BG60385B2

BG60385B2 - Antibacterial cephalosporin compounds

Info

Publication number: BG60385B2
Application number: BG96627A
Authority: BG
Inventors: Harry Albrecht; Ka-Kong Chan; Dennis Keith; Rudolf Then; Manfred Weigele
Original assignee: Hoffmann-La Roche Inc.
Priority date: 1992-07-16
Filing date: 1992-07-16
Publication date: 1995-01-31

Abstract

The antibacterial cephalosporins are used as medicaments. They have broad antimicrobial activity and have the formula /formula/ where R1 is antibiotically active quinoline, R2 is hydrogen, lower alkoxy, amino, lower alkylthio or aminoradical, R3 is hydrogen or acyl group and m has the value of 0, 1 or 2. The invention also relates to easily hydrolyzed esters and salts of the compounds, their hydrates or their esters or salts.

Description

Настоящата заявка е частично продължение на сродна нерешена заявка със сериен № 07/068092, регистрирана на 29.06.1987 г сега изоставена, която е частично продължение на заявка със сериен № 881555, регистрирана на 3.07.1986 г сега изоставена.The present application is a partial extension of a related unresolved application with serial No. 07/068092, registered on 29.06.1987, now abandoned, which is a partial continuation of application with serial No. 881555, registered on 3.07.1986, now abandoned.

Изобретението се отнася до антибактериални съединения с формулаThe invention relates to antibacterial compounds of formula

г S Mr S н n н n RjN—(— RjN - (- О Oh N N О Ж| Ч / \ / CHj с и About W | H / \ / CHj with and соон Coon о Fr. В която R, In which R, означава хинолонил или аза- means quinolonyl or aza-

хинолонилна група; R^ означава водород, нисш алкокси, амино, нисш алкилтио или амидо радикал; R₃ означава водород или ацилна група; м има стойност 0, 1 или 2, като М за предпочитане е 0, и до лесно хидролизиращи се естери или соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула 1 или тяхни естери или соли.a quinolonyl group; R4 represents hydrogen, lower alkoxy, amino, lower alkylthio or amido radical; R ₃ represents hydrogen or an acyl group; m is 0, 1 or 2, M being preferably 0, and to easily hydrolysable esters or salts of these compounds and hydrates of the compounds of formula 1 or their esters or salts.

Използваните термини “нисш алкил” или “алкил” се отнасят както до правоверижни, така и до наситени въглеводородни групи с разклонена верига, съдържащи от 1 до 8, за предпочитане до 4, въглеродни атома, например метил, етил, пропил, изопропил, терц.бутил и подобни.The terms " lower alkyl " or " alkyl " refer to both straight and saturated branched chain hydrocarbon groups containing from 1 to 8, preferably up to 4, carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert. .butyl and the like.

Използваният термин “нисш алкокси” се отнася до правоверижна или оксивъглеродна група с разклонена верига в която “алкиловата” част има посочените значения. Такива радикали например са метокси, етокси, пропокси и подобни.The term " lower alkoxy " refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon group in which the " alkyl " portion has the meanings indicated. Such radicals are, for example, methoxy, ethoxy, propoxy and the like.

Терминът “халоген” се отнася до четирите елемента, т.е. хлор, бром, йод или флуор, освен ако е казано друго.The term "halogen" refers to the four elements, i. unless otherwise stated chlorine, bromine, iodine or fluorine.

Терминът “ацил” както се използва във връзка с R₃ в описанието означава и включва всички органични радикали, производни на органична киселина (т.е. на карбонова киселина) чрез отстраняване на хидроксилната група. Въпреки че групата R₃ може да означава много ацилови радикали, някои ацилови радикали са предпочитани.The term "acyl" as used in connection with R ₃ in the description means and includes all organic radicals derived from an organic acid (ie carboxylic acid) by removal of the hydroxyl group. Although the R ₃ group may mean many acyl radicals, some acyl radicals are preferred.

Представителни ацилни групи са тези, които вече са използвани за ацилиране на βлактамови антибиотици, включващи 6-аминопеницилинова киселина и производни и 7- аминоцефалоспоранова киселина и производни, и са описани в литературата: Cephalosporins and Penicillins, издание на Flynn, Acadrmic Press (1972), Белгийски патент 866 038, публикуван 17 октомври 1978, Белгийски патент 867 994, публикуван на 11 декември 1978, САЩ патент с № 4 152 432, издаден на 1 март 1979 г, САЩ патент 3971778, издаден на 27 юли 1976, и САЩ патент 4173199, издаден на 23 октомври 1979 г. Тези източници, описващи различни ацилни групи, са включени реферативно в описанието. Следващият списък от ацилни групи илюстрира терминът “ ацил”, без да го ограничава.Representative acyl groups are those already used for the acylation of β-lactam antibiotics, including 6-aminopenicillin acid and derivatives and 7-aminocephalosporanic acid and derivatives, and have been described in the literature: Cephalosporins and Penicillins, Flynn Edition (1972) Acadrmic Press , Belgian Patent 866 038, published October 17, 1978, Belgian Patent 867 994, published December 11, 1978, U.S. Patent No. 4 152 432, issued March 1, 1979, U.S. Patent 3971778, issued July 27, 1976, and U.S. Patent 4173199, issued October 23, 1979. These sources, describing various acyl groups, are incorporated by reference in the description. The following list of acyl groups illustrates the term "acyl" without being restricted.

Представителни ацилни групи са:Representative acyl groups are:

(а) Алифатни групи с формула(a) Aliphatic groups of formula

ОOh

IIII

R⁵— С — в която R⁵ означава алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, циклохексадиенил или алкил или алкенил, заместен с един или повече халогенни атома, циано, нитро, амино, меркапто, алкилтио или цианометилтиогрупи.R ⁵ - C - wherein R ⁵ is alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkenyl, cycloalkenyl, cyclohexadienyl or alkyl or alkenyl substituted by one or more halogen atoms, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio or cyanomethylthio groups.

(б) Карбоциклични ароматни групи с формули(b) Carbocyclic aromatic groups of formulas

ж’f '

R’R '

R*R *

O И O— CHj—C—O and O— CHj — C—

R’ R ' 15 15 SOj- М* SOj- M *

(R^w за предпочитане е аминогрупа, хидроксилна група, карбоксилна или сулфосол).(R ^w is preferably an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group or a sulfosol).

Други ацилни групи, подходящи за целите на настоящето изобретение, са следните: -сулфонилацетилна -хидроксилсулфонилоксифенилацетилна -сулфамоилфенилацетилна -(феноксикарбонил) фенилацетилна -(р-толуилоксикарбонил) фенилацетилна -формилоксифенила цетил на -карбоксифенилацетилна -формиламинофенилацетилна -бензилоксикарбонилфенилацетилна и 2- (Ν, N-диметилсулфамоил) -2-фенилацетилнаOther other groups suitable for the purpose of the present invention are as follows: dimethylsulfamoyl) -2-phenylacetyl

2-бром-2-тиенилацетилна и т.н.2-bromo-2-thienylacetyl, etc.

(с) Хетероароматна група с формула(c) A heteroaromatic group of formula

0 0 20 I¹⁰¹ - (CH₂)_a - C I¹⁰¹ - CH - C -, 0 0 I¹⁰¹ - 0 - CH₂ - C -, I¹⁰¹ - S - CHg - C -0 0 20 I ¹⁰¹ - (CH ₂ ) _a - CI ¹⁰¹ - CH - C -, 0 0 I ¹⁰¹ - 0 - CH ₂ - C -, I ¹⁰¹ - S - CHg - C - SOj- Μ* SOj- Μ * 0 0 0 0 25 или jioi _ · _ - _ _R130 25 or jioi _ · _ - _ _R130

които η има стойност 0, 1, 2 или 3;which η has a value of 0, 1, 2 or 3;

R‘ и R’ и R’ всеки от тях, независимо един от друг, означават водород, халоген, хидроксил, нитро, амино, циано, трифлуорметил, 30 алкилсъдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, алкоксисъдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, или аминометилен радикал иR 'and R' and R 'each independently represent hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, amino, cyano, trifluoromethyl, 30 alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing from 1 to 4 carbon atoms, or an aminomethyl radical and

R” означава групите амино, ациламино, хидроксил, карбоксилна сол, защитена карбок- 35 силна група, като бензилоксикарбонил, формилокси или азидогрупа.R 'means the groups amino, acylamino, hydroxyl, carboxyl salt, protected carboxylic acid, such as benzyloxycarbonyl, formyloxy or azido.

Предпочитани карбоциклични ароматни ацилни групи включват тези със следната формула 40Preferred carbocyclic aromatic acyl groups include those of the following formula 40

в които η има стойност 0, 1, 2 или 3; R⁹⁰има посочените значения и R¹⁰¹ означава заместен или незаместен 5-, 6- или 7-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 1, 2, 3 или 4 хетероатома (за предпочитане 1 или 2) азотни, кислородни или серни атоми. Примери на такива хетероциклични пръстени са тиенил, фурил, пиролил, пиридинил, пиразинил, тиазолил, пиримидинил и тетразолил. Примерни заместители са халоген, хидроксил, нитро, амино, циано, трифлуорметил, алкилсъдържащ от 1 до 4 въглеродни атома, или алкокси, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома.in which η is 0, 1, 2 or 3; R ⁹⁰ has the meanings indicated and R ¹⁰¹ means a substituted or unsubstituted 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms (preferably 1 or 2) of nitrogen, oxygen or sulfur atoms. Examples of such heterocyclic rings are thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl and tetrazolyl. Exemplary substituents are halogen, hydroxyl, nitro, amino, cyano, trifluoromethyl, alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms, or alkoxy containing from 1 to 4 carbon atoms.

Предпочитани хетероароматни ацилни групи са тези групи от горните формули, при които R'⁰¹ означава 2-амино-4-тиазолил, 2амино-5-хало-4-тиазолил, 4-аминопиридин-2ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-тиенил, 2-фуранил, 4-пиридинил или 2,6-дихлор-4пиридинил.Preferred heteroaromatic acyl groups include those groups of the above formulas in which R ^'01 represents 2-amino-4-thiazolyl, 2-amino-5-halo-4-thiazolyl, 4-aminopyridin-2-yl, 2-amino-1,3,4 -thiadiazol-5-yl, 2-thienyl, 2-furanyl, 4-pyridinyl or 2,6-dichloro-4-pyridinyl.

(д) //4-субституирани-2,3-диоксо-1-пиперазинил) карбонил/амино/-заместени ацетилни групи с формула ^{0 0} У*“\ ^и ^z _11β —С—СН—NH—С—Ν N— R²⁰ (e) // 4-Substituted-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl (amino) -acetyl acetyl groups of the formula ^{0 0} Y * ' ^and ^z _11β- C-CH-NH-C-Ν N- R ²⁰

в която R¹¹¹ означава алкил, хидроксиалкил или ароматна група (включително карбоциклични ароматни групи) като тези с формулаwherein R ¹¹¹ is an alkyl, hydroxyalkyl or aromatic group (including carbocyclic aromatic groups) such as those of formula

в която R⁶, R⁷ и R’ имат описаните значения и хетероароматни групи, каквито са включени в определенията за R¹⁰¹;in which R ⁶ , R ⁷ and R 'have the meanings and heteroaromatic groups as defined in the definitions of R ¹⁰¹ ;

R¹²⁰ означава алкил, заместен алкил (при което алкиловата група е заместена с един или повече халогенни атома, циано, нитро, амино или меркаптогрупи), например 4-нисш алкил ( за предпочитане етил или метил)-2,3-диоксо-R ¹²⁰ means alkyl substituted alkyl (wherein the alkyl group is substituted by one or more halogen atoms, cyano, nitro, amino or mercapto groups), for example 4-lower alkyl (preferably ethyl or methyl) -2,3-dioxo-

1-пиперазинкарбонил-О-фенилглицил.1-Piperazinecarbonyl-O-phenylglycyl.

(е) (субституирани оксиимино) субституирани ацетилни групи с формула и(e) (substituted oxyimino) substituted acetyl groups of formula and

-С-С«Н-0 - R¹³®-C-C 'H-0 - R ¹³ ®

I _RIO!I _R IO!

в която R¹⁰¹ има посочените значения, и R¹³⁰ означава водород, нисш алкил и С_{3 7} циклоалкил или заместен нисш алкил (където алкиловата група е заместена с 1 или повече халогена, циано, нитро, амино, меркапто, нисша алкилтио, ароматна група (както е определено за R^HI) карбоксилна група (включително нейни соли), амидо, нисша алкоксикарбонилна, фенилметоксикарбонилна, дифенилметоксикарбонилна, хидроксиалкоксифосфинилна, дихидроксифосфинилна, хидрокси (фенилметокси)фосфинилна, ди-нисшаалкокси-фосфинилна, карбоксил нисш алкил или карбоксил-З-7-циклоалкил.wherein R ¹⁰¹ is as defined, and R ¹³⁰ is hydrogen, lower alkyl and C _3-7 cycloalkyl or substituted lower alkyl (wherein the alkyl group is substituted by 1 or more halogens, cyano, nitro, amino, mercapto, lower alkylthio, aromatic groups ((as defined for R &^lt; 1 > ^H ) carboxyl group (including salts thereof), amido, lower alkoxycarbonyl, phenylmethoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, hydroxyalkoxyphosphinyl, dihydroxyphosphinyl, hydroxy (phenylmethoxy) carboxylic acid -cycle lkil.

Примери наExamples of

ОOh

I 1зоI 1zo

-С-c = N-O-R ¹ 101 R групировки са:-C-c = NOR ¹ 101 R groups are:

2-/ (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-/ (р-нитробензилоксикарбонил/-метоксиимино/ ацетил;2- [(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2- ((p-nitrobenzyloxycarbonyl) -methoxyimino] acetyl;

2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетил;2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl;

2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-изопропоксииминоацетил;2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-isopropoxyiminoacetyl;

2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетил;2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl;

2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-хидроксииминоацетил;2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetyl;

2-тиенил-2-метоксииминоацетил;2-thienyl-2-methoxyiminoacetyl;

2-фурил-2-метоксииминоацетил;2-furyl-2-methoxyiminoacetyl;

2- (4-хидроксифенил) -2-метоксииминоацетил;2- (4-hydroxyphenyl) -2-methoxyiminoacetyl;

2-фенил-2-метокси-иминоацетил;2-phenyl-2-methoxy-aminoacetyl;

2-фенил-2-хидроксииминоацетил;2-phenyl-2-hydroxyiminoacetyl;

2-тиенил-2-хидроксииминоацетил;2-thienyl-2-hydroxyiminoacetyl;

2^гиенил-2-(дихлорацетилоксиимино) ацетил;2 ^ hyenyl-2- (dichloroacetyloxyimino) acetyl;

2-/4- (γ -D-глутамилокси) фенил/-2-хидроксииминоацетил;2- / 4- (γ-D-glutamyloxy) phenyl] -2-hydroxyiminoacetyl;

2-/4- (З-амино-З-карбоксипропокси) фенил/ -2-хидроксииминоацетил;2- / 4- (3-amino-3-carboxypropoxy) phenyl] -2-hydroxyiminoacetyl;

2- (5-хлор-2-хлорацетамидотиазол-4-ил) 2-метоксииминоацетил;2- (5-chloro-2-chloroacetamidothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoacetyl;

2- (5-хлор-2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетил;2- (5-chloro-2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl;

2- / 2- (терц. -бутоксикарбонил) изопропоксиимино/-2- (2-сулфонаминотиазол-4-ил) ацетил;2- / 2- (tert-butoxycarbonyl) isopropoxyimino / -2- (2-sulfonaminothiazol-4-yl) acetyl;

2-/2-терц.бутоксикарбонил) изопропоксиимино/-2- (2-трифенил-метиламино-тиазол-2- (2-tert-butoxycarbonyl) isopropoxyimino] -2- (2-triphenyl-methylamino-thiazole-

4-ил)ацетил;4-yl) acetyl;

2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-изопропоксииминоацетил;2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-isopropoxyiminoacetyl;

2-метоксиимино-2-(2-сулфоаминотиазол-4-ил)ацетил;2-/ (2-аминотиазол-4-ил) -2карбоксиметоксиимино/ацетил;2-methoxyimino-2- (2-sulfoaminothiazol-4-yl) acetyl; 2- [(2-aminothiazol-4-yl) -2carboxymethoxyimino] acetyl;

2-/2- (2-мезиламинотиазол-4-ил) -2-изопропоксииминоацетил;2- / 2- (2-mesylaminothiazol-4-yl) -2-isopropoxyiminoacetyl;

2- (2-имино-3-мезил-4-тиазолин-4-ил) 2-изопропоксииминоацетил;2- (2-Imino-3-mesyl-4-thiazolin-4-yl) 2-isopropoxyiminoacetyl;

2-/ (2-аминотиазол-4-ил) -2- (карбоксиизопропоксиимиио) ацетил и др.2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (carboxyisopropoxyimio) acetyl and the like.

(f) (Ациламино) заместени ацетилни групи с формула фенилметиленамино или 2-фурилметиленамино. Както са използвани тук хинолонил или азахинолониловия заместител R¹ включва между другите съединения с формули ο ο(f) (Acylamino) substituted acetyl groups of formula phenylmethyleneamino or 2-furylmethyleneamino. As used herein quinolonyl or azachinolonyl substituent R ¹ includes among other compounds of the formulas ο ο

II I U0II I U0

-C-CH-NH-C-R >111-C-CH-NH-C-R > 111

R в която R¹¹¹ има значенията посочени погоре иR in which R ¹¹¹ has the meanings indicated above and

R^uo означаваR ^uo means

(където R⁶, R⁷, R* и η имат описаните значения) водород, нисш алкил, заместен нисш алкил, амино, алкиламино, (цианоалкил) амино или ациламиногрупа.(where R ⁶ , R ⁷ , R * and η have the meanings described) hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, amino, alkylamino, (cyanoalkyl) amino or acylamino.

За предпочитане (ациламино) са заместените ацетални групи с горната формула, при които R¹⁴⁰ означава амино или ациламиногрупа. Предпочитани са и тези групи, при които R¹“ означава фенил или 2-тиенил.Preferably (acylamino) are substituted acetal groups of the above formula wherein R ¹⁴⁰ is an amino or acylamino group. Also preferred are those groups wherein R ¹ 'denotes phenyl or 2-thienyl.

(d) ///3.субстатуирани-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/аминоАсубституирани ацетилни групи с формула(d) ///3.substituted 2 - oxo - 1 - imidazolidinyl/carbonyl/aminoAsubstituted acetyl groups of formula

О сн₂—сн₂ в която R¹“ има значенията, посочени по-горе, и R^1J означава водород, алкилсулфонил, арилметиленамино (T.e.-N=CHR^H1, където R¹” има посочените значения).O CH ₂ -CH ₂ in which R ¹ 'has the meaning indicated above, and R ^1J is hydrogen, alkylsulfonyl, arilmetilenamino (Te-N = CHR ^H1, wherein R ^1' is as defined above).

О I 16 -C-R (в която R¹⁶ означава водород, с алкил или халоген заместен алкил), ароматна група (както е определено за R”¹ по-горе), алкил или заместен алкил (при което алкиловата група е заместена с един или повече халогенни атома, циано, нитро, амино или меркаптогрупи).O 16 -CR (wherein R ¹⁶ is hydrogen, alkyl or halogen substituted alkyl), an aromatic group (as defined for R ¹ above), alkyl or substituted alkyl (wherein the alkyl group is substituted by one or more halogen atoms, cyano, nitro, amino or mercapto groups).

Предпочитани ///З-субституирани-2-оксо-1-имидазолидинил/карбонил/амино/ заместени ацетилни групи с горната формула са тези, при които R¹ означава фенил или 2-тиенил. Също така предпочитани са тези групи, при които R¹⁵ означава водород, метилсулфонил,Preferred /// 3-substituted-2-oxo-1-imidazolidinyl (carbonyl) amino) substituted acetyl groups of the above formula are those wherein R ¹ is phenyl or 2-thienyl. Also preferred are those groups wherein R ¹⁵ is hydrogen, methylsulfonyl,

οο

FF

ΟΟ

Терминът “арил” е заместен или незаместен ароматен радикал като фенил, толуил, ксилил, мезитил, (куменил) нафтил и други, където ариловата група може да има от 1 до 3 подходящи заместителя като халоген (флуор, хлор, бром и т.н.), хидроксигрупа и др.The term "aryl" is a substituted or unsubstituted aromatic radical such as phenyl, toluyl, xylyl, mesityl, (cumene) naphthyl and the like, wherein the aryl group may have from 1 to 3 suitable substituents such as halogen (fluorine, chlorine, bromine, etc.) .), hydroxy group and others.

Под термина “нисш алканоил” или “алканоил” се има предвид група с формула:The term "lower alkanoyl" or "alkanoyl" means a group of the formula:

R -СI о в която R²⁵ означава (Ц _б нисша алканкарбонова киселина, например ацетил, формил, пропионил, бутирил и други подобни.R-Cl 10 in which R ²⁵ is (C _1-6 lower alkanecarboxylic acid, for example acetyl, formyl, propionyl, butyryl and the like.

Под термина “заместен фенил” се има предвид фенил моно или двузаместен с халоген (хлор, бром, флуор и т.н.), нисш алкил, амино, нитро или трифлуорметил.The term "substituted phenyl" refers to phenyl mono- or di-substituted with halogen (chlorine, bromine, fluorine, etc.), lower alkyl, amino, nitro or trifluoromethyl.

Под термина “заместен алкил” се има предвид “нисша алкилна” група, заместена например с халоген (хлор, флуор, бром и т.н.), трифлуорметил, амино, циано и т.н.The term "substituted alkyl" refers to a "lower alkyl" group substituted for example by halogen (chlorine, fluorine, bromine, etc.), trifluoromethyl, amino, cyano, etc.

Под термина “нисш алкенил” се разбират правоверижни или с разклонени вериги въглеводородни групи, които съдържат една олефинова двойна връзка, съдържащи от 2 до 6 въглеродни атома, т.е.радикали на съединения с формула С_пК_2п, където η има стойност от 2 до 6, например алкил, винил и т.н.The term "lower alkenyl" refers to straight or branched chain hydrocarbon groups containing an olefinic double bond containing from 2 to 6 carbon atoms, i.e., radicals of compounds of formula C _p K _2n , where η has a value of 2 to 6, for example alkyl, vinyl, etc.

Под термина “аралкил” се има предвид въглеводородна група, притежаваща ароматна и алифатна структура, т.е. въглеводородна група, в която водороден атом от нисша алкилова група е заместен с моноциклична арилна група, например фенил, толуил и т.н.The term "aralkyl" refers to a hydrocarbon group having an aromatic and aliphatic structure, i.e. a hydrocarbon group in which a hydrogen atom of a lower alkyl group is substituted by a monocyclic aryl group, for example phenyl, toluyl, etc.

Изразът 5- или 6-членен хетероцикличен радикал, съдържащ от 1 до 3 хетероатома, избрани между кислород, азот и сяра, означават следните групи: пиридил, пиперидил, пиперидино, N-оксидо-пиридил, пиримидил, пиперазинил, пиролидинил, пиридазинил, Νокси-пиридазинил и т.н., а 5-членен азотсъдържащ хетеропръстен например е пиразолил, имидазолил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил,The term 5- or 6-membered heterocyclic radical containing from 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur means the following groups: pyridyl, piperidyl, piperidino, N-oxido-pyridyl, pyrimidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyridazine -pyridazinyl, etc., and the 5-membered nitrogen-containing hetero ring is, for example, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl,

1,2,4-тиадиазалил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, ί ,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1Н-тетра- 5 золил, 2Н-тетразолил, и т.н. Всеки от тези хетеропръстени може да бъде освен това заместен и с други заместители. Като заместители могат да се споменат например нисши алкили като метил, етил, пропил и т.н., нисши алкок- 10 сигрупи като метокси, етокси и т.н., халоген като хлор, бром и т.н., алкил, заместен с халоген като трифлуорметил, трихлоретил, аминометил, етиламинометил и т.н., амино, меркапто, хидроксил, карбамоил или карбоксилнигрупи 15 и т.н.1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl, ί, 2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H-tetra-5 solyl, 2H-tetrazolyl, etc. Each of these hetero rings can also be substituted by other substituents. For example, lower alkyls such as methyl, ethyl, propyl, etc., lower alkoxy-10 groups such as methoxy, ethoxy, etc., halogen such as chlorine, bromine, etc., alkyl substituted, may be mentioned. with halogen such as trifluoromethyl, trichloroethyl, aminomethyl, ethylaminomethyl, etc., amino, mercapto, hydroxyl, carbamoyl or carboxyl groups 15, etc.

Под термина “циклонисшалкил” се има предвид 3-6 членен наситен въглероден пръстен, например циклопропил, циклобутил, циклохексил и други. 20The term "cyclonecylalkyl" refers to a 3-6 membered saturated carbon ring, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl and the like. 20

Под лесно хидролизиращи се естери на съединенията с формула 1, се подразбират съединения с формула 1, карбоксилната група в които (т.е. 2-карбоксилната група) е/са под формата на лесно хидролизираща се естерна 25 група или групи. Такива естери, които могат да са от обикновен тип, например са нисшите алканоилоксиалкиловите естери например ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-ацетоксиетил и 1-пивалоилоксиетилестер, нисшите 30 алкоксикарбонилоксиалкиловите естери като метоксикарбонилоксиметил, 1 -етоксикарбонилоксиетил и 1-изопропоксикарбонилоксиетил естер, лактониловите естери като фталидилови и тиофталидилови естери, нисши алкокси- 35 метилови естери като метоксиметилов естер и нисши алканоиламинометилови естери, например ацетамидометилов естер. Могат да се използват и други естери като бензилов и цианометилов естер. 40By readily hydrolysable esters of the compounds of formula I are meant compounds of formula 1, the carboxyl group of which (i.e. the 2-carboxyl group) is / are in the form of an easily hydrolyzable ester group 25 or groups. Such esters may be of the ordinary type, such as the lower alkanoyloxyalkyl esters such as acetoxymethyl, pivalloxymethyl, 1-acetoxy and 1-piloyloxyethyl ester, lower 30 alkoxycarbonyl, methoxycarbonyl, methoxycarbonyl, and the like; thiophthalidyl esters, lower alkoxy-35 methyl esters such as methoxymethyl ester and lower alkanoylaminomethyl esters, for example acetamidomethyl ester. Other esters such as benzyl and cyanomethyl esters may also be used. 40

Примери на соли на съединенията с формула 1 са алкалнометалните соли, например натрие и калиева сол, амониева сол, соли на алкалоземните метали като калциева сол, соли с органични бази като соли с амини (соли с 45 N-етил-пиперидин, прокаин, дибензиламин,Examples of salts of the compounds of formula I are alkali metal salts, for example sodium and potassium salt, ammonium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt, organic base salts such as amine salts (salts with 45 N-ethyl-piperidine, procaine, dibenzylamine ,

Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, алкиламино или диалкиламини) както и соли с аминокиселини, например такива с аргинин или лизин. 50Ν, Ν′-dibenzylethylenediamine, alkylamino or dialkylamines) as well as salts with amino acids, such as arginine or lysine. 50

Съединенията с формула 1, когато съдържат алкална функционална група катоThe compounds of formula 1 when containing an alkaline functional group such as

Предпочитан клас формула аминогрупа, образуват също присъединителни соли с органични или неорганични киселини. Например такива соли са хидрохалогенидите (хидрохлориди, хидробромиди и хидройодиди) и с други минерални киселини като сулфати, нитрати, фосфати и подобни, алкилсулфонати и моноарилсулфонати като етансулфонати, толуолсулфонати, бензолсулфонати и други подобни и също други органични киселинни соли като ацетати, тартарати, малеати, цитрати, бензоати, салицилати, аскорбати и подобни.A preferred class of formula amino group also forms organic or inorganic acid addition salts. For example, such salts are hydrohalides (hydrochlorides, hydrobromides and hydroiodides) and with other mineral acids such as sulfates, nitrates, phosphates and the like, alkyl sulfonates and monoarylsulfonates, other toluenesulfonates, benzenesulfonates, benzenates , citrates, benzoates, salicylates, ascorbates and the like.

Съединенията с формула 1, както и техните соли и лесно хидролизиращи се естери, могат да бъдат хидрати. Хидратирането може да се извърши в процеса на получаването им или може да стане постепенно в резултат на хигроскопични свойства на първоначално безводния продукт.The compounds of formula I, as well as their salts and easily hydrolysable esters, may be hydrates. Hydration may be effected in the process of preparation or may be gradual as a result of the hygroscopic properties of the initially anhydrous product.

съединения са сcompounds are with

СООН ° в която R¹ има посочените по-горе значения, R^ означава водород или аминозащитна група като тритил или хлорацетил, R^ означава водород, нисш алкил или група с формулата *22 —С—СООН I *2.<COOH ° in which R ¹ has the above meanings, R 2 represents hydrogen or an amino protecting group such as trityl or chloroacetyl, R 1 represents hydrogen, lower alkyl or a group of the formula * 22 -C-COOH I * 2.

в която R₂₂ и R_M означават водород или нисш алкил или R₂₂ и R^ заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват 37 въглероден пръстен, например циклопропилов, циклобутилов или циклопентилов. За предпочитане са съединенията с формула II, при които R_M означава водород, R_2I означава метил или група с формулатаwherein R ₂₂ and R _M denote hydrogen or lower alkyl or R ₂₂ and R 16 together with the carbon atom to which they are attached form a 37 carbon ring, for example cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl. Preferably the compounds of formula II in which R _M is hydrogen, R _2I is methyl or a group of the formula

Т“ —С—СООНT-C-COOH

I *2J в която R₂₂ и Rjj означават водород или nor₂₁ I * 2J in which R ₂₂ and Rjj denote hydrogen or nor ₂₁

RjoNHRjoNH

метил.methyl.

За предпочитане е групата nor₂₁ The nor ₂₁ group is preferably

IIII

да е в син-форма, т.е. Z-формата. За предпочитане е R¹ да е формулатаbe in blue-form, i.e. Z-format. Preferably R ¹ is the formula

в която Z означава »30in which Z stands for »30

С или азот, R₃₀ означава водород или 20 халоген; R₃₁ означава водород, нисш алкил, нисш алкенил, С_{3 7} циклоалкил, халоген нисш алкил или моно, ди и три-халогенфенил; и R₃₁ взети заедно означават нисш алкиден мо но-оксигрупа с 2-4 въглеродни атома или нисша алкиден диоксигрупа, съдържаща 1-2 въглеродни атома;C or nitrogen, R ₃₀ represents hydrogen or 20 halogen; R ₃₁ represents hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, C _3-7 cycloalkyl, halogen lower alkyl or mono, di and tri-halogenphenyl; and R < ₃₁ > taken together denote a lower alkyd mono-oxy group of 2-4 carbon atoms or a lower alkyd dioxy group containing 1-2 carbon atoms;

R₃₁ означава водород, халоген, нисш алкил, 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 3 хетероатома като кислород, азот и сяра, който може да е заместен; R₃₃ означава водород и халоген иR ₃₁ represents hydrogen, halogen, lower alkyl, a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing from 1 to 3 heteroatoms such as oxygen, nitrogen and sulfur, which may be substituted; R ₃₃ stands for hydrogen and halogen and

R₃₁ и R₃₃ взети заедно означават С_мнисш алкиден диоксигрупа.R ₃₁ and R ₃₃ taken together represent a C _1-4 alkyd dioxy group.

При едно предпочитано изпълнение Z означава »30In one preferred embodiment, Z is " 30

-скъдето R_M означава водород, хлор и флуор, за предпочитане водород или флуор; R₃₁ означава висш алкил, за предпочитане метил или пиперизинил, който може да е заместен при 4-азотния атом с нисша алкилова група, най-добре метилова, и R_J3 означава водород или хлор или флуор, по-добре водород или флуор, най-добре флуор.-where R _M is hydrogen, chlorine and fluorine, preferably hydrogen or fluorine; R ₃₁ represents higher alkyl, preferably methyl or piperizinyl, which may be substituted on the 4-nitrogen atom by a lower alkyl group, most preferably methyl, and R _J3 means hydrogen or chlorine or fluorine, more preferably hydrogen or fluorine, most preferably better fluorine.

R» *32R »* 32

I RjiAnd Rji

в която R₂₀,R₂₁,Z,R_3|,R₃₂ и R₃₃ имат посо- 35 чените значения.in which R ₂₀ , R ₂₁ , Z, R _{3 |} , R ₃₂ and R ₃₃ have the meanings indicated.

Съединенията с формула 1 и техните соли, естери и хидрати могат да се използват като средства за борба с бактериални инфекции (включително на пикочните пътища и ди- 40 хателни инфекции) при млекопитаещи видове, например кучета, котки, коне и т.н., и при хора. Цефалоспорините проявят активност срещу широк спектър грамнегативни и грампозитивни бактерии. 45The compounds of formula I and their salts, esters and hydrates may be used as a means of combating bacterial infections (including urinary tract and respiratory infections) in mammals such as dogs, cats, horses, etc., and in humans. Cephalosporins are active against a wide range of gram-negative and gram-positive bacteria. 45

Активността ин витро на съединенията съгласно изобретението се измерва чрез минималната концентрация, която инхибира микроорганизмите в мл, като се използва АгарУел дифузионният метод или бульонен метод 50 чрез разреждане срещу различни грампозитивни и грамнегативни организми както следва:The in vitro activity of the compounds according to the invention is measured by the minimum concentration that inhibits the microorganisms in ml using the Agarwell diffusion method or broth method 50 by dilution against various gram-positive and gram-negative organisms as follows:

съединение A: /6R-(6a, 7β)/-3-///(1t етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4,2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, хидрат;Compound A: (6R- (6a, 7β)) -3 - /// (1t ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl) carbonyl (oxy) methyl-8-oxo-7 ((phenoxyacetyl) amino) -5-thia-1-azabicyclo [4,2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrate;

съединение В: /6R-(6a, 7β)/-3-///(5етил-5,8-дихидро-8-окси-1,3-диоксо/4,5-g/xHнолин-7-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, мононатриева сол;Compound B: (6R- (6a, 7β)) -3 - /// (5ethyl-5,8-dihydro-8-oxy-1,3-dioxo / 4,5-g / xHolin-7-yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino (5-thia-1-azabicyclo) 4.2.0 (oct-2-ene-2-carboxylic acid, monosodium salt;

съединение С: /6R-(6a, 7β) (Z)/-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил/ амино/-3-///(1 -етил-1,4-дихидро-7-метил-4оксо-1,8-нафтхидрин-З-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина, натриева сол;Compound C: (6R- (6a, 7β) (Z) / - 7 - [(2amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -3 - [(1-ethyl-1,4-dihydro) -7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl) carbonyl (oxy) methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2en-2-carboxylic acid, sodium salt;

Съединение Д: /6R-(6a, 7β)(Z)/-7-//2амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил/амино/-3-/// (5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-£/хинолин-7-ил) карбонил/метил/-Compound D: (6R- (6a, 7β) (Z) / - 7 - [(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -3 - [(5-ethyl-5,8-dihydro- 8-oxo-1,3-dioxolo (4,5- pound / quinolin-7-yl) carbonyl (methyl) -

8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина, натриева сол;8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2carboxylic acid, sodium salt;

съединение Е: /6R-(6a, 7β)/-3-////Ιοτιυι-ό-ίίνιγορ-Ι^-ΑΗΧΗΑρο^-^-φορΜίιζι-Ι-ΠΗперазин)-4-оксо-хинолин-3-ил/-карбонил/окси/метил-8-оксо-7-/ (феноксиацетил)амино/-compound E: / 6R- (6a, 7β) / - 3 - //// Ιοτιυι-ό-ίίνιγορ-Ι ^ -ΑΗΧΗΑρο ^ - ^ - φορΜίιζι-Ι-ΠΗperazin) -4-oxo-quinolin-3-yl / -carbonyl (oxy) methyl-8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino) -

5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол;5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid, sodium salt;

съединение Г: /6R-(6a, 7β)/-3-///(-5етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5^/ хинолин-7-ил) карбонил / окси/метил/-8-оксо7- / (2-тиенилацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло-/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол;Compound D: (6R- (6a, 7β)) -3 - [(5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo / 4,5-quinolin-7-yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo7- ((2-thienylacetyl) amino) -5-thia-1-azabicyclo- (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt;

съединение С: /6R-(6a , 7β)/-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил)-4-оксохинолин-3-ил/-карбонил/ окси/метил/-7-/(2-тиенилацетил) амино/-55 тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол;Compound C: (6R- (6a, 7β) N-3 - / / 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-formyl-1-piperazinyl) -4-oxoquinolin-3-yl (1-carbonyl) oxy (methyl) -7 - [(2-thienylacetyl) amino] -55 thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt;

съединение F: /6R-(6a, 7β)/-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (I -пиролидинил) -compound F: (6R- (6a, 7β)) -3- (3) // ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-pyrrolidinyl) -

4-оксо-хинолин-З-ил/карбонил/окси/метил/— 10 8-оксо-7-/ (феноксиацетил)амино/-5-тиа-1 азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол;4-oxo-quinolin-3-yl) carbonyl (oxy) methyl) -10 8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino (-5-thia-1 azabicyclo) 4.2.0 (oct-2-ene-2-) carboxylic acid, sodium salt;

съединение G: /6R-(6a, 7β)(Ζ)/-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/ами15 но/-3-////1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-(1пиролидинил) -4-оксохинолин-3-ил/-карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.Compound G: (6R- (6a, 7β) (/) N-7 - [(2amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -3- [H] - 1-ethyl-6-fluoro- 1,4-dihydro-7- (1-pyrrolidinyl) -4-oxoquinolin-3-yl] -carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene- 2-carboxylic acid, sodium salt.

Иа витро минималната жвхябяраца концентрата (мкг/мл) по бульонния метод чрев разреждаш·Ia Vitro Minimal Concentrate of concentrate (µg / ml) by the broth method is diluted ·

СъединенияCompounds

. култура . culture A A B B C C D D E E F F O Oh H 1 H 1 £ colt 41 £ colt 41 32 32 2 2 0.5 0.5 0.25 0.25 8 8 2 2 8 8 32 32 0.5 0.5 К. pneumoniae А K. pneumoniae A 16 16 1 1 0.5 0.5 0.25 0.25 2 2 1 1 4 4 32 32 0.5 0.5 £ cloacae 957ОА £ cloacae 957OA 64 64 2 2 2 2 1 1 8 8 2 2 8 8 32 32 2 2 £ cloacae 948· 1 £ cloacae 948 · 1 — - 2 2 8 8 1 1 8 8 1 1 8 8 32 32 4 4 £ cloacae 2367-2 £ cloacae 2367-2 — - 1 1 16 16 2 2 4 4 1 1 32 32 32 32 4 4 £ cloacae 7099 £ cloacae 7099 16 16 0.5 0.5 8 8 0.3 0.3 2 2 0.5 0.5 2 2 2 2 2 2 £ cloacae 214 £ cloacae 214 128 128 2 2 8 8 0.3 0.3 8 8 2 2 64 64 32 32 4 4 Λ eulgaris АТСС 6310 Λ eulgaris ATCC 6310 8 8 0.5 0.5 0.25 0.25 0.063 0.063 4 4 0.5 0.5 4 4 32 32 0.5 0.5 P. mtrabilis 190 P. mtrabilis 190 8 8 0.5 0.5 0.16 0.16 0.008 0.008 0.3 0.3 0.3 0.3 4 4 0.5 0.5 0.031 0.031 i martescens SM and martescens SM 16 16 1 1 1 1 0.3 0.3 4 4 1 1 4 4 32 32 1 1 Λ aeruginosa Slone 130 Λ aeruginosa Slone 130 128 128 32 32 128 128 16 16 16 16 32 32 32 32 32 32 8 8 Л aeruginosa 503-36 L aeruginosa 503-36 128 128 64 64 128 128 32 32 32 32 64 64 64 64 64 64 32 32 £ aureus Smith £ aureus Smith 0.23 0.23 0.25 0.25 2 2 2 2 0.063 0.063 0.23 0.23 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 S aureus 93 S aureus 93 — - 4 4 8 8 4 4 2 2 4 4 4 4 0.5 0.5 0.5 0.5

За борба с бактериални инфекции при млекопитаещи съединението съгласно изобретението може да се приложи към организма, нуждаещ се от него, в количество от 5 до 500 мг/кг дневно, за предпочитане от 10 до 100, най-добре от 10 до 55 мг/кг дневно.For the control of bacterial infections in mammals, the compound of the invention may be administered to an organism in need thereof in an amount of from 5 to 500 mg / kg per day, preferably from 10 to 100, most preferably from 10 to 55 mg / kg daily.

Всички начини на приложение, използвани преди за пеницилини и цефалоспорини на мястото на инфекцията, могат да се използват и с новата група двойнодействащи цефа11 лоспорини съгласно изобретението. Такива методи на приложение включват венозно или мускулно инжектиране или вътрешно приложение чрез супозитории.All routes of administration previously used for penicillins and cephalosporins at the site of infection can also be used with the new group of dual-acting cephalosporins of the invention. Such administration methods include intravenous or intramuscular injection or internal administration via suppositories.

Следните схеми на реакции илюстрират 5 методите и междинните продукти, намиращи приложение при получаването на новите съединения с формула 1.The following reaction schemes illustrate the 5 methods and intermediates useful in the preparation of novel compounds of formula 1.

При следващите схеми, когато има заместител, който може да бъде засегнат при 10 реакцията, той трябва да се защити, като се използват добре известни защитни групи. Например аминогрупи могат да се защитят с лесно отстраними защитни групи, използвани в пептидната химия. Такива например са алкок- 15 сикарбонилна група като терц.-бутоксикарбонил на и т.н., заместена алкоксикарбонилна група като трихлоретоксикарбонил и т.н., заместена алкилкарбонилна, например монохлорметилкарбонил, или заместена аралкилоксикарбонилна група като р-нитробензилоксикарбонил.In the following schemes, where there is a substituent which may be affected by the 10 reaction, it must be protected using well known protecting groups. For example, amino groups can be protected by easily removable protecting groups used in peptide chemistry. Such are, for example, an alkoxy-15carbonyl group such as tert-butoxycarbonyl, etc., a substituted alkoxycarbonyl group such as trichloroethoxycarbonyl, etc., a substituted alkylcarbonyl, for example monochloromethylcarbonyl, or a substituted aralkyloxycarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonylcarbonyl.

Предпочитана защитна група е терц.бутилоксикарбонил (т-ВОС).A preferred protecting group is tert-butyloxycarbonyl (t-BOC).

Като естерни защитни групи може да се използва естерна форма, която лесно се превръща в свободна карбоксилна група при меки условия. Примери на естерни защитни групи например са терц.-бутил, р-нитробензил, бензхидрил, алил и други. Следните схеми на реакции показват нови методи и междинни продукти при получаването на съединение съгласно претенция 1:As the ester protecting groups, an ester form can be used, which is easily converted to the free carboxyl group under mild conditions. Examples of ester protecting groups, for example, are tert-butyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, allyl and the like. The following reaction schemes show novel methods and intermediates for the preparation of a compound according to claim 1:

Схема IScheme I

където RpR₂ и R_} имат посочените значения.where RpR ₂ and R _} have the meanings indicated.

В горната схема на реакция, в зависимост от избраната естерна защитна група и използвания халоген, двойната връзка в цефемовия пръстен може да бъде Δ3 или Δ2 с оглед на сярния атом, дължащо се на изомеризация. Смесеният продукт може, ако е необходимо, да бъде пречистен, като се получи само желаният изомер чрез получаване на сулфоксида (IX) и последващо редуциране на това съединение или да се пречисти чрез разделяне на двата изомера.In the above reaction scheme, depending on the ester protecting group selected and the halogen used, the double bond in the cephem ring may be Δ3 or Δ2 with respect to the sulfur atom due to isomerization. The mixed product may, if necessary, be purified to give only the desired isomer by preparation of the sulfoxide (IX) and subsequent reduction of this compound, or purified by separating the two isomers.

Схема IScheme I

VI- VIIVI- VII

Съединението с формула VI, което е известно или може да се получи аналогично (например US 4406899 и US 4266049) взаимодейства със солта на избрания хинолон. Реакцията се провежда в нехидроксилен разтворител като диметилформамид, метиленхлорид или Ν,Νдиметилацетамид. Могат да се използват и други нехидроксилни разтворители. Подходящи соли на хинолоновата киселина например са натриевата, калиевата, цезиевата, тетрабутиламониевата или тетраметиламониевата. Hal означава халоген, за предпочитане бром или йод. Реакцията се провежда при около 0°С до 80°С, за предпочитане при стайна температура.The compound of formula VI, which is known or can be prepared analogously (e.g., US 4406899 and US 4266049) is reacted with the salt of the quinolone selected. The reaction is carried out in a non-hydroxyl solvent such as dimethylformamide, methylene chloride or N, N-dimethylacetamide. Other non-hydroxyl solvents may be used. Suitable quinolonic acid salts are, for example, sodium, potassium, cesium, tetrabutylammonium or tetramethylammonium. Hal means halogen, preferably bromine or iodine. The reaction is carried out at about 0 ° C to 80 ° C, preferably at room temperature.

VII- VIII или XVII-VIII or X

След това на съединението с формула VII се отстранява защитната група, като се използват средства, съвместими с естерната защитна група, която е използвана. Така например се използват следните реактиви и съответните им съвместими естери: паранитробензил-отстранява се чрез хидролиза в присъствието на натриев сулфид при или под 0° С до стайна температура в разтворител като диметилформамид (воден) ;терц.-бутилов естер-отстранява се чрез взаимодействие с трифлуороцетна киселина в присъствието на анизол при около 0° С до стайна температура с или без разтворител като метиленхлорид, или алилови естери-отстраняват се чрез паладий (0) катализирана трансалилираща реакция в присъствието на натриева или калиева сол на 2етил хексаноена киселина, виж J. Org. Chem., 1982, 47, 587.The compound of formula VII is then deprotected using agents compatible with the ester protecting group used. For example, the following reagents and their corresponding compatible esters are used: paranitrobenzyl-removed by hydrolysis in the presence of sodium sulfide at or below 0 ° C to room temperature in a solvent such as dimethylformamide (aqueous); tert-butyl ester removed by reaction with trifluoroacetic acid in the presence of anisole at about 0 ° C to room temperature, with or without a solvent such as methylene chloride, or allyl esters, is removed by palladium (O) catalyzed transylating reaction in the presence of sodium or potassium salt of 2 ethyl hexanoic acid, see J. Org. Chem., 1982, 47, 587.

VIII- IXVIII- IX

Ако настъпи изомеризиране на двойната връзка, съединение е формула VIII след то ва се окислява с перкиселина като метахлорпербензоена в разтворител, например метиленхлорид като реакцията протича при температура от -20° до 40°С, за предпочитане около 0°С.If double bond isomerization occurs, a compound of formula VIII is then oxidized with peracid such as methachloroperbenzoate in a solvent, for example methylene chloride, the reaction being carried out at a temperature of -20 ° C to 40 ° C, preferably about 0 ° C.

1X-I1X-I

Съединението с формула IX след това се редуцира до желания краен продукт I, като се използва една от разнообразните реакции. Например третиране с фосфорен трихлорид в диметилформамид или с трифлуороцетен анхидрид в присъствието на натриев йодид в ацетон /метиленхлорид. Температурата за осъществяване и на двете реакции е от 0°С до 20°с, за предпочитане около 0°С.The compound of formula IX is then reduced to the desired final product I using one of a variety of reactions. For example, treatment with phosphorus trichloride in dimethylformamide or with trifluoroacetic anhydride in the presence of sodium iodide in acetone / methylene chloride. The reaction temperature for both reactions is from 0 ° C to 20 ° C, preferably about 0 ° C.

Пример 1. Смес от /6R-(6a, 7β)/-3-/// (1 -етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо7-/(феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина (4нитрофенил) метилов естер и /2R-(2a, 6α, 7β)-3-///(1-етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-З-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил) амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-3ен-2-карбонова киселина (4-нитрофенил) метилов естерExample 1. Mixture of (6R- (6a, 7β)) -3- [(1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo7 - ((phenoxyacetyl) amino) -5-thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid (4nitrophenyl) methyl ester and / 2R- (2a , 6α, 7β) -3 - /// (1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl) carbonyl / oxy / methyl / -8-oxo -7 - [(Phenoxyacetyl) amino] -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-3en-2-carboxylic acid (4-nitrophenyl) methyl ester

Разтвор на 22,4 г (0,040 мола) /6R-(6a, 7β) /-3- (бромметил) -8-оксо-7-/ (феноксиацетил)амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина (4-нитрофенил) метилов естер и 10,1 г (0,040 мола) 1-етил-1,4дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3карбонова киселина натриева сол в 200 мл сух диметилформамид се бърка в среда на аргон в продължение на 5 часа. Разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с наситен разтвор на сол, обезцветява се с активен въглен, суши се над натриев сулфат и се концентрира до малък обем под намалено налягане. При това изкристализират продуктите от заглавието. Матерната луга се пречиства чрез колонна хроматография върху 800 г неутрален силикагел (0,063 - 0,200 мм, 70-230 меша ASTM), като за елюент се използва етилацетат. Подходящите фракции се събират и изкристализират от етилацетат, за да се получат допълнителни количества от крайните продукти. Сместа от изомери се използва за следващата реакция. Чист Δ3 изомер се получава чрез фракционна кристализация от етилацетат, аA solution of 22.4 g (0.040 mol) / 6R- (6a, 7β) / -3- (bromomethyl) -8-oxo-7- / (phenoxyacetyl) amino (-5-thia-1-azabicyclo) 4.2.0 (oct-2en-2-carboxylic acid (4-nitrophenyl) methyl ester and 10.1 g (0.040 mol) of 1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3carboxylic acid sodium salt in 200 ml of dry dimethylformamide was stirred under argon for 5 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated salt solution, decolorized with activated carbon, dried over sodium sulfate and concentrated to a small volume under reduced pressure. In doing so, the products of the title crystallize. The mother liquor was purified by column chromatography on 800 g of neutral silica gel (0.063-0.200 mm, 70-230 mesh ASTM) using ethyl acetate as the eluent. Appropriate fractions were collected and crystallized from ethyl acetate to obtain additional amounts of the final products. The mixture of isomers is used for the next reaction. Pure Δ3 isomer is obtained by fractional crystallization from ethyl acetate, a

Δ2 изомерът се изолира чрез препаративна тънкослойна хроматография на матерната луга върху плочки на Мерк (Силикагел 60 F-254). Физическите свойства на двата изомера са както следва:The Δ2 isomer was isolated by preparative thin layer chromatography on mother liquor on Merck plates (Silica gel 60 F-254). The physical properties of the two isomers are as follows:

АЗ-изомер: ИЧ (КВг) 3405, 1785, 1735, 1697, 1637, 1520, 1348 см¹; масспектър m/z 714 (М*+Н), 736 (M⁺+Na);AZ-isomer: IR (KBr) 3405, 1785, 1735, 1697, 1637, 1520, 1348 cm ¹ ; mass spectrum m / z 714 (M * + H), 736 (M ⁺ + Na);

А2-изомер: ИЧ (КВг) 3560, 3480, 3415, 1780, 1745, 1693, 1620, 1520 см¹, масспектър m/z 713 (М⁺).A2 isomer: IR (KBr) 3560, 3480, 3415, 1780, 1745, 1693, 1620, 1520 cm ¹ , mass spectrum m / z 713 (M ⁺ ).

Пример 2. /2R-(2a, 6α, 7β)-3-///(1етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-З-ен-карбонова киселинаExample 2 (2R- (2a, 6α, 7β) -3 - /// (1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl) carbonyl (oxy) Methyl) -8-oxo-7- / (phenoxyacetyl) -amino / -5-thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-3-en-carboxylic acid

Разтвор на 2,80 г (0,0116 мола) натриев сулфид хидрат в 20 мл вода се прибавя на капки към разтвор на 6,11 г (0,00856 мола) смес от двата изомера от пример 1 в 45 мл диметилформамид при температура от -5° до -10°С. След 35 минути сместа се подкислява до pHA solution of 2.80 g (0.0116 mol) of sodium sulfide hydrate in 20 ml of water was added dropwise to a solution of 6.11 g (0.00856 mol) of a mixture of the two isomers of Example 1 in 45 ml of dimethylformamide at a temperature of -5 ° to -10 ° C. After 35 minutes, the mixture was acidified to pH

3,5 чрез прибавяне на 1 Ихлороводородна киселина, при което се утаява гумообразен продукт. След прибавяне на 50 мл етилацетат и 50 мл етер продуктът се втвърдява. Филтрира се, промива се с вода и етер и се суши при 50°С под вакуум над Р₂О₃, при което се получава крайният продукт. При прибавянето на още етер към филтрата се получава допълнително количество утайка, като се отфилтрира и се разтваря във воден разтвор на натриев бикарбонат. Водният разтвор се промива с етилацетат и след това се подкислява до pH 3,5. Разтворът на утаения гумообразен продукт в метиленхлорид се филтрира, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане, като получи допълнително количество от крайния продукт: ИЧ (КВг) 3420, 3300, 1773, 1720 см,; масспектър m/z 579 ( ΝΓ+Η).3.5 by the addition of 1 hydrochloric acid to precipitate a gummy product. After the addition of 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of ether, the product solidified. It was filtered, washed with water and ether and dried at 50 ° C under vacuum over P ₂ O ₃ to give the final product. Adding more ether to the filtrate gives an additional amount of precipitate, filtered off and dissolved in aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous solution was washed with ethyl acetate and then acidified to pH 3.5. The solution of the precipitated gum product in methylene chloride was filtered, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give an additional amount of the final product: IR (KBr) 3420, 3300, 1773, 1720 cm; mass spectrum m / z 579 (ΝΓ + Η).

Пример 3. /(6R-(6a, 7β)/-3-///(1-етил-Example 3 / (6R- (6a, 7β) / - 3 - /// (1-ethyl-

1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-Зил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил)-амино-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт2-ен-2-карбонова киселина S-окис1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino-5-thia-1-azabicyclo) 4.2.0 / oct2-ene-2-carboxylic acid S-oxide

Разтвор на 0,986 г (85% чист, 0,00486 мола) м-хлорпербензоена киселина в 15 мл метиленхлорид се прибавя на капки при бъркане към суспензия на 2,55 г (0,00442 мола) от крайния продукт от пример 2 в 60 мл метиленхлорид при 0°С. Сместа се бърка в продълже ние на 4 часа при 0° и се филтрира. Твърдата фаза се промива с метиленхлорид и се суши под намалено налягане, за да се получи крайният продукт: ИЧ (КВг) 3360, 1794, 1684, 1637, 1017 см¹; масспектър м/z 595 (ΝΓ+Η).A solution of 0.986 g (85% pure, 0.00486 mol) of m-chloroperbenzoic acid in 15 ml of methylene chloride was added dropwise while stirring to a suspension of 2.55 g (0.00442 mol) of the final product of Example 2 in 60 ml. methylene chloride at 0 ° C. The mixture was stirred for 4 hours at 0 ° and filtered. The solid was washed with methylene chloride and dried under reduced pressure to give the final product: IR (KBr) 3360, 1794, 1684, 1637, 1017 cm ¹ ; mass spectrum m / z 595 (ΝΓ + Η).

Пример 4. /6R-(6a, 7β)/-3-///(1-етил-EXAMPLE 4 6R- (6a, 7β) / - 3 - /// (1-ethyl-

1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1, 8-нафтхидрин3-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина, хидрат1,4-Dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-7 - / (phenoxyacetyl) -amino] -5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2carboxylic acid, hydrate

Към разтвор на 1,64 г (0,0109 мола) натриев йодид в 40 мл сух ацетон и 20 мл метиленхлорид се прибавят 1,30 г (0,00219 мола) от крайния продукт от пример 3. При бъркане суспензията се охлажда и при 0°С се прибавят 1,75 мл (0,0124 мола) трифлуороцетен анхидрид. След 30 минути се прибавя воден разтвор на натриев бикарбонат до pH 6,0. Прибавя се 1 N хлороводородна киселина до pH 3,5 и малката неразтворена част се отфилтрира и отстранява. Органичната фаза се промива с воден натриев сулфит, суши се над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се промива с етер и отново се утаява с метиленхлорид чрез прибавяне на етер. Така се получава крайният продукт.To a solution of 1.64 g (0.0109 mol) of sodium iodide in 40 ml of dry acetone and 20 ml of methylene chloride were added 1.30 g (0.00219 mol) of the final product of Example 3. The stirring was cooled and stirred. 1.75 ml (0.0124 mol) of trifluoroacetic anhydride were added at 0 ° C. After 30 minutes, an aqueous solution of sodium bicarbonate was added to pH 6.0. 1 N hydrochloric acid was added to pH 3.5 and the small undissolved portion was filtered off and removed. The organic phase was washed with aqueous sodium sulfite, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ether and re-precipitated with methylene chloride by the addition of ether. The final product is thus obtained.

Алтернативно, смес от 0,435 г (0,73 М мола) от крайния продукт съгласно пример 3 и 7 мл сух диметилформамид се бъркат и охлаждат до -12° и се прибавя 0,128 мл (1,4 М мола) фосфорен трихлорид. След 7 минути се добавят още нови 0,027 мл фосфорен трихлорид. Сместа се бърка 6,5 минути. Прибавя се студен разтвор на 0,428 г (5,1 М мола) натриев бикарбонат в 70 мл вода. Утайката се отфилтрира, промива се с вода, суши се под намалено налягане над двуфосфорен петоокис и се получава крайният продукт. Второ количество утайка се отделя от филтрата, която също представлява крайния продукт: ИЧ (КВг) 3420, 1785, 1708, 1620 см’¹, масспектър m/z 579 (М⁺+Н).Alternatively, a mixture of 0.435 g (0.73 M mol) of the final product according to Example 3 and 7 ml of dry dimethylformamide was stirred and cooled to -12 ° and 0.128 ml (1.4 M mol) of phosphorus trichloride was added. After 7 minutes, another 0.027 ml of phosphorus trichloride was added. The mixture was stirred for 6.5 minutes. A cold solution of 0.428 g (5.1 M mol) of sodium bicarbonate in 70 ml of water was added. The precipitate was filtered off, washed with water, dried under reduced pressure over phosphorus pentoxide to give the final product. A second amount of precipitate was separated from the filtrate, which also represents the final product: IR (KBr) 3420, 1785, 1708, 1620 ^cm-1, mass spectrum m / z 579 (M ⁺ + H).

Пример 5. /6R-(6a, 7β)/-3-///(5-етил-Example 5. 6R- (6a, 7β) / - 3 - /// (5-ethyl-

5,8-дихидро-8-оксо-1,8-диоксоло-/4,5-q/xHHOлон-7-ил) карбонил/окси/метил/-7-/(феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетил естер5,8-Dihydro-8-oxo-1,8-dioxolo- (4,5-q (XHolon-7-yl) carbonyl) oxy (methyl) -7 - ((phenoxyacetyl) -amino) -5-thia- 1-Azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester

Разтвор (1 ммол) на 5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7-карбонова киселина, натриева сол в 12 мл диме14 тилформамид се суши чрез бъркане в среда на азот с 1,50 г 4А молекулни сита в продължение на 1 час и след това се смесва с разтвор на /6R-(6a, 7Р)/-3-(йодметил)-8-оксо-7-/(феноксиацетил) амино/-5-тиа-1-азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер в 6 мл сух диметилформамид и се бърка 5 часа. Сместа се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря в етилацетат или етилацетат /метиленхлорид, промива се с воден разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства или чрез препаративна тънкослойна хроматография или чрез мигновенна хроматография, като се използва 8:2 смес от разтворители етилацетат и метиленхлорид за елюент.A solution (1 mmol) of 5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo / 4,5-µ / quinoline-7-carboxylic acid, sodium salt in 12 ml of dimethyltilformamide was dried by stirring under nitrogen with 1.50 g of 4A molecular sieves for 1 hour and then mixed with a solution of (6R- (6a, 7P)) - 3- (iodomethyl) -8-oxo-7 - / (phenoxyacetyl) ) amino) -5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester in 6 ml dry dimethylformamide and stirred for 5 hours. The mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in ethyl acetate or ethyl acetate / methylene chloride, washed with aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue was purified either by preparative thin layer chromatography or flash chromatography using an 8: 2 solvent mixture of ethyl acetate and methylene chloride as eluent.

Пример 6. /6R-(6a, 7β)(Z)/-3-///(1етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-ил) карбонил/окси/метил/-7-// (метоксиимино) 2- (трифенилметил) амино-4-тиазолил/ацетил/амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1диметилетилов естерExample 6 (6R- (6a, 7β) (Z) N-3 - [(1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl) carbonyl] oxy (methyl) -7 - [(methoxyimino) 2- (triphenylmethyl) amino-4-thiazolyl] acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene 2-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester

Реакцията от пример 5 се повтаря, като за реактиви се използват 1-етил-1,4-дихидро7-метил-4-оксо-1,8-нафтхидрин-3-карбонова киселина натриева сол и /6R-(6a, 7β) (Ζ)/-3йодметил-7-/ / (метоксиимино/2- (трифенилметил)амино-4-тиазолил/ ацетил/амино/-8-оксо-The reaction of Example 5 was repeated using 1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid sodium salt and / 6R- (6a, 7β) as reagents ( Ζ) N-3-methyl-7- (N) (methoxyimino / 2- (triphenylmethyl) amino-4-thiazolyl) acetyl (amino) -8-oxo-

5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1 -диметилетилов естер.5-Thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester.

Остатъкът в този пример се пречиства чрез мигновенна хроматография, като за елюент се използва 9:1 етилацетат/метиленхлорид.The residue in this example was purified by flash chromatography using 9: 1 ethyl acetate / methylene chloride as the eluent.

Пример 7. /6R-(6a, 7β)(Z)/-3-///(5етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло-/4,5-ч/ хинолин-7-ил) карбонил/оксо/метил/-7-// (метокси-имино) -/2- (трифенилметил) амино-4-тиазолил / ацетил/ амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естерEXAMPLE 7 6R- (6a, 7β) (Z) -3- [3- (5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo- / 4,5-h / quinoline-7) -yl) carbonyl / oxo / methyl) -7 - [(methoxy-imino) - / 2- (triphenylmethyl) amino-4-thiazolyl] acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo / 4.2 .0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester

Работи се както при пример 5, като за изходни продукти се използват 5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7карбонова киселина натриева сол и /6R-(6a, 7β) (Ζ) /-З-йодметил-7-// (метоксиимино) /2(трифенилметил)амино-4-тиазолил) ацетил/ амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт2-ен-2-карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер. В този пример остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография, като за елюент се използва 9:1 смес от етилацетат/ метиленхлорид.Work as in Example 5 using 5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo / 4,5-µ / quinoline-7carboxylic acid sodium salt and / 6R- (starting point). 6a, 7β) (Ζ) N-3-iodomethyl-7 - [(methoxyimino) / 2 (triphenylmethyl) amino-4-thiazolyl) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo / 4.2. 0 / oct2-ene-2-carboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester. In this example, the residue was purified by flash chromatography using a 9: 1 ethyl acetate / methylene chloride mixture as eluent.

Пример 8./6R-(6a, 7β)/-3-////1-етилб-флуор-1,4-дихидро-7-(-4-формил-1-пиперазинил)-4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил)амино/5-тиа-Example 8/6R-(6a, 7β) N-3 - / / 1-ethylb-fluoro-1,4-dihydro-7 - (- 4-formyl-1-piperazinyl) -4-oxo-quinoline- yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino (5-thiazole)

1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер1-Azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester

Работи се както при пример 5, като за изходни продукти се използват 1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -Work as in Example 5 using 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-formyl-1-piperazinyl) - starting materials

4-оксо-хинолин-карбонова киселина, мононатриева сол и /6R-(6a, 7β)/-3-(йoдмeτил)-8-okсо-7-/(феноксиацетил)-5-тиа-1-азабицикло-/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография, като за елюиране се използва смес метиленхлорид/метанол в съотношение 20:1.4-oxo-quinoline-carboxylic acid, monosodium salt and (6R- (6a, 7β)) -3- (iodoethyl) -8-oxo-7 - [(phenoxyacetyl) -5-thia-1-azabicyclo-] 4.2. Oct-2-ene-2-carboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester. The residue was purified by flash chromatography using a 20: 1 ratio of methylene chloride / methanol to elute.

Пример 9. /6R-(6a, 7β)-3-///(5-етил-Example 9. 6R- (6a, 7β) -3 - /// (5-ethyl-

5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-q/-хинолин-7-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол5,8-Dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo (4,5-q) -quinolin-7-yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino) - 5-Thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt

Разтвор на 3,00 г (4,52 ммола) от крайния продукт от пример 5 в 15 мл анизол се бърка при стайна температура, докато към него се прибавят 10,6 мл трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка 4 часа и се концентрира под намалено налягане до сухо. Остатъчното масло се разтваря в метиленхлорид и се прибавя вода. Прибавя се достатъчно количество натриев бикарбонат до pH 7,5. Сместа се бърка 20 минути и след това водната фаза се отстранява. Прибавянето на вода и на достатъчно количество натриев бикарбонат до pHA solution of 3.00 g (4.52 mmol) of the final product of Example 5 in 15 ml of anisole was stirred at room temperature while 10.6 ml of trifluoroacetic acid were added thereto. The mixture was stirred for 4 hours and concentrated under reduced pressure to dryness. The residual oil was dissolved in methylene chloride and water was added. Sufficient sodium bicarbonate is added to pH 7.5. The mixture was stirred for 20 minutes and then the aqueous phase was removed. Addition of water and sufficient sodium bicarbonate to pH

7,5 при бъркане се повтаря още два пъти. Трите водни екстракта се събират и сушат чрез замразяване. Остатъкът се пречиства чрез C_Igреверсивна фазова хроматография на Уотърс Преп 500А при използване на 50%-ен воден метанол. След изпаряване и сушене чрез замразяване се получава съединение от заглавието : ИЧ (КВг) 3410, 1765, 1635, 1528 см¹; масспектър m/z 630 (М⁺+Н), 652 (M*+Na).7.5 with stirring, repeat twice more. The three aqueous extracts were collected and freeze dried. The residue was purified by C _Ig reverse phase chromatography on Waters Prep 500A using 50% aqueous methanol. Evaporation and freeze-drying afforded the title compound: IR (KBr) 3410, 1765, 1635, 1528 cm ¹ ; mass spectrum m / z 630 (M ⁺ + H), 652 (M * + Na).

Пример 10. /6R-(6a, 7β)(Ζ)/-7-//2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/-амино/ -3-///(1 -етил-1,4-дихидро-7-метил-4-оксо-EXAMPLE 10 6R- (6a, 7β) (S) - - 7 - [(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] -amino] -3 - [(1-ethyl-1,4) -Dihydro-7-methyl-4-oxo-

1,8 -нафтхидрин-3-ил) -карбонил/ окси/метил/ -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-/4.2.0/окт-2-ен-2151,8-Naphthyridin-3-yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- (4.2.0) oct-2-ene-215

карбонова киселина, натриева солcarboxylic acid, sodium salt

Суспензия от 0,31 ммола от крайния продукт от пример 6 в 0,66 мл анизол се охлажда до 0°С в атмосфера на азот и се прибавят 3,3 мл трифлуороцетна киселина. Полученият раз- 5 твор се държи при 0° С в продължение на 18 часа и след това под намалено налягане при стайна температура се концентрира. Прибавя се метиленхлорид и отново се изпарява под намалено налягане. Остатъкът след това се стри- 10 ва с етилацетат, за да се получи твърд продукт, по възможност преди превръщането му в натриева сол. Ако се окаже невъзможно превръщането в твърд продукт, се получава натриевата сол. Във всеки от случаите твърдото ве- 15 щество или маслото се разтварят в 9 мл метиленхлорид и на капки се прибавя при 0 до 3° С към 9 мл воден разтвор на натриев бикарбонат, за да се поддържа крайно pH от 7,2-7,4. Суши се чрез замразяване и полученият остатък се 20 пречиства чрез Уотърс аналитикъл HPIC система, като се използва Уотман М9 ОДС-2 реверсивна фазова колона и се елюира с водаметанолен градиент (0-100% метанол, 20 минути) . След изпаряване и сушене чрез замра- 25 зяване, крайният продукт се получава и има следните данни: ИЧ (КВг) 3405, 3300, 3200, 1766, 1716, 1681, 1617, 1537 cm·¹.A suspension of 0.31 mmol of the final product of Example 6 in 0.66 ml of anisole was cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere and 3.3 ml of trifluoroacetic acid were added. The resulting solution was kept at 0 ° C for 18 hours and then concentrated under reduced pressure at room temperature. Methylene chloride was added and evaporated again under reduced pressure. The residue was then triturated with ethyl acetate to give a solid product, preferably before being converted to the sodium salt. If conversion to solid is impossible, the sodium salt is obtained. In each case, the solid or the oil was dissolved in 9 ml of methylene chloride and added dropwise at 0 to 3 ° C to 9 ml of aqueous sodium bicarbonate to maintain a final pH of 7.2-7. 4. It was freeze-dried and the resulting residue was purified 20 by a Waters analytical HPIC system using a Watman M9 ODS-2 reversed phase column and eluted with a water-methanol gradient (0-100% methanol, 20 minutes). After evaporation and freeze-drying, the final product is obtained and has the following data: IR (KBr) 3405, 3300, 3200, 1766, 1716, 1681, 1617, 1537 cm · ¹ .

Пример 11. /6R-(6a, 7β) (Z)/-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил/- 30 амино/-3-/// (5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3диоксоло/4,5-я/хинолин-7-ил)карбонил/окси/ метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло-/4,2,0/-окт-Example 11. 6R- (6a, 7β) (Z) - - 7 - // (2amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] - 30 amino / -3 - /// (5-ethyl-5,8 -Dihydro-8-oxo-1,3dioxolo (4,5-yl) quinolin-7-yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4,2,0] - Oct-

2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt

Като се работи по начина описан в при- 35 мер 10, но при използване на крайния продукт от продукт 7, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3400-3200, 1767, 1715, 1685, 1635, 1616, 1533 см¹; масспектър м/z 679 (НЧ-Н), 701 (МЧ-Na). 40Working as described in Example 35, but using the final product from Product 7, the title compound was obtained: IR (KBr) 3400-3200, 1767, 1715, 1685, 1635, 1616, 1533 cm ¹ ; mass spectrum m / z 679 (LH-H), 701 (MH-Na). 40

Пример 12. /6R-(6a, 7β) /-3-//// 1-етил-Example 12. 6R- (6a, 7β) / -3 - //// 1-ethyl-

6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-7-/ (феноксиацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-formyl-1-piperazinyl) -4-oxo-quinolinyl-carbonyl) oxy (methyl) -7- ((phenoxyacetyl) amino) -8-oxo- 5-thia-

1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова кисе- 45 лина, натриева сол1-Azabicyclo / 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid 45 sodium salt

При работа по начина от пример 10 и използване на крайния продукт от пример 8, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3420, 1768, 1668, 1620 см¹, масспектър 50 m/z 716 (МЧ-Н), 738 (МЧ-Na).Working in the manner of Example 10 and using the end product of Example 8, the title compound was obtained: IR (KBr) 3420, 1768, 1668, 1620 cm ¹ , mass spectrum 50 m / z 716 (MH-H), 738 ( MCH-Na).

Пример 13. /6R-(6a, 7β)/-3-/// (5-етил-Example 13. 6R- (6a, 7β) / - 3 - /// (5-ethyl-

5.8- дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7-ил) карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1диметилетилов естер5.8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo (4,5-c) quinolin-7-yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-7- (2-thienylacetyl) amino] -5- thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid, 1,1 dimethylethyl ester

При работа по начина, описан в пример 5, но използване за реактиви /6R-(6a, 7Р)/-3-(йодметил)-8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер и 5-етил-5,8-дихидро-7-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7-ил)карбонова киселина, натриева сол, се получава съединението от заглавието.Working as described in Example 5 but using for reagents (6R- (6a, 7P) / -3- (iodomethyl) -8-oxo-7- (2-thienylacetyl) amino) -5-thia-1 -azabicyclo (4.2.0) oct-2en-2-carboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester and 5-ethyl-5,8-dihydro-7-oxo-1,3-dioxolo / 4,5-μ / quinoline 7-yl) carboxylic acid, sodium salt, to give the title compound.

Пример 14. /6R-(6a, 7Р)/-3-///(5-етил-Example 14. 6R- (6a, 7R) / - 3 - / / (5-ethyl-

5.8- дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/-хинолин-7-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол5.8-Dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo (4,5-cis-quinolin-7-yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-7- (2-thienylacetyl) amino) - 5-Thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt

Работи се по начина от пример 10, но с крайния продукт от пример 13, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3410, 1763, 1682, 1632, 1608 см¹; масспектър m/z 620 (МЧ-Н), 642 (МЧ-Na.The procedure of Example 10 was carried out, but with the final product of Example 13, the title compound was obtained: IR (KBr) 3410, 1763, 1682, 1632, 1608 cm ¹ ; mass spectrum m / z 620 (MH-H), 642 (MH-Na).

Пример 15. /6R-(6a, 7β)-3-////-етил-Example 15 / 6R- (6a, 7β) -3 - //// - ethyl-

6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/ окси/метил/ -7-/ (2-тиенилацетил) амино/-8-оксо-5тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-formyl-1-piperazinyl) -4-oxo-quinolinyl-carbonyl) oxy (methyl) -7- ((2-thienylacetyl) amino) -8- oxo-5thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester

При работи по метода от пример 5, но при използване на реактивите /6Κ-(6α,7β)/3- (йодметил) -8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) амино/ -5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер и 1 -етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 пиперазинил)-4-оксо-хинолин-карбонова киселина, натриева сол, се получава съединението от заглавието.When working according to the method of Example 5 but using (6 /- (6α, 7β) / 3- (iodomethyl) -8-oxo-7- / (2-thienylacetyl) amino) -5-thia-1-azabicyclo reagents (4.2.2) oct2- [2- (2-carboxylic acid), 1,1-dimethylethyl ester and 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-formyl-1 piperazinyl) -4- oxo-quinoline-carboxylic acid, sodium salt, to give the title compound.

Пример 16. /6R-(6a, 7β)/-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-ил / карбонил/окси/ метил/-7-/ (2-тиенилацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева солEXAMPLE 16 6R- (6a, 7β) -3- 3 H -ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-formyl-1-piperazinyl) -4-oxo-quinolinyl (carbonyl) oxy (methyl) -7- ((2-thienylacetyl) amino) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt

Работи се по начина, описан в пример 10, но се използва крайният продукт от пример 15 и се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг): 3430,1765,1715,1662,1623 см··; масспектър m/z 706 (МЧ-Н).Work as described in Example 10, but use the final product of Example 15 to give the title compound: IR (KBr): 3430,1765,1715,1662,1623 cm ··; mass spectrum m / z 706 (MH-H).

Пример 17. /6R-(6a, 7β) (Z)-3-////l16 етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-(4-формил-1-пиперазинил)-4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-7-//(метоксиимино)/2-(трифенилметил) амино-4-тиазолил/ацетил/-амино/-8-5тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1 -диметилетилов естерExample 17. N- (6a, 7β) (Z) -3 - //// 1616 ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-formyl-1-piperazinyl) -4-oxo- quinolinyl-carbonyl / oxy / methyl-7 - [(methoxyimino) / 2- (triphenylmethyl) amino-4-thiazolyl] acetyl] -amino] -8-5thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct. 2-ene-2-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester

Работи се по начина, описан в пример 5, но при използване на реактивите /6R-(6a, 7β) (Ζ)/-3-(йодметил)-7-// (метоксиимино)-/2(трифенилметил)амино-4-тиазолил/ацетил/ амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-Work as described in Example 5, but using the (6R- (6a, 7β) (Ζ) / - 3- (iodomethyl) -7 - // (methoxyimino) - / 2 (triphenylmethyl) amino-4 reagents -thiazolyl / acetyl / amino / -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-

2-ен-2-карбонова киселина, 1,1диметилетилов естер и 1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-(4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-карбонова киселина, натриева сол, се получава съединението от заглавието.2-ene-2-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester and 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-formyl-1-piperazinyl) -4-oxo-quinoline-carboxylic acid, sodium salt, the title compound is obtained.

Пример 18. /6R-(6a, 7β) (Z) /-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/амино/-3-//// 1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-7(4-формил-1 -пиперазинил) -4-оксо-хинолин-Зил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева солExample 18. 6R- (6a, 7β) (Z) / -7 - // (2amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl / amino / -3- //// 1-ethyl-6-fluoro-1 , 4-Dihydro-7 (4-formyl-1-piperazinyl) -4-oxo-quinoline-3-yl-carbonyl / oxy / methyl / -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-2 -en-2-carboxylic acid, sodium salt

Работи се както при пример 10, но при използване на крайният продукт от пример 17, се получава крайното съединение от заглавието: ИЧ (КВг) 3420, 1765, 1712,1622 см'¹; масспектьр m/z 764 (ΝΓ+Η).Operating as in Example 10, but using the end product of Example 17, to give the final title compound: IR (KBr) 3420, 1765, 1712.1622 cm ^-1; mass spectrum m / z 764 (ΝΓ + Η).

Пример 19. /6R-(6a, 7β)/-3-////1 -етилб-флуор- 1,4-дихидро-7- (1 -пиролидинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-7-/(феноксиацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1диметилетилов естерExample 19 (6R- (6a, 7β)) -3 - //// 1-ethylb-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-pyrrolidinyl) -4-oxo-quinolin-yl / carbonyl / oxy (methyl) -7 - [(phenoxyacetyl) amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 1,1 dimethylethyl ester

Работи се както при пример 5, но се използват реактивите /6R-(6a, 7β)/-3-(йодметил) -8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/-амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, диметилетилов естер и 1етил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-7- (1 -пиролидинил)-3-хинолинкарбонова киселина, натриева сол, и се получава съединението от заглавието.Work as in Example 5, but the reagents (6R- (6a, 7β)) -3- (iodomethyl) -8-oxo-7- ((phenoxyacetyl) -amino) -amino / -5-thia-1 - azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid, dimethylethyl ester and 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-pyrrolidinyl) -3-quinolinecarboxylic acid, sodium salt, and the title compound was obtained.

Пример 20. /6R-(6a, 7р)/-3-////1-етил-Example 20. 6R- (6a, 7p) / - 3 - //// 1-ethyl-

6-флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиролидинил) -4-оксо-хинолин-ил / окси/метил/-7-/ (феноксиацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-pyrrolidinyl) -4-oxo-quinolinyl-oxy (methyl) -7- ((phenoxyacetyl) amino) -8-oxo-5-thia-1- azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt

При работа по начина от пример 10, но при използване на крайния продукт от пример 19, съединението от заглавието се получава със следните данни: ИЧ (КВг) 3410, 1770,Working in the manner of Example 10, but using the end product of Example 19, the title compound is obtained with the following data: IR (KBr) 3410, 1770,

1695, 1628 &<’; масспектър m/z 673 (М*+Н),1695, 1628 &<'; mass spectrum m / z 673 (M * + H),

695 (M*+Na).695 (M * + Na).

Пример 21. /6R-(6a, 7β)/(Ζ)-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиролидинил) -EXAMPLE 21 6R- (6a, 7β) / (S) -3 - / / Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-pyrrolidinyl) -

4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-7-/ / (метоксиимино) /2- (трифенилметил)амино-4тиазолил/ацетил/амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина,4-oxo-quinolinyl-carbonyl (oxy) methyl-7- (N- (methoxyimino) / 2- (triphenylmethyl) amino-4-thiazolyl) acetyl / amino) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo / 4.2 .0 / oct-2-en-2-carboxylic acid,

1,1 -диметилетилов естер1,1-dimethylethyl ester

Работи се по начина, описан в примерб, като се използват реактивите /6R-(6a, 7β)/3- (йодметил) -7-// (метоксиимино) /2- (трифенилметил) амино/-4-тиазолил/ацетил / амино/ -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина, 1,1 -диметилетилов естер и 1-етил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-7-(1-пиролидиноксил)-3-хинолин карбонова киселина, натриева сол и се получава съединението от заглавието.Work as described in Example using the reagents (6R- (6a, 7β) / 3- (iodomethyl) -7 - [(methoxyimino) / 2- (triphenylmethyl) amino] -4-thiazolyl / acetyl). amino) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester and 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4 -oxo-7- (1-pyrrolidinoxyl) -3-quinoline carboxylic acid, sodium salt, to give the title compound.

Пример 22. /6R- (6α, 7β) (Ζ) /-7-//2-амино-4-тиазолил) метоксиимино) ацетил/ амино/3-////1 -етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиролидинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/ метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт2-ен-2-карбонова киселина, натриева солExample 22 (6R- (6α, 7β) (S) / -7 - [(2-amino-4-thiazolyl) methoxyimino) acetyl] amino] 3 - / / 1-ethyl-6-fluoro-1, 4-Dihydro-7- (1-pyrrolidinyl) -4-oxo-quinolinyl-carbonyl / oxy / methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct2-ene-2-carbon acid, sodium salt

При работа по метода от пример 10, но при използване на крайния продукт от пример 21, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3455, 3430, 1768, 1682, 1630 см’; масспектър м/ζ 722 (М*+Н).Working by the method of Example 10, but using the final product of Example 21, the title compound was obtained: IR (KBr) 3455, 3430, 1768, 1682, 1630 cm '; mass spectrum m / ζ 722 (M * + H).

Пример 23. /6R-(6a, 7β)/-3-////1 -етилб-флуор- 1,4-дихидро-7-/4- (1,1 -диметилетокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-тиа-1 -азабицикло/5.2.0/окт-EXAMPLE 23 (6R- (6a, 7β) N-3 - / / 1-ethylb-fluoro-1,4-dihydro-7- / 4- (1,1-dimethylethoxy) carbonyl-1-piperazinyl) - 4-oxo-quinolinyl (carbonyl) oxy (methyl) -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino) thia-1-azabicyclo 5.2.0 oct.

2- ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер2-ene-2-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester

Като се работи съгласно пример 5, но при използване на реактивите /6R-(6a, 7β) /-Working according to Example 5 but using the reagents / 6R- (6a, 7β) / -

3- йодметил-8-оксо-7-/(феноксиацетил)-амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер и 1 -етил-6-флуор-1,4-дихидро-7-/4-(1,1 -диметиленокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолин-карбонова киселина, калиева сол, се получава съединението от заглавието: ИЧ 3420, 1787, 1730, 1698, 1510 см ';масспектър m/z 822 (ΝΓ+Η).3-iodomethyl-8-oxo-7 - [(phenoxyacetyl) -amino] -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester and 1 - ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- / 4- (1,1-dimethyloxy) carbonyl-1-piperazinyl / -4-oxo-quinoline-carboxylic acid, potassium salt, gives the title compound: IR 3420, 1787, 1730, 1698, 1510 cm -1; mass spectrum m / z 822 (/ + Η).

Пример 24. /6R-(6a, 7β)/-3-////1-етил-Example 24 / 6R- (6a, 7β) / - 3 - //// 1-ethyl-

6-флуор-1,4-дихидро-7-/4- (1,1 -диметилетокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолинил/карбонил/окси/метил/ -8-оксо-7-/ (фенок17 сиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер6-fluoro-1,4-dihydro-7- / 4- (1,1-dimethylethoxy) carbonyl-1-piperazinyl) -4-oxo-quinolinyl / carbonyl / oxy / methyl / -8-oxo-7- / ( phenoxy17acetyl) amino (-5-thia-1-azabicyclo) 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid, 2-propenyl ester

Работи се по начина описан в пример 5, но при използване на реактивите /6R-(6a,7p)/ -3-йодметил-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер и 1-етил-бфлуор- 1,4-дихидро-7- (1,1 -диметилетокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолин-карбонова киселина, калаева сол, се получава съединението от заглавието: ИЧ 3415, 3300, 1789, 1729, 1694,1622 см ‘;масспектър m/z 806 (М⁺+Н).This was done as described in Example 5, but using (6R- (6a, 7p) / -3-iodomethyl-8-oxo-7- ((phenoxyacetyl) -amino / -5-thia-1-azabicyclo) reagents) 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid, 2-propenyl ester and 1-ethyl-fluoro-1,4-dihydro-7- (1,1-dimethyloxy) carbonyl-1-piperazinyl / -4- oxo-quinoline-carboxylic acid, tin salt, gave the title compound: IR 3415, 3300, 1789, 1729, 1694,1622 cm < -1 >; mass spectrum m / z 806 (M ⁺ + H).

Пример 25. /6R-(6a, 7β)/-3-////1-етилб-флуор- 1,4-дихидро-7-4- (1 -пропенокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолин-ил/карбонил / оксо/метил/-8-оксо-7-/феноксиацетил)амино/-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естерExample 25 (6R- (6a, 7β)) -3 - //// 1-ethylb-fluoro-1,4-dihydro-7-4- (1-propenoxy) carbonyl-1-piperazinyl / -4-oxo -quinoline-yl (carbonyl) oxo (methyl) -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino (-5-thia-1-azabicyclo) 4.2.0 (oct-2en-2-carboxylic acid, 2-propenyl ester)

При работа по начина от пример 5, но при използване на peakTHBHTe/6R-(6a, 7β)/3-йодметил-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер и 1-етил-бфлуор/ 1,4-дихидро-7-/4- (2-пропенокси) карбонил-1 -пиперазинил/-4-оксо-хинолин-З-карбонова киселина, натриева сол, се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3410, 1789, 1725, 1699, 1622 см¹; масспектър м/z (М⁺+Н).Working in the manner of Example 5 but using the peak THBHTe / 6R- (6a, 7β) / 3-iodomethyl-8-oxo-7- / (phenoxyacetyl) -amino / -5-thia-1-azabicyclo / 4.2. 0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid, 2-propenyl ester and 1-ethyl-fluoro / 1,4-dihydro-7- / 4- (2-propenoxy) carbonyl-1-piperazinyl / -4-oxo -quinoline-3-carboxylic acid, sodium salt, gave the title compound: IR (KBr) 3410, 1789, 1725, 1699, 1622 cm ¹ ; mass spectrum m / z (M ⁺ + H).

Пример 26. /6R-(6a, 7β) /-3-///(5-етил-Example 26. 6R- (6a, 7β) / -3 - /// (5-ethyl-

5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/-хинолин-7-ил)карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2пропенилов естер5,8-Dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo (4,5-cis-quinolin-7-yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino] -8 -oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid, 2-propenyl ester

Работи се съгласно пример 5, като се използват реактиви /6R-(6a, 7β)/-З-йодметил-8оксо-7-/ (феноксиацетил) -амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер и 5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-о/хинолин-7-карбонова киселина, натриева сол и се получава съединението от заглавието.Work according to Example 5 using reagents (6R- (6a, 7β)) -3-iodomethyl-8oxo-7- / (phenoxyacetyl) -amino / -5-thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct- 2-ene-2-carboxylic acid, 2-propenyl ester and 5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo (4,5-o) quinoline-7-carboxylic acid, sodium salt and the title compound is obtained.

Алтернативна синтеза на /6R- (6α, 7β) / -3-/// (5-етил-5,8-дихидро-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол.Alternative synthesis of (6R- (6α, 7β) / -3 - /// (5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-7- / (phenoxyacetyl) amino) -5-thia-1-azabicyclo) 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt.

Към разтвор на крайния продукт от пример 26 (337 мг), 0,03 мл триетилфосфит, 5,6 мг метиленхлорид при бъркане се прибавя на капки 1,68 мл 0,5 моларен разтвор на натриев 2етилхексаноат в етилацетат в продължение на минути. Сместа се бърка 30 минути, прибавят се 11 мл ацетон и бъркането продължава още 10 минути. Продуктът се отфилтрира, промива се с етер и се суши на въздух. След пречистване с високоефективна течна хроматография с С₁₍ обратна фаза, се получава съединението от заглавието. Този продукт е идентичен по спектралните си свойства с продукта, получен съгласно пример 9.To a solution of the final product of Example 26 (337 mg), 0.03 ml of triethylphosphite, 5.6 mg of methylene chloride was added dropwise 1.68 ml of a 0.5 molar solution of sodium 2 ethylhexanoate in ethyl acetate over a minute. The mixture was stirred for 30 minutes, 11 ml of acetone was added and stirring was continued for another 10 minutes. The product was filtered off, washed with ether and air-dried. Purification by high performance liquid chromatography with C _{1 (} reverse phase, yields the title compound. This product is identical in spectral properties to the product obtained according to Example 9.

Пример 28. /6R-(6a, 7β )/-3-////1етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (4-тиоморфолинил)-4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил) амино/-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева солExample 28 (6R- (6a, 7β)) -3- (1) ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-thiomorpholinyl) -4-oxo-quinolinyl-carbonyl / oxy (methyl) -8-oxo-7 - ((phenoxyacetyl) amino) -5thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt

Разтвор на 0,187 г 1-етил-6-флуор-1,4дихидро-4-оксо-7- (4-тиоморфолинил) -3-хинолин-карбонова киселина, калиева сол в 8 мл диметилформамид се бърка с 4А молекулни сита в продължение на един час. След това се прибавя разтвор на 0,257 г /6R-(6a, 7β)-3(йодметил)-8-оксо-7-/(феноксиацетил)амино/ -5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, пропенилов естер в 8 мл диметилформамид и сместа се бърка 5 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане. Остатъкът в етилацетат се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, за да се получи междинният алилов естер.A solution of 0.187 g of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-thiomorpholinyl) -3-quinoline-carboxylic acid potassium salt in 8 ml of dimethylformamide was stirred with 4A molecular sieves one hour. A solution of 0.257 g (6R- (6a, 7β) -3 (iodomethyl) -8-oxo-7 - / (phenoxyacetyl) amino (-5-thia-1-azabicyclo) 4.2.0 (oct-2) was then added. -en-2-carboxylic acid, propenyl ester in 8 ml of dimethylformamide and the mixture was stirred for 5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue in ethyl acetate was washed with aqueous sodium bicarbonate solution and with aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography to give the intermediate allyl ester.

Към разтвор на 63,5 мг алилов естер вTo a solution of 63.5 mg allyl ester in

1,1 мл метиленхлорид и 0,75 мл етилацетат се прибавят 5,1 мкл триетилфосфат, 1 мг паладиев (II) ацетат и 0,28 мл 0,5 М разтвор на натриев 2-етилхексаноат в етилацетат. Сместа се бърка един час и след това се прибавят 2 мл ацетон и се концентрира до сухо под намалено налягане. Остатъкът се стрива с етер, за да се получи твърд продукт. Пречиства се чрез високоефективна течна хроматография с обратна фаза, при което се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3420, 1768, 1695, 1622 см¹; масспектър m/z 705 (М*+Н), 727 (M*+Na).5.1 ml of methylene chloride and 0.75 ml of ethyl acetate were added 5.1 µl of triethyl phosphate, 1 mg of palladium (II) acetate and 0.28 ml of 0.5 M sodium 2-ethylhexanoate solution in ethyl acetate. The mixture was stirred for one hour and then 2 ml of acetone was added and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was triturated with ether to give a solid product. Purification was performed by reverse-phase HPLC to give the title compound: IR (KBr) 3420, 1768, 1695, 1622 cm ^< ^{1 &gt};; mass spectrum m / z 705 (M * + H), 727 (M * + Na).

Пример 29. /6R-(6a, 7β)/-3-///(1-βπυι-Example 29. / 6R- (6a, 7β) / - 3 - /// (1-βπυι-

6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-7- (1 Н-пирол-1 ил)хинолин-3-ил/карбонил/окси/метил/-8оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева сол6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1H-pyrrol-1-yl) quinolin-3-yl] carbonyl] oxy (methyl) -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino (-5) -thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt

Разтвор на 0,845 г 1-етил-6-флуор-1,4дихидро-4-оксо-7-(1 Н-пирол-1-ил)-3-хинолинкарбонова киселина, калиева сол, в 30 мл диметилформамид се бърка един час с 4А молекулни сита. Прибавя се 1,54 г /6R-(6a, 7β)/3-йодметил-8-оксо-7-/(феноксиацетил)амино/ -5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер, и сместа се бърка 2,5 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане. Прибавя се етилацетат и сместа се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и с наситен воден разтвор на натриев хлорид. След сушене над натриев сулфат етилацетатът се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография, за да се получи междинният алилов естер.A solution of 0.845 g of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1H-pyrrol-1-yl) -3-quinolinecarboxylic acid potassium salt in 30 ml of dimethylformamide was stirred for one hour with 4A molecular sieves. 1.54 g (6R- (6a, 7β) / 3-iodomethyl-8-oxo-7 - / (phenoxyacetyl) amino) -5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene is added. 2-carboxylic acid, 2-propenyl ester, and the mixture was stirred for 2.5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added and the mixture was washed with aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate, the ethyl acetate was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography to give the intermediate allyl ester.

Към разтвор на 69 мг алилов естер в 1 мл метален хлорид се прибавят 0,3 мг паладиев (II) ацетат, ! мкл триетилфосфит, 0,2 мл 0,5 М разтвор на натриев 2-етилхексаноат в етилацетат и 0,3 мл етилацетат. След като се бърка 30 минути, сместа се концентрира под намалено налягане. При стриване на остатъка с етер се получава твърд продукт. Пречиства се чрез високоефективна течна хроматография с обратна фаза, при което се получава съединението от заглавието: ИЧ (КВг) 3420, 1765, 1620 см¹; масспектър μ/ζ 669 (М⁺+Н), 691 (M++Na).To a solution of 69 mg of allyl ester in 1 ml of metal chloride was added 0.3 mg of palladium (II) acetate,! µl of triethyl phosphite, 0.2 ml of 0.5 M sodium 2-ethylhexanoate solution in ethyl acetate and 0.3 ml of ethyl acetate. After stirring for 30 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure. Trituration of the residue with ether gives a solid product. Purification was carried out by reverse-phase HPLC to give the title compound: IR (KBr) 3420, 1765, 1620 cm ^< ^{1 &gt};; mass spectrum μ / ζ 669 (M ⁺ + H), 691 (M ++ Na).

Пример 30. /6R-(6a, 7β) /-3-////5-(4флуорфенил)-5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-ц/хинолин-7-ил/карбонил/окси/метил/ -8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1 азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева солEXAMPLE 30 6R- (6a, 7β) / -3 - //// 5- (4fluorophenyl) -5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo / 4,5-μ / quinoline-7 -yl (carbonyl) oxy (methyl) -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino (-5-thia-1-azabicyclo) 4.2.0 oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt

Разтвор на 0,183 г 5-(4-флуорфенил)-A solution of 0.183 g of 5- (4-fluorophenyl) -

5,8-дихидро-8-оксо-1,3-диоксоло/4,5-q/хинолин-7-карбонова киселина, калиева сол, в 8 мл диметилформамид се бърка един час с 4А молекулни сита. Разтвор на 0,308 г /6R-(6a, 7β) /-3-йодметил-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина, 2-пропенилов естер се прибавя и сместа се бърка 5 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане и към остатъка се прибавя етилацетат. Сместа се мие с воден разтвор на натриев карбонат и с наситен разтвор на сол. След като се суши над натриев сулфат, етилацетатът се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез тънкослойна хроматография, при което се получава 0,129 г от междинния алилов естер.5,8-Dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo (4,5-q) quinoline-7-carboxylic acid, potassium salt, was stirred for one hour in 4 ml of dimethylformamide with 4A molecular sieves. Solution of 0.308 g (6R- (6a, 7β) / -3-iomethyl-8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino) -5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2en-2-carbon acid, 2-propenyl ester was added and the mixture was stirred for 5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and ethyl acetate was added to the residue. The mixture was washed with aqueous sodium carbonate solution and saturated salt solution. After drying over sodium sulfate, the ethyl acetate was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography to give 0.129 g of the intermediate allyl ester.

Към разтвор на 0,122 г алилов естер вTo a solution of 0.122 g allyl ester in

2,1 мл метиленхлорид и 1,5 мл етилацетат се прибавят 9,9 мкл триетилфосфат, 1,94 мг паладиев (II) ацетат и 0,51 мл 0,5 М разтвор на натриев 2-етилхексаноат в етилацетат. Сместа се бърка един час, разрежда се с ацетон и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се стрива с етер, за да се получи 0,128 г твърд продукт. След пречистване чрез високоефективна хроматография се получава съединението от заглавието (28,6 мг):ИЧ (КВг) 3420, 1765, 1695, 1632 см¹; масспектър μ/ζ 696 (М*+Н), 718 (M⁺+Na).To 2.1 ml of methylene chloride and 1.5 ml of ethyl acetate were added 9.9 μl of triethyl phosphate, 1.94 mg of palladium (II) acetate and 0.51 ml of 0.5 M sodium 2-ethylhexanoate solution in ethyl acetate. The mixture was stirred for one hour, diluted with acetone and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with ether to give 0.128 g of a solid. Purification by flash chromatography afforded the title compound (28.6 mg): IR (KBr) 3420, 1765, 1695, 1632 cm ¹ ; mass spectrum μ / ζ 696 (M * + H), 718 (M ⁺ + Na).

Пример 31. /6г-(6а, 7β)(Ζ)/-7-//(2амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил-/ амино/-3-////1-етал-6-флуор-1,4-дихидро-7(4-тиоморфолинил) -4-оксо-хинолин-ил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, натриева солEXAMPLE 31 - 6 - (6a, 7β) (S) - - 7 - // (2amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl- (amino) -3- // 1-ethyl-6-fluoro- 1,4-Dihydro-7 (4-thiomorpholinyl) -4-oxo-quinolinyl-carbonyl / oxy / methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-2-ene- 2-carboxylic acid, sodium salt

Разтвор на 0,374 г 1-етил-6-флуор-1,4дихидро-4-оксо-7- (4-тиоморфолинил) -3-хинолинкарбонова киселина, калиева сол, в 16 мл диметилформамид се бърка 1 час с 1,5 г 4А молекулни сита. Разтвор на 1,07 г /6R-(6a, 7β) /-З-йодметил-7-// (метоксиимино) / (2-трифенилметил) амино-4-тиазолил/ацетил/амино/ -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина 1,1-диметилетилов естер в 16 мл диметилформамид се прибавя и сместа се бърка 5 часа. Сместа се концентрира под намалена налягане, остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. След сушене над натриев сулфат етилацетатният разтвор се концентрира под намалена налягане. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография, за да се получат 0,365 г от междинното съединение терц. бутилов естер.A solution of 0.374 g of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-thiomorpholinyl) -3-quinolinecarboxylic acid potassium salt in 16 ml of dimethylformamide was stirred for 1 hour with 1.5 g of 4A molecular sieves. A solution of 1.07 g (6R- (6a, 7β)) -3-iodomethyl-7 - [(methoxyimino) / (2-triphenylmethyl) amino-4-thiazolyl] acetyl] amino] -8-oxo-5- thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2carboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester in 16 ml of dimethylformamide was added and the mixture was stirred for 5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride. After drying over sodium sulfate, the ethyl acetate solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography to give 0.365 g of tert intermediate. butyl ester.

Терц.бутиловият естер се разтваря (0,103 г) в смес от 0,21 мл анизол и 1,06 мл трифлуороцетна киселина и се държи при 0°С в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се разтваря в метиленхлорид. Прибавят се вода и натриев бикарбонат до pH 7,5. Водната фаза се суши чрез замразяване. Съединението от заглавието се получава след пречистване чрез високоефективна течна хроматография с об19 ратна фаза: ИЧ (КВг) 3410, 1768, 1715, 1682, 1622 см¹; масспектър m/z 754 (М*+Н).The tert-butyl ester was dissolved (0.103 g) in a mixture of 0.21 ml of anisole and 1.06 ml of trifluoroacetic acid and held at 0 ° C for 18 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in methylene chloride. Water and sodium bicarbonate were added to pH 7.5. The aqueous phase was freeze-dried. The title compound was obtained after purification by flash chromatography with reversed phase: IR (KBr) 3410, 1768, 1715, 1682, 1622 cm ¹ ; mass spectrum m / z 754 (M * + H).

Пример 32. /6R-(6a, 7β) (Z)//-7-//(2амино-4-тиазолил-(метоксиимино) ацетил/амино/-3-////6,8-дифлуор-1-(2-флуоретил)-1,4дихидро-7- (4-метил-1-пиперазинил) -4-оксо-Зхинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, мононатриева сол дихидратExample 32. 6R- (6a, 7β) (Z) // - 7 - // (2amino-4-thiazolyl- (methoxyimino) acetyl / amino) -3 - //// 6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-quinolinyl / carbonyl / oxy / methyl / -8-oxo-5thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct -2-ene-2-carboxylic acid, monosodium salt dihydrate

Разтвор на 10 г /6R-(6a, 7 )/-3-(йодметил) -7-/ / (метоксиимино) /2- (трифенилметил)амино/-4-тиазолилацетил/амино/-8-оксо-A solution of 10 g (6R- (6a, 7) N-3- (iodomethyl) -7- [((methoxyimino)) 2- (triphenylmethyl) amino] -4-thiazolylacetyl (amino) -8-oxo-

5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина, 1,1-диметилетилов естер в 40 мл диметилформамид се прибавя към суспензия на 5 г 6,8-дифлуор-1-(2-флуоретил)-1,4-дихидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолин-карбонова киселина, калиева сол, в 40 мл диметилформамид в продължение на 5 минути. Сместа се бърка 2 часа и след това се концентрира под намалена налягане. Остатъкът се разделя между етилацетат и воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнизиев сулфат и се концентрира, при което се получава 16,8 г кафяв порест продукт. След пречистване чрез мигновенна хроматография върху 500 г силикагел (230-400 меша), като се използва метанол-хлороформен разтвор ( градиент от 0 до 8% метанол), дава 5,42 г от междинния естер.5-Thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester in 40 ml of dimethylformamide was added to a suspension of 5 g of 6,8-difluoro-1- (2 -fluoroethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid, potassium salt, in 40 ml of dimethylformamide for 5 minutes. The mixture was stirred for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was washed with aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 16.8 g of a brown porous product. After purification by flash chromatography on 500 g of silica gel (230-400 mesh), using a methanol-chloroform solution (gradient from 0 to 8% methanol), 5.42 g of the intermediate ester is obtained.

Към разтвор на 2,30 г от междинно съединение в 25 мл метиленхлорид при 0°С се прибавят 2 мл анизол, 0,2 мл 1,2-етандиол и 25 мл трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка при 0°С 3,5 часа и след това се концентрира под намалена налягане при 0°С. Към остатъка се прибавя метиленхлорид и изпарението се повтаря. Към остатъка се прибавя 5 мл студен етилацетат, последвано от 25 мл етер и се получава утайка от твърд продукт. След като се отфилтрира, утайката се промива с етер и се суши на въздуха. Получават се 3,1 г твърд продукт, който се разтваря в 100 мл 1:4 метанол-хлороформ при охлаждане с лед. Прибавят се 100 мл вода и 35 мл 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, като при това pH се регулира на 7,8. При тази операция се получава гумообразен продукт, който се разтваря в 10 мл диметилформамид. Прибавят се 20 мл хлороформ, след това вода и воден разтвор на натриев бикарбонат до pH 7,8. Събраните водни екстракти, съдържащи продукта, се промиват с хлороформ, и се пречистват чрез реверсивна фазова хроматография върху С_|впълнеж, като се използва воден-ацетонитрилен градиент. Подходящите фракции се концентрират под намалено налягане и се лиофилизират, за да дадат 0,65 г от съединението от заглавието:масспектър m/z 787 (ΝΓ+Η).To a solution of 2.30 g of intermediate in 25 ml of methylene chloride at 0 ° C was added 2 ml of anisole, 0.2 ml of 1,2-ethanediol and 25 ml of trifluoroacetic acid. The mixture was stirred at 0 ° C for 3.5 hours and then concentrated under reduced pressure at 0 ° C. Methylene chloride was added to the residue and the evaporation was repeated. To the residue was added 5 ml of cold ethyl acetate, followed by 25 ml of ether to give a solid precipitate. After filtration, the precipitate was washed with ether and air-dried. 3.1 g of a solid are obtained which are dissolved in 100 ml of 1: 4 methanol-chloroform under ice-cooling. 100 ml of water and 35 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate were added, adjusting the pH to 7.8. This operation produces a gummy product which is dissolved in 10 ml of dimethylformamide. 20 ml of chloroform was then added, followed by water and aqueous sodium bicarbonate solution to pH 7.8. The combined aqueous extracts containing the product were washed with chloroform, and purified by reverse phase chromatography on C 1 _in fill using a water-acetonitrile gradient. The appropriate fractions were concentrated under reduced pressure and lyophilized to give 0.65 g of the title compound: mass spectrum m / z 787 (ΝΓ + Η).

Като се следва метода на работа от примерите, могат да се получат следните съединения:Following the method of operation of the examples, the following compounds may be obtained:

/6R-/ (6α, 7β (Z)//-7-//(2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/амино/-3-//// 1 -етил-6-флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиперазинил) -3-хинолинил/карбонил/окси/метил /-8оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина(6R- / (6α, 7β (Z) // - 7 - // (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl / amino) -3 - //// 1-ethyl-6-fluoro-1 , 4-Dihydro-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinyl / carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-en-2-carboxylic acid

/6R-(6α, 7β)/-3-////1 -етил-6-флуор-/ 6R- (6α, 7β) / - 3 - //// 1-ethyl-6-fluoro-

1,4-дихидро-4-оксо-7- (1 -пиперазинил) -3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5 -тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина1,4-Dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinyl (carbonyl) oxy (methyl) -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino (-5-thia-1-azabicyclo) 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid

/6R-(6α, 7β) 1-3-1 ///6,8-дифлуор-1 -(2флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил)-4-оксо-З-хинолин/карбонил/окси/ иетил/-8- оксо-7-/ (феноксиацетил) амино/-5гиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова сиселина/ 6R- (6α, 7β) 1-3-1 /// 6,8-Difluoro-1- (2fluoroethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo- 3-quinoline / carbonyl / oxy / ethyl / -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino / -5Hia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid

/6R-/6a, 7β (Z)/-7-//(2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/амино/-3-1 /// 1 -етил-флуор-1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил /-карбонил/окси/метил/ -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R-(6ot, 7β) /-7- (формиламино) -3-////(6R- / 6a, 7β (Z) / - 7 - // (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl / amino / -3-1 /// 1-ethyl-fluoro-1,4-dihydro -7- (4-Methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl] -carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene -2-carboxylic acid / 6R- (6ot, 7β) / -7- (formylamino) -3 - ////

6,8-дифлуор-1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7(4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/ 5 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R-(6a, 7β) /-3-////1 -етил-6-флуор-6,8-Difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7 (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl (oxy) methyl) -8-oxo-5- thia-1-azabicyclo [5 4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid / 6R- (6a, 7β) / -3 - //// 1-ethyl-6-fluoro-

1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/7-/феноксиацетил) амино/-5-тиа-/азабицикло/4.2.0/окт-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl) carbonyl / oxy / 7- (phenoxyacetyl) amino (-5-thia-) azabicyclo / 4.2.0 / oct -

2-ен-карбонова киселина2-en-carboxylic acid

/6R-(6α, 7β)/-7-//// (4-етил-2,3-диоксо-1 -пиперазинил) карбонил/ амино/фенилацетил/амино/-3-////6,8-дифлуор-1-(2-флуоретил)-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R-(6a, 7 )/-3-////1-циклопропил-6флуор-1,4-дихидро-7- (1 -пиперазинил) -4-оксо- 20(6R- (6α, 7β) / - 7 - //// (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl / amino / phenylacetyl / amino / -3 - //// 6,8- difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinyl / carbonyl / oxy / methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-2 -en-2-carboxylic acid / 6R- (6a, 7) N-3 - / / 1-cyclopropyl-6fluoro-1,4-dihydro-7- (1-piperazinyl) -4-oxo-20

3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7/ (феноксиацетил) амино/-5-тиа-1-азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина3-quinolinyl / carbonyl / oxy / methyl / -8-oxo-7 / (phenoxyacetyl) amino / -5-thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid

FF

/6R-/6a, 7β (Z)//-7-//(2-амино-4-ти- 30 азолил) метоксиимин/ацетил/-амино/-3-//// 1 -циклопропил-6-флуор-1,4-оксо-7- (1 -пиперазинил)-3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-8оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина 35(6R- / 6a, 7β (Z) // - 7 - // (2-amino-4-thi-30 azolyl) methoxyimin / acetyl) -amino / -3 - //// 1-cyclopropyl-6-fluorine -1,4-Oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinyl (carbonyl) oxy (methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2carboxylic acid 35

/6R- (6а, 7 β)/-7-/ (цианоацетил) амино3-////6,8-дифлуор-1- (2-флуоретил)-1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-Зхинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5- 45 тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина к(6R- (6a, 7 β) N - 7- (cyanoacetyl) amino 3 - / - 6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl- 1-piperazinyl) -4-oxo-quinolinyl (carbonyl) oxy (methyl) -8-oxo-5-45 thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid

/6R-/6a, 7β (Z)//-7-//(2-амино-4-тиазолил) //1 -карбокси-1 -метил) -етокси/имино/ ацетил/амино/-3-////6,8-дифлуор-1- (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина(6R- / 6a, 7β (Z) // - 7 - // (2-amino-4-thiazolyl) // 1-carboxy-1-methyl) -ethoxy / imino / acetyl / amino / -3 - // // 6,8-Difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl / carbonyl / oxy / methyl / -8 -oxo-5-thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-2ene-2-carboxylic acid

FF

COOK о /6R-/6a, 7β (Z)//-7-///(2-амино-4-тиазолил) (карбоксиметокси)имино/ацетил/амино/ -3-////6,8-дифлуор-1 - (2-флуоретил) -1,4дихидро-7- (4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-Зхинолинил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселинаCOOK o / 6R- / 6a, 7β (Z) // - 7 - /// (2-amino-4-thiazolyl) (carboxymethoxy) imino / acetyl / amino / -3 - //// 6,8-difluoro -1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-quinolinylcarbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-5thia-1-azabicyclo 4.2. O / oct-2-ene-2-carboxylic acid

ро-3-метил-10- (4-метил-1 пиперазинил) -7-оксо-2Н-пиридо/1,2,3-бе/-1,4-бензоксазин-6ил/карбонил/окси/метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил)амино/-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/ окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R- (6α, 7β) /-3-////6,8-дифлуор-1 - (2флуорметил) -1,4-дихидро-7 - (4-метил-1 -пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/ метил/- 8 -оксо- 7- / (фенилацетил) амино/ -5-тиа-ro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-2H-pyrido / 1,2,3-be (-1,4-benzoxazin-6-yl) carbonyl (oxy) methyl-8 -oxo-7 - / (phenoxyacetyl) amino / -5-thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid / 6R- (6α, 7β) / -3 - //// 6,8-Difluoro-1- (2-fluoromethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinylcarbonyl / oxy / methyl-8-oxo-7 - ((phenylacetyl) amino) -5-thia-

1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова ки- 5 селина1-Azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid

FF

/6R- (6α, 7β) /-3-////6,8-дифлуор-1 - (2флуоретил-1,4-дихидро-7-(4-метил-1-пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил /-карбонил/окси/ 15 метил/-8-оксо-7-/ (2-тиенилацетил) амино/-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина(6R- (6α, 7β) / -3 - //// 6,8-Difluoro-1- (2-fluoroethyl-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3 -quinolinyl-carbonyl (oxy) 15methyl) -8-oxo-7- (2-thienylacetyl) amino) -5thia-1-azabicyclo 4.2.0 oct-2-ene-2-carboxylic acid

/6R-/6a, 7β (Z)//-7-///(2-амино-4-тиазолил) метоксиимино/ацетил/-амино/-3-////(6R- / 6a, 7β (Z) // - 7 - /// (2-amino-4-thiazolyl) methoxyimino / acetyl) -amino / -3 - ////

9-флуор-3,7-дихидро-3-метил-10- (4-метил-1 пиперазинил)-7-оксо-2Н-пиридо/1,2,3-de/-9-fluoro-3,7-dihydro-3-methyl-10- (4-methyl-1 piperazinyl) -7-oxo-2H-pyrido (1,2,3-de) -

1,4-бензоксазин-6-ил/карбонил/окси/метил/-1,4-benzoxazin-6-yl (carbonyl) oxy (methyl) -

8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-2-ene-2carboxylic acid

КK.

Η,Ν—ζΗ, Ν — ζ

Г /6R-/6a, 7β (Z)//-7-//(2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил/амино/-3-////N / 6R- / 6a, 7β (Z) // - 7 - // (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl / amino / -3 - ////

6,8-дифлуор-1 - (4-флуорфенил) -1,4-дихидро-7(4-метил-1 -пиперазинил) -4-оксо-З-хинолинил/ карбонил/окси/метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азаби- 30 цикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R-(6a, 7β)/- ///2-карбокси-З-////6,8-Difluoro-1- (4-fluorophenyl) -1,4-dihydro-7 (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl / carbonyl / oxy / methyl / -8-oxo- 5-thia-1-azabi-30 cyclo / 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid / 6R- (6a, 7β) / - /// 2-carboxy-3 - ////

6,8-дифлуор-1 - (2-флуоретил) -1,4-дихидро-7(4-метил-1 -пиперазинил-4-оксо-З-хинолинил/ карбонил / окси /метил/-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-7-ил/амино/карбонил/ бензолоцетна киселина6,8-Difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7 (4-methyl-1-piperazinyl-4-oxo-3-quinolinyl) carbonyl / oxy / methyl) -8-oxo-5 -thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct-2-en-7-yl / amino / carbonyl / benzeneacetic acid

/6R-(6a, 7р))/-3-////6-флуор-1-(4флуорфенил) -1,4-дихидро-7- (4-метил-1 -пипе- 40 разинил)-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/ метил/-8-оксо-7-/(феноксиацетил)амино/-5тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселина /6R/6a, 7β (Ζ)//-3-////7-(3-амино-1пиролидинил) -8-хлор-1 -циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/окси/метил/-7-// (2-амино-4-тиазолил) (карбоксиметокси) имино/ацетил/амино/ -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2карбонова киселина(6R- (6a, 7r)) - -3 - //// 6-fluoro-1- (4fluorophenyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piper-40 ruminyl) -4- oxo-3-quinolinyl (carbonyl) oxy (methyl) -8-oxo-7 - ((phenoxyacetyl) amino) -5thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid (6R) 6a , 7β (Ζ) // - 3 - //// 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinyl / carbonyl (oxy) methyl) -7 - [(2-amino-4-thiazolyl) (carboxymethoxy) imino] acetyl (amino) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2- en-2carboxylic acid

/6R-/6O, 7β (г)//-3-////7-(3-амино-1пирол идинил) - 8-хлор-1 -циклопропил-6-флу22 op-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинил/карбонил/ окси/метил/-7-//(2-амино-4-тиазолил)/(1карбокси-1 -метиленокси) имино/ацетил/амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2ен-2-карбонова киселина(6R- / 6O, 7β (r) // -3 - //// 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -8-chloro-1-cyclopropyl-6-flu22 op-1,4-dihydro-4 -oxo-3-quinolinyl (carbonyl) oxy (methyl) -7 - [(2-amino-4-thiazolyl)] (1-carboxy-1-methylenoxy) imino (acetyl) amino] -8-oxo-5-thia- 1-Azabicyclo (4.2.0) oct-2ene-2-carboxylic acid

в която Z означава /6R-/(6a, 7β (Z)//-3-////7-(3-амино1 -пиролидинил) -8-хлор-1 -циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинил/карбонил / метил/-7-//(2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил/амино/-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбонова киселинаin which Z is (6R - / (6a, 7β (Z) // -3 - //// 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinyl (carbonyl) methyl) -7 - [(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo / 4.2. O / oct-2-ene-2-carboxylic acid

Claims

1. A compound of formula * 30 C or N, R _M denotes hydrogen, chlorine, bromine or fluorine, R ₃₁ denotes hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, C _3-7 cycloalkyl, chlorine, bromo fluoroalkyl or chloro-, bromo or fluorophenyl , R _M and R ₃₁ taken together denote lower alkylene of 3 to 5 carbon atoms, lower alkylene mono-oxy group containing 2 to 4 carbon atoms or lower alkylene dioxy group having 1-2 carbon atoms, R ₃₂ means hydrogen, chlorine, bromine , fluorine, lower alkyl or 5- or 6-membered heterocyclic containing one to three heteroatoms such as oxygen, sulfur and nitrogen, the remaining atoms and in the ring are carbon, the ring may be optionally substituted by at least one substituent such as lower alkyl, lower alkoxy, halogen, alkyl substituted by halogen, aminomethyl, ethylaminomethyl, amino, mercapto, hydroxyl, carbamoyl, and carboxyl; R _J3 is hydrogen, chlorine, bromine or fluorine and R ₃₂ and R _J3 when taken together represent C _1-4 lower alkylene dioxy group.

The compound of claim 3, wherein Z is * 30

C wherein R is a quinolinyl or azaquinolinyl group which may be unsubstituted or substituted;

R ₂ represents hydrogen, lower alkoxy, amino, lower alkylthio, or amido;

R1 is an acyl group derived from carboxylic acid and has a value of 0, 1, 2 or an easily hydrolysable ester or salt of the compound or hydrate of the compound, ester or salt.

The compound of claim 1, wherein m is zero and R ₂ is hydrogen.

A compound according to claim 2, wherein R 1 is wherein R 1 is hydrogen, chlorine, bromine or fluorine, R ₃₁ is lower alkyl, chloro, bromo or fluoroalkyl or C _3-7 cycloalkyl; R _J2 is lower alkyl, piperazinyl or lower alkylpiperazinyl and R _J3 is hydrogen, chlorine, bromine or fluorine.

The compound of claim 4, wherein R _M is hydrogen or fluorine, R ₃₁ is ethyl, fluoroethyl or cyclopropyl, R ₃₂ is piperazinyl or 4-methylpiperazinyl and R ₃₃ is hydrogen or fluorine.

The compound of claim 1, wherein the acyl group is a carbocyclic aromatic group of the formula wherein R ⁹⁰ is an amino, acylamino, hydroxyl, carboxyl salt, benzyloxycarbonyl, formyloxy or azido group; R ⁶ , R ⁷ and R * may be hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, amino, cyano, trifluoromethyl, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy or aminomethyl.

The compound of claim 6, wherein R ', R ⁷ , R' are hydrogen and R ⁹⁰ is hydrogen or a hydroxy group.

The compound of claim 1, wherein the acyl group is a group of the formula

Oh

II 130 - C-C = N -O-R

I in which R ¹⁰¹ represents an unsubstituted or substituted 5, 6 or 7 membered heterocyclic ring containing 1,2,3 or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, the ring residue are carbon atoms, the heterocyclic ring being substituted by halogen, hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluoromethyl, C, alkyl or C 1-4 alkoxy and R ¹³⁰ means hydrogen, lower alkyl, C 3-7 cycloalkyl and substituted lower alkyl, at wherein the lower alkyl is substituted by one or more halogen, cyano, nitro, amino, mercapto, lower alkyl thio, carboxyl (including salts thereof), amido, lower alkoxycarbonyl, phenylmethoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, hidroksialkoksifosfinil, dihydroxyphosphinyl, hydroxy (phenylmethoxy) phosphinyl, dinisshalkoksifosfinil, carboxyl lower alkyl or carboxyl-3,7-cycloalkyl.

9. A compound according to claim 1, wherein the acyl group Rj has the formula in which R _2o is hydrogen or an amino protecting group, R _{2 |} means hydrogen, lower alkyl or a group of formula mO

-c-coon I in which R ₂₂ and R ₂₃ denote hydrogen, lower alkyl or together with the carbon atom to which they are attached form a 3-7 membered carbon ring.

The compound of claim 9, wherein R ₂₀ is hydrogen, R 4 is methyl or -C-COOH

I * 13 wherein R ₂₂ and R _m denote hydrogen or methyl.

A compound according to claim 1 of the formula ^? ·

With NM

Ν I ^January "

I 'JI in which R ₂₁ represents hydrogen, lower alkyl or a group of the formula -C-COOH I * 13 in which R ₂₂ and Rjj denote hydrogen or lower alkyl or R ₂₂ and R _n taken together with the carbon atom to which they are attached , form a 3 to 7 membered carbon ring, Z represents * 30

C or N; R _M is hydrogen or halogen; R _3I hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, _{C3 -C7} cycloalkyl, halo lower alkyl, or mono-, di- or tri-halophenyl ^ _m Rjp when taken together, form lower alkylene containing 3 to 5 carbon atoms, lower an alkylene mono-oxy group containing 2 to 4 carbon atoms or a lower alkylene dioxy group containing 1 to 2 carbon atoms, R ₃₂ means hydrogen, halogen, lower alkyl, a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing one or two heteroatoms selected from oxygen sulfur or nitrogen, with the remainder of the ring atoms are carbon, R ₃₃ represents hydrogen or ha ogen, and R _3J and R ₃₃ taken together form C] ₄ lower alkylene dioxy.

A compound according to claim 11, wherein R ₂₎ represents methyl or a group of formula -c-coon I in which R ₂₂ and R _m denote hydrogen or methyl, Z represents' 30 s

wherein R ₃₀ is hydrogen or halogen, R ₃₁ is lower alkyl, halogen lower alkyl or C _3-7 cycloalkyl, R _J2 is lower alkyl, piperazinyl or lower alkylpiperazinyl, and R ₃₃ is hydrogen or halogen.

The compound of claim 12, wherein R 30 is hydrogen or fluorine, R ₃₁ is ethyl, fluoroethyl or cyclopropyl, R _3I is methyl, 4-methylpiperazinyl or piperazinyl and R ₃ is hydrogen or fluorine.

A compound according to claim 1 of formula (6R- (6a, 7β) N-3 - / (1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3 -yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino) -5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid hydrate.

A compound according to claim 1 of formula (6R- (6a, 7β) / -3 - / / (5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo / 4,5-μ) quinolin-7yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino (-5-thia-1-azabicyclo) 4.2.0 / oct.

2-ene-2-carboxylic acid, monosodium salt.

A compound according to claim 1 of formula (6R- (6a, 7β) (Ζ) / - // (Ζ) -7-3ΜΗΗ0-4thiazolyl) (methoxyimino) acetyl / amino / -3 - [(1-ethyl) -1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-

5-Thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt.

A compound according to claim 1 of formula (6R- (6a, 7β) (Z) /// (2) N-7-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl / amino (-3-) // (5 -ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo (4,5-quinolin-7-yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo / 4.2.0 oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt.

A compound according to claim 1 of formula (6R- (6a, 7β) - N - 3 - / / 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-formyl-1-piperazinyl) -

4-Oxo-quinolin-3-yl (carbonyl) oxy (methyl) -

8-oxo-7- ((phenoxyacetyl) amino) -5-thia-1 azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt.

A compound according to claim 1 of formula (6R- (6a, 7β)) -3 - [(5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo / 4,5-h) quinolin-7yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-7- (2-thienylacetyl) amino (-5-thia-1-azabicyclo) 4.2.0 oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt.

A compound according to claim 1 of formula (6R- (6a, 7β) N-3 - / / 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-formyl-1-piperazinyl) -

4-Oxoquinolin-3-yl (carbonyl) oxy (methyl) -7 ((2-thienylacetyl) amino) -5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt .

A compound according to claim 1 of formula (6R- (6a, 7β) N-3 - / / 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-pyrrolidinyl) -4-oxo- quinolin-3-yl) carbonyl (oxy) methyl) -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino (5-thia-1-azabicyclo) 4.2.0 oct-2-ene-2-carboxylic acid, sodium salt.

The compound of claim 1 of formula (6R- (6a, 7β) (Z) N -7 - / (2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl / amino / -3 - //// 1 - ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-pyrrolidinyl) -4-oxy-quinolin-3-yl / carbonyl / methyl / -

8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2carboxylic acid, sodium salt.

A compound according to claim 3 of formula (6R- / 6a, 7β (Ζ) // - 7 - // 2-amino-4-thiazolyl) (I _{2 |} oxyimino) acetyl / amino / -3 - /// / 6- Rjj-SR ^ -1 -R ₃₁ -1,4-dihydro-7- (4- R _J4 -1-piperazinyl) -4-oxo-S-quinolinyl) -carbonyl / oxy / methyl / -8-oxo-5 -thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts, esters and hydrates thereof, wherein R ₂₁ is hydrogen, lower alkyl or a group of formula

Τ ²¹ —s — coon

Rm in which each of R ₂₂ and R ₂₃ represents hydrogen or lower alkyl, R 1 represents hydrogen or halogen; R _Jf is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, C _3. ₇ cycloalkyl or 2-halogen-lower alkyl; R _J3 is a hydrogen or halogen and R ₃₄ is hydrogen or lower alkyl.

The compound of claim 23, wherein R ₂ is methyl.

The compound of claim 24, wherein R ₃₃ and R ₃₀ are hydrogen or fluorine, R ₃₁ is ethyl or 2-fluoroethyl and R ₃₄ is methyl.

A compound according to claim 1 of formula (6R- / 6-a, 7-βH-3 - / / 6- ^ - 8- ^ 1 -R ₃₁ -1,4-dihydro-7- ( 4-R ^ -1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl (carbonyl) oxy (methyl) -8-oxo-7- (phenoxyacetyl) amino (-5-thia-1-azabicyclo) 4.2.0 (oct-2-) ene-2-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R ₃₃ and R _J0 denote hydrogen, chlorine, bromine and fluorine, Rjj is hydrogen, lower alkyl or

2- chloro-, 2-bromo- or 2-fluornisshalkil and R _J4 is hydrogen or lower alkyl.

The compound of claim 25, wherein R ₃₃ and R _M are hydrogen or fluorine, R _3I is ethyl or 2-fluoroethyl R 1 -methyl.

The compound of claim 1 of formula (6R- / 6-a, 7-βH-7- (formylamino) -

3- /// 6-R ₃₃ -8-R _{3 O} -1 -R ₃₁ -1,4-dihydro-7- (4-R4-l-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl (carbonyl) oxy) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salts, wherein R ₃₃ and R _w are hydrogen, chlorine, bromine or fluorine , R _3l is hydrogen, lower alkyl or 2-chloro-, 2-bromyl 2-fluoroalkyl, and R ₃₄ is hydrogen or lower alkyl.

29. A compound according to claim 27, in which R _J3 and R _m represent hydrogen or fluorine, R ₃₁ is ethyl or 2-fluoroethyl and R ^ methyl.

The compound of claim 1, wherein R ₂₂ and R _m are methyl.

The compound of claim 29, wherein R ₃₃ and R _m are hydrogen or fluorine, R ₃₁ is ethyl or 2-fluoroethyl and R 4 is methyl.

A compound of claim 1 of formula (6R- / 6-a, 7-β (() // - 7 - // (2-amino-

4-thiazolyl) ^ ₂₁ oxyimino) acetyl / amino / -3- / /// 6-R ₃₃ _{_{-8-R M -l -R 3l -1,4}} - dihydro-7- (4-R _J4 -1 -piperazinyl ) -4-oxo-3-quinolyl (carbonyl) oxy (methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salts, in which R ₃₃ and R ₁₀ are hydrogen, chlorine, bromine or fluorine, R ₃₁ is hydrogen, lower alkyl or chloro, bromo or fluoroalkyl, R ₃₄ is hydrogen or lower alkyl and R ₂₁ is the group

Rjj

I - with - coon

Rd in which R ₂₃ and R ₂₂ denote hydrogen or lower alkyl.

A compound of formula I wherein the acyl group means (a) an aliphatic group of formula

Oh

5 1 R-C in which R ⁵ denotes lower alkyl, lower cycloalkyl, lower alkoxy, lower alkenyl, lower cycloalkenyl, cyclohexadienyl or lower alkyl or lower alkenyl substituted with one or more halogen, cyano, nitro, amino, mercapto cyanomethylthio groups.

(b) a carbocyclic aromatic group representing

Xz + sz '· 7-0 — chi — c- 1 SOj-M *

in which η is 0, 1, 2 or 3; R ⁶ , R ⁷ and R 'denote hydrogen, halogen, hydroxyl 26, nitro, amino, cyano, trifluoromethyl, alkyl containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or aminomethyl radical and R 10 means amino: hydroxide , a carboxyl salt, a protected carboxy or azido group;

(c) a heterocyclic group of formula

o R ^{, 0,} - (CH ₂ ) «- C- o R ¹⁰¹ —O — CH ₂ —C— Fr. Oh , _I1 and N R ¹⁰¹ —CH — C— R ¹⁰¹ —S — CH ₂ —C—

R «

Oh N. About II or R1OI_C_C-

in which η is 0, 1, 2 or 3; R ⁹⁰ has the meanings indicated and R ¹⁰¹ means an unsubstituted or substituted 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently of one another denoting nitrogen, oxygen or sulfur, with the remainder of the ring atoms are carbon, the heterocyclic ring may be optionally substituted by halogen, hydroxide, nitro, amino, cyano, trifluoromethyl, alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing from 1 to 4 carbon atoms, halogenoalkyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carbamoyl, carboxylic, carbamoyl, carbamoyl,

(d) a // 4-substituted-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl / amino substituted acetyl group of formula wherein R ¹ 'means lower alkyl, hydroxy lower alkyl or an aromatic group of formula wherein R ⁶ , R 'and R' have the meanings indicated or denote a heteroaromatic radical as defined for R ¹⁰¹ , and R ¹¹⁰ denotes lower alkyl or substituted lower alkyl (wherein the alkyl group is substituted by one or more halogens, cyano, nitro, amino or mercapto groups);

(f) (Oxyimino substituted) substituted acetyl group of formula

О И - с - C «« N - о— R · »

R'0>

wherein R ¹⁰¹ is a heteroaromatic radical as defined above, and R ¹³⁰ is hydrogen, lower alkyl, C 3-7 cycloalkyl or substituted lower alkyl, wherein the alkyl group is substituted by one or more halogens, cyano, nitro, amino, mercapto, lower alkylthio, aromatic group (as defined in R ¹ '*), carboxylic (including salts thereof), amido, lower alkoxycarbonyl, phenylmethoxycarbonyl, hydroxyalkoxyphosphyl, hydroxy (phenylmethoxy) phosphosyxosbisphosphonyl ;

(O (Acylamino) substituted acetyl group of formula

R '>' in which R ¹ has the meanings indicated and R ^{140 also} means 'g'. | _to »·

X ^ 7- (CH)) - (where R ⁶ , R ⁷ , R * and η have the meanings indicated), hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, amino, lower alkylamino, (cyanone lower alkyl) amino or arylamino and ( g) /// 3-substituted-2-oxo-1-imidazolidinyl (carbonyl) -amino / substituted acetyl

a group of formula Oh Oh About N S 1 η —C — CH — NH— -C — Ν Ν— R ¹⁵

CH ₂ -CH ₂ wherein R ¹¹¹ is a heteroaromatic radical as described, R ¹⁵ is hydrogen, alkylsulfonyl, -N-CH-R ¹¹¹ (wherein R ¹¹¹ is as defined above),

I 1b -CR (where R ¹⁶ is hydrogen, lower alkyl or halogen substituted lower alkyl), aromatic group (as defined in R ¹¹¹ above), lower alkyl or substituted lower alkyl (wherein the alkyl group is substituted by one or more halogens , cyano, nitro, amino or mercapto groups).

The compound of claim 24, wherein R ₃₃ and R ₃₀ are fluorine, R ₃₁ is 2-fluoroethyl, which is the compound (6R- / 6a, 7β (Ζ) N -7- (2-amino-4-). thiazolyl) (methoxyimino) acetyl (amino) -3 - [(6,8-difluoro) - (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo- 3-quinolinyl (carbonyl) oxy (methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid.

The compound of claim 24, wherein R ₃₃ is fluorine, R _M is hydrogen, R ₃ is 2-fluoroethyl and R ₃₄ is methyl, which is the compound / 6R- (6a, 7β (Ζ) // - 7- // 2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl / amino / -3- / 6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1 -piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl (carbonyl) oxy (methyl) -8-oxo-5-thia-1 azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid.

The compound of claim 24, wherein R ₃₃ is fluorine, R _M is hydrogen, R 1 is ethyl, and R ₂₄ is methyl, which is the compound (6R - / (6α, 7β (Z) // - 7 - // 2-amino-4-thiazolyl) methoxyimino) acetyl (amino) -3 - [(6-fluoro-1-ethyl-1,4-dihydro-7- (4methyl-1-piperazinyl) -4-oxoquinolinyl] (carbonyl) oxy (methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid.

The compound of claim 27, wherein R / and R ₃₀ are fluorine and R ₃₁ is 2-fluoroethyl, which is the compound (6R- / 6a, 7β // -3- //// 6,8-difluoro-1 - (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl / carbonyl / oxy / methyl) -8-oxo-7- / (phenoxyacetyl) amino (-5-thia1-azabicyclo) 4.2.0 / oct-2-ene-2-carboxylic acid.

The compound of claim 26, wherein R ₃₃ is fluorine, R _M is hydrogen, R ₃₁ is 2 fluoroethyl and R ₃₄ is methyl, which is the compound (6R- / 6-a, 7-β // -3-). /// 6-Fluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1 piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl) carbonyl (oxy) methyl-8-oxo -7 - [(phenoxyacetyl) amino] -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid.

39. A compound according to claim 26, in which R _J3 O3Ha4aea fluorine, R ₃₀ is hydrogen, R _3] is ethyl and R, ₄ is methyl, which is a compound / 6R- / 6-a, 7-β // 3- / /// 6-fluoro-1-ethyl-1,4-dihydro-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl / carbonyl / oxy / methyl) -8-oxy- (7-phenoxyacetyl) amino) -5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid.

The compound of claim 29, wherein R ₃₃ and R 4 represent fluorine and R 4 represents 2-fluoroethyl, which is (6R-)

6- α, 7-β // - 7- (Formylamino) -3 - //// 6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-piperazinyl) ) -4-oxo-3-quinolinyl (carbonyl) oxy (methyl) -8-oxo-5-thia-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid.

The compound of claim 28, wherein R ₃₃ is fluorine, R _M is hydrogen, R ₃₁ is 2-fluoroethyl and R _M is methyl, which is the compound (6R- / 6-α, 7-β // - 7- (Formylamino) -3 - //// 6fluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl / carbonyl / oxy / methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid.

The compound of claim 28, wherein R ₃₃ is fluorine, R _M is hydrogen, R ₃₁ is ethyl and R 6 -methyl, which is the compound (6R- / 6-O, 7-βH-7- (formylamino) ) -3- (N) -6-fluoro-1-ethyl-1,4-dihydro-

7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl (carbonyl) oxy (methyl) -8-oxo-5-thia-1 azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2- carboxylic acid.

43. The compound according to claim 31, wherein R ₃₃ and R _J0 represent fluorine and R ₃₎ is 2fluoretil, which is a compound / 6R- / 6-a, 7-β (Z) // - 7 - // 2-amino -4-Thiazolyl) I (1-carboxy-1-methylethoxy) imino / acetyl / amino / -3- / (6,8-difluoroethyl) -1,4-dihydro-

The compound of claim 30, wherein R ₃₃ is fluorine, R ₃₀ and hydrogen, R ₃₁ is 2-fluoroethyl and R ₃₄ is methyl, which is the compound (6R- / 6-a, 7-β (Z) // -7 - // (2-amino-4-thiazolyl) / (1-carboxy-1-methyl-5-toxi) imino / acetyl / amino / -3- // 6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) - 1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl / carbonyl / oxy / methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo / 4.2.0 / oct- 2-ene-2-carboxylic acid. 10

The compound of claim 30, wherein R ₃₃ is fluorine, R ₃₀ is hydrogen, R _3I is ethyl and R ₃₄ is methyl, which is the compound (6R- / 6-a, 7-β (Ζ) // - 7 - // (2-amino-4-thiazolyl) / (1-carboxy-1-methylethoxy) imino / acetyl) amino / -3 - / / 6-fluoro-1-ethyl-1,4-dihydro-7- ( 4-methyl-1-piperazinyl) -

4-oxo-3-quinolinyl (-carbonyl) oxy (methyl) -

8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2carboxylic acid.