NO165842B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO165842B
NO165842B NO851538A NO851538A NO165842B NO 165842 B NO165842 B NO 165842B NO 851538 A NO851538 A NO 851538A NO 851538 A NO851538 A NO 851538A NO 165842 B NO165842 B NO 165842B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cephem
group
compound
aminothiazol
abq
Prior art date
Application number
NO851538A
Other languages
English (en)
Other versions
NO851538L (no
NO165842C (no
Inventor
Akio Miyake
Masahiro Kondo
Masahiko Fujino
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1984/000212 external-priority patent/WO1985004879A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1984/000270 external-priority patent/WO1985005620A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1985/000102 external-priority patent/WO1986005184A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to US06/726,438 priority Critical patent/US4788185A/en
Publication of NO851538L publication Critical patent/NO851538L/no
Priority to NO85854730A priority patent/NO167293C/no
Priority to AT86102584T priority patent/ATE89826T1/de
Priority to DE8686102584T priority patent/DE3688477T2/de
Priority to EP86102584A priority patent/EP0203271B1/en
Priority to NO860725A priority patent/NO166283C/no
Priority to NZ215333A priority patent/NZ215333A/xx
Priority to CA000502935A priority patent/CA1295995C/en
Priority to JP61044991A priority patent/JPS62149682A/ja
Priority to ES552525A priority patent/ES8705892A1/es
Priority to US06/834,969 priority patent/US4864022A/en
Priority to HU86853A priority patent/HU198726B/hu
Priority to FI860870A priority patent/FI85858C/fi
Priority to CN86102034A priority patent/CN1030657C/zh
Priority to AU54168/86A priority patent/AU598728B2/en
Priority to IE54886A priority patent/IE60163B1/en
Priority to DK93586A priority patent/DK93586A/da
Priority to PT82123A priority patent/PT82123B/pt
Priority to KR1019860001441A priority patent/KR930007265B1/ko
Priority to GR860575A priority patent/GR860575B/el
Priority to AR86303255A priority patent/AR241534A1/es
Priority to PCT/JP1986/000099 priority patent/WO1986005183A1/en
Priority to ES557183A priority patent/ES8801290A1/es
Priority to ES557182A priority patent/ES8801289A1/es
Priority to US07/331,192 priority patent/US4962100A/en
Priority to AR90316105A priority patent/AR247398A1/es
Priority to JP16978090A priority patent/JPH0730089B2/ja
Publication of NO165842B publication Critical patent/NO165842B/no
Publication of NO165842C publication Critical patent/NO165842C/no
Priority to SU925052288A priority patent/RU2059641C1/ru
Priority to US08/041,849 priority patent/US5409919A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk aktive cefem-forbindelser med utmerket antibakteriell virkning.
Det har vært syntetisert en rekke cefem-forbindelser med
en kvaternær ammonium-metylgruppe i 3-stillingen og en 2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy (eller substituert hydroksy) iminoacetamido-gruppe i 7-stillingen samtidig foruten at det har vært syntetisert en rekke derivater av slike forbindelser. Det har f.eks. vært inngitt en rekke patent-søknader (se f.eks. japansk publikasjon av en ubehandlet søknad (Kokai) Sho-53-34795, Sho-54-9296, Sho-54-135792, Sho-54-154786, Sho-55-14989, Sho-57-56485, Sho-57-192394, Sho-58-159498, etc.) angående disse forbindelsene. Mesteparten av de forbindelser hvis kvaternære ammometylgruppe i 3-stillingen har en nitrogenholdig, aromatisk heterocyklisk ring, er imidlertid de som har en monocyklisk pyridinium-gruppe med eller uten en eller flere substituenter på ringen, mens forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som har imidazol-1-yl-gruppe som danner en kondensert ring ved 2,3-stillingen eller 3,4-stillingen, har aldri vart beskrevet.
I EP-A 62321 beskrives de cefem-forbindelser hvori det
er en 2-amiho-tiadiazolylgruppe med 7-sidekjeden og en heterocyklisk kationmetylgruppe med 3-stillingen. De forbindelsene som konkret er beskrevet i nevnte publikasjon,
er alle slike forbindelser hvori det cykliske kationet ved 3- stillingen er monocyklisk. I motsetning til dette så er 3-stillingen i de forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, dicyklisk eller polycyklisk kondensert imidazolyl, og videre har den kondenserte ringen nitrogenatom ved "brohodet". Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er derfor helt forskjellige m.h.t. kjemisk struktur fra dem som beskrives i EP-A 62321. Videre, som vist ved de senere heri angitte sammenligningsdata så har forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, og som har en kondensert imidazolylgruppe ved 3-stil-
lingen, betydelig forbedret antibakteriell aktivitet i forhold til de forbindelsene som har monocyklisk imidazolyl eller pyrazol ved 3-stillingen.
Antibiotika av cefem-typen har vært meget anvendt for terapi og behandling av sykdommer hos mennesker og dyr som skyldes patogeniske karaterer. Slike forbindelser er spesielt brukbare med hensyn til terapi av sykdommer som forårsakes av baketerier som er resistente overfor antibiotika av penicillin-typen, såvel som for behandling av pasienter
som er følsomme overfor penicillin. I slike tilfeller
er det ønskelig å bruke antibiotika av cefem-typen som har aktivitet både mot gramnegative og grampositive bakterier. På grunn av dette har det vært utført omfattende forskning for å finne fram til antibiotika av cefem-typen med et vidt antibakterielt spektrum. Som et resultat av et langvarig forskningsarbeid, har man nå funnet.at ved å føre en 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy (eller substituert hydroksy) iminoacetamidogruppe eller nitrogenholdig heterocyklisk-aminogruppe inn i 7-stillingen på cefem-ringen, gjør cefem-forbindelsen aktiv mot både grampositive og gramnegative bakterier, som har ført til en utnyttelse og utvikling av det som idag kalles "tredje generasjons cefalosporin". For tiden er det allerede flere typer av slikt tredje generasjons cefalosporin som er på markedet.
Et annet karakteristisk trekk ved disse tredje generasjons-cefalosporin-antibiotika er at disse forbindelsene er aktive mot såkalte cefalosporin-resistente bakterier, som også
er resistente overfor penicillin. Mere spesielt kan det angis at cefemforbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har antibakteriell virkning i så høy grad at de klinisk kan brukes mot enkelte raser av Escherichia coli, enkelte bakterier som hører til slekten Citrobacter og de fleste bakterier som hører til slekten Proteus og som er positive overfor indolreaksjoner, foruten de fleste patogene bakterier som klassifiseres til slektene Enterobacter, Serratia eller Pseudomonas. Karakteristisk egenskaper ved disse tredje genereasjons cefalosporin forbindelser antyder bl.a. at slike cefem forbindelser såvel som delvis oksa- og karba-
derivater med en kvaternær ammoniometylgruppe, f.eks. en pyridiniummetylgruppe, i 3-stillingen, og som samtidig i.ar ovennevnte aminotiazolyl-oksyiminoacetamider eller nitrogenholdig heterocyklisk aminogruppe i 7-stillingen, ville ha en langt bedre antibakteriell virkning og et meget spesifikt og karakteristisk antibakterielt spektrum, og det er følgelig blitt syntetisert en rekke forbindelser av denne type.
De ovennevnte nye, terapeutisk aktive cefem-forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, har formelen:
hvor R står for
(1) en gruppe med formelen: hvor R 1 er amino eller en beskyttet aminogruppe; R 2 er hydrogen eller halogen; R<3>' er (a) en C,_6 alkylgruppe som kan være substituert ned karboksyl, C.,_ 10 alkoksy-karbonyl, halogen, karbamoyl, C3_i0 cykloalkyl, Cg_10 aryl, hydroksyl, C.,_6 alkoksy eller cyano, (b) en C2_g alkenylgruppe, (c) en C2_g alkynylgruppe eller (d) en C3_1Q cykloalkylgruppe; n er 0 eller 1, (2) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(C1_4 alkanoylamino)-acetyl, (3) 2-(2-aminooksazol-4-yl)-2-(C1_6 alkoksyimino)-acetyl, eller
Z står for S eller S 0,
® — —
A står for en imidazol /1,2-a/pyridinium-1-yl, imidazo-/T,2-b7pyridazinium-1-yl, imidazo^?,5-a/pyridinium-2-yl, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolium-7-yl, imidazo[1,2-c]-pyrlmidinium-l-yl, imidazo [1,2-a]pyrimidinium-l-yl, imidazo 12,1-b]tiazolium-7-yl, tiazolo[3,2-a]benzimida-zolium-l-yl, eller imidazo[1,2-a]kinolinium-l-yl-
gruppe som kan være substituert med C,_fi alkyl, C,_fi alkoksy, benzyloksy, C-j_g alkyltio, amino, di-
C1-6 alkylamino-C1_6 alkyl, morf olino-C^g alkyl,
nitro, halogen, cyano, cyano-C^_g alkyl, C^_^g alkoksy-karbonyl, karboksyl, karbamoyl, hydroksy, C^_g alkanoyl-amino, hydroksyiminometyl eller halogeno-Cl. —o, alkyl,
eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav,
Cefem-forbindelsene med formel (I) er en gruppe forbindelser som er gitt navn på basis av "cefam" slik dette er angitt i "The Journal of the American Chemical Society", vol. 84, side 3400 (1962) og betyr, blant cefam-forbindelsene, de som har en dobbeltbinding i 3,4-stillingen.
Som nevnt ovenfor er det gradvis blitt klart at en cefem-forbindel.se så vel som dens oksa- eller karba-derivater som har en kvaternær ammoniometylgruppe i 3-stillingen og samtidig en aminotiazolyloksyiminoacetamidogruppe eller en nitrogenholdig heterocyklisk aminogruppe i 7-stillingen,
har utmerket antibakteriell aktivitet og et spesifikt antibakterielt.spektrum. Det er allerede blitt syntetisert en rekke forbindelser med en nitrogenholdig aromatisk heterocyklisk ring som den kvaternære ammoniometylgruppen i 3-stillingen (se de ovenfor angitte japanske publikasjoner). Mesteparten av disse heterocykliske ringer er monocykliske
pyridiniumgrupper eller de som har en substituent på
ringen, mens forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som har en imidazol-1-yl-gruppe som danner en kondensert ring ved 2,3-stillingen eller 3,4-stillingen har ikke blitt syntetisert i det hele tatt. Man har nå lykkes i å syntetisere de forbindelser som er representert ved den generelle formel (I), og med de strukturelle trekk som er vist ved nevnte formel, og man har undersøkt deres antibakterielle aktiviteter og deres antibakterielle spektrum. Det har vist seg at forbindelsene med formel (I)
har sterk antibakteriell virkning mot forskjellige bakterier, da spesielt mot cefalosporinresistente bakterier, slik dette er angitt ovenfor, og at de viser spesifikk antibakteriell virkning mot bakterier som hører til slekten Pseudomonas, og foreliggende oppfinnelse er basert på disse oppdagelser.
Det er i det etterfølgende gitt definisjoner på de grupper
og symboler som er brukt her. Hvis intet annet er spesielt angitt, så har gruppene og symbolene følgende betydninger, respektivt.
"Alkylgruppe" er en rett eller forgrenet laverealkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer (heretter enkelte ganger kort betegnet som "C^_g alkylgruppe"), som kan eksemplifiseres med metyl, etyl,-n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl eller n-heksyl.
"Alkylengruppe" er en rett eller forgrenet laverealkenyl-gruppe fra 2 til 6 karbonatomer (i det etterfølgende av og til betegnet "C2-6 alkenylgruppe"), og som kan eksemplifiseres ved vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, metallyl eller 1,1-dimetylallyl.
"Alkynylgruppe" er en rett eller forgrenet laverealkynylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer (i det etterfølgende enkelte ganger betegnet som en "C2_g a-l^ynylgruppe") , og som kan eksemplifiseres ved etynyl, 1-propynyl eller propargyl.
"Cykloalkylgruppe" er fortrinnsvis en 3-7 leddet alicyklisk hydrokarbongruppe med fra 3-10 karbonatomer (i det etter-følgende enkelte ganger betegnet som en "C3_10 cykloalkylgruppe") , og som kan eksemplifiseres ved cyklopropyl, cyklo-butyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, norbornyl eller adamantyl.
"Arylgruppe" er en aromatisk hydrokarbongruppe med 6-10 karbonatomer (i det etterfølgende enkelte ganger betegnet som en "C, * n <a>rylgruppe", og som kan eksemplifiseres med fenyl, alfa-naftyl, beta-naftyl eller bifenylyl.
Alkylgruppen i "alkoksygruppen" er en C^_g alkylgruppe som nevnt ovenfor, og alkoksygruppen kan derfor enkelte ganger være betegnet som en "C-j.g alkoksygruppe", og er eksemplifisert ved metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, tert.-butoksy, amyloksy eller heksyloksy.
Alkylgruppen i "alkyltiogruppen" er alkylgruppe som er nevnt ovenfor, og "alkyltiogruppen" kan derfor i det følgende enkelte ganger være betegnet som en "C^_g alkyltiogruppe", og er eksemplifisert ved metyltio, etyltio, n-propyltio eller n-butyltio.
Alkylgruppen i en "aminoalkylgruppe" er en C|_g alkylgruppe som nevnt ovenfor, og en "aminoalkylgruppe" kan derfor enkelte ganger betegnes som en "amino C^_g alkylgruppe", og denne er eksemplifisert ved aminometyl, 2-aminoetyl eller 3-aminopropy1.
Dialkylaminoalkylgruppen er en "di-C^_g alkylamino C^_g alkylgruppe", og denne kan eksemplifiseres med N,N-dimetylamino-metyl, N,N-dietylaminometyl, 2-(N,N-dimetylamino)etyl, 2-(N,N-dietylamino)etyl eller 3-(N,N-dietylamino)prdpyl.
Alkylgruppen i en "halogenalkylgruppe" er en C]_g alkylgruppe som nevnt ovenfor, og en "halogenalkylgruppe" vil derfor kunne være betegnet som en "halogen C^g alkylgruppe", og denne er eksemplifisert ved fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klorometyl, diklormetyl, triklormetyl, 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-kloretyl, 2,2-dikloretyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-brometyl eller 2-jodetyl.
Alkylgruppen i en "cyanoalkylgruppe" er en C^_g alkylgruppe
av den type som er nevnt ovenfor, og en "cyanoalkylgruppe"
vil derfor enkelte ganger i det etterfølgende være kalt "cyaho C^_g alkylgruppe", og denne kan eksemplifiseres ved cyanometyl eller 2-cyanoetyl.
Med et "halogenatom" forstås fluor, klor, brom eller jod.
"Alkanoylgruppen" er fortrinnsvis en alifatisk acylgruppe med fra 1-6 karbonatomer, enkelte ganger i det etterfølgende betegnet en "Cj_g alkanoylgruppe", og slike grupper er eksemplifisert ved formyl, acetyl, propionyl, butyryl, iso-burytyl, valeryl, isovaleryl eller pivaloyl. Disse alkanoyl-gruppene, bortsett fra formylgruppen, er enkelte ganger betegnet "C2-6 alkanoylgrupper".
Alkylgruppen i en "alkoksykarbonylgruppe" innbefatter en
C1_10 alkylgruppe, og i det etterfølgende vil således "alkoksykarbonylgrupper" enkelte ganger være betegnet "C^_^q alkoksykarbonylgruppe", og disse er eksemplifisert ved metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, cyklopentyloksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl eller norbornyloksykarbonyl.
De grupper i det etterfølgende som er betegnet med * på høyre side er "eventuelt substituerte grupper". F.eks. vil en alkyl<*> bety en eventuelt substituert alkylgruppe. Antall substituenter er ikke begrenset til en, men avhengig av at substituentene kan være to eller flere, fortrinnsvis to til tre, som kan være like eller forskjellige.
Cj_g alkanoylgruppen er eksemplifisert med formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl og pivaloyl.
"Acyl<+> gruppe" betyr i det etterfølgende den ovennevnte C 1_ 6 alkanoylgruppe Cg__10aryl<*>karbcnylgruppe eller heterocyklisk<*>acetyl-gruppe. Representative acyl<+>grupper er eksemplifisert ved formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, n-heksanoyl, kloracetyl, dikloracetyl, tri-kloracetyl, 3-oksobutyryl, 4-klor-3-oksobutyryl, 3-kar-boksypropionyl, 4-karboksybutyryl, 3-etoksykarbanoyl-propionyl, benzyol, naftoyl, p-metylbenzoyl, p-hydroksy-benzoyl, p-metoksybenzoyl, p-klorbenzoyl, p-nitrobenzoyl, o-karboksybenzoyl, o-(etoksykarbonyl-karbamoyl)benzoyl, o-(etoksykarbonylsulfamoyl)benzoyl, fenylacetyl, p-metyl-fenylacetyl, p-hydroksyfenylacetyl, p-metoksyfenylacetyl, 2,2-difenylacetyl, 2-tienylkarbonyl, 2-furylkarbonyl, 2-
4- eller 5-tiazolylacetyl, 2- eller 3-tienylacetyl, 2-eller 3-furylacetyl, 2-amino-4- eller 5-tiazolylacetyl eller '5-amino-3-tiadiazolylacetyl.
Acyl<+>gruppen i "acyl<+>oksygruppen" og "acyl<+>aminogruppen"
er den samme som den ovennevnte acyl<+>gruppe. Følgelig vil en "acyl<+>oksygruppe" være eksemplifisert med formyloksy, acetoksy, propionyloksy, butyryloksy, valeroyloksy, pival-oyloksy, kloracetoksy, dikloracetoksy, trikloracetoksy, 3-oksobutyryloksy, 4-klor-4-oksobutyryloksy, 3-karboksypropionyloksy, 4-karboksybutyryloksy, 3-etoksykarbanoyl-propionyloksy, benzoyloksy, naftoyloksy, p-metylbenzoyloksy, p-metoksybenzoyloksy, p-klorbenzoyloksy, o-karboksybenzoyl-oksy, o-(etoksykarbonylkarbanoyl)benzoyloksy, o-(etoksykar-bonylsulf amoyl)benzoyloksy, fenylacetyloksy, p-metylfenyl-acetyloksy, p-metoksyfenylacetoksy, p-klorfenylacetyloksy, 2,2-difenylacetyloksy, tienylkarbonyloksy, furylkarbonyl-oksy, tiazolylacetyloksy, tienylacetyloksy eller furyl-acetyloksy, og "acyl<+>aminogruppe" er eksemplifisert ved acetamido (CH3CONH-), benzamido (C,H CONH-),fenylacetamido
(CgH5CONH-) eller 2-tienylacetamido
Den mest foretrukne betydning for gruppen R° kan representeres ved formelen:
Syn-isomer (Z-konfigurasjon)
Foretrukne forbindelser med formel (I) er følgelig de med etterfølgende struktur:
hvor hvert av symbolene er som definert tidligere.
12 31 Detaljert beskrivelse av substituent R , R og R er gitt
i det følgende.
R^ har bl .a. betydningen en eventuelt beskyttet aniinogruppe. I forbindelse med syntese av B-laktam og peptider, kjenner man en rekke beskyttende grupper for aminogrupper og hvorledes denne beskyttelse skal utføres. I foreliggende oppfinnelse kan man bruke enhver av disse kjente amino-beskyttende grupper. Som slike aminobeskyttende grupper kan man f.eks. nevne C1_6alkanoyl<*>gruppe, <C>3_5alkenoyl<*>gruppe, Cg_10 aral<*>karbonylgruppe, ftaloylgruppe, heterocyklisk<*>karbonyl-gruppe, C1_galkyl<*>sulfonylgruppe, kamforsulfonylgruppe, C6-10 ary1<*>sulfony19ruPPe' substituert oksykarbonylgruppe, karbamoyl<*>gruppe, tiokarbamoyl<*>gruppe, C6_10 aryl<*>metylgruppe, di-<C>g_10aryl<*>metylgruppe, tri-Cg_10<a>ryl<*>metylgruppe, Cg.^g ary1<*>metylen9ruPPe• Cg_1Qaryl<*>tiogruppe, substituert silylgruppe eller 2-ci_iø alkoksy-karbonyl-
1-metyl-l-etenylgruppe.
Som nevnte "C^_galkanoyl<*>gruppe" kan man konkret nevne formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, succinyl, glutaryl, monokloracetyl, dikloracetyl, triklor-acetyl, monobromacetyl, monofluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, monojodacetyl, 3-oksobutyryl, 4-klor-3-oksobutyryl, fenylacetyl, p-klorfenylacetyl, fenoksyacetyl eller p-klorfenoksyacetyl. Som " C^_^ alkenoyl<*>gruppe"
kan man nevnte akryloyl, krotonoyl, maloyl, cinnamoyl, p-klorcinnamoyl eller 3-fenylcinnamoyl.
Som nevnte "Cg_^Q aryl<*>karbonylgruppe" kan man f.eks. nevne benzoyl, naftoyl, p-toloyl, p-tert.-butylbenzoyl, p-hydroksybenzoyl, p-metoksybenzoyl, p-tert.-butoksybenzoyl, p-klorbenzoyl eller p-nitrobenzoyl.
Som den heterocykliske<*>karbonylgruppen, kan man nevne de
som er be:skrevet i det etterfølgende.
Som "C^_g alkyl<*>sulfonylgruppen", kan man f.eks. nevne metansulfonyl eler etansulfonyl.
Som "C-L_-j0 aryl<*>sulfonylgruppen" kan man f.eks. nevne benzen-sulfonyl, naftalensulfonyl, p-toluensulfonyl, p-tert.-butylbenzensulfonyl, p-metoksybenzensulfonyl, p-klorbenzen-sulfonyl eller p-nitrobenzensulfonyl, f.eks.
Med en "substituert oksykarbonylgruppe" forstås ikke bare de ovennevnte, f.eks. en C^_^q alkoksykarbonylgruppe, en C6-10 aryloksykarbonyll3ruPPe eller en C7-1g aralkyloksykar-bonylgruppe, men også de som har en substituent, og man kan derfor følgelig nevne metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl, norbornyloksykarbonyl, fenoksykarbonyl, naftyloksykarbohyl, benzyloksykarbonyl, metoksymetyloksykarbonyl, acetylmetyloksykar-bonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl, 2-metansulfonyletoksy-karbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-cyanoetoksykarbo-nyl, p-metylfenoksykarbonyl, pø-metoksyfenoksykarbonyl, p-klorfenoksykarbonyl, p-metylbenzyloksykarbonyl, p-metoksy-benzyloksykarbonyl, p-klorbenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, benzhydryloksykarbonyl, cyklopropyloksykarbo-nyl, cyklopentyloksykarbonyl eller cykloheksyloksykarbonyl f.eks.
"Karbamoyl<*>gruppen" er her eksemplifisert ved karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, N,N-idietylkarbamoyl, N-fenylkarbamoyl, N-acetylkarbamoyl, N-benzoylkarbamoyl eller N-(p-metoksyfenyl)karbamoyl.
"Karbamoyl<*>oksygruppe" er eksemplifisert ved karbamoyloksy, N-metylkarbamoyloksy, N,N-dimetylkarbamoyloksy, N-etylkarba-moyloksy eller N-fenylkarbamoyloksy.
"Tiakarbamoyl<*>gruppen" er her eksemplifisert ved tiokarba-moyl, N-metyltiokarbamoyl eller N-fenyltiokarbamoyl, f.eks.
"Cg_^garyl<*>metylgruppen" er her eksemplifisert ved benzyl, naftylmetyl, p-metylbenzyl, p-metoksybenzyl, p-klorbenzyl eller p-nitrobenzyl.
"Di-Cg_^Q aryl<*>metylgruppen" er eksemplifisert ved benzhyd-ryl eller di-(p-tolyl)metyl.
"Tri-Cg_10 aryl<*>metylgruppen" er eksemplifisert ved trityl eller tri-(p-tolyl)metyl.
"C6_10aryl<*>metylengruppen" er eksemplifisert ved benzyliden, p-metylbenzyliden eller p-klorbenzyliden.
"C6-10 ary1<*>ti°9ruPPen" er eksemplifisert ved o-nitrofenyl-tio.
Med en "substituert silylgruppe" forstås en silylgruppe
som sammen med den beskyttede aminogruppen kan angis ved følgende generelle formel:R<6>R<7>R<8>SiNH, (R<6>R<7>R<8>Si)2 eller
(hvori R<6>,R<7>, R<8>, R9, R10, R9' og R10'
er de samme eller forskjellige, og står for C^_g alkylgruppe eller en Cg_10 <a>ryl<*>gruppe, og Z' står for en C1-3 alkylengruppe, f.eks. metylen, etylen eller propylen), og som kan eksemplifiseres ved trimetylsilyl, tertiær butyldi-metylsilyl eller -Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-•
Cl-10 alkoksY-karbony19ruPPen i nevnte "2-ci_iø al^oksykar-bonyl-l-metyl-l-etenylgruppen" er fortrinnsvis de som er nevnt tidligere. Følgelig kan nevnte 2-C1_-LQ alkoksykarbo-nyl-l-metyl-l-etenylgruppe eksemplifiseres ved 2-metoksykarbonyl-l-metyl-l-etenyl, 2-etoksykarbonyl-l-metyl-l-etenyl, 2~tert.-butoksykarbonyl-l-metyl-l-etenyl, 2-cykloheksyloksykarbonyl-l-metyl-l-etenyl eller 2-norbornyloksykar bonyl-l-metyl-l-etenyl.
Symbolet R 2 står for et hydrogenatom eller halogenatom.
Som halogenatornet kan man nevne fluor, klor, brom, etc., fortrinnsvis klor.
Foretrukne eksempler på acylgruppen R° er 2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2(Z)-hydroksyimino)acetyl,
2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(metoksyimino)acetyl, 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2(Z)-(metoksyimino)acetyl, 2—
(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(etoksyimino)acetyl, 2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2(Z)-(n-propoksyimino)acetyl, 2-(2-aminotia-zol-4-yl)-2(Z)-(isopropoksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(n-butoksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(n-heksyloksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(cyklopropylmetyloksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(benzyloksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(allyloksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(propargyloksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyrnetyloksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2 (Z)-(etoksymetyloksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2 ( Z ) -(/fl-metoksyetyl) oksyiming7acetyl, 2- ( 2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)("2-metoksyetyl)oksyimino/acetyl, 2-(2-aminotia-zol-4-yl)-2(Z)-^T2-etoksyetyl)oksyimino/acetyl, 2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2(Z)-^Tl-etoksyetyl)oksyimino/acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-^l2-hydroksyety1)okssyiming/acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(metyltiometyloksyimino)acetyl, 2- (2-aminotiazol-4-yl) -2 ( Z ) -(_ ("2-aminoetyl) oksyimino/-acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(fluormetyloksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(difluormetyloksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(trifluormetyloksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-^f2-fluoretyl)oksyimino/acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)- £( 2,2-difluoretyl)oksyiming?-acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(klormetyloksyimino)-acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-^T2-kloretyl)oksyiming/- acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-^T 2,2-dikloretyl)oksyimino/acetyl , 2- ( 2-aminotiazol-4-yl) -2 ( Z ) ~( J2, 2 , 2-trikloretyl)oksyimino/acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-/J2-brometyl)oksyimin<g>?acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2( Z)-^72-jodetyl)oksyimino/acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-/_ ( 2, 2 , 2-trif luoretyl) oksyimino/acetyl, 2- ( 2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(karboksymetyloksyimino)acetyl, 2-(2-aminotia-zol-4-yl)-2(Z)-(1-karboksyetyloksyimino)acetyl, 2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2(Z)-^T2-karboksyetyl)oksyimino/acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-karboksypropyloksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-^T3-karboksypropyl)oksyimino/- acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-^Tl-karboksybutyl)-oksyiming?acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(cyanometyl-oksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-^Tl-karboksyl-metyletyl)oksyiming?acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(metoksykarbonylmetyloksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(etoksykarbonyImetyloksyimino)acetyl, 2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2(Z)-^Ttert.-butoksykarbonylmetyl)oksyiming/- acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)~ 0-~(tert.-butoksykarbonyl)-etoksyiming7acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-^fl-metoksykarbonyl-l-metyletyl)oksyiming7acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl) -2 (Z) -(_("l-etoksykarbonyl-l-metyletyl) oksy-iming7acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-^Tl-tert.-butoksykarbonyl-l-metyletyl)oksyimino/acetyl, 2-(2-aminotia-zol-4-yl)-2(Z)-/l-(tert.-butoksykarbonyl)-propoksyimino/- acetyl, 2-(2-amnotiazol-4-yl)-2(Z)-^Tl-benzyloksykarbonyl-1- metyletyl)oksyimino/acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z ) - /Tl-pivaloyloksykarbonyl-l-metyletyl)oksyimino/acetyl, 2- (2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(karbamoylmetyloksyimino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-{ 1-(1-karbamoyl-l-metyl)etyloksy-imino/acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-/72-azidoetyloksy-imino)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(fenoksykarbonyl-imino)-acetyl, 2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(hydroksyimino)acetyl, 2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(metoksy-imino) acetyl, 2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(etoksy-imino)acetyl, 2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(n-prppoksy-imino)acetyl, 2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-/T2-fluoretyl )oksyimino7acetyl, 2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)~ /72-klotetyl)oksyimino/acetyl, 2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(karboksymetyloksyimino)acetyl, 2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-^Ttert.-butoksykarbonylmetyl)oksyimino/acetyl , 2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-/ Jl-karboksy-l-metyletyl)oksyiming7acetyl, 2-(2-amino-5-klor-tiazol-4-yl)- 2(Z)-^Tl-tert.-butoksykarbonyl-l-metyletyl)-oksyimino/acetyl eller 2-(2-amino-5-bromtiazol-4-yl)-2(Z)-(etoksyimino)acetyl.
Blant forbindelser med formel (I) så vil en hvor substitu— enten R° er en acylgruppe som definert ovenfor for R° og i det følgende betegnet R , ha et bredt antibakterielt spektrum og kan brukes for profylakse og terapi for forskjellige sykdommer hos mennesker og dyr som skyldes patogene bakterier, f.eks. infeksjoner i luftveissystemet eller i urin-veien. Karakteristiske trekk ved det antibakterielle spek-teret f oi: den antibakterielle forbindelsen med formel (I)
(R o = R ]o), er som følger:
(1) Bemerkelsesverdig sterk aktivitet mot en rekke gram-negative bakterier; (2) sterk aktivitet mot gram-positive bakterier (f.eks.
Staphylococcus aureus eller Cornyebacterium diphtheriae);
(3) bemerkelsesverdig høy effektivitet mot Pseudomonas aeruginosa som ikke er følsom overfor terapi med vanlige
antibiotika av cephalosporin-typen; og
(4) sterk aktivitet mot en rekke B-laktamase-produserende gram-negative bakterier (f.eks. fra slektene Escherichia, Enterobacter, Serratia eller Proteus).
Spesielt mot bakterier som hører til slekten Pseudomonas, oq mot hvilke man har brukt aminoglykosid antibiotika, slik som Amikacin eller Gentamicin, så viser de antibakterielle forbindelser med formel (I) en antibakteriell aktivitet som lag seg sammenligne med den man finner for nevnte aminoglycider, samtidig som man har bemerkelsesverdig lav toksisitet i mennesker og dyr, noe som er en meget stor fordel.
Den antibakterielle forbindelse med formel (I) (R°-Rb) har dessuten følgende karakteristiske egenskaper, dvs. utmerket stabilitet, høy konsentrasjon i blodet, langvarig effekt og bemerkelsesverdig høy konsentrasjon i vevet.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel (I) ved at man:
(1) lar en forbindelse med formelen:
hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt eller ester derav, reagere med en karboksylsyre med den generelle formel R°OH hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt eller reaktivt derivat
derav, eller
(2) lar en forbindelse med formelen:
hvor R<5> står for hydroksylgruppe, acyloksygruppe, karbamoyloksygruppe, substituert karbamoyloksygruppe eller halogenatom, og R° har de ovenfor angitte betydninger,
eller et salt eller ester derav, reagere med en even-
tuelt substituert imidazol som danner en kondensert ring ved 2,3- eller 3,4-stillingen eller et salt derav,
hvoretter om ønsket, en således oppnådd forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt, fulgt, om ønsket, av fjerning av beskyttelsesgruppen.
Det er i det etterfølgende detaljert beskrevet hvorledes
man fremstiller forbindelser med formel (I) samt deres salter eller estere. Fremgangsmåtene er vanlige m.h.t. reaksjoner som sådan, og man kan dessuten anvende analoge reaksjoner.
Fremstillingmetode 1:
Syntese av forbindelse II
((I),R° = hydrogenatom)
Således kan f.eks. 7-aminoforbindelsen (II) / (I), R° = hydrogenatom? syntetiseres ved at en forbindelse med følgende generelle formel:
(hvor symbolet R^ står for hydroksylgruppe, acyloksygruppe, karbamoyloksygruppe, substituert karbamoyloksygruppe eller halogenatom, og de andre symbolene er som definert tidligere), eller et salt eller en ester av en slik: forbindelse,
reagere med en imidazolforbindelse representert ve d den formel A<1> (A<1> betyr en eventuelt substituert imidazol som danner en kondensert ring i 2,3- eller 3,4-stillingen) eller et salt av en slik forbindelse.
Reaksjonsskjemaet er som følger:
(hvor Z, R^ og A har samme betydning som angitt tidligere).
Utgangsforbindelsen IX eller et salt eller en ester av denne er en forbindelse som lett kan fremstilles ved en vanlig kjent fremgangsmåte eller en analog fremgangsmåte. Som salter og estere av forbindelsen med formel IX kan
man også nevne de samme som er beskrevet tidligere i forbindelse med forbindelsen med formel II.
5
Som acyloksygruppen representert ved symbolet R , kan man også her bruke den ovennevnte acyloksy<+>oksygruppe, og spesielt foretrukket er acetoksy, kloracetoksy, propionyloksy, butyryloksy, pivaoyloksy, 3-oksobutyryloksy, 4-klor-3-oksobutyryloksy, 3-karboksypropionyloksy, 4-karboksybutyryloksy, 3-etoksykarbamoylpropionyloksy, benzoyloksy, o-karboksy-benzyloksy, o-(etoksykarbonylkarbamoyl)benzoyloksy og o-(etoksykarbonylsulfamoyl)benzoyloksy. Som den substituerte karbamoyloksygruppe representert ved symbolet R<5>, kan man også her bruke de ovennevnte grupper, og spesielt foretrukket er metylkarbamoyloksy og N,N-dimetylkarbamoyloksy. Halogenatomer angitt ved symbolet R 5 er fortrinnsvis klor, brom eller jod. Med hensyn til imidazolforbindelsen A'
og dens salter, så vil disse bli detaljert beskrevet i det etterfølgende.
Selv i de tilfeller hvor aminogruppen i 7-stillingen er beskyttet, kan man bruke den ovennevnte reaksjonen. Hvis det er ønskelig og nødvendig, kan den beskyttende gruppen fjernes etter reaksjonen, hvorved man får en 7-aminoforbindelse (II), (I, R° = hydrogenatom).
Fremstillingsmetode ( 2) :
Syntese av forbindelsen (Ib) (R° = R*5; R*3 betegner en acylgruppe) (2-1): Ved å la 7-aminoforbindelsen (II) fremstilt som beskrevet i del (1) eller et salt eller ester av denne, reagere med en karboksylsyre angitt med formelen R^OH (hvor R*3 betegner en acylgruppe eller et salt eller et reaktivt derivat av denne), kan en forbindelse med formel (Ib) (R° = R*3) syntetiseres. Reaksjonen er vist ved hjelp av følgende skjema:
(hvor symbolet R*3 står for en acylgruppe, mens symbolene Z og A har sarmae betydning som angitt ovenfor) .
Dette er en fremgangsmåte som innbefatter at en 7-aminoforbindelse (II) acyleres med karboksylsyren R<b>OH eller et salt eller et reaktivt derivat av denne. I denne fremgangsmåten vil karboksylsyren R^OH i den frie formen, eller som et salt eller som et reaktivt derivat, bli brukt som et.acyleringsmiddel for 7-aminogruppen i nevnte 7-aminoforbindelse (II). Mer konkret vil man ved acyleringen bruke den frie syren R OH eller et reaktivt derivat av denne, så som et uorganisk salt, organisk salt, syrehalogenid, syreacid, syreanhydrid, blandet syreanhydrid, et aktivt amid, en aktiv ester eller en aktiv tioester. Bl.a. kan man nevne uorganiske salter, så som alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt etc.) eller jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsiumsalter etc.), og som organiske salter, trimetylaminsalt, trietylaminsalt, tert.-butyl dimetylamin-salt, dibenzylmetylaminsalt, benzyldimetylaminsalt, N,N-dimetylanilinsalt, pyridinsalt eller kinolinsalt; og som et syrehalogenid, et syreklorid eller syrebromid, som et blandet syreanhydrid, et mono-C-^_galkyl karbonsyreblandet anhydrid (f.eks. et blandet syreanhydrid av den frie syren R^OH med f.eks. en monometylkarbonsyre, monoetylkarbonsyre, monoisopropylkarbonsyre, monoisobutylkarbonsyre, mono tert.-butylkarbonsyre, monobenzylkarbonsyre, mono(p-nitrobenzyl)-karbonsyre eller monoallylkarbonsyre) , et blandet C^gali-fatisk karboksylsyreanhydrid (f.eks. et blandet anhydrid av den frie syren R^OH med f.eks. eddiksyre, trikloreddik-syre, cyanoeddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, valerianesyre, isovalerianesyre, pivalinsyre, trifluoreddiksyre, trifluoréddiksyre eller acetoeddiksyre) , et blandet C- j_ i2 aromatisk karboksylsyreanhydrid (f.eks. et blandet syreanhydrid av den frie syren R OH med f.eks. benzosyre, p-toluen-syre eller p-klorbenzosyre), et blandet organisk sulfonsyre-anhydrid (f.eks. et blandet syreanhydrid av den frie syren R<b>OH med f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzen-sulfonsyre eller p-toluensulfonsyre), som et aktivt amid kan man bruke et amid med en nitrogenholdig heterocyklisk forbindelse (f.eks. syreamidet av den frie syren R<b>OH med f.eks. pyrazol, imidazol eller benztriazol, og disse nitro-genholdige heterocykliske forbindelser kan evt. være substituert med en av de foran nevnte C^_galkylgrupper, C±_ § alkoksygruppe, halogenatom, oksogruppe, tiooksogruppe eller C1_g alkyltiogruppe). Som den aktive esteren kan man bruke de som brukes i forbindelse med syntese av B-laktamer og peptider, og som eksempler kan man nevne - foruten organiske fosforsyreestere (f.eks. dietoksyfosforsyreester eller sjonsblandingen, reageres med 7-aminoforbindelsen (II), eller man kan la reaksjonsblandingen inneholdende det reaktive derivatet av forbindelsen R OH, reagere direkte med 7-aminoforbindelsen uten isolering. Når karboksylsyren R<b>OH brukes i form av den frie syren eller et salt, kan man bruke et egnet kondenseringsmiddel. Som egnede konden-ser ingsmidler kan man nevne N,N'-di-substituert karbodiimid, f.eks. N,N'-di-cykloheksylkarbodiimid; azolider, f.eks. N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N'-tiokarbonyldiimidazol; dehydreringsmidler, f.eks. N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin, fosforoksyklorid eller alkoksyacetylen, 2-halogenpyridiniumslater, f.eks. 2-klor-pyridinium metyljodid eller 2-fluorpyridinium metyljodid. De reaksjoner hvor man bruker slike kondenseringsmidler antar man skjer via reaktive derivater av karboksylsyren R føOH. Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke hindrer reaksjonen. Som nevnte oppløsningsmidler kan man nevne etere som dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter, tertiær butylmetyleter, diisopropyleter eller etylenglukoldimetyl-etere, estere, så som etylformat, etylacetat eller N-butyl-acetat; halogenerte hydrokarboner, så som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, triklen eller 1,2-dikloretan, hydrokarboner så som n-heksan, benzen eller toluen, amider, som formamid, N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, ketoner så som aceton, metyletylketon eller metylisobutyl-keton, eller nitriler så som acetonitril eller propionitril, og dessuten dimetylsulfoksyd, sulfolan, heksametylfosforamid eller vann, enten enkeltvis eller i blanding. Acylerings-midlet R<b>OH brukes vanligvis i en mengde fra 1 til 5 mol, fortrinnsvis 1 til 2 mol, i forhold til 1 mol av 7-amino-forbindelsen. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra
-80 til +80, fortrinnsvis -50 til +50, mest foretrukket fra -30 til +30°. Reaksjonstiden vil variere alt etter hva slags type man har av 7-aminoforbindelsen og karboksylsyren R føOH, type av oppløsningsmiddel (blandingsforhold såvel som hvilken blanding man bruker) og reaksjonstemperaturen, men vil vanligvis ligge i området fra 1 minutt til
difenoksyfosforsyre), p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenyl-ester, cyanometylester, pentaklorfenylester, N-hydroksy-succinimidester, N-hydroksyftalimidester, 1-hydroksybenzotriazolester, 6-klor-l-hydroksybenzotriazolester, 1-hydroksy-lH-2-pyridonester. Den aktive tioesteren kan eksemplifiseres ved estere med aromatiske heterocykliske tiolforbindel-ser, (f.eks. en 2-pyridyltioeter, 2-benzotiazolyl-tiolester, og hvor nevnte heterocykliske ringer kan være substituert med en eller flere av de foran nevnte C^_g alkylgrupper, C^_galkoksygrupper, halogenatomer eller C^_g alkyltiogrup-per). På den annen side kan 7-aminoforbindelser (II) brukes som en fri forbindelse, eller som et salt eller som en ester. Salter av 7-amino-forbindelsen kan eksemplifiseres ved uorganiske basesalter, et ammoniumsalt, organiske basesalter, uorganiske syreaddisjonssalter eller organiske syreaddisjonssalter. Man kan som nevnte uorganiske basesalter nevne alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalter eller kaliumsalter), og jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsiumsalter), som de organiske basesalter, f.eks. trimetylamin-salter, trietylaminsalter, tert.-butyldimetylaminsalter, dibenzylmetylaminsalter, benzyldimetylaminsalter, N,N-di-metylanilinsalter, pyridinsalter eller kinolinsalter; som de uorganiske syreaddisjonssalter kan nevnes hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater eller fosfater; og som de organiske syreaddisjonssalter kan man nevne formater, acetater, trifluoracetater, metansulfonater, eller p-toluen-sulfonater. Som estere av 7-amino forbindelser (II) kan man bruke de estere som allerede er nevnt i forbindelse med esterderivater av forbindelsen med formel (I), mer konkre en C^_g alkyl<*>ester, C2_g alkenylester, C3_1Qcy<k>lo-alkylester, C3_gcykloalkyl C1-g alkylester, Cg_1Qaryl<*>ester, C-,_12 aralkyl<*>ester, di-Cg_10aryl-metylester, tri-Cg_10 aryl-metylester eller C2_g alkanoyloksy C1_galkylester. Utgangsforbindelsen R^OH såvel som salter og reaktive derivater av disse, kan lett fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter eller analoge fremgangsmåter. Et reaktivt derivat av forbindelsen R^OH kan etter isolering fra reak-72 timer, fortrinnsvis fra 15 minutter til 3 timer. Når man bruker et syrehalogenid som acyleringsmiddel, kan reaksjonen utføres i nærvær av et syrenøytraliserende middel for å eliminere det hydrogenhalogenid som utvikles i reaksjonssystemet. Som nevnte middel kan man bruke uorganiske baser som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat eller en natriumhydrogenkarbonat, tertiære aminer som trietylamin, tri(n-propyl)amin, tri(n-butyl)amin, diisopropyletylamin, cykloheksyldimetylamin, pyridin, lutidin, y-kolli-din, N,N-dimety1anilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin eller N-metylorfolin; eller alkylenoksyder så som propylen-oksyd eller epiklorhydrin.
Ved den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor, kan man syntetisere forbindelser med formel (VII) slik disse er beskrevet tidligere. Reaksjonsskjemaet er som følger:
Karboksylsyren (III) kan lett fremstilles ved kjente fremgangsmåter eller fremgangsmåter som er analoge til disse.
(2-2). Syntesen kan skje ved at en forbindelse med følgende generelle formel:
(hvor R<b> står for en acylgruppe, mens de andre symbolene er som definert tidligere) eller et salt eller en ester av en slik forbindelse, reagere med en imidazolforbindelse med formel A' (A<1> har samme betydning som definert ovenfor) eller et salt av en slik forbindelse, hvorved man kan fremstille en forbindelse med formel (I*3) (R^=R<b>), som er vist ved følgende reaksjonsskjema:
(hvor symbolet R fø står for en acylgruppe, mens symbolene Z, R"3 og A har samme betydning som angitt tidligere) .
Denne reaksjonen er i alt vesentlig den samme som ble brukt i fremstillingsmetode (1) ovenfor, nemlig at man lar imidazol-forbindelsen A<1> eller et salt av denne reagere med en forbindelse (X) eller et salt eller en ester av denne, hvorved man får en nukleofil substitusjon som gir en syntese av forbindelsen (I<b>) (R°=R<b>). I forbindelsen (X) står R^ også her for en hydroksylgruppe, acyloksygruppe, karbamoyloksygruppe, substituert karbamoyloksygruppe eller et halogenatom. Forbindelse (X) kan brukes i den frie tilstand, eller som salter eller estere. Salter og estere av forbindelse (X) er de som er nevnt som salter og estere av 7-amino forbindelse (II) i fremstillingsmetode (2-1). Forbindelsen (X), dens salter og estere, kan lett fremstilles ved kjente fremgangsmåter eller analoge fremgangsmåter. På den annen side står imidazolforbindelsen A' for et eventuelt substituert imidazol som danner en kondensert ring i 2,3-stillingen eller 3,4-stillingen. Med den kondenserte ringen forstås en kondensasjon mellom imidazolringen og en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyklisk ring.
Den således kondenserte ringen kan være ytterligere kondensert med en annen aromatisk ring eller en annen aromatisk heterocyklisk ring. Det eventuelt substituerte imidazol A' som danner en kondensert ring i 2,3-stillingen eller 3,4-stillingen kan angis ved den generelle formel A 1 i eller A<2>':
ø b 0 b
hvor A gruppen i sluttproduktet (I ) (R =R ) kan syntetiseres ved å la forbindelse (X) reagere med forbindelsen (A 1 ' ), hvor sistnevnte ståo r for den foran nevnte A 1© gruppe,
(£ b 0 b
mens A gruppen i sluttproduktet (I ) (R =R ) kan syntetiseres ved å ia forbindelsen (X) reagere med forbindelsen (A 2 '), hvor sistnevnte star for det samme som foran nevnte A 2gruppe. Symbolet B i formelen for det kondenserte imida-1' 2 1
zol (A ) og (A ), har samme betydning som symbolet B
i (A 1 ) og A 2) gruppene slik disse er definert ovenfor. Således kan forbindelsen (A 1') eksemplifiseres ved de følg-ende :
Mens forbindelsen A 2 ' kan eksemplifiseres ved følgende forb.:
Substituentene R 11' og R 121 på imidazolforbindelsen A' 11 12 er de samme som nevnt som for substituentene R og R i gruppen A. I forbindelsen A 1 ' kan 5,6-stillingen påo imidazolringen være kondensert med en alicyklisk ring, en aromatisk ring eller en heterocyklisk ring, som kan være eksemplifisert ved de følgende formler:
12 '
I de ovennevnte formler har B og R samme betydning som
111
angitt tidligere. De ovennevnte substituenter R og
12 '
R kan videre være substituert. Imidazolforbindelsen
A' kan brukes som salter, og disse kan være eksemplifisert ved uorganiske syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat eller fosfat, eller organiske syreaddisjonssalter, f.eks. format, acetat, trifluoracetat, metansulfonat eller p-toluensulfonat. Imidazolforbindelsen A' og dens salter kan syntetiseres generelt ved kjente fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen eller ved analoge fremgangsmåter. Den nukleofile substitusjonen til forbindelsen (X) med imidazol-forbindelsen A', er som sådan velkjent, og kan vanligvis utføres i et oppløsnings-middel, f.eks. etere, estere, halogenerte hydrokarboner, hydrokarboner, amider, ketoner, nitriler eller vann som kan brukes som angitt i produksjonsmetode (3-1). Foruten dette kan man også bruke alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etylenglykol eller 2-metoksyetanol.
Når imidazolforbindelsen A' er i flytende tilstand, kan
den enkelte ganger brukes i et stort overskudd (f.eks.
fra 10-200 mol) i forhold til forbindelse (X) slik at den også virker som oppløsningsmidlet. I slike tilfeller er det selvsagt unødvendig med de ovennevnte oppløsningsmidler, eller imidazol-forbindelsen A' kan brukes som en oppløs-ningsmiddelblanding sammen med enhver av de ovennevnte oppløsningsmidler.
(2-2-1): Det tilfelle hvor R står for en acyloksygruppe, karbamoyloksygruppe eller en substituert karbamoyloksygruppe -.
Foretrukne oppløsningsmidler er vann eller blandinger av vannblandbare organiske oppløsningsmidler og vann. Blant de vannblandbare organiske oppløsningsmidler er det foretrukket å bruke aceton med, metyletylketon eller acetonitril. Mengden av den nukleofiliske reagensen A' er vanligvis
fra 1 til 5 mol, fortrinnsvis 1-3 mol i forhold til 1 mol av forbindelse (X). Reaksjonen utføres ved temperaturer fra 10-100°C, fortrinnsvis 30-80°c. Reaksjonstiden vil være avhengig av type av forbindelse (X) og forbindelse A', typer av oppløsningsmidler (blandingsforholdet kan
også være avgjørende), eller reaksjonstemperaturen, men vil vanligvis variere fra h time til 5 døgn, fortrinnsvis 1 time til 5 timer. Reaksjonen utføres med fordel ved pH mellom 2 og 8, fortrinnsvis nøytral pH, dvs. fra 5 til 8. Reaksjonen skjer lett i nærvær av 20-30 ekvivalenter av et jodid eller tiocyanat. Slike salter kan eksemplifiseres ved natriumjodid, kaliumjodid, natriumtiocyanat eller kaliumtiocyanat. I tillegg til de ovennevnte salter kan man nevne et overflateaktive kvaternært ammoniumsalt,
så som et trimetylbenzylammoniumbromid, trietylbenzylammo-niumbromid, eller trietylbenzylammoniumhydroksyd, som enkelte ganger kan brukes for å få reaksjonen til å gå lettere.
(2-2-2): Det tilfelle hvor R^ stor for en hydroksylgruppe -.
Denne reaksjonen utføres i nærvær av en organisk fosforforbindelse som beskrevet i f.eks. publisert patentsøknad (Kokai) i Japan, nr. Sho 58-43979. Den organiske fosforforbindelsen kan f.eks. være o-fenylenfosforo-kloridat, metyl o-fenylenfosfat, etyl o-fenylenfosfat,
propyl o-fenylenfosfat, isopropyl o-fenylenfosfat, butyl o-fenylenfosfat, isobutyl o-fenylenfosfat, sec.-butyl o-fenylenfosfat, cykloheksyl o-fenylenfosfat, fenyl o-fenylenfosfat, p-klorfenyl o-fenylenfosfat, p-acetylfenyl o-fenylenfosfat, 2-kloretyl o-fenylenfosfat, 2,2,2-trikloretyl o-fenylenfosfat, etoksykarbonylmetyl o-fenylenfosfat, karba-moylmetyl o-fenylenfosfat, 2-cyanoetyl o-fenylenfosfat, 2-metylsulfonyletyl o-fenylenfosfat, benzyl o-fenylenfosfat, 1.1- dimetyl-2-propenyl o-fenylenfosfat, 2-propenyl o-fenylenfosfat, 3-metyl-2-butenyl o-fenylenfosfat, 2-tienylmetyl o-f enylenf osf at, 2-f urf ury lmety 1 o-f enylenf osf at,. bis-o-fenylen pyrofosfat, 2-fenyl-1,3,2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 2-(p-klorfenyl)-l,3,2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 2-(p-klorfenyl ) -1 , 3 , 2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 2-butyl-l,3,2-benzo-dioksafosfol-2-oksyd, 2-anilino-l,3,2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 2-fenyltio-1,3,2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 2-metoksy-5-metyl-l,3,2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 2-klor-5-etoksykarbonyl-l,3,2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 2-metoksy-5-etoksy-karbonyl-l,3,2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 5-etoksykarbonyl-2-fenyl-l,3,2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 2,5-diklor-1,3,2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 4-klor-2-metoksy , 3.2- benzodioksafosfol-2-oksyd, 2-metoksy-4-mety1-1,3,2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 2,3-naftalenmetylfosfat, 5,6-dimetyl-2-metoksy-l,3,2-benzodioksafosfol-2-oksyd, 2,2-dihydro-4,5,6,7-tetraklor-2,2,2-trimetoksy-l,3,2-benzodioksa-fosfol, 2,2-dihydro-4,5,6,7-tetraklor-2,2,2-trifenoksy-1,3,2-benzodioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2-etylendioksy-2-metoksy-1,3,2-benzodioksafosfol, 2,2-dihydro-benzyl-2,2-dimetoksy-1,3,2-benzodioksafosfol, 2,2-dihydro-4,5-benzo-2,2,2-trimetoksy-l,3,2-benzodioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trifenoksy-1,3,2-benzodioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2-(o-fenylendioksy)-2-fenoksy-l,3,2-benzodioksafosfol, 2-klor-2 , 2-di hy dro-2 , 2 - ( o-f enylendioksy) -.1, 3 , 2-benzodioksaf osf ol,
2,2-dihydro-2-metoksy-2,2-(o-fenylendioksy)-1,3,2-benzo-dioksaf osf ol , 2,2-dihydro-2,2,2-triklor-l,3,2-benzodioksa-fosfol, 9,10-fenantrendioksytrimetoksyfosfor, o-fenylen-fosforkloridit, o-fenylenfosforbromidit, o-fenylenfosfor-fluoridit, metyl o-fenylfosfit, butyl o-fenylenfosfit, metoksykarbonylmetyl o-fenylenfosfit, fenyl o-fenylenfosfit, p-klor (eller p-nitro) fenyl o-fenylenfosfit, 2-fenyl-1,3,2-benzodioksafosfol, bis-o-fenylenpyryfosfit, 2-metoksy-5-metyl-1,3,2-benzodioksafosfol, 5-acety1-2-fenoksy-1,3,2-benzodioksafosfol, 9,10-fenantren fosforkloridit, 2-klor-4-metyl-l,3,2-benzodioksafosfol, 5-etoksykarbonyl-2-fenyl-1,3,2-benzodioksafosfol, 2-klor-2-tiokso-l,3,2-benzodioksa-fosfol, 2-fenoksy-2-okso-l,3,2-benzodiazafosfol, 2-fenoksy-1,3,2-benzodioksaazafosfol, 2,2-dihydro-2-okso-2-metoksy-4,5-dimetyl-l,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2-okso-2-klor-4,5-dimetyl-l,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2-okso-2-(1-imidazolyl)-4,5-dimetyl-l,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2-etylendioksy-2-metoksy-4,5-dimetyl-l,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2-dimetoksy-2-fenoksy-4,5-dimetyl-l,3,2-dioksa-dioksaf osf or, 2 , 2-dihydro-2 , 2 , 2-trimetoksy-4 , 5-dirnetyl-1,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trifenoksy-4,5-dimetyl-1,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trietoksy-4,5-difenyl-1,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksy-4,5-difenyl-1,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2-okso-2-metoksy-4,5-difenyl-1,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksy-l,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksy-4-fenyl-1,3,2-dioksfosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksy-4-metyl-l,3,2-dioksafosfol, 2,2-dihydro-2,2,2-trimetoksy-4-metyl-5-fenyl-Karbamoyl-1,3,2-dioksafosfol, 2,2,4,5,6,7-heksahydro-2,2,2-trimetoksy-1,3,2-benzodioksafosfol, 2,2'-oksybis(4,5-dimety1-2,2-dihydro-l,3,2-dioksafosfol) og 2,2'-oksybis(4,5-dimetyl-2,2-dihydro-l,3,2-dioksafosfol-2-oksy). I reaksjonen kan man bruke ethvert oppløsningsmiddel så lenge dette ikke hindrer reaksjonen, og fortrinnsvis bruker man en av de foran nevnte etere, estere, halogenerte hydrokarboner, hydrokarboner, amider, ketoner eller nitriler, som enten kan brukes enkeltvis eller i blanding. Spesielt fordelaktig er det å bruke diklormetan, acetonitril, formamid, eller en blanding av formamid og acetonitril, eller et diklormetan eller acetonitril. Mengden av den nukleofile reagensen A' og den organiske fosforforbindelsen er henholdsvis i forhold til 1 mol av forbindelsen med formel (X) fra 1
til 5 mol og 1 til 10 mol, fortrinnsvis 1 til 3 mol og 1 til 6 mol. Reaksjonen utfores ved temperaturer varierende fra -80 til -50°C fortrinnsvis -40 til +40°C. Reaksjonstiden ligger vanligvis i området fra 1 minutt til 15 timer, fortrinnsvis 5 minutter til 2 timer. Reaksjonssystemet kan dessuten tilsettes en organisk base. Som nevnte organiske base, kan man nevne aminer, så som trietylamin, tri-(n-butyUamin, di-(n-butyl) amin, diisobutylamin, dicykloheksyl-amin eller 2,4-lutidin. Mengden av basen er fortrinnsvis 1 til 5 mol i forhold til 1 mol av forbindelsen (X).
(2-2-3): Det tilfellet hvor R 5 star for et halogenatom -.
Foretrukne oppløsningsmidler er de foran nevnte etere, estere, halogenerte hydrokarboner, hydrokarboner, amider, ketoner, nitriler, alkoholer og vann. Mengden av den nukleofile: reagensen A<1> er som vanlig i forhold til 1 mol av forbindelsen med formel (X) fra 1 til 5 mol, fortrinnsvis fra 1 til 3 mol. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra 0 til 80, fortrinnsvis 20 til 60°C. Reaksjonstiden er vanligvis fra H til 15 timer, fortrinnsvis 1 til 5 timer. For å akselerere reaksjonen, kan den utføres i nærvær av et dehalogeneringsmiddel. Som et slikt dehalogeneringsmiddel kan man bruke forskjellige syrenøytraliser-ende midler, så som uorganiske bare, tertiære aminer og alkylenoksyder av den type som er nevnt i fremstillingsmetode (2-1), mens den nukleofile reagensen A<1> i seg selv kan også virke som et dehalogeneringsmiddel. I et slikt tilfelle vil forbindelsen A' brukes i en mengde på 2 mol i forhold til 1 mol av forbindelsen (X). Som halogenatomet angitt med symbolet R"<3> kan nevnes klor, brom og jod, fortrinnsvis jod. Den forbindelse med formel (X) hvor R^ står for jod, kan lett fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte, som f.eks. er beskrevet i publisert patentsøknad (Kokai) i Japan, nr. Sho 58-57390 eller ved en analog fremgangsmåte .
Med den fremgangsmåte som er beskrevet her, kan f.eks. de foran nevnte forbindelser (VII) syntetiseres. Reaksjonsskjemaet er som følger:
Forbindelsene (III) og (IV) kan lett fremstilles ved kjente fremgangsmåter eller ved analoge fremgangsmåter.
Den følgende forbindelse (XI) som innbefatter forbindelsen (VII), kan f.eks. fremstilles foruten ved den forannevnte metode (2-1) eller (2-2), også ved metode (2-3) som vil bli beskrevet nedenfor. Forbindelse (VII) kan foruten ved metode (2-1, 2-2 eller 2-3) også fremstilles ved metode (2-4) som vil bli beskrevet nedenfor.
(2-3): Reaksjonsskjemaet er som følger:
22 ' (hvor symbolet R står for en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe, mens symbolene Z, A og R er som definert tidligere). Dette er en fremgangsmåte for å syntetisere forbindelsen (XI) hvor man lar en forbindelse angitt ved den generelle 3 " formel R OH eller et reaktivt derivat av denne, reagere med en hydroksyiminoforbindelse (V) som er en velkjent 22 1 foretrende reaksjon forutsatt at når R står for
så vil de resulterende forbindelser med
formel (XI) henholdsvis være (VII). R 3 står for en eventuelt substituert hydrokarbonrest som kan være den samme som
3 • 3 »
angitt i forbindelse med R . R OH kan brukes som sådan eller som et reaktivt derivat. Reaktive derivater av R 3 ' 'OH kan angis ved den generelle formel R Y, med en gruppe som
frigjøres sammen med hydrogenatomet i hydroksyiminoforbindel-sen med formel (V) . Den gruppe Y som frigjøres sammen med hydrogenatomet, kan eksemplifiseres ved et halogenatom, sulfogruppe eller en monosubstituert sulfonyloksygruppe. Halogenatomet kan f.eks. være klor, brom eller jod. Som den monosubstituerte sulfonyloksygruppen kan man nevne en C^_g alkylsulfonyloksy og Cg_]j-} arylsulfonyloksygruppe, f.eks. metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller p-toluensulfonyl-oksy .
Når man ønsker å fremstille et C^_^ alkyleterderivat av forbindelsen med formel (V), så kan man foruten de ovennevnte reaksjonsderivater, også bruke et C^_^ diazoalkan, så som diazoetan og et di-C^_^ alkylsulfat, så som dimetylsulfat eller dietylsulfat.
Forbindelsen med formel (V) kan fremstilles ved den acyler-ing som er nevnt i metode (2-1) eller ved den nukleofile substitxisjon som er nevnt ovenfor i metode (2-2) . Reaksjons-skjemaene er som følger:
Utgangsforbindelsene (XII) og (X<1>) kan lett fremstilles
ved kjente fremgangsmåter eller ved analoge fremgangsmåter. Forbindelsen R OH eller dens reaktive derivater kar, ogsa lett fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
(2-3-1): Det tilfellet hvor man bruker R3'OH -.
Man lar et egnet hydratiseringsmiddel reagere med en hydroksy-iminof orbindelse (V), hvorved man får syntetisert forbindelsen (XI). Som nevnte hydratiseringsmiddel kan man f.eks. nevne fosforoksyklorid, tionylklorid, dialkylazodikarboksy-lat (vanligvis brukt i nærvær av fosfin) eller N,N-dicykloheksylkarbodiimid, og fortrinnsvis dietylazodikarboksylat i nærvær av trifenylfosfin. Den reaksjon hvor dietylazodikarboksylat brukes i nærvær av trifenylfosfin, utføres vanligvis i et vannfritt oppløsningsmiddel så som en eter eller et hydrokarbon som nevnt tidligere.'
Man bruker 1 mol av forbindelse (V) for hvert 1-1,5 mol
av forbindelsen R OH og nevnte etylazodikarboksylat og trifenylfosfin. Reaksjonen krever fra 1 til 4 døgn ved temperaturer fra 0 til 50°C.
(2-3-2): Det tilfelle hvor man bruker R Y -.
Reaksjonen mellom R 3 "Y og en hydroksyiminoforbindelse (V) utføres som en vanlig foretring i et oppløsningsmiddel.
Som sistnevnte kan man bruke dem som er nevnt ovenfor i fremstillingsmetode (2-1), f.eks. etere, estere, hydrogenerte hydrokarboner, hydrokarboner, amider, ketoder, nitriler, alkoholer, vann eller blandinger av disse, fortrinnsvis en blanding av et vannblandbart oppløsningsmiddel og vann (f.eks. vandig metanol, vandig etanol, vandig aceton eller vandig dimetylsulfoksyd). Reaksjonen skjer også glattere i nærvær av en egnet base. Som nevnte base kan man bruke uorganiske baser som alkalimetallsalter, f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumkarbonet, eller et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Reaksjonen kan utføres i en bufferoppløs-3" ning ved pH mellom 7,5 og 8,5. Antall mol av reagens R Y
og basen i forhold til 1 mol av utgangsforbindelsen (V),
er henholdsvis 1-5 og 1-10, fortrinnsvis 1-3 og 1-5 henholdsvis. Reaksjonstemperaturen varierer fra -30
til +100, fortrinnsvis 0 til 80°. Reaksjonstiden varierer fra 10 minutter til 15 timer, fortrinnsvis \ til 5 timer.
(2-3-3): Det tilfellet hvor man bruker et C^_^ diazoalkan -.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Som sådan kan man bruke de foran nevnte etere og hydrokarboner. En hydroksyiminoforbindelse (V) oppløses i et oppløsnings-middel hvoretter man tilsetter en oppløsning av en diazoal-kanforbindelse, hvoretter man får en reaksjon. Reagensen brukes i forhold til 1 mol av forbindelsen (V) i en mengde fra 1 til 10 mol, fortrinnsvis 1 til 5 mol. Reaksjonen utføres ved en relativt lav temperatur, fra -50 til +20°C, fortrinnsvis fra -30 til 0°C. Reaksjonstiden varierer fra 1 minutt til 5 timer, fortrinnsvis 10 minutter til 1 time.
(2-3-4): Det tilfellet hvor man bruker et di-C1_4 alkylsulfat
Reaksjonen utføres vanligvis i vann eller i en blanding
av vann og et vannblandbart oppløsningsmiddel. Som nevnte blanding kan man angi de samme som nevnt under fremstillingsmetode (2-3-2). Denne reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd så
som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Reagensen brukes i en mengde fra 0,5 til 10 mol, fortrinnsvis fra 1 til 2 mol i forhold til 1 mol av forbindelsen med formel (V). Reaksjonstemperaturen varierer fra 20 til _100°C, fortrinnsvis 50 til 100. Reaksjonstiden varierer fra 10 minutter til 5 timer, fortrinnsvis h time til 3 timer.
(2-4): Denne reaksjonen skjer på følgende måte:
(hvor symbolene Z, A, R<1>, R<2> og R<3>' har samme betydning som angitt tidligere).
Dette er en fremgangsmåte for å syntetisere sluttproduktet (VII) ved at man lar en forbindelse (VI) reagere med tiourea som er angitt ved en generell formel R^C^SlNt^ eller et derivat av tiourea. Forbindelsen (VI) brukes i sin frie tilstand eller som et salt eller som en ester. X i forbindelsen (VI) står for et halogenatom, f.eks. klor, brom eller jod. Som salter av forbindelsen (VI) kan nevnes de som er nevnt under fremstillingsmetode (2-1) (uorganiske basesalter, ammoniumsalter, organiske basesalter, uorganiske syreaddisjonssalter, eller f.eks. organiske syreaddisjonssalter). Estrene av forbindelse (VI) er de som er nevnt for 7-amino forbindelse (II) og angitt i fremstillingsmetode (2-1), f.eks. C^_galkyl<*>ester, C2_gcykloalkyl g alkylester, Cg_-^n aryl<*>ester, C^_^2aralkyl<*>ester, di-Cg_^ aryl-metylester, tri-Cg_^Qarylmetylester og C2- 6 <a>lkanoyl-oksy C^_galkylester. Utgangsforbindelsen med formel (VI) kan fremstilles ved at en forbindelse med følgende generelle formel (hvor symbolene er de samme som angitt tidligere) eller et salt eller et reaktivt derivat av en slik forbindelse, reagere med foran nevnte 7-aminoforbindelse (II) eller et salt eller en ester av denne forbindelsen, på samme måte som beskrevet under fremstillingsmetode (2-1). Forbindelser som kan angis ved den følgende generelle formel:
eller reaktive derivater av disse, kan lett fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente eller ved analoge fremgangsmåter. Reaksjonen mellom en forbindelse (VI) og R^Cl^SiNH^ utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Som sådan kan man bruke etere som dioksan, tetrahydrofuran eller dietyleter, alkoholer som etanol, metanol og n-propanol, amider så som dimetylformamid eller dimetylacetamid. Mengden av nevnte tiourea eller et reaktivt derivat av dette, angitt ved formelen R<1>C(=S)NH2 er vanligvis i forhold til forbindelsen med formel (VI), fra 1-5 mol, fortrinnsvis 1-3 mol. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra 0 ril 100°, fortrinnsvis 20-60°C. Reaksjonstiden varierer vanligvis fra h til 15 timer, fortrinnsvis 1-5 timer.
Når forbindelsene med formel (I<b>) fremstilt ved ovennevnte fremstillingsmetoder (2-1)-(2-4), har en hydroksyimino eller en substituert hydroksyiminogruppe i substituenten R<b>, f.eks. slik det er vist med forbindelsen (VII)
osv., så vil det enkelte ganger være tilfeller hvor forbindelsene med formel (I<b>) oppnås som en blanding av syn(Z)-
og anti(E)-isomerer.
I den ovennevnte fremstillingsmetoder (2-1)-(2-4) kan det enkelte ganger være tilfeller hvor forbindelsen med formel (XI) som innbefatter forbindelse (VII), oppnås som en blanding av syn(Z) og anti(E)-isomerer. For å iso-lere de forønskede syn-isomerer fra blandingen, kan man bruke fremgangsmåter som i seg selv er kjente. Som slike fremgangsmåter kan man f.eks. nevne fraksjonering ved å
bruke forskjeller, f.eks. i oppløselighet eller utkrystal-liserbarhet, isolasjon ved hjelp av kromatografi eller forskjell i hydrolysehastigheter mellom de respektive esterderivater.
Etter at man har anvendt en av de ovennevnte f remstillingsme-toder (1) og (2) så kan man etter behov fjerne beskyttende grupper og utføre en rensing for derved å oppnå sluttproduktet med formel (I) i ren tilstand. Fremgangsmåte for å fjerne bekysttende grupper og for å utføre en rensing av forbindelsen er beskrevet i det etterfølgende.
Fremgangsmåte for å fjerne beskyttende grupper:
Som nevnt tidligere i forbindelse med syntese av -laktamer og peptider, har aminobeskyttende grupper vært undersøkt meget inngående, og det er foreslått og brukt mange fremgangsmåter for å fjerne beskyttende aminogrupper. Disse generelle fremgangsmåter kan også brukes i foreliggende oppfinnelse. Således kan f .eks. en monohalogenacetylgruppe (kloracetyl, bromacetyl etc), fjernes ved å bruke tiourea; og alkoksykarbonylgrupper (metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tertiær-butoksykarbonyl etc), kan fjernes ved å
bruke en syre (f.eks. saltsyre); aralkyloksykarbonylgrupper (f.eks. benzyloksykarbonyl, p-metylbenzyloksykarbonyl eller p-nitrobenzyloksykarbonyl) kan fjernes ved katalytisk reduksjon, og en 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe kan fjernes
ved å bruke sink og en syre (f.eks. eddiksyre). Når man har det tilfellet at forbindelsen med formel (I) er blitt forestret som et mellomprodukt, så kan estergruppen fjernes ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente. Således kan f.eks. 2-metylsulfonyletylesteren fjernes ved å bruke et alkali; en aralkylester (benzylester, p-metoksybenzylester, p-nitrobenzylester etc), fjernes ved å bruke en syre (f.eks. trifluoreddiksyre), eller ved hjelp av katalytisk reduksjon; og en 2,2,2-trikloretylester kan fjernes ved å bruke sink og en syre (f.eks. eddiksyre), mens en silylester (f.eks.
en trimetylsilylester eller tertiær butyldimetylsilylester) kan fjernes ved bare å bruke vann.
Fremgangsmåte for å rense forbindelser med formel (I): Forbindelse med formel (I) fremstilt i reaksjonsblandingen ved enhver av de fremgangsmåter som er beskrevet i de oven-stående fremstillingsmetoder (1) og (2) kan etter behov,
når man har fjernet de beskyttende grupper, isoleres og renses ved kjente fremgangsmåter slik som ekstraksjon, kolonnekromatografi, utfelling og omkrystallisering. På den annen side kan de således isolerte forbindelser med formel (I) omdannes til ønskede fysiologisk akseptable salter eller biotilgjengelige, ustabile ikke-toksiske estere.
Sulf oksydet (I) (Z = S-»0) av cef em-f orbindelsen med formel
(I) (Z=S) kan fremstilles ved at forbindelsen med formel (1) (Z=S) underkastes en vanlig oksydasjon. Oksyderings-midler for å oksydere svovelatomet i cefem-ringen er f.eks. oksygen, persyrer, hydroperoksyd eller hydrogenperoksyd,
og persyren kan fremstilles ved å blande en syre med et peroksyd i reaksjonssystemet hvor man ønsker å utføre oksydasjon. Som nevnte persyre kan man ofte bruke pereddik-syre, perbenzosyre eller p-klorperbenzosyre. Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel, så som etere, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform eller klorbenzen, organiske syrer så som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre; eller amider, så som dimetylformamid eller dimetylacetamid.
Reaksjordtemperaturene varierer fra -20 til +80°C, fortrinn-vis så lavt som mulig, dvs. fra -20 til +20°C. Det er generelt kjent at når en cefem-forbindelse (I) (Z=S) underkastes en oksydasjon, så vil man få fremstilt et sulfoksyd med en S-konfigurasjon. R- og S-sulfoksydet kan skilles ved å bruke forskjeller med hensyn til oppløselighet eller ved at de har forskjellige kromatograferingshastighet.
Den ovennevnte oksydasjonen for å få fremstilt et sulfoksyd kan utføres før eller etter de foran nevnte fremstillingsmetoder (1) og (2) .
Foreliggende oppfinnelse vil bli ytterligere forklart
ved hjelp av følgende referanseeksempler og arbeidseksempler. Av de sistnevnte angår eksemplene 99-104 og 112-117 mellom-produkter mens de resterende eksempler illustrerer fremstilling av sluttprodukter med formel (I).
Elueringen i den kolonnekromatografi som er beskrevet i referanseeksemplene og arbeidseksemplene, ble utført ved hjelp av TLC (tynnsjiktskromatografi), hvor man bruke BOF.,^
(fremstilt av E. Merck) som TLC plate, oppløsningsmidlet
for elueringen under kolonnekromatografi ble brukt som utviklende oppløsningsmiddel, og man brukte en UV detektor for å påvise de forskjellige forbindelsene. Som silisiumdioksydgel i kolonnekromatografien brukte man Kieselgel 60 (230-400 mesh) fremstilt av E. Merck. "Cephadex" er et produkt fra Pharmacia Fine Chemicals. XAD-II harpiks er et produkt fra Rohm & Haas Co. NMR spektraene ble bestemt ved et XL-100A (100 MHz)-, EM 390 (90 MHz)-, EM360
(60 MHz)- eller T,A (60 MHz) spektrometer idet man brukte
oU
tetrametylsilan som indre eller ytre standard, og alle 6-verdier er vist som ppm. De numeriske verdier i paren-tesene for blandingene av oppløsningsmidlene betyr volum-forholdet for hvert enkelt oppløsningsmiddel. "%" i oppløs-ningsmidlene betyr antall gi 100 ml av oppløsningen. Symbolene i referanseeksemplene og arbeidseksemplene har henholdsvis de følgende betydninger:
Referanseeksempel 1.
7b-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoaceta-mido/-3-(3-oksybutyrylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
I en blanding av 500 ml tetrahydrofuran og 500 ml vann suspenderte man 157 g 76-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre. Suspensjonen ble litt etter litt tilsatt 141 g natriumhydrogenkarbonat under røring. Blandingen ble så tilsatt 150 g 2-(2-kloracetamidtiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetylklorid hydroklorid ved 5°C i løpet av 2 0 minutter under røring, hvoretter blandingen ble rørt i 1 time. Etter at reaksjonen var ferdig, ble blandingen justert til pH 3,0 med- 10% saltsyre, og så ekstrahert 2 ganger med 1 liter hver gang av en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran (1:1). Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, noe som ga et fargeløst pulver som ble behandlet med 200 ml etylacetat og så frafiltrert, noe som ga 253 g av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C2gH2QClN^OgS2:
Beregnet (%): C 41,85, H 3,51, N 12,20.
Funnet (%): C 4139, H 3,57, N 11,94.
IR sp^ ektrum v max cm : 1780, 1740, 1700, 1655, 1540, '1410. NMR spektrum (dg-DMSO)6:2,20(3H,s) , 3,45 og 3,68(2H,ABg, J=18Hz), 3,65(2H,s), 3,92(3H,s), 4,38(2H,s), 4,79 og 5,09 (2H, ABq,J=13Hz), 5,18(lH,dl J=5Hz), 5,85(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 7,44(lH,s), 9,66(lH,d, J=8Hz), 12,85(1H,br,s). Referanseeksempel 2. 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3- (3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
I 500 ml av en blanding av tetrahydrofuran og vann (1:1)
oppløste man 150 g 7B-2-/2-(kloracetamidotiazol-4-yl)-2(Z)-jWétoksyiminoacetamido7-3- ( 3-oksobutyryloksymetyl) -3-cef em-4- karboksylsyre. Oppløsningen ble så tilsatt 51 g natrium N-metylditiokarbamat, og den ble så rørt ved 20° i 3 timer. Den ble så tilsatt 200 ml etylacetat. Det organiske lag
ble tatt ut, det vandige lag justert til pH 4 med 10% saltsyre, hvorved man fikk utfelt et oljeaktig stoff, og dette ble ekstrahert med 1 liter av en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1). Det vandige laget ble ytterligere ekstrahert med 200 ml 1-butanol. Ekstraktene ble slått sammen og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble tilsatt 200 ml etylacetat og blandingen ble
så rørt. De utfelte krystaller ble frafiltrert, noe som ga 90 g av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C]_gH2.9N5°8S2 :
Beregnet (%): C 42,19, H 4,30, N 13,55.
Funnet (%): C 41,94, H 4,11, N 13,59.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1770, 1710, 1620, 1520.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6:2,20(3H,s), 3,4 3 og 3,65(2H,Abq, J=18Hz), 3,63(2H,s), 3,86(3H,s), 4,78 og 5,06 (2H,Abq, J=13Hz), 5,14(lH,d, J=5Hz), 5,79(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,73(lH,s), 7,17(2H,br.), 9,56(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 3.
76-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
I 100 ml dimetylformamid ble det oppløst 23 g 2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoeddiksyre. Blandingen ble så tilsatt 15 g I-hydroksybenzotriazol og 20,6 g dicykloheksylkarbodiimid, hvoretter blandingen ble rørt i 1,5 timer ved 20°C. Uoppløselige stoffer ble så frafiltrert. Filtratet ble under isavkjøling tilsatt en oppløsning av 31 g 7B-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og 28 mltrietylamin i 100 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved 20° i 3 timer. Den ble tilsatt 500 ml eter, hvoretter bunnfallet ble frafiltrert og oppløst i 100 ml vann. Den vandige oppløsning ble justert til pH 3,0 med 10% saltsyre og så ekstrahert 2 ganger med 200 ml metyletylketon. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, noe som ga et fast stoff som ble vasket med etylacetat, og man fikk fremstilt 31 g av tittelforbindelsen.
KRr —
IR spr ektrum v maxcm : 1780, 1720, 1660.
NMR spektrum (d6-SMSO)S : 1,30(3H, t, J=7m5Hz), 2,25(3H,s), 3,45-3,65(4H,m), 4,20(2H,q J=7,5Hz), 4,70 og 5,10(2H, ABq, J=18Hz), 5,25(2H,d, J=5Hz), 5,90(lH,d,d J=5Hz og 8 Hz), 6,90(lH,s), 7,20-7,80(2H,br,), 9,80(lH,d, J=7,5Hz).
Referanseeksempel 4.
7-B/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-propoksyiminoacetamido/- 3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
I 10 ml dimetylformamid ble det oppløst 1,7 g 2-(2-aminotia-zol-4-yl)-2(Z)-propoksyiminoeddiksyre. Oppløsningen ble tilsatt 1,5 g 1-hydroksybenzotriazol og 1,73 g dicykloheksylkarbodiimid, hvoretter blandingen ble rørt ved 20° i 1,5 time. Et uoppløselig bunnfall ble frafiltrert, og filtratet tilsatt en oppløsning av 2,7 g 7B-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og 3,2 ml trietylamin i 10 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 10° i 3 timer, hvoretter man tilsatte 100
ml dietyleter. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og oppløst i 50 ml vann. Den vandige oppløsningen ble justert til pH 3,0 og ekstrahert 3 ganger med 50 ml hver gang av 1-butanol. Det samlede ekstrakt ble vasket med
vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk, noe som ga et faststoff som ble vasket med etylacetat, noe som ga 1,7 g av tittelforbindelsen.
IR spr ektrum v maxcm : 1790, 1750, 1720, 1680, 1640, 1555. NMR spektrum (dg-DMS0)S: 0,91(sH,t, J=7Hz), 1,4-1,85(2H,m), 2,18(3H,s), 3,45 og 3,70(2H, ABq J=16Hz), 3,64(2H,s), 4,10 (2H, t, J=7Hz), 4,76-5,08(2H,ABq, J=13Hz), 5,04(1H, d, J=4,5Hz), 5,80(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,87(lH,s), 7,13
(2H, br, s), 9,70(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 5. 7 3 ~/ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(2)-isopropoksyiminoacetamido/- 3- (3-oksybutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
Ved å gå ut fra 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-isopropoksyimino-eddiksyre og 76-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefera-4- karboksylsyre, fikk man fremstilt tittelforbindelsen ved hjelp av den fremgangsmåte, som er beskrevet i referanseeksempel 3.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1780, 1745, 1720, 1670, 1620, 1530.
max
NMR spektrum (dg-DMS0)6: l,18(6H,d, J=6Hz), 2,20(3H,s),
3,46 og 3,66(2H, ABq, J=18Hz), 8,64(2H, s), 4,93 og 5,21{2H, ABq, J=13Hz), 5,03(1H, d, J=4,5Hz), 5,6-5,9(lH, m), 6,69 (lH,s), 7,20(2H,br, s), 9,46(1H, d, J=8Hz).
Referanseeksempel 6. 7 s - r 12- (2-aminotiazol-4-yl) -2 ( Z) -butoksyiminoacetamido/- 3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
Ved å gå ut fra 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-butoksyimino-eddiksyre, fikk man fremstilt tittelforbindelsen ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i referanseeksempel 3.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1780, 1720, 1660, 1620.
max
NMR spektrum (dg-DMSO) 5: 0 , 92 ( 3H, t, J=7Hz), 1,1-1,8(4H,m), 2,22(3H,s), 3,44 og 3,65(2H, ABq, J=17Hz), 3,63(2H,s), 4,08(2H,t, J=7Hz), 4,81 og 5,08(2H,ABq, J=14Hz), 3,41(1H, d, J=4,5Hz), 5,78(1H, d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,69(lH,s), 7,12 (2H,br,s), 9,48(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 7. 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-heksyloksyiminoacetamido/- 3-(3-oksybutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
Ved å starte med 2-(2-aminotiazol-4-y1)-2(Z)-heksyloksy--iminoeddiksyre, fikk man fremstilt tittelforbindelsen ved hjelp av en fremgangsmåte som er beskrevet i referanseeksempel 3.
NMR spektrum (dg-DMSO)s: 0,87(3H,t), 1,28(8H,br,s), 2,20 (3H,s), 3,38 og 3,61(2H, ABq, J=18Hz), 3,68(2H,s), 4,08(2H,^ t, J=7Hz), 4,77 og 5,50(2H, ABq, J=13Hz), 5,10(lH,d, J= 4,5Hz), 5,74(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,70(lH,s), 7,14(2H, br,s), 9,48(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 8.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-allyloksyiminoacetamido?-3-(3-oksobutylyloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
I 50 ml dimetylformamid ble det oppløst 13 g 2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2(Z)-allyloksyiminoeddiksyre.
Oppløsningen ble tilsatt 8 g 1-hydroksybenzotriazol og 10,3 g dicykloheksylkarbodiimid, og blandingen ble rørt ved 2'0°C i 3 timer. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, mens filtratet under isavkjøling ble tilsatt 50 ml dimetylformamid inneholdende 16 g 7e-amion-3-(3-oksobutyryloksyme-tyl )-3-cefem-4-karboksylsyre og 10 g trietylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 20°C i 3 timer og ble så tilsatt 500 ml dietyleter. Man fjernet deretter eterlaget, og man fikk et uoppløselig produkt. Dette ble oppløst i 50 ml vann, og den vandige oppløsningen ble justert til pH 3,0, noe som ga tittelforbindelsen i en uren tilstand. Det urene produktet ble oppløst i 500 ml av en blanding
av etylacetat og tetrahydrofuran (1:1), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, behandlet med aktivert karbon, hvoretter man fjernet oppløsningsmidlet ved fordampning under redusert trykk. Dette ga 25 g av tittelforbindelsen som et amorft pulver.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1780, 1720, 1660, 1620.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 2,30(3H,s), 3,45-3,66(4H,m), 4,64 (2H, d, J=6Hz), 4,80-5,10(2H,ABq, J=18Hz), 5,23(2H,d, J=9Hz), 5,26(2H,d, J=5Hz), 5,90(lH,d,d, J=5Hz og 9Hz), 5,90-6,20(lH,m), 6,80(lH,s), 7,20-8,00(2H,br), 9,83(lH,d, J=9Hz).
Referanseeksempel 9 . 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2-hydroksyetoksyimino) acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
Ved å gå ut fra 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2-hydroksy-etoksyamino)eddiksyre og 76-amino-3-(3-oksobutyryloksy-metyl ) -3-cef em-4-karboksylsyre , fikk man fremstilt tittelforbindelsen ved hjelp av en fremgangsmåte av den type som er beskrevet i referanseeksempel 3.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1780, 1750, 1720, 1670, 1630, 1550.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)i: 2,20(3H,s), 2,9-3,2(2H,m), 3,4-3,7(2H,m), 3,65(3H,s), 4,32(2H,t, J=6Hz), 4,95 og 5,12(2H, ABq, J=13Hz), 5,04(lH,d, J=4,5Hz), 5,6-5,9)lH,m), 6,70(1H, s), 7,20(2H,br,s), 9,46(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 10. 7 b ~( 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-cyklopropylmetoksyimino-acetamid<g>/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
Ved å starte med 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-cyklopropyl-metoksyiminoeddiksyre og 76-amino-3-(3-oksobutyryloksyme-tyl ) -3-cef em-4-karboksylsyre , fikk man fremstilt tittelforbindelsen ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i referanseeksempel 3.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1760, 1635, 1540, 1400, 1365, 1270,
max
1150 .
NMR soektrum (d,-DMS0)6: 0,1-0,6(4H,m), 0,7-1,5(1H,m), 2,20(3H,s), 3,42 og 3,66(2H,ABq, J=18Hz),3,64(2H,s), 3,91 (2H,d, J=8Hz), 4,80 og 5,08(2H,ABq, J=14Hz), 5,15(lH,d, J=5Hz), 5,78(lH,d,d, J=5Hz og J=8Hz), 6,70(lH,s), 7,22(2H, br,s), 9,52(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 11. 7 6-/2- ( 2-aminotiazol-4-.yl) - 2 ( Z ) -karbamoylmetoksyiminoaceta-mido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre. a) I 100 ml dimetylformamid ble det oppløst 24 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2(Z)-karbamoylmetoksyaminoeddik-syre. Oppløsningen ble tilsatt 11,4 g 1-hydroksybenzotriazol og 22 g dicykloheksylkarbodiimid, og blandingen ble rørt ved 20° i 2 timer. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, hvoretter filtratet ved 0° ble tilsatt 70 ml dimetylformamid inneholdende 22 g 7B-amino-3-(3-oksybutyryloksyme-tyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og 21 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 20g i 1 time, ble så tilsatt 500 ml metyletylketon, 60 ml fosforsyre og 1 liter mettet natriumkloridoppløsning. Blandingen ble så rørt, og det organiske lag ble tatt ut og vasket med vann, hvoretter det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble tilsatt 200 ml etylacetat, hvoretter det utfelte produkt ble frafiltrert og man fikk 19 g 78~/2-(2-kloracetamidotia-zol-4-yl)-2(Z)-karbamoylmetoksyiminoacetamido/-3-(3-okso-butyryloksymetyl ) -3-cefem-4-karboksylsyre.
KR r — 1
IR spc ektrum v maxcm : 1770, 1720, 1640, 1530.
b) I 150 ml vann ble det oppløst 19 g 76-/2-(2-kloraceta-midotiazol-4-yl)-2-(Z)-karbamoylmetoksyiminoacetamido/-
3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre fremstilt som beskrevet under avsnitt a). Oppløsningen ble tilsatt 20 g natriummetylditiokarbamat og 150 ml etylacetat. Blandingen ble rørt ved 20° i 8 timer og ble så tilsatt eddiksyre til en pH,verdi på ca. 4,0. Det vandige laget ble tatt ut, og konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble så lyofilisert. Det resulterende faste produkt ble oppløst i 100 ml vann og dette ble så ekstrahert med en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 200 ml metyletylketon. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter man fjernet oppløsningsmidlet ved fordampning under redusert trykk, noe som ga 6,0 g av tittelforbindelsen.
IR spektrum vKBrcm-1: 1780, 1720, 1660.
r max
NMR spektrum (d6~DMSO)6: 2,10(3H,s), 3,40 og 3,65(2H,ABq, J=18Hz), 3,63(2H,s), 4,40(2H,s), 4,80 og 5,06(2H, ABq, J=13Hz), 5,16(1H, d, J=5Hz), 5,80(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,74(lH,s), 7,05-7,40(4H,m), 9,60(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 12. 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-benzyloksyiminoacetamido/- 3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
Ved å starte med 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-benzyloksy-iminoeddiksyre, fikk man fremstilt tittelforbindelsen ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i referanseeksempel 3.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1770, 1730, 1700, 1640, 1520.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 2,21(3H,s), 3,2-3,8(4H,m), 4,82
og 5,12(2H, ABq, J=13Hz), 5,10(lH,d, J=4,.5Hz), 5,18(2H,s), 5,84(lH,d,d, J=4,5Hz og.8Hz), 7,22(2H,br,s), 7,38(5H,s), 9,65(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 13. 7.B-/2- ( aminotiazol-4-yl) -2 ( Z ) - (2-metoksyetoksyimino)-acetamido/-3-(oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre. Ved å gå ut fra 2-(2-aminotiazol-3-yl)-2(Z)-(2-metoksy-etoksyimino ) eddiksyre , fikk man fremstilt tittelforbindelsen ved en fremgangsmåte av den type som er beksrevet i referanseeksempel 3.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1770, 1750, 1670, 1630, 1540.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 2,20(3H,s), 3,28(sH,s), 3,4-3,7 (4H,m), 4,19(4H,t, J=7Hz), 4,81 og 5,08(2H,ABq, J=13Hz), 5,77(lH,d,d, J=4,5Hz og. 8Hz), 6,73(lH,s), 7,13(2H,br,s), 9,51(lH,d, J=8Hz).
Referanse eksempel 14.
7e-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2-kloretoksyimino)acetamido/'-3- ( 3-oksobutyryloksymetyl) -3-cef em-4-karboksylsyre .
Fra 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2-kloretoksyimino)-eddiksyre og 7B-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, fikk man fremstilt tittelforbindelsen ved hjelp av en fremgangsmåte av den type som er beskrevet i eksempel 3.
IR spektrum yKBrcm-1: 1770, 1705, 1660, ,1630, 1520. ^ max
NMR spektrum (d6"DMSO)6: 2,20(3H,s), 3,50 og 3,50(2H, ABq, J=18Hz), 3,60(2H,s), 3,73-3,90(2H,m), 4,20-4,50(2H,m),
4,76 og 5,06(2H, ABq, J=14Hz, 5,16(lH,d, J=5Hz), 5,80(1H, d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,76(lH,s), 7,20(2H,br,s), 9,60(lH,d, J=8Hz ),,.
Referanseeksempel 15.
7 6 _/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2-fluoretoksyimino)-acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksl-syre.
Ved å gå ut fra 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2-fluoretoksy-imino)eddiksyre og 7B-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, fikk man fremstilt tittelforbindelsen ved hjelp av en fremgangsmåte av den type som er beskrevet i referanseeksempel 3.
IR spektrum vKBrcm_1: 1770, 1740, 1680, 1620, 1540. ^ max NMR spektrum (d6"DMSO)6: 2,20(3H*s), 3,50-3,70(2H,m), 3,66 (2H,s), 4,10-4,30(lH,m), 4,43-4,66(3H,m), 4,80-5,03(2H,
m), 5,20(lH,d, J=4,5Hz), 5,86(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,80(lH,s,), 7,13(2H,br,s), 9,70(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 16.
2-metyltioetyl 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-tert.-butoksykarbonylpropoksyimino)acetat.
I en blanding av 10 g 2-metyltioetyl 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-hydroksyiminoacetat, 10 g tertiært butyl 2-brom-butyrat og 7 g vannfritt kaliumkarbonat i 250 ml aceton ble holdt på 60-70° i 20 timer under røring. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, mens filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat,
og oppløsningen vasket i vann og så med mettet, vandig natriumklorid og til slutt tørket over vannfritt magnesium-
sulfat. Oppløsningsmidlet ole fordampet, noe som ga tittelforbindelsen som en viskøs væske som stivnet ved henstand. Utbytte 12,6 g.
NMR spektrum (CDC13)6: 0,98(3H,t, J=7Hz), l,48(9H,s), 1,65-2,15(2H,s), 2,18(3H,s), 2,82(2H,t, J=7Hz), 4,1-4,65(3H,m), 6,27(2H,br,s), 6,72(lH,s).
Referanseeksempel 17.
2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-tert.-butoksykarbonylprop-oksyimino)eddiksyre.
En blanding av 100 ml aceton og 25 ml vann ble tilsatt
10 g av esterforbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 11, og 0,1 g ammoniummolybdat. Den resulterende blanding ble tilsatt 10 ml 30% hydrogenperoksyd, hvoretter blandingen bie rørt ved romtemperatur over natten. Etter tilssetning av en vandig oppløsning av natriumsulfit ble blandingen nøytralisert og så ekstrahert med 120 ml etylacetat. Det organiske laget ble fortynnet med 170 ml aceton og 170
ml vann, hvoretter pH ble justert til 10-11 med 30% vandig kaliumkarbonat og rørt ved 30-40°C i 2 timer. Etter nøy-tralisering med IN saltsyre ble det organiske laget skilt ut og ekstrahert med 5% vandig natriumklorid. De vandige lagene ble slått sammen, surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med metyletylketon. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så fordampet, og ga 3,2 g av tittelforbindelsen som krystaller. Smp. 121,5-124°C.
Elementær analyse for C13HigN305S.3/2 H20:
Beregnet (%): C 42,14, H 5,64, N 11,15.
Funnet (%): C 42,37, H 6,02, N 11,40.
Referanseeksempel 18.
2-metyltioetyl 2 - ( 2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-tert. -but-oksykarbonylbutoksyimino)acetat.
Ved å gå ut fra 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-hydroksyimino-acetat og tert.-butyl 2-bromvalerat, ble tittelforbindelsen fremstilt ved samme fremgangsmåte som beskrevet i referanseeksempel 16. Smp. 102-105°C.
Elementæranalyse for C^I^^N^Oc^ •'
Beregnet (%): C 48,90, H 6,52, N 10,01.
Funnet (%): 48,74, H 6,46, N 10,04.
Referanseeksempel 19.
2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-tert.-butoksykarbonyl-butoksyimino)eddiksyre.
Fra esterforbindelsen fremstilt som beskrevet i reféranse-eksempel 3, ble tittelforbindelsen fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 17. Smp. 138-139°C.
Elementæranalyse for ci4H2iN3°5S • 3,/2 H20:
Beregnet (%): C 45,27, N 6,51, N 11,31.
Funnet (%): C 45,26, H 6,09, N 11,15.
Referanseeksempel 20. 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.-butoksykarbony1-metoksyimino)acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
I 20 ml dimetylformamid ble det oppløst 6,0 g 2-(2-aminotia-zol-4-yl)-2-(Z)-tert.-butoksykarbonylmetoksyiminoeddiksyre. Oppløsningen ble tilsatt 3,5 g 1-hydroksybenzotriazol og 4,4 g dicykloheksylkarbodiimid, og blandingen ble rørt ved 20° i 3 timer. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet ble under isavxjøling tilsatt 2G ral dimetylformamid, hvori det var oppløst 6,2 g 7B-amino-3-(3-okso-butyryloksymetyl )-3-cefem-4-karboksylsyre og 4,0 g trietylamin. Reaksjonsoppløsningen ble rørt ved 20°C i 8 timer. 200 ml dietyleter ble tilsatt reaksjonsblandingen, hvoretter eterlaget ble fjernet. Resten ble oppløst i 50 ml vann, og den vandige oppløsningen ble justert til pH 4
med 10% saltsyre, noe som ga en utfelling av krystaller. Disse ble frafiltrert, vasket med vann og så med dietyleter og så tørket, noe som ga 10 g av tittelforbindelsen.
IR spektrum vKBrcm_1: 1790. 1730, 1710, 1660, 1530. r max NMR spektrum (d6~DMSO)6: 1,50 (9H,s), 2,20(3H,s), 3,40-3,60(4H,m), 4,40(2H,s), 4,80 og 5,10(2H,ABg, J=14Hz), 5,20 (lH,d, J=5Hz), 5,80(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz). 6,70(lH,s), 7,20-7,80(2H,br), 9,30(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 21. 7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-tert.-butoksykarbony1-etoksyimino)acetamido7_3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre. I 20 ml N,'N-dimetylformamid ble det oppløst 3 g 2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2(Z)-(l-tert.-butoksykarbonyletoksyimino)eddiksyre . Oppløsningen ble tilsatt 1,5 g 1-hydroksybenzotriazol og 2,1 g dicykloheksylkarbodiimid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, hvoretter filtratet ble tilsatt en suspensjon av 3,1 g 7B-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og 2 g trietylamin i 20 ml dimetylformamid. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 6 timer. Uopp-løselige stoffer ble frafiltrert, og 500 ml dietyleter ble tilsatt.filtratet. Eterlaget ble fjernet, og resten oppløst i vann. Blandingen ble så justert til pH mellom 3 og 4 med IN saltsyre, og så ekstrahert med metyletylketon. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat.
Oppløsningsmidlet ble deretter fordampet under redusert trykk. Resten stivnet ved tilsetning av heksan, og pulveret ble frafiltrert, noe som ga 3,9 g av tittelforbindelsen.
NMR spektrum (dg-DMS0)6: 0,88 og 0,95(3H,2t, J=7Hz), 1,42 (9H,d), 2,20(3H,s), 3,44 og 3,68(2H,ABq, J=18Hz), 3,64(2H,s), 4,5-4,7(lH,m), 4,80 og 5,ll(2H,ABq, J=14Hz), 5,18(lH,d, J=4,5Hz), 5,84(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,77(lH,s), 7,18(2H, br,s), 9,40(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 22. 7 0-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-tert.-butoksykarbony1-propoksyimino)acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
Ved å gå ut fra 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-tert.-butoksykarbonylpropoksyimino)eddiksyre, fikk man fremstilt . tittelforbindelsen på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 21.
NMR spektrum (d6~DMSO)6: 0,90 og 0,93 (3H,sd, J=7Hz), l,42(9H,s), l,45-l,9(2H,m), 2,20(3H,s), 3,22 og 3,51(2H,ABq, J=18Hz), 4,3-6(lH,m), 4,77 og 5,12(2H, ABq, J=14Hz), 5,16 (1H, d, j=4,5Hz), 5,75-5,95(lH,m), 6,77(lH,s), 9,46(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 23.
7S-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-tert.-butoksykarbonylbut-oksyimino)acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
Ved å gå ut fra 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-tert.-but-oksykarbonylbutoksyiino)eddikysre, ble tittelforbindelsen fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 21.
NMR spektrum (d6~DMSO)«: 0,91 og 0,92 (totalt 3H, hver
t, J=7Hz), l,43(9H,s), 1,2-1,9(4H,m), 2,20(3H,s), 3,26
og 3,50(2H,ABq, J=18Hz), 4,4-4,6(lH,m), 4,80 og 5,10(2H, ABq, J=13Hz), 5,18(lH,d, J=4,5Hz), 5,7-5,95(1H,m), 6,78 (lH,s), 9,44(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 24.
3- (3-oksobutyryloksymetyl)-76-/2-(2-trietylaminotiazol-4- yl)-2(Z)-(1-metyl-l-tert.-butoksykarbonyl)etoksyimino-acetamido/-3-cefem-4-karboksylsyre.
I 20 ml dimetylformamid ble det oppløse 12 g 2-/72-trietyl-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-metyl-l-tert.-butoksykarbonyl)-etoksyiminoeddiksyre. Oppløsningen ble tilsatt 3,5 g 1-hydroksybenzotriazol og 4,4 g dicyklohekylkarbodiimid, hvoretter blandingen ble rørt ved 20°C i 20 timer. Uopp-løselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet ble så under isavkjøling tilsatt 20 ml dimetylformamid hvor det var oppløst 6,2 g 7g-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og 4,0 g trietylamin. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved 20°C i 24 timer og så tilsatt 200 ml av en blanding av dietyleter og petroleter (1:1). Eterlaget ble så tatt ut. Resten ble tilsatt 50 ml vann hvoretter pH ble justert til 4,0 for å få en utfelling av krystallinsk pulver. Dette ble frafiltrert og vasket med vann og så
med dietyleter, og så tørket til 13 g av tittelforbindelsen.
IR spektrum /^cni"1: 1780, 1730, 1700, 1680, 1530, 1150. r max 'tii, NMR spktrum (dg-DMSO)6: 1,35(15H, s), 2,25(3H,s), 3,40-3,60(4H,m), 5,80 og 5,10(2H, ABq, J=14Hz), 5,25(1H, d, J=5Hz), 5,80(1H, d, d, J=5Hz og 8Hz), 6,70(lH,s), 7,20-7,80(2H,br,), 7,30(15H,s), 9,30(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 25.
7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-tert.-butoksykarbony1-1-metyletoksyimino)acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-
3-cefem-4-karboksylsyre.
Ved å gå ut fra 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-tert.-butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)eddiksyre, ble tittelforbindelsen fremstilt på samme måte som angitt i referanseeksempel 21.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1780, 1720, 1660, 1630.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 1,42(15H, s), 2,20(3H,s), 3,4-3,7(4H,m), 4,70 og 5,10(2H, ABq, J=14Hz), 5,19(lH,d, J=4,5 Hz), 5,82(lH,d,d, J=4 , 5 Hz og 8 Hz), 6,73(lH,s), 7,19(2H, br,s), 9,29(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 26.
7e-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-karbamoyl-l-metyletoksy-imino)acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
Ved å starte med 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-karbamoyl-l-metyletoksyimino)eddiksyre, fikk man fremstilt tittelforbindelsen på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 3 .
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1770, 1730, 1670, 1610, 1540.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 1,39 o 1,42 (totalt 6H, hver s), ,25(3H,s), 3,11 og 3,72 (2H, ABq, j=18Hz), 43,60(2H,s), 4,80 og 5,12(2H, ABq, J=16Hz), 4,92(lH,d, J=5Hz), 5,60(1H, d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,7-7,1(2H,m), 6,70(lH,s), 7,20(2H,br, s), 9,38(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 27.
7B-/2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre. 4 ml diklormetan ble tilsatt 302 mg 2-(5-tert.-butoksykar-bony lami no- 1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-metoksyiminoeddiksyre, fulgt av 208 mg fosforpentaklorid. Blandingen ble rørt med isavkjøling et kvarter, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og heksan tilsatt resten. Blandingen ble fordampet under redusert trykk til tørrhet, hvoretter resten ble oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble tilsatt en oppløsning av 300 mg 7B-amino3-(3-oksobutyl-oksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og 0,6 ml trietylamin i 5 ml dimetylacetamid,.hvoretter blandingen ble rørt med isavkjøling i h time. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt en oppløsning av 1 g fosforsyre i 10 ml vann, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med 10 ml metyletylketon. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over magnesium-sulf at. Oppløsningsmidlet ble så fordampet under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt resten, og oppløsningen fordampet igjen, noe som ga 390 g av tittelforbindelsen.
IR spektrum vKBrcm_1: 2980, 2940, 1780, 1715, 1540, 1370, r max 1245, 1150, 1040, 855.
NMR spektrum (d6~DMSO)6: l,56(9H,s), 2,20(3H,s), 3,43
og 3,70(2H, ABq, J=18Hz), 3,65(2H,s), 4,00(3H,s), 4,80
og 5,12(2H,ABq, J=12Hz)., 5,18(lH,d, J=4, 5Hz) , 5,88(lH,d,d, J=9Hz og 4,5Hz), 9,63(lH,d, J=9Hz).
Referanseeksempel 28. 7 B-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-etoksyimino-acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
I 200 ml diklormetan ble det suspendert 11 g 7B-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre. Suspensjonen ble tilsatt 14 g bistrimetylsilylacetamid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur inntil man fikk en fullstendig oppløsning, hvoretter den ble avkkjølt på et isvann-bad. Oppløsningen ble så tilsatt 14 g 2-(5-amino-1-2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetylklorid, og blandingen ble under røring tilsatt 6 g dimetylacetamid. Hele blandingen ble så rørt under isavkjøling i 1 time. Diklormetan ble fordampet, og resten oppløst i metyletylketon. Oppløsningen ble så vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og dietyleter ble tilsatt resten, noe som ga et fint bunnfall som ble frafiltrert,
og man fikk 12,5 g av tittelforbindelsen.
IR spektrum v^cm"1: 3300 , 3000, 1780 , 1720 , 1620, 1520,
rricix
1410, 1260, 1150, 1040.
NMR spektrum (dg-DMSO)6: l,25(3H,t, J=7Hz), 2,18(3H,s),
3,41 og 3,63(2H, ABq, J=18Hz), 3,62(2H,s), 4,18(2H,q, J= 7Hz), 4,76 og 5,06(2H, ABq, J=13Hz), 5,14(1H, d, J=4,8Hz), 5,82(lh; d,d, J=8Hz og 3,8Hz), 8,00(2H, br,) 9,48(1H, d, J=8Hz) .
Referanseeksempel 29.
i) 7 6-( 2-(5-klor-2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksy-iminoacetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
50 ml diklormetan ble tilsatt 2,39 g 2-(5-klor-2-kloraceta-midotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoeddiksyre, og under av-kjøling ved -5 til -8°C tilsatte man 2,13 g fosforpentaklorid og blandingen ble rørt i 45 minutter. Den ble så tilsatt 150 ml (i 30 ml porsjoner) av heksan, og man fikk et mørkt, oljeaktig bunnfall som ble utskilt og vasket med heksan, noe som ga det tilsvarende urene kloridet. Separat ble en oppløsning av 2,0 g 76-amino-3-(3-oksobutyryl-oksymetyl ) -3-cef em-4-karboksylsyre i 15 ml tetrahydrofuran tilsatt en oppløsning av 2,0 g natriumhydrogenkarbonat i 15 ml vann, og til denne oppløseningen tilsatte man kloridet hvis fremstilling er beskrevet ovenfor, samtidig som man holdt temperaturen på mellom 0 og 3°. Deretter ble reaksjonsblandingen rørt ved en temperatur som ikke
oversteg 5° i 1 time, og så ved romtemperatur i 1 time.
50 ml metyletylketon ble tilsatt reaksjonsblandingen, hvoretter denne ble surgjort med konsentrert saltsyre. Det organiske laget ble utskilt, og det vandige laget ekstrahert med metyletylketon. Det-organiske laget og ekstraktet ble slått sammen og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så fordampet under redusert trykk, noe som ga 2,94 g av tittelforbindelsen som et lyst orange pulver.
NMR spektrum (CDCl3+d6-DMSO)6: 2,23(3H,s), 3,24-3,73(2H,m), 3,50(2H,s), 4,01(3H,s), 4,21(2H,s), 4,91 og 5,18(2H, ABq, J=13Hz), 5,05(lH,d, J=4,5Hz), 5,88(lH,d,d, J=4,5Hz og 9Hz), 6,43(2H,br), 8,79(lH,d, J=9Hz).
ii) 7b-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
En blanding av 13 ml vann og 13 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 2,94 g 76-/2-(5-klor-2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre. Blandingen ble tilsatt 1,15 g natrium N-metylditiokarbamat i 3 porsjoner ved romtemperatur og røring i 3 timer. Etylacetat ble tilsatt reaksjonsblandingen, hvoretter etylacetatlaget ble utskilt og kastet. Det vandige laget ble surgjort med konsentrert saltsyre
og ekstrahert med 200 ml metyletylketon. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumkloridoppløsning og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så fordampet, hvorved man fikk 2,28 g av tittelforbindelsen.
NMR spektrum (dg-DMSO + CDC13)6: 2,21(3H,s), 3,3-3,75(2H, m), 3,57(2H,s), 3,90(2H,s), 4,81 og 5,09(2H, ABq, J=13Hz), 5,07(lH,d, J=5Hz), 5,77(1H, d,d, J=5Hz og 9Hx), 7,10(2H, br), 9,46(1H, d, J=9Hz).
Referanseeksempel 30.
Metyl (2-kloracetamidotiazol-4-yl-3-oksido)-2(Z)-etoksy-iminoacetat.
En isavkjølt oppløsning av 18 g maleinsyreanhydrid i 300
ml metylenklorid ble tilsatt 42 ml 30% vandig hydrogenperoksyd, hvoretter blandingen ble rørt ved 0° i 2 timer. Opp-løsningen ble så tilsatt 40 g metyl (2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetat og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Den ble så tilsatt 300 ml 2% vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske laget ble utskilt og vasket med 2 300 ml porsjoner av mettet vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble utkrystallisert fra 95% etanol, noe som ga 20g 40% utbytte av tittelforbindelsen. Smp. 166-168°C.
Elementæranalyse for C^gH^ClN^O^S:
Beregnet (%): C 37,33, H 3,76, N 13,06.
Funnet (%): C 37,32, H 3,56, N 12,88.
IR spektrum v<KBr>cm"<1>: 1740, 1690, 1560, 1430, 1355, 1280,
max
1200.
NMR spektrum (dg-DMSO)6: l,28(3H,t, J=7Hz), 3,78(3H,s), 4,26(2H, q, j=7Hz), 4,48(2H,s), 5,82(1H,br,s), 7,62(lH,s).
Referanseeksempel 31.
2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl-3-oksido)-2(Z)-etoksyiminoeddiksyre .
I 131 ml etanol ble det suspendert 20 g metyl 2-(2-klorace-tamidotiazol-4-yl-3-oksido)-2(Z)-etoksyiminoacetat. Suspensjonen ble dråpevis tilsatt 11,3 ml 35% vandig natriumhyd-roksydoppløsning samtidig som man holdt temperaturen på mellom 15 og 20° ved hjelp av isavkjøling. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 7 timer og så konsentrert. Resten ble oppløst i 150 ml vann og under isavkjøling ble pH justert til ca. 3 med konsentrert saltsyre. Man fikk utfelt et fargeløst krystallinsk bunnfall som ble frafiltrert, vasket med en mindre mengde kaldt vann og så tørket til 15,5 g (81% utbytte) av tittelforbindelsen. Smp. 154-156°C.
Elementæranalyse for CgH^pClN^O^S:
Beregnet (%): C 35,13, H 3,28, N 13,66
Funnet (%): C 3 5,10, H 3,10, N 13,82.
IR spektrum v<KBrc>m<-1>: 1720, 1550, 1360, 1290 1205.
max
NMR spektrum (d6~DMSO)6: l,26(3H,t, J=7Hz), 4,25(2H,q, J=7Hz), 4,49(2H,s), 7,55(lH,s), 9,19(2H,br).
Referansee ksempel 32. 7 6-tert.-butoksykarbonylamino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
500 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt 200 g 7B-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre. Oppløsningen ble så tilsatt 200 g di-tert.-butylkarbonat ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble rørt i 16 timer. Det ble så tilsatt 200 g is, 2 liter vann og 1 liter etylacetat, hvoretter blandingen ble rørt. Etter faseseparasjon ble det øvre laget kastet. Det vandige laget ble tilsatt 1 liter etylacetat, hvoretter man dråpevis tilsatt 129 g fosforsyre under røring (pH 4). Etter blanding ble det øvre laget utskilt, mens det nedre laget ble ekstrahert med 1 liter etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen, vasket med 2 2-liters porsjoner av isvann og så
med 1 liter mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert. Resten ble tilsatt 100 ml metylenklorid, og den resulterende blandingen ble konsentrert og tørket, noe som ga 194 g (74% utbytte) av tittelforbindelsen som et glassaktig faststoff.
Elementæranalyse for C17H22N2OgS.^H^O:
Beregnet (%): C 48,22, H 5,47, N 6,62
Funnet (%): C 48,16, H 5,30, N 6,32.
KRt — 1
IR spektrum v cm : 1780, 1720, 1520, 1370, 1320.
rn 9.x
NMR spektrum (d6-DMSO)6: l,42(9H,s), 2,18(3H,s), 3,41 og 3,62(2H, ABq, J=18Hz), 3,62(2H,s), 4,78 og 5,06(2H, ABq, J=14Hz), 5,03(lH,d, J=5Hz), 5,45(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 7,83(1H, d, J=8Hz).
Referanseeksempel 33. 7 B-formamido-3-(3-oksybutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
I 60 ml maursyre ble det oppløst 3,2 g 7B-amino-3-(3-okso-butyryloksymetyl ) -3-cef em-4-karboksylsyre, og oppløsningen ble avkjølt til mellom 0 og 5°C. Under røring tilsatte man dråpevis 20 ml eddiksyreanhydrid i løpet av \ time. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i h time og så
ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og resten ble oppløst i metyletylketon. Oppløsningen ble vasket med vann og mettet vandig natriumklridoppløsning og så tørket over vannfritt magne-siumsulf at. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og en blanding av diisopropyleter og heksan ble tilsatt resten, noe som ga en utkrystallisering. Det faste produktet ble frafiltrert og ga 3,1 g av tittelforbindelsen som et lysegult pulver.
IR spektrum vKBrcm 1: 3380, 1780. 1720, 1660, 1625, 1510. ^ max NMR spektrum (d6~DMSO)6: 2,20(3H,s), 3,45 og 3,63(2H,ABq, J=18Hz), 3,63(2H,s), 4,79 og 5,09(2H,ABq, J=13Hz), 5,11 (lH,d, J=4,5Hz), 5,79(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 8,15(1H,
br), 9,00(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 34.
2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-/1-tert.-butoksykarbonyl)-metyletoksyimino/eddiksyre.
I 50 ml metanol ble det oppløst 6,0 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-/1-tert.-butoksykarbonyl)-l-metyletoksyimino?-eddiksyre, og 2,4 g N-klorsuccinimid ble tilsatt oppløsnin-gen under røring ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen vasket med vann og en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, noe som ga 5,5 g av tittelforbindelsen som lyst gule krystaller.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 3325, 3200, 1720, 1635, 1540, 1140.
max
NMR spektrum (CDC^-dg-DMSO) 6 : l,42(9H,s), l,46(6H,s), 6,80-7,80(3H,m).
Referanse eksempel 35.
2-(2-amino-5-bromtiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.-butoksykarbonyl-metoksyimino)eddiksyre.
En blanding av 12 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.-butoksykarbonylmetoksyimino)eddiksyre og 9,54 g N-bromsuccinimid i 100 ml metanol ble rørt ved 60°C i 2 timer.
Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og resten delt mellom 200 ml tetrahydrofuran og en vandig fase bestående av 200 ml mettet vandig natriumkloridoppløs-ning og 50 ml 5% vandig natriumtiosulfatoppløsning. Den organiske fasen ble utskilt, vasket 2 ganger med 100 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten utkrystallisert fra metanol til 8,48 g (56% utbytte) av tittelforbindelsen som fargeløst krystaller.
Smp. 155-160°C (dekomp.)
Elementæranalyse for C^H^BrN^O^S:
Beregnet (%): C 34,75, H 3,71, N 11,05.
Funnet (%): C 34,60, H 3,99, N 10,76.
IR spektrum v<KBr>cm~<1>: 1730, 1700, 1605, 1535, 1415, 1370.
IH3C
NMR spektrum (dg-DMS0)6: l,42(9H,s), 4,56(2H,s), 6,6-8,0 (2H,br,s).
Referanseeksempel 36.
2-(2-amino-5-klortiazol-4-yI)-2(Z)-(tert.-butoksykarbony1-metoksyimino)eddiksyre. 6 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.-butoksykarbonylmet-oksyimino)eddiksyre og 3,2 g N-klorsuccinimid ble reagert som angitt i referanseeksempel 35, og produktet ble utfelt ved hjelp av heksan, noe som ga 6,5 g av tittelforbindelsen som et pulver.
IR spektrum v<KBrc>m<-:>L: 1735, 1630, 1540, 1370, 1300, 1240.
max
NMR spektrum (dg-DMSO) : 1,41(9H,2), 4,57(2H,s), 6-8(2H,br, s) .
Referanseeksempel 37.
2-(2-kloracetamido-5-bromtiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyimino-eddiksyre.
I 30 ml dimetylacetamid ble det oppløst 13,9 g 2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoeddiksyre. Denne oppløsningen ble tilsatt 10,8 g N-bromsuccinimid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt .300 ml vann, 100 ml etylacetat, 300 ml metyletylketon og 50 ml 5% vandig natrium-tiosulfatoppløsning og blandingen ble ristet. Det organiske laget ble utskilt, vasket med 100 ml mettet vandig natrium-kloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert. Resten ble utkrystallisert fra etylacetat til 13,5 g (76,5% utbytte) av tittelforbindelsen.
Smp. 176-180°C (dekomp.).
Elementæranalyse for CgH7BrClN304S:
Beregnet (%): C 26,94, H ,198, N 11,78.
Funnet (%): C 26,90, H 2,09, N 11,52.
IR spektrum vKBrcm-1: 1720, 1670, 1535, 1315, 1280, 1260. r max NMR spektrum (dg-DMSOJfi: 3,95(3H,s), 4,36(2H,s), 12,90(1H, br,s).
Referanseeksempel 38.
2-(2-kloracetamido-5-jodtiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoeddik-syre.
En oppløsning av 13,9 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoeddiksyre i 30 ml dimetylacetamid ble tilsatt 17,0 g N-jodsuccinimid, og blandingen ble rørt ved 60°C il time. Den ble deretter opparbeidet som angitt i referanseeksempel 37, noe som ga 19,6 g (97% utbytte)
av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. Smp. 190-195°C (dekomp.).
Elementæranalyse for CgH^ClIN^O^S:
Beregnet (%): C 23,81, H 1,75, N 10,41.
Funnet (%): C 23,60, h 2,05, N 10,19.
K R r — 1
IR sp c ektrum v max cm : 1720, 16.60, 1535, 1310, 1290, 1270. NMR spektrum (d6"DMSO)6: 3,96(3H,s), 4,35(2H,s), 12,91(1H, br,s).
Referanseeksempel 39.
7B-/2-(2-amino-5-klorotiazol-4-yl)-2(Z)-/I-(tert.-butoksykarbonyl) -l-metyletoksyimino/acetamido/-3-(3-oksobutyryl-oksymetyl )-3-cefem-4-karboksylsyre.
2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-/l-(tert.-butoksykarbonyl ) -l-metyletoksyimino/eddiksyre ble reagert med 78-amino3-(3-oksobutyryloksymetyl)-4-karboksylsyre som angitt i referanseeksempel 3, noe som ga tittelforbindelsen.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1780, 1720, 1660, 1530, 1140.
max
Referanseeksempel 40. 7 8-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.-butoksykar-bonylmetoksyimino)acetamido7~3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3- cefem-4-karboksylsyre. 6 g 2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.-butoksykarbo-nylmetoksyimino)eddiksyre, 3,8 g 1-hydroksy-lH-benzotriazol monohydrat og 4,4 g dicykloheksylkarbodiimid ble oppløst i dimetylformamid under isavkjøling. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i 5 minutter og så ved romtemperatur i h time. Den resulterende blanding ble tilsatt en suspensjon av 5,61 g 7e-amino-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4- karboksylsyre, 7,5 ml trietylamin og 20 ml dimetylformamid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer.
Reaksjonsblandingen ble tilsatt 500 ml dietyleter, og det øvre lag fjernet ved avhellning. Det nedre laget ble tilsatt 300 ml dietyleter, og det øvre laget igjen fjernet ved avhellning. Det nedre lag ble blandet med 100 ml vann, 200 ml etylacetat og 200 ml metyletylketon, og så justert til pH 2,5. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og det organiske lag ble utskilt, vasket 2 ganger med 100 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, noe som ga 10,1 g (78% utbytte) av tittelforbindelsen .
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1780, 1740, 1620, 1530, 1445, 1370,
max —
1310.
NMR spektrum (dg-DMS0)6: l,44(9H,s), 2,10(3H,s), 3,42 og 3,64(2H,ABq, J=18Hz), 3,64(2H,s), 4,57(2H,s), 4,79 og 5,08 (2H, ABq, J=13Hz), 5,14(1H, d, J=5Hz), 5,84(lH,d,d, J=5
og 8Hz), 7-8(2H,br), 9,41(lH,d, J=8Hz).
Referansee ksempel 41.
7B-/2-(2-amino-5-bromtiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.-butoksykarbo-ny Imetoksyimino )acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
2-(2-amino-5-bromtiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.-butoksykarbony1-metoksyimino)eddiksyre og 7B-amino-3-(3-oksotubyryloksy-metyl)-3-cefem-4-karboksylsyre ble reagert og opparbeidet som angitt i referanseeksempel 40, noe som ga tittelforbindelsen (99% utbytte).
IR spektrum vKBrcm"1: 1780, 1630, 1620, 1530, 1450, 1370, ^ max 1310 .
NMR spektrum (d6~DMS0)6: l,44(9H,s), 2,20(3H,s), 3,42 og 3,65(2H, ABq, J=18Hz), 3,64(2H,s), 4,58(2H,s), 4,79 og 5,09(2Hs, ABq, J=14Hz), 5,13(lH,d, J=5Hz), 5,85(lH,d,d,
J=5 og 8 Hz), 9,38(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 42.
7-B/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(Z)-(cyanometøksy-imino)acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
En blanding av 13 g av 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-
eddiksyre, 10,7 g selendioksyd og 200 ml dioksan ble på
et oljebad holdt på 90° i 40 minutter under røring. Etter avkjølingen ble dioksanet fordampet, resten ble tilsatt 150 ml etylacetat, og etter filtrering, ble etylacetatet fordampet under redusert trykk. Resten ble tilsatt 100
ml etanol og så under røring 3,6 g O-cyanometylhydroksy-
lamin. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 minutter,
og etanolen ble fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 150 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket 1 gang med vann og så ristet med 100 ml av en 5% vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den vandige fasen ble utskilt, dekket med 150 ml etylacetat og surgjort med fosforsyre under kraftig røring. Etylacetatlaget ble ut-
skilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etylace-
tatet ble fordampet under redusert trykk, og resten oppløst i 30 ml diklormetan. Denne oppløsningen ble tilsatt 2,2
g fosforpentaklorid under isavkjøling. Etter 20 minutters røring ved isavkjøling, ble diklormetanet fordampet. Resten ble igjen oppløst i 5 ml diklormetan og oppløsningen på
en gang tilsatt en oppløsning av 3,1 g IB -amino-3-(3-okso-butyryloksymetyl ) -3-cef em-4-karboksylsyre , 6 ml bistrimetylsilylacetamid og 60 ml diklormetan, hvoretter den under isavkjøling ble rørt i h time. Diklormetanet ble avdampet,
og resten oppløst i 100 ml etylacetat. Oppløsningen ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter etylacetatet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble tilsatt 10 ml isavkjølt trifluoreddiksyre, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble tiltsatt 50 ml etylacetat, og oppløs-ningsmidlet igjen fordampet under redusert trykk. Resten ble behandlet med etylacetat, og uoppløselige stoffer frafiltrert, noe som ga 2 g av den urene tittelforbindelsen. Filtratet ble så konsentrert, og resten behandlet med dietyleter og uoppløselige stoffer ble oppsamlet ved filtrering,
noe som ga 1,4 g av tittelforbindelsen.
IR spektrum vKBrcm-1: 1780, 1700, 1620, 1520, 1400, 1360, r max 1310, 1140, 1040.
NMR spektrum (dg-DMSO) : 2,21(3H,s), 3,44 og 3,68(2H, ABq, J=18Hz), 3,65(2H,s), 4,79 og 5,10(2H, ABq, J=14Hz), 5,11 (2H,s), 5„17(1H, d, J=4,8Hz), 5,85(lH,d,d, J=4,8 og 9Hz), 8,16(2H, br,), 9,74(lH,d, J=8Hz).
Referanseeksempel 43.
Imidazo/1,2-a/pyridinderivater og imidazo/1,5-a/-pyridin-derivatene ble syntetisert ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. W.W.Paudler og H.L.Blewitt, J. Org. Chem.
30, 4081 (1965), J.P.Peolini og R.K.Robius, J. Org. Chem., 30, 4085 (1965), J.P.Paolini og K.Robius J. Heterocyclic Chem., 2, 53 (1965).
Syntese av de nye imidazo/1,2-a/pyridinderivatene er beskrevet nedenfor.
34-1) 6-karbamoylimidazo/l,2-a7pyridin.
100 ml etanol ble tilsatt 10 g 6-aminonikotinamid, 11
g 40% kloracetaldehyd og 12,5 g natriumhydrogenkarbonat, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etanolen ble avdampet, og 100 ml vann tilsatt. Blandingen ble justert til pH 10 ved å tilsette 10% vandig natriumhyd-roksydoppløsning, og så ekstrahert 4 ganger hver gang med 50 ml av en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1). Ekstraktene ble slått sammen, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra en blanding bestående av metanol og dietyleter, noe som ga 3,5 g av tittelforbindelsen som fargeløse nåler. Smp. 202-204°C.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 3350, 3120, 1670, 1620, 1420, 1320.
max
NMR spektrum (dg-DMSO-D20)6: 7,65(3H,s), 8,03(lH,s), 9,10(lH,s).
4 3-2) 5-metyltioimidazo/1,2-a/pyridin.
I 100 ml dimetylformamid ble det suspendert 5 g 5-klorimi-dazo/1,2-a/pyridin og 5 g natriummetantiolat, og blandingen ble rørt ved 20°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og resten oppløst i 200 ml diklormetan. Blandingen ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og renset ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi, noe som ga 3 g av tittelforbindelsen som en olje.
NMR spektrum (CDC13)5: 2,55(3H,s), 6,63(1H, d, J=7Hz), 7,07(lH,d,d, J=7Hz og 9Hz), 7,43(1H, s, J=9Hz), 7,61(2H,s).
4 3.3) 5-acetamidoimidazo/l,2-a/pyridinacetat.
200 ml IN natriumhydroksyd ble tilsatt 10 g 5-aminoimidazo-/l,2-a/pyridinhydrobromid og blandingen ble ekstrahert med 500 ml diklormetan. Ekstraktet ble fordampet til tørr-het, og resten suspendert i 50 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmid-let ble fordampet under redusert trykk, hvoretter etylacetat ble tilsatt resten, noe som ga 3,6 g av tittelforbindelsen som krystaller. Smp. 110-112°C.
NMR spektrum (CDC13)6: 2,33(6H,s), 6,73(lH,d, J=7Hz), 7,05-7,4(2H,m), 7,6-8,8(3H,m).
43-4) 6-cyanoimidazo/I,2-a/pyridin.
En blanding av 2,6 g 6-karbamoylimidazo/l,2-a/pyridin og
30 ml fosforoksyklorid ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Overskuddet av fosforoksyklorid ble fjernet under redusert trykk, og resten ble helt over is. Blandingen ble nøytrali-sert med natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat.
Det organiske laget ble vasket'med mettet vandig natrium-kloridoppløsning og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så fordampet under redusert trykk, noe som ga 2,0 g av tittelforbindelsen som farge-løse krystaller. Smp. 166-167°C.
Elementæranalyse for CgH,-N3:
Beregnet (%): C 67,13, H 3,52, N 29,35.
Funnet (%): C 67,37, H 3,62, N 28,99.
43-5) 8-hydroksyimidazo/l,2-a/pyridin hydroklorid.
I 80 ml konsentrert saltsyre ble det oppløst 5 g 8-benzyl-oksyimidazo/1,2-a/pyridin, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og så konsentrert. Etter tilsetning av 1-butanol ble vannet fjernet azeotropisk ved destilla-sjon, og resten utkrystallisert fra dietyleter, noe som ga 3,8 g av tittelforbindelsen. Smp. 153-156°C.
IR spektrum v<KBrc>m<_1>: 1670, 1580, 1520, 1410, 1320, 1300.
max
NMR spektrum (d6-DMSO)6: 7,2-7,4(2H,m), 8,25(lH,d), 8,3-8,5(2H,m). 4 3-6) 8-benzyloksyimidazo/1,2-a/pyridin.
2-amino-3-benzyloksypyridin ble omsatt med bromacetaldehyd i vandig tetrahydrofuran i nærvær av natriumhydrogenkarbonat, hvorved man fikk fremstilt tittelforbindelsen. Smp. 97-98°C.
Elementæranalyse for C-^H-^^O:
Beregnet (%): C 74,98, H 5,39, N 12,49.
Funnet (%): C 74,86, H 5,40, N 12,37.
T/TJy. _ "I
IR soektrum v cm <-1>: 1540, 1500, 1330, 1315, 1280, 1115.
max
NMR spektrum (CDCl3)fi: 5,31(2H,s), 6,3-6,8(2H,m), 7,2-7,8 (8H,m).
4 3-7) 8-fluorimidazo/1,2-a/pyridin.
2-amino-3-fluorpyridin (21,1 g) ble tilsatt en oppløsning av bromacetaldehyd fremstilt fra 74 g bromacetaldehyd dietyl-acetal, 18,5 ml vandig hydrobromidoppløsning og 18,5 ml vann, hvoretter oppløsningen ble reagert i nærvær av natriumbikarbonat i vandig etanolisk løsning, noe som ga 12 g av tittelforbindelsen, smp. 91-100°C/1-1,5mmHg, som stivner ved romtemperatur.
NMR spektrum (CDC13)6: 6,53-7,33(2H,m), 7,60-7,70 (2H,m), 7,88-8,03(lH,m).
Eksempel 1.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/(imidazo/1,2-a/pyridininium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat
I 40 ml av en 1:1 blanding av acetonitril og vann ble det oppløst 4 g 7p<->/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, 4 g imidazo/1,2-a/pyridin og 4g kaliumjodid, hvoretter blandingen ble rørt ved 70°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og resten stivnet ved tilsetning av 100 ml acetonitril. Det resulterende pulver ble frafiltrert og underkastet silisiumdioksydgel kolonne-kromatograf i , idet man som elueringsmiddel brukte en blanding acetonitril og vann (4:1). Den eluerte fraksjonen ble filtrert under redusert trykk, og residuet ble lyofilisert. Det faste produkt~ble oppløst ii5 ml vann og kromatografert på en XAD-2 kolonne idet man brukte 10% vandig etanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble lyofilisert til 1,0
g av tittelforbindelsen.
Elementæranslyse for <C>21<H>l<gN>7<O>^<S>2<.7/>2 H20
Beregnet (%) C 43,74, H 4,54, N 17,00.
Funnet (%) C 44,00, H 4,29, N 17,23.
IR spektrum v^-cm"1: 1765, 1670, 1605, 1520, 1030.
max
NMR spektrum (dg.-DMS0)6: 2,95 og 3,44 (2H, ABq, J=18Hz), 3,80 (3H,s,), 4,99(lH,d, J=4,5-Hz), 5,27 og 5,74(2H, ABq, J=14Hz), 5,59(lH,d,d, J=4,5 Hz og 8 Hz), 6,68(lH,s), 7,16 (2H,br,s), 7,4-7,6(lH,m), 7,85-8,15(lH,m), 8,4-8,9(2H,m), 8,9(lH,,dv J=7Hz), 9,46(lH,d, J=8Hz) .
Eksempel 2.
1-~/ 2-{2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetamido/-3-/Timidazo/1,2-a/pyridiniuml-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
I en 1:1 blanding av acetonitril og vann ble det opplost 5,0 g 7B-/2-(2-aminotiazol-4-ylf-2(Z)-etoksyiminoaceta-mido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, 5,0 imidazo/1,2-a/pyridin og 5,0 g kaliumjodid, og blandingen ble rørt ved 70° i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og resten oppløst i 20
ml vann og ekstrahert 2 ganger med 20 ml etylacetat. Det organiske laget ble kastet, og- det:,vandige lag underkastet XAD-2 kolonnekromatografi idet an brukte 20% vandig etanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hovretter resten ble lyofilisert. Det faste produktet ble oppløst i 10 ml vann og kromatografert på en kolonne av Cephadex LH-20 idet man brukte vann som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble lyofilisert til 0,5 g av tittelforbindelsen. Elementæranalyse for C^^ E^^ l^ O^ S^ . 3H2O :
Beregnet (%): C 45,43, H 4,68, N 16,86.
Funnet (%): C 45,64, H 4,26, N 16,78.
IR spektrum v rn 3xcm : 1770, 1610, 1530, 1200, 1030.
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 1,19(3H,t,J=7Hz), 3,00 og 3,45 (2H,ABq,J=l8Hz), 4,06(2H,g, J=7Hz), 5,01(lH,d, J=4,8Hz), 5,28 og 5,48 (2H,ABq, J=14Hz), 5,63(lH,d,d, J=4,8Hz og 8Hz), 6,66(lH,s), 7,15(1H,br,s), 7,40-7,64(1H,m), 7,86-8,10(lH,m), 8,36-8,70(3H,m), 8,88-9,00(1H,d, J=7Hz), 9,42 (1H,d, J=8Hz).
Eksempel 3.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-allyloksyiminoacetamido/- 3-/7imidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
I 40 ml av en 1:1 blanding av acetonitril og vann ble det oppløst 2,0 g 7e-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-allyloksy-iminoacetamido7-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, 2,0 g imidazo/1,2-a/pyridin og 2,0 g kaliumjodid, og blandingen ble rørt ved 70° i 1,5 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten stivnet ved å tilsette 50 ml acetonitril. Det resulterende pulveret ble frafiltrert, oppløst i 10 ml vann og underkastet XAD-2•kolonnekromatografi ved å bruke 10% vandig etanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk. Resten ble så lyofilisert til et råpro-dukt av tittelforbindelsen. Dette ble oppløst i 3 ml vann og kromatografert på en silisiumdioksydgel kolonne, idet man brukte acetonitril-vann 4:1 som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, og resten ble lyofilisert til 0,25 g av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C22H2i<N>7^5<S>2'3H2°
Beregnet (%): C 46,53, H 4,59, N 16,52.
Funnet (%): C 46,70, H 4,41, N 16,75.
IR spektrum vKBrcm_1: 1770, 1670, 1610, 1530, 1390.
max
NMR spektrum ( dg-DMSO-D^) <5 : 3,00 og 3,50(2H,ABq, J=18Hz), 4,60(2H,d, J=4,5Hz), 5,05(1H, d, J=5Hz), 5,23(2H,d, J=15Hz), 5,40(2H,s), 5,70{lH,d, J=5Hz), 6,80-6,10(lH,m), 6,73(lH,s), 7,50-7,60(lH,m), 7,90-8,10(lH,m), 8,30-8,46(3H,m) 8,83(1H,
d, J=6Hz) .
Eksempel 4.
7b-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-karboksylmetoksyiminoace-tamido/-3-/Iimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl7~3-cefem-4-karboksylat mononatriumslat.
a) I 60 ml av en 1:1 blanding av acetonitril og vann ble det oppløst 3,0 g 7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-tert.-butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido/-3-(3-oksobutyryl-oksymetyl ) -3-cefem-4-karboksylsyre, 3,0 g imidazo/I, 2- a/pyridin og 3,0 g kaliumjodid, og blandingen ble rørt ved 70°C i 2 timer. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og resten ble tilstt 20 ml vann. Blandingen ble ekstrahert 2 ganger hver gang med 20 ml etylacetat, og ulåselige stoffer ble frafiltrert. Det vandige laget ble underkastet en XAD-2 kolonnekromatografi idet man brukte 20% vandig etanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelse ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, og resten ble lyofilisert, noe som ga 0,9 g 7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-tert.-butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido/-3-/Timidazo/l,2-a/- pyridinium-l-yl)metyl7~3-cefem-4-karboksylat. b) I 4 ml trifluoreddiksyre ble det oppløst 0,8 g 7 ø-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-tert.-butoksykarbonylmet-oksyiminoacetamidg7-3-/Timidazo/1, 2-a/pyridinium-l-yl) - metyl/-3-cefem-4-karboksylat og blandingen ble rørt ved 20° i 2 timer. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og resten oppløst i 5 ml vann. Blandingen ble så justert til pH 8,0 ved å tilsette natriumhydrogenkarbonat og så underkastet XAD-2 kolonnekromatografi idet man brukte vann som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt den for-ønskede forbindelse ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble lyofilisert til 0,4
g av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C22HlgN707S2Na.4H20
Beregnet (%): C 40,56, H 4,02, N 15,06.
Funnet (%): C 40,39, H 3,75, N 15,22.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1770, 1660, 1605, 1530.
max
NMR spektrum (d6-DMSO-H20)6: 3,03 og 3,45(2H,ABq, J=18Hz), 4,30(2H,s), 5,03(1H, d, J=4,5Hz), 5,33(2H,s), 5,66(1H,
d, J=4,5Hz), 6,80(lH,s), 7,46-7,60(lH,m). 7,95-8,10(1H,m), 8,30-8,50(3H,m), 8,86(1H, d, J=6Hz).
Eksempel 5. 7 0-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksy-imino(acetamido/-3-/Timidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)mety1/- 3-cefem-4-karboksylat mononatriumsalt. a) I 60 ml av en 1:1 blanding av acetonitril og vann ble det oppløst 4,0 g 3-(3-oksobutyryloksymety1)-78/2-(2-tri-tylaminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-metyl-l-tert.-butoksykarbonyl )-etoksyiminoacetamido/-3-cefem-4-karboksylsyre,4,0 imidazo/1,2-a/pyridin og 4,0 g kaliumjodid, og blandingen ble rørt ved 70° i 2 timer. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og resten ble ekstrahert 4 ganger med 50 ml av en 1:1 blanding av tetrahydrofuran og etylacetat. Ekstraktene ble slått:-sammen og tørket over vannfritt mag-nesiumsulf at, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble påsatt en silisiumdioksydgel kolonne idet man brukte en 9:1 blanding av acetonitril og vann som elueringsmiddel, noe som ga 1,2 g 3-/(imidazo/l,2-a7pyridinium-l-yl/metyl/-7B-/2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-metyl-l-tert.-butoksykarbonyl)-etoksyimino-acetamido7~3-cefem-4-karboksylat. b) I 6 ml trifluoreddiksyre ble det oppløst 1,2 g 3-/imidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl7-76 ~/2-(2-trifylaminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-metyl-l-tert.-butoksykarbonyl)etoksyimino-acetamido/-3-cefem-4-karboksylat og blandingen ble rørt ved 20°C i 2 timer. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og resten ble oppløst i 5 ml vann. Deretter ble pH justert til 8,0 ved å tilsette natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble så kromatografert på en XAD-2 kolonne idet man brukte 5% vandig etanol som elueringsmiddel.
De fraksjoner som innehodt den forønskede forbindelse ble slått sammen, konsentrert under redsuert trykk, hvoretter resten ble lyofilisert til 0,3 g av den ovenfor angitte forbindelsen.
Elementæranalyse for C24H22N707S2Na. 3H.,0.
Beregnet (%): C 43,44, H 4,56, N 14,78.
Funnet (%): C 43,67, H 4,39, N 14,60.
IR spektrum vKBr cm<-1>: 1765,' 1670, 1600, 1530.
max
NMR spektrum (dg-DMSO-H^O)6: l,50(6H,s), 3,10 og 3,55(2H, ABq, J=18Hz), 5,06(1H, d, J=6Hz), 5,43{2H,s), 5,75(lH,d, J=5Hz), 6,73(lH,s), 7,45-7,65(1H,m), 7,96-8,15(lH,m), 8,40-8,55(3H,m), 8,96(lH,d, J=8Hz).
7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-{substituert oksyimino)-acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karbok-
sylsyre ble omsatt med forskjellige imidazolforbindelser på samme måte som beskrevet under eksempel 1, hvorved man fikk fremstilt de forbindelser som er angitt i eksemplene 6-22, som alle har følgende generelle formel:
Eksempel 6.
7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3- / J6-metylimidazo/1,2-a/-pyridinium-l-yl)-metyl/-3-cefem-4- karboksylat.
Elementæranalyse for C22H21N7C>5S2 . 1% <H>20
Beregnet for(%): C 42,17, H 5,15, N 15,65. Funnet (%): C 41,86, H 4,21, N 15,46.
KR r* — 1
IR spr ektrum v maxcm : 1765, 1610, 1535, 1035.
ru 3.x
NMR spektrum (dg-DMSOU: 2,14(3H,s), 2,95 og 3,43(2H,ABq, J=18Hz), 3,78(3H,s), 4,79(lH,d, J=4,5Hz), 5,20 og 5,41(2H, ABq, J=14Hz), 5,54(lH,d,d, J=4,5Hz og 8HZ), 6,68(lH,s), 7,14(2H,br,s), 7,7-7,96(lH,m), 8,2-8,65(3H,m), 8,72(1H, br,s), 9,45(lH,d).
Eksempel 7.
7 8-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3- /I7-metylimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)mety1/-3-cefem-4- karboksylat.
Elementæranalyse for C22H21<N>7°5S2'^/2H2="
Beregnet(l): C 44,7, H 4,78, N 16,60
Funnet (%): C 44,72, H 4,40, N 16,31.
IR spektrum vKBrcm_1: 1770, 1660, 1615, 1535.
^ max NMR spektrum (dg-DMSO)6: 2,52(3H,s), 2,98 og 3,44(2H,ABq, J=18Hz), 3,80(3H,s), 5,00(lH,d, J=4,5Hz), 5,20 og 5,37 (2H, ABq, J=14Hz), 5,60(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,68(lH,s), 7,12(2H,br,s), 8,2-8,5(lH,m), 8,1-8,5(3H,m), 8,80(lH,d, J=7Hz), 9,45(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 8.
7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-( X 6-klorimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /Vliy (R<3>=-CH3,
Elementæranalyse: .^gN-yC^S^l.4H20
Beregnet (%): C 40,68, H 4,23, N 15,81
Funnet (%): C 40,63, H 3,96, N 15,92.
IR spektrum vKBrcm_1: 1765, 1660, 1610, 1520.
v max NMR spektrum (d6-DMSO)6: 2,96 og 3,34 (2H,ABq, J=18Hz), 3,69(3H,s), 4,98(lH,d, J=4,5Hz), 5,23 og 5,50(2H,ABq, J= 14Hz), 5,60(lH,d,d, J04,5Hz og 8Hz), 6,67(lH,s), 7,12(2H,br, s), 8,0-8,2(lH,m), 8,34(lH,br,s), 8,58(1H,br,s), 8,78(1H,
d, J=10Hz), 9,28(lH,s), 9,45(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 9.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/73-klorimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VII_V (R<3>=-CH3,
Elementæranalyse for .^H^N-^S^!. 5H20
Beregnet (%): r 39,53, H 4,42, N 15,37.
Funnet (%): C 39 , 87., H 3,90, N 15,61.
IR spektrum vKBrcm~]: 1770, 1670, 1615, 1525.
c max NMR spektrum (dg-DMS0)6: 3,03 og 3,40(2H, ABq, J=18Hz),
3,80(3H,s), 5,00(lH,d, J=4,5Hz), 5,25 og 5,50(2H, ABq, J=14Hz), 5,60(lH,d,d, J=4,5Hz og 8 Hz), 6,68(lH,s), 7,12(2H, br,s), 7,5-7,78(2H,m), 7,95-8,25(lH,m), 8,65-8,95(2H,m), 9,44(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 10. 7b-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/76-karbamoylimidazo/1,2-a/pyridin-l-yl)metyl/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV (R
Elementæranalyse for C22H20N8°6S2*9/2H2°"
Beregnet (%): C 41,44, H 4,58, N 17,57.
Funnet (%): C 41,65, H 4,36, N 17,66.
IR spektrum vKBrcm-1: 1770, 1680, 1620, 1520.
v max NMR spektrum (d6-DMSO-D20)6: 2,90 og 3,43(2H, ABq, J=18Hz), 3,65(3H,s), 4,93(lH,d, J=4,5Hz), 5,30(2H,br,s), 5,55(lH,d, J=4,5Hz), 6,60(lH,s), 8,15-8,50(4H,m), 9,30(lH,s).
Eksempel 11.
7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2Z()-metoksyiminoacetamido/- 3-/73-metylimidazo/1,2-a/pyridin-l-yl)metyl/-3-cefem-4-
karboksylat.
Forbindelse
Elementæranalyse for <C>22<H>21<N>7°5<S>2"<13>/2H2°
Beregnet (%): 40,99, H 5,32, N 15,21
Funnet (%): 40,98, H 5,42, N 14,91.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1770, 1660, 1620, 1530.
max
NMR spektrum (d6-DMSO)6: 2,57(3H,s), 2,94 og 3,24(2H, ABq, J=18Hz), 3,84(3H,s), 5,00(lH,d, J=4,5Hz), 5,23 og 5,48(2H, ABq, J=14Hz), 5,60(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,68(lH,s), 7,14(2H, br,s), 7,4-7,7(lH,m), 7,75-8,18(2H,m), 8,28(lH,s), 8,41-8,85(lH,m), 9,43(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 12.
7 6 -/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/T5, 7-dimetylimidazo/I, 2-a/pyridiniuml-l-yl)metyl/-3-
cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV (R<3>=-CH3,
Elementæranalyse for C_ 0H_ ,N-,OcS_ . 4Hn0.
J 23 23 7 5 2 2
Beregnet (%): C.45,02, H 5,09, N 15,98.
Funnet (%): C.44,89, H 4,69, N 16,10.
KRt — 1
IR spc ektrum v maxcm : 1765, 1660, 1605, 1520.
NMR spektrum (dg-DMSO)B: 2,70(3H,s), 2,71(3H,s), 2,94 og 3,44(2H, ABq, J=18Hz), 3,78(3H,s), 4,98(lH,d, J=4,5Hz), 5,20 og 5,40(2H, ABq, J=14Hz), 5,60(lH,d,d, J=4,5Hz•& 8 Hz), 6,67(lH,s), 7,13(2H,br,s), 7,25(lH,s), 8,12-8J4 (2H,m), 8,50(lH,s), 9,44(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 13 ,.
7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido-3-/T5-acetamidoimidazo/I,2-a/pyridinium-l-yl)mety1/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse / VII_'/ (R<3>=-CH3,
Elementæranalyse beregnet for C23H22N8°6<S>2'^<H>2^'
Beregnet (%): C 41,81, H 4,88. N 16,96.
Funnet (%): C 42,10, H 4,63, N 16,46.
IR spektrum /^cm"<1>: 1765, 1650, 1610, 1520, 1370, 1280,
rtidx
1170 .
NMR spektrum (dg-DMS0)6: 2,30(3H,s), 3,03 og 3,48(2H, ABq, J=18Hz), 3,79(3H,s), 5,00(lH,d, J=4,5Hz), 5 , 36(2H,br,s), 5,62(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,68(lH,s), 7,12(2H,br,s), 7,5-8,6(5H,m), 9,48(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 14. 7 B-/2- ( 2-aminotiazol-4-y"'. ) -2 ( Z ) -metoksyiminoacetamido/- 3- /l6-bromimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4- karboksylat. Forbindelse /VII^7 (R<3>=-CH3,
Elementæranalyse for C^H-^N-^S^r . 2H20
Beregnet (%): C 40,13, H 3,53, N 15,60.
Funnet (%): C 40,30, H 3,74, N 15,29.
IR spektrum vKBrcm-1: 1765, 1670, 1610, 1520.
^ max NMR spektrum (dg-DMS0)6: 2,95 og 3,31(2H, ABq, J=18Hz), 3,79(3H,s), 4,98(lH,d, J=4,5Hz), 5,1-5,5(2H,m) 5,60(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,67(lH,s), 7,12(2H,br,s), 8,04-8,44(2H,m), 8,48-8,81(lH,m), 9,32(lH,s), 9,42(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 15.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido7-3-/T8-metylimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VII V
Elementæranalyse for C22H21N7°5S2 " 7//2 H20:
Beregnet (%): C 44,48, H 4,43, N 16,85.
Funnet (%): C 44,48, H 4,43, N 16,85.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1780, 1665, 1615, 1540.
max
NMR spektrum (d6~DMSO)6: 2,80(3H,s), 3,11 og 3,49(2H, ABq, J=18Hz), 3,80(3H,s), 5,01(lH,d, J=4,5Hz), 5,43(2H,br,s), 5,63(lH,d,d, J=4,5Hz og 8 Hz), 7,73(lH,d, J?7Hz), 8,38(lH,d, J=2Hz), 8,58(lH,d, J=2Hz), 8,64-8,97(1H,m), 9,48(lH,d, J=8Hz).
Eksemepel 16.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/Tmetylimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-
karboksylat.
Forbindelse /VII^/
Elementæranalyse for <C>22<H>21<N>7°5<S>2"<9/>2H2°•
Beregnet (%): C 43,42, H 4,96, N 16,11. Funnet (%): C 43,06, H 4,73, N 16,13.
K"Rr* — 1
IR spr ektrum v maxcm : 1770, 1680, 1605, 1530.
NMR spektrum (dg-DMSOJi: 2,77(3H,s), 2,94 og 3,44(2H,ABq, J=18Hz), 3,79(3H,s), 4,99(lH,d, J=4,5Hz), 5,37 og 5,50{2H, ABq, J=14Hz), 5,60(lH,d,d, J=4,5Hz og 8 Hz), 6,68(lH,s), 7,15(2H,br,s), 7,25-7,50(lH,m), 7,7-8,1(1H,m), 8,28-8,68 (3H,m=, 9,45(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 17.
76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/T5-klorimidazo/I,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV
Elementæranalyse for C^H^N^j-S-jCl. 4H20
Beregnet (%): 40,68, H 4,23, N 15,81.
Funnet (%): 40,78, H 3,93, N 15,91.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1770, 1670, 1610, 1646, 1510.
max
NMR spektrum (Dg-DMS0)6: 2,97 og 3,40(2H,ABq, J=18Hz), 3,79(3H,s), 4,90)lH,d, J=4,5Hz), 5,37 og 5,54(2H, ABq, J=14Hz), 5,60(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,68(lH,s), 7,14 (2H,br,s), 7,62-8,18(2H,m), 8,4-8,86(3H,m), 9,46(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 18.
7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/T5-metoksyimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV
Elementæranalyse for C22<H>21N7°6<S>2*7H2°
Beregnet (%) C 43,56, H 4,65, N 16,16.
Funnet (%) C 43,63, H 4,57, N 16,22.
IR spektrum vKBrcm-1: 1765, 1650, 1620, 1530.
* max NMR spektrum (dg-DMSOjS: ?,9 6 og 3,45(2H, ABq, J=18Hz), 3,80(3H,s), 4,25(3H,s), 4,95(lH,d, J=4,5Hz), 5,24 og 5,44(2H, ABq, J=14Hz), 5,61(lH,d,d, J=4,5Hz og 8 Hz), 6,68(lH,s), 6,9-7,3(3H,m), 7,9-8,35(3H,m), 8,4-8,62(lH,m), 9,46(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 19.
7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamidg/- 3-/(5-metyltioimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VII V
Elementæranalyse for <C>^H^N^t-<S>^ • <4>H20
Beregnet (%): C 41,83, H 4,63, N 15,52
Funnet (%): C 41,91, H 4,40, N 15,20.
IR spektrum vKBrcm_1: 1770, 1660, 1620, 1530.
max
NMR spektrum (dg-DMSOU: 2,83(3H,s), 3,16(2H, ABq, J=18Hz), 3,80(3H,s), 4,99(lH,d, J=4,5Hz), 5,27 og 5,49(2H,ABq, J= 14Hz), 5,61(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,68(lH,s), 7,14(2H,br, s), 7,32-7,58(lH,m), 7,78-8,12(lH,m), 8,34-8,36(1H,m), 8,40-8,72(2H,m), 9,46(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 20.
7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/3-N,N-dimetylaminometylimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)-
metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VII V
Elementæranalyse for C24H"2gN705S2.4H20:
Beregnet (%)^C 44,85, H 5,33, N 17,43.
Funnet (%):C 45,04, H 4,81, N 17,68.
KRt — 1
IR spr ektrum v maxcm : 1770, 1660, 1610, 1520.
NMR spektrum (dg-DMSO)6:2,90(3H,s), 2,98(3H,s), 3,84(3H,s), 5,06(2H,bs), 5,19(lH,d, J=4,5Hz), 5,65(lH,d,d, J=4,5Hzog 8Hz), 6,72(lH,s), 7,16(2H,br,s), 7,0-7,25(lH,m), 7,27-7,52 (lH,m), 7,6-7,72(lH,m), 7,93(lH,s), 8,82-9,00(lH,m), 9,53 (lH,d, J=8Hz).
Eksempel 21. 7 8-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoactamido/- 3-/T3-karbamoylimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat. Forbindelse / Vill/
Elementæranalyse for C22H20<N>8°6<S>2'<9/>2H20'
Beregnet (%): C 41,44, H 4,58, N 17,57.
Funnet (%): C 41,54, H 4,32, N 17,37.
IR spektrum vKBrcm-1: 1775, 1680, 1620, 1520.
^ max NMR spektrum (dg-DMSO)6: 3,09 og 3,49(2H, ABq, J=18Hz), 3,80)3H,s), 5,01(lH,s, J=4,5Hz), 5,37 og 5,67(2H, ABq, J=14Hz), 6,,69(lH,s), 7 ,14 (2H, br, s ) , 7 , 54-7 , 76 (lH,m) , 7,92-8,28(lH,m), 8,78-9,00(lH,m), 9,16(lh,s), 9,46(lH,d, J=8Hz), 9,76(lH,d, J=7Hz).
Eksempel 22.
76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamidg/- 3-/Timidazo/1,5-a/pyridinium-2-yl)mety1/-3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VII^/
Elementæranalyse for C2iHi9N7°5S2*7/2H2°
Beregnet (%): C 43,74, H 4,54, N 17,00.
Funnet (%): C 43,79, H 4,30, N 16,79.
IR spektrum vKBrcm-1: 1770, 1660, 1615, 1515.
^ max NMR spektrum (dg-DMSO)5: 3,15 og 3,56(2H, ABq, J=18Hz), 3,80(3H,s), 5,03(1H, d, J=4,5Hz), 5,11 og 5,54(2H, ABq, J=13Hz), 5,64(lH,d,d, J=4,5 og 8 Hz), 6,68(lH,s), 6,9-7,4 (4H,m), 7,24-7,45(lH,m), 8,53(lH,s), 8,68(lH,d, J=6Hz), 9,43(lH,d, J=8Hz), 10,03(1H,br,s).
Eksempel 23. 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-y")-2(Z)-etoksyiminoacetamido7_3-/I6-klorimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl?-3-cefem-4-karboksylat. Forbindelse /VII V 7 8 ~/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre ble reagert med 6-klorimidazo/l,2-a/pyridin på samme måte som beskrevet i eksempel 2, hvorved man fikk fremstilt tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C22H20N7O5S2Cl.4H20
Beregnet (%): C 41,67, H 4,45, N 15,46.
Funnet (%): C 41,85, H 4,09, N 15,69.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1760, 1660, 1615, 1520, 1380.
max
NMR spektrum (dg-DMS0)6: l,19(3H,t, J=7Hz), 3,00 og 3,37 (2H,ABq, J=18Hz), 4,06(2H,q, J=7Hz), 5,01(1H,d,J=4,5Hz), 5,27 og 5,50(2H, ABq, J=14Hz), 5,63(1H,d,d,J=4,5Hz og 8Hz), 6,67(lH,s), 7,16(2H,br,s), 8,00-8,19(lH,m), 8,26-8,44(1H, m), 8,25-8,64(lH,m), 8,66-8,86(1H,m), 9,43(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 24.
76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksy-imino)acetamido/-3-/T6-klorimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)-metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV
3-(3-oksobutyryloksymetyl)-76-/2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-metyl-l-tert.-butoksykarbonyl)etoksyiminoace-tamido7-3-cefem-4-karboksylsyre ble reagert med 6-klorimi-dazo-/I,2-a/pyridin på samme måte som beskrevet i eksemel 5, noe som ga tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C22H2Q<N>705S2C1.4H20.
Beregnet (%): C 41,68, H 4,45, N 15,47.
Funnet (%): C 41,42, H 4,67, N 15,42.
IR spektrum vKBrcm_1: 1760, 1610, 1520.
r max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: l,38(3H,s), l,42(3H,s), 3,01(2H, ABq, J=18Hz), 4,97(lH,d, J=4,8Hz), 5,20-5,52(2H,m), 5,60-5,79(lH,m), 6,67(lH,s), 7,10(2H,br,s), 7,96-8,16(1H,m), 8,30-8,80(3H,m), 9,32(1H,s)m 11,45(1H,d, J=9Hz).
Eksempel 25.
76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksy-imino)acetamido7-3-/T6-metylimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl )metyl/-3-cefem-4-karboksylat mononatriumsalt.
Forbindelse £VII_' 7 (R3=-CH3 ) 2COONa,
3-(3-oksobutyryloksymetyl)-70-/2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-metyl-l-tert.-butoksykarbonyl)etoksyiminoace-tamido/-3-cefem-4-karboksylsyre ble reagert med 6-metyl-imidazo/I,2-a/pyridin på samme måte som beskrevet i eksempel 5, noe som ga tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for <C>25<H>24<N>7<0>7<S>2<Na.>4H20.
Beregnet (%): C 43,29, H 4,65, N 14,13.
Funnet (%): C 43,76, H 4,55, N 13,59.
IR spektrum vKBrcm-1: 1770, 1660, 1600, 1525.
c max NMR spektrum (Dg-DMSO)6: l,43(6H,s), 2,43(3H,s), 4,99(lH,d, J=4,5Hz), 5,33(2H,br,s), 5,66(lH,d,d, J04,5Hz og 8Hz), 6,70(lH,s), 7,13(2H,br,s), 7,68-8,02(lH,m), 8,06-8,6(3H,m), 8,64-8,88(lH,m), ll,54(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 26.
I 60 ml av en 1:1 blanding av acetonitril og vann ble det oppløst 3,0 g 76-/2-(2-aminotiazol-4-yi )-2 ( Z)-metoksyimirio-acetamido/-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre, 3,0 g imidazo/1,2-a/pyridin og 3,0 g kaliumjodid, og blandingen ble rørt ved 70° i 3 timer. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og resten ble triturert med 20 ml etylacetat. Resten ble oppløst i 50 ml vann og kromatografert på en XAD-2 kolonne idet man brukte 20% vandig etanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelsen ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, og resten ble kromatografert på en silisiumdioksydgel kolonne, idet man brukte en 4:1 blanding av acetonitril og vann som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelsen ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, og resten ble lyofilisert til 0,3 g 7 8-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/Iimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat. Man fant at denne forbindelsen var identisk med den forbindelse hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 1, på bakgrunn av identiske IR og NMR spektra.
Eksempel 27.
I en blanding av 20 ml acetonitril og 20 ml formamid ble
det suspendert 4,1 g 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksy-iminoacetamido/-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Blandingen ble under avkjøling til -30° suksessivt tilsatt 4,7 g imidazo/1,2-a/pyridin og 20 ml av en oppløsning (2 mmol/ml) av metyl o-fenylenfosfat i diklormetan. Blandingen ble rørt i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og resten ble tilsatt 20 ml acetonitril. Det resulterende faste produkt ble frafiltrert og suspendert i 20 ml vann. Blandingen ble justert til pH
8,0 og kromatografert på en XAD-2 kolonne idet man brukte 10% vandig etanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelse ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble lyofilisert til 3,0 g 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/-3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl )-metyl/-3-cefem-4-karboksylat. Man fant at forbindelsen var identisk med forbindelsen fra eksempel 1 på grunn av en overensstemmelse i fysiske data.
Eksempel 28.
1 20 ml kloroform ble det suspendert 3,0 g 76-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre og 4 ml N-metyl-N-trimetylsilyl-trifluoracetamid ble tilsatt blandingen. Den resulterende blandingen ble rørt ved 20°C inntil den ble homogen. Deretter tilsatte man 3,3 g trimetylsilyljodid, og røring ble fortsatt ved 20°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under redusert trykk, og 9 ml acetonitril ble tilsatt resten. Etter tilsetning av 0,8 ml tetrahydrofuran ble blandingen rørt i 40 minutter. Den ble så tilsatt 2 g imidazo/1,2-a/pyridin og så rørt ved 20° i 3 timer.
Den ble så avkjølt under isavkjøling og tilsatt 1 ml vann. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og kromatografert på en silisiumdioksydgel kolonne, idet man brukte en 4:1 blanding av acetonitril og vann som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelsen ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble lyofilisert til 0,3 g 7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido7-3-/7imidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl )metyl/-3-cefem-4-karboksylat. Man fant at denne forbindelsen var identisk med forbindelsen fra eksempel 1 på grunn av identiske fysiske data.
Eksempel 29.
a) i 120 ml av en 1:1 blanding av acetonitril og vann ble det oppløst 6,2 g 76-amino-3-(3-okso-butyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylat, 6,0 g imidazo/1,2-a7pyridin og 6,0 g kaliumjodid, hvoretter blandingen ble rørt ved 70° i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og resten triturert 3 ganger hver gang med 30 ml etylacetat. Etter at det faste stoff var frafiltrert og oppløst i 30
ml vann, ble blandingen kromatografert på en XAD-2 kolonne idet man brukte vann som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelsen ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble lyofilisert til 1,3 g 7B-amino-3-/Timidazo/l,2-a/-pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
b) I en oppløsning av 0,94 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoeddiksyre og 0,64 g 1-hydroksybenzotriazol
i 20 ml dimetylformamid, ble tilsatt 1,0 g dicykloheksylkarbodiimid, og blandingen ble rørt ved 20° i 2 timer. Utfelte faste stoffer ble frafiltrert, mens filtratet ble tilsatt 20 ml dimetylformamidoppløsning av 1,3 g 7ø-amino-3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl7_3-cefem-4-karboksylat fremstilt som beskrevet under avsnitt a) ovenfor,
og hele blandingen bit rørt ved 20° i 3 timer. Etter at 200 ml dietyleter var tilsatt blandingen, ble eterlaget
fjernet. Resten ble oppløst i 20 ml vann og kromatografert på en XAD-2 kolonne, idet man brukte 10% vandig etanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt den for-ønskede forbindelse ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk. Resten ble lyofilisert til 0,25 g 7B-/f-( 2-aminotiazol-4-yl) -2 ( Z ) -metoksyiminoacetamido/-3-/7imidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
De fysiske data for denne forbindelsen er i overensstemmelse med de man fant for forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 30.
7B-/ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-propoksyiminoacetamido/- 3-/(imidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-kårbok-
sylat.
Forbindelse /VIIP/ (R<3>=-n-C3R"7,
I en 1:1 blanding av acetonitril og vnan ble det tilsatt 1,5 g 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-propoksyiminoaceta-mido/-3-(3-oksobutyryloksylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, 1,5 g imidazo/1,2-a/pyridin og 1,5 g kaliumjodid, og blandingen ble rørt ved 70° i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvoretter resten ble tilsatt en silisiumdioksydgel kolonne og kromatografert med en
4:1 blanding av acetonitril og vann. De eluerte fraksjoner ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble lyofilisert. Det faste produkt ble oppløst i 5 ml vann og underkastet kromatografi med 20% vndig etanol som slueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt den for-ønskede forbindelse ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble lyofilisert til 0,25g av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C23H23N7O^S2 • 41^0
Beregnet (%) C 45,02, H 5,09, N 15,98.
Funnet (%) C 44,95, H 4,66, N 15,80.
KRr — 1
IR spc ektrum v maxcm : 1775, 1650, 1610, 1530.
NMR spektrum (dg-DMSO)6:0,86(3H,t, J=7Hz), 1,36-1,80(2H,m), 2,97 og 3,37(2H, ABq, J=18Hz), 3,96(2H, t, J=7Hz), 4,99(1H, d, J=5Hz), 5,27 og 5,45(2H, ABq, J=13Hz), 5,61(1H, d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,65(lH,s), 7,13(2H,br,s), 7,35-7,66(lH,m), 7,84-8,14(lH,m), 8,3-8,76(3H,m), 8,8-9,05(lH,m), 9,40(1H, d, J=8Hz). 7 0-/72-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(substituert oksyimino)-acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre ble omsatt med forskjellige imidazolforbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 30, hvorved man fikk fremstilt de følgende forbindelser £VII_'/ (eksemple 31-41) .
Eksepel 31.
7 0-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2-fluoretoksyimino)acetamido7-3-/Timidazo/l,2-§7pyridinium-l-yl)metyl7~3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VII y
Elementæranalyse for C22H~20N7O5S2F. 4H20
Beregnet (%): C 42,78, H 4,57, N 15,87.
Funnet (%): C 42,57, H 4,27, N 15,71.
IR spektrum vKBrcm_1: 1760, 1610, 1525.
^ max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 2,9 6 og 3,43(2H, ABq, J=18Hz), 4,0-4,2(lH,m), 4,2-4,5(2H,m=, 4,7-5,0/lH,m), 5,00(lH,d, J=5Hz9, 5,2-5,6/2H,m), 5,61(lH,d,d, J=4Hz og 8Hz), 6,70(1H, s), 7,16(2H,br,s), 7,4-7,7(2H,m), 7,8-8,2(2H,m), 8,3-8,8 (3H,m), 8,97(lH,d, J=7Hz), 9,50(lH,d, J=8Hz).
Eksemepl 3 2.
7R-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2-kloretoksyimino)acetamido7-3-/Timidazo/I,2-a~nyridinium-l-yl)metyl7-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VII<J>_7
Elementæranalyse for C22<H>2<0N>7<O>5<S>2<C>l.5/2 H20
Beregnet (%): C 43,53, H 4,15, N 16,15.
Funnet (%): C 43,25, H 4,03, N 15,94.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1760, 1605, 1520.
max
NMR spektrum (d6-DMSO)6: 2,98 og 3,43(2H, ABq, J=18Hz), 3,7-3,9(2H,m), 4,1-4,4(2H,m), 5,00(lH,d, J=5Hz), 5,25 og 5,47(2H,ABq, J=16Hz), 5,62(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,74(1H, s), 7,16(2H,br,s), 7,4-7,6(2H,m), 7,9-8,2(2H,m), 8,3-8,8 (3H,m), 8,93(lH,d, J=7Hz), 9,45(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 33.
76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-isopropoksyiminoacetamido/- 3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karbok-
sylat.
Forbindelse /VII V
Elementæranalyse for <C>23<H>23<N>7<0>5<S>2.<1>1/2 H20.
Beregnet (%): C 43,11, H 5,35, N 15,30.
Funnet (%): C 42,81, H 4,86, N 15,00.
IR spektrum v<KBrc>m<-1>: 1770, 1650, 1610, 1530.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: l,18(6H,d, J=6Hz), 5,00(lH,d, J=4,5Hz), 5,28 og 5,48(2H,ABq, J=13Hz), 5,46(lH,d,d, J=4,5 Hz og 8Hz), 6,64(lH,s), 7,13(2H,br,s), 7,3-7,6(lH,m), 7,8-8,15(lH,m), 8,28-8,75(3H,m), 8,8-9,15(lH,m), 9,35(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 34.
7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2hydroksyetoksyimino)acetamido/-3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV
Elementæranalyse for C22<H>21<N>7<0gS>2.4H20.
Beregnet (%): C 42,92, H 4,75, N 15,93.
Funnet (%): C 42,86, H 4,54, N 15,70.
IR spektrum v)KBrcm-1: 1770, 1650, 1610, 1530.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)5: 2,97 og 3,43(2H, ABq, J=18Hz), 3,44-3,72(2H,m), 4,02(2H, t, J=6Hz), 4,50(1H,br,s), 4,95(1H, d, J=4,5Hz), 5,26 og 5,46(2H, ABq, J=13Hz), 5,60(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,67(lH,s), 7,15(2H,br,s), 7,36-7,60(1H, m), 7,80-8,12(lH,m), 8,30-8,76(3H,m), 8,84-9,04(lH,m), 9,36(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 35.
7 8-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-cyklopropylmetyloksyimino-acetamido/-3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl7~3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VII V
Elementæranalyse for C24H23N7°5S2 13//2 H2°-
Beregnet (%): C 42,98, H 5,41, N 14,62.
Funnet (%): C 43,09, H 5,60, N 14,74.
IR spektrum vKBrcm-1: 1770, 1620, 1530.
^ max
NMR spektrum (dg-DMSO)& : 0,1-0,6(4H,m), 0,7-1,3(1H,m), 29,5(1H, ABq, J=18Hz), 3,84(2H,d, J=14Hz), 5,62(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,64(lH,s), 7,12(2H,br,s), 7,30-7,60(lH,m), 7,86-8,20(lH,m), 8,20-8,80(3H,m), 8,80-9,02(lH,m), 9,40(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 36.
7 B-/2- ( 2-aminotiazol-4-yl) -2 ( Z ) -karbamoylmetyloksyimino-acetamido7-3-/~(imidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)-metyl/-3-
cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VII_^/
Elementæranalyse for c22H2oN8°6S2 ' -1-1/2 H2°
Beregnet (%): C 40,30, H 4,77, N 17,09.
Funnet (%): C 40,54, N 4,15, N 17,09.
IR spektrum uKBrcm-1: 1770, 1675, 1610, 1530.
r max NMR spektrum (dg-DMS0)6: 3,00 og 3,44(2H, ABq, J=18Hz), 4,36(2H,s), 5m02(lH, d, ,7-"4,8Hz), 5,25 og 5,47(2H, ABq, J=14Hz), 5,66(1H, d,d, J04,8Hz og 8Hz), 6,78(lH,s), 7,00-7,60(5H,m), 7,86-81,0(1H,m), 8,28-8,70(3H,m), 8,86-9,00(1H, m) , 9,70(1H,dm J=8Hz).
Eksemple 37.
7ø-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2,2,2-trifluoretyloksy-imino)acetamido/-3-/7imidazo/1,2^a/pyridinium-l-yl)-metyl/-
3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VII V
Elementæranalyse for C^H^g^O^S-^F-j. 3H20
Beregnet (%): C 41,58, H 3,81, N 15,43.
Funnet (%): C 41,30, H 3,99, H 15,25.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1770, 1620, 1530, 1380.1280, 1060.
max
NMR spektrum (D20)6: 3,15 og 3,56(2H, ABq, J=18Hz), 5,20-5,50(3H,m), 5,80(lH,d, J=4,5Hz), 6,93(lH,s), 7,40-7,60(1H, m), 7,90-8,20(4H,m), 8,66(lH,d, J=6Hz).
Eksempel 38.
70-/2-(2-aminotiazol-4-yl9-2(Z)-etoksyiminoacetamido/-3-/Timidazo/1, 5-a7pyridinium-2-yl )-metyl/-3-cef em-4-karbok-
sylat.
Forbindelse /Vliy
Elementæranalyse for <C>22<H>21N7<0>5<S>2.<9>/2H20.
Beregnet (%): C 43,42, H 4,97, N 16,11.
Funnet (%): C 43,72, N 4,47, N 16,00.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1760, 1600, 1520, 1380.
max
NMR spektrum (dg-DMS0)6: l,18(3H,t, J=7Hz), 3,12 og 3,55(2H, ABq, J=18Hz), 4,05(2H,q, J=7Hz), 5,02(lH,d, J=5Hz), 5,07 og5,53(2H, ABq, J=14Hz), 5,63(lH,d,d, J05Hz og 8Hz), 6,67 (lH,s), 7,0-7,2(5H,m), 7,8-7,9(lH,m), 8,5-8,8(2H,m), 9,37 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 39. 7 8-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2-fluoretoksyimino)-acetamido/-3-/T6-klorimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/- 3-cefem-4-karboksylat. Forbindelse /VII^/
Elementæranalyse for <C>22<H>i<g>N705S2ClF.3H20.
Beregnet (%): C 41,68, H 3,98, N 15,47.
Funnet (%): C 41,49, H 4,26, N 15,31.
IR spektrum vKBrcm_1: 1765, 1670, 1610, 1530.
c max NMR spektrum (dg-DMSO)6: 2,95 og 3,20(2H,ABq, J=18Hz), 4,00-4,25(lH,m), 4,30-4,53(2H,m), 4,65-5,01(2H,m), 5,06 (lH,d, J=5Hz), 5,30-5,56(lH,m), 5,66(lH,d,d, J04,5Hz og 8Hz), 6,73(lH,s), 7,20(2H,br,s), 8,10(lH,d, J=9Hz), 8,30 (1H,S), 8,60(lH,s), 8,76(lH,d, J=9Hz), 9,30(lH,s), 9,55 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 40.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamidg/- 3-/Timidazo/2,l-b/tiazolium-7-yl)metyl/-3-cefem-4-karbok-
sylat.
Forbindelse /VIlV
Elementæranalyse for C^gH^^NyO^S^ - 3^0
Beregnet (%): C 39,80, N 4,04, N 17,10.
Funnet (%); C 39,65, N 3,99, N 16,73.
IR spektrum vKBrcm_1: 1770, 1660, 1610, 1530.
r max NMR spektrum (dg-DMS0)6: 2,90 og 3,26(2H, ABq, J=18Hz), 3,76(3H,s), 4,85 og 5,20(2H, ABq, J=13Hz), 5,66(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,15(lH,d, J=5Hz), 6,70(lH,s), 7,20(2H,br, s), 7,80-7,90(2H,m), 9,50(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 41..
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamidg/- 3-/72,6-dimetylimidazo/2,1-b?/ 1,3,4/tiadiazolium-7-yl)-
metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV (R3=CH"3,
Elementæranalyse for c2o<H>20<N>8°5<S>3-<9/>2H2°-
Beregnet (%); C 38,15, H 4,64, N 17,80.
Funnet (%): C. 38,18, H 4,23, H 18,02.
IR spektrum ^KBrcm-1: 1770, 1670, 1610, 1530.
^ max NMR spektrum (dg-DMS0j6: 2,52(3H,s), 2,78(3H,s), 3,09 og 3,52(2H, ABq, J=18Hz), 3,84(3H,s), 4,86 og 5,26(2H, ABq, J=5Hz og 8Hz), 6,72(lH,s), 7,16(2H,br,s), 8,39(lH,s),
9,46(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 42.
7 b ~/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/-
3- /T6-cyanoimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4- karboksylat.
Forbindelse /VII V (
I 30 ml av en 1:1 blanding av acetonitril og vann ble det oppløst 2,3 g 7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, 1,79 g 6-cyanoimidazo/l,2-a7pyridin og 2,2 g kaliumjodid, hvoretter blandingen ble rørt under 60-70° i 1,5 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvoretter resten ble utkrystallisert ved å tilsette 100
ml acetonitril. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og så påsatt en silisiumdioksydgel kolonne for kromatografi. Den fraksjonen man fikk eluert med acetonitril-vann (7:3) ble konsentrert under redusert trykk og resten ble lyofilisert. Det faste produktet ble oppløst i 5 ml vann og kromatografert på en kolonne av MCI GEL CHP20P (150-300 mesh, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japan) med vann-etanol.
Den vann-etanol (85:15) -eluerte fraksjonen ble konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble lyofilisert til 0,27 g av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C22<H>18N8°5<S>2'^H2°
i Beregnet (%): C 42,03, H 4,49, N 17,83.
Funnet (%); C 42,28, H 4,12, N 17,65.
IR spektrum vKBrcm_1: 2250, 1770, 1670, 1610, 1530. r max NMR spektrum (dg-DMS0)6: 2,97(2sx2H, ABq, J=18Hz), 3f79(3H,s),
5,00(lH,d J=4,5Hz), 5,27 og 5,53(2H, ABq, J=14Hz), 5,61(1H, d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,68(lH,s), 7,14(2H,br,s), 8,25-8,55
(2H,m), 8,65-9,00(2H,m), 9,46(1H,d J=8Hz), 9,67(lH,s).
76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(substituert oksyimino)-acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre ble omsatt med forskjellige imidazolforbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 42, hvorved man fikk fremstilt de følgende forbindelser /VII V (eksemplene 43-83) .
Eksempel 43. 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-butoksyiminoacetamido/- 3-/Timidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl7-3-cefem-4-karboksylat. Forbindelse /VIlV
Elementæranalyse for C24<H>25<N>7°5<S>2'<7/2>H2°-
Beregnet (%): C 46,59, N 5,21, N 15,85.
Funnet (%): C 46,87, H 5,10, N 15,65.
IR spektrum v*" cm : 1770, 1670, 1610, 1530.
ITlclX
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 0,84(3H,t, J=7Hz), 1,1-1,8(4H,m), 29,6 og 3,43(2H, ABq, J=17Hz), 4,00(2H,t, J=7Hz), 4,98(lH,d, J=4,5Hz), 5,29 og 5,48(2H, ABq, J=14Hz), 5,60(lH,d,d, J=4,5 Hz og 8Hz), 6,64(lH,s), 7,11(2H,br,s), 7,4-,76(lH,m),
7,84 8,l(lH,m), 7,35-7,78(3H,m), 7,88-8,02(1H,m), 9,39(1H, d, J=8Hz) .
Eksempel 44 .
76-/2-(2-aminotiazol-4-yl9-2(Z)-heksyloksyiminoacetamido/- 3-/("imidazo/1, 2-a/pyridinium-l-yl (metyl7-3-cef em-4-karboksylat.
Forbindelse /VII_y
n T ^^
jueraenwranaiyse ror ^26H29N7U5B2.5/2 H20:
Beregnet (%): C 49,67, H 5,45, N 15,60.
Funnet (%): C 49,53, H 5,53, N 15,53.
VDy _ "I
IR spc ektrum \> maxcm : 1770, 1670, 1610.
NMR spektrum (dg.DMSO) S:0,78(3H,t, J=7Hz), 1,0-1,7(8H,m), 2,92 og 3,43(2H, ABq, J=18Hz), 3,98(2H,t, J=7Hz), 4,98(1H, d, J=4,5Hz), 5,25 og 5,44(2H, ABq, J=14Hz), 5,60(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz9, 6,63(lH,s), 7,10(2H,br,s), 7,36-7,60(1H, m), 7,80-8,10(lH,m), 8,30-8,64(2H,m), 8,54-8,76(1H,m), 8,84-9,00(lH,m), 9,38(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 45.
7b-/2-(2-aminotiazol-4-y1)-2(Z)-benzyloksyiminoacetamido/- 3-/7imidazo/l, 2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV (R3=-CH2C6H"5,
Elementæranalyse for C27H~23N705S2 . 7/2 H20:
Beregnet (%): C 49,69, h 4,63, N 15,02.
Funnet (%): C 49,77, H 4,38, N 14,92.
IR spektrum v<KBr>cm"<1>: 1765, 1680, 1640, 1610, 1515.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 2,91(l/2x2H, ABq, J=18Hz), 4,99 (lH,d, J=4,5Hz), 5,09(2H,s), 5,26 og 5,48(2H, ABq, J=14Hz), 5,62{lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,67(lH,s), 7,13(2H,br,s), 7,00-7,66(7H,m), 7,78-8,2(1H,m), 8,30-8,78(2H,m), 8,82-9,04(lH,m), 9,55(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 46.
7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2-metoksyetoksyimino)-acetamido/-3-/Timidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-
cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VII V (R<3>=-CH2CH2OCH3,
Elementæranalyse for C23H23<N>7°6<S>2'<7/>2H20:
Beregnet (%): C 44,51, H 4,87, N 15,80.
Funnet (%): C 44,67, H 4,75, N 15,25.
IR spektrum vKBrcm_1: 1775, 1670, 1610, 1530.
^ max ' '
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 3,00 og 3,46(2H, ABq, J=18Hz), 3,24(3H,s), 4,13(4H,t, J=7Hz), 5,03(lH,d, J=4,5Hz), 5,29 og 5,47(2H, ABq, J=13Hz), 5,64/lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,69(lH,s), 7,15(2H,br,s), 7,38-7,64(lH,m), 7,86-8,12(1H, m), 8,30-8,72(3H,m), 8,82-9,04(lH,m), 9,43(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 47.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-propargyloksyiminoaceta-
midg/-3-/("imidazo/I, 2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV (R<3>=-CH2ChCH,
Elementæranalyse for C23H19N705S2.7/2H20:
Beregnet (%): C 46,00, H 4,36, N 16,33.
Funnet (%): C 46,07, H 4,51, N 16,18.
IR spektrum vKBrcm_1: 1770, 1665, 1610, 1530.
^ max '
NMR spektrum (d6-DMSO)6: 3,06(l/2x2H, ABq, J=18Hz), 5,00 (lH,d, J=4,5Hz), 5,22-5,56(4H,m), 5,64(lH,d,d, J=45,Hz og 8Hz), 6,74(lH,s), 7,20(2H,br,s), 7,50-7,64(lH,m), 7,86-8,10(lH,m), 8,34-8,60(3H,m), 8,92(lH,d, J=6Hz), 9,58(lH,d, J=7Hz).
Eksempel 48.
76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-cyklopentyloksyiminoaceta-mido7-3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)-metyl/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV
Elementæranalyse for C2^<H2>^<NyO>^<S>2.<4H>20:
Beregnet (%); C 33,26, H 5,20, N 15,33.
Funnet (%); C 33,49, H 5,46, N 15,15.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1770, 1665, 1610, 1530.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 1,30-1,90(8H,m), 3,02 og 3,30
(2H, ABq, J=18Hz), 4,80(lH,m), 5,06(lH,d, J=4,5Hz), 5,20-5,44(2H,m), 5,60(lH,d,d, J=4,5Ha og 8Hz), 6,68(lH,s), 7,20 (2H,br,s), 7,46-7,60(lH,m), 7,85-7,90(lH,m), 8,22-8,70(3H, m), 8,90(lH,d, J=7Hz), 9,35(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 4 9. 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3- //6-nitroimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)-metyl/-3-cefem-4- karboksylat.
Forbindelse /VII_/ (R<3>=-CH3,
Elementæranalyse for C2^H^gNg07S2•2H2O:
Beregnet (%): C 41,18, H 3,95, N 18,30.
Funnet (%): C 41,50, H 4,09, N 17,98.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1775, 1665, 1620, 1530.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 3,02 og 3,50(2H, ABq, J=18Hz), 3,80(3H,s), 5,06(lH,d, J=4,5Hz), 5,30 og 5,50(2H, ABq, J=14Hz), 5,68(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,70(lH,s), 7,16 (2H,br,s), 7,74-8,0(2H,m), 8,56-8,78(2H,m), 9,48(lH,d, J=8Hz), 9,96(lH,d, J=2Hz).
Eksempel 50.
7b-/2-(2-aminotiazol-l-yl)2(Z)-metoksyiminoacetamido7-3-/T8-etoksykarbony1imidazo/1,2-a/pyridinium-l-hl)metyl/-
3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VII V
Elementæranalyse for C24H23N.7O.7S2 • 2^0: COOC2H^
Beregnet (%): C 46,38, H 4,38, N 15,78.
Funnet (%): C 46,25, H 4,61, N 15,54.
IR spektrum vKBrcm-1: 1765, 1710, 1620, 1530.
^ max NMR spektrum (dg-DMSO)6: 1,34(3H, t, J=7Hz), 3,00 og 3,45
(2H, ABq, j=18Hz), 3,82(3H,s), 4,48(2H,q, J=7Hz), 5,08(1H, d, J=4,5Hz), 5,20-5,42(2H,m), 5,70(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,72(lH,s), 7,10(2H,br,s), 7,80-8,0(1H,m), 8,34-8,60(3H,m), •9,10-9-22(lH,m) , 9,52(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 51. 7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamodi/- 3-/~(6,8-diklorimidazo/1,2-a7pyridinium-l-yl)-metyl7~3-cefem-4-karboksylat. Forbindelse /Vll^y'
Elementæranalyse for C2jH^7N70^S2Cl2.4H20: Beregnet (%): C 38,54, H 3,85, N 14,99. Funnet (%): C 38,77, H 4,01, N 14,67.
KRt — 1
IR spr ektrum v max cm : 1760, 1660, 1610, 1530.
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 2,94 og 3,46(2H, ABq, J=18HZ), 3,80(3H,s), 5,06(lH,d, J04,5Ha), 5,20 og 5,45(2H, ABq, J=14Hz), 5,60(1H, d,d, J04,5Hz og 8Hz), 6,66(lH,s), 7,14 (2H, br,s), 7,70(lH,s), 8,30-8,50(2H,m), 9,26{lH,s), 9,50 (lH,d, J=8Hz).
Eksempel 52. •
7e ~/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-//3- (morf olinometyl) imidazo/1, 2-a7pyridinium-l-yl/-
metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VlW (R<3>=-CH3,
Elementæranalyse for C2gH2gNgOgS2 . l^R^O:
Beregnet (%): C 43,88, H 5,52, N 15,74.
Funnet (%): C 43,50, H 5,03, N 15,46.
IR spektrum vKBrcm-1: 1775, 1670, 1610, 1530.
r max NMR spektrum (d6-DMSO)6: 2,3-2,55(4H,m), 3,01 og 3,45
(2H, ABq, J=18Hz), 3,74-4,05(4H,m), 3,80(3H,s), 4,95(1H, d, J=4,5Hz), 5,26 og 5,46(2H, ABq, J=14Hz), 5,60(lH,d,d, J=4,5Hz og 9Hz), 6,69(lH,s), 7,14(2H,br,s), 7,40-7,68 (2H,m), 7,92-8,16(lH,m), 8,6-8,78(lH,m), 8,8-8,98(1H,m), 9,44(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 53.
7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-//3-(hydroksyiminometyl)imidazo/1,2-a/-pyridinium-l-yl?-
metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VII V (R<3>=-CH3,
Elementæranalyse for C22H20N8°6S2"4H2°:
Beregnet (%): C 42,03, H 4,48, N 17,83.
Funnet (%); C 41,99, H 4,70, N 17,54. IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1'70. 1690, 1670, 1610, 1520.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 3,05 og 3,49(2H, ABq, J=18Hz), 3,79(3H,s), 4,99(lH,s, J=5Hz), 5,2-5,8(3H,m), 6,69(1H, s), 7,15(2H,br,s), 7,51-7,76(2H,m), 8,00-8,25(2H,m), 8,80-9,00(lHm9; 9,17(lH,s), 9,47(lH,d, J=9Hz), 9,75(lH,d, J=7Hz).
Eksempel 54.
76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/72-etoksykarbonylimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-
3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VII V (R3 = -CH3 = -CH3,
Elementæranalyse for C^^^^-^ O^ Z^ . 5^0
Beregnet (%) C 40,88, H 4,92, N 14,51.
Funnet (%) C 41,07, H 4,56, N 14,57.
IR spc ektrum v maxcm : 1770, 1670, 1600, 1530.
NMR spektrum (dg-DMSO)6: l,39(3H,mtm J=7Hz), 2,96 og 3,37 (2H,ABq, J=18Hz), 3,78(3H,s,), 4,48(2H,q,-J=7Hz), 4,99(1H, d, J=4,5Hz), 5,46-5,85(3H,m), 6,67(lH,s), 7,14(2H,br,s), 7,5-7,75(lH,m), 8,00-8,26(lH,m), 8,8-9,05(lH,m), 9,14(1H, s), 9,2-9,38(lH,m), 9,47(lH,d, J=9Hz).
Eksempel 55.
7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-propoksyiminoacetamido/- 3-/l6-cyanoimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV (R<3>=-CH2CH2CH3,
Elementæranalyse for C24H22N8°4<S>2"^H20:
Beregnet (%):C 44,99, H 5,02, N 17,49.
Funnet (%):C 45,06, H 4,71, N 17,21.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 2250, 1770, 1670, 1610, 1530.
max
NRM spektrum (dg-DMS0)6: 0,86(3H,t, J=7Hz), 1,35-1,80(2H,m), 2,98 og 3,32(2H,ABq,j=18Hz), 3,96(2H,t, J=7Hz), 5,00(lH,d, J=7Hz), 5,25-5,52(2H, ABq, J=14Hz), 5,55-5,75(lH,m), 6,65 (lH,s), 7,12(2H,br,s), 8,20-8,55(2H,m), 8,6-8,75(1H,m), 8,80-9,00(lH,m), 9,40(lH,d, J=8Hz), 9,74(lH,s).
Eksempel 56. 76 -/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3- /T 6-metylimidazo/1,2-b/pyridazinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4- karboks<y>lat. Forbindelse /VII V (R<3> = -CH3,
Elementæranalyse for <C>2i<H>2o<N>8°5<S>2"<9/>2H2°:
Beregnet (%): C 41,37, H 4,79, N 18,38.
Funnet (%): C 41,50, H 4,86, N 17,91.
IR spektrum vKBrcm_1: 1770, 1670, 1630, 1550.
c max NMR spektrum (dg-DMSO)6: 2,67(3H,s), 3,03 og 3,46(2H,ABq, J=18Hz), 3,79(3H,s), 5,00(lH,d, J=4,5Hz), 5,25 og 5,50 (2H, ABq, J=14Hz), 5,61(lH,d,d, J04,5Hz), 6,68(lH,s), 7,15 (2H,br,s), 7,87(lH,d, J=10Hz), 8,55-8,74(2H,m), 9,19(lH,d, J=10Hz), 9,47(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 57.
7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/T6-klorimidazo/I,2-b/pyridazinium-1-y1)metyl/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse £VI1_' 7 (R<3> = -CH3,
Elementæranalyse for C20H17NgO5S2Cl.3H20: ^^
Beregnet (%): C 39,84, H 3,84, N 18,58.
Funnet (%): C 39,62, H 3,69, N 18,42.
IR spektrum v<K>Brcm_<1>: 1780, 1670, 1610, 1530.
max
NMR spektrum (d6"DMSO)6: 2,97 og 3,43(2H,ABqk J=18Hz), 3,77(3H,s), 4,97(lH,d, J=4,5Hz), 5,21 og 5,54(2H,ABq, J=14 Hz), 5,60(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,66(lH,s), 7,09(2H,br, s), 8,13(lH,s, J=10Hz), 8,71-8,84(2H,m), 9,34-9,54(2H,m).
Eksempel 58.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/I6-metoksyimidazo/1,2-b/pyridazinium-1-yl)metyl?-3-cefem-
4 -karboksylat..
Forbindelse /VII V (R3 = -CH3,
Elementæranalyse for <C>21<H>20Ng<OgS>2.9/2H20:
Beregnet (%): C 40,32, H 4,67, N 17,91.
Funnet (%): C 30,34, H 4,71, N 17,42.
IR spektrum v^<c>m"<1>: 1775, 1670, 1620, 1510.
max
NMR spektrum (dg-DMS0)6: 2,99 og 3,44(2H,ABq, J=18Hz), 3,80(3H,s), 4,06(3H,s), 5,01(lH,d, J=4,5Hz), 5,21 og 5,49 (2H,ABq,J=14Hz), 5,61(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,70(lH,s), 7,15(2H,br,s), 7,62(lH,d, J=10Hz), 8,48-8,66(2H,m), 9,21(1H, d, J=10Hz), 9,48(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 59.
7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetamido/-3-/76-metoksyimidazo/I,2-b/pyridazinium-l-yl)metyl/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV
Elementæranalyse for <C>22<H>22N8°6S2"5H2°:
Beregnet (%): C 40,73, H 4,97, N 17,27.
Funnet (%): C 41,00, H 4,52, N 17,62.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1770, 1660, 1620, 1530.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)5: l,19(3H,t, J=6Hz), 2,99 og 3,44 (2H,ABq,J=18Hz), 4,05(3H,s), 4,06(2H,q, J=6Hz), 4,99(lH,d, J=4,5Hz), 5,19 og 5,50(2H,ABq,J=14Hz), 5,62(lH,d,d, J=4,5 og 8Hz), 6,65(lH,s), 7,14(2H,br,s), 7,62(lH,d, J=10Hz), 8,45-8,68(2H,m), 9,24(lH,d, J=10Hz), 9,43(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 60. 7 8-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-meotksyiminoacetamido/- 3-/Tmetylimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat. Forbindelse /VII V (r<2>=-CH3,
Elementæranalyse for C22<H>21<N>7°5S2-4H20:
Beregnet (%): H 44,06, H 3,52, N 16,35.
Funnet (%): H 44,50, H 3,77, N 17,01.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1770, 1660, 1610, 1530.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)5: 2,95 og 3,47(2H,ABq, J=18Hz), 3,78(3H,s), 3,80(3H,s), 5,08(lH,d, J=4,5Hz), 5,44(2H,br,s), 5,62(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,68(lH,s), 7,15(2H,br,s), 7,55-8,15(5H,s), 9,48(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 61.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamid<g>/- 3-/T2-karbamoylimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl?-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VII V
Elementæranalyse for C22H20NgOgS2-17/2H2O.
Beregnet (%): C 37,23, H 5,25, N 15,78.
Funnet (%): C 37,37, H 5,43, N 15,29.
IR spektrum ^^xCm_1: 1765' 1750 ' 1690 , 1610 , 1530 .
NMR spektrum (d6-DMSO-D20)6: 3,01 og 3,34(2H,ABq, J=18Hz), 3,80(3H,s), 4,98(lH,d, J=5Hz), 5,20-5,50(2H,m), 5,60(1H, d), 6,71(lH,s), 7,3-7,7(2H,m), 7,95-8,28(1H,s), 8,68-9,05(2H,m).
Eksemepl 62.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/?3-etoksykarbonyl-2-metylimidazo/1,2-a/-pyridinium-l-
yl)metyl7-3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV (R<3>=-CH3>
Elementæranalyse for <C>25<H>25<N>7<0>7<S>2.<7/>2H20:
Beregnet (%): C 45,31, H 4,87, N 14,80.
Funnet (%): C 45,90, H 4,65, N 14,73.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1760, 1710, 1670, 1600.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)S: l,41(3H,t, J=7Hz), 2,88(3H,s), 3,18(l/2x2H, ABq, J=18Hz), 3,78(3H,s), 4,49(2H,q,J=7Hz), 4,95(lH,d, J=4,5Hz), 5,21 og 5,52(2H, ABq,J=14Hz), 5,50-5,78(lH,m), 6,67(lH,s), 7,15(2H,br,s), 7,58-7,84(lH,m), 8,00-8,30(IH,m), 9,10-9,30(lH,m), 9,35-9,60(2H,m).
Eksempel 63.
7B/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-marbamoyl-l-metyletoksy-imino)acetamido7-3-/7imidazo/l,2-a/-pyridinium-l-yl)metyl/-
3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VII V
Elementæranalyse for C24H24N8°6S2*H2 :
Beregnet (%): C 43,90, H 4,91, N 17,06.
Funnet (%): C 43,94, H 5,03, N 16,90.
IR spektrum v^cra"1: 1780, 1725, 1670, 1610, 1540.
ITlclX
NMR spektrum (dg-DMSO)«: 1,36(6H,br,s), 3,02 og 3,42(2H, ABq, J=15Hz), 5,01(1H,dJ=5Hz), 5,2-5,3(2H,m), 5,68(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,71(lH,s), 6,7-7,1(2H,m), 7,21(2H,br,s), 7,4-7,6(lH,m), 7,8-8,1(1H,m), 8,3-8,7(3H,m), 8,8-9,0(lH,m), 9,58(1H,d, J=8Hz).
Eksempel 64. 7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetamido/-3-/T6-karbamoylimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl7~3-cefem-4-karboksylat. Forbindelse /VII V (R<3>=-CH2CH3,
Elementæranalyse for C23<H>22N3°5<S>2'4H20:
Beregnet (%): H 42,99, H 4,70, N 17,44.
Funnet (%): H 43,19, H 4,41, N 17,23.
IR spektrum v* cm x: 1770, 1680, 1610, 1535.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: l,18(3H,t, J=7Hz), 3,04 og 3,4 8
(2H,ABq,J=l6Hz), 4,05(2H,q,J=7Hz), 5,02(lH,d, J=5Hz), 5,30 og 5,52(2H,ABq, J=16Hz), 5,64(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,67 (lH,s), 7,15(2H,br,s), 7,5-8,2(2H,m), 8,2-8,9(4H,m), 9,44 (lH,d, J=8Hz), 9,60(lH,br,s).
Eksempel 65. 7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetamido?-3-/T6-cyanoimidazo/l,2-a7pyridinium-l-yl)metyl/~3-cefem-4-karboksylat. Forbindelse /VII y (R<3>=-CH2CH3,
Elementæranalyse for C23<H>20<N>8°5<S>2"3H2°:
Beregnet (%): C 42,99, H 4,70, N 17,44.
Funnet (%): C 42,82, H 4,39, N 16,98.
IR spektrum vKBrcm_1: 2250, 1770, 1610, 1530.
c max NMR spektrum (d6-DMSO)6: l,18(3H,t, J=7Hz), 2,99 og 3,44(2H, ABq, J=18Hz), 4,05(2H,q, J=7Hz), 5,01(lH,d, J=5Hz), 5,28
og 5,52{2H,ABq, J=14Hz), 5,64(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz9, 6,66 (lH,s), 7,14(2H,br,s), 8,2-9,0(4H,m), 9,42(lH,d, J=8Hz), 9,77(lH,br,s).
Eksempel 66.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2-kloretoksyamino)acetamido7-3-/T6-cyanoimidazo/l,2-a7pyridinium-l-yl)metyl/-
3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /Vliy (R<3>=-CH2CH2Xl,
Elementæranalyse for C^H^NgO^Cl.7/2H20:
Beregnet (%): C 42,50, H 4,03, N 17,24.
Funnet (%): C 42,54, H 3,93, N 16,97.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 2250, 1770, 1650, 1610, 1530.
max
NMR spektrum (dg-DMS0)6:. 2,99 og 3,47(2H,ABq, J=18Hz), 3,6-3,9(2H,m), 4,1-4,4(2H,m), 5,12 og 5,27(2H,ABq,J=13Hz), 5,64(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz9, 6,72(lH,s), 7,19(2H,br,s), 8,2-9,0(4H,m), 9,50(lH,d, J=8Hz9, 9,78(1H,br,s).
Eksempel 67.
7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/T8-hydroksyimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV (R<3>=-CH3,
Elementæranalyse for C21<H>i<gN>7<0gS>2<.>6H20: Beregnet (%): C 39,55, H 4,90, N 15,38. Funnet {%): C 39,39, H 5,22, N 14,98.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1760, 1670, 1620, 1530, 1370.
m cix
NMR spektrum (c6-DMSO)6: 3,13 og 3,49(2H,aBq,J=18Hz), 3,79 (lH,s), 5,02(lH,d, J=5Hz), 5,26 og 5,45(2H,aBq, j=13Hz), 5,63(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,70(lH,s), 7,13(2H,br,s), 6,0-8,4(6H,m), 9,46(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 68.
76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/78-benzyloksyimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-
cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV (R<3>=-Ch3,
Elementæranalyse for <C>2<gH>25<N>7<OgS>2.9/2H20:
Beregnet (%): C 47,99, H 4,89, N 13,99.
Funnet (%): C 47,89, H 4,60, N 13,99.
KR r* — 1
IR spc ektrum v maxcm : 1770, 1670, 1610, 1570, 1520.
It\3X
NMR spektrum (dg-DMSO)5: 2,93 og 3,31(2H,ABq, J=18Hz), 3,80(3H,s), 4,96(lH,d, J=5Hz), 5,18 og 5,44(2H,ABq,J=13Hz), 5,47(2H,s), 5,59(lH,d,d, j=5Hz og 8Hz9, 6,70(lH,s), 7,13 (2H,br,s), 7,2-7,7(7H,m), 8,17(lH,d, J=2Hz), 8,50(lH,d, J=7Hz), 8,79(lH,d, J=2Hz), 9,43(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 69.
7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/Timidazo/l,2-a/kino1inium-1-y1)metyl/-3-cefem-4-kar-
boksylat.
Forbindelse /Vllae/ (R3 = -CH3,
Elementæranalyse for C25H21N7°5S2'11/2H20:
Beregnet (%): C 45,31, H 4,87, N 14,80.
Funnet (%): C 45,32, H 4,64, N 14,71.
KRy — 1
IR spr ektrum v maxcm : 1770, 1620, 1550, 1530. 1455.
NMR spektrum (dg-DMS0)6: 3,05 og 3,50(2H,ABq, J=18Hz), 3,80(3H,s), 5,00(lH,d, J=5Hz), 5,37 og 5,58(2H,ABq,J=13Hz), 5,60(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,67(lH,s), 7,12(2H,br,s), 7,4-8,8(7H,m), 9,18(lH,m), 9,47(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 70.
7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/T3-metyltiazol-/3,2-a/benzimidazolium-l-yl)metyl/-3-
cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VII y (R3 = -CH3,
Elementæranalyse for C^^ E^-^- jO^ S^ . 8H20:
Beregnet (%): C 39,61, H 5,12, N 13,47.
Funnet (%): C 39,56, H 4,97, N 13,46.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1770, 1670, 1625, 1530, 1480, 1440.
max
NMR spektrum (dg-DMSCOS: 2,85(3H,s), 3,11 og 3,50(2H,ABq,J= 18Hz9, 5,04(lH,d, J=5Hz), 5,29 og 5,53(2H,ABq,J=13Hz), 5,67(lH,d,d, J05Hz og 8Hz), 6,70(lH,s), 7,12(2H,br,s), 7,62(lH,s), 6,8-7,9(2H,s), 8,0-8,5(2H,m), 9,50(lH,d, J= 8Hz) .
Eksempel 71.
7 6-/2-(2-aminotaizol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/Imidazo/I,2-a/pyridinium-l-yl)-metyl/-3-cefem-4-kar-
boksylat.
Forbindelse /VIlV (R<3>)=-CH3,
Elementæranalyse for C20H18<N>8°5<S>2"<7/>2H2°:
Beregnet (%):C41,58, H 4,36, N 19,40.
Funnet (%):C41,63, H 4,26, N 19,13.
KB ir ™* 1
IR spektrum -->maxcm . 1775> 16?0; 163Q ^ 161Q f 154Q>
NMR spektrum (d6~DMSO)6: 3,12 og 3,54(2H,ABq,j=18Hz), 3,79 (3H,s), 5,00(lH,d, J=4,5Hz), 5,15 og 5,31(2H,ABq,J=13,5Hz), 5,62(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,68(lH,s), 7,14(2H,br,s), 7,6-7,8(lH,m), 8,36(lH,d, J=2,5Hz), 8,89(lH,d, J=2,5Hz), 9,00-9,18(lH,m), 9,?0-9,55(lH,m), 9,43(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 72.
7b-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetamido/-3-/I6-klorimidazo/1,2-b/pyridazinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV (R<3>=-C2H5>
Elementæranalyse for C21H"igClNg05S2. 7/2H20:
Beregnet(%): C 40,29, N 4,19, N 17,90.
Funnet ( % ) : C 40,46, H 3,94, N 17,54.
IR sp c ektrum v <ma>xc<m> : 1780, 1770, 1670, 1610, 1530.
TT13.X
NMR spektrum (dg-DMSOH: l,19(3H,t, J=7Hz), 3,01 og 3,47 (2H,ABq, J=18Hz), 4,06(2H,q, J=7Hz), 5,00(lH,d, J=4,5Hz), 5,26 og 5,36(2H,ABq, J=14Hz), 5,64(lH,d,d, J04,5Hz og 8Hz9, 6,67(lH,s), 7,14(2H,br,s), 8,17(lH,d, J=10Hz), 8,78-8,90 (2H,m), 9,44(lH,d, J=8Hz), 9,48(lH,d, J=10Hz).
Eksempel 73.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/(5,7-simwrylimidazo/1,2-c/pyrimidinium-l-yl)metyl/-3-
cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /Vliy (R<3>=-CH3,
Elementæranalyse for C22H22NgO^S2.5H20:
Beregnet (%): C 41,77, H 5,10, N 17,71.
Funnet (%): C 41,87, H 4,69, N 17,24.
T/TJv- _ I
IR spc ektrum v maxcm : 1775, 1670, 1615, 1535.
NMR spektrum (dg-DMSO)fi: 2,60(3H,s), 2,90(3H,s), 3,26 (l/2x2H,ABq, J=18Hz), 3,79(3H,s), 4,97(lH,d, J=4,5Hz),
5,11 og 5,36(2H,ABq,J=14Hz), 5,58(1H,d,d,J=4,5Hz og 8Hz), 6,67(lH,s), 7,12(2H,br,s), 8,3-8,65(3H,s), 9,43(1H,d,J=8Hz).
Eksempel 74. 7 8-/2-(2-aminotaizol-4-yl)-2(Z)-(2-fluoretoksyimino)-acetamido/-3-/Iimidazo/1,5-a/pyridinium-2-yl)-metyl/-3-cefem-4-karboksylat. Forbindelse /VII V(R<3> = -CH2CH2F,
Elementæranalyse for C22<H2>QN705<S>2F.7/2H20:
Beregnet (%): C 43,42, H 4,47, N 16,11.
Funnet (%): C 43,58, H 4,29, N 15,85.
TCRr* — 1
IR spektrum v cm : 1770, 1660, 1610, 1535, 1390, 1360.
max
NMR spektrum (d6~DMS0)6: 3,12 og 3,57(2H,ABq,J=18Hz), 4,0-4,2(lH,m), 4,2-4,5/2H,m), 4,7-4,9(lH,m), 5,04(lH,d, J=5Hz), 5,53 og 5,51(2H,ABq,J=13Hz), 5,64(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,71(lH,s), 6,9-7,l(5H,m), 7,7-8,0(lH,m), 8,4-8,8(2H,m), 9,45(lH,d, J=8Hz) .
Eksempel 75.
7 0-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/-
3-/T3-karboksy-2-metylimidazo/I,2-a/pyridinium-l-yl )metyl/-
3-cefem-4-karboksylat mononatriumsalt.
Forbindelse /VIlV (R<3> = -CH3,
Elementæranalyse for C23H2gN_,OgS2Na. 6H20:
Beregnet (%): C 40,29, N 4,70, N 14,29.
Funnet (%=: C 40,66, N 4,59, N 13,79.
IR spektrum vKBrcm-1: 1770, 1610, 1535, 1390.
c max NMR spektrum (dg-DMSO)5: 2,86(3H,s), 2,87 og 3,31 (2H,ABq, J=18Hz), 3,78(3H,s), 4,97(lH,d, J=4,5Hz), 5 , 2-5., 48 ( 2H,m) , 5,52-5,70(lH,m), 6,67(lH,s), 7,12(2H,br,s), 7,3-7,56(1H,m), 7,76-8,00(lH,m), 8,66-8,89(1H,m), 9,48(1H,d,J08Hz), 10,08-10,24(lH,m).
Eksempel 76. 7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3- /(2-kårboksyimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4- karboksy.lat mononatriumsalt.
Forbindelse /VII_/ (R<3>=-CH3,
Elementæranalyse for C22H18N707S2N2.4H20:
Beregnet (%): C 40,55, H 4,02, N 15,05.
Funnet (%): C 40,59, H 3,71, N 14,57.
IR spektrum vKBrcm-1: 1765, 1620, 1520.
c max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 3,02 og 3 , 29 ( 2H, ABq, J=19Hz ) , 3,80(3H,s), 4,95(lH,d, J=4,5Hz), 5,56(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,07 og 6,25(2H,ABq, J=14Hz), 6,67(lH,s), 7,15(2H,br, s), 7,3-7,6(lH,m), 7,72-8,00(lH,m), 8,44(lH,s), 8,78-9,00 (2H,m), 9,45(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 77.
7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/-
3-/T3-cyanoimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VII V
Elementæranalyse for C22H16<N>8°5<S>2"4H20:
Beregnet (%): C 43,27, N 4,29, N 18,35.
Funnet (%): C 43,63, N 4,29, N 18,16.
IR spektrum vKBrcm-1: 2245, 1770, 1660, 1610.
r max
NMR spektrum (d6-DMSO)6: 3,02 og 3,47(2H,ABq,J=18Hz), 3,79 (3H,s), 4,99)lH,d, J=5Hz), 5,20-5,79(3H,m), 6,63(lH,s), 7,14(2H,br,s), 7,62-7,84(1H,m), 8,10-8,45(lH,m), 8,9-9,14 (2H,m), 9,46(lH,d, J=8Hz), 9,50(lH,s).
Eksempel 78.
7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetamido/-3-/T3-cyanoimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)mety 1/-3-cefem-4-
karboksylat.
Forbindelse /Vliy
Elementæranalyse for C23H20N8°5<S>2"<3>H2°:
Beregnet (%): C 45,54, N 4,32, N 18,47.
Funnet (%): C 45,33, H 4,44, N 17,76.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 2240, 1770, 1670, 1610, 1530, 1510.
max
NMR spektrum (dg-DMS0)6: l,19(3H,t, J=7Hz), 3,03 og 3,47(2H, ABq, J=18HZ), 4,05(2H,q,-j=7Hz), 5,00(lH,d, J=4,5Hz), 5,32 og 5,59 (2H,ABq, J=14Hz), 5,64(lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,66(lH,s), 7,14(2H,br,s), 7,64-7,86(lH,m), 8,17-8,40(1H, m), 8,90-9,15(2H,m), 9,43(lH,d, J=8Hz), 9,50(lH,s).
Eksempel 79.
7e-/2-/2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2-hydroksyetoksyimino)-acetamido/-3-/76~cyanoimidazo/l, 2-a/-pyridinium-l-yl) -
metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV (R<3>=-CH2CH2OH,
Elementæranalyse for <C>23<H>20<N>8°6S2"4H20:
Beregnet (%): C 43,04, H 4,41, N 17,49.
Funnet (%): C 4 3,24, H 3,64, N 16,86.
IR spektrum vKBrcm_1: 2250, 1765, 1650, 1610.
^ max NMR spektrum (dg-DMSO)6: 2,97 og 3,14(2H,ABq, J=18Hz), 3,9-4,2(4H,m), 5,01(lH,d, J04,5Hz), 5,34(2H,br,s), 5,62 (lH,d,d, J=4,5Hz og 8Hz), 6,68(lH,s), 7,15(2H,br,s), 8,28-8,58(2H,m), 8,6-9,00(2H,m), 9,38(lH,d, J=8Hz), 9,76 (lH,br,s).
Eksempel 80.
7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/T3-(cyanometyl)imidazo/I,2-a/pyridinium-l-yl)mety l/-
3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelse /Vliy (R<3>=-CH3,
Elementæranalyse for C23<H>2Q<NgO>^<S>2.4H20:
Beregnet {%): C 44,23, H 4,51, N 17,93.
Funnet (%): C 44,16, H 4,63, N 17,93.
IR spektrum u<KBr>cm<-1>: 2260, 1765, 1650, 1605.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 3,01 og 3,45(2H,ABq, J=18Hz), 3,79(3H,s), 4,70(2H,s), 4,99(lH,d, J=4,5Hz), 5,25 og 5,51 (2H,ABq,J=14Hz), 5,6C;1H,d,d,j=4,5Hz og 8Hz), 6,68(lH,s), 7,15(2H,br,s), 7,5-7,78(lH,m), 7,95-8,25(lH,m), 8,6-9,0 (3H,m), 9,45(lH,d,J=8Hz).
Eksempel 81.
76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/T6-karboksyimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-
4-karboksylat mononatriumsalt.
Forbindelse /VIlV (R<3>=-CH3,
Elementæranalyse for C22H-LgN7O.7<S>2Na.5H2O:
Beregnet (%): C 39,46, H 4,21, N 14,64.
Funnet (%): C 39,39, H 4,11, N 14,53.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 3400, 1765, 1665, 1610, 1530, 1390.
max
NMR spektrum (dg-DMSOJé: 2,53(3H,s), 3,12 og 3,58(2H,ABq, J=16Hz), 6,00(lH,d, J=5Hz), 5,1-5,4(2H,m), 5,71(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 6,57(lH,s), 7,20(2H,br,s), 8,0-8,7(4H,m), 9,25(lH,d, J=8Hz9, 9,45(1H,br,s) .
Eksempel 82.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(2-fluoretoksyimino)-acetamido/-3-/T6-cyanoimidazo/I,2-a/pyridinium-l-yl)-
Forbindelse /VIlV (R3=-CH,CH F,
Elementæranalyse for C23<H>19<Ng0>5<S>2<F>.7/2H20:
Beregnet (%): C 43,60, H 4,14, N 17,68.
Funnet (%): C 43,42, H 3,94, N 17,42.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 3400, 2250, 1760, 1610, 1520.
max
NMR spektrum (dg-DMS0)5: 2,99 og 3,62(2H,ABq,J=17Hz), 4,0-4,2(lH,m), 4,2-4,6(2H,m), 4,7-5,0(lH,m), 5,02(1H,d,J=5Hz), 5,28 og 5,54(2H,ABq,J=15Hz), 5,64(1H,d,d,J=5Hz og 8Hz), 6,71(lH,s), 7,17(2H,br,s), 8,2-9,0(4H,m), 9,52(1H,d,J=8Hz), 9,77(lH,br,s).
Eksempel 83.
7 B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminocetamido/-3-Z/6-(triklormetyl)imidazo/1,2-a/-pyridinium/metyl7-3-cefem-
4-karboksylat.
Forbindelse /VIlV (R<3>=-CH3,
I UJ<U>tL
Elementæranalyse for C22H18N7Oj.S2Cl3. 5H20:
Beregnet (%): C 36,65, H 3,91, N 13,60.
Funnet (%): C 36,52, H 3,65, N 13,35.
IR sp^ ektrum v <max>c<m> : 3400, 1755, 1605, 1520.
ITlclX
Eksempel 84.
7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-karboksyetoksyimino)-acetamido/-3-/("imidazo/1, 2-a/pyridinium-l-yl )metyl/-3-cef em-4-karboksylat mononatriumsalt.
I 50% vandig acetonitril ble det oppløst 3 g 76-/2-(2-aminotizaol-4-yl)-2(Z)-(1-tert.-butoksykarbonyl-etoksy-imino)acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, 3 g imidazo/1,2-a/pyridin og 3 g kaliumjodid. Oppløsningen ble rørt ved 60-70° i 2 timer, og så underkastet silisiumdioksydgel kolonnekromataografi idet man brukte vandig aceton som elueringsmiddel. De fraksjoner som ble eluert med 80% vandig aceton ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble lyofilisert.. Det fremstilte pulveret ble oppløst i vann,
og oppløsningen ble kromatografert på en MLI GLE CHP20P kolonne idet man brukte vandig alkohol som elueringsmiddel. De fraksjoner som ble eluert med 30% vandig alkohol, ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble ble lyofilisert, noe som ga 0,2 g av et pulver,
og dette ble oppløst i 2 ml trifluoreddiksyre. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tilsatt vann og natriumkarbonat. Den resulterende oppløsningen
ble kromatografert på en MCI GEL CHP20P kolonne, idet man
brukte vann og så 5% vandig etanol som elueringsmiddel.
De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk. En lyofilisering av resten ga 0,14 g av tittelforbindelsen. Elementæranalyse for C23<H2>0<N>7<O>7<S>2<N>a.6H20:
Beregnet (%): C 39 , 37 , H 4,60 , N 13,97.
Funnet (%): C 39,65, N 4,20, N 13,30.
KRr* — 1
IR spr ektrum v maxcm : 1780, 1670, 1610, 1530.
rricix
NMR spektrum (dg-DMSOJé: l,32(3H,d, J=7Hz), 3,01 og 3,38 (2H,ABq,J=18Hz), 4,25-4,56(lH,m), 4,96 og 5,00 (totalt 1H, hver d, J=4,5Hz), 5,2-5,5(2H,m), 5,55-5,84(lH,m),
6,72 og 6,78(totalt lH,2s), 7,12(2H,br,s), 7,36-7,60(lH,m), 7,76-8,10(lH,m), 8,25-8,65(3H,m), 8,85-9,05(lH,m), 11,56
og ll,71(totalt 1H, hver d, J=9Hz),
Ved en fremgangsmåte som tilsvarer den som er beskrevet
i eksempel 84, kan man fremstille de følgende forbindelser som er angitt i eksemplene 85-90 med generell formel /VIlV» ved at man reagerer 70-/2-(2-aminotiazol-4-yl) - 2( 7,)- { substituert oksyimino) acetamido/-3- ( 3-oksoburytyl-oksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og forskjellige imida-zolf orb in de ls er .
Eksempel 85.
76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-karboksypropoksyimino)-acetamido/-3-/Timidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-
Forbindelse /VII_y (R<3>=-CH(C2H5)C00Na,
Elementæranalyse for C24H22<N>7<0>7<S>2<N>a.9/2 H20:
Beregnet (%): C 41,86, H 4,54, N 14,24.
Funnet (%): C 41,67, H 4,38, N 14,58.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1780, 1765, 1670, 1600, 1530.
max
NMR spektrum (dg-DMS0)6: 0,90 og 0,92 (totalt 3H, hver
d, J=7Hz), l,50-l,95(2H,m), 3,02(l/2x2H,ABq,J=18Hz), 4,00-4,34(lH,m), 4,96 og 5,00(totalt 1H, hver d, J=4,5Hz), 5,18-5,75(3H,m), 6,71 og 6,80(totalt 1H, hver s), 7,11(2H,br,s),
7,35-7,65(lH,m), 7,75-8,15(lH,m), 8,25-8,76(3H,m), 8,80-9,10(lH,m), ll,6-12,0(lH,m).
Eksempel 86. 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-karboksybutoksyimino)-acetamido/-3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl7~3-cefem-4-karboksylat mononatriumsalt. Forbindelse /VIlV (R3=-CH (n-C3H? )COONa,
Elementæranalyse for C2,-H24N707S2Na. 5H20:
Beregnet (%): C 42,19, H 4,81, N 13,77.
Funnet (%): C 42,15, H 4,63, N 13,61.
KRr* — 1
IR spc ektrum v maxcm : 1770, 1670, 1610, 1530.
NMR spektrum (d6-DMSO) & : 0,74 og 0,82(titalt 3H, hver t, J=7Hz), l,l-l,9/4H,m), 2,97 og 3,30(2H,ABq, J=18Hz), 4,1-4,42(lH,m), 4,95 og 5,00 (totalt 1H, hver d, J=5Hz), 5,39 (2H,br.s), 5,6-5,7(lH,m), 6,70 og 6,77(totalt 1H, hver s), 7,ll(2H,br,s), 7,35-7,60(1H,m), 7,75-8,06(1H,m), 8,3-8,7(3H,m), 8,86-9,08(lH,m), 11,62-11,90(1H,m).
Eksempel 87. 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1--karboksy-l-metyletoksy-imino)acetamidg7-3-/l6-metylimidazo/I,2-a7pyridazinium-1-yl)mety1/-3-cefem-4-karboksylat mononatriumsalt. Forbindelse /VI iy (R<3>=-C(CH3)2C00Na,
Elementæranalyse for C24H23Ng07S2Na.5H20:
Beregnet (%): C 40 ,45, H 4,67, N lb,72.
Funnet (%): C 40,46, H 4,21, N 15,33.
TCRr* — I
IR sp^ ektrum v maxcm : 1770, 1610, 1530.
NMR spektrum (dg-DMSO)6: l,36(3H,s), l,41(3H,s), 2,66(3H, S), 3,04 og 3,22(2H,ABq,J=18Hz), 4,98(1H,d,J=4,5Hz), 5,22-5,50(2H,m), 5,56-5,60(lH,m), 6,67(lH,s), 7,13(2H,br,s), 7,78(lH,d, J=10Hz), d,5-8,72(2H,m), 9,13(lH,d, J=10Hz), ll,50(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 88.
7 6 ~/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksy-imino)acetamido/-3-/7imidazo/1,5-a/pyridinium-2-yl)metyl7-
3-cefem-4-kårboksylat mononatriumsalt.
Forbindelse /Vliy (R3=-C (CH3 ) 2COONa,
Elementæranalyse fro <C>24H22N<70>5<S>2Na.9/2H20:
Beregnet (%): C 41,86, H 4,54, N 14,24.
Funnet (%): C 42/08, H 4,26, N 13,89.
IR spektrum vKBrcm-1: 1780, 1660, 1610, 1520.
^ max NMR spektrum (dg-CMSO)6: l,39(3H,s), l,42(3H,s), 3,16 og 3,56(2H,ABq,J=18Hz), 5,05(1H,d,J=4,5Hz), 5,15-5,60(2H,m), 5,65-5,85(lH,m), 6,69(lH,s), 7,13(2H,br,s), 7,8-7,9(2H,m), 8,2-8,5(2H,m), 8,55-8,81(lH,m), 10,04(1H,br,s), 11,92(1H, d,J=8Hz).
Eksempel 89.
7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksy-imino)acetamido/-3-/76-cyanoimidazo/l,2-a/-pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat mononatriumsalt. ffi
Forbindelse /VII^/ (R<3>=-C(CH,)2COONa,
— s Elementæranalyse for C2c-H^O^S-pNa. 5H20:
Beregnet(%):.C 41,55, H 4,32, N 15,51.
Funnet (%): C 41,47, H 4,16, N 15,30.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 2250, 1780, 1610, 1530.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: l,38(3H,s), ,142(3H,s), 3,02 og 3,71I2H,ABq,J=18Hz), 4,99(1H,d,J=5Hz), 5,2-5,5(2H,m), 5,68(lH,d,d, J=5Hz)og 8Hz), 6,68(lH,s), 7,10(2H,br,s), 8,2-8,3(4H,m), 9,8S(1H,br,s), ll,44(lH,d, J=8Hz).
Eksempel 90. 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-(1-karboksyl-l-metyletoksy-imino)acetamido/-3-/T3-cyanoimidazo/l,2-a/-pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat mononatriumsalt. Forbindelse /VIlV (R3=-CH (CH3 ) 2COONa;
Elementæranalyse for C2^H21Ng07S2Na.5H20:
Beregnet (%): C 41,55, H 4,32, N 15,50.
Funnet (%): C 41,84, H 4,14, N 15,39.
IR spektrum ^axcm~1: 2240' 1765' 1670, 1600, 1530.
NRM spektrum (dg-DMSO)5: 1,40(6H,br,s)m 31,2 og 3,49(2H, ABq,L=18Hz), 5,01(lH,d, J=4,5Hz), 5,40(2H,br,s), 5,71(1H, d,J=4,5Hz), 6,73(lH,s), 7,55-7,90(lH,m), 8,00-8,80(3H, m), 9,00(lH,s).,
Eksempel 91.
7 6-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoaceta-mido/-3-/("imidazo/1,2-a7pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
Ved å gå ut fra 2,0 g 76-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, 2 g imidazo/1,2-a/pyridin og 2
g kaliumjodid, fikk man fremstilt 329 mg av tittelforbindelsen ved en fremgangsmåte av samme type som beskrevet i eksempel 42.
Elementæranalyse for C21H18<C>1N705S2.2H2<0:>
Beregnet (%): C 43,19, H 3,80, N 16,79.
Funnet (%): C 43,16, H 3,39, N 15,50.
IR spektrum *<<KBr>cm<_1>: 3<*>00, 1765, 1665, 1605, 1520, 1450.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 2,06 og 3,44(2H,ABq,J=18Hz), 3,80(3H,s), 4,97(lH,d, J=4,5Hz), 5,2-5,5(2H,m), 5,61(1H, d,d,J=4,5Hz og 8Hz), 7,32(2H,br,s), 7,5-9,0(6H,m), 9,44 (lH,d,J=8Hz).
Eksempel 9 2
73-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(1-karboksy-1-netyletcksyimino)-acetaiiiLdo7-3-/7imidazo/T, 2 -a7-pyridinium-1 -yl) rnetyl7-3 -cefem-^4 -karboksylat-monotrinat-riumsalt.
7 6-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(1-tert.-butoksykarbonyl-1-netyletoksy-inuno)acetamidg7-3-(3-cksobutyryloksyæ ble reagert med inu^zo-/T,2-a7pyridin ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 84, hvorved man fikk fremstilt tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C24H21N707S2ClNa.4H2<0:>
Beregnet (%): C 40,37, H 4,09, N 13,73.
Funnet (%): C 40,52, H 3,76, N 13,55.
IR spektrum „"cm . é 1765, 1600, 1520.
lua X J.
Eksempel 93
7B/2- (2-aminotiazol-4-yl) -2 (Z) -etoksyimlnoacetamido7--3-/Timidazo-/T,2-a7pyridinium-1-yl)metyl7-3-cefem-4-karboksylat-1-B-sulfoksyd.
I 10 ml eddiksyre ble det oppløst 246 mg 7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-etu^syiininoacetamido7-3-/ (imidazo/T, 2-a7pyridinium) -metyl7-3-cefem-4-karboksylat og under avkjøling ved 10-15° tilsatte man 86 mg m-klorperbenzoesyre. Blandingen ble omrørt ved sanme temperatur i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble så fordampet under redusert trykk, og resten oppløst i vann. Oppløsningen ble kromatograf ert på en kolonne av en høyporøs polymer (MCI GEL CHP20P Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) idet man brukte 15% etanol sem elueringsmiddel. Eluatet ble konsentrert og lyofilisert til 140 g av tittelforbindelsen. Elementæranalyse for N22<H>2l<N>70gS2.7/2H20:
Beregnet (%): C 43,61, H 4,64, N 16,18.
Funnet (%): C 43,67, H 4,42, N 15,98.
IR spektrum vmaxcm : 1780, 1670, 1620, 1525, 1450, 1385, 1350, 1280, 1200, 1040, 770.
NMR spektrum (d6-DMSO)5: 1,22(3H,t,J=7Hz), 2,10(2H,q,J= 7Hz), 4,86(lH,d,J=5Hz), 5,44(2H,br,s), 5,76(1H,d,d,J=5Hz og8Hz), 6,80(lH,s), 7,16(2H,br,s), 7,52(1H,t,J=7Hz), 7,99 (lH,t,J=7Hz), 8,3-8,8(3H,t,J=7Hz), 8,96(1H,d,J=6Hz).
Eksempel 94
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-formamidoacetamidg/-3-/Timi-dazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl7-3-cefem-4-karboksylat.
i) I 100 ml maursyre ble det oppløst 4 g 7B-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido7-3-(3-oksobutyryl-oksymetyl ) -3 -cef em-4 -karboksylat og under isavkjøling tilsatte man 20 g sinkpulver litt etter litt under røring i løpet av \ time. Bandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter oppløselige stoffer ble frafiltrert.
Filtratet inneholder 7B-/2-amino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido?^- { 3-oksobutyryloksymetyl )-3-cefem-4-karboksylsyre.
TLC (acetonitril-vann (4:1); Merck, Silica Gel Art. 5715), Rf 0,37.
ii) En blanding av 10 ml maursyre og 10 ml eddiksyreanhydrid ble holdt på 50° i 40 minutter, og den blandede anhydrid-oppløsningen ble avkjølt og tilsatt en isavkjølt oppløsning av 7B-/2-amino-2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetr-mido7-3-(3-oksobuty: yloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre fremstilt som beksrevet under avsnitt i). Blandingen ble røtt i 2 timer, hvoretter man tilsatte 50 ml vann og konsen-trerte oppløsningen. Konsentratet ble justert til pH 5,5 med natriumhydrogenkarbonat, noe som ga en oppløsning inne-
holdende 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido/- 3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre.
TLC (acetonitril-vann (4:1), Merck, Silica Gel Art. 5715), Rf 0,76.
iii) Oppløsningen av 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cfem-4-karboksylsyre fremstilt som beskrevet under avsnitt ii)
ble konsentrert. Reten ble tilsatt 10 g kaliumjodid, 5
g imidazo/1,2-a/pyridin, 50 ml vann og 50 ml acetonitril, hvoretter blandingen ble rørt ved 70°C i 2 timer.
Etter avkjøling under romtemperatur ble 3 00 ml etylacetat tilsatt reaksjonsblandingen. Denne ble rørt og hensatt, hvoretter det øvre lag ble fjernet ved avhellning. Denne fremgangsmåten ble gjentatt 3 ganger, hvoretter det nedre laget ble påsatt en silisiumdioksydgelkolonne, og kromatografert ved hjelp av aceton-vann (8:1), og aceton-vann (3:1). De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og konsentrert, og deretter kromatografert på en kolonne av høyporøs polymer (MCI GEL CHP20P, Mitsubishi Chemical Industries Ltd.). Kolonnen ble vasket med vann
og eluering utført med 10% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble konsentrert, hvoretter konsentratet ble kromatografert på en Cephadec (LH-20, Pharmacia) kolonne, idet man brukte vann som utviklende oppløsningsmiddel og elueringsmiddel.
Lyofilisering av fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ga tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C2iHi9<N>7°5S2'4H20:
Beregnet (%): C 43,07, H 4,65, N 16,75.
Funnet (%): C 43,26, H 4,36, N 16,61.
IR spektrum vKBrcm-1: 1770, 1680, 1615, 1520, 1450. ^ max NMR spektrum (D20+CH3COCD3)5: 3,05 og 3,43, 3,11 og 3,48 (totalt 2H, hver ABq, J=18Hz), 5,03, 5,66(totalt 1H, hver d, J=5Hz), 6,62, 6,64(1H, hver S), 7,3-7,6(lH,m), 7,8-8,3 (4H,m), 8,68(lH,d,J=6Hz).
Eksempel 95
7 B-/2-acetamido-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido/-3-/Timidazo/1,2-a7pyridinium-l-yl)metyl7-3-cefem-4-karbok-s<y>lat.
I 20 ml eddiksyre ble det oppløst 500 mg 7B-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido7-3-/7imidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl7~3-cefem-4-karboksylat, og oppløsningen ble avkjølt til en indre temperatur på 15°, hvoretter man tilsatte 3 ml eddiksyreanhydrid. Under kraftig røring tilsatte man 1 g sinkpulver i løpet av \ time, mens man holdt temperaturen mellom 15 og 25°. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 1 time og uoppløselige stoffer frafiltrert. Filtratet ble konsentrert, hvoretter konsentratet ble kromatografert på en kolonne av en høy-porøs polymer (MCI GEL CHP20P, Mitsubishi Chemical Industries Ltc), og kolonnen ble så vasket med vann og eluering utført med 10% etanol. Fraksjoner inneholdende det forønskede produkt ble konsentrert, hvoretter konsentratet ble kromatografert på en Sephadex LH-20, Pharmacia, idet man brukte vann som elueringsmiddel. Eluatet ble konsentrert og lyofilisert til tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C22<H>21<N>7°5<S>2"4H20:
Beregnet (%): C 44,07, H 4,87, N 16,35.
Funnet (%): C 44,22, H 4,69, N 16,49.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1760, 1660sh, 1605, 1520, 1440.
max
NMR spektrum (D20)6: 2,08(3H,s), 3,16 og 3,52, 3,12 og 3,50 (totalt 2H, hver ABq, j=18Hz), 5,10, 5,12(totalt 1H, hver d, J=5Hz), 5,30, 5,33 (totalt 2H, hver br,s), 5,39 (lH,s), 5,62, 5,71(totalt 1H, hver d, J=5Hz), 6,68, 6,70 (lH,s), 7,3-7,7(lH,m), 7,8-8,3(4H,m), 8,69(lH,d, J=6Hz).
Eksempel 96
7 B-tert.-butoksykarbonylamino-3-/Timidazo/l,2-a/-pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
I en blanding av 50 ml acetonitril og 50 ml vann ble det oppløst 20 g 78-tert.butoksykarbonylamino-3-(3-oksobutyryl-oksymetyl ) -3-cef em-4-karboksylsyre , 20 g imidazo/1,2-a/- pyridin og 10 g natriumjodid, og oppløsningen ble rørt ved 70°C i 2 timer.
Deretter ble 200 ml etylacetat tilsatt oppløsningen. Blandingen ble rørt og hensatt. Det øvre laget ble fjernet ved avhellning, og det nedre laget tilsatt 200 ml etylacetat og fremgangsmåten ble gjentatt.
Det nedre, vandige laget ble kromatografert på 150 g silisiumdioksydgel kolonne, og denne ble vasket med 1 liter aceton og så med 1,8 liter aceton-vann (8:1), hvoretter elueringen ble utført med acetonitril-vann (3:1). Fraksjoner inneholdende det forønskede produkt ble konsentrert og lyofilisert til 8,0 g (41% utbytte) av tittelforbindelsen .
Elementæranalyse for C2qH22N4O^S.2H20:
Beregnet (%): C 51,49, H 5,62, N 12,01.
Funnet (%): C 51,60, H 5,84, N 12,10.
IR spektrum vKBrcm_1: 1765, 1710, 1610, 1525, 1365. ^ max NMR spektrum (dg-DMSO)6: l,38(9H,s), 3,03 og 3,44(2H,ABq, J=18Hz), 4,91(lH,d, J=5Hz), 5,31(1H,d,d,J=5Hz og 8Hz), 5,41(2H,br,s), 7,50(lH,t, J=6Hz), 7,77(1H,d,J=8Hz), 8,00 (lH,t,J=7Hz), 8,3-8,7(3H,m), 9,00(1H,d,J=6Hz).
Eksempel 97
7B-amino-3-/Timidazo/I,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat trifluoracetat.
Under isavkjøling ble 2 g 7ø-tert.butoksykarbonylamino-3-/Timidazo/1,2-a7pyridinium-l-yl)metyl7~3-cefem-4-karboksylat suspendert i 20 ml metylenklorid, hvoretter 20 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Blandingen ble røtt i h time.
Oppløsningsmidlet ble så fordampet under redusert trykk,
og resten ble tilsatt 100 ml eter og rørt. Det resulterende bunnfall ble avfiltrert, vasket med to 20 ml porsjoner av eter og 20 ml n-heksan, og tørket til 1,15 g (60% utbytte) av tittelforbindelsen som et lysegult pulver.
Elementæranalyse for C15<H>1<4N>4<0>3S.CH3COOH.2H20:
Beregnet (%): C 38,14, H 3,80, N 11,12.
Funnet (%): C 37,74, H 3,60, N 10,83.
IR spektrum vKBrcm_1- 1780, 1675, 1525, 1380, 1200. ^ max NMR spektrum (dg-DMSOU: 3,37 og 3 , 62 ( 2H, ABq, J=18Hz) , 5,16(2H,br,s), 5,47(2H,br,s), 5,47(2H,br,s), 7,58(1H,t,J=-6Hz), 7,8-8,6(4H,m), 9,00(1H,d,J=7Hz).
Eksempel 98
76-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl-3-oksido)-2(Z)-etoksy-iminoacetamido7-3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-ylJmetyV-3-cefem-4-karboksylat.
50 ml métylenklcrid ble tilsatt ,308 g 2-(kloracetamido-tiazol-4-yl-3-oksido)-2(Z)-etoksyiminoeddiksyre. Under isavkjøling ble det tilsatt 2,08 g fosforpentaklorid, og blandingen ble rørt i et kvarter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 150 ml heksan, hvoretter blandingen ble rørt i ytterligere et kvarter. Utskilte krystallter ble frafiltrert og vasket med metylenklorid-heksan (1:3), hvorved, man fikk det tilsvarende syrekloridet som et hydroklorid.
Under isavkjøling ble 4,0 g 76-amino-3-(3-imidazo/l,2-a/- pyridinium-l-yl)mety1-3-cefem-4-karboksylat trifluoracetat suspendert i 30 ml dimetylformamid. Denne suspensjonen ble tilsatt 5,17 g diisopropyletylamin og det ovennevnte syreklorid, og blandingen ble rørt h time.
Den ble så tilsatt 200 ml eter, og bunnfallet frafiltrert og oppløst i en blanding av 2 0 ml vann og 2 g natriumhydrogenkarbonat. Oppløsningen ble kromatografert på en kolonne av høyporøs polymer (MCI GEL CHP20P Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.). Kolonnen ble så vasket med vann og eluering utført med 10% etanol.
Lyofilisering av fraksjoner inneholdende den forønskede forbindelse ga 2,9 g (47% utbytte) av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C_ .H__ClN-,0-,So , 3Ho0:
J 2422 112' 2
Beregnet (%): C 42,76, H 4,19, N 14,55.
Funnet (%): C 43,05, H 4,39, N 14,26.
IR spektrum vKBrcm_1: 1770, 1610, 1525, 1470, 1380, 1350, c max 1310, 1270, 1200.
NMR spektrum (d6~DMSO)6: 1,25(3H,t,J=7Hz), 4,14(2H,q,J= 7Hz), 4,08 og 4,32(2H,ABq,J=18Hz), 5,00(1H,d,J=5Hz), 5,38 (2H,br,s), 5,63(lH,d,d,J=5Hz og 8Hz), 7,18(lHs), 7,50(lH,t, J=6Hz), 7,88(lH,t,J=7Hz), 8,2-8,7(3H,m), 8,99(1H,d,J=7Hz).
Eksempel 99
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl-3-oksido)-2(Z)-etoksyiminoaceta-mido/-3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
I 20 ml vann ble det oppløst 2,7 g 76-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl-3-oksyd)-2(Z)-etoksyiminoacetamido-3-/Timidazo-/!,2-a7pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat og I, 0 g natrium N-metylditiokarbamat, og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer.
Den ble så tilsatt 20 ml etylacetat, og etter faseseparasjon ble det organiske laget kastet. Det vandige laget ble vasket med to 20 ml porsjoner av etylacetat og så kromatografert på en kolonne MCI GEL CHP20P (Mitsubishi Chemical Industries Ltd.). Den ble så vasket med vann ut eluering ble utført med 10% etanol. Fraksjoner inneholdende det forønskede produkt ble konsentrert, hvoretter konsentratet ble kromatografert på en Cephadex LH-20, Pharmacia, kolonne, idet man brukte vann som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende det forønskede produkt ble konsentrert og lyofilisert til 830 ml (35% utbytte) av tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C22H21<N7>°6S2"3H2°:
Beregnet (%): C 44,21, H 4,55, N 16,41.
Funnet (%): C 43,98, H 4,29, N 16,20.
IR spektrum v<KBrc>m~<1>: 1760, 1610, 1525, 1440, 1380, 1350,
max
1270, 1200.
NMR spektrum (d6-DMSO)6: 1,22(3H,t,J=7Hz) , 3,02 og 3,41(2H, ABq,J=18Hz), 4,17(2H,q,J=7Hz) , 4 , 96(1H,d,J=5Hz), 5,39(2H, br,s), 5,60(lH,d,d,J=5Hz og 8Hz), 7,00(lH,s), 7,50(lH,t, J=6Hz), 8,00(1H,t,J=7Hz), 8,3-8,7(3H,m), 8,97(1H,d,J=7Hz), II, 63(lH,d,J=8Hz).
NMR (D20)6: 1,35(t,3H,J=7Hz), 3,20 og 3,55(2H,ABq,J=18Hz), 4,33(2H,q,J=7Hz), 5,20(1H,d,J=5Hz), 5,26 og 5,44(2H,ABq,J= 14Hz), 5,85(lH,dmJ=5Hz), 7,12(lH,s), 7,42-7,62(lH,m), 7,85-8,20(3H,m), 8,73(1H,d,J=7Hz).
Eksempel 100
7s-amino-3-/imidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
78-amino-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og imidazo/1,2-a/pyridin, ble reagert på samme måte som beskrevet i eksempel 42, noe som ga tittelforbindelsen. IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1760, 1610, 1535.
max
NMR spektrum (dg-DMSO-DCl)6: 3,35 og 3,64(2H,ABq,J=18Hz), 4,94-5,85(4H,m), 7,42-7,67(lH,m), 7,80-8,50(4H,m), 8,85-9,05(lH,m).
Eksempel 101
7 6-formamido-3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat. 7 8-formamido-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre og imidazo/1,2-a7pyridin ble reagert på samme måte som beskrevet i eksempel 42, noe som ga tittelforbindelsen. Elementæranalyse for C^gH^N^O^S. 2^0:
Beregnet C 48,73, H 4,60, N 14,21.
Funnet C 47,02; H 4,63, N 13,85.
IR spektrum v^^m"<1>: 1770, 1670, 1600, 1520.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 3,01 og 3,46(2H,ABq,J=18Hz), 4,96 (lH,d,J=5Hz), 5,30 og 5,48(2H,ABq,J=15Hz), 5,60(1H,d,d,J= 5Hz og 8Hz), 7,4-7,66(lH,m), 7,84-8,20(2H,m), 8,34-8,80 (3H,m), 8,85-9,20(2H,m).
Eksempel 102
7 6-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.butoksykarbo-ny lok syimino )acetamido/-3-/Timidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl )metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
En blanding av 3,0 g 76-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2 ( Z) - (tert.. -butoksykarbonylmetoksyimino) acetamido7-3- (3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, 3,0 g imidazo/1, 2-a/pyridin og 3,0 g natriumjodid i 20 ml 50% vandig acetonitril ble rørt ved 70° i 90 minutter.
Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen kromatografert på 50 g av en silisiumdioksydgel kolonne. Kolonnen ble vasket med 0,2 1 aceton og så med 1 liter aceton:vann = 20:1. Sluttproduktet ble så eluert med aceton: vann = 3:1. Fraksjoner inneholdende den forønskede forbindelsen ble konsentrert og kromatografert på en kolonne av Sephadex LH-20, Pharmacia Inc., Sverige, med vann som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende den forønskede forbindelse ble konsentrert, og resten ble lyofilisert til tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C2gH25ClN.7O.7S2 . 2H20:
Beregnet (%): C 47,96, H 4,50, N 15,06.
Funnet (%): C 47,70, H 4,88, N 14,77.
IR spektrum ^^cm"1: 1760, 1670, 1610 , 1530, 1440 , 1370,
IT13.X
1310.
NMR spektrum (dg-DMSO) 6; l,38(9H,s), 2 , 90 (lH,mABqx3s, J=18Hz ) , 4,48(2H,s), 4,97(lH,d,J=5Hz), 5,25 og 5,49(2H,ABq,J=14Hz), 5,58(lH,d,d,J=5Hz og 8Hz), 7,34(2H,br,s), 7,52(1H,t,J=8Hz), 8,00(lH,t,J=8Hz), 8,40(lH,br,s), 8,52(1H,br,s), 8,70(lH,d,
J=9Hz), 8,94(lH,d,J=6Hz), 9,27(1H,d,J=8Hz).
Eksempel 103
7B ~/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(karboksymetoksy-imino)acetamido/-3-/7imidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/- 3-cefem-4-karboksylat mononatriumsalt.
10 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt 0,28 g 7B-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.-butoksykarbonylmetoksyimino)-acetamido/-3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl7-3-cefem-4-karboksylat og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble så konsentrert, og resten oppløst i en blanding av 2 g bikarbonat i 15 ml vann, og så kromatografert på en kolonne av MCI GEL CHP20P (150-300 mesh), Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japan). Kolonnen
ble vasket med 0,8 1 vann, hvoretter produktet ble eluert med 7,5% etanol i vann. Fraksjoner inneholdende den for-ønskede forbindelse ble konsentrert, hvoretter resten ble lyofilisert til tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C22H17<C>lN7Na07S2.3H20:
Beregnet (%): C 39,55, H 3,47, N 14,68.
Funnet (%): C 39,26, H 3,70, N 14,39.
IR spektrum vKBrcm~1: 1760, 1610, 1530, 1400, 1360, 1310. ^ max NMR spektrum (d6-DMSO)6: 3 ,02 (1H, ABqxJj, J=18Hz), 4,22(2H, br,s), 4,97(lH,d,J=5Hz), 5,38(2H,br,s), 5,64(1H,d,d,J=5Hz og 8Hz), 7,35(2H,br,s), 7,49(1H,t,J=7Hz), 7,98(1H,t,J=8Hz), 8,3-8,7(3H,m), 8,96(1H,d,J=8Hz), 11,85(1H,d,J=8Hz).
Eksempel 104
7B-/2-(2-amino-5-bromtiazol-4-yl)- 2(Z)-(karboksymetoksy-imino)acetamido/-3-/^imidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl7-3-cefem-4-karboksylat mononatriumsalt.
i) 7 6~/2-(2-amino-5-bromtiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.-butoksy-karbony lmetoksyimino)acetamidg7~3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og imidazo/1,2-a/pyridin ble reagert som beskrevet i referanseeksempel 40, noe som ga 76-/2-(2-amino-5-bromtiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.-butoksykarbonyl-metoksyimino)acetamido/-3-/Timidazo/l,2-a/-pyridinium-l-yl)metyl7-3-cefem-4-karboksylat.
TLC (acetonitril:vann=6:1, Silicagel art. 5715, Merck),
Rf 0,15.
ii) 7 6~/2-(2-amino-5-bromtiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.-butoksy-karbony lmetoksyimino) acetamido7-3-/?imidazo/I,2-a/pyridinium-l-yl )metyl7~3-cefem-4-karboksylat fremstilt som under avsnitt i), ble behandlet som beskrevet i eksempel 102,hvorved man fikk fremstilt tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C22H17<B>rN7Na07S2.2H20:
Beregnet (%): C 38,05, H 3,05, N 14,12.
Funnet (%); C 37,88, H 3,31, N 14,00-.
IR spektrum \>KBrcm-1: 1760, 1605, 1530, 1400, 1360, 1310. c max NMR spektrum (D20)6: 3,06 og 3,55(2H,ABq,J=18Hz), 5,22(1H d,J=5Hz), 5,34(2H,br,s), 5,87(1H,d,J=5Hz), 7,49(1H,t,J=6 Hz), 8, 05 ( 3H,br, s) , 8, (lH,br, s) , 8, 69 (1H, d, J=6Hz ) .
Eksempel 105
76-/2-(2-amino-5-bromtiazol-4-yl)-2 (Z)-(karboksymetoksy-imino)acetamido/-3-/T6-klorimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)-metyl/-3-cefem-4-karboksylat mononatriumsalt.
i) 7 6-/2-(2-amino-5-bromtiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.butoksy-karbony lmetoksyimino)acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylat og 6-klorimidazo/l,2-a/pyridin ble reagert som beskrevet i referanseeksempel 40, hvorved man fikk fremstilt 76-/2-(2-amino-5-bromtiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)acetamido/-3-/(6-klor-imidazo/I,2-a7pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat. TLC (acetonitrilrvann = 6:1, silikagel art. 5715, Merck). Rf 0,19.
ii) 7B-/2-(2-amino-5-bromtiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.butoksy-karbony lmetoksyimino ) acetamido7-3-/T6-klorimidazo/l,2-a/~ pyridinium-l-yl)metyl7-3-cefem-4-karboksylat fremstilt som under avsnitt i) ble behandlet med trifluoreddiksyre på samme måte som beskrevet i eksempel 102, noe som ga tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C22H16<B>rClN7Na07<S>2.2H20<:>
Beregnet (%): C 36,25, H 2,77, N 13,45.
Funnet (%): C 36,01, H 2,99, N 13,16.
IR spektrum v<KBrc>m<_1>: 1760, 1610, 1520, 1400, 1360, 1320.
max
NMR spektrum (d6-DMSO)6: 3,02 og 3,39(2H,ABq,J=18Hz), 4,22 (2H,br,s), 4,96(lH,d,J=5Hz), 5,37(2H,br,s), 5,64(1H,d,d,J= 5Hz og 8Hz), 7,37(2H,br,s), 8,07(1H,d,J=9Hz), 8,36(lH,br, s), 8,52(lH,br,s), 8,64(1H,d,J=10Hz), 9,31(lH,br,s=, 11,85 (lH,d,J=8Hz).
Eksempel 106
7b-{ 2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(karboksymetoksy-imino)acetamido/-3-/T6-klorimidazo/I,2-a7pyridinium-l-yl)-metyl/-3-cefem-4-karboksylat mononatriumsalt.
i) 2 g 7e-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(tert.-butoksykarbonylmetoksyimino)acetamido/-3-(3-oksobutyryloksy-metyl )-3-cefem-4-karboksylsyre ble oppløst i 20 ml trifluoreddiksyre. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så fordampet til tørrhet under redusert trykk,
noe somm ga urent 7B-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(karboksylmetoksyimino)acetamido/-3-(3-oksobutyryloksy-metyl )-3-cefem-4-karboksylsyre.
TLC (acetonitril:vann = 4:1; Silicagel Art. 5715, Merck).
Rf 0,62.
ii) Hele mengden av 76-( 2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(karboksymetoksyimino)acetamido/-3-(3-oksobutyryloksy-metyl )-3-cefem-4-karboksylsyre, 2,5 g 6-klorimidazo-/l,2-a/pyridin og 2 g natriumjodid ble blandet i 20 ml 50% acetonitril i vann, og blandingen ble holdt på 70° i 90 minutter under røring, og så avkjølt til romtemperatur. 2 g natriumbikarbonat ble tilsatt reaksjonsblandingen, som så ble kromatografert på en kolonne av 50 g silisiumdioksydgel. Kolonnen ble vasket med 0,3 1 aceton og så med 0,5 1 aceton-.vann = 8:1, hvoretter produktet ble eluert med aceton: vann = 5:2. Fraksjoner inneholdende den forønskede forbindelse ble konsentrert, og residuet plassert på en kolonne av Sephadex LH-20, Pharmacia Inc., Sverige, og eluert med vann. Fraksjoner inneholdende den forønskede forbindelse ble lyofilisert til tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C22H16Cl2N7NaC>7S2•2H20:
Beregnet (%): C 38,60, H 2,95, N 14,33.
Funnet (%): C 38,40, H 2,99, N 14,06.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1770, 1680, 1620, 1520, 1440, 1320.
max
NMR spektrum (dg-DMS0)6: 2,04 og 3,40 (2H,ABq,J=18Hz), 4,25(2H,br,s), 4,97(1H,d,J=5Hz), 5,40(2H,br,s), 5,66(lH,d,d, J=5Hz og 8Hz), 7,31(2H,br,s), 8,05(1H,d,J=6Hz), 8,40(lH,d, J=3Hz), 8,85(lH,d,J=7Hz), 9,28(lH,br.s), 9,77(1H,d,J=6Hz).
Eksempel 107
7 B-/2-(2amino-5-bromtiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoaceta-mido/-3-/7imidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
En oppløsning av 0,40 g 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/-3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)-metyl/-3-cefem-4-karboksylat i 4 ml dimetylformamid, ble tilsatt 0,28 g N-bromsuccinimid under isavkjøling, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 2 timer. Den ble så tilsatt 100 ml dietyleter, og det øvre laget ble fjernet ved avhellning. Resten ble tilsatt 50 ml dietyleter. Uoppløselige salter ble frafiltrert, igjen oppløst i en blanding av 2 ml vann og 2 ml acetonitril, og plassert på en kolonne av 50 g silisiumdioksydgel. Kolonnen ble vasket med 200 ml aceton og 500 ml av en blanding av aceton: vann = 20:1 suksessivt, hvoretter produktet ble eluert med aceton:vann = 3:1. Fraksjoner inneholdende den forønsk-ede forbindelse ble konsentrert, hvoretter konsentratet ble kromatografert på en kolonne av Sephadex LH-20 (Pharmacia, Inc.) med vann. Det eluerte produktet ble lyofilisert, noe som ga tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C_,H, oBrNn0,-S-.H_0:
J 21 18 7 5 2 2
Beregnet (%): C 41,32, H 3,30, N 16,06.
Funnet (%): C 41,32, H 3,45, N 15,79.
KRt — 1
IR spektrum v in 3.xcm : 1765, 1610, 1530, 1450, 1380, 1350, 1310.
NMR spektrum (d6~DMS0)S: 2,98 og 3,43(2H,ABq,J=18Hz), 3,80 (3H,s), 4,98(lH,d, J=5Hz), 5,27 og 5,48(2H,ABq,J=14Hz), 5,60(1H,d,d,JO5Hz og 8Hz), 7,36(2H,br,s), 7,51(1H,t,J=7Hz), 8,00(lH,t,J=8Hz), 8,40(lH,br,s), 8,49(lH,br,s), 8,66(lH,d, J=9Hz), 8,94(lH,d,J=6Hz), 9,42(1H,d,J=8Hz).
Eksempel 108
76-/2-(2-amino-5-jodtiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/(imidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
I 4 ml dimetylformamid ble det oppløst 0,40 g 78-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/-3-/Timi-dazo/1,2-a7pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat. Oppløsningen ble så tilsatt 0,45 g N-jodsuccinimid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble så opparbeidet som beskrevet i eksempel 113, hovrved man fikk fremstilt tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C2^H^gIN7O^S2.H^O:
Beregnet (%): C 38,36, H 3,07, N 14,91.
Funnet (%): 0 38,19, H 3,31, N 14,70.
IR spektrum u^cm"1: 1760, 1670, 1610, 1530, 1380, 1360, 1310,
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 2,96 og 3,36(2H,ABg,J=18Hz), 3,82(3H,s), 4,96(lH,d,J=5Hz), 5,26 og 5,47(2H,ABq,J=14Hz), 5,58(lH,d,d,J=5Hz og 8Hz), 7,32(2H,br,s), 7,50(1H,t,J=7Hz), 8,01(lH,t,J=8Hz), 8,39(lH,br,s), 8,50(1H,br,s), 8,67(lH,d, J=9Hz), 8,93(lH,d,J=6Hz), 9,36(1H,d,J=8Hz).
Eksempel 109
2-(2-kloracetamido-5-bromtiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyimino-eddiksyre og 7e-amino-3-(imidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)-metyl-3-cefem-4-karboksylat difluoracetat ble reagert på samme måte som beskrevet i eksempel 98, hvoretter produktet ble reagert med natrium N-metylditiokarbamat som beskrevet i eksempel 102, hvorved man fikk en forbindelse som hadde et IR og NMR spektrum som var identisk med forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 107.
Eksempel 1. 10
2-(2-kloracetamido-5-jodtiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyimino-eddiksyre og 7B-amino-3-(imidazo/I,2-a/-pyridinium-l-yl)-metyl-3-cefem-4-karboksylatdifluoracetat ble reagert på samme måte som beskrevet i eksempel 98, hvoretter; produktet ble reagert me"d natrium N-metylditiokarbamat som beskrevet i eksempel 99 , hvorved man fikk fremstilt en forbindelse som hadde samme IR og NMR spektrum som forbindelsen hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 108.
Eksempel 111
7B-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoaceta-mido/-3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoeddiksyre
7B-amino-3-(imidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)-metyl-3-cefem-4-karboksylat difluoracetat ble reagert på samme måte som beskrevet i eksempel 101, hvorved man fikk fremstilt tittelforbindelsen .
Elementæranalyse for C23H20ClN7OgS2.2H20:
Beregnet (%): C 44,13, H 3,86, N 15,66.
Funnet (%): C 44,00, H 3,59, N 15,39.
IR spektrum v<maxc>m~<1>: 1760' 1680' 1620, 1530, 1440, 1360. NMR spektrum (dg-DMSO)6: 2 , 99 (1H, ABqx»5, J=18Hz), 3,94(3H, s), 4,38(2H,s), 5,02(lH,d,J=5Hz), 5,24 og 5,49(2H,ABq,J= 14Hz), 5,60(lH,d,d,J=5Hz og 8Hz), 7,38(lH,s), 7,51(lH,t,J= 7Hz), 8,00(lH,t,J=8Hz),8,3-8,6(2H,m), 8,66(1H,d,J=9Hz), 8,94(lH,d,J=7Hz), 9,56(1H,d,J=8Hz).
Eksempel 112 -
7ø-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoaceta-midg7-3-/Timidazo/I,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat ble reagert med natrium N-metylditiokarbamat på samme måte som beskrevet i eksempel 99, hvorved man
fikk fremstilt 7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyimino-acetamido7-3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat, som var identisk med forbindelsen fra eksempel 1.
Eksempel 113
7B-tert.butoksykarbonylamino-3-/T6-cyanoimidazo/l, 2- a/pyridinium-I-yl)metyl7-3-cefem-4-karboksylat.
2 g 7B-tert.-butoksykarbonylamino-3-(3-oksobutyryloksyme-tyl ) -3-cef em-4-karboksylsyre og 1,0 g 6-cyanoimidazo/l,2-a/pyridin ble reagert som beskrevet i eksempel 96 , hvorved
man fikk fremstilt tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C^H^N^Ot-S. 2H2O:
Beregnet (%): C 51,32, H 5,13, N 14,25.
Funnet (%): C 51,09, N 5,01. N 13,95.
IR spektrum vKBrcm-1: 2230, 1760, 1710, 1640, 1610,- 1530, ^ max 1390, 1365.
NMR spektrum (dg-DMSO)6: l,38(9H,s), 2,94 og 3,44(2H,ABq, J=18Hz), 4,90(lH,d,J=5Hz), 5,28 og 5,51(2H,ABq,J=14Hz) , 5,36(1H,d,d,J05Hz og 8Hz), 7,71(1H,d,J=8Hz), 8,32(lH,d, J=10Hz), 8,50(lH,br,s), 8,69(1H,br,s), 8,88(1H,d,J=10hz), 9,77(lH,s).
Eksempel 114
7B-amino-3-/76-cyanoimidazo/l,a-2/pyridinium-l-yl)metyl/- 3-cefem-4-karboksylat ditrifluoracetat.
På samme måte som beskrevet i eksempel 97 , ble 0,3 g 7B-tert.-butoksykarbonylamino-3-/(6-cyanoimidazo/l,2-a/- pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat reagert med 5 ml trifluoreddiksyre, noe som ga tittelforbindelsen.
IR spektrum /^cm"1: 2230, 1780, 1680, 1645, 1530, 1390. NMR spektrum (dg-DMS0)6: 3,28 og 3,56(2H,ABq,J=18Hz), 4,2-5,2(2H,br,), 5,02(1H,d,J=5Hz), 5,10(1H,d,J=5Hz), 5,47 (lH,br,s), 8,26-8,60(4H,m), 9,76(lH,s).
Eksempel' 115
7 B-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoaceta-mido/-3-/T8-fluorimidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)mety1/-3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelsen fremstilt som beskrevet i referanseeksempel
29 og 8-fluorimidazo/1,2-a/pyridin ble reagert som beskrevet i eksempel 42, noe som ga tittelforbindelsen.
NMR spektrum (D20)6: 3,30 og 3,60(2H,ABq,J=18Hz), 4,00(3H, s), 5,22(lH,d,J=4,5Hz), 5,31 og 5,67(2H,ABq,J=15Hz), 5,85 (lH,d,J=4,5Hz), 7,32-8,68(5H,m).
Eksempel 116
7B-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoaceta-midg/-3-/Timidazo/l,5-a/pyridinium-2-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelsen hvis fremstilling er beskrevet i referanseeksempel 29, og imidazo/1,5-a/pyridin ble reagert som beskrevet i eksempel 42, noe som ga tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C^H^<g>C<l>^C^S,,. 5/2H20:
Beregnet (%): C 42,53, H 3,91, N 16,53.
Funnet (%): C 42,33, H 3,16, N 16,82.
KBr — T_
IR spektrum v^cra : 3375, 3100, 1768, 1665, 1610, 1535, 1018.
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 3,21(lH,ABq, x h, J=17Hz), 3,79 (3H,s), 5,00(lH,d,J=5Hz), 5,10 og 5,53(2H,ABq,J=13Hz9;
5,62(lH,d,d,J=4,2Hz og 8,1Hz), 7,00-8,77(4H,m), 7,35(2H, br,s), 9,42(lH,d,J=8,5Hz), 10,00(1H,br,s).
Eksempel 117 7 6-/2-(2-amino-5-klortiåzol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetamido/- 3-/(imidazo/1,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
i) Ved å gå ut fra 2-(5-klor-2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2(Z)-etoksyimino eddiksyre, fikk man fremstilt 76-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 29.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 3300, 1770, 1620, 1530.
rricix
NMR spektrum (dg-DMS0)6: 1,27(3H;t,J=7Hz), 2,20(3H,s), 3,3-3,8(2H,M), 3,62(2H,s), 4,17(2H,q,J=7Hz), 4,83 og 5,09 (2H,ABq,J=12Hz), 5,13(1H,d,J=5Hz), 5,81(1H,d,d,J=5Hz og 8Hz), 6,63(lH,br,s), 7,24(2H,br,s), 9,50(IH,d,J=8Hz).
ii) 7 6-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-etoksyimino-acetamido/-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og imidazo/1,2-a/pyridin ble reagert som beskrevet i eksempel 42 til tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for <C>22<H>20<C>lN7O5S2.2H20:
Beregnet (%): C 44,18, H 4,04, N 16,39.
Funnet (%): C 44,04, H 3,87, N 16,13.
IR spektrum vKBrcm-1: 3400, 1765, 1605, 1520.
v max '
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 1,20(3H,t,J=7Hz), 3,00 og 3,43 (2H,ABq,J=17Hz), 4,08(2H,q,J=7hz), 4,99)1H,d,J=5Hz), 5,2-5,6(2H,m), 5,62(lH,d,d,J=5Hz og 8Hz), 7,34(2H,br,s), 7,4-7,6(lH,m), 7,9-8,l(lH,m), 8,4-8,8(3H,m), 8,8-9,0(lH,m), 9,40(lH,d,J=8Hz).
Eksempel 118
7s-/~2-(2-amino-5-klortiazol-5-yl)-2(Z)-(2-kloretoksyimino)-acetamido7-3~/Timidazo/1, 2-a/pyridinium-l-yl) -metyl7-3-cefem-4-karboksylat.
i) 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2(Z)-(2-kloretoksyimino)-eddiksyre og N-klorsuccinimid ble reagert som beskrevet i eksempel 37, hvorved man fikk fremstilt 2-(2-kloracetamido-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(2-kloretoksyimino)eddiksyre.
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 1720, 1650, 1530.
max
ii) 2-(2-kloracetamido-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(2-klor-etoksyimino ) eddiksyre fremstilt som beskrevet under avsnitt i), ble reagert med 78-amino3-(3-oktosubutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre på samme måte som beskrevet i eksempel 29, hvorved man fikk fremstilt 7B-/2-(2-amino-5-klor-tiazol-4-yl)-2(Z)-(2-kloretoksyimino)acetamido7~3-(3-okso-butyryloksymetyl ) -3-cef em-4-karboksylsyre .
IR spektrum v<KBr>cm<-1>: 3300, 1765, 1700, 1615, 1525.
max
iii) 78-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(2-kloretoksy-imino )acetamido7-3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og imidazo/1,2-a7pyridin ble reagert som beskrevet i eksempel 42 til tittelforbindelsen. Elementæranalyse for C^li^C^NgO^S,,. 3H20:
Beregnet (%): C 43,09, H 3,93, N 17,48.
Funnet : C 42,89, H 3,69, N 17,21.
IR spektrum v^^nf1: 3400, 1760, 1610, 1520.
c max NMR spektrum (dg-DMSO)5: 3,00 og 3,46(2H,ABq, J=18Hz), 3,6-3,9(2H,m), 4,1-4,4(2H,m), 5,00(1H,d,J=5Hz), 5,12 og 5,27(2H,ABq,J=13Hz), 5,60(1H,d,d,J=5Hz og 8Hz), 7,25(2H,br, s), 7,4-7,6(lH,m), 7,9-8,1(1H,m), 8,3-8,7(3H,m), 8,8-9,0(lH, m), 9,38(lH,d,J=8Hz).
Eksempel 119
7 B-/2-(2-aminooksazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetamidg/- 3-/Timidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/-3-cefem-4-karboksylat .
i) En suspensjon av 8,25 g 2-(2-kloracetamidooksazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoeddiksyre i 60 ml diklormetan ble under avkjøling til -30° tilsatt 7,23 g fosforpentaklorid. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i 5 minutter og så
under isavkjøling h time. Den ble så tilsatt 100 ml heksan, det utfelte bunnfall ble frafiltrert og man fikk det tilsvarende syrekloridet. Dette syrekloridet ble tilsatt en oppløsning av 8,1 g 7B-aminocefalosporaminsyre og 14,8 ml N,0-bistrimetylsilylacetamid i diklormetan under isavkjøl-ing, og blandingen ble rørt i 1 time. Den ble så helt over i 200 ml isbad, og etter 10 minutters røring og juster-ing til pH 2 ved tilsetning av natriumbikarbonat, ble blandingen ekstrahert med 300 ml metyletylketon. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og oppløsnings-midlet ble avdampet, noe som ga 6,7 g urent 7B-/2-(2-(klor-acetamidooksazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetamido/-cefalospo-raninsyre.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 1780, 1730, 1625, 1520, 1380.
max
NMR spektrum (dg-aceton-D20)6: 1,32(3H,t,J=7Hz), 2,04(3H,s), 3,44 og 3,70(2H,ABq,J=18Hz), 4,38(2H,s), 4,40(2H,q,J=7Hz), 4,82 og 5,60(2H,J=13Hz), 5,20(1H,d,J=5Hz), 5,88(1H,d,J=5
og 7Hz), 8,42(lH,s).
ii) En oppløsning av 6,5 g 7B-/2-(2-kloracetamidooksazol-4-yl9-2(Z)-etoksyiminoacetamido/cefalosporaninsyre, 3,16 natrium N-metylditiokarbamat og 1,0 g natriumbikarbonat i 50% vandig tetrahydrofuran lbe rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble rystet med 100 ml etylacetat,
og den vandige fasen ble utskilt, vasket 2 ganger med 100 ml etylacetat og så kromatografert på en kolonne av MCI
GLE CHP 20P (150-200 mesh, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japan), med vandig etanol. Eluatet inneholdende
den forønskede forbindelsen ble lyofilisert til 2,8 g natrium 76-/2-(2-aminooksazol-4-yl)-2Z()-etoksyiminoacetamidg/- cefalosporanat.
Elementæranalyse for C-j^H^Nt-G^SNa. 2H20:
Beregnet (%): C 39 , 92 , H 4,34 , N 13,69 .
Funnet (%): C 39,76, H 4,21, N 13,64.
IR spektrum vKBrcm_1: 1760, 1660, 1620, 1510, 1400. ^ max NMR spektrum (dg-aceton-D20)6: 1,40(2H,t,J=7Hz), 2,14(3H,s), 3,38 og 3,71(2H,ABq,J=18Hz), 4,46(2H,q,J=7Hz), 5,92(lH,d, J=5Hz), 8,14(lH,s).
iii) En blanding av 1,0 g natrium 7B-/2-(2-aminooksazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoacetamidg/cefalosporanat, 2 g imidazo /l,2-a/pyridin og 2 g natriumjodid i 20 ml 50% vandig acetonitril ble holdt på 70° i 4 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble kromatografert på en kolonne av 50g silisiumdioksydgel med 500 ml acetonrvann = 8:1, og så med aceton:vann = 3:1 som erlueringsmiddel. Eluatet inneholdende den for-ønskede forbindelsen bl's konsentrert, og resten kromatografert på en kolonne av MCI GLE CHP20P med vann og så med vandig etanol. Fraksjoner inneholdende den forønskede forbindelse ble konsentrert, og resten ble lyofilisert til tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for <C>22H21N706S.7/2H20:
Beregnet (%): C 45,99, H 4,91, N 17,06.
Funnet : C 46,00, H 4,80, N 16.77
IR spektrum /^cm"1: 1765, 1660, 1620, 1535, 1450, 1385,
rn ci x
1360.
NMR spektrum (dg-aceton-D20)6: 1,37(3H,t,J=7Hz), 3,18 og 3,63(2H,ABq,J=18Hz), 4,42(2H,q,J=7Hz), 5,23(1H,d,J=5Hz), 5,47(2H,br,s), 5,88(1H,d,J=5Hz), 7,58(1H,t,J=7Hz), 7,9-8,5(4H,m), 8,86(lH,d,J=6Hz), 8,10(lH,s).
Eksempel, 120 _
7B-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-etoksyiminoaceta-amido/-3-/76-cyanoimidazo/l,2-a/pyridinium-l-yl)metyl/- 3-cefem-4-karboksylat.
Forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 120 og 6-cyanoimidazo/l,2-a/pyridin ble reagert som beskrevet i eksempel 42, hvorved man fikk fremstilt tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for 02311.^01^0^82 . 3H20:
Beregnet (%): C 43,09, H 3,93, N 17,48.
Funnet (%): C 43,19, H 3,69, N 17,39.
IR spektrum v<*Br>cm<_1>: 3350, 2250, 1760, 1610, 1520.
rrtciX
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 1,20(3H,t,J=7Hz), 2,99 og 3,46 (2H,ABq,J=18Hz), 4,07(2H,q,J=7Hz), 5,00(1H,d,J=5Hz), 5,30
og 5,53(2H,ABq,J=15Hz), 5,64(1H,d,d,J05Hz og 8Hz), 7,33 (2H,br,s), 8,2-9,0(4H,m), 9,41(1H,d,J=8Hz), 9,78(1H,
br.s).
Eksempel i2i
7 B-/2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2(Z)-(1-karboksyl-l-metyletoksyimino)acetamidg/-3-/T6-cyanoimidazo/l,2-a/- pyridinium-l-yl)metyl7_3-cefem-4-karboksylat mononatriumsalt.
Forbindelsen fremstilt som beskreveti referanseeksempel
39 og 6-cyanoimidazo/l,2-a/pyridin ble reagert som beskrevet i eksempel 84, hvorved man fikk fremstilt tittelforbindelsen.
Elementæranalyse for C25H20<C>lNgO7S2•7/2H20:
Beregnet (%): H 40,99, H 3,71, N 15,29.
Funnet (%): H 41,09, H 3,62, N 15,12.
IR spektrum v<KBr>cm<_1>: 2250, 1760, 1600, 1520, 1400.
max
NMR spektrum (dg-DMSO)6: 1,21(6H,br,s), 2,05 og 2,45(2H,ABq, J=18Hz), 4,98(lH,d,J=5Hz), 5,2-5,7(2H,m), 5,73(1H,d,d,J=5
Hz og 9Hz), 7,30(2H,br,s), 8,2-8,9(4H,m), 9,87(lH,br,s), ll,45(lH,d,J=9Hz).
Eksempel 122
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/- 3-/?5-amino-3-karboksy-2-metylimidazo/12,-a/pyridinium-1-yl)-metyl/-3-cefem-4-karboksylat.
7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2(Z)-metoksyiminoacetamido/-
3-(3-oksobutyryloksymetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre og 5-amino-3-karboksy-2-metylimidazo/I,2-a/pyridin ble reagert som beskrevet i eksempel 42, hvorved man fikk fremstilt tittelforbindelsen.
IR spektrum v KBr 'cm — 1: 1760, 1670, 1610, 1530.
mcix NMR spektrum (dg-DMSO)6: 2,34(3H,s), 3,09 og 3,46(2H,ABq, J=18Hz), 3,80(3H,s), 5,01(1H,d,J=4,5Hz), 5,14-5,70(3H,m), 6,73(lH,s), 7,98-8,4(2H,m), 8,5-8,72(lH,m).
Sammenligningsdata for antibakteriell aktivitet
1. Testede bakterier
S.a.: Staphylococcus areus FDA 209P
E.c: Escherichia coli NIHj JC-2
S.m.: S. marcescens IFO 12648
P.v.: P. vulgaris sIFO 3988
P.s. Pseudomonas aeruginosa IFO 3455
2. Testmetode
De minimale inhiberende konsentrasjoner av forbindelsene
/hvor forbindelsene A, B, C og D er forbindelser med formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen, og forbindelsene E og F er forbindelser som er kjent fra EP-A-62321_7 ble bestemt ifølge agar-fortynningsmetoden. Således ble 1,0 ml vandig oppløsning av de testede forbindelsene som var fortynnet ved seriefortynning helt i en test-petriskål, hvoretter 9,0 tryptikase-soyaagar ble helt i skålen, og blanding ble foretatt. På den plantede agarplaten ble det utstrøket en løkke full av bakterie-suspensjon (ca. 10 Q CFU/ml) av testorganisme.
Etter inkubasjon med 37°C i 18 timer ble det laveste konsentra-sjonen av testforbindelsene i mediet som forårsaket tilsyne-latende fullstendig inhibering av vekst av testmikroorganismen, tatt for å være minimal inhiberende konsentrasjon (MIC).
3. Resultater
Fra de oppnådde i det følgende angitte data vil det fremgå
at forbindelsene (A, B) som har en kondensert imidazolylgruppe ved 3-stillingen i forbindelsene i foreliggende oppfinnelse har meget forbedrede antibiotiske egenskaper sammenlignet med forbindelsene (E, F) som har en monocyklisk imidazolyl (E) eller pyrazolyl (F). Dessuten, selv i tilfelle hvor de forbindelser (C, D) som har en kondensert pyrazolyl ved 3-stillingen (i motsetning til 3-pyrazolylforbindelser som konkret er beskrevet i EP-A-62321), så er den antibakterielle aktiviteten høyere enn for E og F.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:
    hvor R står for (1) en gruppe med formelen: 1 2 hvor R er amino eller en beskyttet aminogruppe; R er hydrogen eller halogen; R 3 1er (a) en C-j_g alkylgruppe som kan være substituert ned karboksyl, C^_10 alkoksy-karbonyl, halogen, karbamoyl, C3_-]0 cykloalkyl, Cg_i0 aryl, hydroksyl, Cj.g alkoksy eller cyano, (b) en C2_g alkenylgruppe, (c) en C2_6 alkynylgruppe eller (d) en C3_^q cykloalkylgruppe; n er 0 eller 1, (2) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(C1_4 alkanoylamino)-acetyl, (3) 2-(2-aminooksazol-4-yl)-2-(C^_g alkoksyimino)-acetyl, eller
    Z står for S eller S —> 0,
    A © står for en imidazol jj■ — \ ,2-a—/pyridinium-1 -yl, imidazo-f\ ,2-b/pyridazinium-l-yl, imidazo/T,5-a7pyridinium-2-yl, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolium-7-yl, imidazo[1,2-c]-pyrimidinium-l-yl, imidazo[1,2-a]pyrimidinium-l-yl, imidazo[2,1-b]tiazolium-7-yl, tiazolo[3,2-a]benzimida-zolium-l-yl, eller imidazo[1,2-a]kinolinium-l-yl-gruppe som kan være substituert med C1-fi alkyl, C,_fi alkoksy, benzyloksy, C1-6 alkyltio, amino, di-C^_6 alkylamino-C^_6 alkyl, morfolino-Cj_g alkyl, nitro, halogen, cyano, cyano-C^_g alkyl, ci_^g alkoksy-karbonyl, karboksyl, karbamoyl, hydroksy, C-^g alkanoyl-amino, hydroksyiminometyl eller halogeno-C^_g alkyl, eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav,
    karakterisert ved at man (1) lar en forbindelse med formelen:
    hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt eller ester derav, reagere med en karboksylsyre med den generelle formel R°OH hvor R° har den ovenfor angitte betydning, eller et salt eller reaktivt derivat derav, eller (2) lar en forbindelse med formelen:
    hvor R<5> står for hydroksylgruppe, acyloksygruppe, karbamoyloksygruppe, substituert karbamoyloksygruppe eller halogenatom, og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt eller ester derav, reagere med en eventuelt substituert imidazol som danner en kondensert ring ved 2,3- eller 3,4-stillingen eller et salt derav, hvoretter om ønsket, en således oppnådd forbindelse om
    dannes til et farmasøytisk akseptabelt salt, fulgt, om
    ønsket, av fjerning av beskyttelsesgruppen.
NO851538A 1984-04-23 1985-04-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser. NO165842C (no)

Priority Applications (29)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/726,438 US4788185A (en) 1984-04-23 1985-04-23 Cephalosporin compounds
NO85854730A NO167293C (no) 1984-04-23 1985-11-26 Mellomprodukter.
AT86102584T ATE89826T1 (de) 1985-03-01 1986-02-27 Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
DE8686102584T DE3688477T2 (de) 1985-03-01 1986-02-27 Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
EP86102584A EP0203271B1 (en) 1985-03-01 1986-02-27 Antibacterial compounds, their production and use
NO860725A NO166283C (no) 1985-03-01 1986-02-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(z)-substituertoksyiminoacetamido)-3-(heterocyclylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyrederivater.
KR1019860001441A KR930007265B1 (ko) 1985-03-01 1986-02-28 항균 화합물의 제조방법
GR860575A GR860575B (en) 1985-03-01 1986-02-28 Antibacterial compounds their production and use
AR86303255A AR241534A1 (es) 1985-03-01 1986-02-28 Compuestos de 7-(2-(5-amino-1,2,4-tiazol-3-il)-2-alcoxiimino-acetamido)-3-metil-imidazo piridinio o imidazo-pirimidinio-3-cefem-4-carboxilato y sus sales.
CA000502935A CA1295995C (en) 1985-03-01 1986-02-28 Antibacterial compounds, their production and use
CN86102034A CN1030657C (zh) 1985-03-01 1986-02-28 抗菌化合物的生产方法
PCT/JP1986/000099 WO1986005183A1 (en) 1985-03-01 1986-02-28 Antibacterial compounds, their production and use
JP61044991A JPS62149682A (ja) 1985-03-01 1986-02-28 抗菌性化合物
ES552525A ES8705892A1 (es) 1985-03-01 1986-02-28 Un metodo para preparar derivados de cefem
US06/834,969 US4864022A (en) 1985-04-17 1986-02-28 3-Condensed imidazolium-cephem compounds
HU86853A HU198726B (en) 1985-04-17 1986-02-28 Process for producing new cefemcarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions comprising same
FI860870A FI85858C (fi) 1985-03-01 1986-02-28 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska 3-kondenserade imidazoliumcefemfoereningar.
NZ215333A NZ215333A (en) 1985-03-01 1986-02-28 Cephem compounds and pharmaceutical compositions
AU54168/86A AU598728B2 (en) 1985-03-01 1986-02-28 Antibacterial compounds, their production and use
IE54886A IE60163B1 (en) 1985-03-01 1986-02-28 Antibacterial compounds, their production and use
DK93586A DK93586A (da) 1985-03-01 1986-02-28 Cephemforbindelser samt deres fremstilling og anvendelse
PT82123A PT82123B (pt) 1985-03-01 1986-02-28 Processo para a preparacao de compostos cefem com propriedades bactericidas e de composicoes farmaceuticas que os contem
ES557182A ES8801289A1 (es) 1985-03-01 1986-11-03 Un metodo para preparar derivados de cefem
ES557183A ES8801290A1 (es) 1985-03-01 1986-11-03 Un metodo para preparar derivados de cefem
US07/331,192 US4962100A (en) 1985-04-17 1989-03-28 3-Condensed imidazolium-cephem compounds
AR90316105A AR247398A1 (es) 1985-03-01 1990-02-07 Procedimiento para preparar compuestos de de 7-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3- il)-2-alcoxiimino-acetamido)-3-metil-imidazopir idio o imidazopiridazinio-3 cefem-4-carboxilato
JP16978090A JPH0730089B2 (ja) 1985-03-01 1990-06-29 抗菌性化合物
SU925052288A RU2059641C1 (ru) 1985-03-01 1992-06-30 Производные цефалоспорина и их фармацевтически приемлемые соли, антибиотическая фармацевтическая композиция, производное цефалоспорина и его аддитивная соль с галоидводородной кислотой
US08/041,849 US5409919A (en) 1985-04-17 1993-04-02 Pharmaceutically acceptable salt of 7B-[2-(5-amino-1,2,4-thio-diazol-3-yl)-2(Z)-metho-xyiminoacetamido]-3-[(imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl)methyl]-3-cephem-4-carboxylate and composition comprising same

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1984/000212 WO1985004879A1 (fr) 1984-04-23 1984-04-23 Nouveaux composes de cephem
PCT/JP1984/000270 WO1985005620A1 (en) 1984-05-25 1984-05-25 Cephem compounds
PCT/JP1985/000102 WO1986005184A1 (en) 1985-03-01 1985-03-01 Antibacterial compound

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO851538L NO851538L (no) 1985-10-24
NO165842B true NO165842B (no) 1991-01-07
NO165842C NO165842C (no) 1991-04-17

Family

ID=27304399

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851538A NO165842C (no) 1984-04-23 1985-04-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
NO85854730A NO167293C (no) 1984-04-23 1985-11-26 Mellomprodukter.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO85854730A NO167293C (no) 1984-04-23 1985-11-26 Mellomprodukter.

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0160252B1 (no)
JP (1) JPH07103130B2 (no)
KR (2) KR920008945B1 (no)
AU (1) AU580995B2 (no)
CA (1) CA1283096C (no)
DE (2) DE3586547T2 (no)
ES (4) ES8606362A1 (no)
FI (1) FI851592L (no)
GR (1) GR850965B (no)
NO (2) NO165842C (no)
NZ (1) NZ211858A (no)
PH (1) PH23134A (no)
PT (1) PT80328B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds
EP0203271B1 (en) * 1985-03-01 1993-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibacterial compounds, their production and use
ATE89826T1 (de) * 1985-03-01 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4921851A (en) * 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
JP2519054B2 (ja) * 1986-06-09 1996-07-31 武田薬品工業株式会社 新規セフェム化合物
DE3707019A1 (de) * 1987-03-05 1988-09-15 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4933334A (en) * 1987-12-04 1990-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic composition
AU615966B2 (en) * 1987-12-04 1991-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Crystals of cephem hydrochloride
EP0444549B1 (en) * 1990-03-01 1995-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazines their production and use
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
EP1618106B1 (en) * 2003-04-30 2009-11-25 Trine Pharmaceuticals, Inc. Carbacephem beta-lactam antibiotics
MX2011004636A (es) 2008-10-31 2011-06-20 Shionogi & Co Cefarosporinas que tienen un grupo catecol.
JP5909441B2 (ja) 2010-04-05 2016-04-26 塩野義製薬株式会社 カテコール基を有するセフェム化合物
TWI547496B (zh) 2011-10-04 2016-09-01 葛蘭素集團公司 抗菌化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165430A (en) * 1976-03-19 1979-08-21 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
ES8306160A1 (es) * 1981-04-03 1983-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co "procedimiento para preparar un nuevo compuesto de cefem".
DE3336757A1 (de) * 1983-10-08 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ES553666A0 (es) 1987-06-16
ES557129A0 (es) 1987-12-01
NO851538L (no) 1985-10-24
EP0160252A3 (en) 1987-01-14
ES8800950A1 (es) 1987-12-01
EP0160252B1 (en) 1992-08-26
ES8707245A1 (es) 1987-07-16
NO167293B (no) 1991-07-15
NZ211858A (en) 1988-08-30
NO165842C (no) 1991-04-17
JPS60231684A (ja) 1985-11-18
KR920008953B1 (ko) 1992-10-12
FI851592A0 (fi) 1985-04-22
DE3586547D1 (de) 1993-02-04
GR850965B (no) 1985-11-25
KR920008945B1 (ko) 1992-10-12
NO854730L (no) 1985-10-24
JPH07103130B2 (ja) 1995-11-08
FI851592L (fi) 1985-10-24
CA1283096C (en) 1991-04-16
ES549180A0 (es) 1987-07-16
PT80328A (en) 1985-05-01
PH23134A (en) 1989-05-11
PT80328B (en) 1987-02-16
AU4170085A (en) 1985-10-31
EP0160252A2 (en) 1985-11-06
ES8706692A1 (es) 1987-06-16
ES542447A0 (es) 1986-04-01
AU580995B2 (en) 1989-02-09
DE3586547A1 (no) 1993-02-04
ES8606362A1 (es) 1986-04-01
KR850007427A (ko) 1985-12-04
NO167293C (no) 1991-10-23
DE3586547T2 (de) 1993-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO165842B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
CZ287296A3 (en) Cephalosporin antibiotics and antibacterial preparations in which they are comprised
NO166283B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2(z)-substituertoksyiminoacetamido)-3-(heterocyclylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyrederivater.
US4966900A (en) Cephalosporin β-lactam compound and medicinal composition
NO852294L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme cefemforbindelser.
FI85858C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska 3-kondenserade imidazoliumcefemfoereningar.
US4788185A (en) Cephalosporin compounds
US5281589A (en) 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
US4695639A (en) Thiazole derivatives
EP0315997B1 (en) Cephalosporin compounds and antibacterial agents
NO161566B (no) Analogifremg. for fremst. av terapeutisk virksomme, antibakterielle 7-beta-(alfa-syn-metoksyimino-alfa-(2-aminotiazol-4-yl)-acet-amido)-3-((1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl)-3-cefem-4 karboksylsyre og c1-c6-alkylderivater derav.
JP2533711B2 (ja) 新規なセファロスポリン化合物およびその製法
US4874856A (en) 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
NO162470B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktiv ester av 7beta-(2-(2-amino-tiazol-4-yl)acetamido)-3-(((1-(2-dimetylamino-etyl)-1h-tetrazol-5-yl)tio)metyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre.
JPH0613530B2 (ja) セフエム化合物
JPS62158291A (ja) セフアロスポリン誘導体
US4198504A (en) [3-(Pyridinium)-7-(naphthyiridinyl carbonylamino)acetamido]cephalosporanic acid derivatives
US3743644A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(isothiazol-3-,4-and 5-yl)carbonyl(thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
JPH08151386A (ja) 複素環エチルチオセフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
JPS63152391A (ja) 新規セフェム化合物
KR950008320B1 (ko) 7β-(치환된)아미노-3-치환 세팔로스포란 산 및 에스테르
RU2059641C1 (ru) Производные цефалоспорина и их фармацевтически приемлемые соли, антибиотическая фармацевтическая композиция, производное цефалоспорина и его аддитивная соль с галоидводородной кислотой
JPH0761987A (ja) セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
WO1986005184A1 (en) Antibacterial compound
KR100449775B1 (ko) 신규세팔로스포린유도체및그중간체