BG60385B2

BG60385B2 - Антибактериални цефалоспоринови съединения

Info

Publication number: BG60385B2
Application number: BG96627A
Authority: BG
Inventors: Harry Albrecht; Ka-Kong Chan; Dennis Keith; Rudolf Then; Manfred Weigele
Original assignee: Hoffmann-La Roche Inc.
Priority date: 1992-07-16
Filing date: 1992-07-16
Publication date: 1995-01-31
Also published as: BG60385B1

Abstract

Антибактериалните цефалоспорини намират приложение като лекарствена форма. Те имат широка антимикробна активност и са с формула в която r1 означава антибиотично активен хинолин, r2 е водород, нисш алкокси, амино, нисш алкилтио или амидорадикал, r3 е водород или ацилна групаи м има стойност 0, 1 или 2. Изобретението се отнася и до лесно хидролизиращите се естери и соли насъединенията, до техните хидрати или естерите или солите им.

Description

Настоящата заявка е частично продължение на сродна нерешена заявка със сериен № 07/068092, регистрирана на 29.06.1987 г сега изоставена, която е частично продължение на заявка със сериен № 881555, регистрирана на 3.07.1986 г сега изоставена.

Изобретението се отнася до антибактериални съединения с формула

		г S
н	н
RjN—(—
О	N		О Ж\| Ч / \ / CHj с и
		соон	о
В която R,	означава хинолонил или аза-

хинолонилна група; R^ означава водород, нисш алкокси, амино, нисш алкилтио или амидо радикал; R₃ означава водород или ацилна група; м има стойност 0, 1 или 2, като М за предпочитане е 0, и до лесно хидролизиращи се естери или соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула 1 или тяхни естери или соли.

Използваните термини “нисш алкил” или “алкил” се отнасят както до правоверижни, така и до наситени въглеводородни групи с разклонена верига, съдържащи от 1 до 8, за предпочитане до 4, въглеродни атома, например метил, етил, пропил, изопропил, терц.бутил и подобни.

Използваният термин “нисш алкокси” се отнася до правоверижна или оксивъглеродна група с разклонена верига в която “алкиловата” част има посочените значения. Такива радикали например са метокси, етокси, пропокси и подобни.

Терминът “халоген” се отнася до четирите елемента, т.е. хлор, бром, йод или флуор, освен ако е казано друго.

Терминът “ацил” както се използва във връзка с R₃ в описанието означава и включва всички органични радикали, производни на органична киселина (т.е. на карбонова киселина) чрез отстраняване на хидроксилната група. Въпреки че групата R₃ може да означава много ацилови радикали, някои ацилови радикали са предпочитани.

Представителни ацилни групи са тези, които вече са използвани за ацилиране на βлактамови антибиотици, включващи 6-аминопеницилинова киселина и производни и 7- аминоцефалоспоранова киселина и производни, и са описани в литературата: Cephalosporins and Penicillins, издание на Flynn, Acadrmic Press (1972), Белгийски патент 866 038, публикуван 17 октомври 1978, Белгийски патент 867 994, публикуван на 11 декември 1978, САЩ патент с № 4 152 432, издаден на 1 март 1979 г, САЩ патент 3971778, издаден на 27 юли 1976, и САЩ патент 4173199, издаден на 23 октомври 1979 г. Тези източници, описващи различни ацилни групи, са включени реферативно в описанието. Следващият списък от ацилни групи илюстрира терминът “ ацил”, без да го ограничава.

Представителни ацилни групи са:

(а) Алифатни групи с формула

О

II

R⁵— С — в която R⁵ означава алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, циклохексадиенил или алкил или алкенил, заместен с един или повече халогенни атома, циано, нитро, амино, меркапто, алкилтио или цианометилтиогрупи.

(б) Карбоциклични ароматни групи с формули

ж’

R’

R*

O И O— CHj—C—

	R’		15
		SOj- М*

(R^w за предпочитане е аминогрупа, хидроксилна група, карбоксилна или сулфосол).

Други ацилни групи, подходящи за целите на настоящето изобретение, са следните: -сулфонилацетилна -хидроксилсулфонилоксифенилацетилна -сулфамоилфенилацетилна -(феноксикарбонил) фенилацетилна -(р-толуилоксикарбонил) фенилацетилна -формилоксифенила цетил на -карбоксифенилацетилна -формиламинофенилацетилна -бензилоксикарбонилфенилацетилна и 2- (Ν, N-диметилсулфамоил) -2-фенилацетилна

2-бром-2-тиенилацетилна и т.н.

(с) Хетероароматна група с формула

	0 0 20 I¹⁰¹ - (CH₂)_a - C I¹⁰¹ - CH - C -, 0 0 I¹⁰¹ - 0 - CH₂ - C -, I¹⁰¹ - S - CHg - C -
SOj- Μ*	0 0
	25 или jioi _ · _ - _ _R130

които η има стойност 0, 1, 2 или 3;

R‘ и R’ и R’ всеки от тях, независимо един от друг, означават водород, халоген, хидроксил, нитро, амино, циано, трифлуорметил, 30 алкилсъдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, алкоксисъдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, или аминометилен радикал и

R” означава групите амино, ациламино, хидроксил, карбоксилна сол, защитена карбок- 35 силна група, като бензилоксикарбонил, формилокси или азидогрупа.

Предпочитани карбоциклични ароматни ацилни групи включват тези със следната формула 40

в които η има стойност 0, 1, 2 или 3; R⁹⁰има посочените значения и R¹⁰¹ означава заместен или незаместен 5-, 6- или 7-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 1, 2, 3 или 4 хетероатома (за предпочитане 1 или 2) азотни, кислородни или серни атоми. Примери на такива хетероциклични пръстени са тиенил, фурил, пиролил, пиридинил, пиразинил, тиазолил, пиримидинил и тетразолил. Примерни заместители са халоген, хидроксил, нитро, амино, циано, трифлуорметил, алкилсъдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, или алкокси, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома.

Предпочитани хетероароматни ацилни групи са тези групи от горните формули, при които R'⁰¹ означава 2-амино-4-тиазолил, 2амино-5-хало-4-тиазолил, 4-аминопиридин-2ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-тиенил, 2-фуранил, 4-пиридинил или 2,6-дихлор-4пиридинил.

(д) //4-субституирани-2,3-диоксо-1-пиперазинил) карбонил/амино/-заместени ацетилни групи с формула ^{0 0} У*“\ ^и ^z _11β —С—СН—NH—С—Ν N— R²⁰

в която R¹¹¹ означава алкил, хидроксиалкил или ароматна група (включително карбоциклични ароматни групи) като тези с формула

в която R⁶, R⁷ и R’ имат описаните значения и хетероароматни групи, каквито са включени в определенията за R¹⁰¹;

R¹²⁰ означава алкил, заместен алкил (при което алкиловата група е заместена с един или повече халогенни атома, циано, нитро, амино или меркаптогрупи), например 4-нисш алкил ( за предпочитане етил или метил)-2,3-диоксо-

1-пиперазинкарбонил-О-фенилглицил.

(е) (субституирани оксиимино) субституирани ацетилни групи с формула и

-С-С«Н-0 - R¹³®

I _RIO!

в която R¹⁰¹ има посочените значения, и R¹³⁰ означава водород, нисш алкил и С_{3 7} циклоалкил или заместен нисш алкил (където алкиловата група е заместена с 1 или повече халогена, циано, нитро, амино, меркапто, нисша алкилтио, ароматна група (както е определено за R^HI) карбоксилна група (включително нейни соли), амидо, нисша алкоксикарбонилна, фенилметоксикарбонилна, дифенилметоксикарбонилна, хидроксиалкоксифосфинилна, дихидроксифосфинилна, хидрокси (фенилметокси)фосфинилна, ди-нисшаалкокси-фосфинилна, карбоксил нисш алкил или карбоксил-З-7-циклоалкил.

Примери на

О

I 1зо

-С-c = N-O-R ¹ 101 R групировки са:

2-/ (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-/ (р-нитробензилоксикарбонил/-метоксиимино/ ацетил;

2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетил;

2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-изопропоксииминоацетил;

2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетил;

2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-хидроксииминоацетил;

2-тиенил-2-метоксииминоацетил;

2-фурил-2-метоксииминоацетил;

2- (4-хидроксифенил) -2-метоксииминоацетил;

2-фенил-2-метокси-иминоацетил;

2-фенил-2-хидроксииминоацетил;

2-тиенил-2-хидроксииминоацетил;

2^гиенил-2-(дихлорацетилоксиимино) ацетил;

2-/4- (γ -D-глутамилокси) фенил/-2-хидроксииминоацетил;

2-/4- (З-амино-З-карбоксипропокси) фенил/ -2-хидроксииминоацетил;

2- (5-хлор-2-хлорацетамидотиазол-4-ил) 2-метоксииминоацетил;

2- (5-хлор-2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетил;

2- / 2- (терц. -бутоксикарбонил) изопропоксиимино/-2- (2-сулфонаминотиазол-4-ил) ацетил;

2-/2-терц.бутоксикарбонил) изопропоксиимино/-2- (2-трифенил-метиламино-тиазол-

4-ил)ацетил;

2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-изопропоксииминоацетил;

2-метоксиимино-2-(2-сулфоаминотиазол-4-ил)ацетил;2-/ (2-аминотиазол-4-ил) -2карбоксиметоксиимино/ацетил;

2-/2- (2-мезиламинотиазол-4-ил) -2-изопропоксииминоацетил;

2- (2-имино-3-мезил-4-тиазолин-4-ил) 2-изопропоксииминоацетил;

2-/ (2-аминотиазол-4-ил) -2- (карбоксиизопропоксиимиио) ацетил и др.

(f) (Ациламино) заместени ацетилни групи с формула фенилметиленамино или 2-фурилметиленамино. Както са използвани тук хинолонил или азахинолониловия заместител R¹ включва между другите съединения с формули ο ο

II I U0

-C-CH-NH-C-R >111

R в която R¹¹¹ има значенията посочени погоре и

R^uo означава

(където R⁶, R⁷, R* и η имат описаните значения) водород, нисш алкил, заместен нисш алкил, амино, алкиламино, (цианоалкил) амино или ациламиногрупа.

За предпочитане (ациламино) са заместените ацетални групи с горната формула, при които R¹⁴⁰ означава амино или ациламиногрупа. Предпочитани са и тези групи, при които R¹“ означава фенил или 2-тиенил.

(d) ///3.субстатуирани-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/аминоАсубституирани ацетилни групи с формула

О сн₂—сн₂ в която R¹“ има значенията, посочени по-горе, и R^1J означава водород, алкилсулфонил, арилметиленамино (T.e.-N=CHR^H1, където R¹” има посочените значения).

О I 16 -C-R (в която R¹⁶ означава водород, с алкил или халоген заместен алкил), ароматна група (както е определено за R”¹ по-горе), алкил или заместен алкил (при което алкиловата група е заместена с един или повече халогенни атома, циано, нитро, амино или меркаптогрупи).

Предпочитани ///З-субституирани-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ заместени ацетилни групи с горната формула са тези, при които R¹ означава фенил или 2-тиенил. Също така предпочитани са тези групи, при които R¹⁵ означава водород, метилсулфонил,

ο

F

Ο

Терминът “арил” е заместен или незаместен ароматен радикал като фенил, толуил, ксилил, мезитил, (куменил) нафтил и други, където ариловата група може да има от 1 до 3 подходящи заместителя като халоген (флуор, хлор, бром и т.н.), хидроксигрупа и др.

Под термина “нисш алканоил” или “алканоил” се има предвид група с формула:

R -СI о в която R²⁵ означава (Ц _б нисша алканкарбонова киселина, например ацетил, формил, пропионил, бутирил и други подобни.

Под термина “заместен фенил” се има предвид фенил моно или двузаместен с халоген (хлор, бром, флуор и т.н.), нисш алкил, амино, нитро или трифлуорметил.

Под термина “заместен алкил” се има предвид “нисша алкилна” група, заместена например с халоген (хлор, флуор, бром и т.н.), трифлуорметил, амино, циано и т.н.

Под термина “нисш алкенил” се разбират правоверижни или с разклонени вериги въглеводородни групи, които съдържат една олефинова двойна връзка, съдържащи от 2 до 6 въглеродни атома, т.е.радикали на съединения с формула С_пК_2п, където η има стойност от 2 до 6, например алкил, винил и т.н.

Под термина “аралкил” се има предвид въглеводородна група, притежаваща ароматна и алифатна структура, т.е. въглеводородна група, в която водороден атом от нисша алкилова група е заместен с моноциклична арилна група, например фенил, толуил и т.н.

Изразът 5- или 6-членен хетероцикличен радикал, съдържащ от 1 до 3 хетероатома, избрани между кислород, азот и сяра, означават следните групи: пиридил, пиперидил, пиперидино, N-оксидо-пиридил, пиримидил, пиперазинил, пиролидинил, пиридазинил, Νокси-пиридазинил и т.н., а 5-членен азотсъдържащ хетеропръстен например е пиразолил, имидазолил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил,

1,2,4-тиадиазалил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, ί ,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1Н-тетра- 5 золил, 2Н-тетразолил, и т.н. Всеки от тези хетеропръстени може да бъде освен това заместен и с други заместители. Като заместители могат да се споменат например нисши алкили като метил, етил, пропил и т.н., нисши алкок- 10 сигрупи като метокси, етокси и т.н., халоген като хлор, бром и т.н., алкил, заместен с халоген като трифлуорметил, трихлоретил, аминометил, етиламинометил и т.н., амино, меркапто, хидроксил, карбамоил или карбоксилнигрупи 15 и т.н.

Под термина “циклонисшалкил” се има предвид 3-6 членен наситен въглероден пръстен, например циклопропил, циклобутил, циклохексил и други. 20

Под лесно хидролизиращи се естери на съединенията с формула 1, се подразбират съединения с формула 1, карбоксилната група в които (т.е. 2-карбоксилната група) е/са под формата на лесно хидролизираща се естерна 25 група или групи. Такива естери, които могат да са от обикновен тип, например са нисшите алканоилоксиалкиловите естери например ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-ацетоксиетил и 1-пивалоилоксиетилестер, нисшите 30 алкоксикарбонилоксиалкиловите естери като метоксикарбонилоксиметил, 1 -етоксикарбонилоксиетил и 1-изопропоксикарбонилоксиетил естер, лактониловите естери като фталидилови и тиофталидилови естери, нисши алкокси- 35 метилови естери като метоксиметилов естер и нисши алканоиламинометилови естери, например ацетамидометилов естер. Могат да се използват и други естери като бензилов и цианометилов естер. 40

Примери на соли на съединенията с формула 1 са алкалнометалните соли, например натрие и калиева сол, амониева сол, соли на алкалоземните метали като калциева сол, соли с органични бази като соли с амини (соли с 45 N-етил-пиперидин, прокаин, дибензиламин,

Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, алкиламино или диалкиламини) както и соли с аминокиселини, например такива с аргинин или лизин. 50

Съединенията с формула 1, когато съдържат алкална функционална група като

Предпочитан клас формула аминогрупа, образуват също присъединителни соли с органични или неорганични киселини. Например такива соли са хидрохалогенидите (хидрохлориди, хидробромиди и хидройодиди) и с други минерални киселини като сулфати, нитрати, фосфати и подобни, алкилсулфонати и моноарилсулфонати като етансулфонати, толуолсулфонати, бензолсулфонати и други подобни и също други органични киселинни соли като ацетати, тартарати, малеати, цитрати, бензоати, салицилати, аскорбати и подобни.

Съединенията с формула 1, както и техните соли и лесно хидролизиращи се естери, могат да бъдат хидрати. Хидратирането може да се извърши в процеса на получаването им или може да стане постепенно в резултат на хигроскопични свойства на първоначално безводния продукт.

съединения са с

СООН ° в която R¹ има посочените по-горе значения, R^ означава водород или аминозащитна група като тритил или хлорацетил, R^ означава водород, нисш алкил или група с формулата *22 —С—СООН I *2.<

в която R₂₂ и R_M означават водород или нисш алкил или R₂₂ и R^ заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват 37 въглероден пръстен, например циклопропилов, циклобутилов или циклопентилов. За предпочитане са съединенията с формула II, при които R_M означава водород, R_2I означава метил или група с формулата

Т“ —С—СООН

I *2J в която R₂₂ и Rjj означават водород или nor₂₁

RjoNH

метил.

За предпочитане е групата nor₂₁

II

да е в син-форма, т.е. Z-формата. За предпочитане е R¹ да е формулата

в която Z означава »30

С или азот, R₃₀ означава водород или 20 халоген; R₃₁ означава водород, нисш алкил, нисш алкенил, С_{3 7} циклоалкил, халоген нисш алкил или моно, ди и три-халогенфенил; и R₃₁ взети заедно означават нисш алкиден мо но-оксигрупа с 2-4 въглеродни атома или нисша алкиден диоксигрупа, съдържаща 1-2 въглеродни атома;

R₃₁ означава водород, халоген, нисш алкил, 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 3 хетероатома като кислород, азот и сяра, който може да е заместен; R₃₃ означава водород и халоген и

R₃₁ и R₃₃ взети заедно означават С_мнисш алкиден диоксигрупа.

При едно предпочитано изпълнение Z означава »30

-скъдето R_M означава водород, хлор и флуор, за предпочитане водород или флуор; R₃₁ означава висш алкил, за предпочитане метил или пиперизинил, който може да е заместен при 4-азотния атом с нисша алкилова група, най-добре метилова, и R_J3 означава водород или хлор или флуор, по-добре водород или флуор, най-добре флуор.

R» *32

I Rji

в която R₂₀,R₂₁,Z,R_3|,R₃₂ и R₃₃ имат посо- 35 чените значения.

Съединенията с формула 1 и техните соли, естери и хидрати могат да се използват като средства за борба с бактериални инфекции (включително на пикочните пътища и ди- 40 хателни инфекции) при млекопитаещи видове, например кучета, котки, коне и т.н., и при хора. Цефалоспорините проявят активност срещу широк спектър грамнегативни и грампозитивни бактерии. 45

Активността ин витро на съединенията съгласно изобретението се измерва чрез минималната концентрация, която инхибира микроорганизмите в мл, като се използва АгарУел дифузионният метод или бульонен метод 50 чрез разреждане срещу различни грампозитивни и грамнегативни организми както следва:

съединение A: /6R-(6a, 7β)/-3-///(1t етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4,2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, хидрат;

съединение В: /6R-(6a, 7β)/-3-///(5етил-5,8-дихидро-8-окси-1,3-диоксо/4,5-g/xHнолин-7-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, мононатриева сол;

съединение С: /6R-(6a, 7β) (Z)/-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил/ амино/-3-///(1 -етил-1,4-дихидро-7-метил-4оксо-1,8-нафтхидрин-З-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина, натриева сол;

Съединение Д: /6R-(6a, 7β)(Z)/-7-//2амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил/амино/-3-/// (5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-£/хинолин-7-ил) карбонил/метил/-

8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина, натриева сол;

съединение Е: /6R-(6a, 7β)/-3-////Ιοτιυι-ό-ίίνιγορ-Ι^-ΑΗΧΗΑρο^-^-φορΜίιζι-Ι-ΠΗперазин)-4-оксо-хинолин-3-ил/-карбонил/окси/метил-8-оксо-7-/ (феноксиацетил)амино/-

5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол;

съединение Г: /6R-(6a, 7β)/-3-///(-5етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5^/ хинолин-7-ил) карбонил / окси/метил/-8-оксо7- / (2-тиенилацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло-/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол;

съединение С: /6R-(6a , 7β)/-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил)-4-оксохинолин-3-ил/-карбонил/ окси/метил/-7-/(2-тиенилацетил) амино/-55 тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол;

съединение F: /6R-(6a, 7β)/-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (I -пиролидинил) -

4-оксо-хинолин-З-ил/карбонил/окси/метил/— 10 8-оксо-7-/ (феноксиацетил)амино/-5-тиа-1 азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол;

съединение G: /6R-(6a, 7β)(Ζ)/-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/ами15 но/-3-////1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-(1пиролидинил) -4-оксохинолин-3-ил/-карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.

Иа витро минималната жвхябяраца концентрата (мкг/мл) по бульонния метод чрев разреждаш·

Съединения

. култура	A	B	C	D	E	F	O	H 1
£ colt 41	32	2	0.5	0.25	8	2	8	32	0.5
К. pneumoniae А	16	1	0.5	0.25	2	1	4	32	0.5
£ cloacae 957ОА	64	2	2	1	8	2	8	32	2
£ cloacae 948· 1	—	2	8	1	8	1	8	32	4
£ cloacae 2367-2	—	1	16	2	4	1	32	32	4
£ cloacae 7099	16	0.5	8	0.3	2	0.5	2	2	2
£ cloacae 214	128	2	8	0.3	8	2	64	32	4
Λ eulgaris АТСС 6310	8	0.5	0.25	0.063	4	0.5	4	32	0.5
P. mtrabilis 190	8	0.5	0.16	0.008	0.3	0.3	4	0.5	0.031
i martescens SM	16	1	1	0.3	4	1	4	32	1
Λ aeruginosa Slone 130	128	32	128	16	16	32	32	32	8
Л aeruginosa 503-36	128	64	128	32	32	64	64	64	32
£ aureus Smith	0.23	0.25	2	2	0.063	0.23	0.25	0.25	0.25
S aureus 93	—	4	8	4	2	4	4	0.5	0.5

За борба с бактериални инфекции при млекопитаещи съединението съгласно изобретението може да се приложи към организма, нуждаещ се от него, в количество от 5 до 500 мг/кг дневно, за предпочитане от 10 до 100, най-добре от 10 до 55 мг/кг дневно.

Всички начини на приложение, използвани преди за пеницилини и цефалоспорини на мястото на инфекцията, могат да се използват и с новата група двойнодействащи цефа11 лоспорини съгласно изобретението. Такива методи на приложение включват венозно или мускулно инжектиране или вътрешно приложение чрез супозитории.

Следните схеми на реакции илюстрират 5 методите и междинните продукти, намиращи приложение при получаването на новите съединения с формула 1.

При следващите схеми, когато има заместител, който може да бъде засегнат при 10 реакцията, той трябва да се защити, като се използват добре известни защитни групи. Например аминогрупи могат да се защитят с лесно отстраними защитни групи, използвани в пептидната химия. Такива например са алкок- 15 сикарбонилна група като терц.-бутоксикарбонил на и т.н., заместена алкоксикарбонилна група като трихлоретоксикарбонил и т.н., заместена алкилкарбонилна, например монохлорметилкарбонил, или заместена аралкилоксикарбонилна група като р-нитробензилоксикарбонил.

Предпочитана защитна група е терц.бутилоксикарбонил (т-ВОС).

Като естерни защитни групи може да се използва естерна форма, която лесно се превръща в свободна карбоксилна група при меки условия. Примери на естерни защитни групи например са терц.-бутил, р-нитробензил, бензхидрил, алил и други. Следните схеми на реакции показват нови методи и междинни продукти при получаването на съединение съгласно претенция 1:

Схема I

където RpR₂ и R_} имат посочените значения.

В горната схема на реакция, в зависимост от избраната естерна защитна група и използвания халоген, двойната връзка в цефемовия пръстен може да бъде Δ3 или Δ2 с оглед на сярния атом, дължащо се на изомеризация. Смесеният продукт може, ако е необходимо, да бъде пречистен, като се получи само желаният изомер чрез получаване на сулфоксида (IX) и последващо редуциране на това съединение или да се пречисти чрез разделяне на двата изомера.

Схема I

VI- VII

Съединението с формула VI, което е известно или може да се получи аналогично (например US 4406899 и US 4266049) взаимодейства със солта на избрания хинолон. Реакцията се провежда в нехидроксилен разтворител като диметилформамид, метиленхлорид или Ν,Νдиметилацетамид. Могат да се използват и други нехидроксилни разтворители. Подходящи соли на хинолоновата киселина например са натриевата, калиевата, цезиевата, тетрабутиламониевата или тетраметиламониевата. Hal означава халоген, за предпочитане бром или йод. Реакцията се провежда при около 0°С до 80°С, за предпочитане при стайна температура.

VII- VIII или X

След това на съединението с формула VII се отстранява защитната група, като се използват средства, съвместими с естерната защитна група, която е използвана. Така например се използват следните реактиви и съответните им съвместими естери: паранитробензил-отстранява се чрез хидролиза в присъствието на натриев сулфид при или под 0° С до стайна температура в разтворител като диметилформамид (воден) ;терц.-бутилов естер-отстранява се чрез взаимодействие с трифлуороцетна киселина в присъствието на анизол при около 0° С до стайна температура с или без разтворител като метиленхлорид, или алилови естери-отстраняват се чрез паладий (0) катализирана трансалилираща реакция в присъствието на натриева или калиева сол на 2етил хексаноена киселина, виж J. Org. Chem., 1982, 47, 587.

VIII- IX

Ако настъпи изомеризиране на двойната връзка, съединение е формула VIII след то ва се окислява с перкиселина като метахлорпербензоена в разтворител, например метиленхлорид като реакцията протича при температура от -20° до 40°С, за предпочитане около 0°С.

1X-I

Съединението с формула IX след това се редуцира до желания краен продукт I, като се използва една от разнообразните реакции. Например третиране с фосфорен трихлорид в диметилформамид или с трифлуороцетен анхидрид в присъствието на натриев йодид в ацетон /метиленхлорид. Температурата за осъществяване и на двете реакции е от 0°С до 20°с, за предпочитане около 0°С.

Пример 1. Смес от /6R-(6a, 7β)/-3-/// (1 -етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо7-/(феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина (4нитрофенил) метилов естер и /2R-(2a, 6α, 7β)-3-///(1-етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-З-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил) амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-3ен-2-карбонова киселина (4-нитрофенил) метилов естер

Разтвор на 22,4 г (0,040 мола) /6R-(6a, 7β) /-3- (бромметил) -8-оксо-7-/ (феноксиацетил)амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина (4-нитрофенил) метилов естер и 10,1 г (0,040 мола) 1-етил-1,4дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3карбонова киселина натриева сол в 200 мл сух диметилформамид се бърка в среда на аргон в продължение на 5 часа. Разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с наситен разтвор на сол, обезцветява се с активен въглен, суши се над натриев сулфат и се концентрира до малък обем под намалено налягане. При това изкристализират продуктите от заглавието. Матерната луга се пречиства чрез колонна хроматография върху 800 г неутрален силикагел (0,063 - 0,200 мм, 70-230 меша ASTM), като за елюент се използва етилацетат. Подходящите фракции се събират и изкристализират от етилацетат, за да се получат допълнителни количества от крайните продукти. Сместа от изомери се използва за следващата реакция. Чист Δ3 изомер се получава чрез фракционна кристализация от етилацетат, а

Δ2 изомерът се изолира чрез препаративна тънкослойна хроматография на матерната луга върху плочки на Мерк (Силикагел 60 F-254). Физическите свойства на двата изомера са както следва:

АЗ-изомер: ИЧ (КВг) 3405, 1785, 1735, 1697, 1637, 1520, 1348 см¹; масспектър m/z 714 (М*+Н), 736 (M⁺+Na);

А2-изомер: ИЧ (КВг) 3560, 3480, 3415, 1780, 1745, 1693, 1620, 1520 см¹, масспектър m/z 713 (М⁺).

Пример 2. /2R-(2a, 6α, 7β)-3-///(1етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-З-ен-карбонова киселина

Разтвор на 2,80 г (0,0116 мола) натриев сулфид хидрат в 20 мл вода се прибавя на капки към разтвор на 6,11 г (0,00856 мола) смес от двата изомера от пример 1 в 45 мл диметилформамид при температура от -5° до -10°С. След 35 минути сместа се подкислява до pH

3,5 чрез прибавяне на 1 Ихлороводородна киселина, при което се утаява гумообразен продукт. След прибавяне на 50 мл етилацетат и 50 мл етер продуктът се втвърдява. Филтрира се, промива се с вода и етер и се суши при 50°С под вакуум над Р₂О₃, при което се получава крайният продукт. При прибавянето на още етер към филтрата се получава допълнително количество утайка, като се отфилтрира и се разтваря във воден разтвор на натриев бикарбонат. Водният разтвор се промива с етилацетат и след това се подкислява до pH 3,5. Разтворът на утаения гумообразен продукт в метиленхлорид се филтрира, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане, като получи допълнително количество от крайния продукт: ИЧ (КВг) 3420, 3300, 1773, 1720 см,; масспектър m/z 579 ( ΝΓ+Η).

Пример 3. /(6R-(6a, 7β)/-3-///(1-етил-

1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-Зил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил)-амино-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт2-ен-2-карбонова киселина S-окис

Разтвор на 0,986 г (85% чист, 0,00486 мола) м-хлорпербензоена киселина в 15 мл метиленхлорид се прибавя на капки при бъркане към суспензия на 2,55 г (0,00442 мола) от крайния продукт от пример 2 в 60 мл метиленхлорид при 0°С. Сместа се бърка в продълже ние на 4 часа при 0° и се филтрира. Твърдата фаза се промива с метиленхлорид и се суши под намалено налягане, за да се получи крайният продукт: ИЧ (КВг) 3360, 1794, 1684, 1637, 1017 см¹; масспектър м/z 595 (ΝΓ+Η).

Пример 4. /6R-(6a, 7β)/-3-///(1-етил-

1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1, 8-нафтхидрин3-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина, хидрат

Към разтвор на 1,64 г (0,0109 мола) натриев йодид в 40 мл сух ацетон и 20 мл метиленхлорид се прибавят 1,30 г (0,00219 мола) от крайния продукт от пример 3. При бъркане суспензията се охлажда и при 0°С се прибавят 1,75 мл (0,0124 мола) трифлуороцетен анхидрид. След 30 минути се прибавя воден разтвор на натриев бикарбонат до pH 6,0. Прибавя се 1 N хлороводородна киселина до pH 3,5 и малката неразтворена част се отфилтрира и отстранява. Органичната фаза се промива с воден натриев сулфит, суши се над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се промива с етер и отново се утаява с метиленхлорид чрез прибавяне на етер. Така се получава крайният продукт.

Алтернативно, смес от 0,435 г (0,73 М мола) от крайния продукт съгласно пример 3 и 7 мл сух диметилформамид се бъркат и охлаждат до -12° и се прибавя 0,128 мл (1,4 М мола) фосфорен трихлорид. След 7 минути се добавят още нови 0,027 мл фосфорен трихлорид. Сместа се бърка 6,5 минути. Прибавя се студен разтвор на 0,428 г (5,1 М мола) натриев бикарбонат в 70 мл вода. Утайката се отфилтрира, промива се с вода, суши се под намалено налягане над двуфосфорен петоокис и се получава крайният продукт. Второ количество утайка се отделя от филтрата, която също представлява крайния продукт: ИЧ (КВг) 3420, 1785, 1708, 1620 см’¹, масспектър m/z 579 (М⁺+Н).

Пример 5. /6R-(6a, 7β)/-3-///(5-етил-

5,8-дихидро-8-оксо-1,8-диоксоло-/4,5-q/xHHOлон-7-ил) карбонил/окси/метил/-7-/(феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетил естер

Разтвор (1 ммол) на 5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7-карбонова киселина, натриева сол в 12 мл диме14 тилформамид се суши чрез бъркане в среда на азот с 1,50 г 4А молекулни сита в продължение на 1 час и след това се смесва с разтвор на /6R-(6a, 7Р)/-3-(йодметил)-8-оксо-7-/(феноксиацетил) амино/-5-тиа-1-азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер в 6 мл сух диметилформамид и се бърка 5 часа. Сместа се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря в етилацетат или етилацетат /метиленхлорид, промива се с воден разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства или чрез препаративна тънкослойна хроматография или чрез мигновенна хроматография, като се използва 8:2 смес от разтворители етилацетат и метиленхлорид за елюент.

Пример 6. /6R-(6a, 7β)(Z)/-3-///(1етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-ил) карбонил/окси/метил/-7-// (метоксиимино) 2- (трифенилметил) амино-4-тиазолил/ацетил/амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1диметилетилов естер

Реакцията от пример 5 се повтаря, като за реактиви се използват 1-етил-1,4-дихидро7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-карбонова киселина натриева сол и /6R-(6a, 7β) (Ζ)/-3йодметил-7-/ / (метоксиимино/2- (трифенилметил)амино-4-тиазолил/ ацетил/амино/-8-оксо-

5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1 -диметилетилов естер.

Остатъкът в този пример се пречиства чрез мигновенна хроматография, като за елюент се използва 9:1 етилацетат/метиленхлорид.

Пример 7. /6R-(6a, 7β)(Z)/-3-///(5етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло-/4,5-ч/ хинолин-7-ил) карбонил/оксо/метил/-7-// (метокси-имино) -/2- (трифенилметил) амино-4-тиазолил / ацетил/ амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер

Работи се както при пример 5, като за изходни продукти се използват 5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7карбонова киселина натриева сол и /6R-(6a, 7β) (Ζ) /-З-йодметил-7-// (метоксиимино) /2(трифенилметил)амино-4-тиазолил) ацетил/ амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт2-ен-2-карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер. В този пример остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография, като за елюент се използва 9:1 смес от етилацетат/ метиленхлорид.

Пример 8./6R-(6a, 7β)/-3-////1-етилб-флуор-1,4-дихидро-7-(-4-формил-1-пиперазинил)-4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил)амино/5-тиа-

1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер

Работи се както при пример 5, като за изходни продукти се използват 1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -

4-оксо-хинолин-карбонова киселина, мононатриева сол и /6R-(6a, 7β)/-3-(йoдмeτил)-8-okсо-7-/(феноксиацетил)-5-тиа-1-азабицикло-/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография, като за елюиране се използва смес метиленхлорид/метанол в съотношение 20:1.

Пример 9. /6R-(6a, 7β)-3-///(5-етил-

5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-q/-хинолин-7-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол

Разтвор на 3,00 г (4,52 ммола) от крайния продукт от пример 5 в 15 мл анизол се бърка при стайна температура, докато към него се прибавят 10,6 мл трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка 4 часа и се концентрира под намалено налягане до сухо. Остатъчното масло се разтваря в метиленхлорид и се прибавя вода. Прибавя се достатъчно количество натриев бикарбонат до pH 7,5. Сместа се бърка 20 минути и след това водната фаза се отстранява. Прибавянето на вода и на достатъчно количество натриев бикарбонат до pH

7,5 при бъркане се повтаря още два пъти. Трите водни екстракта се събират и сушат чрез замразяване. Остатъкът се пречиства чрез C_Igреверсивна фазова хроматография на Уотърс Преп 500А при използване на 50%-ен воден метанол. След изпаряване и сушене чрез замразяване се получава съединение от заглавието : ИЧ (КВг) 3410, 1765, 1635, 1528 см¹; масспектър m/z 630 (М⁺+Н), 652 (M*+Na).

Пример 10. /6R-(6a, 7β)(Ζ)/-7-//2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/-амино/ -3-///(1 -етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-

1,8 -нафтхидрин-3-ил) -карбонил/ окси/метил/ -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-/4.2.0/окт-2-ен-215

карбонова киселина, натриева сол

Суспензия от 0,31 ммола от крайния продукт от пример 6 в 0,66 мл анизол се охлажда до 0°С в атмосфера на азот и се прибавят 3,3 мл трифлуороцетна киселина. Полученият раз- 5 твор се държи при 0° С в продължение на 18 часа и след това под намалено налягане при стайна температура се концентрира. Прибавя се метиленхлорид и отново се изпарява под намалено налягане. Остатъкът след това се стри- 10 ва с етилацетат, за да се получи твърд продукт, по възможност преди превръщането му в натриева сол. Ако се окаже невъзможно превръщането в твърд продукт, се получава натриевата сол. Във всеки от случаите твърдото ве- 15 щество или маслото се разтварят в 9 мл метиленхлорид и на капки се прибавя при 0 до 3° С към 9 мл воден разтвор на натриев бикарбонат, за да се поддържа крайно pH от 7,2-7,4. Суши се чрез замразяване и полученият остатък се 20 пречиства чрез Уотърс аналитикъл HPIC система, като се използва Уотман М9 ОДС-2 реверсивна фазова колона и се елюира с водаметанолен градиент (0-100% метанол, 20 минути) . След изпаряване и сушене чрез замра- 25 зяване, крайният продукт се получава и има следните данни: ИЧ (КВг) 3405, 3300, 3200, 1766, 1716, 1681, 1617, 1537 cm·¹.

Пример 11. /6R-(6a, 7β) (Z)/-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил/- 30 амино/-3-/// (5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3диоксоло/4,5-я/хинолин-7-ил)карбонил/окси/ метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло-/4,2,0/-окт-

2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол

Като се работи по начина описан в при- 35 мер 10, но при използване на крайния продукт от продукт 7, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3400-3200, 1767, 1715, 1685, 1635, 1616, 1533 см¹; масспектър м/z 679 (НЧ-Н), 701 (МЧ-Na). 40

Пример 12. /6R-(6a, 7β) /-3-//// 1-етил-

6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-7-/ (феноксиацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-

1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова кисе- 45 лина, натриева сол

При работа по начина от пример 10 и използване на крайния продукт от пример 8, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3420, 1768, 1668, 1620 см¹, масспектър 50 m/z 716 (МЧ-Н), 738 (МЧ-Na).

Пример 13. /6R-(6a, 7β)/-3-/// (5-етил-

5.8- дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1диметилетилов естер

При работа по начина, описан в пример 5, но използване за реактиви /6R-(6a, 7Р)/-3-(йодметил)-8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер и 5-етил-5,8-дихидро-7-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7-ил)карбонова киселина, натриева сол, се получава съединението от заглавието.

Пример 14. /6R-(6a, 7Р)/-3-///(5-етил-

5.8- дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/-хинолин-7-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол

Работи се по начина от пример 10, но с крайния продукт от пример 13, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3410, 1763, 1682, 1632, 1608 см¹; масспектър m/z 620 (МЧ-Н), 642 (МЧ-Na.

Пример 15. /6R-(6a, 7β)-3-////-етил-

6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/ окси/метил/ -7-/ (2-тиенилацетил) амино/-8-оксо-5тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер

При работи по метода от пример 5, но при използване на реактивите /6Κ-(6α,7β)/3- (йодметил) -8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) амино/ -5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер и 1 -етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 пиперазинил)-4-оксо-хинолин-карбонова киселина, натриева сол, се получава съединението от заглавието.

Пример 16. /6R-(6a, 7β)/-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-ил / карбонил/окси/ метил/-7-/ (2-тиенилацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол

Работи се по начина, описан в пример 10, но се използва крайният продукт от пример 15 и се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг): 3430,1765,1715,1662,1623 см··; масспектър m/z 706 (МЧ-Н).

Пример 17. /6R-(6a, 7β) (Z)-3-////l16 етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-(4-формил-1-пиперазинил)-4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-7-//(метоксиимино)/2-(трифенилметил) амино-4-тиазолил/ацетил/-амино/-8-5тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1 -диметилетилов естер

Работи се по начина, описан в пример 5, но при използване на реактивите /6R-(6a, 7β) (Ζ)/-3-(йодметил)-7-// (метоксиимино)-/2(трифенилметил)амино-4-тиазолил/ацетил/ амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-

2-ен-2-карбонова киселина, 1,1диметилетилов естер и 1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-(4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-карбонова киселина, натриева сол, се получава съединението от заглавието.

Пример 18. /6R-(6a, 7β) (Z) /-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/амино/-3-//// 1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7(4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-Зил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол

Работи се както при пример 10, но при използване на крайният продукт от пример 17, се получава крайното съединение от заглавието: ИЧ (КВг) 3420, 1765, 1712,1622 см'¹; масспектьр m/z 764 (ΝΓ+Η).

Пример 19. /6R-(6a, 7β)/-3-////1 -етилб-флуор- 1,4-дихидро-7- (1 -пиролидинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-7-/(феноксиацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1диметилетилов естер

Работи се както при пример 5, но се използват реактивите /6R-(6a, 7β)/-3-(йодметил) -8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/-амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, диметилетилов естер и 1етил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-7- (1 -пиролидинил)-3-хинолинкарбонова киселина, натриева сол, и се получава съединението от заглавието.

Пример 20. /6R-(6a, 7р)/-3-////1-етил-

6-флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиролидинил) -4-оксо-хинолин-ил / окси/метил/-7-/ (феноксиацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол

При работа по начина от пример 10, но при използване на крайния продукт от пример 19, съединението от заглавието се получава със следните данни: ИЧ (КВг) 3410, 1770,

1695, 1628 &<’; масспектър m/z 673 (М*+Н),

695 (M*+Na).

Пример 21. /6R-(6a, 7β)/(Ζ)-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиролидинил) -

4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-7-/ / (метоксиимино) /2- (трифенилметил)амино-4тиазолил/ацетил/амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина,

1,1 -диметилетилов естер

Работи се по начина, описан в примерб, като се използват реактивите /6R-(6a, 7β)/3- (йодметил) -7-// (метоксиимино) /2- (трифенилметил) амино/-4-тиазолил/ацетил / амино/ -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина, 1,1 -диметилетилов естер и 1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-7-(1-пиролидиноксил)-3-хинолин карбонова киселина, натриева сол и се получава съединението от заглавието.

Пример 22. /6R- (6α, 7β) (Ζ) /-7-//2-амино-4-тиазолил) метоксиимино) ацетил/ амино/3-////1 -етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиролидинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/ метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол

При работа по метода от пример 10, но при използване на крайния продукт от пример 21, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3455, 3430, 1768, 1682, 1630 см’; масспектър м/ζ 722 (М*+Н).

Пример 23. /6R-(6a, 7β)/-3-////1 -етилб-флуор- 1,4-дихидро-7-/4- (1,1 -диметилетокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-тиа-1 -азабицикло/5.2.0/окт-

2- ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер

Като се работи съгласно пример 5, но при използване на реактивите /6R-(6a, 7β) /-

3- йодметил-8-оксо-7-/(феноксиацетил)-амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер и 1 -етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/4-(1,1 -диметиленокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолин-карбонова киселина, калиева сол, се получава съединението от заглавието: ИЧ 3420, 1787, 1730, 1698, 1510 см ';масспектър m/z 822 (ΝΓ+Η).

Пример 24. /6R-(6a, 7β)/-3-////1-етил-

6-флуор-1,4-дихидро-7-/4- (1,1 -диметилетокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолинил/карбонил/окси/метил/ -8-оксо-7-/ (фенок17 сиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер

Работи се по начина описан в пример 5, но при използване на реактивите /6R-(6a,7p)/ -3-йодметил-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер и 1-етил-бфлуор- 1,4-дихидро-7- (1,1 -диметилетокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолин-карбонова киселина, калаева сол, се получава съединението от заглавието: ИЧ 3415, 3300, 1789, 1729, 1694,1622 см ‘;масспектър m/z 806 (М⁺+Н).

Пример 25. /6R-(6a, 7β)/-3-////1-етилб-флуор- 1,4-дихидро-7-4- (1 -пропенокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолин-ил/карбонил / оксо/метил/-8-оксо-7-/феноксиацетил)амино/-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер

При работа по начина от пример 5, но при използване на peakTHBHTe/6R-(6a, 7β)/3-йодметил-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер и 1-етил-бфлуор/ 1,4-дихидро-7-/4- (2-пропенокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолин-З-карбонова киселина, натриева сол, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3410, 1789, 1725, 1699, 1622 см¹; масспектър м/z (М⁺+Н).

Пример 26. /6R-(6a, 7β) /-3-///(5-етил-

5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/-хинолин-7-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2пропенилов естер

Работи се съгласно пример 5, като се използват реактиви /6R-(6a, 7β)/-З-йодметил-8оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер и 5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-о/хинолин-7-карбонова киселина, натриева сол и се получава съединението от заглавието.

Алтернативна синтеза на /6R- (6α, 7β) / -3-/// (5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.

Към разтвор на крайния продукт от пример 26 (337 мг), 0,03 мл триетилфосфит, 5,6 мг метиленхлорид при бъркане се прибавя на капки 1,68 мл 0,5 моларен разтвор на натриев 2етилхексаноат в етилацетат в продължение на минути. Сместа се бърка 30 минути, прибавят се 11 мл ацетон и бъркането продължава още 10 минути. Продуктът се отфилтрира, промива се с етер и се суши на въздух. След пречистване с високоефективна течна хроматография с С₁₍ обратна фаза, се получава съединението от заглавието. Този продукт е идентичен по спектралните си свойства с продукта, получен съгласно пример 9.

Пример 28. /6R-(6a, 7β )/-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-тиоморфолинил)-4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил) амино/-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол

Разтвор на 0,187 г 1-етил-6-флуор-1,4дихидро-4-оксо-7- (4-тиоморфолинил) -3-хинолин-карбонова киселина, калиева сол в 8 мл диметилформамид се бърка с 4А молекулни сита в продължение на един час. След това се прибавя разтвор на 0,257 г /6R-(6a, 7β)-3(йодметил)-8-оксо-7-/(феноксиацетил)амино/ -5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, пропенилов естер в 8 мл диметилформамид и сместа се бърка 5 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане. Остатъкът в етилацетат се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, за да се получи междинният алилов естер.

Към разтвор на 63,5 мг алилов естер в

1,1 мл метиленхлорид и 0,75 мл етилацетат се прибавят 5,1 мкл триетилфосфат, 1 мг паладиев (II) ацетат и 0,28 мл 0,5 М разтвор на натриев 2-етилхексаноат в етилацетат. Сместа се бърка един час и след това се прибавят 2 мл ацетон и се концентрира до сухо под намалено налягане. Остатъкът се стрива с етер, за да се получи твърд продукт. Пречиства се чрез високоефективна течна хроматография с обратна фаза, при което се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3420, 1768, 1695, 1622 см¹; масспектър m/z 705 (М*+Н), 727 (M*+Na).

Пример 29. /6R-(6a, 7β)/-3-///(1-βπυι-

6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-7- (1 Н-пирол-1 ил)хинолин-3-ил/карбонил/окси/метил/-8оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол

Разтвор на 0,845 г 1-етил-6-флуор-1,4дихидро-4-оксо-7-(1 Н-пирол-1-ил)-3-хинолинкарбонова киселина, калиева сол, в 30 мл диметилформамид се бърка един час с 4А молекулни сита. Прибавя се 1,54 г /6R-(6a, 7β)/3-йодметил-8-оксо-7-/(феноксиацетил)амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер, и сместа се бърка 2,5 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане. Прибавя се етилацетат и сместа се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и с наситен воден разтвор на натриев хлорид. След сушене над натриев сулфат етилацетатът се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография, за да се получи междинният алилов естер.

Към разтвор на 69 мг алилов естер в 1 мл метален хлорид се прибавят 0,3 мг паладиев (II) ацетат, ! мкл триетилфосфит, 0,2 мл 0,5 М разтвор на натриев 2-етилхексаноат в етилацетат и 0,3 мл етилацетат. След като се бърка 30 минути, сместа се концентрира под намалено налягане. При стриване на остатъка с етер се получава твърд продукт. Пречиства се чрез високоефективна течна хроматография с обратна фаза, при което се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3420, 1765, 1620 см¹; масспектър μ/ζ 669 (М⁺+Н), 691 (M++Na).

Пример 30. /6R-(6a, 7β) /-3-////5-(4флуорфенил)-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7-ил/карбонил/окси/метил/ -8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол

Разтвор на 0,183 г 5-(4-флуорфенил)-

5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-q/хинолин-7-карбонова киселина, калиева сол, в 8 мл диметилформамид се бърка един час с 4А молекулни сита. Разтвор на 0,308 г /6R-(6a, 7β) /-3-йодметил-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер се прибавя и сместа се бърка 5 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане и към остатъка се прибавя етилацетат. Сместа се мие с воден разтвор на натриев карбонат и с наситен разтвор на сол. След като се суши над натриев сулфат, етилацетатът се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез тънкослойна хроматография, при което се получава 0,129 г от междинния алилов естер.

Към разтвор на 0,122 г алилов естер в

2,1 мл метиленхлорид и 1,5 мл етилацетат се прибавят 9,9 мкл триетилфосфат, 1,94 мг паладиев (II) ацетат и 0,51 мл 0,5 М разтвор на натриев 2-етилхексаноат в етилацетат. Сместа се бърка един час, разрежда се с ацетон и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се стрива с етер, за да се получи 0,128 г твърд продукт. След пречистване чрез високоефективна хроматография се получава съединението от заглавието (28,6 мг):ИЧ (КВг) 3420, 1765, 1695, 1632 см¹; масспектър μ/ζ 696 (М*+Н), 718 (M⁺+Na).

Пример 31. /6г-(6а, 7β)(Ζ)/-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил-/ амино/-3-////1-етал-6-флуор-1,4-дихидро-7(4-тиоморфолинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол

Разтвор на 0,374 г 1-етил-6-флуор-1,4дихидро-4-оксо-7- (4-тиоморфолинил) -3-хинолинкарбонова киселина, калиева сол, в 16 мл диметилформамид се бърка 1 час с 1,5 г 4А молекулни сита. Разтвор на 1,07 г /6R-(6a, 7β) /-З-йодметил-7-// (метоксиимино) / (2-трифенилметил) амино-4-тиазолил/ацетил/амино/ -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер в 16 мл диметилформамид се прибавя и сместа се бърка 5 часа. Сместа се концентрира под намалена налягане, остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. След сушене над натриев сулфат етилацетатният разтвор се концентрира под намалена налягане. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография, за да се получат 0,365 г от междинното съединение терц. бутилов естер.

Терц.бутиловият естер се разтваря (0,103 г) в смес от 0,21 мл анизол и 1,06 мл трифлуороцетна киселина и се държи при 0°С в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се разтваря в метиленхлорид. Прибавят се вода и натриев бикарбонат до pH 7,5. Водната фаза се суши чрез замразяване. Съединението от заглавието се получава след пречистване чрез високоефективна течна хроматография с об19 ратна фаза: ИЧ (КВг) 3410, 1768, 1715, 1682, 1622 см¹; масспектър m/z 754 (М*+Н).

Пример 32. /6R-(6a, 7β) (Z)//-7-//(2амино-4-тиазолил-(метоксиимино) ацетил/амино/-3-////6,8-дифлуор-1-(2-флуоретил)-1,4дихидро-7- (4-метил-1-пиперазинил) -4-оксо-Зхинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, мононатриева сол дихидрат

Разтвор на 10 г /6R-(6a, 7 )/-3-(йодметил) -7-/ / (метоксиимино) /2- (трифенилметил)амино/-4-тиазолилацетил/амино/-8-оксо-

5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер в 40 мл диметилформамид се прибавя към суспензия на 5 г 6,8-дифлуор-1-(2-флуоретил)-1,4-дихидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолин-карбонова киселина, калиева сол, в 40 мл диметилформамид в продължение на 5 минути. Сместа се бърка 2 часа и след това се концентрира под намалена налягане. Остатъкът се разделя между етилацетат и воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнизиев сулфат и се концентрира, при което се получава 16,8 г кафяв порест продукт. След пречистване чрез мигновенна хроматография върху 500 г силикагел (230-400 меша), като се използва метанол-хлороформен разтвор ( градиент от 0 до 8% метанол), дава 5,42 г от междинния естер.

Към разтвор на 2,30 г от междинно съединение в 25 мл метиленхлорид при 0°С се прибавят 2 мл анизол, 0,2 мл 1,2-етандиол и 25 мл трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка при 0°С 3,5 часа и след това се концентрира под намалена налягане при 0°С. Към остатъка се прибавя метиленхлорид и изпарението се повтаря. Към остатъка се прибавя 5 мл студен етилацетат, последвано от 25 мл етер и се получава утайка от твърд продукт. След като се отфилтрира, утайката се промива с етер и се суши на въздуха. Получават се 3,1 г твърд продукт, който се разтваря в 100 мл 1:4 метанол-хлороформ при охлаждане с лед. Прибавят се 100 мл вода и 35 мл 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, като при това pH се регулира на 7,8. При тази операция се получава гумообразен продукт, който се разтваря в 10 мл диметилформамид. Прибавят се 20 мл хлороформ, след това вода и воден разтвор на натриев бикарбонат до pH 7,8. Събраните водни екстракти, съдържащи продукта, се промиват с хлороформ, и се пречистват чрез реверсивна фазова хроматография върху С_|впълнеж, като се използва воден-ацетонитрилен градиент. Подходящите фракции се концентрират под намалено налягане и се лиофилизират, за да дадат 0,65 г от съединението от заглавието:масспектър m/z 787 (ΝΓ+Η).

Като се следва метода на работа от примерите, могат да се получат следните съединения:

/6R-/ (6α, 7β (Z)//-7-//(2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/амино/-3-//// 1 -етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиперазинил) -3-хинолинил/карбонил/окси/метил /-8оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина

/6R-(6α, 7β)/-3-////1 -етил-6-флуор-

1,4-дихидро-4-оксо-7- (1 -пиперазинил) -3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5 -тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина

/6R-(6α, 7β) 1-3-1 ///6,8-дифлуор-1 -(2флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил)-4-оксо-З-хинолин/карбонил/окси/ иетил/-8- оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5гиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова сиселина

/6R-/6a, 7β (Z)/-7-//(2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/амино/-3-1 /// 1 -етил-флуор-1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил /-карбонил/окси/метил/ -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R-(6ot, 7β) /-7- (формиламино) -3-////

6,8-дифлуор-1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7(4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/ 5 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R-(6a, 7β) /-3-////1 -етил-6-флуор-

1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/7-/феноксиацетил) амино/-5-тиа-/азабицикло/4.2.0/окт-

2-ен-карбонова киселина

/6R-(6α, 7β)/-7-//// (4-етил-2,3-диоксо-1 -пиперазинил) карбонил/ амино/фенилацетил/амино/-3-////6,8-дифлуор-1-(2-флуоретил)-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R-(6a, 7 )/-3-////1-циклопропил-6флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиперазинил) -4-оксо- 20

3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1-азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина

F

/6R-/6a, 7β (Z)//-7-//(2-амино-4-ти- 30 азолил) метоксиимин/ацетил/-амино/-3-//// 1 -циклопропил-6-флуор-1,4-оксо-7- (1 -пиперазинил)-3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина 35

/6R- (6а, 7 β)/-7-/ (цианоацетил) амино3-////6,8-дифлуор-1- (2-флуоретил)-1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-Зхинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5- 45 тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина к

/6R-/6a, 7β (Z)//-7-//(2-амино-4-тиазолил) //1 -карбокси-1 -метил) -етокси/имино/ ацетил/амино/-3-////6,8-дифлуор-1- (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина

F

COOK о /6R-/6a, 7β (Z)//-7-///(2-амино-4-тиазолил) (карбоксиметокси)имино/ацетил/амино/ -3-////6,8-дифлуор-1 - (2-флуоретил) -1,4дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-Зхинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина

ро-3-метил-10- (4-метил-1 пиперазинил) -7-оксо-2Н-пиридо/1,2,3-бе/-1,4-бензоксазин-6ил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил)амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R- (6α, 7β) /-3-////6,8-дифлуор-1 - (2флуорметил) -1,4-дихидро-7 - (4-метил-1 -пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/ метил/- 8 -оксо- 7- / (фенилацетил) амино/ -5-тиа-

1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова ки- 5 селина

F

/6R- (6α, 7β) /-3-////6,8-дифлуор-1 - (2флуоретил-1,4-дихидро-7-(4-метил-1-пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил /-карбонил/окси/ 15 метил/-8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) амино/-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина

/6R-/6a, 7β (Z)//-7-///(2-амино-4-тиазолил) метоксиимино/ацетил/-амино/-3-////

9-флуор-3,7-дихидро-3-метил-10- (4-метил-1 пиперазинил)-7-оксо-2Н-пиридо/1,2,3-de/-

1,4-бензоксазин-6-ил/карбонил/окси/метил/-

8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина

К

Η,Ν—ζ

Г /6R-/6a, 7β (Z)//-7-//(2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/амино/-3-////

6,8-дифлуор-1 - (4-флуорфенил) -1,4-дихидро-7(4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/ карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азаби- 30 цикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R-(6a, 7β)/- ///2-карбокси-З-////

6,8-дифлуор-1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7(4-метил-1 -пиперазинил-4-оксо-З-хинолинил/ карбонил / окси /метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-7-ил/амино/карбонил/ бензолоцетна киселина

/6R-(6a, 7р))/-3-////6-флуор-1-(4флуорфенил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пипе- 40 разинил)-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/ метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил)амино/-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R/6a, 7β (Ζ)//-3-////7-(3-амино-1пиролидинил) -8-хлор-1 -циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-7-// (2-амино-4-тиазолил) (карбоксиметокси) имино/ацетил/амино/ -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина

/6R-/6O, 7β (г)//-3-////7-(3-амино-1пирол идинил) - 8-хлор-1 -циклопропил-6-флу22 op-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-7-//(2-амино-4-тиазолил)/(1карбокси-1 -метиленокси) имино/ацетил/амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина

в която Z означава /6R-/(6a, 7β (Z)//-3-////7-(3-амино1 -пиролидинил) -8-хлор-1 -циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинил/карбонил / метил/-7-//(2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил/амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина

Claims

1. Съединение с формула *30 С или N, R_M означава водород, хлор, бром или флуор, R₃₁ означава водород, нисш алкил, нисш алкенил, С_{3 7} циклоалкил, хлор, бромили флуорнисшалкил или хлор-, бром- или флуорфенил, R_M и R₃₁ взети заедно означават нисш алкилен с 3 до 5 въглеродни атома, нисш алкилен моно-оксигрупа, съдържаща 2 до 4 въглеродни атома или нисш алкилен диоксигрупа, притежаваща 1-2 въглеродна атома, R₃₂ означава водород, хлор, бром, флуор, нисш алкил или 5- или 6-членен хетероцикличен, съдържащ един до три хетероатома като кислород, сяра и азот, останалите атоми в пръстена са въглерод, пръстенът може да е евентуално заместен с поне един заместител като нисш алкил, нисш алкокси, халоген, алкилзаместен с халоген, аминометил, етиламинометил, амино, меркапто, хидроксил, карбамоил и карбоксил; R_J3 означава водород, хлор, бром или флуор и R₃₂ и R_J3 взети заедно означават С₁₄ нисша алкилен диокси група.

4. Съединение съгласно претенция 3, при което Z означава *30

С в която R означава хинолинилна или азахинолинилна група, която може да е незаместена или заместена;

R₂ означава водород, нисш алкокси, амино, нисша алкилтио или амидогрупа;

Rj е ацилна група получена от карбонова киселина и има стойност 0, 1, 2 или лесно хидролизиращ се естер или сол на съединението, или хидрат на съединението, на естера или солта.

2. Съединение съгласно претенция 1, в което м означава нула и R₂ означава водород.

3. Съединение съгласно претенция 2, в което R] означава в която R^ означава водород, хлор, бром или флуор, R₃₁ означава нисш алкил, хлор-, бром-или флуорнисшалкил или С_{3 7} циклоалкил; R_J2 означава нисш алкил, пиперазинил или нисш алкилпиперазинил и R_J3 означава водород, хлор, бром или флуор.

5. Съединение съгласно претенция 4, в което R_M означава водород или флуор, R₃₁ е етил, флуоретил или циклопропил, R₃₂ е пиперазинил или 4-метилпиперазинил и R₃₃ означава водород или флуор.

6. Съединение съгласно претенция 1, при което ацилната група представлява карбоциклена ароматна група с формула в която R⁹⁰ означава амино, ациламино, хидроксил, карбоксилна сол, бензилоксикарбонилна, формилокси или азидогрупа; R⁶, R⁷ и R* могат да бъдат водород, халоген, хидроксил, нитро, амино, циано, трифлуорметил, С_м алкил, С_м алкокси или аминометил.

7. Съединение съгласно претенция 6, при което R‘, R⁷, R’ са водород и R⁹⁰ означава водород или хидроксигрупа.

8. Съединение съгласно претенция 1, при което ацилната група представлява група с формулата

О

II 130 — С—C = N —О —R

I ιοί R в която R¹⁰¹ означава незаместен или заместен 5, 6 или 7-членен хетероцикличен пръстен съдържащ 1,2,3 или 4 хетероатома, независимо един от друг подбрани от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, остатъка от пръстена са въглеродни атоми, като при това хетероцикличния пръстен е заместен с халоген, хидрокси, нитро, амино, циано, трифлуорметил, С, алкил или С1-4 алкокси и R¹³⁰ означава водород, нисш алкил, С3 7 циклоалкил и заместен нисш алкил, при което нисшия алкил е заместен с един или повече халогенни, циано, нитро, амино, меркапто, нисша алкилтио, карбоксилна (включително нейни соли), амидо, нисша алкоксикарбонил, фенилметоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, хидроксиалкоксифосфинил, дихидроксифосфинил, хидрокси (фенилметокси)фосфинил, динисшалкоксифосфинил, карбокси нисш алкил или карбоксил-3,7-циклоалкил.

9. Съединение съгласно претенция 1, при което ацилната група Rj има формулата в която R_2o означава водород или аминозащитна група, R_2| означава водород, нисш алкил или група с формула т°

-с-соон I в която R₂₂ и R₂₃ означават водород, нисш алкил или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват 3-7 членен въглероден пръстен.

10. Съединение съгласно претенция 9, в което R₂₀ означава водород, R^ означава метил или —С—СООН

I *13 в която R₂₂ и R_m означават водород или метил.

11. Съединение съгласно претенция 1 с формула ϊ°*^!·

С NM

Ν I ^Я«

I «JI в която R₂₁ означава водород, нисш алкил или група с формула —С—СООН I *13 в която R₂₂ и Rjj означават водород или нисш алкил или R₂₂ и R_n взети заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват от 3 до 7 членен въглероден пръстен, Z означава *30

С или N;R_M е водород или халоген; R_3I водород, нисш алкил, нисш алкенил, С_{3 7}циклоалкил, халоген нисш алкил, или моно-, ди- или три-халогенфенил^_м и Rjp когато са взети заедно, образуват нисш алкилен, съдържащ 3 до 5 въглеродни атома, нисш алкилен моно-оксигрупа, съдържаща 2 до 4 въглеродни атома или нисша алкилен диоксигрупа, съдържаща 1 до 2 въглеродни атома, R₃₂ означава водород, халоген, нисш алкил, 5- или 6членен хетероцикличен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, подбрани от кислород, сяра или азот, като остатъкът от пръстенните атома са въглеродни, R₃₃ означава водород или халоген и R_3J и R₃₃ взети заедно образуват С] ₄ нисша алкилен диоксигрупа.

12. Съединение съгласно претенция 11, в което R₂₎ означава метил или група с формула —с—соон I в която R₂₂ и R_m означават водород или метил, Z означава »30 с

в която R₃₀ е водород или халоген, R₃₁означава нисш алкил, халоген-нисш алкил или С _{3 7}циклоалкил, R_J2 означава нисш алкил, пиперазинил или нисш алкилпиперазинил и R ₃₃ означава водород или халоген.

13. Съединение съгласно претенция 12, в което R30 означава водород или флуор, R ₃₁означава етил, флуоретил или циклопропил, R_3I означава метил, 4-метилпиперазинил или пиперазинил и Rj₃ е водород или флуор.

14. Съединение съгласно претенция 1, с формула /6R-(6a, 7β)/-3-///(1-етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафгхидрин-3-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа- 1 -азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина, хидрат.

15. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β) /-3-///(5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7- (феноксиацетил) амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-

2-ен-2-карбонова киселина, мононатриева сол.

16. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β)(Ζ)/-//(Ζ)-7-3ΜΗΗ0-4тиазолил) (метоксиимино)ацетил/амино/-3-// / (1-етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-

5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.

17. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β ) (Z)///(2)/-7-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/амино/-3- / / / (5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5^/хинолин-7ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.

18. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β)-/-3-////1 -етил-б-флуор- 1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -

4-оксо-хинолин-З-ил/карбонил/окси/метил/-

8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.

19. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β)/-3-///(5-етил-5,8-дихидро -8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ч/хинолин-7ил) карбонил/ окси/метил /-8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил)амино/-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.

20. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β)/-3-////l-eτил-6-φлyор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -

4-оксохинолин-З-ил/карбонил/окси/метил/-7/ (2-тиенилацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.

21. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β)/-3-////1 -етил-б-флуор- 1,4-дихидро-7 - (1 -пиролидинил) -4-оксо-хинолин-3-ил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.

22. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-(6a, 7β) (Z)/-7-//(2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/ амино/-3-//// 1 -етил-6-флуор-1,4-дихидро- 7- (1 -пиролидинил)-4-окси-хинолин-З-ил/карбонил/метил/-

8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен- 2карбонова киселина, натриева сол.

23. Съединение съгласно претенция 3 с формула /6R-/6a, 7β (Ζ)//-7-//2-амино-4тиазолил) (И_2|оксиминоо)ацетил/ амино/-3-/// /б-Rjj-S-R^-1 -R₃₁-1,4-дихидро-7- (4- R_J4-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил) -карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина и фармацевтично приемливи техни соли, естери и хидрати, в която R₂₁ означава водород, нисш алкил или група с формула

Τ²¹—с—соон

Rm в която всеки от R₂₂ и R₂₃ означава водород или нисш алкил, R^ означава водород или халоген; R_Jf е водород, нисш алкил, нисш алкенил, С₃.₇циклиалкил или 2-халоген-нисш алкил; R_J3 е водород или халоген и R₃₄ означава водород или нисш алкил.

24. Съединение съгласно претенция 23, в което R_2] означава метил.

25. Съединение съгласно претенция 24, в което R₃₃ и R₃₀ означават водород или флуор, R₃₁ означава етил или 2-флуоретил и R₃₄ означава метил.

26. Съединение .съгласно претенция 1 с формула /6R-/6-a, 7-β //-3-////6-^-8-^1 -R₃₁-l ,4-дихидро-7- (4-R^-l-пиперазинил) -4оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина и фармацевтично приемливи негови соли, в която R₃₃ и R_J0 означават водород, хлор, бром и флуор, Rjj означава водород, нисш алкил или

2- хлор-, 2-бром- или 2-флуорнисшалкил и R_J4е водород или нисш алкил.

27. Съединение съгласно претенция 25, в което R₃₃ и R_M означават водород или флуор, R_3I е етил или 2-флуоретил R^-метил.

28. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-/6-a, 7-β //-7- (формиламино)-

3- ///6-R₃₃-8-R_3O-1 -R₃₁-l ,4-дихидро-7- (4-R^-l пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина и нейни фармацевтични приемливи соли, в което R₃₃ и R_wозначават водород, хлор, бром или флуор, R_3lе водород, нисш алкил или 2-хлор-, 2-бромили 2-флуорнисшалкил и R₃₄ означава водород или нисш алкил.

29. Съединение съгласно претенция 27, в което R_J3 и R_m означават водород или флуор, R₃₁ е етил или 2-флуоретил и R^-метил.

30. Съединение съгласно претенция 1, в което R₂₂ и R_m означават метил.

31. Съединение съгласно претенция 29, в което R₃₃ и R_m означават водород или флуор, R₃₁ е етил или 2-флуоретил и R^ означава метил.

32. Съединение съгласно претенция 1 с формула /6R-/6-a, 7-β (Ζ)//-7-//(2-амино-

4-тиазолил) ^₂₁оксимино)ацетил/амино/-3-/ ///6-R₃₃-8-R_M-l -R_3l-1,4-дихидро-7-(4-R_J4-1 пиперазинил) -4-оксо-З -хиноли нил / карбонил / окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина и негови фармацевтично приемливи соли, в която R₃₃ и Rj₀ означават водород, хлор, бром или флуор, R₃₁ е водород, нисш алкил или хлор-, бром-или флуорнисшалкил, R₃₄ означава водород или нисш алкил и R₂₁ е групата

Rjj

I —с—соон

Rd в която R₂₃ и R₂₂ означават водород или нисш алкил.

33. Съединение с формула 1, в което ацилната група означава (a) алифатна група с формула

О

5 1 R-Cв която R⁵ означава нисш алкил, нисш циклоалкил, нисш алкокси, нисш алкенил, нисш циклоалкенил, циклохексадиенил или нисш алкил или нисш алкенил, заместени с един или повече халоген, циано, нитро, амино, меркапто, нисш алкилтио или цианометилтиогрупи.

(b) карбоциклична ароматна група, представляваща

Xz+sz’ · 7-0—chi—с- 1 SOj-M*

в която η има стойност 0, 1, 2 или 3; R⁶,R⁷ и R’ означават водород, халоген, хидрок26 сил, нитро, амино, циано, трифлуорметил, алкилсъдържащ 1 до 4 въглеродни атома, алкокси, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома или аминометилов радикал и R’° означава амино: хидроксид, карбоксилна сол, защитена карбокси или азидогрупа;

(с) хетероциклична група с формула

о R^,0,-(CH₂)«-C- о R¹⁰¹—О—СН₂—С— о О ,_Я1 и N R¹⁰¹—СН—С— R¹⁰¹—S—СН₂—С—

R«

О Н О II или R1OI_C_C-

в която η има стойност 0, 1, 2 или 3; R⁹⁰има посочените значения и R¹⁰¹ означава незаместен или заместен 5-, 6- или 7-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 1, 2, 3 или 4 хетероатома, независимо един от друг означаващи азот, кислород или сяра, като остатъкът от пръстенните атома са въглеродни, хетероцикличният пръстен може евентуално да е заместен с халоген, хидроксид, нитро, амино, циано, трифлуорметил, алкилсъдържащ 1 до 4 въглеродни атома, алкоксисъдържащ 1 до 4 въглеродни атома, халогеннисшалкил, карбамоил или карбоксилни групи.

(d) //4-субституирана-2,3-диоксо-1-пиперазинил) карбонил /амино заместена ацетилна група с формула в която R¹” означава нисш алкил, хидрокси нисш алкил или ароматна група с формула в която R⁶,R’ и R’ имат посочените значения или означават хетероароматен радикал, както е дадено за R¹⁰¹, и R¹¹⁰ означава нисш алкил или заместен нисш алкил (където алкиловата група е заместена с един или повече халогена, циано, нитро, амино или меркаптогрупи);

(е) (Заместена оксиимино) заместена ацетилна група с формула

О И —с—C««N—о— R·»

R'0>

в която R¹⁰¹ е хетероароматен радикал, определен по-горе, и R¹³⁰ означава водород, нисш алкил,С3 7 циклоалкил или заместен нисш алкил, при което алкиловата група е заместена с един или повече халогена, циано, нитро, амино, меркапто, нисш алкилтио, ароматна група (както е определена при R¹ ’*), карбоксилна (включително нейни соли), амидо, нисш алкоксикарбонил, фенилметоксикарбонил, хидроксиалкоксифосфинил, дихидроксифосфинил, хидрокси (фенилметокси) фосфинил или динисшалкоксифосфинил, карбоксил нисш алкил или карбоксил-С3 7циклоалкил;

(0 (Ациламино) заместена ацетилна група с формула

R’>« в която R¹ има посочените значения и R¹⁴⁰ означава и’ ж‘ . | _к »·

X ^7-(СН)).-о(където R⁶, R⁷, R* и η имат посочените значения), водород, нисш алкил, заместен нисш алкил, амино, нисш алкиламино, (цианонисшалкил) амино или ариламино и (g) ///3-заместен-2-оксо-1 -имидазолидинил/карбонил/-амино/заместена ацетилна

група с формула О О О N С 1 η —С—СН—NH- -С—Ν Ν— R¹⁵

сн₂—сн₂ в която R¹¹¹ означава хетероароматен радикал, както е описан, R¹⁵ означава водород, алкилсулфонил, -N-CH-R¹¹¹ (където R¹¹¹ има посочените значения),

I 1б -CR (където R¹⁶ означава водород, нисш алкил или халоген заместен нисш алкил), ароматна група (както е определено при R¹¹¹ погоре), нисш алкил или заместен нисш алкил (при което алкиловата група е заместена с един или повече халогена, циано, нитро, амино или меркаптогрупи).

34. Съединение съгласно претенция 24, в което R₃₃ и R₃₀ означават флуор, R₃₁ означава 2-флуоретил, което представлява съединението /6R-/6a, 7β (Ζ) //-7-!/2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/ амино/-3-////6,8-дифлуор1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил / карбонил / окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина.

35. Съединение съгласно претенция 24, в което R₃₃ означава флуор, R_M означава водород, R_3] е 2-флуоретил и R₃₄ е метил, което представлява съединението /6R-(6a, 7β (Ζ)//-7-// 2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/ амино/-3-/ ///6-флуор-1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.

36. Съединение съгласно претенция 24, в което R₃₃ означава флуор, R_M означава водород, Rj, е етил и R₂₄ означава метил, което представлява съединението /6R-/(6α, 7β (Z)//-7-// 2-амино-4-тиазолил) метоксиимино) ацетил/амино/-3-////6-флуор-1-етил-1,4-дихидро-7-(4метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолинил/карбонил / окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.

37. Съединение съгласно претенция 27, в което R/ и R₃₀ означават флуор и R₃₁ означава 2-флуоретил, което представлява съединението /6R-/6a, 7β //-3-////6,8-дифлуор-1-(2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил)-4-оксо-З-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.

38. Съединение съгласно претенция 26, в което R₃₃ означава флуор, R_M е водород, R₃₁ е 2 флуоретил и R₃₄ - метил, което представлява съединението /6R-/6-a, 7-β //-3-////6-флуор-1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил) карбонил/ окси/метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил) амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.

39. Съединение съгласно претенция 26, в което R_J3O3Ha4aea флуор, R₃₀ означава водород, R_3] е етил и R,₄ означава метил, което представлява съединението /6R-/6-a, 7-β//3-////6-флуор-1 -етил-1,4-дихидро-7- (4-метил1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-8-окси- (7-феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.

40. Съединение съгласно претенция 29, в което R₃₃ и R^ означават флуор и R^ означава 2-флуоретил, което представлява /6R-/

6- α, 7-β //-7-(формиламино)-3-////6,8-дифлуор-1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил / окси /метил / - 8 -оксо-5 -тиа-азабицикл о/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.

41. Съединение съгласно претенция 28, при което R₃₃ означава флуор, R_M означава водород, R₃₁ означава 2-флуоретил и R_M означава метил, което представлява съединението /6R-/6-α, 7-β//-7-(формиламино) -3-////6флуор-1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил- 1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил / окси/метил / -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.

42. Съединение съгласно претенция 28, при което R₃₃ означава флуор, R_M означава водород, R₃₁ е етил и R^-метил, което представлява съединението /6R-/6-O, 7-β//-7- (формиламино) -3-/ / / /6-флуор-1 -етил-1,4-дихидро-

7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2- карбонова киселина.

43. Съединение съгласно претенция 31, в което R₃₃ и R_J0 означават флуор и R₃₎ е 2флуоретил, което представлява съединението /6R-/6-a, 7-β (Z) //-7-//2-амино-4-тиазолил) I (1-карбокси-1-метилетокси)имино/ацетил/ амино/-3-////6,8-дифлуоретил) -1,4-дихидро-

7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина.

44. Съединение съгласно претенция 30, в което R₃₃ означава флуор, R₃₀ и водород, R₃₁е 2-флуоретил и R₃₄ - метил, което представлява съединението /6R-/6-a, 7-β (Z)//-7-// (2-амино-4-тиазолил)/(1-карбокси-1-метиле- 5 токси)имино/ацетил/амино/-3-////6-флуор1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина. 10

45. Съединение съгласно претенция 30, в което R₃₃ означава флуор, R₃₀ е водород, R_3Iе етил и R₃₄ - метил, което представлява съединението /6R-/6-a, 7-β (Ζ) //-7-// (2-амино-4-тиазолил)/(1-карбокси-1-метилетокси)имино/ацетил/амино/-3-////6-флуор-1етил-1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -

4-оксо-3-хинолинил/-карбонил/окси/метил/-

8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина.