ароматна група с формула в която R90 означава амино, ациламино, хидроксил, карбоксилна сол, бензилоксикарбонилна, формилокси или азидогрупа; R6, R7 и R* могат да бъдат водород, халоген, хидроксил, нитро, амино, циано, трифлуорметил, См алкил, См алкокси или аминометил.
7. Съединение съгласно претенция 6, при което R‘, R7, R’ са водород и R90 означава водород или хидроксигрупа.
8. Съединение съгласно претенция 1, при което ацилната група представлява група с формулата
О
II 130 — С—C = N —О —R
I ιοί R в която R101 означава незаместен или заместен 5, 6 или 7-членен хетероцикличен пръстен съдържащ 1,2,3 или 4 хетероатома, независимо един от друг подбрани от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, остатъка от пръстена са въглеродни атоми, като при това хетероцикличния пръстен е заместен с халоген, хидрокси, нитро, амино, циано, трифлуорметил, С, алкил или С1-4 алкокси и R130 означава водород, нисш алкил, С3 7 циклоалкил и заместен нисш алкил, при което нисшия алкил е заместен с един или повече халогенни, циано, нитро, амино, меркапто, нисша алкилтио, карбоксилна (включително нейни соли), амидо, нисша алкоксикарбонил, фенилметоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, хидроксиалкоксифосфинил, дихидроксифосфинил, хидрокси (фенилметокси)фосфинил, динисшалкоксифосфинил, карбокси нисш алкил или карбоксил-3,7-циклоалкил.
9. Съединение съгласно претенция 1, при което ацилната група Rj има формулата в която R2o означава водород или аминозащитна група, R2| означава водород, нисш алкил или група с формула т°
-с-соон I в която R22 и R23 означават водород, нисш алкил или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват 3-7 членен въглероден пръстен.
10. Съединение съгласно претенция 9, в което R20 означава водород, R^ означава метил или —С—СООН
I *13 в която R22 и Rm означават водород или метил.
11. Съединение съгласно претенция 1 с формула ϊ°*!·
С NM
Ν I Я«
I «JI в която R21 означава водород, нисш алкил или група с формула —С—СООН I *13 в която R22 и Rjj означават водород или нисш алкил или R22 и Rn взети заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват от 3 до 7 членен въглероден пръстен, Z означава *30
С или N;RM е водород или халоген; R3I водород, нисш алкил, нисш алкенил, С3 7 циклоалкил, халоген нисш алкил, или моно-, ди- или три-халогенфенил^м и Rjp когато са взети заедно, образуват нисш алкилен, съдържащ 3 до 5 въглеродни атома, нисш алкилен моно-оксигрупа, съдържаща 2 до 4 въглеродни атома или нисша алкилен диоксигрупа, съдържаща 1 до 2 въглеродни атома, R32 означава водород, халоген, нисш алкил, 5- или 6членен хетероцикличен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, подбрани от кислород, сяра или азот, като остатъкът от пръстенните атома са въглеродни, R33 означава водород или халоген и R3J и R33 взети заедно образуват С] 4 нисша алкилен диоксигрупа.
12. Съединение съгласно претенция 11, в което R2) означава метил или група с формула —с—соон I в която R22 и Rm означават водород или метил, Z означава »30 с
в която R30 е водород или халоген, R31 означава нисш алкил, халоген-нисш алкил или С 3 7циклоалкил, RJ2 означава нисш алкил, пиперазинил или нисш алкилпиперазинил и R 33 означава водород или халоген.
13. Съединение съгласно претенция 12, в което R30 означава водород или флуор, R 31 означава етил, флуоретил или циклопропил, R3I означава метил, 4-метилпиперазинил или пиперазинил и Rj3 е водород или флуор.
14. Съединение съгласно претенция 1, с формула /6R-(6a, 7β)/-3-///(1-етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафгхидрин-3-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа- 1 -азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина, хидрат.
15. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β) /-3-///(5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7- (феноксиацетил) амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-
2-ен-2-карбонова киселина, мононатриева сол.
16. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β)(Ζ)/-//(Ζ)-7-3ΜΗΗ0-4тиазолил) (метоксиимино)ацетил/амино/-3-// / (1-етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-
5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.
17. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β ) (Z)///(2)/-7-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/амино/-3- / / / (5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5^/хинолин-7ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.
18. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β)-/-3-////1 -етил-б-флуор- 1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -
4-оксо-хинолин-З-ил/карбонил/окси/метил/-
8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.
19. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β)/-3-///(5-етил-5,8-дихидро -8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ч/хинолин-7ил) карбонил/ окси/метил /-8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил)амино/-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.
20. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β)/-3-////l-eτил-6-φлyор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -
4-оксохинолин-З-ил/карбонил/окси/метил/-7/ (2-тиенилацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.
21. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β)/-3-////1 -етил-б-флуор- 1,4-дихидро-7 - (1 -пиролидинил) -4-оксо-хинолин-3-ил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.
22. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β) (Z)/-7-//(2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/ амино/-3-//// 1 -етил-6-флуор-1,4-дихидро- 7- (1 -пиролидинил)-4-окси-хинолин-З-ил/карбонил/метил/-
8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен- 2карбонова киселина, натриева сол.
23. Съединение съгласно претенция 3 с формула /6R-/6a, 7β (Ζ)//-7-//2-амино-4тиазолил) (И2|оксиминоо)ацетил/ амино/-3-/// /б-Rjj-S-R^-1 -R31-1,4-дихидро-7- (4- RJ4-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил) -карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина и фармацевтично приемливи техни соли, естери и хидрати, в която R21 означава водород, нисш алкил или група с формула
Τ21 —с—соон
Rm в която всеки от R22 и R23 означава водород или нисш алкил, R^ означава водород или халоген; RJf е водород, нисш алкил, нисш алкенил, С3.7циклиалкил или 2-халоген-нисш алкил; RJ3 е водород или халоген и R34 означава водород или нисш алкил.
24. Съединение съгласно претенция 23, в което R2] означава метил.
25. Съединение съгласно претенция 24, в което R33 и R30 означават водород или флуор, R31 означава етил или 2-флуоретил и R34 означава метил.
26. Съединение .съгласно претенция 1 с формула /6R-/6-a, 7-β //-3-////6-^-8-^1 -R31-l ,4-дихидро-7- (4-R^-l-пиперазинил) -4оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина и фармацевтично приемливи негови соли, в която R33 и RJ0 означават водород, хлор, бром и флуор, Rjj означава водород, нисш алкил или
2- хлор-, 2-бром- или 2-флуорнисшалкил и RJ4 е водород или нисш алкил.
27. Съединение съгласно претенция 25, в което R33 и RM означават водород или флуор, R3I е етил или 2-флуоретил R^-метил.
28. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-/6-a, 7-β //-7- (формиламино)-
3- ///6-R33-8-R3O-1 -R31-l ,4-дихидро-7- (4-R^-l пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина и нейни фармацевтични приемливи соли, в което R33 и Rw означават водород, хлор, бром или флуор, R3l е водород, нисш алкил или 2-хлор-, 2-бромили 2-флуорнисшалкил и R34 означава водород или нисш алкил.
29. Съединение съгласно претенция 27, в което RJ3 и Rm означават водород или флуор, R31 е етил или 2-флуоретил и R^-метил.
30. Съединение съгласно претенция 1, в което R22 и Rm означават метил.
31. Съединение съгласно претенция 29, в което R33 и Rm означават водород или флуор, R31 е етил или 2-флуоретил и R^ означава метил.
32. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-/6-a, 7-β (Ζ)//-7-//(2-амино-
4-тиазолил) ^21оксимино)ацетил/амино/-3-/ ///6-R33-8-RM-l -R3l-1,4-дихидро-7-(4-RJ4-1 пиперазинил) -4-оксо-З -хиноли нил / карбонил / окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина и негови фармацевтично приемливи соли, в която R33 и Rj0 означават водород, хлор, бром или флуор, R31 е водород, нисш алкил или хлор-, бром-или флуорнисшалкил, R34 означава водород или нисш алкил и R21 е групата
Rjj
I —с—соон
Rd в която R23 и R22 означават водород или нисш алкил.
33. Съединение с формула 1, в което ацилната група означава (a) алифатна група с формула
О
5 1 R-Cв която R5 означава нисш алкил, нисш циклоалкил, нисш алкокси, нисш алкенил, нисш циклоалкенил, циклохексадиенил или нисш алкил или нисш алкенил, заместени с един или повече халоген, циано, нитро, амино, меркапто, нисш алкилтио или цианометилтиогрупи.
(b) карбоциклична ароматна група, представляваща
в която η има стойност 0, 1, 2 или 3; R6,R7 и R’ означават водород, халоген, хидрок26 сил, нитро, амино, циано, трифлуорметил, алкилсъдържащ 1 до 4 въглеродни атома, алкокси, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома или аминометилов радикал и R’° означава амино: хидроксид, карбоксилна сол, защитена карбокси или азидогрупа;
(с) хетероциклична група с формула
R«
в която η има стойност 0, 1, 2 или 3; R90 има посочените значения и R101 означава незаместен или заместен 5-, 6- или 7-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 1, 2, 3 или 4 хетероатома, независимо един от друг означаващи азот, кислород или сяра, като остатъкът от пръстенните атома са въглеродни, хетероцикличният пръстен може евентуално да е заместен с халоген, хидроксид, нитро, амино, циано, трифлуорметил, алкилсъдържащ 1 до 4 въглеродни атома, алкоксисъдържащ 1 до 4 въглеродни атома, халогеннисшалкил, карбамоил или карбоксилни групи.
(d) //4-субституирана-2,3-диоксо-1-пиперазинил) карбонил /амино заместена ацетилна група с формула в която R1” означава нисш алкил, хидрокси нисш алкил или ароматна група с формула в която R6,R’ и R’ имат посочените значения или означават хетероароматен радикал, както е дадено за R101, и R110 означава нисш алкил или заместен нисш алкил (където алкиловата група е заместена с един или повече халогена, циано, нитро, амино или меркаптогрупи);
(е) (Заместена оксиимино) заместена ацетилна група с формула
О И —с—C««N—о— R·»
R'0>
в която R101 е хетероароматен радикал, определен по-горе, и R130 означава водород, нисш алкил,С3 7 циклоалкил или заместен нисш алкил, при което алкиловата група е заместена с един или повече халогена, циано, нитро, амино, меркапто, нисш алкилтио, ароматна група (както е определена при R1 ’*), карбоксилна (включително нейни соли), амидо, нисш алкоксикарбонил, фенилметоксикарбонил, хидроксиалкоксифосфинил, дихидроксифосфинил, хидрокси (фенилметокси) фосфинил или динисшалкоксифосфинил, карбоксил нисш алкил или карбоксил-С3 7циклоалкил;
(0 (Ациламино) заместена ацетилна група с формула
R’>« в която R1 има посочените значения и R140 означава и’ ж‘ . | к »·
X ^7-(СН)).-о(където R6, R7, R* и η имат посочените значения), водород, нисш алкил, заместен нисш алкил, амино, нисш алкиламино, (цианонисшалкил) амино или ариламино и (g) ///3-заместен-2-оксо-1 -имидазолидинил/карбонил/-амино/заместена ацетилна
сн2—сн2 в която R111 означава хетероароматен радикал, както е описан, R15 означава водород, алкилсулфонил, -N-CH-R111 (където R111 има посочените значения),
I 1б -CR (където R16 означава водород, нисш алкил или халоген заместен нисш алкил), ароматна група (както е определено при R111 погоре), нисш алкил или заместен нисш алкил (при което алкиловата група е заместена с един или повече халогена, циано, нитро, амино или меркаптогрупи).
34. Съединение съгласно претенция 24, в което R33 и R30 означават флуор, R31 означава 2-флуоретил, което представлява съединението /6R-/6a, 7β (Ζ) //-7-!/2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/ амино/-3-////6,8-дифлуор1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил / карбонил / окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина.
35. Съединение съгласно претенция 24, в което R33 означава флуор, RM означава водород, R3] е 2-флуоретил и R34 е метил, което представлява съединението /6R-(6a, 7β (Ζ)//-7-// 2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/ амино/-3-/ ///6-флуор-1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.
36. Съединение съгласно претенция 24, в което R33 означава флуор, RM означава водород, Rj, е етил и R24 означава метил, което представлява съединението /6R-/(6α, 7β (Z)//-7-// 2-амино-4-тиазолил) метоксиимино) ацетил/амино/-3-////6-флуор-1-етил-1,4-дихидро-7-(4метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолинил/карбонил / окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.
37. Съединение съгласно претенция 27, в което R/ и R30 означават флуор и R31 означава 2-флуоретил, което представлява съединението /6R-/6a, 7β //-3-////6,8-дифлуор-1-(2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил)-4-оксо-З-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.
38. Съединение съгласно претенция 26, в което R33 означава флуор, RM е водород, R31 е 2 флуоретил и R34 - метил, което представлява съединението /6R-/6-a, 7-β //-3-////6-флуор-1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил) карбонил/ окси/метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил) амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.
39. Съединение съгласно претенция 26, в което RJ3O3Ha4aea флуор, R30 означава водород, R3] е етил и R,4 означава метил, което представлява съединението /6R-/6-a, 7-β//3-////6-флуор-1 -етил-1,4-дихидро-7- (4-метил1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-8-окси- (7-феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.
40. Съединение съгласно претенция 29, в което R33 и R^ означават флуор и R^ означава 2-флуоретил, което представлява /6R-/
6- α, 7-β //-7-(формиламино)-3-////6,8-дифлуор-1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил / окси /метил / - 8 -оксо-5 -тиа-азабицикл о/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.
41. Съединение съгласно претенция 28, при което R33 означава флуор, RM означава водород, R31 означава 2-флуоретил и RM означава метил, което представлява съединението /6R-/6-α, 7-β//-7-(формиламино) -3-////6флуор-1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил- 1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил / окси/метил / -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.
42. Съединение съгласно претенция 28, при което R33 означава флуор, RM означава водород, R31 е етил и R^-метил, което представлява съединението /6R-/6-O, 7-β//-7- (формиламино) -3-/ / / /6-флуор-1 -етил-1,4-дихидро-
7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2- карбонова киселина.
43. Съединение съгласно претенция 31, в което R33 и RJ0 означават флуор и R3) е 2флуоретил, което представлява съединението /6R-/6-a, 7-β (Z) //-7-//2-амино-4-тиазолил) I (1-карбокси-1-метилетокси)имино/ацетил/ амино/-3-////6,8-дифлуоретил) -1,4-дихидро-
7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.
44. Съединение съгласно претенция 30, в което R33 означава флуор, R30 и водород, R31 е 2-флуоретил и R34 - метил, което представлява съединението /6R-/6-a, 7-β (Z)//-7-// (2-амино-4-тиазолил)/(1-карбокси-1-метиле- 5 токси)имино/ацетил/амино/-3-////6-флуор1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина. 10
45. Съединение съгласно претенция 30, в което R33 означава флуор, R30 е водород, R3I е етил и R34 - метил, което представлява съединението /6R-/6-a, 7-β (Ζ) //-7-// (2-амино-4-тиазолил)/(1-карбокси-1-метилетокси)имино/ацетил/амино/-3-////6-флуор-1етил-1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -
4-оксо-3-хинолинил/-карбонил/окси/метил/-
8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BG096627A BG60385B2 (bg) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | Антибактериални цефалоспоринови съединения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BG096627A BG60385B2 (bg) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | Антибактериални цефалоспоринови съединения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG60385B2 true BG60385B2 (bg) | 1995-01-31 |
Family
ID=3924528
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG096627A BG60385B2 (bg) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | Антибактериални цефалоспоринови съединения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
BG (1) | BG60385B2 (bg) |
-
1992
- 1992-07-16 BG BG096627A patent/BG60385B2/bg unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5336768A (en) | Antibacterial cephalosporin compounds | |
AU603364B2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
NZ228498A (en) | Cephalosporin derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes | |
WO1990004595A1 (en) | Novel antimicrobial fluoroquinolonyl cephems | |
US5329002A (en) | Antibacterial cephalosporin compounds | |
EP0236231B1 (en) | Novel cephem compounds | |
US5112967A (en) | Process for synthesizing antibacterial cephalosporin compounds | |
AU621328B2 (en) | 3(heterocyclyc carbonyl thio methyl)cephalosporin derivatives | |
US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
US5147871A (en) | Anti-bacterial cephalosporin compounds | |
BG60385B2 (bg) | Антибактериални цефалоспоринови съединения | |
EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
FI73442B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino)acetamido/-3-//(substituerad-as-triazin-3-yl)tio/metyl/ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror. | |
Morita et al. | An approach to broad-spectrum cephalosporins | |
EP1077981B1 (en) | Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same | |
EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
JPS62167784A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
EP0589914A1 (en) | Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
JPH0517915B2 (bg) | ||
PH26648A (en) | Acyl derivatives | |
CS270245B2 (en) | Method of new acyl derivatives production | |
WO1985004879A1 (fr) | Nouveaux composes de cephem | |
NO872476L (no) | Cephalosporinforbindelser og fremgangsmte for fremstilling av disse. | |
CS273350B2 (en) | Method of cephalosporin's new derivatives production | |
IL92091A (en) | Quinolonyl lactam esters and pharmaceutical preparations containing them |