KR920008945B1 - 항균 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

항균 화합물의 제조방법

본 발명은 우수한 항균 작용을 갖는 신규의 항균 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

지금까지, 3-위치에 4차 암모니아메틸기 및 동시에 7-위치에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시(또는 치환된 히드록시)아미노아세트아미도기를 갖는 각종 세펨 화합물 또는 그의 유도체가 합성되었으며, 이 화합물에 관한 특허가 출원되었다.[예, 일본국 특허출원 공개소 53-34795, 소 54-9296, 소54-135792, 소 54-154786, 소55-149289, 소57-192394, 소58-159498등]그러나, 3-위치의 4차 암모니아메틸기가 질소-함유 방향족 복소환을 갖는 화합물의 대부분은 그의 고리에 치환제를 갖거나 갖지 않는 모노시클린 피리디늄기를 갖는 화합물이며, 2,3-위치 또는 3,4위치에서 축합고리를 형성하는 이미다졸-1-일기를 갖는 본 발명은 화합물은 어떤 특허출원에도 기재되어 있지 않으며, 그의 합성방법 또한 기재되어 있지 않다.

세펨형 항생물질은 병원균에 의한 인체 및 동물의 질병을 치료하는데 널리 사용된다. 이들 화합물은 페니실린 민감성 환자의 치료뿐만아니라 페니실린형 항생물질에 내성인 박테리아에 대한 활성을 나타내는 세펨형 항생물질이 광범위하게 연구되고 있다.

장기간동안의 연구결과, 세펨 고리의 7-위치에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시(또는 치환 히드록시)이미노아세트아미도기 또는 질소-함유복소한-아미노기를 도입하면 그램-양성 및 그램-음성 박테리아에 대해 활성인 세펨 화합물이 제조된다는 것을 발견 하였으며, 이는 소위 ＂제3세대 세팔로스포린＂이라고 불리는 발전을 가져왔다. 현재, 몇종의 제3세대 세팔로스포린 화합물이 이미 시판되고 있다. 이들 제3세대 세팔로스포린 항생물질의 또 다른 특징은 이들 물질이 페니실린도 또한 직면하고 있는 소위 세팔로스포린 내성 박테리아에 대해 활성이라는 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명의 세펨 화합물은 엔테로박터, 세라티아 또는 슈도모나스 속으로 분류되는 대부분의 병원균에 대해서 뿐만 아니라 인돌 반응에 양성인 몇종의 에스케리카아 콜리, 시트로박터속에 속하는 몇종의 박테리아 및 프로테우스 속에 속하는 대부분의 박테리아에 대해 임상적으로 사용 할 수 있을 정도의 항균 작용을 나타낸다. 이들 제3세대 세팔로스포린 화합물의 기술적 개념을 3-위치에 4차 암모니오메틸기(예, 피리디늄 메틸기) 및 7-위치에 상술한 아미노타아졸릴옥시이미노 아세트아미드 또는 질소함유 복소환어마노기를 동시에 갖는 세펨 화합물 및 그의 옥사-또는 카르바-유도체는 더 우수한 항균작용, 특히 특징적 항균 스펙트럼을 가진다는 것을 시사 하였으며, 이 범주의 각종 화합물이 합성되었다.

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리적 또는 약학적으로 수용 할 수 있는 그의 염 또는 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.

[상기식중, R⁰는 수소원자, 질소함유복소환기, 아실기 또는 에스테르화카르복실기를 나타내고, Z는 S,S→ O,O 또 CH₂를 나타내며, R⁴는 수소원자, 메톡시기 또는 포름아미도기를 나타내고, R¹³은 수소원자, 메텔기, 히드실록시 또는 할로겐 원자를 나타내며, A는 2,3-위치에서 축합고리를 형성하는 임의의 치환된 이미다졸-1-일기를 나타낸다]. 더욱 특별하게는, 본 발명의 항균 화합물은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세펨 화합물(Z=S, S→O)뿐만 아니라 그의 옥사-(Z=O)또는 카르바-(Z=CH₂)유도체로 포함한다.

본 명세서에 세펨 화합물은 ＂미국 화학회 잡지＂84권, P3400(1962)에기재된 ＂세팜＂을 기준으로 명명된 화합물의 군이며, 세팜 화합물 중에서 3,4-위치에 이중결합을 갖는 화합물을 의미한다.

상술한 바와 같이, 3-위치에 4차 암모니오메틸기 및 7-위치에 아미노티아졸릴옥시이미노 아세트 아미도기 또는 질소함유 복소환-아미노기를 동시에 갖는 세펨 화합물 및 그의 옥사-또는 카르바유도체는 더 우수한 항균활성 및 특이한 항균스펙트럼을 갖는다. 3-위치의 4차 암모니오메틸리기로서, 질소-함유 방향족 복소환을 갖는 다수의 화합물이 이미 합성되었으며, 상응하는 특허가 이미 출원되었다. 이들 복소화느이 대부분의 모노시클릭 피리디늄기 또는 그의 고리에 치환제를 갖는 것이며, 2,3-위치 또는 3,4-위치에서 축합환을 형성하는 이미다졸-1-일기를 갖는 본 발명의 화합물은 전혀 합성되지 않았다.

본 발명자들은 이런 구조를 갖는 일반식[Ⅰ]로 표시되는 화합물을 합성하는데 성공하였으며, 그의 항균 합성 및 항균스펙트럼을 시험하여, 화합물[Ⅰ]이 각종 박테리아 특히 상술한 세팔로스포린 내성 박테리아에 대한 강한 항균 작용을 갖는 다는 것 및 슈도모나스 속에 속하는 박테리아에 대한 특이한 항균작용을 나타낸다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

본 명세서에서 사용된 기의 이름 및 기호는 다음을 참고로 한다. 특별히 지시하지 않는 한, 이들 기 및 기호는 각각 다음의 의미를 갖는다.

＂알킬기＂는 바람직하게는 1∼6탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 저급알킬기(이후＂C_1∼C₆알킬기＂로 명명되기도 한다)이며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다.

＂알케닐기＂는 바람직하게는 2∼6탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 저급 알케닐기(이후,＂C_2∼6알킬닐기＂로 명명되기도 한다)이며, 예를 들면 시틀로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헙틸, 노르보르닐 또는 아다만틸이다.

＂시클로알케닐기＂는 바람직하게는 이중 결함을 갖는 5∼6원 지환족 탄환수소기(이후, ＂C_5∼6시클로알케닐기＂로 명명되기도 한다)이며, 예를 들면 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헥사디에닐이다.

＂아릴기＂는 바람직하게는 6∼10탄소원자를 갖는 방향족탄화수소기(이후, ＂C_6∼10아릴기＂로 명명되기도 한다)이며, 예를 들면 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐프로필 또는 나프틸 메틸이다. 또한 C_7∼12아르알킬기는 디-C_6∼10아릴-메틸기 및 트리-C_6∼10아릴-메틸기와 배합되어 ＂C_7∼19아르알킬기＂로 명명되기도 한다.

＂디아릴메틸기＂는 상술한 두 C_6∼10아릴기로 치환된 메틸기(이후, ＂디-C_6∼10아릴-메틸기＂로 명명되기도 한다)를 의미하며, 예를 들면 벤즈히드릴이다.

＂트리아릴메틸기＂의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C_6∼10아릴기이므로, ＂아릴메틸렌＂는 이후 ＂C_6∼10아릴 메틸렌기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤질리덴 (C₆H₅CH=)이다.

＂알콕시기＂의 알틸기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로, 알콕시기＂는 이후 ＂C_1∼6알콕시기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 아밀옥시 또는 헥실옥시이다.

＂시클로알킬옥시기＂의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C_3∼10시클로알킬기 이므로, ＂시클로알틸옥시기＂는 이후 ＂C_3∼10시클로알킬옥시기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 또는 노르보르닐옥시이다.

＂아릴옥시기＂의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C_6∼10아릴기이므로, ＂아릴옥시기＂는 이후 ＂C_6∼10아릴옥시기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 페녹시 또는 나프틸 옥시이다.

＂아르알킬옥시기＂의 아르알킬기는 바람직하게는 상술한 C_7∼19아르알킬기이므로, ＂아르알킬옥시기＂는 이후＂C_7∼19아르알킬옥시기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 나프틸메틸옥시, 벤즈히드릴옥시 또는 트리틸옥시이다.

＂알킬티오기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로, ＂알킬티오기＂는 이후 ＂C_1∼6알킬티오기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 또는 n-부틸티오이다.

＂아미노알킬티오기＂의 알킬티오는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬티오기이므로, ＂아미노알킬티오기＂는 이후 ＂아미노 C_1∼6알킬티오기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 아미노메틸티오, 2-아미노에틸티오 또는 3-아미노프로필티오이다.

＂알켈닐티오기＂의 알케닐기는 바람직하게는 상술한 C_2∼6알케닐기이므로, ＂알테닐티오기＂는 이후 ＂C_2∼6알케닐티오기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 비닐티오, 알릴티오, 1-프로페닐티오 또는 이소프로페닐티오이다.

＂시클로알킬티오기＂의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼10시클로알킬기이므로, ＂아르알킬티오기＂는 이후＂C_3∼19아르알킬티오기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤질티오, 페닐에틸티오 또는 시클로헥실티오이다.

＂아릴티오기＂는 아릴기는 바람직하게는 상술한 C_7∼19아르알킬기 이므로, ＂아르알킬티오기＂는 이후 ＂C_3∼19아르알킬티오기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤질티오, 페닐에틸티오, 벤즈히드릴티오 또는 트리틸티오이다.

＂모노알킬아미노기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기 이므로, ＂모노알킬 아미노기＂는 이후 ＂모노-C_1∼6알킬 아미노기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸 아미노, t-부틸아미노, n-펜틸아미노 또는 n-헥실아미노이다.

＂디알킬아미노기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기 이므로, ＂트리알킬암모늄기＂는 이후＂트리-C_1∼6알킬암모늄기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 트리메틸암모늄[(CH₃)₃H

]또는 트리에틸암모늄 이다. 트리알킬암모늄기는 할로게나이드 이온(예, 메탄술포네이트 이온 또는 p-톨루엔 술포네이트 이온)과 같은 상응하는 음이온을 수반할 필요가 있다.

유기 카르복실레이트 이온 및 유기 술포네이트 이온은 때때로 분자간 이온일 수 있다.

＂시클로알킬아미노기＂의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C_3∼10시클로알킬기이므로, ＂시클로알킬아미노기＂는 이후 C_3∼10시클로알킬아미노＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 시클로프로필아미노, 시클로펜틸아미노 또는 시클로헥실아미노이다.

＂아릴아미노＂의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C_6∼10아릴기이므로, ＂아릴아미노기＂는 이후 ＂C_6∼10아릴아미노기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 아닐리노 또는 N-메틸아닐리노이다.

＂아르알킬아미노기＂의 아르알킬기는 바람직하게는 상술한 C_7∼19아르알킬기이므로, ＂아르알킬아미노기＂는 이후 ＂C_7∼19아르알킬아미노기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤질아미노, 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노, 벤즈히드릴아미노 또는 트리틸아미노이다.

＂시클릭아미노기＂는 질소함유 복소환의 고리 형성 질소원자에 결합된 수소원자 또는 후술하는 바와 같이 그의 이중결합에 포화된 수소원자중 하나를 제거함으로써 형성된 기이며, 예를 들면 1H-테트라졸-1-일, 1H-피롤-1일, 피롤리노, 피롤리디노, 1H-이미다졸-1-일, 아미다졸리노, 1H-피라졸-1-일, 피라졸리노, 피라졸리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 모르폴리노이다.

＂히드록시알킬기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로, ＂히드록시알킬기＂는 이후 ＂히드록시 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필이다.

＂메르캅토알킬기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로 ＂메르캅토알킬기＂는 이후 ＂메르캅토 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 메르캅토메틸, 1-메르캅토에틸, 또는 2-메르캅토에틸이다.

＂알콕시알킬기＂이 알콕시기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알콕시기이며, ＂알콕시알킬기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로, ＂알콕시알킬기＂는 이후 ＂C_1∼6알콕시 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 이후 C_1∼6알콕시 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸이다.

＂알킬티오알킬기＂의 알킬티오기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬티오기이고, ＂알킬티오알킬기＂의 알킬기는 바람직하게 상술한 C_1∼6알킬기이므로 ＂알킬티알킬기＂는 이후＂C_1∼6알킬티오 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 메틸티오메틸 또는 2-메틸티오에틸이다.

＂아미노알킬기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로, ＂아미노알킬기＂는 이후 ＂아미노 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필이다.

＂모노알틸아미노알킬기＂는 바람직하게는 ＂모노 C_1∼6알킬아미노 C_1∼6알킬기＂이며, 예를 들면 메틸아미노메틸, 에틸아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸 또는 3-(N-메틸아미노)프로필이다.

디알킬아미노알킬기는 바람직하게는 ＂디- C_1∼6알킬아미노 C_1∼6알킬기＂이며, 예를 들면 N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, 2-(N-N-디메틸아미노)에틸, 2-(N-N디에틸아미노) 에틸 또는 3-(N-N-디에틸아미노)프로필이다.

＂시클릭아미노알킬기＂의 시클릭아미노기는 바람직하게는 상술한 기이며, ＂시클릭아미노알킬기＂의알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6아미노기이므로, ＂시클릭아미노알틸기＂는 이후 ＂시클릭아미노 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 피롤리디노메틸, 페페리디노메틸, 피페라지노메틸, 모르폴리노메틸, 또는 2-(모르폴리노)에틸이다.

＂시클릭아미노알킬아미노기＂의 시클릭아미노알킬기는 바람직하게는 상술한 시클릭아미노 C_1∼6알킬기이므로, ＂시클릭아미노알킬아미노기＂는 이후 ＂시클릭아미노 C_1∼6알킬아미노기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 피롤리디노메틸아미노, 피페리지노메틸아미노, 피페라지노메틸아미노 또는 모르폴리노메틸아미노이다.

＂할로게노알킬기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로, ＂할로게노알킬기＂는 이후 ＂할로게노 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 플루오로메틸, 디플푸오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2, 2-디플루오로에틸, 2, 2, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2, 2-디클로로에틸, 2, 2, 2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸 또는 2-요오도에틸이다.

＂시아노알킬기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로, ＂시아노알킬기＂는 이후 ＂시아노 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 시아노메틸 또는 2-시아노에틸이다.

＂카르복시알킬기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로, ＂카르복시알킬기＂는 이후 ＂카르복시 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 키르복시메틸, 1-카르복시에틸 또는 2-카르복시에틸이다.

＂술포알킬기＂는 알킬기응 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로, ＂술포알킬기＂는 이후 ＂술포 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 술포메틸 또는 2-술포에틸이다.

＂알카노일알킬기＂의 알카노일기는 바람직하게는 후술하는 C_2∼6알카노일기이고, ＂알카노일알킬기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로, ＂알카노일알킬기＂는 이후 C_2∼6알카노일 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 아세틸메틸, 1-아세티에틸 또는 2-아세틸 에틸이다.

＂알카노일옥시알킬기＂의 알카노일옥시는 바람직하게는 후술하는 C_2∼6알카노일 옥시기이며, ＂알카노일옥시 알킬기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로 ＂알카노일옥시 알킬기＂는 이후 ＂C_2∼6알카노일옥시 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸 또는 2-아세톡시에틸이다.

＂알콕시카르보닐 알킬기＂의 알콕시카르보닐기는 바람직하게는 후술하는 C_1∼10알콕시카르보닐기이고, ＂알콕시카르보닐알킬기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로, ＂알콕시카르보닐알킬기＂는 이후 C_1∼10알콕시-카르보닐 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸 또는 t-부톡시카르보닐메틸이다.

＂카르바모일알킬기＂의 알킬기는 바람직하게는 C_1∼6알킬기이므로, ＂카르바모일알킬기＂는 이후 ＂카르바모일 C_1∼6알킬기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 카르바모일 메틸이다.

＂카르바모일옥시알킬기＂의 알킬기는 바람직하게는 C_1∼6알킬기이므로, ＂카르바모일알킬기＂는 이후 ＂카르바모일옥시 C_1∼6알킬기＂로 약칭되기도 하며, 예를 들면 카르바모일옥시메틸이다.

＂할로겐원자＂는 예를 들면 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

＂알카노일기＂는 바람직하게는 1∼6 탄소원자를 갖는 자방족아실기이므로, 이후 ＂C_1∼6알카노일기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 프로밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 또는 피발로일이다. 포르밀을 제외한 이들 알카노일기는 ＂C_2∼6알카노일기＂로 명명되기도 한다.

＂알케노일기＂는 바람직하게는 3∼5탄소원자를 갖는 것이므로 ＂알케노일기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 아크릴로일, 크로토노일 또는 말레오일이다.

＂시클로알킬 카르보닐기＂의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C_3∼10시클로알킬기이므로, ＂시클로알킬카르보닐기＂는 이후 C_3∼10시크로알킬-카르보닐기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 또는 아다만틸 카르보닐이다.

＂시클로알케닐카르보닐기＂의 시클로알케닐기는 바람직하게는 C_5∼6시클로알케닐기이므로, ＂시클로알케닐카르보닐기＂는 이후 ＂C_5∼6시클로알케닐-카르보닐기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 시클로펜테닐카르보닐, 시클로펜타디에닐카르보닐, 시클로핵세닐카르보닐 또는 시클로헥사디에닐 카르보닐이다.

＂아릴카르보닐기＂의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C_6∼10아릴기이므로, ＂아릴카르보닐기＂는 이후＂C_6∼10아릴카르보닐기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤조일 또는 나프토일이다.

＂아르알킬카르보닐기＂의 아르알킬기는 바람직하게는 C_7∼19아르알킬기이므로, ＂아르알킬카르보닐기＂는 이후 ＂C_7∼19아르알킬카르보닐기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, a,a-디페닐아세틸 또는 a, a, a-트리페닐 아세틸이다.

＂알콕시카르보닐기＂의 알킬기는 상술한 C_3∼10시클로알킬기 및 1∼8 탄소원자를 갖는 저급알킬기이므로, ＂알콕시카르보닐기＂는 이후 ＂C_1∼10알콕시-카르보닐기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 또는 노르보르닐옥시 카르보닐이다.

＂아릴옥시카르보닐기＂의 아릴옥시기는 바람직하게는 C_6∼10아릴옥시기이므로, ＂아릴옥시카르보닐기＂는 이후 ＂C_6∼10아릴옥시-카르보닐기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 페녹시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐이다.

＂아르알킬옥시카르보닐기＂의 아르알틸옥시기는 바람직하게는 상술한 C_7∼19아르알킬옥시기이며, 아르알킬옥시카르보닐기의 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐 또는 트리옥시카르보닐이다.

＂치환된 옥시카르보닐기＂는 상술한 C_1∼10알콕시-카르보닐기, C_6∼10아릴옥시-카르보닐기 또는 C_7∼19아르알킬옥시-카르보닐기를 의미한다.

＂알킬티오카르보닐기＂의 알킬티오기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬티오기이므로, ＂알킬티오카르보닐기＂ 는 이후 ＂C_1∼6알킬티오-카르보닐기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 메틸티오타르보닐, 에틸티오카르보닐, n-프로필티오타르보닐 또는 n-부틸티오카르보닐이다.

＂알카노일옥시기＂의 알카노일기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알카노일기이므로, ＂알카노일옥시기＂는 이후 ＂C_1∼6알카노일옥시기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시 또는 피발로일옥시이다. 포르밀옥시를 제외한 이들 알카노일옥시기는 ＂C_2∼6알카노일옥시기＂로 명명되기도 한다.

＂알케노일옥시기＂의 알케노일기는 바람직하게는 상술한 C_3∼5알케노일기이므로, ＂알케노일옥시기＂는 이후 ＂C_3∼5알케노일옥시기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 아크릴로일옥시 또는 크로토노일옥시이다.

＂모노알킬카르바모일기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로, 모노알킬카르바모일기＂는 이후 ＂모노-C_1∼6알킬카르바모일기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 N-메틸카르바모일 또는 N-에틸카르바모일이다.

＂디알킬르바모일기＂의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로, ＂디알킬카르바모일기'는 이후 ＂디-C_1∼6알킬카르바모일기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 N, N-디메틸카르바모일 또는 N, N-디에틸타르바모일이다.

＂모노알킬카르바모일옥시기＂의 모노알킬카르바모일기는 바람직하게는 상술한 모노- C_1∼6알킬카르바모일기이므로, ＂모노알킬카르바모일옥시기＂는 이후 ＂모노-C_1∼6알킬카르바모일옥시기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 N-메틸카르바모일옥시 또는 N-에틸카르바모일옥시이다.

＂디알킬카르바모일옥시기＂의 디알킬카르바모일기는 바람직하게는 상술한 디- C_1∼6알킬카르바모일기이므로, ＂디알킬카르바모일옥시기＂는 이후 ＂디-C_1∼6알킬카르바모일옥시기＂로 명명되며, 예를 들면 N, N-디메틸카르바모일옥시 또는 N, N-디에틸카르바모일옥시이다.

＂알킬술포닐기＂의 알칼기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬기이므로, ＂알킬술포닐기＂는 이후 ＂C_1∼6알킬술포닐기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면, 메탄술포닐 또는 에탄술포닐이다.

＂아릴술포닐기＂의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C_6∼10아릴기＂이므로, ＂아릴술포닐기＂는 이후 ＂C_6∼10아릴술포닐＂기로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤젠술포닐이다.

＂아르알킬술포닐기＂의 아르알킬기는 바람직하게는 상술한 C_7∼19아르알킬기이므로, ＂아르알킬술포닐기＂는 이후 C_7∼19아르알킬술포닐기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 페닐메탄술포닐 또는 디페닐메탄 술포닐이다.

＂알킬술포닐옥시기＂의 알킬술포닐기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알킬술포닐기이므로, ＂알킬포닐옥시기＂는 이후＂C_1∼6알킬술포닐옥시기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면, 메탄술포닐옥시기 또는 에탄술포닐옥시이다.

＂아릴술포닐옥시기＂의 아릴술포닐기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6아릴 술포닐기이므로, 아릴술포닐옥시기＂는 이후 ＂C_1∼6아릴술포닐옥시기＂로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤젠술포닐옥시이다.

＂아르알킬술포닐옥시기＂의 아르알킬술포닐기는 바람직하게는 상술한 C_7∼19아르알킬 술포닐기이므로, ＂아르알킬술포닐옥시기＂는 이후 ＂C_7∼19아릴술포닐옥시기＂이며, 예를 들면 페닐메탄술포닐옥시 또는 디페닐메탄술포닐옥시이다.

＂아미노산잔기＂는 글리실, 알라닐, 발릴, 류실, 이소류실, 세릴, 트레오닐, 시스테이닐, 시스티닐, 메티오닐, 아스파르틸, 글루타밀, 리실, 아르기닐, 페닐글리실, 페닐알라닐, 티로실, 히스티실, 트립토파닐 또는 프롤릴과 같은 공지의 아미노산의 카르복실기인 히드록실기를 제거함으로써 형성된 아실기를 의미한다.

＂질소-함유 복소환＂은 그의 축합고리에 1∼수, 바람직하게는 1∼4 질소원자(임의로 산화)를 함유하며, 질소원자외에도 1∼수, 바람직하게는 1∼2의 산소원자 또는 황원자와 같은 복소원자를 함유 할 수 있는 5∼8원 고리를 의미한다.

＂질소-함유 복소환기＂는 상기의 질소함유 복소환의 고리형성 탄소원자에 결합된 하나의 수소원자를 제거함으로써 형성된 기를 의미한다.

＂복소환기＂는 그의 축합고리에 질소원자 (임의로 산화), 산호원자 또는 황원자와 같은 1∼수, 바람직하게는 1∼4 복소원자를 함유하는 5∼8원 고리를 의미하는 복소환의 탄소원자에 결합된 하나의 수소원자를 제거함으로써 형성된 기를 의미하며, 예를 들면 2-또는 3-피릴, 3-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1, 2, 3- 또는 1, 2, 4-트리아졸릴, 1H- 또는 2H- 테트라졸릴, 2- 또는 3- 푸릴, 2- 또는 3-티에닐 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1, 2, 3- 옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1, 2, 4- 옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1, 2, 4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1, 2, 5- 또는 1, 3, 4- 티아디아졸릴, 2- 또는 3- 피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4- 피리딜, 2-, 3- 또는 5- 피리딜-N- 옥시드, 3- 또는 4- 피리다지닐, 3- 또는 4-피리다지닐-N- 옥시드, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 4- 또는 5- 피리미디닐-N-옥시디, 피라지닐, 2-, 3- 또는 4- 피페리디닐, 피페라지닐, 3H- 인돌-2-또는 3-일, 2-, 3- 또는 4- 피라닐, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐, 벤조피라닐, 퀴놀릴, 피리도[2, 3-d]피리미딜, 1, 5-, 1, 6- 1, 7-, 1, 8-, 2, 6- 또는 2, 7- 나프틸리닐, 티에노[2, 3-d]피리딜, 피리미도피리미딜, 피라지노퀴노릴, 또는 벤조피라닐이다.

＂복소환- 옥시기＂, ＂복소환-티오기＂, 복소환-아미노기＂, ＂복소환-카르보닐기＂, ＂복소환-아세틸기＂, ＂복소환-카르복사미도기＂의 복소환기는 상술한 ＂복소환기＂가 바람직하다.

＂4차 암모늄기＂는 결합손이 상술한 질소함유 복소환의 3차 질소원자의 하나에 위치한 비공유 전사쌍이고, 그 자체가 4차화된 기를 의미하며, 이는 상응하는 음이온을 수반해야만 한다. 4차 암모늄기는 예를 들면 옥사졸늄, 티아졸륨, 이속사졸륨, 피리디늄, 또는 퀴놀리듐이다. 음이온은 예를 들면 히드록시드이온, 할로게니드이온(예. 클로라이드이온, 브로마이드이온, 또는 요오다이드이온), 설페이트이온, 나이트레이트이온, 카르보네이트이온, 유기카르복실레이트이온(예. 옥살레이트이온, 또는 트리플루오로 아세테이트이온), 또는 유기 술포네이트이온(예. P-툴루엔술포네이트이온)이며, 후자의 두 이온은 때때로 분자내 이온이다.

오른쪽 위에 별표*를 갖는 기는 ＂임의로 치환된기＂이다. 예를 들어, 알킬^*기는 ＂임의로 치환된 알킬기＂를 의미한다. 치환체의 수는 하나로 제한되지 않으며, 치환제에 따라 같거나 서로 다른 2∼수, 바람직하게는 2∼3이다.

＂C_6∼10아릴^*기＂, ＂C_7∼12아르알킬^*기＂, ＂C_6∼10아릴*옥시기＂ 및 ＂C_7∼19아르알킬^*옥시기＂는 바람직하게는 각각 ＂페닐*기＂, ＂벤질*기＂, 및 ＂벤질*옥시기＂이다.

본 발명의 화합물[Ⅰ]에서, 치환체 R⁰는 수소원자, 질소-함유 복소환기, 아실기 또는 에실테르화 카르복실기를 나타낸다. 이들 중에서, R0가 질소-함유 복소환기 또는 아실기인 화합물[Ⅰ]은 각종 박테리아, 특히 세팔로스포린 내성 박테리아에 대해 강한 항균작용을 가지며, 슈도모나스 속에 속하는 박테리아에 대해 특이한 항균작용을 나타낸다. 한편, R⁰가 수소원자 또는 에스테르화 카르복실시인 화합물[Ⅰ]은 R⁰가 질소-함유 복소환기 또는 아실기인 화합물[Ⅰ]을 제조하기 위한 중간체로 유용하다.

치환제 가 ＂질소-함유 복소환기＂인 상술한 질소-함유 복소환기(이후, 기호 로 표시하기도 한다)는 예를 들면 2-피롤릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 1, 2, 3-트리아졸릴, 1, 2, 4-트리아졸릴,

1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴,

2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴,

3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴

1, 2, 3-옥사디아졸 4-일, 1, 2 3-옥사디아졸,-5-일, 1, 2, 4,-옥사디아졸-3-일, 1, 2, 4-옥사디아졸-5-일, 1, 2, 5-옥사이다조릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸-4-일, 1, 2, 3-티아디아졸-5-일, 1, 2, 4-티아디아졸-3-일, 1, 2, 4- 티아디아졸-5-일, 1, 2, 5- 티아디아졸리, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜-N-옥시드, 3-피리딜,-N-옥시드, 4-피리딜,-N-옥시드, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 3-피리다지닐-N-옥시드, 4-피리다지닐-N-옥시드, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피리미디닐-N-옥시드, 4-피리미디닐-N-옥시드, 5-피리미디닐-N-옥시드, 피라지닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 피페라디닐, 피페라니질, 3H-인돌-2-일 또는 3H-인돌-3-일, 특히 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 또는 5-이미다졸릴이다.

상술한 질소함유는 복소환기는 치환체의 종류에 따라 같거나 서로 다른 2∼수, 바람직하게는 2∼3의 치환체를 고리에 가질 수 있다. 질소함유-복소환의 치환체는 예를 들면 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 메르캅토기, 알킬티오기, 아미노기, 모노알킬아모니기, 디알킬아미노기, 할로겐원자, 니트로기, 아지도기, 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 알카노일옥시기, 카르바모일옥시기, 모노알킬카르바모일옥시기 또는 디알킬카르바모일옥시기이다.

하나 이상의 치환체를 갖는 질소-함유 복소환기는 상술한 알킬기, 아릴기 또는 할로겐 원자를 치환체로 갖는 2-이미다졸릴기 또는 4-피리딜기의 질소원자에 상술한 알킬기 또는 아르알킬기를 치환제로 가짐으로써 질소원자를 4차화한 N-치환피리디늄-4-일기가 특히 바람직하다. 치환된 2-이미다졸릴기는 예를 들면 1-메틸-2-이미다졸릴 또는 4-클로로-2-이미다졸릴이며, N-치환피리디늄-4 일기는 예를 들면 N-메틸피리디늄-4-일, N-에틸피리디늄-4-일, N-벤질피리디늄-4-일 또는 N(p-플루오로벤질) 피리디늄-4-일이다.

치환체 R로서의 아실기(이후, 기호 Rb로 표시하기로 한다)는 공지의 페니실린 유도체의 6-위치의 아미노기에 치환된 아실기 또는 공지의 세팔로스포린 유도체의 7-위치의 아미노기에 치환된 아실기를 의미한다. 이런 아실기를 예를 들면 치환될 수 있는 알카노일기, 알케노일기, 시클로알킬-카르보닐기, 시클로알케닐-카르보닐기, 아릴카르보닐기 또는 복소환-카르보닐기이며, 더 특별하게는 C_1∼6알카노일^*기, C_3∼5알케노일^*기, C_3∼10시클로알킬-카르보닐기, C_5∼6시클로알케닐-카르보닐기, C_6∼10아릴^*-카르보닐기 및 복소환^*카르보닐기이다.

C_1∼6알카노일기는 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 및 피발로일이다.

C_1∼6알카노일*기로 표시되는 ＂임의로 치환된 C_1∼6알카노일기＂의 치환제는 예를 들면 (1)상술한 C_1∼6알카노일(즉, 포르밀)의 경우 복소환^*카르보닐기이고, (2) C_2∼6알카노일기(즉, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일등)이 경우 후술하는 ＂치환제 S¹＂이다. ＂치환체＂S¹은 예를 들면 C_3∼10시클로알킬^*기, C_5∼6시클로알케닐_*기, C_6∼10아릴_*기, 히드록실기, C_1∼6알콕시기, C_3∼19아르알킬^*옥시기, 메르캅토기, C_1∼6알킬^*티오기, 아미노 C_1∼6알킬티오기, C_2∼6알케닐^*티오기, C_3∼10시클로알킬티오기, C_6∼10아릴^*티오기, C_0∼19아르알킬^*티오기, 아미노기, 모노-C_1∼6알킬아미노기, C_6∼10아릴^*아미노기, C_0∼19아르알킬^*아미노기, 시클릭 아미노^*기, 할로겐원자, 니트로기, 아지도기, 시아노기, 카르복실기, 아실^*기 치환옥시카르보닐기, C_1∼6알킬티오-카르보닐기, 아실^*옥시기, 아실^*아미노기, 아실^*아미노알킬티오기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 모노-C_1∼6알킬카르바모일옥시기, 디-C_1∼6알킬카르바모일옥시기, 술포기, 히드록시술포닐옥시기, C_1∼6알킬술포닐기, C_6∼6알킬술포닐옥시기, C_6∼10아릴^*술포닐옥시기, C7-9 아르알킬^*술포닐옥시기 우레이도^*기, 티오기, 복소환^*아미노기, 복소환^*카르보닐기, 복소환^*카르복사미도기 또는 사차 암모늄^*기이다. 이둘 치환체의 수는 하나에 제한되지 않으며, 둘 이상의 치환체의 경우, 이들 치환체는 같거나 서로 다르다. 또한, 이들 치환체 둘은 결합하여 후술하는 바와 같은 C=C이중결합 또는 C=N 이중결합을 형성할 수 있다.

＂임의로 치환된 C_3∼9알케노일기＂의 치환체(이후 ＂치환체S²＂로 표시한다)는 예를 들면 C_3∼10시클로알킬기, C_6∼10아릴^*기, C_1∼6알콕시기, C_6∼10아릴*옥시기, C_7∼19아르알킬^*옥시기, 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, 아실^*기, 치환된 옥시카르보닐기, 아실^*옥시기, 복소환^*기 또는 4차 암노늄^*기이다.

C_6∼10아릴^*카르보닐기로 표시되는 ＂임의로 치환된 C_6∼10아릴-카르보닐기＂ 및 복소환^*카르보닐기로 표시되는 ＂임의로 치환된 복소환기＂의 치환체(이후 선택적으로 ＂치환체 S³＂로 표시한다)는 예를 들면 C_1-6알킬기, C_2∼6알케닐기, C_6∼10아릴기, C_7∼12아르알킬기, 디- C_6∼10아릴-메틸기, 히드록실기, C_1∼6알콕시기, C_6∼10아릴옥시기, C_7∼19아르알킬옥시기, 메르캅토기, C_1∼6알킬티오기, C_6-10아릴티오기, C_7∼19아르알킬티오기, 아미노기, 모노- C_1∼6알킬아미노기, 디- C_1∼6알킬아미노기, 히드록시, C_1∼6알킬기, 메르캅토 C_1∼6알킬기, 할로게노 C_1∼6알킬기, 카르복시 C_1∼6알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 아지도기, 시아노기, 카르복실기, 치환된 옥시카르보닐기, 아실⁺기, 아실⁺옥시기, 아실⁺아미노기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, C_1∼6알킬술포닐기, C_6∼10아릴술포닐기 또는 C_0∼19아릴알킬술포닐기이다.

상술한 C_1∼6알카노일기, C_3∼5알케노일기 C_6∼10아릴-카르보닐기 및 복소환^*카르보닐기의 치환체(S¹, S²및 S³)중에서 하기에 설명하지 않은 것은 상술한 것과 같은 의미이다.

C_6∼10아릴^*기, 페닐^*기, C_6∼10아릴^*옥시기, 페녹시^*기, C_6∼10아릴^*아미노기, C_6∼10아릴^*술포닐기 및 C_6∼10아릴^*술포닐옥시기의 C_6∼10아릴기의 치환체도 또한 상술한 치환체 S³로 명명한다.

C_7∼12아르알킬^*기, 벤질^*기, C_7∼19아르알킬^*옥시기, 벤질^*옥시기, C_7∼19아르알킬^*티오기, C_7∼12또는 C_7∼19아르알킬기의 방향족 고리의 치환체도 또는 상술한 치환체 S³로 명명한다.

복소환^*기, 복소환^*옥시기, 복소환^*티오기, 복소환^*아미노기, 복소환^*아세틸기 및 복소환^*카르복사미도기의 복소환의 치환체도 또한 상술한 S³로 명명한다.

4차 암모늄^*기의 질소-함유 복소환의 치환체로 달한 상술한 치환체 S³로 명명한다.

C_1-6알킬*기로 표시되는 ＂임의로 치환된 C_1∼6알킬기＂의 C_1∼6알킬기의 치환체는 상술한 치환체 S¹으로 명명한다.

C_3∼10시클로알킬^*기 및 C_5∼6시클로알케닐^*기로 표시되는 ＂임의로 치환된 C_3∼1기시클로알킬기＂ 및 ＂임의로 치환된 C_5∼6시클로알케닐기＂의 치환체도 또한 상술한 치환체 S³로 명명한다.

C_1∼6알킬^*티오기로 표시되는 ＂임의로 치환된 C_1∼6알킬티오기＂의 C_1∼6알킬티오기의 치환체(이들 치환체는 이후 ＂치환체 S⁴＂로 약칭한다)는 예를 들면 히드록실기, C_1∼6알콕시기, C_3∼10시클로알킥옥시기, C_9∼19아릴^*옥시기, C_7∼19아르일킬^*옥시기, 메르캅토기, C_1∼6알킬티오기, C_3∼10시클로알킬티오기, C_6∼6아릴^*티오기, C_7∼19아르알킬^*티오기, 아미노기, 모노-C_1∼6알킬아미노기, 디-C_1∼6알킬아미노기, 시클릭아미노^*기, 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아실⁺옥시기, 술포기 또는 4차 암모늄^*기이다.

C_2∼6알케닐^*티오기로 표시되는＂임의로 치환된 C_2∼6알케닐티오기”의 C_2∼6알알케닐티오기의 치환체 (이들 치환체는 이후 ＂치환체 S^5＂혹 약칭한다)는 예를 들면 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 모노-C_1∼6알킬카르바모일기, 디-C_1∼6알킬카르바모일기 또는 티오카르바모일기이다.

＂아실^*기＂는 상술한 C_1∼6알카노일기, C_6∼10아릴^*카르보닐기, C_0∼19아르알킬*카르보닐기, 복소환^*카르보닐기 또는 복소환^*아세틸기를 의미한다. 대표적인 아실⁺기는 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, n-헥사노일, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 3-옥소부티릴, 4-클로로-3-옥소부티릴, 3-카르복시프로피오닐, 4-카르복시부티릴, 3-에톡시카르바모일, 프로피오닐, 벤조일, 나프토일, P-메틸벤조일, P-히드록시벤조일, p-메톡시벤조일, p-클로로벤조일, P-나프토벤조일, 0-카르복시벤조일, 0-(에톡시카르보닐 카르바모일) 벤조일, 0-(에톡시카르보닐술파모일) 벤조일, 페닐아세틸, P- 메틸페닐아세틸, P-히드록시페닐아세틸, P-메톡시페닐아세틸, 2, 2-디페닐아세틸, 2-티에틸카르보닐, 2-푸릴카르보닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴아세틸, 2- 또는 3-티에닐아세틸, 2- 또는 3- 푸릴아세틸, 2-아미노 4- 또는 5- 티아졸릴아세틸 또는 5- 아미노-3-티아디아졸리아세틸이다.

＂아실⁺옥시기” 및 ＂아실⁺아미노기＂의 아실⁺기는 상술한 아실⁺기를 의미한다. 그러므로 ＂아실⁺옥시기＂는 예를 들면 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시기, 클로로아세톡시, 디클로로아세톡시, 트리클로로아세톡시, 3-옥소부티릴옥시, 4-클로로- 3- 옥소부티릴옥시, 3- 카르복시프로피오닐옥시, 4- 카르복시부티릴옥시, 3-에톡시카르바모일프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, P-메틸벤조일옥시, P-메톡시벤조일옥시, P-클로로벤조일옥시, 0-카르복시벤조일옥시, 0-(에톡시카르보닐카르바모일) 벤조일옥시, 0-(에톡시카르보닐술파모일) 벤조일옥시, 페닐아세틸옥시, P-메틸페닐아세틸옥시, P-메톡시페닐아세틸옥시, P-클로로페닐아세틸옥시, 2, 2-디페닐아세틸옥시, 티에닐카르보닐옥시, 푸릴카르보닐옥시이며, ＂아실⁺아미노기＂는 예를 들면 아세트아미노 (CH₃CONH-), 벤즈아미도(C₆H₅CONH-), 페닐아세트아미도 (C₆H₅CH₂CONH-) 또는 2-티에닐아세트아미도(

)이다.

＂아실⁺아미노알킬티오기＂의 아실⁺아미노기 및 알킬티오기는 각각 상술한 아실⁺아미노기 및 C_1∼6알킬티오기이므로, ＂아실⁺아미노 C_1∼6알킬티오기＂는 예를 들면 아세트아미도메틸티오 또는 2- 아세트아미도에틸티오이다.＂아릴아실⁺기＂는 아실⁺아미노기 및 알킬티오기는 각각 상술한 아실⁺아미노기 및 C_1-6알킬티오기이므로, ＂아실+아미노 C_1-6알킬티오기＂는 예를 들면 아세트아미도메틸티오 또는 2-아세트 아미도에틸티오이다.

＂아릴아실+기＂는 ＂C_6∼10아릴-아실⁺기＂가 바람직하며, 예를 들면 벤조일, 프탈로일, 나프토일, 또는 페닐아세틸이다.

＂아릴아실⁺옥시기＂는 ＂C_6∼10아릴아실⁺옥시기＂가 바람직하며, 예를 들면 벤조일옥시, 나프토일옥시, 또는 페닐아세틸옥시이다.

＂우레이도^*기＂로 표시되는 ＂임의로 치환된 우레이도기＂의 우레이도기의 치환체는 예를 들면 C_1∼6알킬기, C_6∼19아르알킬^*, 아실⁺기, 카르바모일기, 술포기 (소듐 또는 나트륨 과염을 형성할 수 있다), 술파모일기 또는 아미디노기이다.

＂술파모일^*기＂로 표시되는 ＂임의로 치환된 술파모일기＂의 술파모일기의 치환체는 예를 들면 C_1∼6알킬기 또는 아미디노기이다.

＂카르바모일^*기＂ 및 ＂카르바모일^*옥시기＂로 표시되는 임의로 치환된 카르바모일기＂의 치환체는 예를 들면 C_6∼10아릴^*기, C_7∼12아르알킬^*기 또는 아실⁺기이며, 카르바모일기의 질소원자가 질소함유 복소환의 고리-형성 질소원자인 경우도 포함된다.

＂티오카르바모일^*기＂로 표시되는 ＂임의로 치환된 티오카르바모일기＂의 치환체는 예를 들면 C_1∼12알킬기, C_6∼10아릴^*기, C_0∼12아트알킬^*기 또는 아실⁺기이며, 티오카르바모일기의 질소원자가 질소함유 복소환의 고리-형성 질소원자인 경우도 포함한다.

＂시클릭아미노^*기＂로 표시되는 ＂임의로 치환된 시클로아미노기＂의 시클릭 아미노기의 치환체 (이들 치환체는 이후 ＂치환체 S⁶＂로 약칭한다)는 예를 들면 C_1∼6알킬기, C_2∼6알케닐기, C_3∼10시클로알킬기, C_6∼10아릴^*기, C_0∼4알킬^*기, 디-C_6∼10아릴-메틸기, 트리-C_6∼10아릴-메틸기, 히드록실기, C_1∼6알콕시기, C_6∼10아릴^*옥시기, C_0∼19아르알킬^*옥시기, 메르캅토기, C_1∼6알킬티오기, C_0∼10아릴^*티오기, C_7∼19아르알킬^*티오기, 아미노기, 모노-C_1∼6알킬아미노기, 디-C_1∼6알킬아미노기, C_6∼10아릴^*아미노기, C_0∼19아르알킬^*아미노기, 할로겐원자, 니트로기, 아지도기, 옥소기, 티옥소기, 시아노기, 카르복시기, 아실⁺기, 치환된 옥시카르보닐기, 아실⁺옥시기, 아실⁺아미노기, 카르바모일옥시기, 티오카르바모일기 또는 술포기가 있다.

C_1∼6알카노일^*기 중의 하나로서 상술한 복소환^*카르보닐기로 치환된 포르밀기는 복소환^*- CO-CO의 일반식을 갖는 아실기이며, 복소환^*기는 상기에 예시한 바와 같으나, 바람직하게는 임의로 치환된 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 옥사디아졸릴기 또는 티아디아졸릴기이다.

이들 복소환^*-CO-CO기는 예를 들면 2- (2-, 4- 또는 5- 옥사졸릴)-2-옥소아세틸, 2-(2-, 4-또는 5-티아졸릴)-2-옥소아세틸, 2-(2-아미노-4-또는 5-티아졸릴)-2-옥소아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-옥소아세틸, 2-(1, 2, 4-옥사디아졸-3- 또는 5- 일)-2-옥소아세틸, 2-(1, 2, 4-티아디아졸-3- 또는 5-일)-2- 옥소아세틸, 2- (1, 2, 4-티아디아졸-3- 또는 5-일)-2-옥소아세틸 또는 2- (5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2-옥소아세틸이다.

C_2∼6알카노일^*기는 치환된 아세틸기가 가장 바람직하다. 치환된 아세틸기의 치환체의 수는 1∼이며, 이들 치환체로는 C_1∼6알카노일기의 치환체로 상술한 ＂치환체 S¹＂이 있다. 치환체의 수가 2∼3일때 , 이들 치환체는 같거나 서로 다르며, 이들 중 둘은 결합하여 이중결합을 형성 할 수 있다. 모노- 또는 디-치환 아세틸기는 각각 R¹⁵CH²CO- 및

로 나타낼 수 있다. 한편, 바람직한 트리-치환 아세틸기는 치환체 중 둘이 결합하여 C=C 이중결합 또는 C=N 이중결합을 형성하며, 각각

또는

(식중, R¹⁵∼R¹⁷, R²⁰및 R²²는 상술한 치환체 S¹을 의미하며, R¹⁸, R¹⁹, 또는 R²¹은 후술한다)로 나타낼 수 있는 기이다. 이들 치환체 (R¹⁵∼R²²)를 갖는 아세틸기에 대한 상세한 설명은 다음과 같다.

ⅰ) R¹⁵CH₂CO-

R¹⁵는 상술한 C_1∼6알킬기의 치환체 S¹을 의미하며, 특히 C_5∼6시클로알케닐기, C_6∼10아릴^*기, C_6∼10아릴^*옥시기, C_1∼6알킬^*티오기, C_2∼6알케닐^*티오기, C_6-10아릴*티오기, 아미노기, 시클릭아미노기, 시아노기, 아실⁺기, 아실⁺옥사기, 복소환^*기, 복소환^*티오기 또는 4차 암모늄^*기가 종종 사용된다. R¹⁵CH₂CO-의 아실기는 예를 들면 1, 4-시클로헥사디에닐아세틸, 페닐아세틸, P-톨릴아세틸, P-히드록시페닐아세틸, P-메톡시페닐아세틸, P-클로로페닐아세틸 0-이미노메틸페닐아세틸, 페녹시아세틸, P-클로로페닐아세티라 0-아미노메틸페닐아세틸, 페녹시아세틸, P-톨릴아세틸, P-히드록시페닐아세틸, P-메톡시페닐아세틸, P-클로로페닐아세티라 0-아미노메틸페닐아세틸, 페녹시아세틸, P-히드록시페녹시아세틸, P-클로로페녹시아세틸, 시아노메틸티오아세틸, 디플루오로메틸티오아세틸, 트리플루오로메틸티오아세틸, (2-카르복시에틸) 티오아세틸, (2-아미노-2-카르보복시에틸)티오아세틸, (2-클로로비닐) 티오아세틸, (2-카르복시비닐)티오아세틸, (2-플루오로-2-카르바모일비닐)티오아세틸, (1,2- 디클로로비닐)티오아세틸, (2-클로로-2-카르복시비닐)티오아세틸, 페닐티오아세틸, p-히드록시페닐티오아세틸, 글리실, 1H-테트라졸릴-1-일아세틸, 3, 5- 디클로로-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-1-일아세틸, 시아노아세틸, 아세토아세틸, 벤조일아세틸, 푸릴카르보닐아세틸, 티에닐카르보닐아세틸, (1H-테트라졸릴)아세틸, 1-메틸-1H-테트라졸릴아세틸, (2-푸릴)아세틸, (2-티에닐)아세틸, (3-티에닐)아세틸, (2-아미노-4-티아졸릴)아세틸,(1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세틸, (5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세틸, (2-피리딜)아세틸, (4-피리딜)아세틸, (2-이미다졸릴)티오아세틸, (4-피리딜)티오아세틸, (2-티에닐)티오아세틸, 히드록시피리딜티오아세틸, (5-이소피티아졸릴)티오아세틸, (3-메틸티오-5-이소티아졸릴)티오아세틸, (4-시아노-5-이소티아졸릴)티오아세틸, (4-시아노-2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로이소티아졸-5-일)티오아세틸, 피리디늄아세틸 또는 퀴놀리듐아세틸이다.

R¹⁶은 상술한 치환제 S¹을 의미하며, 특히 C_5∼6시클로알케닐기, C_6∼10아릴^*기, C_6∼10아릴^*옥시기, C_1∼6아킬^*티오기, C_2∼6알케닐^*티오기, C_6-10아릴^*티오기 시클릭아미노기, 시아노기, 복소환^*기, 복소환^*티오기, 티오기, 복소환^*카르복사미도기 또는 4차암모늄기가 종종 사용된다. R¹⁷은 상술한 치환체를 의미하며, 특히 바람직하게는 히드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 아미노산잔기로 치환된 아미노기, 히드라지노기, 아지도기, 우레이도^*기, 아실⁺옥시기, 아실⁺아미노기, 카르복실기, 치환된 옥시카르보닐기, 술포기, 술파모일기, 카르바모일기, 또는 복소환^*카르복사미도이기이다. 이들 중에서, 치환체 R¹⁷이 아미노 (즉,

)인 기는 특히, ＂아미노산 잔기＂로 분류된다. 아실기

는 예를 들면 2-아미노-2-(1, 4-시클로헥사디에닐) 아세틸, 만델릴, α-아지도페닐 아세틸, α-카르복시페닐아세틸, α-(페녹시 카르보닐)페닐아세틸, α-(0-히드록시페닐) 옥시카르보닐 페닐아세틸, α-(P-톨릴옥시카르보닐)페닐아세틸, α-술포네닐 아세틸, α-술포-P-히드록시페닐아세틸, α-우레이도페닐아세틸, α-(N^γ-술포우레이도)페닐아세틸, α-카르복시,-P-히드록시페닐아세틸 α-(포르밀옥시)페닐아세틸, α-(2-아미노-3-카르복시프로피온 아미도) 페닐아세틸, α-(3-아미노-3-카르복시프로피온아미도) 페닐아세틸, α-(3, 4-디히드록시벤즈아미도) 페닐아세틸, α-(5-카르복시-4-이미다졸릴카르복사미도)페닐아세틸, α-(1, 3-디메틸-4-피라졸릴카르복사미도)페닐아세틸, 5-페닐-3-이속사졸릴카르복사미도) 페닐아세틸, α-[1-(P-메톡시페닐)-4-클로로-1, 2, 3-트리아졸-5-일 카르복사미도]페닐아세틸, α-(4-옥소-1, 4-디히드로피리딘-3-일카르복사미도) 페닐 아세틸, α-[2-옥소-5-(3, 4,-디히드록시페닐)-1, 2-디히드로피리딘-3-일 카르복사미도] 페닐아세틸, α-(4-옥소-4H-1-티오피란-3-일 카르복사미도)페닐아세틸, α-(4-히드록시-1.5-나프틸리딘-3-일 카르복사미도) 페닐아세틸, α-(4-에틸-2, 3-디옥소피페라지노타르복사미도)-P-벤질옥시페닐 아세틸, α-(4-에틸, 2, 3-디옥소피페라지노카르복사미도)- P-술포페닐아세틸, α-(4-에틸- 2, 3-디옥소피페라지노카르복사미도)-P-메톡시페닐아세틸, α-(2-옥소이미다졸리디노타르복사미도) 페닐아세틸, α-(2-옥소-3-메탄술포닐 이미다졸리디노 카르복사미도) 페닐아세틸, α-(6, 7,-디히드록시-4-옥소- 4H-벤조피란-3-일-카르복사미도)페닐아세틸, α-(6, 7-디히드록시-2-옥소-2H-벤조피란-3-일 카르복사미도)페닐아세틸, α-히드록시-2-티에틸아세틸, α-포름아미도-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-아세트아미도-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-포름아미도-α-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)아세틸, α-포름아미도- α-(5-아미노-1, 2, 3-티아디아졸-3-일)아세틸, α-아세트아미도-α(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세틸, α히드라지도-α-(2-아미노티아졸-3-일)아세틸 α-히드라지노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-히드록시-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-우레이노-α-(2-아미노티아졸-4-1) 아세틸, α-[Nγ-(m-히드록시페닐)우레이도] 페닐아세틸, α-[Nγ-(2-메틸-6-히드록시피리미딘-5-일)-1-우레이도]페닐아세틸, α-(Nγ-(3, 4- 디아시펙시벤조일, 우레이도) 페닐아세틸, α-[Nγ-(3, 4-디히드록시신나모일)우레이도]페닐아세틸, α-[Nγ-(3, 4-디아세톡시벤즈아미도아세틸) 우레이도] 페닐아세틸, α-[Nγ-(2-푸릴카르보닐)우레이도] 페닐아세틸, α-[Nγ-(6, 7-디히드로- 4-옥소-4H-벤조피란-3-일타르보닐)우레이도] 페닐아세틸, α-(2-클로로비닐티오)페닐아세틸, α-카르바모일-α-(2-클로로비닐티오)아세틸, α-(4-에틸-2, 3-디옥소피페라지노카르복사미도)-α-(2-클로로비닐티오)아세틸, α, α-비스(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)아세틸, α-(2-아미노-4-티아졸릴)-α-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)아세틸,-(4-히드록시- 6-메틸아세틸, α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-α-(4-히드록시페닐)이세틸, α-(3-플루푸릴리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사도미)-α-페닐아세틸, α-(코마린-3-카르복사미도)-α-페닐아세틸, α-(4-히드록시-7-트리플루오로에밑퀴놀린-3-카르복사미도)-α-페닐아세틸, N[2-(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]-D-페닐글리실, α-(6-브로모-1-에틸-1, 4-디히드로-4-옥소티에노 [2, 3,-b]피리딘-3-타르복사미도)-α-페닐아세틸, α-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-α티에르아세틸, α-(4-n-펜틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도-α-티에닐아세틸, α-티에닐아세틸,^*-(4-n-옥틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-α티에닐아세틸, α(4-시클로팩실-2, 3,- 디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-α-티에닐아세틸, α-[4-(2-페닐에틸)-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도]-α-티에닐아세틸 또는 α-(3-푸르루릴리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘- 1-카르복사미도)-α-(4-히드록시페닐)아세틸이다. 그리고, 아미노산잔기(

)는 예를 들면 알라닐, 발릴, 류실, 이소류실, 세릴, 트레오닐, 시스테이닐, 시스티닐, 메티오닐, 아스파르틸, 글루타밀, 리실, 아르기닐, 페닐글리실, 페닐 알라닐, 티로실, 히스티딜, 트립토파닐 또는 프롤릴이다.

이들 아미노산 잔기의 아미노기는 후술될 아미노-보호기로 보호될 수 있다. 아미노-보호 아미노산잔기는 예를 들면 N-벤질옥시카르보닐알라닐 또는 N-벤질옥시카르복사미도 페닐글리실이다. 아미노산 잔기의 아미노기는 또 다른 아미노산 잔기로 더 치환 될 수 있다. 이런 아실기는 디펩티드의 잔기이며, 예를 들면 페닐글리실-알라닐, 벤질 N^α-벤질옥시카르보닐-γ-글루타밀알라닐, 알라닐-페닐글리실, γ-아스파르틸-페닐글리실 또는 γ-글루타밀-알라닐이다. 아미노산 잔기의 아미노기는 시클릭· 카르바모일기로 치환 될 수 있다. 이런 아실기의 예를 들면 N-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)알라닐, N-(4-에틸-2, 3-디티옥소-1-피페라지노카르보닐) 페닐글리실 또는 N-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐) 트레오닐이다. 아실기

중의 하나로서,

[식중, R²⁴및 R²⁵는 같거나 서로 다르며, 수소원자. 할로겐원자(플루오르, 염소, 브롬 및 요오드), 히드록시-메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 포르밀기, 시아노기, 아지도기, 카르복실기, 카르바모일기, C_1∼6알킬티오기 또는 C_6∼10아릴*티오기를 나타낸다]로 표시되는 아실기가 잘 사용되며 예를 들면

이다.

R²⁰은 상술한 치환체 S¹을 의미하며, 특히 C_6∼10아릴^*기, C_6∼10아릴^*옥시기, C_6∼10아릴^*티오기, 복소환^*기 또는 복소환^*티오기가 종종 사용된다. R¹⁶은 수소원자 또는 할로겐원자(플루오르, 염소, 브롬 및 요오드), 바람직하게는 염소를 나타낸다. R¹⁹는 C_1∼6알킬기, C_6∼10아릴^*기, C_1∼6알킬티오기, 할로겐원자, 시아노기, 아미노기, C_1∼6알킬술포닐, C_6∼10아릴^*술포닐기, 카르바모일기, C_1∼6알콕시이미도일기 또는 복소환^*기를 나타낸다.

C_1∼6알콕시이미도일기의 C_1∼6알콕시기는 바람직하게는 상술한 C_1∼6알콕시이미이므로, C_1∼6알콕시이미도일기는 예를 들면 메톡시이미도일(

)또는 에톡시이미도일이다. 상기 이외의 다른 기는 앞으로 설명된다. 그러므로, 아실기

는 예를 들면 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-3-클로로아크릴로일, 2(2-아미노-4-티아졸릴)크로노노일, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)신나모일, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-3-메탄술포닐아크릴로일, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-3-벤젠술포닐아크릴로일, 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-3-클로로아크릴로일, 2-(5-아미노-1, 2,4-티아디아졸-3-일)크로토노일, 2-(2-이미노-5-클로로-4-티아졸릴)-3-클로로아크릴로일 또는 2-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)크로노토일이다.

R²²는 상술한 치환체 S¹을 의미하며, 특히, C_3∼10시클로알킬^*기, C_5∼6시클로알케닐^*기, C_6∼10아릴^*기, C_1∼6알콕시기, C_6∼10아릴^*옥시기, C_1∼6알킬^*티오기, 아미노 C_1∼6알킬티오기, C_6∼10아릴^*티오기, C_7∼19아르알킬^*티오기, 시아노기, 아실^*기, 카르바모일기 또는 복소환^*기가 종종 사용된다. 이들 중에서, C_6∼10아릴^*기 및 복소환^*기가 특히 바람직하다. 이들 C_6∼10아릴기 및 복소환기의 치환체는 바람직하게는 C_1∼6알킬기, 히드록실기, 아미노기 및 할로겐원자(플루오르, 염소, 브롬 및 요오드)이다. 그러므로 치환체 R²²에 바람직하게 포함된 기는 예를 들면 페닐, P-히드록시페닐, 2-푸릴, 2-티에닐, 4-옥사졸릴, 2-아미노-4-옥사졸릴, 2-아미노-5-클로로-4-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 2-아미노-4-티아졸릴, 2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴, 2-아미노-5-브로모-4-티아졸릴, 2-아미노-5-플루오로-4-티아졸릴, 2-아미노-4-티아졸릴-3-옥시드, 2-이미노-3-히드록시티아졸린-4-일, 3-이속사졸릴, 5-아미노-3-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 5-아미노-3-이소티아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸-3-일, 5-아미노-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일, 1, 2, 4-티아디아졸-3-일, 1, 2, 4-티아디아졸-3-일, 5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 2-아미노-1, 3, 4,-옥사디아졸-5-일, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 2-아미노-1, 3, 4-티아디아졸-5-일, 1-(C_1∼6알킬-5-아미노-1, 2,4-트리아졸-3-일, 4-(C_1∼6알킬)-5-아미로-1, 2, 4-트리아졸-3-일, 1-(C_1∼6알킬)-2-아미노-4-이미다졸릴, 2-아미노-6-피리딜, 4-아미노-2-피리미딜, 2-아미노-5-피리미딜, 3-피라졸릴 또는 4-피라졸릴이다. R²¹은 OR²³기(식중 R²³은 수소원자 또는 임의로 치환된 탄산수소 잔기를 나타낸다)를 나타낸다. 여기서

으로 표시되는 기는

으로 표시되는 신- 이성질체 또는

으로 표시되는 안티-이성질체, 또는 그의 혼합물이다. 이들 중에서, 치환체 R²²가 신-이성질체인 복소환^*기인 것이 바람직하다. 이들 아실기는 일반식

[식중, R²²는 복소환^*기를 나타내고, R³는 수소원자 또는 임의로 치환된 탄화수소 잔기를 나타낸다]로 나타낸다. 이들 중에서 복소환^*기 R²²가 치환된 티아졸릴기 또는 티아디아졸릴기, 즉 일반식

또는

[식중, R¹은 임의로 보호된 아미노기를 나타내고 R²는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타낸다]로 표시되는 기가 가장 바람직하다. 그러므로, 가장 바람직한 R⁶기는 일반식

또는

신-이성질체 (Z 배위) 신-이성질체 (Z 배위 )로 표시된다. 따라서, 치환체 R⁰로 아실기 R⁶를 갖는 화합물 (Ⅰ)의 바람직한 것은 하기의 구조를 갖는 것이다.

또는

[식중 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다]

치환체 R¹, R²및 R³에 대한 상세한 설명은 다음과 같다.

R¹은 임의로 보호된 아미노기를 나타낸다. β-락탐 및 펩티드의 합성분야에서 아미노기의 보호기는 충분히 연구되었으며, 보호방법은 이미 발표되었다. 본 발명에서 공지의 아미노-보호기의 어떤것도 적당히 이용될 수 있다. 아미노 보호기로는 예를 들면 C_1∼6알카노일^*기, C_3∼5알카노일기, C_6∼10아릴^*카르보닐기, 프탈로일기, 복소환^*카르보닐기, C_1∼6알킬^*술포닐기, 캄포술포닐기, C_6∼10아릴^*술포닐기, 치환된 옥시카르보닐기, 카르바모일^*기, 티오카르바모일기, C_6∼10아릴^*메틸기, 디-C_6∼10아릴^*메틸기, 트리-C_6∼10아릴^*메틸기, C_6∼10아릴^*메틸렌기, C_6∼10아릴^*티오기, 치환된 실릴기 또는 2-C_1∼10알콕시-카르보닐-1-메틸-1-에테닐기이다.

＂C_1∼6알카노일^*기＂는 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 숙시닐, 글루타밀, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 모노브로모아세틸, 모노플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 모노요오도아세틸, 3-옥소부티릴, 4-클로로-3-옥소부티릴, 페닐아세틸, P-클로로페닐아세틸, 페녹시아세틸 또는 P-클로로페녹시아세틸이다. ＂C_3∼5알케노일^*기＂는 구체적으로는 아크릴로일, 크로토노일, 말레오일, 신나모일, P-클로로신나모일 또는 β-페닐신나모일이다.

＂C_6∼10아릴^*카르보닐기＂는 예를 들면 벤조일, 나트톤일, P-톨루로일, P-t-부틸벤조일, P-히드록시벤조일, P-메톡시벤조일, P-t-부톡시벤조일, P-클로로벤조일 또는 P-니트로벤조일이다.

복소환^*카르보닐기＂는 이후에 설명한다.

＂C_1∼6알킬^*술포닐기＂는 예를 들면 메탄술포닐 또는 에탄술포닐이다.

＂C_6∼10아릴^*술포닐기＂는 예를 들면 벤젠술포닐, 나프탈렌술포닐, p－톨루엔술포닐, p－t－부틴벤젠술포닐, p－메톡시벤젠술포닐, p－클로로벤젠술포닐 또는 p－니트로벤젠술포닐이다.

＂치환된 옥시카르보닐기＂는 상술한 것(즉, C_1∼10알콕시－카르보닐기, C_6∼10아릴옥시－카르보닐기, C_6∼10아릴옥시－카르보닐기 또는 C_7∼19아르알킬옥시카르보닐기)뿐만 아니라 치환제를 갖는 것도 포함하므로 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n－프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n－부톡시카르보닐, t－부톡시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 노르보르닐옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 아세틸메틸오시카르보닐, 2－트리메틸실릴에톡시카르보닐, 2－메탄수포닐에톡시카르보닐, 2, 2, 2－트리클로로에톡시카르보닐, 2－시아노에톡시카르보닐, p－메틸페녹시카르보닐, p－메톡시페녹시카르보닐, p－클로로페녹시카르보닐, p－메틸벤질옥시카르보닐, p－메톡실벤질옥시카르보닐, p－클로로벤질옥시카르보닐, p－니트로벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 시클로프로필옥시카리보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이다.

＂카르바모일^*기＂는 예를 들면 카르바모일, N－메틸카르바모일, N－에틸카르바모일, N, N－디메틸카르바모일, N,N－디에틸카르바모일, N－페닐카르바모일, N－아세틸카르바모일, N－벤조일카르바모일 또는 N－(p－메톡시페닐)카르바모일이다.

＂카르바모일^*옥시기＂는 예를 들면 카르바모일옥시, N－메틸카르바모일옥시, N, N－디메틸카르바모일옥시, N－에틸카르바모일옥시 또는 N－페닐카르바모일옥시이다.

＂티오카르바모일^*기＂는 예를 들면 티오카르바모일, N－메틸티오카르바모일 또는 N－페닐티오카르바모일이다.

＂C_6∼10아릴^*메틸기＂는 예를 들면 벤질, 나프틸메틸, p－메틸벤질, p－메톡시벤질, p－클로로벤질 또는 p－니트로벤질이다.

＂디－C_6∼10아릴^*메틸기＂는 예를 들면 벤즈히드릴 또는 디－(p－톨릴) 메틸이다.

＂트리－C_6∼10아릴^*메틸기＂는 예를 들면 트리틸 또는 트리－(p－톨릴)메틸이다.

＂C_6∼10아릴^*메틸렌기＂는 예를 들면 벤질리덴, p－메틸벤질리덴 또는 p－클로로벤질리덴이다.

＂C_6∼10아릴^*티오기＂는 예를 들면 0－니트로페닐티오이다.

＂치환된 실릴기＂는 보호된 아미노기와 함께 일반식

R⁶R⁷R⁸SiNH, (R⁶R⁷R⁸Si)₂N 또는

[식중, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R⁹' 및 R¹⁰'는 같거나 서로 다르며, C_1∼6알킬기 또는 C_6∼10아릴^*기를 나타내고, Z'는 C_1∼3알킬렌기(예.메틸렌,에틸렌 또는 프로필렌)이다]로 표시되는 실릴기이며, 예를 들면 트리메틸실릴, t－부틸디메틸실릴 또는 －Si(CH₃) 2CH₂CH₂Si(CH₃)₂－이다.

＂2－C_1∼10알콕시카르보닐－1－메틸－1－에테닐기＂의 C_1∼10알콕시－카르보닐기는 이미 상술한 것이 바람직하다. 그러므로 2－C_1∼10알콕시카르보닐－1－ 메틸－1－에테닐기는 예를 들면 2－메톡시카르보닐－1－메틸－1-에테닐, 2－시클로헥실옥시카르보닐－1－메틸－1－에테닐 또는 2－노르보르닐옥시카르보닐－1－메틸－1-에테닐이다.

R²는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타낸다. 할로겐원자는 플루오로, 염소, 브룸 등, 바람직하게는 염소이다.

R³는 수소원자 또는 치환된 탄화수소잔기를 나타낸다. 탄화수소잔기는 예를 들면 C_1∼6알킬기, C_2∼6알케닐기, C_2∼6알키닐기, C_3∼10시클로알킬기 또는 C_5∼6시클로알케닐기, 특히 바람직하게는 C_1∼3알킬기 또는 치환된 C_1∼3알킬기이다. C_1∼6알킬기는 여기서 상술한 것이 바람직하며, 예를 들면 메틸에틸, n－프로필, 이소프로필, n－부틸, 이소부틸, sec－부틸, t－부틸, n－펜틸 또는 n－헥실이며, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n－프로필이다. C_2∼6알케닐기는 여기서 상술한 것이 바람직하며, 예를 들면 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 메탈릴, 1,1－디메틸알릴, 2－부테닐 또는 3－부테닐이다. C_2∼6알키닐기는 예를 들면 에티닐, 1－프로피닐, 2－프로피닐 또는 프로파르길이다. C_3∼10시클로알킬기는 여기서 상술한 C_3∼8시클로알킬기가 바람직하며 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 아다만틸이다. C_5∼6시클로알케닐기는 예를 들면 2－시클로펜테닐, 3－시클로펜테닐, 2－시클로헥세닐, 3－시클로헥세닐, 시클로펜탄디에닐 또는 시크로헥사디에닐이다. 이들 탄화수소잔기의 치환제는 예를 들면 히드록실기, C_1∼6알킬기, C_2∼6알케닐기, C_2∼6알키닐기, C_3∼10시클로알킬기, C_5∼6시클로알케닐기, C_6∼10아릴기, C_7∼19아르알킬기, 복소환기, C_1∼6알콕시기, C_3∼10시클로알킬옥시기, C_6∼10아릴옥시기, C_6∼10아릴옥시기, C_7∼19아르알킬옥시기, 복소환－옥시기, 메르캅토기, C_1∼6알킬티오기, C_3∼10아릴티오기, C_7∼19아르알킬티오기, 복소환－티오기, 아미노기, 모노－C_1∼6알킬아미노기, 디－C_1∼10알킬아미노기, 트리－C_1∼6알킬알모늄기, C_6∼10아릴아미노기, C_7∼19아르알킬아미노기, 복소환－아미노기, 시클릭아미노기, 아지도기, 나트로드, 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, C_6∼10아릴－아실⁺기, C_1∼6알카노일기, C_3∼5알케노일기, C_6∼10아릴－아실⁺옥시기, C_2∼6알카노옥시기, C_3∼5알케노일옥시기, 카르바모일^*기, 티오카르바모일*기, 카르바모일^*옥시기, 프탈이미도기, C_1∼6알카노일아미노기. C_6∼10아릴⁺아미노기, 카르복시아미노기, C_1∼10알콕시－카르복사미도기, C_6∼10아릴옥시－카르복사미도기 또는 C_7∼19아르알킬옥시－카르복사미도기이며, 같거나 서로 다른 이들 둘이상이 존재할 수도 있다.

탄화수소 잔기의 치환체를 더 구체적으로 설명하면, C_1∼6알킬기는 상술한 기, 즉 메틸, 에틸, n－프로필, 이소프로필, n－부틸, 이소부틸, sec－부틸, t－부틸, n－펜틸 또는 n－헥실을 나타내고, C_2∼6알케닐기는 상술한기, 즉 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 메탈릴, 1,1－디메틸알릴, 2－부테닐 또는 3－부테닐을 나타내며, C_2∼6알키닐기는 상술한 기, 즉 에티닐, 1－프로피닐, 2－프로피닐 또는 프로파르길을 나타내고, C_3∼10시클로알킬기는 상술한 기, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 아다만틸을 나타내며, C_5∼6시클로알케닐기는 상술한 기, 즉 시클로프로페닐, 2－시클로펜테닐, 3－시클로펜테닐, 2－시클로헥세닐, 3－시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐 또는 시클로헥사디에닐을 나타내고, C_6∼10아릴기는 상술한 기,즉 페닐, 나프틸 또는 비페닐딜을 나타내며, C_7∼19아르알킬기는 상술한 기, 즉 벤질, 1－페닐에틸, 2－페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸에틸, 또는 벤즈히드릴을 나타내고, C_1∼6알콕시기는 상술한 기, 즉 메톡시, 에톡시, n－프로폭시, 이소프로폭시, n－부톡시, t－부톡시,n－펜틸옥시 또는 n－헥실옥시를 나타내며, C_3∼10시클로알킬옥시기는 상술한 기, 즉 시클로프로필옥시 또는 시클로헥실옥시를 나타내고, C_6∼10아릴옥시기는 상술한 기, 즉 페녹시 또는 나프틸옥시를 나타내며, C_7∼19아르알킬옥시기는 상술한 기, 즉 벤질옥시, 1－페닐에틸옥시, 2－페닐에틸옥시 또는 벤즈히드릴옥시를 나타내고, C_1∼6알킬티오기는 상술한기, 즉 메틸티오, 에틸티오, n－프로필티오 또는 n－부틸티오를 나타내며, C_3∼10시클로알킬티오기는 상술한 기, 즉 시클로프로필티오 또는 시클로헥실티오를 나타내고, C_6∼10아릴티오기는 상술한 기, 즉 페닐티오 또는 나틸티올 나타내며, C_7∼19아르알킬티오기는 상술한 기, 즉 벤질티오, 페닐에틸티오 또는 벤즈히드릴티오를 나타내고, 모노－C_1∼6알킬아미노기는 상술한 기, 즉 메틸아미노, 에틸아미노, n－프로필아미노 또는 n－부틸아미노를 나타내며, 디－C_1∼6알킬아미노기는 상술한 기, 즉 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디－(n－프로필)아미노 또는 디－(n－부틸)아미노를 나타내고, 트리－C_1∼6알킬암모늄기는 상술한 기, 즉 트리메틸암모늄 또는 트리에틸암모늄을 나타내며, C_3∼10시클로알킬아미노기는 상술한 기, 즉 시클로프로필아미노, 시클로펜틸아미노 또는 시클로헥실아미노를 나타내고, C_6∼10아릴아미노기는 상술한 기, 즉 아닐리노 또는 N－메틸아닐리노를 나타내며, C_7∼19아르알킬아미노기는 상술한 기, 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노 벤즈 히드릴아미노를 나타내고, 시클릭아미노기는 상술한 기, 즉 피닐리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노 또는 1－피롤릴을 나타내며, 할로겐원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, C_1∼10알콕시－카르보닐기는 상술한 기, 즉 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n－프로폭시카르보닐, 이소프로픽시카르보닐, n－부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t－부톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 또는 노르보르닐옥시카르보닐을 나타내며, C_6∼10아릴옥시－카르보닐기는 상술한 기, 즉 페녹시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐을 나타내고, C_7∼19아르알킬옥시－카르보닐기는 상술한 기, 즉 벤질옥시카르보닐 또는 벤즈히드릴옥시카르보닐을 나타내며, C_6∼10아릴－아실⁺기는 상술한 기, 즉 벤조일옥시, 나프토일옥시 또는 페닐아세톡시를 나타내며, C_1∼6알카노일옥시기는 상술한 기, 즉 포르밀, 아세티, 프로피오닐, 부티릴, 바레릴, 피발로일, 숙시닐 또는 그루타닐을 나타내며, C_3∼5알케노일기는 상술한 기, 즉 아크릴로일, 크로토노일 또는 말레오일을 나타내고, C_6∼10아릴－아실+옥시기는 상술한 기, 즉 벤조일옥시, 나프토일옥시 또는 페닐아세톡시를 나타내며, C_2∼6알카노일옥시기는 상술한 기, 즉 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시 또는 피발로오일옥시를 나타내고, C_3∼5알케노일옥시기는 상술한 기, 즉 아크릴로일옥시 또는 크로토노일옥시를 나타내며, 카르바모일^*기는 상술한 기, 즉 카르바모일, N－메틸카르바모일, N－카르바모일, N, N－디메틸카르바모일, N－에틸티오카르바모일, N, N－디에틸카르바모일, N－페닐카르바모일, N－아세트카르바모일, N－벤조카르바모일, N－(p－메톡시페닐)카르바모일 및 또한 피롤리디노카르보닐닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지놔르보닐 또는 모르폴리노카르보닐을 나타내고, 티오카르바모일^*기는 상술한 기, 즉 티오카르바모일, N－메틸티오카르바모일 또는 N－페닐티오카르보닐을 나타내며, 카르바모일^*옥시기는 상술한 기, 즉 카르바모일옥시, N, N－디엘티카르바모일옥시, N－에틸카르바모옥시 또는 N－페닐카르바모옥시를 나타내고 C_1∼6알카노일아미노기는 예를 들면 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 발레르아미도또는 피발아미도를 나타내며, C_6∼10아릴－아실+아미노기는 예를 들면 벤즈아미도, 나프토일아미도 또는 프탈아미도를 나타내고, C_1∼10알콕시－카르복사미도기는 예를 들면 메톡시카르복사미도(CH₃OCONH－), 에톡시카르복사미도 또는 t－부톡시카르복사미도를 나타내며, C_6∼10아릴옥시－카르복사미도기는 예를 들면 페녹시카르복사미도(C₆H₅OCONH－)를 나타내고, C_7∼19아르알킬옥시－카르복사미도기는 예를 들면 벤질옥시카르복사미도(C₆H₅CH₂OCONH－) 또는 벤즈히드리올옥시카르복사미도를 나타낸다. 복소환기, 복소환－옥시기, 복소환－티오기 및 복소환－아미노기의 복소환기는 또한 복소환의 탄소원자에 결합된 하나의 수소원자를 제거함으로써 형성된 기이다. 상기의 복소환은 예를 들면 산소원자 또는 황원자와 같은 복소원을 1∼수, 바람직하게는 1∼4함유하는 5－∼8－원 고리이다. 복소환기는 또한 예를 들면 상기에서 구체적으로 설명한 기 및 2－피롤릴도 포함한다. 그러므로 ＂복소환－옥시기＂는 예를 들면 티아졸릴옥시이고, ＂복소환 티오기＂는 예를 들면 티아졸릴티오이며, ＂복소환－아미노기＂는 예를 들면 티아졸릴아미노 또는 티아디아졸릴아미노이다. 바람직한 치환된 탄화수소잔기는 예를 들면 히드록실기, 시클로알킬기, 알콕시기,알킬티오기, 아미노기, 트리알킬암모늄기, 할로겐원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 아지도기 또는 복소환기로 치환된 C_1∼3알킬기(C_1∼3알킬기는 메틸, 에틸, n－프로필, 이소프로필 등을 의미한다)이며, 구체적인 예를 들면 시클로프로필메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 1－메톡시에틸, 2－메톡시에틸, 1－에톡시에틸, 2－히드록시에틸, 메틸티오메틸, 2－아미노에틸, 2－(트리메틸암모늄)에틸, 2－(트리에틸암모늄)에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2－플루오로에틸, 2, 2－디플루오로에틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2, 2, 2－트리클로로에틸, 2－브로모에틸,2－요오드에틸, 2, 2, 2－트리플루오로에틸, 카르복시메틸, 1－카르복시에틸, 2－카르복시에틸, 2－카르복시프로필, 3－카르복시프로필, 1－카르복시부틸, 시아노메틸, 1－카르복시－1－메틸에틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸, t－부톡시카르보닐메틸, 1－메톡시카르보닐－1－메틸에틸,1-에톡시카르보닐－1－메틸에틸,1－t－부톡시카르보닐－1－메틸에틸, 1－벤질옥시카르보닐－1－메틸에틸, 1一피발로일옥시카르보닐－1－메틸에틸, 카르바모일메틸, 2－아지도에틸, 2－(피라졸릴)에틸, 2－(이미다졸릴)에틸, 2－(2－옥소피롤리딘－3－일)에틸 또는 2－아미노－4－티아졸릴메틸이다. 상기에 예시한 탄화수소잔기중에서 가장 바람직한 것은 직쇄 C_1∼3알킬기 (예. 메틸,에틸 및 n－프로필) : 할로겐원자, 히드록실기, 알콕시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 시아노기로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C_1∼3알킬기(예.2-플루오로에틸,2-클로로에틸,2-히드록시에틸,2-메톡시에틸,시아노메틸,카르복시메틸,t-부톡시카르보닐메틸,1-카르복시-1-메틸에틸 또는 1－t－부톡시카르보닐－1－메틸에틸); 알릴기 및 프로파르길기이다. R³'가 상기에서 예시한 가장 바람직한 탄화수소잔기 또는 수소원자를 나타낸다면, R⁰로

[일반식]

(식중, R²²'는 복소환^*기를 나타낸다)의 아실기를 갖는 본 발명의 화합물(I)은 특히 내성 박테리아에 대해 강한 항균활성을 가지며, 우수한 박테리아 살균작용을 나타낸다. 상술한 바와 같이 복소환^*기 R²²'가

[일반식]

또는

(식중, R¹은 임의로 보호된 아미노기를 나타내고, R²는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타낸다)로 나타내는 화합물이 가장 바람직하다. 그러므로 가장 바람직한 화합물(I)은 하기의 일반식을 갖는 것이다

또는

(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다)

[일반식]

로 나타내는 아실기의 바람직한 예는 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－(히드록시이미노)아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－(메톡시이미노)아세틸, 2－ (2－클로로아세트아미도티아졸－4－일)－2(Z)－(메톡시이미노)아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－(에톡시이미노)아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2( Z)－(n－프로폭시이미노)아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)-2(Z)－(벤질옥시이미노)아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－(알릴옥시이미노)아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－(프로파르옥시이미노)아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z) －(메톡시메틸옥시이미노)아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－(에톡시메틸이미노)아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－〔(1－메톡시에틸)옥시이미노〕아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－〔(2－메톡시에틸)옥시이미노〕아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－〔(2－에톡시에틸)옥시이미노〕아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－〔(2－히드록시에틸)옥시이미노〕아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－(메틸티오메틸티옥시이미노)아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－(트리플루오로메틸옥시이미노)아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－〔(2－플루오로에틸)옥시아미노〕아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－〔(2,2－디플루오로에틸)옥시이미노〕아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－(클로로메틸옥시이미노)아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－〔(2,2－디플루오로에틸)옥시이미노〕아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－(클로로메틸옥시이미노)아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－〔(2,2－디클로로에틸)옥시이미노〕아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－〔(2－브로모에틸)옥시이미노〕아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－〔 (2－요오도에틸)옥시이미노〕아세틸, 2－(2－아미노티아졸－4－일)－2(Z)－〔2,2,2－트리플루오로에틸)옥시이미노〕아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(카르복시메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시에틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-〔(2-카르복시에틸)옥시이미노〕아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1_카르복시프로필옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-〔(3-카르복시프로필)옥시이미노〔아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-〔(1-카르복시부틸)옥시이미노〕아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(시아노메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-〔(1-카르복시-1-메틸에틸)옥시이미노〕아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(메톡시카르보닐메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2_아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(에톡시카르보닐메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-〔(t-부톡시카르보닐)에톡시이미노〕아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-〔(1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노〕아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-〔(1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노〕아세틸, 2- (2- 아미노티아졸-4-일)- 2 (Z)-〔(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노〕아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-〔1-(t-부톡시카르보닐)프로폭시이미노〕아세틸, 2- (2- 아미노티아졸-4일)-2(Z)-(카르바모일메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-〔1-(1-카르바모일-1-메틸)에틸옥시이미노〕아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-아지도에틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(페녹시카르보닐옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-〔히드록시이미노)아세틸, 2－(2－아미노－5－클로로티아졸－4－일)－(Z)－(에톡시이미노)아세틸, 2－(2－아미노－5－클로로티아졸－4－일)－2(Z)－(n－프로폭시이미노)아세틸, 2－(2－아미노－5－클로로티아졸－4－일)－2(Z)－(카르복시메텔옥시이미노)아세틸, 2－(2－아미노－5－브로모티아졸－4－일)－2(Z)－(에톡시이미노)아세틸, 2－(5－아미노－1,2,4－티이디아졸－3－일)－2(Z)－(히드록시이미노)아세틸, 2－(5－아미노－1, 2, 4－티아디아졸－3－일)－2(Z)－(메톡시이미노)아세틸, 2－(5－아미노－1,2,4－티아디아졸－3－일)－2(Z)－(에톡시이미노)아세틸, 2－(5－아미노－1,2,4－티아디아졸－3－일) －2(Z)－(에톡시이미노)아세틸, 2－(5－아미노－1,2,4－티아디이졸－3－일)－2(Z)－(카르복시메틸옥시이미노)아세틸, 2－(5－아미노이속사졸－3－일)－2(Z)－(에톡시이미노)아세틸, 2－(5－아미노－1,2,4－옥사디아졸－3－일)－2(Z)－(에톡시이미노)아세틸, 2－(2－이미노－3－히드록시티아졸릴－4－일)－2(Z)－(에톡시이미노)아세틸, 2－(2－아미노－3－옥시도티아졸－4－일－2(Z)－(에톡시이미노)아세틸, 2－티에닐－2(Z)－(메톡시이미노)아세틸, 2－티에닐－2(Z)(에톡시이미노)아세틸, 2－푸릴－2(Z)－(메톡시이미노)아세틸, 2－푸릴－2(Z)－(에톡시이미노)아세틸, 2-(1, 3, 4-티아디아졸릴)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(P-히드록시페닐)-2(Z)-(에톡시이미노)이세틸, 2-페닐-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 또는 2-[P-(3-아미노-3-카르복시프로폭시)페닐]-2(Z)-(히드록시이미노)아세틸이다.

아실기(R6)중의 하나로 설명되는 C_1∼6알카노일기는 상술한 C_1∼6알카노일기 외에도 복소환*-CO-CO-, R15CH2CO-,

및

, 트리플루오로아세틸, 4-카르복시부틸, 5-아미노 5-카르복시발레릴, 5-옥소-5-카르복시발레릴, N-[2-아미노-4-티아졸릴)-2(Z)(메톡시이미노)아세틸]-D-알라닐, N-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]아세틸을 포함한다.

C_1∼6알카노일^*기 이외의 아실기(Rb)로서 C_3∼5알케노일'기는 여기서 상술한 아크릴로일, 크로토노일, 말레오일, 신나모일, P-클로로신나모일 또는 β-페닐신나모일이며 : C_3∼10시클로알킬-카르보닐기는 상술한 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로펙실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 또는 아다만틸카르보닐이고 : C_5∼6시클로알케닐- 카르보닐기는 상술한 시클로펜테닐카르보닐, 시클로펜타 디에닐카르보닐, 시클로헥세닐카르보닐 또는 시클로헥사디에틸카르보닐이며 : C_6∼10아릴^*카르보닐기는 벤조일, 나프토일, P-톨루오일, P-t-부틸벤조일, P-히드록시벤조일, P-메톡시벤조일, P-t-부톡시벤조일, 또는 아다만틸카르보닐이고 : C_5∼6시클로알케닐-카르보닐기는 상술한 시클로펜테닐카르보닐, 시클로펜타 디에닐카르보닐, 시클로헥세닐카르보닐, 또는 시클로헥사디에틸카르보닐이며 : C_6∼10아릴*카르보닐기는 벤조일, 나트토일, P-톨루오일, P-t-부틸벤조일, P-히드록시벤조일, P-메톡시벤조일, P-t-부톡시벤조일, P-클로로벤조일, 또는 P- 니트로벤조일이고 : ＂복소환^*카르보닐기＂는 예를 들면 2- 또는 3- 피롤릴카르보닐, 3-, 4- 또는 5- 피라졸릴카르보닐, 2-, 4- 또는 5- 이미다졸카르보닐, 1, 2, 3,- 또는 1, 2, 4,-트리아졸릴카르보닐, 1H- 또는 2H- 테르라졸릴카르보닐, 2- 또는 3- 푸릴카르보닐, 2- 또는 3- 티에닐카르보닐, 2-, 4- 또는 5- 옥사졸릴카루보닐, 3-, 4- 또는 5- 이속사졸릴카르보닐, 1, 2, 3- 옥사디아졸- 4- 도는 5- 일 카르보닐, 1, 2, 4- 옥사디아졸- 2- 아미노-4-티아졸릴카르보닐, 3-, 4- 또는 5- 이소티아졸릴카르보닐, 1, 2, 3- 티아디아졸- 4- 또는 5- 일카르보닐, 1, 2, 4-티아디아졸- 3- 또는 5- 일카르보닐, 5-아미노- 1, 2, 4- 티아디아졸- 3- 일카르보닐, 1, 2, 5- 또는 1, 3, 4- 티아디아졸릴카르보닐, 2- 또는 3- 피롤리디닐카르보닐, 2-, 3- 또는 4- 피리딜카르보닐, 2-, 3- 또는 4- 피리딜카르보닐-N-옥시드, 3- 또는 4- 피리다지닐카르보닐, 3- 또는 4- 피리다지닐카르보닐- N- 옥시드 , 2-, 4- 또는5- 피리미디닐카르보닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐카르보닐- N- 옥시드, 피라지닐카르보닐, 2-, 3-, 또는 4- 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 3H- 인돌- 2- 또는 3- 일카르보닐, 2-, 3- 또는 4- 피라닐카르보닐, 2-, 3- 또는 4- 티오피라닐카르보닐, 벤조피라닐카르보닐, 퀴놀린카르보닐, 피리도 [2, 3-d] 피리미딜카르보닐, 1, 5- , 1, 6,- 1, 7,-, 1, 8,-, 2, 6,-또는 2, 7- 나프틸리딜카르보닐, 티에노 [2, 3, d] 피리미딜카르보닐, 피리미도리딜카르보닐, 피라지노퀴놀린카르보닐, 또는 3-(2, 6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸- 5-알카르보닐이다.

치환체 R⁰중에서 에스테르화된 카르복실기( 이후 기호 R^C로 약칭한다)로서, R¹으로 나타내는 임의로 보호된 아미노기의 보호기로 상술한 치환된 옥시카르보닐기는 또한 그 자체로 사용될 수 있다. 그러므로 상술한 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 노르보르닐옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 아세틸메틸옥시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐, 2-메탄술포닐에톡시카르보닐, 2, 2, 2- 트리클로로에톡시카르보닐, 2- 시아노에톡시카르보닐, p-메틸페녹질옥시카르보닐, P-메톡시페녹시카르보닐, P-클로로페녹시카르보닐, P-메틸벤질옥시카르보닐, P-메톡시벤질옥시카르보닐, P-클로로벤질옥시카르보닐, P-니트로벤시카르보닐, P- 메틸벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐도 또한 언급될 수 있다. 본 발명의 화합물(I)에서, 치환체 R¹³은 수소원자, 메틸기, 히드록실기 또는 할로겐원자를 나타낸다. 할로겐원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

본 발명의 화합물(I)에서, 치환제 A는 2, 3- 또는 3, 4-위치에 축합고리를 형성하는 이미다졸-1-일기를 나타낸다. 축합고리는 그와 축합된 5-∼6-원 방향족 복소환을 갖는 이미다졸고리를 의미하며, 또 다른 방향족 고리 또는 방향족 복소환과 임의로 더 축합 될 수 있다. 치환체 A의 우측위에 부착된

표시는 A가 일가의 양성전하를 갖는 것을 의미한다. 2, 3- 또는 3, 4- 위치에 축합고리를 형성하는 임의로 치환된 이미다졸-1- 일기

는 하기 일반식(A₁) 또는 (A₂)로 나타낸다.

(식중, B는 또 다른 방향족 고리 또는 방향족 복소환과 축합될 수 있는 5-∼6-원 방향족 복소환을 형성하는 기를 나타내고, R¹¹은 수소원자 또는 이미다졸고리의 치환체를 나타내며, R¹²는 수소원자 또는 이미다졸고리와 축합된 고리의 치환체를 나타낸다). B는 탄소원자, 질소원자, 산소원자 및 / 또는 황원자로 구성하며, 이중 탄소원자는 하나의 수소원자 또는 하나의 치환체와 결합하거나 인접한 탄소원자와 함께 또 다른 축합고리를 형성한다.

A¹기는 예를 들면 다음과 같다 :

A²기는 예를 들면 다음과 같다.

이들 기중에서, 특히 바람직한 것은 이미다조 [1, 2,-a], 피리디늄-1-일 (

), 이미다조 [1, 2,-b], 피리다지늄-1-일(

) 및 이미다조 [1, 5-a], 피리디늄-2-일(

)이다.

상기의 A¹기 및 A²기 뿐만 아니라 상술한 일반식(A¹) 및 (A²)에서, 양성 전하

는 편리를 위해 이미다졸의 3- 위치의 질소 원자에 넣었으나. 상기의 4차 질소가 1- 위치의 질소 원자인 경우일 수도 있다.

또한 1가 양성전하가 이미다졸 고리에 비편재화되거나 심지어는 전체 축합 고리에 비편재화된다. 그러므로 상기의

는

,

또는

을 포함한다. 이 양성전하가 화합물 (I) 의 상태 (고체 또는 용액)를 변화시키는 위치는 용매의 종류, pH, 온도 또는 치환체의 종류에 따라 달라진다. 따라서, 본 발명은 양성전하가 질소원자에 편재화되거나, 전체 축합고리에 비편재화되는 모든 경우를 포함한다. 축합된 고리 A의 치환체 R¹¹및 R¹²는 예를 들면 히드록실기, 히드록시 C_1∼6알킬기, C_1∼6알킬기, C_2∼6알케닐기, C_4∼6알카디엘닐기, C_3∼10시클로알킬기, C_5∼6시클로 알케닐기, C_3∼10시클로알킬, C_1∼6알킬기, C_6∼10아릴기, C_7∼12아르알킬기, 디-C_6∼10아릴 메틸기, 트리-C_6∼10아릴 메틸기, 복소환기, C_1∼6알콕시기, C_1∼6알콕시. C_1∼6알킬기, C_3∼10시클로알킬옥시기, C_6∼10아릴옥시기, C_0∼19아르알킬옥시기, 메르캅토기, 메르캅토 C_1∼6알킬기, 술포기, 술포C_1∼6알킬기, C_1∼6알킬 티오기, C_1∼6알킬티오, C_1∼6알킬기, C_3∼10시클로알킬티오기, C_6∼10아릴티오기, C_7∼19아르알킬티오기, 아미노기, 아미노 C_1∼6알킬기, 모노-C_1∼6알킬 아미노기, 디-C_1∼6알킬 아미노기, 모노-C_1∼6알킬 아미노, C_1∼6알킬기, 디-C_1∼6알킬아미노, C_1∼6알킬기, C_3∼10시클로알킬아미노기, C_6∼10아릴아미노기, C_7∼19아르알킬아미노기, 시클릭아미노기, 시클릭아미노 C_1∼6알킬기, 시클릭아미노 C_1∼6알킬아미노기, 아지도기, 니트로기, 할로겐원자, 할로게노 C_1∼6알킬기, 시아노기, 시아노 C_1∼6알킬기, 카르복실기, 카르복시 C_1∼6알킬, C_1∼10알콕시-카르보닐기, C_1∼10알콕시-카르보닐 C_1∼6알킬기, C_6∼10아릴옥시카르보닐기, C_7∼19아르알킬옥시- 카르보닐기, C_6∼10알아릴-아실⁺기, C_1∼6알카노일기, C_2∼6알카노일, C_1∼6알킬기, C_3-5알케노일기, C_6-10아릴아실⁺옥시기, C_2-6알카노일옥시기, C_3-6알카노일옥시기, C_1-6알킬기, C_3∼5알케노일기, 카르바모일, C_1∼6알킬기, 카르바모일^*기, 티오카르바모일^*기, 카르바모일^*옥시기, 카르바모일옥시 C_1∼6알킬기, C_1∼6알카노일아미노기, C_6∼10아릴-아실⁺아미노기, 술폰 아미노기, 카르복시아미노기, C_1∼10알콕시-카르복사미도기, C_6∼10아릴옥시- 카르복사미도기 또는 C_7∼19아르알킬옥시-카르복사미도기이다.

상술한 치환체 중에서, ＂C_4∼6알카디에닐기＂는 예를 들면 1, 3-부타디에닐이고, ＂C_3∼10시클로알킬 C_1∼6알킬기＂는 예를 들면 시클로팬틸메틸 또는 시클로헥실메틸이며, 할로겐원자는 플루오르 , 염소 또는 브롬을 의미한다. 상기 이외의 다른 기는 상기에 정의한 바와 같다.

이들 치환체는 단독으로 있거나 같거나 서로 다른 것 다수가 있을 수 있다. A¹에서 , 이미다졸 고리의 5, 6- 위치는 지환족 고리, 방향족 고리 또는 복소환과 축합 될 수 있다. 예를 들면 다음과 같은 것이 있다.

상기에서, B 및 R¹²는 상기에 정의한 바와 같다. 상술한 R¹¹및 R¹²는 더 치환될 수 있다.

상기 화합물 (I) 에서 카르복실 치환체(-COO)의 우측에 붙은

는 상기 카르복실기가 카르복실레이트 음이온이고, 치환체 A에 양성 전하와 쌍을 이루어 내부 염을 형성한다. 한편, 화합물(I)은 생리적 또는 약학적으로 수용할 수 있는 염 또는 에스테르 일 수 있다. 생리적 또는 약학적으로 수용할 수 있는 염으로는 무기염기의 염, 암모늄염, 유기염기의 염, 무기산부가염, 유기산부가염, 및 염기성 아미노산염이 있다. 예를 들어 무기염기의 염을 형성 할 수 있는 무기염기로 는 알칼리 금속 (예 소듐, 포타슘 등) 또는 알칼리토금속(예. 칼슘), 유기염기의 염을 형성 할 수 있는 염기염기로는 프로카인, 2-페닐 에틸 벤질 아민, 디벤질에틸렌 디아민, 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리스-히드록시 메틸 아미노 메탄, 폴리-히드록시 알칼 아민 또는 N-메틸글루코사민; 무기산 부가염을 형성 할 수 있는 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 또는 인산; 유기산 부가염을 형성 할 수 있는 유기산으로는 P-톨루엔 술폰산, 메탄 술폰산, 포름산, 트리플루오르 아세트산, 또는 말레산; 및 염기성 아미노산 염을 형성할 수 있는 염기성 아미노산으로는 리신, 아르기닌, 오르니틴 또는 히스티딘이 있다.

이들 염 중에서, 염기성 염 (즉, 무기염기의 염, 암모늄 염 , 유기염기의 염 및 염기성 아미노산 염)은 화합물 (Ⅰ)의 치환체는 R⁰또는 A에 산성기 (예 카르복실기, 술포기 등) 가 있는 경우에 유도 될 수 있는 염을 의미하며, 산 부가염 (즉, 무기산 부가염 및 유기산 부가염)은 화합물 (Ⅰ)의 치환체 R⁰또는 A에 염기성기(예. 아미노기, 모노 알킬 아미노기, 디알킬 아미노기, 시클로알킬 아미노기, 아릴 아미노기, 아르알킬 아미노기, 시클릭 아미노기, 질소- 함유 복소환기 등)가 있는 경우에 유도 될 수 있는 염을 의미한다. 산 부가염은 또한 화합물 (Ⅰ)의 4- 위치의 카르복실레이트(COO

)기 및 3- 위치의 CH₂A

기에 1몰의 산을 가함으로써 형성된, 4- 위치에 카르복실 (COOH) 기 및 3-위치에 CH2A

. M

[식중 M

는 무기산 또는 유기산으로부터 양성자(M

는 무기산 또는 유기산으로부터 양성자(H

)를 제거함으로써 형성된 음이온이며, 예를 들면, 염소 이온, 브롬 이온, 황산 이온, P-톨루엔 술포네이트 이온, 메탄 술포네이트 이온 트리플루오로아세테이트 이온이다]를 갖는 염과 같은 화합물(I)의 분자내 염을 포함한다. 화합물 (1)의 에스테르 유도체는 분자내에 포함된 카르복실기를 에스테르화함으로써 유도 될 수 있는 에스테르를 의미하며, 합성용 중간체로 사용될수 있는 에스테르 및 생물학적으로 이용하기에 불안정한 비독성 에스테르도 포함한다. 합성용 중간체로 사용 할 수 있는 에스테르는 예를 들면 C_1∼6알킬^*에스테르, C_2∼6알케닐 에스테르, C_3∼10시클로 알킬 에스테르, C_3∼10시클로 알킬 C_1∼6알킬 에스테르, C_6∼10아릴^*에스테르, C_7∼10아르 알킬 에스테르, 디-C_6∼10아릴-메틸 에스테르, 트리- C_6∼10아릴-메틸 에스테르 또는 치환된 실릴 에스테르이다. C_1∼6알킬^*에스테르를 형성 할 수 있는 ＂C_1∼6알킬^*기＂로는 메틸, 에틸, n- 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 , t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 벤질옥시메틸, 2-메틸 술포닐에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2, 2, 2,- 트리클로로에틸, 2-요오도에틸, 아세틸, 메킬, P-니트로벤조일메틸, P-메실벤조일메틸, 프탈이미도메틸, 숙신이미도메틸, 벤젠술포닐메틸, 페닐티오메틸, 디메틸아미노에틸, 피리딘-1- 옥시도-2-메틸, 메틸 술피닐메틸 또는 2- 시아노-1, 1-디메틸에틸이 있으며; C_2∼6알케닐 에스테르를 형성할 수 있는; ＂C_2∼6알케닐기＂로는 상술한 것, 즉 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 메탈릴, 1, 1,-디메틸 알릴 또는 3- 메틸-3-부테닐이 있으며 : C_3∼10시클로알킬 에스테르를 형성할 수 있는 ＂C_3∼10시클로알킬기＂로는 상술한 것, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐, 또는 아다만틸이 있으며; C_3∼10시클로알킬 , C_1∼6알킬 에스테르를 형성 할 수 있는 ＂C_3∼10시클로알킬, C_1∼6알킬기＂로는 상술한 것, 즉 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이 있으며; C_6∼10아릴^*에스테르를 형성할 수 있는 ＂C_6∼10아릴^*＂기로는 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 비페닐릴, P- 니트로페닐 또는 P- 클로로페닐이 있으며 : C_7∼12아르알킬^*에스테르를 형성 할 수 있는 ＂C_7∼12아르 알킬^*기^*＂로는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸, P-니트로벤질, P- 메톡시벤질, 1-인다닐, 펜아실 또는 3, 5,- t-부틸-4-히드록시벤질이 있으며; 디-C_6∼10알릴- 메틸 에스테르를 형성 할 수 있는 ＂디-C_6∼10아릴-메틸기＂로는 상술한 것, 즉 벤즈히드릴 또는 비스 (P-메톡시페닐) 메틸이 있으며; 트리- C_6∼10아릴 메틸 에스테르를 형성할 수 있는 ＂트리-(6-10 아릴-메틸기＂로는 상술한것, 즉 트리틸이 있으며; 치환된 실릴에스테르를 형성할 수 있는 치환체 실릴기로는 상술한것, 즉 트리메틸실릴, T-부틸 디메틸실릴 또는-si(CH₃)2CH₂CH₂Si(CH₅)₂-가 있다. 상기의 에스테르는 4- 위치의 에스테르도 포함한다, 4-위치에 상기의 에스테르기를 갖는 화합물은 3- 위치에 CH₂A

M

[식중, M

는 상기에 정의한 바와 같다]의 분자내 염을 형성한다.

생물적으로 이용하기에 불안정 및 비독성의 에스테르로는, 페닐실린 및 세팔로스포린 분야에 이용되는 것이 본 발명에 편리하게 이용 될 수 있으며, 예를 들면 C_2∼6알카노일옥시 C_1∼6알킬 에스테르, 1-(C_1∼6알콕시) C_1∼6알킬에스테르 또는 1-(C_1∼6알킬티오) C_1∼6알킬에스테르가 이용될 수 있다. C_2∼6알카노일옥시 C_1∼6알킬 에스테르는 예를 들면 아세톡시메틸 에스테르, 1-아세톡시에틸에스테르, 1-아세톡시부틸 에스테르, 2-아세톡시에틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르이다.

1-(C_1∼6알콕시)C_1∼6알킬에스테르는 예를 들면 메톡시메틸 에스테르 에톡시메틸 에스테르 이소프로폭시 메틸 에스테르, 1-메톡시에틸에스테르, 또는 1-에톡시에틸에스테르이다.

1-(C_1∼6알킬티오)C_1∼6알킬에스테르는 예를 들면 메틸티오메틸 에스테르 또는 에틸티오메틸 에스테르이다. 본 발명은 상술한 에스테르 유도체 외에도 생체내에서 화합물 (Ⅰ)로 전환 될 수 있는 생리적 또는 약학적으로 수용할 수 있는 화합물도 포함한다. 합성용 중간체 및 생성물적으로 이용하기에 불안정한 비독성 에스테르는 4-위치의 에스테르도 포함한다. 이런 4- 위치의 에스테르는 보통 3- 위치에서 CH₂A

, M

[식중 M

는 상기에 정의한 바와 같다]의 분자내염을 형성한다.

화합물(Ⅰ)이 히드록실기를 가질 때, 히드록실기는 보호 될 수 있다. 히드록실기를 보호하기 위해 사용되는 기는 β-락탐 및 유기화학의 분야에서 히드록실기를 보호하는데 통상적으로 사용되는 것이 사용될 수 있으며, 예를 들면 상술한 C_2∼6알카노일기, 치환된 옥시카르보닐기, t- 부틸기, C_7∼12아르알킬^*기, 디-C_6∼10아르릴-메틸기, 트리-C_6∼10아릴메틸기, 1-(C_1∼6알콕시)C_1∼6알킬기, 1-(C_1∼6알킬티오) C_1∼6알킬기 및 치환된 실릴기 외에도 아세탈 잔기 (예, 2-테트라히드로피라닐 또는 4-메톡시,-4- 테트라히드로피라닐)가 있다.

화합물(Ⅰ)이 상술한 것외에 부가적으로 아미노기를 가질 때, 아미노기는 또한 보호될 수 있다. 이 아미노기를 보호하는데 사용되는 기는 상술한 아미노기를 보호하는데 설명한 것이 예시될 수 있다.

본 발명의 화합물(Ⅰ)중에서, 치환체 R⁰가 질소- 함유 복소환(R^a) 또는 아실기 (R^b)인 것은 넓은 항균 스펙트럼을 가지며, 병원균에 의한 인간 및 동물의 각종 질병, 예를 들면 순환계 또는 요로 감염의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 항균 화합물(Ⅰ) (R⁰=R^a또는 R^b)의 항균 스펙트럼의 특징적 요약은 다음과 같다.

(1) 각종 그램- 음성 박테리아에 대해 현저하게 강한 활성 :

(2) 그램 -양성 박테리아 (예. 스타필로코쿠스 아우레우스 또는 코리네박테리움 디프테리아)에 대해 강한 활성 :

(3) 공지의 세팔로스포린 형 항생물질에 의한 치료에 민감하지 않은 슈도모나스 아에루기노사에 현저하게 효과적; 및

(4) 각종 β-락타마제 생성 그램- 음성 박테리아 (예, 에스케리키아, 엔테로막터, 세라티아 또는 프로테우스)에 대해 강한 활성.

특히, 아미카신 또는 겐타마이신과 같은 아미노글리코시드 항생물질을 사용한 슈도모나스 속의 박테리아에 대해, 항균 화합물 (Ⅰ)은 이들 아미노글리코시드와 비교해 인간 및 동물에 현저하게 낮은 독성을 나타내면서 항균 활성을 나타내므로 상당한 이점을 갖는다.

그외에서, 본 발명의 항균 화합물(Ⅰ) (R⁰=R^a또는 R^b)는 하기의 특징, 즉 우수한 안정성, 고혈증 농도, 긴 지속효과 및 현저한 고조직내 농도를 갖는다.

본 발명의 화합물(Ⅰ), 그의 염 또는 에스테르의 제조방법은 하기에 상세히 설명한다. 이후에 설명하는 방법은 반응 자체로는 일반적인 것이며, 유사한 반응이 이용될 수 있다.

제조방법(1) : 화합물 (Ⅱ) 합성 ((Ⅰ), R⁰=수소원자)

예를 들어, 7-아미노 화합물(Ⅱ)( (Ⅰ), R⁰=수소원자)는 하기 일반식 (Ⅸ)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 A'[A'는 2, 3- 또는 3, 4- 위치에 축합고리를 형성하는 임의로 치환된 이미다졸을 의미한다] 의 이미다졸 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 합성될 수 있다.

[식중, R⁵는 히드록실기, 아실옥시기, 카르바모일 옥시기, 치환된 카르바모일옥시 또는 할로겐원자이며, 다른 기호는 각각 상기에 정의한 바와 같다]

반응도식은 다음과 같다 :

[식중, Z, R⁴, R¹³, R⁵, 및 A는 상기에 정의한 바와 같다].

출발 화합물(Ⅸ) 또는 그의 염 또는 에스테르는 공지의 방법 또는 유사방법에 의해 쉽게 제조 될 수 있는 화합물이다. 화합물 (Ⅸ)의 염 및 에스테르로는 또한 화합물 (Ⅱ)의 것으로 후술하는 것이 언급될 수 있다.

R⁵로 표시되는 아실옥시기로는 상술한 아실+옥시기가 여기서도 사용 될 수 있으며, 특히 바람직하게는 아세톡시, 클로로아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 피발로일옥시, 3-옥소부티릴옥시, 4-클로로- 3- 옥소부티릴옥시, 3-카르복시프로피오닐옥시, 4-카르복시부티릴옥시, 3-에톡시카르바모일옥시프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 0-카르복시벤조일옥시, 0-(에톡시카르보닐카르바모일) 벤조일옥시 및 0-(에톡시카르보닐술파모일) 벤조일옥시가 있다.

R⁵로 표시되는 치환된 카르바모일옥시기로는 상술한 것이 사용될 수 있으며, 특히 바람직하게는 메킬카르바모일옥시 및 N, N- 디메틸카르바모일옥시가 있다. R⁵로 표시되는 할로겐 원자는 바람직하게는 염소, 브롬, 및 요오드이다. 이미다졸 화합물 A' 및 그의 염에 대해서는 이후에 상세히 설명한다.

7-위치의 아미노기가 보호된 경우에도 , 상기의 반응은 마찬가지로 진행된다. 필요하다면, 반응 후 보호기를 제거하여 7-아미노 화합물 (Ⅱ) ( (Ⅰ), R⁰=수소원자)을 얻을 수 있다.

제조방법 (2) : 화합물 (I^a) 합성

(R⁰=R^a; R^a는 질소함유 복소환기이다)

예를 들면 ,

(2-1) : 화합물 (I^a) (R⁰=R^a)는 상기 방법 (1)에서 수득된 7-아미노화합물(Ⅱ) 또는 그의 염 또는 에스테르 (염 및 에스테르에 대해서는 이후에 설명한다) 를 일반식 R^aHal[R²는 질소함유 복소환기이고, Hal은 할로겐원자 (예, 플루오르, 연소, 브롬 또는 요오드)를 나타낸다]의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 합성 될 수 있다.

반응도식은 다음과 같다.

[식중, R^a는 질소함유복소환기를 나타내고, Z, R⁴, R¹³, A 및 Hal은 상기에 정의한 바와 같다].

화합물 R^aHal의 할로겐 원자로는 플루오르가 가장 많이 사용된다. 화합물 R^aHal 의 염으로는 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 나이트레이트 또는 포스페이트와 같은 무기산 부가염, 또는 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트, 또는 P-톨루엔술포네이트와 같은 유기산 부가염이 있다. 반응은 화합물 R^aHal 또는 그의 염을 7- 아미노 화합물 (Ⅱ) 또는 그의 염 또는 에스테르와 함께 물 또는 수성용매 중에서 실온 (약 15∼30℃)에서 혼합함으로써 일반적으로 수행된다. 7-아미노 화합물 (Ⅱ)와 반응시키기도 전에 화합물 R^aHal이 가수분해되는 것을 방지하기 위해, 반응용액의 pH를 조절할 필요가 있다.

최적 pH는 6∼8.5이다. 반응동안에 생성된 할로겐화 수소를 용매계로부터 제거하기 위해, 탈산제, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산수소나트륨과 같은 무기염기 : 트리에틸아민, 트리-(n-프로필) 아민, 트리-(n-부틸) 아민, 디이소프로필에틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘, N, N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민 : 또는 프로필렌옥시드 또는 에피클로로히드린과 같은 알킬렌옥시드를 사용 할 수 있다. pH 가 알칼리성 쪽으로 너무 치우치는 것을 방지하기 위해, 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산을 때때로 사용 할 수 있다. 수성용매를 사용 할때, 물과 혼합되는 유기용매로는 디메틸술폭시드, 술폴란, 또는 헥사메틸포스포라미드 외에도 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 또는 디이소프로필에테르와 같은 에테르, 포름아미드, N, N-디메틸포름아미드 또는 N, N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드 및 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸 이소부틸케톤과 같은 케톤이 있다.

화합물R^aHal 의 양은 1몰의 7- 아미노화합물 (Ⅱ)에 대해 보통 1∼3몰, 바람직하게는 1∼2몰이다. 반응시간은 7- 아미노화합물 (Ⅱ) 및 화합물 R^aHal 의 종류, 사용된 용매의 종류 및 반응온도에 따라 변화하며, 보통은 1분∼48시간, 바람직하게는 15분∼3시간이다.

화합물 R^aHal 및 그의 염은 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

상술한 방법에 따라. 예를 들면 하기 일반식의 화합물이 합성될 수 있다.

화합물 R^aHal 이 너무 반응성이 커서 가수분해되기 쉬운 경우, 이 반응은 유기염기 (예, 무수 트리에틸아민) 존재하에 예를 들면 무수 디메틸술폭시드 중에서 수행 될 수 있다. 이 방법에 따라, 예를 들면 하기 일반식의 화합물이 합성 될 수 있다.

상기의 반응은 때때로 유기산 (예 P-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아세트산 또는 부티르산) 또는 무기산 (예, 염산, 황산 또는 탄산) 존재하에 수행된다.

이 경우에도, R^aHal 의 할로겐원자 (Hal) 로는 플푸오르가 가장 흔하게 사용된다. 반응은 보통 디메틸포름 아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 메탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 아세톤 또는 물과 같은 용매, 또는 그의 염의 혼합물중에서 수행된다. 반응온도는 0℃∼150℃, 바람직하게는 20℃∼80℃ 이다.

반응시간은 보통 30분∼20시간이다. 이 방법에 따라, 예를 들면 하기 일반식의 화합물이 합성될 수 있다.

(2-2) : 상기 방법 (1)에서 사용된 출발화합물 (Ⅸ) 또는 그의 염 또는 에스테르를 화합물 R^aHal 또는 그의 염과 반응시킨 후, 이미다졸 화합물 A'[A'는 상기에 정의한 바와 같다] 를 반응생성물과 더 반응시켜 상응하는 화합물 (I^a) (R⁰=R^a) 를 합성할 수 있다.

이 반응은 하기 도식에 의해 나타낸다.

[식중 R^a는 질소함유복소환기를 나타내며, Z, R⁴, R¹³, R⁵, A, 및 Hal은 상기에 정의한 바와 같다].

출발화합물[IX], 그의 염 및 에스테르, 및 화합물 R^aHal 및 그의 염은 상기에서 설명한 것을 예시할 수 있다. 이미다졸 화합물 A' 및 그의 염에 대해서는 이후에 상세히 설명한다. 제조방법 (2-1) 및 (1)의 반응은 그 자체로 이용될 수 있다.

제조방법(3) : 화합물 (I^b)의 합성 (R⁰=R^b: R^b는 아실기이다)

예를 들면, (3-1) : 방법(1)에서 수득된 7-아미노 화합물 (Ⅱ) 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 R^bOH [식중, R^b는 아실기를 나타낸다]의 카르복실산 또는 그의 염 또는 반응성 유도체와 반응시킴으로써, 화합물 (I^b) (R⁰=R^b)을 합성 할 수 있다.

이 반응은 하기 도식에 의해 나타낸다 :

[식중, R_b는 아실기를 나타내고, Z, R⁴, R¹³및 A 는 상기에 정의한 바와 같다]

이것은 7-아미노 화합물 (Ⅱ)을 카르복실산 R^bOH 또는 그의 염 또는 반응성 유도체로 아실화하는 방법이다.

이 방법에서, 유리 형태의 카르복실산 R^bOH, 그의 염 또는 반응성유도체는 7-아미노화합물 (Ⅱ)의 7-아미노기의 아실화제로 사용된다. 더 구체적으로는 무기염, 유기염 산할라이드, 산아지드, 산무수물, 혼합산무수물, 활성 아미드, 활성에스테를 또는 활성티오에스테르와 같은 유기산 R^bOH 또는 그의 반응성 유도체가 아실화를 위해 사용된다.

그 중에서도, 알칼리 금속염 (예. 소듐염, 포타슘염 등) 또는 알칼리토금속염( 예, 칼슘염 등) 과 같은 무기염 : 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, t-부틸디메틸아민염, 디벤질메틸아민염, 벤질디메틸아민염, N, N-디메틸아닐린염, 피리딘염 또는 퀴놀린염과 같은 유기염 : 산클로라이드 또는 산 브로마이드와 같은 산할라이드 : 모노-C_1∼6알킬탄산혼합무수물 (예, 유리산 R^bOH 와 예를 들면 모노메틸탄산, 모노에틸탄산, 모노이소프로필탄산, 모노이소부틸탄산, 모노-t-부틸탄산, 모노벤질탄산, 모노(P-니트로벤질), 탄산 또는 모노알킬탄산과의 혼합산 무수물), C_1∼6지방족 카르복실산 혼합무수물 (예, 유리산 R^bOH와 예를 들면 아세트산, 트리클로로아세트산, 시아노아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 또는 아세토아세트산과의 혼합산 무수물), C_7∼12방향족 카르복실산 혼합 무수물 (예, 유리산 R^bOH와 예를 들면 벤조산, P-톨루산 또는 P-클로로벤조산과의 혼합산 무수물), 유기술폰산 혼합무수물 (예, 유리산 R^bOH와 예를 들면 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 P-톨루엔술폰산과의 혼합산 무수물)과 같은 혼합산 무수물 : 질소함유 복소환 화합물과의 아미드 (예, 유리산 RbOH와 예를 들면 피라졸, 아미다졸 또는 벤조트리아졸과의 산아미드, 이들 질소함유 복소환 화합물은 상술한 C_1∼6알킬기, C_1∼6알콕시기, 할로겐원자, 옥소기, 티옥소기, 또는 C_1∼6알킬티오기로 임의 치환된다)와 같은 활성아미드가 있다.

활성 에스테르로는 β-락탐 및 펩티드 합성 분야에서 같은 목적을 위해 사용될 수 있는 것이 사용되며, 예를 들면 유기인산 에스테르 (예, 디에톡시 인산 에스테르 또는 디페녹시인산) 이외에도 , P-니트로페닐에스테르, 2, 4-디니트로페닐에스테르, 시아노메틸에스테르 ,펜타클로로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미드에스테르 N-히드록시프탈이미드에스테르 1-히드록시벤조트리아졸에스테르, 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈에스테르가 있다. 활성 티오에스테르는 예를 들면 방향족 복소환 티올 화합물과의 에스테르 (예, 2-피리딜티오에스테르, 2-벤조티아졸릴 티올에스테르, 이들 복소환은 상술한 C_1∼6알킬기. C_1∼6알콕시기. 할로겐원자 또는 C_1∼6알킬티오기로 치환된다)가 있다.

한편 7-아미노화합물 (Ⅱ)은 유리된 형태, 그의 염 또는 에스테르로 사용될 수 있다. 7- 아미노 화합물(Ⅱ)의 염은 예를 들면 무기염기의 염, 암모늄염, 유기염기의 염, 무기산 부가염 또는 유기산 부가염이다.

무기염기의 염으로는 알칼리금속염(예, 소듐염 또는 포타슘염) 및 알칼리토금속염 (예, 칼슘염)이 있으며 : 유기염기의 염으로는 예를 들면 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, t-부틸디메틸아민염. 디멘질메틸아민염, 벤질디메틸아민염, N, N- 디메틸아닐린염, 피리딘염, 또는 퀴놀린 염이 있으며, : 무기산 부가염으로는 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 나이트레이트, 또는 포스페이트가 있으며; 유기산 부가염으로는 프로에이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술폰네이트 또는 P-톨루엔술포네이트가 있다.

7-아미노 화합물 (Ⅱ)의 에스테르로는 화합물 (I)의 에스테르 유도체로 이미 언급한 에스테르가 사용될 수 있으며, 더 구체적으로는 C_1∼6알킬^*에스테르, C_2∼6알케닐에스테르, C_3∼10시클로알킬에스테르, C_3∼6시클로알킬 C_1∼6알킬에스테르, C_6∼10아릴^*에스테르, C_7∼12아르알킬^*에스테르, 디-C_6∼10아릴-메틸에스테르, 트리-C_6∼10아릴-메틸에스테르 또는 C_2∼6알카노일옥시 C_1∼6알킬 에스테르가 있다.

출발물질 R^bOH, 그의 염 및 반응성 유도체는 공지의 방법 또는 그와 유사방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

화합물 R^bOH의 반응성 유도체는 반응 혼합물로부터 분리한후, 7-아미노화합물(Ⅱ)과 반응시키거나, 분리하기 전에 화합물 R^bOH의 반응성 유도체를 함유한 반응혼합물로 7-아미노 화합물(Ⅱ)과 반응 시킬 수 있다.

카르복실산 R^bOH를 그의 유리산 또는 염의 상태로 사용할때, 적당한 축합체를 사용한다 . 축합재로는 N, N'- 디치환 카르보디이미드 (예, N , N'- 디- 시클로헥실카르보디미이드) : 아졸리드 (예, N, N'-카르보닐이미다졸 또는 N, N'-티오카르보닐디이미다졸); 탈수제 (예, N- 에톡시카르보닐-2-에톡시-1, 2-디히드로퀴놀린, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 알콕시아세틸렌) : 2-할로게노피리디늄염 (예,2-클로로피리디늄메틸요오다이드 또는 2- 플루오르피리디늄 메틸요오다이드)가 있다. 이들 축합체를 사용하는 반응은 카르복실산 R^bOH의 반응 유도체를 통해 진행된다. 이 반응은 일반적으로 반응을 해치지 않는 용매중에서 수행된다. 이들 용매로는, 예를 들면 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t- 부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르 또는 에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르 : 에틸포르메이트, 에틸아세테이트 또는 n-부틸아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클렌 또는 1, 2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 : n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 : 포름아미드, N, N- 디메틸포름아미드 또는 N, N- 디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤 : 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴과 같은 니트릴, 및 그외에도 디메틸술폭시드, 술폭란, 헥사메틸포라미드 또는 물이 있으며, 이들을 단독으로 또는 배합해서 사용 할 수 있다.

아실화제(R^bOH) 의 양은 1몰의 7-아미노화합물 (Ⅱ)에 대해 보통 1∼5몰, 바람직하게는 1∼2몰이다. 반응은 보통-80∼80℃, 바람직하게는-40℃∼50℃, 가장 바람직하게는-30∼30℃에서 수행된다.

반응시간은 7- 아미노화합물 (Ⅱ) 및 카르복실산 R^bOH의 종류, 용매의 종류 (혼합용매가 사용될때는 혼합비) 및 반응온도에 따라 변화하며, 보통은 1분∼72시간, 바람직하게는 15분∼3시간의 범위이다. 산 할라이드를 아실화제로 사용할때, 방출된 할로겐화 수소를 반응계로부터 제거하기 위해 탈산제 존재하에 반응을 수행할 수 있다. 탈산제로는 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산수소나트륨과 같은 무기염기; 트리에틸아민, 트리(n-프로필) 아민, 트리(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘, N, N- 디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3차아민; 또는 프로필렌 옥시드 또는 에피클로로히드린과 같은 알킬렌 옥시드가 있다.

상술한 방법에 의해, 상술한 화합물 (Ⅶ)이 합성될 수 있다. 반응도식은 다음과 같다 :

카르복실산(Ⅲ)은 공지의 방법 또는 그와 유사방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

(3-2) : 하기 일반식 (X)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 A'[A' 는 상기에 정의한 바와 같다]의 이미다졸 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 화합물 (I^b) ( R⁰=R^b)를 합성 할 수 있다

[식중, R^b는 아실기를 나타내고, 다른 기호는 상기에 정의한 바와 같다]. 이 반응은 하기의 반응 도식으로 나타낸다.

[식중, R^b는 아실기를 나타내고, Z, R⁴, R¹³, R⁵, 및 A는 상기에 정의한 바와 같다]

이 반응은 실제로 상기의 제조방법 (1)과 같다. 즉, 이미다졸 화합물 A'또는 그의 염을 화합물 (X) 또는 그의 염 또는 에스테르와 반응시켜 친핵치환 반응을 일으킴으로써 화합물 (I^b) (R⁰=R^b)를 합성한다. 화합물 (X)에서, R⁵는 여기서 히드록실기, 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 치환된 카르바모일옥시기 또는 할로겐원자를 나타낸다.

화합물(X)는 유리된 상태, 또는 그의 염 또는 에스테르로 사용될 수 있다. 화합물(X)의 염 또는 에스테르는 상기의 제조방법 (3-1)에서 7-아미노 화합물 (Ⅱ)의 염 또는 에스테르로 설명한 것과 같다. 화합물 (X), 그의 염 및 에스테르는 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조 될 수 Lt다.

한편, 이미다졸 화합물 A'는 2, 3- 위치 또는 3, 4- 위치에 축합고리를 형성하는 임의로 치환된 이미다졸을 나타낸다.

축합고리는 이미다졸 고리 및 5- ∼6-원 방향족 복소환 사이의 축합을 의미한다. 이렇게 축합된 고리는 또다른 방향족 고리 또는 방향족 복소환으로 더 축합 될 수 있다. 2, 3- 위치 또는 3, 4-위치에 축합고리를 형성하는 임의로 치환된 이미다졸 (A')은 하기 일반식 (A¹') 또는 (A²')로 나타낼 수 있으며, 화합물 (X)를 화합물 (A^1')와 반응 시킴으로써 합성된 목적 생성물 (I^b) (R⁰=R^b)의 A

기는 상술한 A¹기를 나타내고, 화합물(X)를 화합물(A2')과 반응시킴으로써 합성된 목적 생성물 (I^b)(R⁰=R^b)의 A

기는 상술한 A²기를 나타낸다.

축합된 이미다졸 (A¹') 및 (A²')의 일반식에서 기호 B는 상기에 정의한 (A¹) 및 (A²)에서 기호 B와 같은 의미이다. 그러므로 화합물 (A¹') 은 예를 들면

이고 화합물 (A¹')는 예를 들면

이다. 이미다졸 화합물 A' 에서 치환체 R¹¹' 및 R¹²'는 기 A 의 치환체 R¹¹및 R¹²에서와 같다. 그리고 , 화합물 (A¹')에서, 이미다졸고리의 5, 6- 위치는 치환족고리, 방향족 고리 또는 복소환과 축합될 수 있으며, 예를 들면

상기식에서, B 및 R¹²' 는 상기에 정의한 바와 같다. 상술한 치환체 R¹¹' 및 R¹²' 는 더 치환될 수 있다. 이미다졸 화합물 A' 는 그의 염으로 사용될 수 있으며, 예를 들면, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이드, 나이트레이트 또는 포스페이트와 같은 무기산 부가염 또는 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 또는 P-톨루엔 술포네이트와 같은 유기산 부가염이 있다. 이미다졸 화합물 A' 및 그의 염은 일반적으로 참고문헌에 기재된 공지의 방법 또는 그와 유사방법에 의해 합성될 수 있다.

화합물 (X) 이미다졸 화합물 A'로 친핵치환하는 것은 공지의 반응이며, 보통 제조방법 (3-1)에서 사용된 용매 (예, 에테르, 에스테르, 할로겐화탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤, 니트릴 또는 물) 중에서 수행된다.

그외에도 메탄올, 에탄올, n-프로판을 이소프로판을 에틸렌글리콜 또는 2-메톡시에탄올과 같은 알콜을 사용할 수 있다. 이미다졸 화합물 A'이 액체상태일때, 화합물 (X)에 비해 과량 (예, 10∼200몰)을 사용하여 그자체를 용매로 작용시킬 수 있다.

이 경우, 상술한 용매를 사용하지 않거나, 이미다졸 A'를 다른 상술한 용매와 함께 혼합용매로 사용될 수 있다.

(3-2-1) : R⁵가 아실옥시기, 카르바모일옥시기 또는 치환된 카르바모일옥시기를 나타내는 경우.

바람직한 용매를 물, 및 수혼화성 유기 용매와 물의 혼합용매이다. 수혼화성 유기용매중에서, 바람직한것은 예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 아세토니트릴이다. 친핵제 A'의 양은 1몰의 화합물 (X)에 대해 보통 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다. 반응은 10℃∼100℃, 바람직하게는 30℃∼80℃의 범위에서 수행된다.

반응시간은 화합물 (X) 및 화합물 A'의 종류, 용매의 종류(혼합용매가 사용될때는 혼합비), 또는 반응온도에 따라 변하며, 보통 30분∼5일, 바람직하게는 1시간∼5시간이다. 이 반응은 pH 2∼8, 바람직하게는 중성 pH부근 , 즉 pH5∼8에서 수행되는 것이 유리하다. 반응은 2∼30당량의 요오드 또는 티오시아네이드 존재하에 쉽게 진행된다. 이들 염은 예를 들면 요오드화 나트륨, 요오드와 칼륨, 티오시안화 나트륨 및 티오시안화 칼륨이다. 상기에 예시된 염과 더불어, 반응을 부드럽게 진행하기 위해, 트리메틸벤질암모니움 브로마이드, 트리에틸벤질암노늄브로마이드 또는 트리에틸 벤질암모늄 수산화물과 같은 펴면-활성 4차 암모늄염을 사용 할 수 있다.

(3-2-1) : R⁵가 히드록실기를 나타내는 경우.

이 반응은 일본국 특허공개공보소 58-43979에 기재된 방법에 따라 유기인 화합물 존재하에 수행한다. 유기인 화합물은 예를 들면 0-페닐렌 포스포로클로리데이트. 0-페닐렌포스포로플루오리데이트. 메틸 0-페닐렌포스페이트, 에틸 0-페닐렌포스페이트, 프로필 0-페닐렌포스페이트, 이소프로필 0-페닐포스페이트, 부틸 0-페닐렌포스페이트, 이소부틸 0-페닐렌포스페이트, sec-부틸 0-페닐렌포스페이트, 시클로헥실 0-페닐렌포스페이트. 페닐 0-페닐렌포스페이트, P-클로로페닐, 0-페닐렌포스페이트, P-아세틸페닐 0-페닐펜포스페이트, 2-클로로에틸, 0-페닐렌포스페이트, 2, 2, 2-트리클로로에틸 0-페닐포스페이트, 에톡시카르보닐메틸, 0-페닐렌포스페이트, 카르바모일메틸 0-페닐포스페이트, 2-시아노에틸, 0-페닐렌포스페이트, 2-메틸술포닐에틸, 0-페닐렌포스페이트, 벤질 0-페닐렌포스페이트, 1, 1-디메틸-2-프로페닐 0-페닐렌포스페이트, 2-프로페닐 0-페닐렌포스페이트, 3-메틸-2-부테닐 0-페닐렌포스페이트, 2-티에닐메틸 0-페닐렌포스페이트, 2-푸르푸릴메틸 0-페닐렌포스페이트 0-페닐렌포스페이트, 비스-0-페닐렌피로포스페이트, 2-페닐-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-(p-클로로페닐)-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 부틸-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-아닐리노-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-페닐티오-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-5-메틸-1, 3, 2-벤조데옥사포스폴-2-옥시드, 2-클로로-5-에톡시카르보닐-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-5-에톡시카르보닐,-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-5-에톡시카르보닐-2-페닐-1, 3,2-벤조디옥사포사폴-2-옥시드,5-에톡시카르보닐-2-페닐-1,3,2-벤조디옥사스폴-2-옥시드, 2, 5-디클로로-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 4-클로로-2-메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-4-메틸-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2, 3-나프탈렌 메틸 포스페이트, 5, 6-디메틸-2-메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2, 2,-디히드로-4, 5, 6, 7-테트라클로로-2, 2, 2-트리메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-4, 5, 6, 7-테트라클로로-2, 2, 2-트리페녹시,-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2-에틸렌디옥시-2-메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-벤질-2, 2-디메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-4, 5-벤조-2, 2, 2-트리메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리페녹시-1, 3,2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2-(O-페닐렌디옥시)-2-페녹시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2-클로로-2, 2-디히드로-2- 2-2(O-페닐렌디옥시)-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2,리클로로-1, 3, 2-벤조디옥사스폴, 9, 10-페난트렌디옥시트리메톡시 포스포러스, O-페닐렌 포스포로클로리다이트, O-페닐렌 포스포로브로미다이트, O-페닐렌포스파이트, 부틸 O-페닐렌포스파이트, 메톡시카르보니메틸 O-패닐렌포스파이트, 페닐 O-페닐렌포스파이트, P-클로로(또는 P-니트로) 페닐 O-페닐랜포스파이트, 2-페닐-1, 3, 2-벤조디옥렌피로포스파이트, 2-메톡시-5-메틸, 1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 5-아세틸-2-페녹시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 9, 10-페난트렌포스포로클로리다이트, 2-클로로-4-메틸-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 5-에톡시카르보닐-2-페닐-1, 3, 2-벤조디옥시포스폴, 2-클롤-2-티옥소-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2-클로로-2-티옥소-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2-클로로-2-티옥소-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2-페놀시-2-옥소-1, 3, 2-벤조디아자포스폴, 2-페놀시-1, 3, 2-벤조디옥사아자포스폴 2, 2-디히드로-2-옥소-2-메톡시-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2- 옥소- 2-클로로- 4, 5,-디메틸- 1, 3, 2- 디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2-옥소- 2, (1-이미다졸릴)-4, 5-디메틸- 1, 3, 2-디옥사스포스폴-2, 2,-디히드로-2, 2-에틸렌디옥시-2-메톡시-4, 5- 디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폭, 2, 2,-디히드로- 2, 2- 디메톡시-2- 펜옥시- 4, 5- 디메틸- 1, 3, 2- 디옥사포스폭-2, 2- 디히드로- 2, 2, 2- 트리메톡시- 4, 5- 디메틸- 1, 3, 2- 디옥사포스폴-2, 2- 디히드로- 2, 2, 2- 트리페녹시-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리메톡시- 4, 5- 디페닐- 1, 3, 2- 디옥사포스폴, 2, 2,-디히드로- 2, 2, 2-트리메톡시- 4, 5- 디페닐- 1, 3, 2- 디옥사포스폴, 2, 2-디히드로- 2- 옥소-2,- 메톡시- 4, 5- 디페닐- 1, 3, 2- 디옥사포스폭, 2, 2- 디히드로- 2, 2, 2- 트리메톡시- 1, 3, 2- 디옥사포스폴, 2, 2- 디히드로-2, 2, 2- 트리메톡시- 4,- 페닐- 1, 3, 2- 디옥사포스폴, 2, 2-디히드로- 2, 2, 2-트리메톡시- 4-메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2- 디히드로- 2, 2, 2- 트리메톡시- 4,-메틸-5-페닐카르바모일--1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2, 4, 5, 6, 7-헥사이드로-2, 2, 2-트리메톡시-1, 3, 2-벤졸디옥사포스폴, 2, 2-옥시비스(4, 5-디메틸-2, 2-디히드로-1, 3, 2-디옥사포스폴) 및 2, 2- 옥시비스(-4, 5-디메틸-2, 2-디히드로-1, 3, 2-디옥사포스폴-2-옥시드이다

반응을 위해 , 반응에 해를 미치지 않는 것이라면 어떤 용매에도 사용될수 있으며, 바람직하게는 상술한 에테르, 에스테르, 할로겐화 탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤 및 니트릴이 단독으로 또는 그의 혼합물로 사용될수 있다. 특히, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 포롬아미드, 포름아미드와 아세토니트릴의 혼합물, 또는 디클로메탄, 아세토니트릴을 사용하는것이 바람직한 결과를 가져온다. 친핵제A'. 및 유기인 화합물의 양은1몰의 화합물(X)에 대해 각각1∼5몰 및1∼10몰, 더 바람직하게는 1∼3몰 및 1∼6몰이다. 반응은-80℃∼50℃, 바람직하게는-40℃∼40℃에서 수행된다. 반응시간은 보통 1분∼15시간, 바람직하게는 5분∼2시간이다. 반응계에 유기염기를 가할 수 있다. 유염기로는 예를 들면 트리에틸아민, 트리-(n-부틸)아민,디이소부틸아민, 디시클로헥실아민, 또는 2, 6- 루티딘이있다. 가하는 염기의 양은 1몰의 화합물 ( X)에 대해 바람직하게는 1∼5몰이다.

(3-2-3) : R5 가 할로겐 원자를 나타내는 경우.

바람직한 용매는 상술한 에테르, 에스테르, 할로겐화 탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤, 니트릴 알콜 및 물이다.

사용되는 친핵체 A'의 양은 1몰의 화합물(X)에 대해 보통 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다. 이 반응은 0∼80℃, 바람직하게는 20∼60℃에서 수행된다.

반응시간은 보통 30분∼15시간, 바람직하게는 1∼5시간이다. 반응을 가속시키기 위해 탈할로겐화제 존재하에 반응을 수행 할 수 있다.

탈 할로겐화제로는 제조방법 (3-1)에서 언급한 무기염기, 3차 아민 및 알킬렌 옥시드와 같은 탈산제가 있으며, 친핵제 A' 자체가 탈할로겐화제로 작용할 수 있다. 이 경우에, 화합물 A' 는 1몰의 화합물 (X)에 대해 2몰 이상의 양으로 사용된다.

R⁵로 표시되는 할로겐원자는 예를 들면 염소, 브롬, 및 요오드, 바람직하게는 요오드이다.

R⁵가 요오드를 나타내는 화합물 (X)는 예를 들면 일본국 특허공개공보 소 58-57390에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조 될 수 있다.

여기에 설명된 방법에 의해 상술한 화합물 (Ⅶ) 또는 (Ⅷ)이 제조 될 수 있다.

반응 도식은 다음과 같다 :

화합물 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)는 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조 될 수 있다. 화합물(Ⅶ) 및 (Ⅷ)를 포함한 하기의 화합물 (XI)는 상술한 제조방법 (3-1) 또는 (3-2)이외에도 후술하는 제조방법 (3-3)에 의해 제조 될 수 있다. 화합물(Ⅶ)는 제조방법(3-1), (3-2) 또는 (3-3) 이외에도 후술하는 제조방법 (3-4)에 의해 제조될 수 있다.

(3-3) : 반응도식은 다음과 같다.

[식중, R²²'는 임의로 치환된 복소환기를 나타내고, Z, R⁴, R¹³, A 및 R³는 상기에 정의한 바와 같다]

이 반응은 일반식 R³＂OH의 화합물 또는 그의 반응식 유도체를 공지의 에테르화 반응에 의해 히드록시이미노화합물[Ⅴ]와 반응시킴으로써 화합물[XI]를 합성하는 방법이다. R²²'가

또는

일 때 , 생성된 화합물 [XI]는 각각 [Ⅷ]이다. R³＂는 R³에서 정의한 바와 같이 임의로 치환된 탄화수소 잔기를 나타낸다. R^3＂OH 는 그 자체 또는 그의 반응성 유도체로 사용 될 수 있다. R³＂OH의 반응성 유도체는 일반식 R³＂Y로 표시되며, 히드록시이미노화합물[Ⅴ]의 수소원자와 함께 방출되는 기를 갖는다.

수소원자와 함께 방출될 Y기는 예를 들면 할로겐원자, 술포기 또는 모노-치환술포닐옥시기이다. 할로겐원자는 예를 들면 염소, 브름 또는 요오드이다. 모노 치환된 술포닐옥시키는 예를 들면 C_1∼4알킬술포닐옥시 및 C_6∼10아릴술포닐옥시기 (예, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 또는 P-톨루엔술포닐옥시)이다. 화합물[Ⅴ]의 C_1∼4디아조알칼, 및 디메틸설퍼이트 또는 디에틸설퍼이트 또는 디에틸설페이트와 같은 디-C_1∼4알킬설페이트를 사용 할 수 있다.

화합물[Ⅴ]는 상기 제조방법 (3-1)과 같은 아실화 또는 상기 제조방법 (3-2)와 같은 친핵치환 반응에 의해 제조 될 수 있다. 반응도식은 각각 다음과 같다.

출발물질 (XII) 및 (X')는 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조 될 수 있다. 화합물 R³＂OH 및 그의 반응성유도체도 또한 공지의 방법 및 그와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

(3-3-1) : R³＂OH가 사용되는 경우

적당한 탈수제를 히드록시이미노 화합물(Ⅴ)과 반응시켜 화합물(XI)을 합성한다. 탈수제는 예를 들면 포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐클로라이드, 디알킬 아조디카르복실레이트 (보통 포스핀 존재하에 사용) 또는 N, N-디시틀로핵실카르보디이미드이며, 바람직하게는 트리페닐 포스핀 존재하의 디에틸 아조디카르복실레이트이다. 트리페닐포스핀 존재하에 디에틸아조디카르복실레이트를 사용하는 반응은 상술한 에테르 또는 탄화수소와 같은 무수용매에서 수행된다. 1몰의 화합물(Ⅴ)에 대해, 각각 1∼1.5몰의 화합물 R³＂OH, 에틸아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용한다. 반응시간은 0∼50 ℃의 온도에서 1~4일이 필요하다.

(3-3-2) : R³＂Y가 사용되는 경우

R³＂Y 및 히드록시이미노화합물 (Ⅴ)사이의 반응은 용매에서 수행되는 공지의 에테르화 반응이다. 용매는 상기의 제조방법(3-1)에서 예시한 것, 즉 에테르, 에스테르, 할로겐탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤, 니트릴, 알콜, 물 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 수혼화성용매와 물의 혼합용매(예, 수성메탄올, 수성에탄올, 수성아세톤 및 수성디메틸술폭시드)이다. 이 반응은 또한 적당한 염기 존재하에 부드럽게 진행된다. 염기는 예를 들면 알칼리금속염,(예, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 알칼리금속수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)이다 이 반응은 pH 7.5~8.5의 완충용액에서 수행될 수 있다. 1몰의 출발화합물(Ⅴ)에 대한 시약 R＂ ＂Y 및 염기의 몰수는 각각 1∼5 및 1∼10, 바람직하게는 1∼3 및 1∼5이다. 반응온도는-30℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼80℃이다. 반응시간은 10∼15시간, 바람직하게는 30분~5시간이다.

(3-3-3) : C_1∼4디아조알칼이 사용되는 경우

반응은 보통 용매중에서 수행된다. 사용된 용매는 예를 들면 상술한 에테르 및 탄화수소이다. 히드록시이미노화합물(V)을 용매에 용해시키고, 디아조알칼 화합물의 용액을 가하여 반응을 진행시킨다. 시약은 1몰의 화합물(V)에 대해 1∼10몰, 바람직하게는 1∼5몰 양으로 사용한다. 반응은-50℃∼20℃ 바람직하게는-30℃∼0℃의 비교적 낮은 온도에서 수행된다. 반응시간은 1분∼5시간, 바람직하게는 10∼1시간이다.

(3-3-4) : 디-C_1∼4알킬설페이트가 사용되는 경우 반응은 보통 물, 또는 수혼화성용매와 물의 혼합용매에서 수행된다. 혼합용매로는 제조방법 (3-3-2)에서 언급한 것이 있다. 이 반응은 보통 무기염기, 예를 들면 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물 존재하에 수행된다. 시약은 1몰의 화합물(V)에 대해 0.5∼10몰, 바람직하게는 1∼2몰의 양으로 사용된다. 반응온도는 20℃∼100℃ 바람직하게는 50℃∼100℃이다. 반응시간은 10분∼5시간, 바람직하게는 30분∼3시간이다.

(3-4) : 반응도식은 다음과 같다.

[식중, Z, R⁴, R¹³, A, R¹, R²및 R³는 상기에서 정의한 바와 같다.]

이것은 화합물(Ⅵ)를 일반식 R¹C(=S)NH₂의 티오우레아나 그의 유도체와 반응시킴으로써 목적생성물 (Ⅶ)을 합성하는 방법이다. 화합물(Ⅵ)는 유리된 상태 또는 그의 염 또는 에스테르 상태로 사용된다. 화합물(Ⅵ)에서 X는 할로겐원자(예, 염소, 브롬 또는 요오드)를 나타낸다. 화합물(Ⅵ)의 염으로는 제조방법 (3-1)에서 예시한 7-아미노화합물(Ⅱ)의 염 (예, 무기염기의 염, 암모늄염, 유기염기의 염, 무기산부가염 또는 유기산부가염)이 있다. 화합물(Ⅵ)의 에스테르로는 제조방법(3-1)에 예시한 7-아미노화합물의 에스테르(예, C_1∼6알킬^*에스테르, C_2∼6알케닐에스테르, C_3∼10시클로알킬에스테르, C_3∼6시클로알킬 C_1∼6알킬에스테르. C_6∼10아릴^*에스테르, C_7∼12아르알킬*에스테르, 디-C_6∼10아릴-메틸에스테르, 트리-C_6∼10아릴메틸에스테르 및 C_2∼6알카노일옥시 C_1∼6알킬에스테르)가 있다. 출발화합물(Ⅵ)는 일반식

[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.] 의 화합물 또는 그의 염 또는 반응성 유도체를 상기의 제조방법(3-1)에 기재된 방법에 따라 상술한 7-아미노화합물(Ⅱ) 또는 그의 염 또는 에스테르와 반응시킴으로써 제조 될 수 있다.

일반식

의 화합물 또는 그의 반응성 에스테르는 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 화합물(Ⅵ)와 R¹C(=S)NH₂사이의 반응은 보통 용매에서 수행된다. 용매는 예를 들면 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르와 같은 에테르, 메탄올, 에탄올 및 n-프로판올과 같은 알콜, 또는 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드이다.

R¹C(=S)NH₂로 표시되는 티오우레아 또는 그의 반응성 유도체의 양은 1몰의 화합물(Ⅵ)에 대해 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이다. 반응은 0℃∼100℃ 바람직하게는 20℃∼60℃에서 수행된다. 반응시간은 보통 30분∼15시간, 바람직하게는 1∼5시간이다.

상술한 제조방법(3-1)∼(3-4)에 의해 제조된 화합물(Ⅰ^b)이 치환체 R^b에 히드록시이미노( 또는 치환된 히드록시이미노)기를 가질 때 (예를 들면 화합물(Ⅶ), (Ⅷ)등의 경우), 화합물 (Ⅰ^b)는 신(Z)- 및 안티(E)-이성질체의 혼합물로 스득 될 수 있다.

상술한 제조방법 (3-1)∼(3-4)에서 화합물(Ⅶ) 및 (Ⅷ)를 포함한 화합물 (XI)는 신(Z)- 및 안티(E)-이성질체의 혼합물로 수득될 수 있다. 혼합물로부터 필요한 신-이성질체를 분리하기 위해 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법을 이용할 수 있다. 이들 방법은 예를 들어 용해도 또는 결정성 차이를 이용한 분획화, 크로마토그래피에 의해 분리, 또는 각 에스테르 유도체 사이의 가수분해율 차이를 이용한 분리이다.

제조방법 (4) : 화합물(Ⅰ)(R⁰-R^C: R^C는 에스테르화 카르복실기이다.)

예를 들면, (4-1) : 상기 제조방법(1)에 의해 수득된 7-아미노 화합물 (Ⅱ) ( (Ⅰ), R⁰=수소원자) 또는 그의 염 또는 에스테르를 옥시카르보닐화제와 반응시킴으로써 화합물 (Ⅰ) (R⁰=R^C)이 합성될 수 있다.

옥시카르보닐화제는 예를 들면 치환된 옥시타르보닐할라이드(예, 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드), 치환된 옥시카르보닐아지드, 치환된 옥시탄산무수물, 치환된 옥시카르보닐설파이드 또는 옥시카르보닐아졸리드(예, 아졸은 이미다졸, N-메틸이미다졸, 트리아졸, 2-티오옥사졸리딘 또는 2-옥속사졸라딘)이다.

반응은 보통 용매, 바람직하게는 무수용매에서 수행된다. 용매로는 에테르 (예, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르 또는 에틸렌글리콜디메틸에테르), 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클렌 또는 1, 2-디클로로에탄), 니트릴 (예, 아세토니트릴), 알콜 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올), 탄화수소 (예, n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔), 아미드(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포로스트리아미드 ), 또는 술폭시드 (예, 디메틸술폭시드)를 단독 또는 혼합용매 형태로 사용 할 수 있다. 옥시카르보닐화제의 양은 1몰의 7-아미노화합물 (Ⅱ)에 대해 보통 1∼5몰, 바람직하게는 1∼2몰이다. 반응은-80℃∼80℃, 바람직하게는-40℃∼50℃, 더 바람직하게는-30℃∼30℃에서 수행된다. 반응시간은 7-아미노화합물(Ⅱ) 및 옥시카르보닐화제의 종류, 용매의 종류 및 반응온도에 따라 변화하며, 1분∼48시간, 바람직하게는 10분∼2시간이다. 치환제된 옥시카르보닐할라이드가 옥시카르보닐화제로 사용될 때, 방출된 할로겐화 수소를 반응계로부터 제거하기 위해 탈산제 존재하에 반응을 수행 할 수 있다. 탈산제는 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 또는 탄산수소나트륨과 같은 무기염기 : 트리에틸아민, 피리딘, 루티딘, r-콜리딘, N, N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3차아민 : 또는 프로필렌옥시드 또는 에피클로로히르린과 같은 알킬렌옥시드이다.

(4-2) : 화합물(XII) 또는 그의 염 또는 에스테르를 이미다졸 화합물 A'[A'는 상기에 정의한 바와 같다.] 또는 그의 염과 반응시킴으로써, 화합물(Ⅰ^C) (R⁰=R^C)를 합성할 수 있다.

반응도식은 다음과 같다 :

[식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.]

이 반응은 제조방법(1) 및 (3-2)에서 설명한 바와 같다. 출발화합물(XII), 그의 염 및 에스테르는 상기 제조방법(4-1)과 유사한 방법, 즉 옥시카르보닐화제를 화합물 (Ⅸ) 또는 그의 염 또는 에스테르와 반응시킴으로써 쉽게 합성될 수 있다.

상술한 제조방법 (1)∼(4) 이후에, 필요하다면 보호기의 제거 및 정제를 수행하여 본 발명의 목적생성물을 (I)을 수득 할 수 있다. 보호기의 제거 및 정제 방법은 다음과 같다.

보호기의 제거방법 : 상술한 바와 같이 β-락탐 및 펩티드 합성분야에서 아미노보호기를 충분히 연구하고 아미노기의 보호방법을 설정한다. 그리고 아미노보호기의 제거방법을 설정하여 본 발명에서도 마찬가지로 보호기의 제거를 위해 공지의 방법을 이용한다. 예를 들면, 모노할로게노아세틸기 (클로로아세틸, 보로모아세틸 등)는 티오우레아를 사용하여 제거하고 : 알콕시카르보닐기 (메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시 카르보닐 등)은 산(예, 염산)을 사용하여 제거하며; 아르알킬옥시카르보닐기(예, 벤질옥시카르보닐, P-메틸벤질옥시카르보닐 또는 P-니트로벤질옥시카르보닐)은 촉매 환원에 의해 제거하고 : 2, 2, 2,- 트리클로로에톡시카르보닐은 아연 및 산 (예, 아세트산)을 사용하여 제거할 수 있다. 한편, 중간체로서 화합물 (Ⅰ)을 에스테르화하는 경우, 에스테르잔기는 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제거할 수 있다. 예를 들면, 2-메틸술포닐에틸에스테르는 알칼리를 사용하여 제거하고 : 아르알킬에스테르 (벤질에스테르, P-메틸 옥시벤질에스테르, P-니트로벤질에스테르 등)는 산 (예, 트리플루오로아세트산)을 사용하거나 촉매환원에 의해 제거하며; 2, 2, 2-트리클로로에틸 에스테르는 아연 및 산(예, 아세트산)을 사용하여 제거하고; 실릴 에스테르 (예, 트리메틸실리에스테르 또는 t-부틸디메틸실릴에스테르)는 물 만을 사용함으로써 제거할 수 있다.

화합물(Ⅰ)의 정제방법 : 상술한 제조방법 (1)∼(4)에서 설명한 어느 방법에 의해 반응 혼합물에 제조되어 필요시 상술한 방법에 의해 보호기를 제거한 화합물 (Ⅰ)은 추출, 컬럼크로마토그래피, 침전 및 재결정과 같은 공지의 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 한편, 이렇게 분리된 화합물 (Ⅰ)은 생리적으로 수용 할 수 있는 염 또는 생물적으로 이용하기에 불안정한 비독성에스테르로 전환 될 수 있다.

세펨 화합물 ((Ⅰ), Z=S)의 술폭사드( (Ⅰ), Z=S→)는 화합물 ( (Ⅰ), Z=S)을 통상적으로 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 세펨고리의 황원자를 산화하기에 적당한 산화제는 예를 들면 산소, 과산, 히드로퍼옥시드 또는 과산화수소이며, 과산은 산화반응계에서 산과 퍼옥시드를 혼합함으로써 수득될 수 있다. 과산으로는 퍼아세트산, 퍼벤조산 또는 P-클로로퍼벤조산이 종종 사용된다. 반응은 보통 용매에서 수행되며, 용매는 예를 들면 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산 : 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드이다. 반응온도는-20℃∼80℃, 바람직하게는 가능한한 낮은 온도, 즉-20℃∼20℃이다. 세펨화합물 ((Ⅰ), Z=S)을 산화시킬 때 S-배위를 갖는 술폭시드가 제조된다는 것은 일반적으로 공지이다. R- 및 S-술폭시드는 그들사이의 용해도차이 또는 크로마토그래피의 이동 속도 차이를 이용함으로써 분리 될 수 있다. 상기와 같이 산화시켜 술폭시드를 수득하는 것은 상술한 제조방법(1)∼(4)의 전 또는 후에 수행 될 수 있다.

본 발명의 화합물(VII)및 (VIII)를 포함한 화합물 (Ⅰ)은 공지의 페니실린 및 세팔로스포린제제와 마찬가지로 주사제, 캡술, 정제 또는 과립형으로 경구 또는 비 경우 투여 될 수 있다. 투여량은 상기와 같은 병원균으로 감염된 인간 및 동물의 체중 1Kg당 0.5∼80mg/일, 바람직하게는 1∼20mg/일을 3∼4번 투여한다. 주사용 제제의 담체는 증류수 또는 생리식염수이다. 캡술, 분말, 과립 또는 정제로 사용할때는, 화합물(Ⅰ)을 공지의 약학적으로 수용 할 수 있는 부형제 (예, 녹말, 말토오즈, 슈크로오즈, 탄산칼슘 또는 인산칼슘), 결합제 (예, 녹말, 아바리아고무, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필, 셀룰로오즈 또는 결정성 셀룰로오즈), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석) 및 분해제 (예, 카르복시메틸 칼슘 또는 활석)과 혼합 한다.

본 발명은 하기의 참고예 및 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되며, 이들 실시예는 단지 하나의 예이며, 본 발명을 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 범주내에서 변형 될 수 있다. 참고예 및 실시예의 컬럼크로마토그래피 용출을 TLC(박충 크로마토그래피)에 의해 수행되며, TLC 플레이트로는 BOF₂₅₄(이. 메르크사), 전개용매로는 컬럼크로마토그래피의 용출용매, 및 검출 방법으로는 UV디텍터를 사용한다. 컬럼용 실리카겔로는 이메르크사의 키에젤켈 60(230∼400메시)이 이용된다.

＂세파펙스＂는 파마시아 파인 케미칼즈의 제품이다. XAD-II 수지는 롬 앤드 하스사 제품이다. NMR 스팩트럼을 내부 또는 외부 표준으로 테트라메틸실란을 사용한 XL-100A(100MHz)-, EM 390(90MHz)-, EM 360(60MHz)- 또는 T 60 (60MHz)-형 스팩트로메타에 의해 결정되며, 모든 δ치는 ppm으로 나타낸다. 혼합용매의 괄호안의 수지는 혼합된 각 용매의 부피비를 의미한다. 용매의 ＂％＂는 각 용액100ml 중의 그램수를 나타낸다. 참고에 및 실시예에서 각 기호는 다음과 같은 의미를 갖는다.

s : 단일선

d : 이중선

t : 삼중선

q : 사중선

Abq : AB 형 사중선

d. d : 이중 이중선

m : 다중선

br : 넓은

J : 결합상수

Hz : 헤르쯔

mg : 밀리그램

g : 그램

ml : 밀리리터

ι : 리터

％ : 퍼센트

DMSO : 디메틸술폭시드

D2O : 산화중 수소

CDCI3 : 중수소 클로로포름

[참고예 1]

7β-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

500ml의 테트라히드로푸란 및 500ml 물의 혼합물에 157g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산을 현탁시킨다. 현탁액에 141g의 탄산화수소나트륨을 교반하에 조금씩 조금씩 가한다. 혼합물에 150g의 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2Z)-메톡시이미노아세틸클로라이드 하드로클로라이드를 교반하에 5℃에서 20분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 한시간동안 더 교반한다. 반응을 완결시킨후, 반응 혼합물을 10％ 염산을 이용하여 pH3. 0으로 조정하고, 에틸아세테이트-테트라히드로푸란(1.1)의 혼합물 1ι씩을 이용하여 2번 추출한다. 추출물을 무수황산 마그네슘을 이용하여 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켜 무색의 분말을 수득하고, 이를 200ml 에틸 아세테이트로 연화(硏和)하고 여과시켜 수집합으로 써 상기 화합물 253g을 수득한다.

원소분석 C₂₀H₂₄CIN₅O₉S₂:

계산치 (％) : C : 41.85, H : 3.51, N : 12.20

실측치 (％) : C : 41.39 , H : 3.57, N : 11.94

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.20(3H,s), 3.45 3.68(2H,ABq,J =18Hz),3.65(2H,s), 3.92(3H,s), 4.38(2H,s), 4.79 5.09(2H,ABq,J=13Hz), 5.18(1H,d,J=5Hz), 5.85(1H,d.d,J=5Hz 8Hz), 7.44(1H,s), 9.66(1H,d,J=8Hz), 12.85(1H,br.s).

[참고예 2]

테트라히드로푸란-물(1 : 1)의 혼합물 500ml에 150g의 용해시킨다. 용액에 51g의 소듐 N-메틸디티오카르바메이트를 가하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 200ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 유기층을 제거하고, 수성층을 10％ 염산을 이용하여 pH 4로 조절하므로써 유성물질의 침전을 유발시키고, 이를 테트라히드로푸란-에틸아세테이트(1 : 1)의 혼합물 1ι로 추출한다. 수성층을 200ml의 1-부탄올을 이용하여 더 추출한다. 추출물을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔류물에 200ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 수집함으로써 상기 화합물 90g을 수득한다.

원소분석 C₁₈H₁₉N₅O₈S₂:

계산치(％) : C; 42.19, H : 4.30, N : 13.55.

실측치(％) : C; 41.94, H : 4.11, N : 13.59.

IR스펙트럼

: 1770,1710,1620,1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.20(3H,s), 3.43 3.65(2H,ABq,J=18Hz ), 3.63(2H,s), 3.86(3H,s), 4.78 5.06(2H,ABq,J=13Hz), 5.14(1H,D,J =5Hz), 5.79(1H,d,d,J=5Hz 8Hz), 6.73(1H,s), 7.17(2H,br.), 9.56(1H,d,J= 8Hz).

[참고예 3]

100ml의 디메틸포름아미드에 23g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트산을 용해시킨다. 용액에 15g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 20.6g의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 불용해성 물질을 여거한다. 얼음 냉각하에 여과액을 100ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 31g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 28ml의 트리에틸아민의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 세시간 동안 교반한다. 혼합물에 500ml의 에테르를 가하고, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고 100ml의 물에 용해시킨다. 생성된 수용액을 10％ 염산을 이용하여 pH 3.0으로 조정하고 메틸에틸케톤 200ml씩을 이용하여 두 번 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시킴으로써 고체를 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 세척하여 상기 화합물 31g을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1780,1720,1660.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.30(3H,t,J=7.5Hz), 2.25(3H,s), 3.45-3.65(4H,m), 4.20(2H,q,J=7.5Hz), 4.70 5.10(2H,ABq,J=18Hz), 5.25(2H,d,J =5Hz), 5.90(1H,d,d,J=5Hz 8Hz), 6.90(1H,s), 7.20-7.80(2H,br.), 9.80(1H, d,J=7.5Hz).

[참고예 4]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-프로폭시이미노아세트아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

10ml의 디메틸포름아미드에 1.7g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-프로폭시아미노아세트산을 용해시킨다. 용액에 1.5g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 1.73g의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 20℃에서 1.5시간동안 교반한다. 불용해성 침전물을 여거하고, 여과액을 10ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 2.7g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 3.2ml의 트리에틸아민의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 세시간동안 20℃에서 교반하고, 100ml의 디에틸에테르를 가한다. 침전된 고체물질을 여과하여 수집하고 50ml의 물에 용해시킨다. 생성된 수용액을 pH 3.0이 되도록 조절하고 50ml씩의 1-부탄올을 이용하여 세 번 추출한다. 합합 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한다. 감압하에 용매를 증발시킴으로써 고체상 물질을 수득하고, 이를 에틸아세테이트로 세척하여 상기 화합물 1.7g을 수득한다.

1R스펙트럼

: 1790,1750,1720,1680,1640,1555.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 0.91(3H,t,J=7Hz), 1.4∼1.85(2H,m), 2.18(3H,s), 3.45 3.70(2H,ABq,J=16Hz), 3.64(2H,s), 4.10(2H,t,J=7Hz), 4.76∼5.08(2H,ABq,J=13Hz), 5.04(1H,d,J=4.5Hz), 5.80(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.87(1H,s), 7.13(2H,br.s), 9.70(1H,d,J=8Hz).

[참고예 5]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-이소프로폭시이미노아세트아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-이소프로폭시이미노아세트산 및 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산으로부터 출발하여, 참고예 3의 것과 비슷한 방법을 실시하여 표제화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1780, 1745, 1720, 1670, 1620, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.18(6H,d,J=6Hz), 2.20(3H,s), 3.46 3.66(2H,ABq,J=18Hz), 3.64(2H,s), 4.93 5.21(2H,ABq.J=13Hz), 5.03(1H,d, J=4.5Hz), 5.6∼5.9(1H,m), 6.69(1H,s), 7.20(2H,br.s), 9.46(1H,d,J=8Hz).

[참고예 6]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-부톡시이미노아세트아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-부톡시이미노아세트산으로부터 출발하여, 실시예 3의 것과 비슷한 방법을 실시하여 상기 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1780,1750,1720,1660,1620.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 0.92(3H,t,J=7Hz), 1.1∼1.8(4H,m), 2.22 (3H,s), 3.44 3.65(2H,ABq,J=17Hz),3.63(2H,s)＜4.08(2H,t,J=7Hz),4.81 5.08(2H,ABq,J=14Hz), 5.14(1H,d,J=4.5Hz), 5.78(1H,d,d,J=4.5Hz ％ 8Hz), 6.69(1H,s), 7.12(2H,br.s), 9.48(1H,d,,J=8Hz).

[참고예 7]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-헥실옥시이미노아세트아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-헥실옥시이미노아세트산으로부터 출발하여, 참고예 3과 비슷한 방법을 실시하여 상기 화합물을 수득한다.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 0.87(3H,t), 1.28(8H,br.s), 2.20(3H,s), 3.38 3.61(2H,ABq,J=18Hz), 3.63(2H,s), 4.06(2H,t,J=7Hz), 4.77 5.05(2H,ABq,J=13Hz), 5.10(1H,d,J=4.5Hz), 5.74(1H,d.d,J=4.5Hz 8Hz), 6.70(1H,s), 7.14(2H,br.s), 9.48(1H,d,J=8Hz).

[참고예 8]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-알릴옥시이미노아세트아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

50ml의 디메틸포름아미드에 13g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-알릴옥시이미노아세트산을 용해 시킨다.

용액에 8g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 10.3g의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 20℃에서 3시간동안 교반한다. 불용해성 물질을 여거하고, 여과액을 얼음 냉각하에 16g의 7β-아미노-3-(3-옥소부틸릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 10g의 트리에틸아민을 용해시킨 50ml의 디메틸포름아미드에 가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 세시간 동안 교반하고, 여기에 50ml의 물에 용해시키고, 수성층을 pH 3.0으로 조절하여 정제되지 않은 상태의 표제화합물을 수득하고, 이를 에틸아세테이트 및 테트라히드로푸란(1 : 1)의 혼합물 500ml에 용해시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 활성 탄소로 처리한 후 감압하에 용매를 증발시킴으로써 무정형 분말상의 표제화합물 25g을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1780, 1720, 1660, 1620

NMR스펙트럼(d6-DMSO) δ : 2.30(3H,s), 3.45∼3.66(4H,m), 4.64(2H,d ,J=6Hz), 4.80∼5.10(2H,ABq,J=18Hz), 5.23(2H,d.J=9Hz), 5.26(2H,d,J=5Hz), 5.90(1H,d.d.J=5Hz 9Hz), 5.90∼6.20(1H,m), 6.80(1H,s), 7.20∼8.00(2H,br.), 9.83(1H,d,J=9Hz).

[참고예 9]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-히드록시에톡시이미노 아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-히드록시에톡시이미도)아세트산 및 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산으로부터 출발하여 참고예 3과 비슷한 방법을 실시하여 표제화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1780, 1750, 1720, 1670, 1630, 1550.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.20(3H,s), 2.9∼3.2(2H,m), 3.4∼3.7 (2H,m), 3.65(3H, s), 4.32(2H,t,J=6Hz), 4.95 5.12(2H,ABq, J=13Hz), 5.04(2H,d.J=4.5Hz), 5.6∼5.9(1H,m), 6.70(1H,s), 7.20(2H,br.s), 9.46(1H, d,J=8Hz).

[참고예 10]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-시클로프로필메톡시이미노아세트아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-시클로프로필메톡시이미노아세트산 및 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산으로부터 출발하여 참고예 3과 비슷한 방법을 실시하여 표제화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1760, 1635, 1540, 1400, 1365, 1270, 1150.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO)δ : 0.1∼0.6(4H,m), 0.7∼1.5(1H,m), 2.20 (3H,s), 3.42 3.66(2H,ABq,J=18Hz), 3.64(2H,s), 3.91(2H,d.J=7Hz), 4.80 5.08(2H,ABq,J=14Hz), 5.15(1H,d,J=5Hz), 5.78(1H,d,d,J=5HzJ=8Hz), 6.70 (1H,s), 7.22(2H,br.s), 9.52(1H,d,J=8Hz).

[참고예 11]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-카르바모일메톡시이미노아세트아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

a) 100ml의 디메틸포름아미드에 24g의 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-카르바모일메톡시이미노아세트산을 용해시킨다. 용액에 11.4g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 22g의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 그 혼합물을 20℃에서 2시간동안 교반한다. 불용해성 물질을 여거하고, 여과액을 0℃에서 22g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 21ml의 트리에틸아민을 용해시킨 디메틸포름아미드 70ml에 가한다. 반응혼합물을 20℃에서 1시간동안 교반하고, 여기에 500ml의 메틸에틸케톤, 60m의 인산 및 1ℓ의 포화염용액을 가한다. 혼합물을 교반한다. 유기층을 취하여 물로 세척하고, 이를 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물에 200ml의 에틸아세테이트를 가한후, 침전된 고체상 물질을 여과하여 수집함으로써 7β-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-카르바모일메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 19g을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1770, 1720, 1640, 1530.

b) 150ml의 물에 상기 a)에서 수득한 19g의 7β-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-카르바모일메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 용해시킨다.

용액에 20g의 소듐 메틸디티오카르바메이트 및 150ml의 에틸아세테이트를 가한다. 혼합물을 20℃에서 8시간동안 교반하고, 여기에 아세트산을 가함으로써 pH를 4.0이 되도록 조절한다. 그리고 수성층을 취하여 감압하에 농축시킨다. 농축물을 냉동건조시킨다. 생성된 고체상 물질을 100ml의 물에 용해시키고, 100ml의 테트라히드로푸란 및 200ml의 메틸에틸케톤의 혼합물로 추출한다. 추출물을 무수염화마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증발시킴으로써 6.0g의 표제화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1780, 1720, 1660.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO)δ : 2.10(3H, s), 3.40 3.65(2H ,ABq,J =18Hz), 3.63(2H,s), 4.40(2H,s), 4.80 5.06(2H,ABq ,J=13Hz), 5.16(1H, d,J=5Hz), 5.80(1H,d,d,J=5Hz 8Hz), 6.74(1H,s), 7.05∼7.40(4H,m), 9.60 (1H,d,J=8Hz).

[참고예 12]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-벤질옥시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-벤질옥시이미노아세트산으로부터 출발하여, 참고예 3의 것과 비슷한 방법을 실시하여 상기한 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1770, 1730, 1700, 1640, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO)δ : 2.21(3H,s), 3.2∼3.8(4H,m), 4.82 5.12 (2H,ABq,J=13Hz), 5.10(1H,d.J=4.5Hz), 5.18(2H,s), 5.84(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 7.22(2H,br.s), 7.38(5H,s) 9.65(1H,d,J=8Hz).

[참고예 13]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시에톡시이미노)벤질옥시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시에톡시이미노 아세트산으로부터 출발하여, 참고예 3과 비슷한 방법을 실시하여 상기한 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1770, 1750, 1670, 1630, 1540.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.20(3H,s), 3.28(3H,s), 3.4∼3.7(4H,m), 4.19(4H,t,H=7Hz), 4.81 5.08(2H,ABq,J=13Hz), 5.77(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz ), 6.73(1H,s), 7.13(2H,br.s), 9.51(1H,d,J=8Hz).

[참고예 14]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-클로로에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-클로로에톡시이미노)아세트산 및 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산으로부터, 참고예 3과 비슷한 방법을 실시하여 상기 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1770, 1705, 1660, 1630, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO)δ : 2.20(3H,s), 3.05 3.50(2H,ABq,J= 18Hz), 3.60(2H,s), 3.73∼3.90(2H,m), 4.20∼4.50(2H,m), 4.76 5.06(2H, ABq,J=14Hz), 5.16(1H,d,J=5Hz), 5.80(1H,d,d,J=5Hz 8Hz), 6.76(1H,s), 7.20(2H,br.s), 9.60(1H,d,J=8Hz).

[참고예 15]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-플루오로에톡시이미노)아세트산 및 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산으로부터, 참고예 3과 비슷한 방법을 실시함으로써 상기 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1770, 1740, 1680, 1620, 1540.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.20(3H,s), 3.50∼3.70(2H,m),3.66 (2H,s ), 4.10∼4.30(1H,m), 4.43∼4.66(3H,m), 4.80∼5.03(2H,m), 5.20(1H,d, J=4.5Hz), 5.86(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.80(1H,s), 7.13(2H,br.s), 9.70 (1H,d,J=8Hz).

[참고예 16]

2-메틸티오에틸-2(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐프로폭시이미노)아세테이트

250ml의 아세톤에 용해시킨 10g의 2-메틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-히드록시이미노아세테이트, 10g의 t-부틸 2-브로모부티레이트 및 7g의 무수 탄산칼륨의 혼합물을 60∼70℃에서 20시간동안 교반하며 보존한다. 불용해성 물질을 여거하고 여과액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물과 포화 수성 염화나트륨을 이용하여 차례로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 점성 액체인 상기의 화합물을 수득하고, 이를 방치하여 고화시킨다.

수율 : 12g

NMR스펙트럼(CDCl₃) δ : 0.98(3H,t,J=7Hz), 1.48(9H,s), 1.65∼2.15 (2H,m), 2.18(3H,s), 2.82(2H,t,J=7Hz), 4.1∼4.65(3H,m) 6.27(2H,br.s), 6.72 (1Hs).

[참고예 17]

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐프로폭시이미노)아세트산.

100ml의 아세톤 및 25ml의 물의 혼합물에 참고예 11에서 수득한 에스테르 화합물 10g과 0.1g의 암모늄몰리브데이트를 가한다. 생성된 혼합물에 10ml의 30％ 과산화수소를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새교반한다. 소듐 설파이트의 수용액을 가한 후, 혼합물을 중화하고 120ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 170ml의 아세톤 및 170ml의 물로 희석하고 용액을 30％ 수성 탄산칼륨을 이용하여 pH 10∼11이 되도록 조절하고 30∼40℃에서 2시간 교반한다. 1N HCl을 이용하여 중화한 후, 유기층을 분리하고 5％ 수성염화나트륨으로 추출한다. 수성층을 합하고 1N HCl로 산성화하고 메틸에틸케톤으로 추출한다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 결정상의 상기 화합물 3.2g을 수득한다.

융점 121.5∼124℃.

원소분석 C₁₃H₁₉N₃O₅S.3/2H₂O :

계산치(％) : C : 42.14, H : 5.64, N : 11.15.

실측치(％) : C : 42.37, H : 6.02, N : 11.40.

[참고예 18]

2-메틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐부톡시이미노)아세테이트

2-메틸티오에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-히드록시이미노아세테이트 및 t-부틸 2-브로모발레레이트로부터 출발하여 참고예 16과 비슷한 방법을 실시함으로써 상기 화합물을 수득한다.

융점 102∼105℃.

원소분석 C₁₇H₂₇N₃O₅S₂:

계산치(％) : C : 48.90, H : 6.52, N : 10.01.

실측치(％) : C : 48.74, H : 6.46, N : 10.04.

[참고예 19]

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐부톡시이미노)아세트산

참고예 17과 비슷한 방법을 실시하여 참고예 3에서 수득한 에스테르 화합물로부터 상기한 화합물을 수득한다.

융점 138∼139℃.

원소분석 C₁₄H₂₁N₃O₅S 3/2H₂O:

계산치(％) : C : 45.27, H : 6.51, N : 11.31.

실측치(％) : C : 45.26, H : 6.09, N : 11.15.

[참고예 20]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

200ml의 디메틸포름아미드에 6.0g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-t-부톡시카르보닐메톡시이미노아세트산을 용해시킨다. 용액에 3.5g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 4.4g의 디시클로헥실카르보디이미드를 용해시키고, 혼합물을 20℃에서 3시간동안 교반한다. 불용해성 물질을 여거하고, 얼음 냉각하에 6.2g의 7β-아미노-3(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 4.0g의 트리에틸아민을 용해시킨 디메틸포름아미드 20ml에 여과액을 가한다. 반응 용액을 20℃에서 8시간동안 교반한다. 200ml의 디에틸에테르에 반응 혼합물을 가하고 에테르 층을 제거한다. 잔류물을 50ml의 물에 용해시킨다. 10％ 염산을 이용하여 여과하여 수용액을 pH 4로 조절함으로써 결정을 침전시킨다. 결정을 수집하고, 물과 디에틸에테르를 이용하여 차례로 세척한 후 건조시킴으로써 10g의 표제화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1790, 1730, 1710, 1660, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.50(9H,s), 2.20(3H,s), 3.40∼3.60 (4H,m), 4.40(2H,s), 4.80 5.10(2H, ABq, J=14Hz), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.80(1H,d,d,J=5Hz 8Hz), 6.70(1H,s), 7.20∼7.80(2H,br.), 9.30(1H,d ,J=8Hz).

[참고예 21]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡사카르보닐에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

20ml의 N,N-디메틸포름아미드에 3g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐에톡시이미노)아세트산을 용해시킨다. 용액에 1.5g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 2.1g의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 불용해성 물질을 여거하고 여과액을 3.1g의 7β-아미노-3(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 2g의 트리에틸아민을 용해시킨 20ml의 디메틸포름아미드의 현탁액에 가한다. 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한다. 불용해성 물질을 여거하고 500ml의 디에틸에테르를 여과액에 가한다. 에테르층을 제거하고 잔류물을 물에 용해시킨다. 혼합물을 1N HCl을 이용하여 pH 3∼4로 조절하고 메틸에틸케톤으로 추출한다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시킨다. 헥산을 가함으로써 잔류물을 고화시킨다. 여과하여 분말을 수집함으로써 3.9g의 상기 화합물을 수득한다.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 0.88 0.95(3H, 2t,J=7Hz), 1.42(9H,s), 2.20(3H,s), 3.44 3.68(2H,ABq,J=18Hz), 3.64(2H,s), 4.5∼4.7(1H,m), 4.80 5.11(2H, ABq, J=14Hz), 5.18(1H,d,J=4.5Hz), 5.84(1H,d,d,J=4.45Hz 8Hz), 6.77(1H,s), 7.18(2H,br.s), 9.40(1H,d,J=8Hz).

[참고예 22]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐프로폭시이미노)아세트아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐프로폭시이미노)아세트산으로부터 출발하여, 참고예21의 것과 비슷한 방법을 실시함으로써 상기 화합물을 수득한다.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 0.90 0.93(3H,2d,J=7Hz), 1.42(9H,s), 1.45∼1.9(2H,m), 2.20(3H,s), 3.22 3.51(2H, ABq, J=18Hz), 4.3∼4.6 (1H,m), 4.77 5.12(2H, ABq,J=14Hz), 5.16(1H,d,J=4.5Hz), 5.75∼5.95 (1H,m), 6.77(1H,s), 9.45(1H,d,J=8Hz).

[참고예 23]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐부톡시아미노)아세트아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐부톡시이미노)아세트산으로부터 출발하여, 참고예21의 것과 비슷한 방법을 실시함으로써 상기 화합물을 수득한다.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 0.91 0.93(총 3H,각각 t,J=7Hz), 1.43 (9H,s), 1.2∼1.9(4H,m), 2.20(3H,s), 3.26 3.50(2H, ABq, J=18Hz), 4.4∼4.6(1H,m), 4.80 5.10(2H, ABq,J=13Hz), 5.18(1H,d,J=4.5Hz), 5.75∼5.95(1H,m), 6.78(1H,s), 9.44(1H,d,J=8Hz).

[참고예 24]

3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-메틸-1-t-부톡시카르보닐)에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산

20ml의 디메틸포름아미드에 12g의 용해시킨다. 용액에 3.5g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 4.4g의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물 20℃에서 20시간 동안 교반한다. 불용해성 물질을 여거하고, 여과액을 얼음 냉각하에 6.2g의 7β- 아미노-3(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 4.0g의 트리에틸아민을 용해 시킨 20ml의 디메틸포름아미드에 가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하고, 여기에 디에틸에테르 및 석유 에테르(1 : 1)의 혼합물 200ml를 가한다. 에테르층을 제거한다. 잔류물에 50ml를 가한다. pH를 4.0으로 조절함으로써 결정상 분말의 침전을 유발 시킨다. 여과하여 분말을 수집하고 물과 디에틸에테르를 이용하여 차레로 세척한 후 건조시켜 13g의 표제 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1780, 1730, 1700, 1680, 1530, 1150.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.35(15H,s), 2.25(3H,s), 3.40∼3.60(4H, m), 5.80 5.10(2H, ABq, J=14Hz), 5.25(1H,d,J=5Hz), 5.80(1H, d,d,J=5Hz 8Hz), 6.70(1H,s),7.20∼7.80(2H,br.), 7.30(15H,s) 9.30(1H,d,J=8Hz).

[참고예 25]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트산으로부터 출발하여, 참고예 21의 것과 비슷한 방법을 실시함으로써 상기 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1780, 1720, 1660, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.42(15H,s), 2.20(3H,s), 3.4∼3.7(4H,m), 4.70 5.10(2H, ABq, J=14Hz), 5.19(1H,d,J=4.5Hz), 5.82(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.73(1H,s), 7.19(2H, br.s), 9.29(1H,d,J=8Hz).

[참고예 26]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르바모일-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도-3(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르바모일-1-메틸에톡시이미노)아세트산으로부터 출발하여, 참고예 3과 비슷한 방법을 실시함으로써 상기 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1770, 1730, 1670, 1610, 1540.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.39 1.42(총 6H,각각 s), 2.25(3H,s), 3.11 3.72(2H, AB1, J=18Hz), 3.60(2H,s), 4.80 5.12(2H, ABq, J=16Hz), 4.92(1H,d,J=5Hz), 5.60(1H,d.d.J=5Hz 8Hz) 6.7∼7.1(2H,m), 6.70(1H,s), 7.20(2H,br, s), 9.44(1H,d,J=8Hz).

[참고예 27]

7β-[2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

4ml의 디클로메탄에 302mg의 2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산을 가한후, 208mg의 포스포러스 펜타클로라이드를 가한다. 혼합물을 얼음 냉각하에 15분간 교반한다. 용매를 감압하에 증발 시키고 헥산을 잔류물에 가한다. 혼합물을 감압하에 건조상태로 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 생성된 용액을 300mg의 7β-아미노-3-(3-옥소부틸옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 0.6ml의 트리에틸아민을 용해시킨 5ml의 디메틸아세트아미드 용액에 가하고, 그 혼합물을 얼음 냉각하에 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 1g의 인산 및 10ml의 물의 용액을 가하고 생성된 혼합물을 메틸에틸케톤(10ml)으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다 에틸아세테이트를 잔류물에 가하고, 다시 용매를 증발시킴으로써 상기 화합물 390mg을 수득한다.

IR스펙트럼

: 2980, 2940, 1780, 1715, 1540, 1370, 1245, 1150, 1040, 855.

NMR스펙트럼(d6-DMSO) δ : 1.56(9H,s), 2.20(3H,s), 3.43 3.70(2H, ABq, J=18Hz), 3.65(2H,s), 4.00(3H,s), 4.80 5.12(2H,ABq,J=12Hz), 5.18(1H,d,J=4.5Hz), 5.88(1H,d,d,J=9Hz 4.5Hz), 9.63(1H,d,J=9Hz).

[참고예 28]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

200ml의 디클로메탄에 11g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 현탁시킨다. 현탁액에 14g의 비스트리메틸실릴아세트아미드를 가하고 혼합물을 완전한 용해가 이루어질때까지 실온에서 교반하고 얼음물 중탕에서 냉각시킨다. 이 용액에 14g의 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(z)-에톡시이미노아세틸 클로라이드를 가하고 혼합물을 잠시동안 교반하고, 여기에 6g의 디메틸아세트아미드를 가한다. 전체 혼합물을 얼음 냉각하면서 60분간 교반한다. 디클로로메탄을 증발시키고 잔류물에 디에틸 에테르를 가함으로써 미세한 침전물을 생성시키고, 이를 여과하여 수집함으로써 12.5g의 상기 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 3300, 3000, 1780, 1720, 1620, 1520, 1410, 1260, 1150, 1040.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.25(3H,t,J=7Hz), 2.18(3H,s), 3.41 3.63(2H, ABq, J=18Hz), 3.62(2H,s), 4.18(2H,,q,J=7Hz), 4.76 5.06(2H,ABq, J=13Hz), 5.18(1H,d,J=4.8Hz), 5.82(1H,d,d,J=8Hz 4.8Hz), 8.00(2H,br.), 9.48(1H,d,J=8Hz).

[참고예 29]

i) 7β-[2-(5-클로로-2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-2(Z) -메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

50ml의 디클로로메탄에 2.39g의 2-(5-클로로-2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시아미노아세트산을 가하고,-5℃∼-8℃로 냉각하면서 2.13g의 포스포러스펜타클로라이드를 가하고 혼합물을 45분간 교반한다. 반응 혼합물에 150ml의 헥산(30ml씩)을 가하고 짙은색 유성 침전물을 분리해 내고 헥산으로 세척함으로써 해당되는 조 염화물을 수득한다. 한편 15ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 2.06g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 용액을 15ml의 물에 용해시킨 2.06g의 탄산수소나트륨 용액에 가하고, 생성된 혼합물에 내부 온도를 0∼3℃로 유지 시키면서 상기에서 얻은 염화물을 가한다. 그리고 혼합물을 5℃를 넘지 않는 온도에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물에 50ml의 메틸에틸케톤을 가하고 진한 염산을 이용하여 혼합물을 산성화 한다. 유기층을 분리하고 수성층을 메틸에틸케톤으로 추출한다. 유기층과 추출물을 혼합하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜서 밝은 오렌지색 분말의 상기 화합물 2.94g을 수득한다.

NMR스펙트럼(CDCl₃+d₆-DMSO) δ : 2.23(3H,s), 3.3∼3.75(2H,m), 3.57(2H,s), 3.90(2H,s), 4.81 5.09(2H, ABq, J=13Hz), 5.07(1H,d,J=5Hz), 5.77(1H,d,d, J=5Hz 9Hz), 7.10(2H,br.), 9.46(1H,d,J=9Hz).

ii) 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.

13ml의 물 및 13ml 테트라히드로푸란의 혼합물에 2.94g의 7β-2-(5-클로로-2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥소메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 용해 시킨다. 실온에서 세시간 동안 교반하면서 혼합물에 1.15g의 소듐 N-메틸디티오카르바메이트를 세번에 나누어 가한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고 에틸 아세테이트층을 분리해 내고 버린다. 수성층을 진한 염산을 이용하여 산성화 하고 200ml의 메틸에틸케톤으로 추출한다. 추출뭉을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 용매를 증발 시킴으로써 2.28g의 상기 혼합물을 수득한다.

NMR 스펙트럼(D₆-DMSO+CDCl₃) δ : 2.21(3H,s), 3.3~3.75(2H,m), 3.57(2H,s), 3.90(2H,s), 4.81 ＆ 5.09(2H,ABq,J=13Hz), 5.07(1H,d,J=5Hz), 5.77(1H,d.d,J=5Hz ＆ 9Hz), 7.10(2H,br.), 9.46(1H,d,J=9Hz).

[참고예 30]

메틸(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일-3-옥시도)-2(Z)-에톡시이미노아세테이트

18g의 말레 무수화물을 용해시킨 300ml의 메틸렌 클로라이드의 얼음 냉각 용액에 42ml의 30％ 수성 과산화수소를 가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 교반한다. 이 용액에 40g의 메틸(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세테이트를 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물에 300ml의 2％ 탄산수소나트륨 수용액을 가한다. 유기층을 분리하고 300ml씩의 포화 수성 염화나트륨으로 두 번 세척하고 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 95％ 에탄올로 결정화하여 20g(48％의 수율)의 상기 화합물을 수득한다.

융점 166∼168℃.

원소분석 C₁₀H₁₂CIN₃O₅S :

계산치(％) : C : 37.33, H : 3.76, N : 13.06.

실측치(％) : C : 37.32, H : 3.56, N : 12.88.

IR스펙트럼

: 1740, 1690, 1560, 1430, 1355, 1280, 1200.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.28(3H,t,J=7Hz), 3.78(3H,s), 4.26(2H,q, J=7Hz), 4.48(2H,s), 5.82(1H,br.s), 7.62(1H,s).

[참고예 31]

2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일-3-옥시도)-2(Z)-에톡시이미노아세트산

131ml의 에탄올에 20g의 메틸 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일-3-옥시도)-2(Z)-에톡시이미노아세테이트를 현탁시킨다. 현탁액에 내부 온도를 얼음 냉각으로 15∼20℃로 유지하면서 35％수산화나트륨 수용액 11.3ml를 적가한다. 혼합물을 실온에서 7시간동안 교반하고 농축시킨다. 잔류물을 150ml의 물에 용해시키고, 얼음 냉각하에 진한 염산을 이용하여 용액의 pH를 3으로 조절한다. 분리된 무색 결정상의 침전물을 여과하여 수집하고, 소량의 냉각수로 세척하고 건조시킴으로써 상기 화합물 15.5g(수율 : 81％)을 수득한다.

융점 : 154∼156℃.

원소분석 : C₉H₁₀CIN₃O₅S :

계산치(％) : C : 35.13, H : 3.28, N : 13.66.

실측치(％) : C : 35.10, H : 3.10, N : 13.82.

IR스펙트럼

: 1720, 1550, 1360, 1290, 1205.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.26(3H,t,J=7Hz), 4.25(2H,,q,J=7Hz), 4.49(2H,s), 7.55(1H,s), 9.19(2H,br.).

[참고예 32]

7β-t-부톡시카르보닐아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.

500ml의 디메틸설폭시드에 200g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 가한다. 실온에서 200g의 디-t-부틸 카르보네이트를 여기에 가하고 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 200g의 얼음 2ℓ의 물 및 1ℓ의 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 교반한다. 상(相)분리후 상(上)층을 버린다. 수성층에 1ℓ의 에틸 아세테이트를 가하고, 교반하에(pH4) 129g의 인산을 적가한다. 완전히 섞은 후 상층을 분리하고, 하(下)층을 1ℓ의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하고, 2ℓ씩의 얼음수로 두 번, 1ℓ의 포화수성 염화나트륨으로 1번 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 이용하여 건조시키고 농축시킨다. 잔류물에 100ml의 메틸렌 클로라이드를 가하고, 생성된 혼합물을 농축시키고 건조시켜 유리성고체상의 상기 화합물 194g(수율 : 74g)을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₂N₂O₈S.1/2H₂O

계산치(％) : C : 48.22, H : 5.47, N : 6.62

실측치(％) : C : 48.16, H : 5.30, N : 6.32

IR스펙트럼

: 1780, 1720, 1520, 1370, 1320

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.42(9H,s), 2.18(3H,s), 3.41 3.62(2H, ABq, J=18Hz), 3.62(2H,s), 4.78 5.06(2H,ABq,J=14Hz), 5.03(1H,d,J=5Hz), 5.45(1H,d,d,J=5Hz 8Hz), 7.83(1H,d,J=8Hz).

[참고예 33]

7β-포름아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산

60ml의 포름산에 3.2g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸 )-3-세펨 -4-카르복실산을 용해시키고 용액을 0∼5℃로 냉각한다. 교반하면서 30분간에 걸쳐 20ml의 아세트산무수물을 용액에 적가한다. 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물을 메틸 에틸 케톤에 용해시킨다. 용액을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물에 디이소프로필에테르-헥산 혼합물을 가하여 고화가 이루어지도록 한다. 고체를 여과하여 수집함으로써 옅은 노란색 분말 상의 상기 화합물 3.1g을 수득한다.

IR스펙트럼

: 3380,1780,1720, 1660, 1625, 1510.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.20(3H,s), 3.45 3.68(2H, ABq,J= 18Hz), 3.63(2H,s), 4.79 5.09(2H,ABq,J=13Hz), 5.11(1H,d,J=4.5Hz), 5.79 (1H,d,d,J=5Hz 8Hz), 8.15(1H,br.), 9.00(1H,d,J=8Hz).

[참고예 34]

2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-[1-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸에톡시이미노]

아세트산 50ml의 메탄올에 6.0g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[1-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸에톡시이미노]아세트산을 용해시키고, 2.4g의 N-클로로숙신이미드를 실온에서 교반하에 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 물과 포화염화나트륨을 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 이용하여 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킴으로써 옅은 노란색 결정상의 표제 화합물을 5.5g을 수득하다.

IR스펙트럼

: 3325, 3200, 1720, 1635, 1540, 1140.

NMR스펙트럼(CDCl₃-d₆-DMSO) δ : 1.42(9H,s), 1.46(6H,s), 6.80∼ 7.80(3H,m).

[참고예 35]

2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2(Z)-[1-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산.

100ml의 메탄올에 용해시킨 12g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산 및 9.54g의 N-브로모숙신이미드의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물에 200ml의 테트라히드로푸란과 200ml의 포화 염화 나트륨 수용액 및 50ml의 5％소듐 티오설페이트 수용액을 함유하는 수성상사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 100ml씩의 포화 염화나트륨 수용액을 이용하여 두 번 세척하고 무수 황산 마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔류물을 메탄올로부터 결정화함으로써 무색 결정상의 상기 화합물 8.48g(수율 : 56％)을 수득한다.

융점 : 155∼160℃(분해).

원소분석 : C₁₁H₁₄BrN₃O₅S

계산치(％) : C : 34.75, H : 3.71, N : 11.05

실측치(％) : C : 34.60, H : 3.99, N : 10.76

IR스펙트럼

: 1730, 1700, 1605, 1535, 1415, 1370.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.42(9H,s), 4.56(2H,s),6.6∼8.0(2H, br.s).

[참고예 36]

2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산.

6g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메틸에톡시이미노)아세트산 및 3.2g의 N-클로로숙신이미드를 참고예 35에서와 비슷한 방법에 따라 반응시키고 수득한 생성물을 헥산으로 처리함으로써 고화하여 분말상의 상기 화합물 6.5g을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1735, 1630, 1540, 1370, 1300, 1240.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.41(9H,s), 4.57(2H,s), 6∼8(2H, br.s).

[참고예 37]

2-(2-클로로아세트아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산,

30ml의 디메틸아세트아미드에 13.9g의 2-(2-클로로아세트아미노-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산을 용해시킨다. 이 용액에 10.8g의 N-브로모숙신이미드를 가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다.

반응 혼합물에 30ml의 물, 100ml의 에틸아세테이트, 300ml의 메틸 에틸 케톤 및 50ml의 5％소듐 티오설페이트 수용액을 가하고 혼합물을 진탕한다. 유기층을 분리하고, 100ml의 포화 염화나트륨 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 13.5g(수율 : 76％)의 상기 화합물을 수득한다.

융점 : 176∼180℃(분해).

원소분석 : C₈H₇BrClN₃O₄S

계산치(％) : C : 26.94, H : 1.98, N : 11.78

실측치(％) : C : 26.90, H : 2.09, N : 11.52

IR스펙트럼

: 1720, 1670, 1535, 1315, 1280, 1260.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.95(3H,s), 4.36(2H,s), 12.90(1H, br.s).

[참고예 38]

2-(2-클로로아세트아미도-5-이오도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산.

300ml의 디메틸아세트아미드에 용해시킨 13.9g의 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-5-이오도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산의 용액에 17.0g의 N-이오도숙신이미드를 가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 그리고 반응혼합물을 참고예 37에서와 같은 방법으로 처리함으로써 무색 결정상의 상기 화합물 19.6g(수율 : 97％)을 수득한다.

융점 : 190∼195℃(분해).

원소분석 : C₈H₇ClN₃O₄S

계산치(％) : C : 23.81, H : 1.75, N : 10.41.

실측치(％) : C : 23.60, H : 2.05, N : 10.19.

IR스펙트럼

: 1720, 1660, 1535, 1310, 1290, 1270.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.96(3H,s), 4.35(2H,s), 12.91(1H, br.s).

[참고예 39]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-[1-(t-부톡시카르보닐)-1-메톡시이미노]아세트산아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.

2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-1-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸에톡시이미노]아세트산을 참고예 3과 같은 방법에 따라 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-4-카르복실산의 반응시킴으로써 상기 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1780, 1720, 1660, 1530, 1140.

[참고예 40]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-[1-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.

6g의 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐에톡시이미노)아세트산, 3.8g의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트 및 4.4g의 디시클로헥실카르보디이미드를 얼음 냉각하에 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 혼합물을 동일 온도에서 5분간 교반하고 실온에서 30분간 더 교반한다. 생성된 혼합물에 5.61g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르복실산, 7.5ml의 트리에틸아민 및 20ml의 디메틸포름아미드의 현탁액을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다.

반응 혼합물에 500ml의 디에틸에테르를 가하고 경사분리를 실시하여 상층을 제거한다. 하층에 300ml의 디에틸 에테르를 가하고 다시 경사분리를 실시하여 상층을 제거한다. 하층을 100ml의 물, 200ml의 에틸 아세테이트 및 200ml의 메틸 에틸 캐톤과 혼합하고, pH 2.5가 되도록 조절한다. 불용해성 물질을 여거하고, 유기층을 분리하여 100ml씩의 포화 염화나트륨 수용액으로 두 번 세척하고 무수 황산 마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시킴으로써 상기 화합물 10.1g(수율 : 89％)을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1780, 1740, 1620, 1530, 1445, 1370, 1310.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.44(9H,s), 2.10(3H,s), 3.42 3.64(2H, ABq, J=18Hz), 3.64(2H,s), 4.57(2H,s), 4.79 5.08(2H,ABq,J=13Hz), 5.14(1H,d,J=5Hz), 5.84(1H,d,d,J=5Hz 8Hz), 7∼8(2H,br.), 9.41(1H,d, J=8Hz).

[참고예 41]

7β-[2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2(Z)-[1-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.

2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산과 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시)-3-세펨-4-카르복실산을 반응시키고 참고예 40의 것과 비슷한 방법에 따라 작업함으로써 상기 화합물을 수득한다(수율 : 99％).

IR스펙트럼

: 1780, 1630, 1620, 1530, 1450, 1370, 1310.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.44(9H,s), 2.20(3H,s), 3.42 3.65(2H, ABq, J=18Hz), 3.64(2H,s), 4.58(2H,s), 4.79 5.09(2H,ABq,J=14Hz), 5.13 (1H,d,J=5Hz), 5.85(1H,d,d,J=5 8Hz), 9.38(1H,d,J=8Hz).

[참고예 42]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(시아노메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.

13g의 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트산, 10.7g의 셀레늄 디옥사이드 및 200ml의 디옥산의 혼합물을 90℃의 온도를 유지시킨 오일탕에서 교반하며 40분간 가열한다. 냉각후, 디옥산을 증발시킨다. 잔류물에 150ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 여과후, 감압하에 에틸아세테이트를 증발시킨다.

잔류물에 100ml의 에탄올을 가한후, 교반하에 3.6g의 O-시아노메틸히드록실아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 40분간 교반하고 감압하에 에탄올을 증발시킨다. 잔류물을 150ml의 에틸아세테이트에 용해시킨다. 이 에틸 아세테이트 용액을 물로 한번 세척하고 100ml의 5％탄산수소나트륨 수용액으로 진탕한다. 수성상을 분리하고, 150 ml의 에틸 아세테이트로 커버하고 충분한 교반하에 인산을 이용하여 산성화 한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 에틸 아세테이트를 증발시키고 잔류물을 30ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 생성된 용액에 2.2g의 포스포FJ스 펜타 클로라이드를 얼음 냉각하에 가한다. 동일온도에서 20분간 교반한후, 디클로로메탄을 증발시킨다. 잔류물을 5ml의 디클로로메탄에 재용해시키고, 그 용액을 3.1g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르복실산, 6ml의 비스트리메틸실리아세트아미드 및 60ml의 디클로로메탄을 함유하는 용액에 한꺼번에 쏟아 붓고 혼합물을 얼음 냉각하에 30분간 교반한다. 디클로로메탄을 증발시키고 잔류물을 100ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 생성된 용액을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후 감압하에 에틸 아세테이트를 증발시킨다.

잔류물에 얼음으로 냉각시킨 트리플루오로아세트산 10ml을 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 50ml의 에틸 아세테이트를 가하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화(硏和)하고 불용해성 물질을 여과하여 수집함으로써 2g의 상기 조 화합물을 수득한다. 그리고 여과액을 농축하고 잔류물을 디에틸에테르로 처리하고 불용해성 물질을 여과하여 수집함으로써 1.4g의 상기 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1780, 1700, 1620, 1520, 1400, 1360, 1310, 1140, 1040.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.21(3H,s), 3.44 3.68(2H, ABq, J=18Hz), 3.65(2H,s), 4.79 5.10(2H,ABq,J=14Hz), 5.11(2H,s), 5.17(1H,d, J=4.8Hz), 5.85(1H,d,d,J=4.8 8Hz), 8.16(2H, br.), 9.74(1H,d,J=8Hz).

[참고예 43]

이미다졸[1,2-a]피리딘 유도체 및 이미다조[1,5-a]피리딘 유도체를 공지의 방법[예, W.W. 파울더 및 H.L. 블레이트, J,Org, Chem, 30, 4085(1965), J.P.파올리니 및 K.로비우스 J,Org. Chem., 30,4085(1965), J.P.파울리니 J, Heterocyclic Chem., 2. 53(1965)]에 따라 합성한다.

신규의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 합성을 하기에서 설명하였다.

43-1) 6-카르바모일이미다조[1,2-a]피리딘

100ml의 에탄올에 10g의 6-아미노니코틴아미드, 11g의 40％ 클로로아세트알데히드 및 12.5g의 탄산수소나트륨을 가하고 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열한다. 에탄올을 증발시키고 잔류물에 100ml의 물을 가한다. 혼합물에 10％ 수산화나트륨 수용액을 가함으로써 pH를 10으로 조절한 후 50ml씩의 테트라히드로푸란-에틸 아세테이트(1 : 1)의 혼합 용매를 이용하여 네 번 추출한다. 추출물을 합하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 메탄올-디에틸에테르의 혼합 용매로부터 재결정화 함으로써 무색 침상의 상기 화합물 3.5g을 수득한다.

융점 202∼204℃.

IR스펙트럼

: 3350, 3120, 1670, 1620, 1420, 1320.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO-D₂O) δ : 7.65(3H,s), 8.03(1H,s), 9.10(1H, s).

43-2) 5-메틸티오이미다조[1,2-a]피리딘

100ml의 디메틸포름아미드에 5g의 5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘 및 5g의 소듐 메탄티오레이트를 현탁시키고 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 200ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 이용하여 건조시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 정제함으로써 오일상의 상기 화합물 3g을 수득한다.

NMR스펙트럼(CDCl₃) δ : 2.25(3H,s), 6.63(1H,d,J=7Hz), 7.07(1H,d,d, J=7Hz 9Hz), 7.43(1H,d,J=9Hz), 7.61(2H, s).

43-3) 5-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘 아세테이트

200ml의 1N 수산화나트륨에 10g의 5-아미노이미다조[1,2-a]피리딘 히드로브로마이드를 용해시키고 혼합물을 500ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 증발시켜 건조시키고 잔류물을 50ml의 아세트산 무수물에 현탁시킨다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물에 에틸 아세테이트를 가함으로써 결정상의 상기 화합믈 3.6g을 수득한다.

융점 : 110∼112℃.

NMR스펙트럼(CDCl₃) δ : 2.33(6H,s), 6.73(1H, d,J-7Hz), 7.05∼7.4 (2H,m,), 7.6∼8.8(3H,m).

43-4) 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘

2.6g의 6-카르바모일이미다조[1,2-a]피리딘 및 30ml의 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 감압하에 제거하고 잔류물을 얼음에 쏟아 붓는다. 혼합물을 탄산 나트륨으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킴으로써 무색 결정상의 상기 화합물 2.0g을 수득한다.

융점 : 166∼167℃

원소분석 C₈H₅N₃:

계산치(％) : C : 67.13, H : 3.52, N : 29.35.

실측치(％) : C : 67.37, H : 3.62, N : 28.99.

43-5) 8-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘 히드로클로라이드

80ml의 진한 염산에 5g의 8-벤젤옥시이미다조[1,2,-a]피리딘을 용해시키고, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 농축시킨다. 1-부탄올을 가한 후, 물을 증류하여 공비제거시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하여 상기 화합물 3.8g을 수득한다.

융점 : 153∼156℃.

IR스펙트럼

: 1670, 1580, 1520, 1410, 1320, 1300.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 7.2∼7.4(2H,m,),8.25(1H,d), 8.3∼8.5 (2H, m).

43-6) 8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘

탄산수소나트륨이 존재하는 수성 테트라히드로푸란내에서 2-아미노-3-벤질옥시피리딘과 브로아세트알데히드를 반응시킴으로써 상기 화합물을 수득한다.

융점 : 97~98℃

원소분석 C₁₄H₁₂N₂O:

계산치(％) : C : 74.98, H : 5.93, N : 12.49.

실측치(％) : C : 74.86, H : 5.40, N : 12.37.

IR스펙트럼

δ : 1540, 1500, 1330, 1315, 1280, 1115.

NMR스펙트럼(CDCl₃) δ : 5.31(2H,s), 6.3∼6.8(2H,m), 7.2∼7.8(8H,m).

43-7) 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘

2-아미노-3-플루오로피리딘(21.1g)을 74g의 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈, 18.5ml의 브롬화 수소수용액 및 18.5ml의 물로부터 제조한 브로모아세트알데히드 용액에 가하고 탄산수소나트륨이 존재하는 에탄올 수용액 내에서 반응하도록 함으로써 융점이 91∼100℃/1∼1.5mmHg이고 실온에서 고화하는 상기 화합물 12g을 수득한다.

NMR스펙트럼(CDCl₃) δ : 6.53∼7.33(2H,m), 7.60∼7.70(2H,m), 7.88∼ 8.03(1H,m).

[실시예 1]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

아세토니트릴 및 물의 1 : 1 혼합물 40ml에 4g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 4g의 이미다조[1,2-a]피리딘 및 4g의 요오드화칼륨을 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 2시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물에 100ml의 아세토니트릴을 가함으로써 고화한다. 생성된 분말을 여과하여 수집하고 이를 아세토니트릴 및 물(4 : 1)의 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. 용출된 분획을 감압하에 농축시키고 잔류물을 동결 건조시킨다. 수득한 고체를 5ml의 물에 용해시키고 XAD-2컬럼(용리액은 10％ 수성 에탄올이다)에서 크로마토그래피한다. 목적화 합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 동결 건조시킴으로써 1.0g의 상기 화합물을 수득한다.

원소분석 C₂₁H₁₉N₇O₅S₂·7/2H₂O :

계산치(％) : C : 43.74, H : 4.54, N : 17.00.

실측치(％) : C : 44.00, H : 4.29, N : 17.23.

IR스펙트럼

: 1765, 1670, 1605, 1520, 1030.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.95 3.44(2H, ABq,J=18Hz), 3.80 (3H,s), 4.99(1H,d,J=4.5Hz), 5.27 5.74(2H,ABq,J=14Hz), 5.59(1H,d,d, J=4.5Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 7.16(2H,br.s), 7.4∼7.6(1H,m), 7.85∼8.15 (1H,m), 8.4∼8.9(2H,m) 8.9(1H,d,J=7Hz), 9.46(1H,d,J=8Hz).

[실시예 2]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

아세토니트릴 및 물의 1 : 1 혼합물에 5.0g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 5.0g의 이미다조[1,2,-a]피리딘 및 5.0g의 요오드화 칼륨을 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 두시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 20ml의 물에 용해시키고 20ml씩의 에틸 아세테이트로 두 번 추출한다. 유기층을 버리고 수성층을 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(용리액은 20％ 수성 에탄올이다)한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하고 농축시키고, 잔류물을 동결 건조시킨다. 수득한 고체를 10ml의 물에 용해시키고 세파덱스 LH-20의 컬럼(용리액은 물이다)에서 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축시키고, 잔류물을 동결건조시킴으로써 상기 화합물 0.5g을 수득한다.

원소분석 C₂₂H₂₁N₇O₅S· 3H₂O

계산치(％) : C : 45.43, H : 4.68, N : 16.86.

실측치(％) : C : 45.64, H : 4.26, N : 16.78.

IR스펙트럼

: 1770, 1610, 1530, 1200, 1030.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.19(3H,t,J=7Hz), 3.00 3.45(2H, ABq,J=18Hz), 4.06(2H,q,J=7Hz), 5.01(1H,d,J=4.8Hz), 5.28 5.48(2H,ABq, J=14Hz), 5.63(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.66(1H,s), 7.15(2H,br.s), 7.40∼ 7.64(1H,m), 7.86∼8.10(1H,m), 8.36∼8.70(3H,m) 8.88∼9.00(1H,d,J=7Hz), 9.42(1H,d,J=8Hz).

[실시예 3]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

아세토니트릴 및 물의 1 : 1혼합물 40ml에 2.0g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 2.0g의 이미다조[1,2-a]피리딘 및 2.0g의 요오드화 칼륨을 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 50ml의 아세토니트릴을 가하여 고화시킨다. 생성된 분말을 여과하여 수집하고, 10ml의 물에 용해시킨 후 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(용리액은 10％ 수성 에탄올이다)한다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 동결건조시킴으로써 고체상의 조화합물을 수득한다. 고체를 30ml의 물에 용해시키고 실리카겔 컬럼[용리액은 아세토니트릴-물 (4 : 1)이다]에서 크로마토그래피한다. 목적화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축시키고, 잔류물을 동결 건조시킴으로써 0.25g의 상기 화합물을 수득한다.

원소분석 C₂₃H₂₁N₇O₅S₂· 3H₂O

계산치(％) : C : 46.53, H : 4.59, N : 16.52.

실측치(％) : C : 46.70, H : 4.41, N : 16.75.

IR스펙트럼

: 1770, 1670, 1610, 1530, 1390.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO-D₂O) δ : 3.00 3.50(2H, ABq,J=18Hz), 4.60(2H,d, J=4.5Hz), 5.05(1H,d,J=5Hz), 5.23(2H,d,J=15Hz), 5.40(2H,s), 5.70(1H,d,J= 5Hz), 6.80∼6.10(1H,m), 6.73(1H, s), 7.50∼7.60(1H,m), 7.90∼8.10(1H,m), 8.30∼8.46(3H,m) 8.83(1Hd,J=7Hz).

[실시예 4]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐 염.

a) 아세토니트릴 및 물의 1 : 1혼합물 60ml에 3.0g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실TKS, 3.0g의 이미다조[1,2-a]피리딘 및 3.0g의 요오드화 칼륨을 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 20ml의 물을 가한다. 혼합물을 각 20ml씩의 에틸 아세테이트를 이용하여 두 번 추출하고 불용해성 물질을 제거한다. 수성층을 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(용리액은 10％ 수성 에탄올이다)한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 동결건조시킴으로써 0.9g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.

b) 4ml의 트리플루오로아세트산에 0.8g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 용해시키고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 5ml의 물에 용해시킨다. 그리고 혼합물에 탄산수소나트륨을 가함으로써 pH8.0으로 조절하고 물을 용리액으로 사용하는 XAD-2컬럼 크로마토그래피한다. 목적화합물을 함유하는 분획을 합한 후 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 동결 건조시킴으로써 0.4g의 상기 화합물을 수득한다.

원소분석 C₂₂H₁₈N₇O₇S₂Na.4H₂O

계산치(％) : C : 40.56, H : 4.02, N : 15.05.

실측치(％) : C : 40.39, H : 3.75, N : 15.22.

IR스펙트럼

: 1770, 1660, 1605, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO-H₂O) δ : 3.03 3.45(2H, ABq,J=18Hz), 4.30(2H ,s), 5.03(1H,d,J=4.5Hz), 5.33(2H,s), 5.66(1H,d,J=4.5Hz), 6.80(1H,s), 7.46∼7.60(1H,m), 7.95∼8.10(1H,m), 8.30∼8.50(3H,m) 8.86(1H,d,J=6Hz).

[실시예 5]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐 염.

a) 아세토니트릴 및 물의 1 : 1혼합물 60ml에 4.0g의 3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-메틸-1-t-부톡시카르보닐)에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산, 4.0g의 이미다조[1,2-a]피리딘 및 4.0g의 요오드화 칼륨을 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 50ml씩의 테트라히드로푸란 및 에틸아세테이트의 1 : 1혼합물을 이용하여 4번 추출한다, 추출물을 합하고 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리키겔 컬럼 크로마토그래피(용리액은 아세토니트릴 및 물의 9 : 1혼합물이다)하여 1.2g의 3-[(이미다조[1,2-a]프리디늄-1-일)메틸]-7β[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐)에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.

b) 6ml의 트리플루오로아세트산에 1.2g의 3([(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸-7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2(Z)(1-메틸-1-t-부톡시카르보닐)에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트를 용해시키고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 5ml의 물에 용해시킨다. 혼합물에 탄산소수나트륨을 가하여 pH8.0으로 조절하고 XAD-2컬럼 크로마토그래피(용리액은 5％수성 에탄올이다)한다. 목적화합물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시킨 후, 그 잔류물을 동결 건조시킴으로써 상기 화합물 0.3g을 수득한다.

원소분석 C₂₄H₂₂N₇O₇S₂Na.3H₂O

계산치(％) : C : 43.44, H : 4.56, N : 14.78.

실측치(％) : C : 43.67, H : 4.39, N : 14.60.

IR스펙트럼

: 1765, 1670, 1600, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO-H₂O) δ : 1.50(6H,s), 3.10 3.55(2H, ABq, J=18Hz), 5.06(1H,d,J=5Hz), 5.43(2H,s), 5.75(1H,d,J=5Hz), 6.73(1H,s), 7.45∼7.65(1H,m), 7.96∼8.15(1H,m), 8.40∼8.55(3H,m) 8.96(1H,d,J=8Hz).

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(치환된 옥시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 실시예 1에 설명한 방법에 따라 여러 이미다졸 화합물과 반응시킴으로써 하기의 일반식을 갖는 실시예 6-22의 화합물들을 수득한다.

[실시예 6]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

화합물(VII')(

)

원소분석 C₂₂H₂₁N₇O₅S₂.11/2H₂O

계산치(％) : C : 42.17, H : 5.15, N : 15.65.

실측치(％) : C : 41.86, H : 4.21, N : 15.46.

IR스펙트럼

: 1765, 1610, 1535, 1035.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO-H₂O) δ : 2.41(3H,s), 2.95 3.43(2H,ABq ,J=18Hz ), 3.78(3H,s), 4.79(1H,d,J=4.5Hz), 5.20 5.41(2H,ABq, J=14Hz), 5.54 (1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 7.14(2H, br,s), 7.7 ∼7.96(1H,m), 8.2∼ 8.65(3H,m) 8.72(1H,br,s), 9.45(1H,d).

[실시예 7]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

화합물(VII')(

)

원소분석 C₂₂H₂₁N₇O₅S₂.7/2H₂O

계산치(％) : C : 44.74, H : 4.78, N : 16.60.

실측치(％) : C : 44.72, H : 4.40, N : 16.31.

IR스펙트럼

: 1770, 1660, 1615, 1535.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.52(3H,s), 2.98 3.44(2H,ABq,J= 18Hz), 3.80(3H,s), 5.00(1H,d,J=4.5Hz), 5.20 5.37(2H,ABq,J=14Hz), 5.60 (1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 7.12(2H, br,s), 8.2∼8.5(1H,m), 8.1∼ 8.5(3H,m), 8.80(1H,d,J=7Hz), 9.45(1H,d,J=8Hz).

[실시예 8]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

화합물(VII')(

)

원소분석 C₂₁H₁₈N₇O₅S₂Cl. 4H₂O

계산치(％) : C : 40.68, H : 4.23, N : 15.81

실측치(％) : C : 40.63, H : 3.96, N : 15.92

IR스펙트럼

: 1765, 1660, 1610, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.96 3.34(2H, ABq,J=18Hz), 3.68(3H,s ), 4.96(1H,d,J=4.5Hz), 5.23 5.50(2H,ABq,J=14Hz), 5.60(1H,d,d, J= 4.5Hz 8Hz), 6.67(1H,s), 7.12(2H, br,s), 8.0∼8.2(1H,m), 8.34(1H, br,s), 8.58(1H, br,s), 8.78(1H,d,J=10Hz), 9.28(1H,s), 9.45(1H,d,J=8Hz).

[실시예 9]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-클로로이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

화합물(VII')(

)

원소분석 C₂₁H₁₈N₇O₅S₂Cl. 5H₂O

계산치(％) : C : 39.53, H : 4.42, N : 15.37.

실측치(％) : C : 39.87, H : 3.90, N : 15.61.

IR스펙트럼

: 1770, 1670, 1615, 1525.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.03 3.40(2H, ABq,J=18Hz), 3.80(3H,s ), 5.00(1H,d,J=4.5Hz), 5.25 5.50(2H,ABq,J=14Hz), 5.60(1H,d,d, J=4.5Hz 8Hz), 7.12(2H, br,s), 7.5∼7.78(2H,m), 7.95∼8.25(1H,m), 8.65∼8.95 (2H,m), 9.44(1H,d,J=8Hz).

[실시예 10]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-카르바모일이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

화학식(VII')(

)

원소분석 C₂₂H₂₀N₈O₆S₂.9/2H₂O

계산치(％) : C : 41.44, H : 4.58, N : 17.57.

실측치(％) : C : 41.65, H : 4.36, N : 17.66.

IR스펙트럼

: 1770, 1680, 1620, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO-D₂O) δ : 2.90 3.43(2H, ABq,J=18Hz), 3.65(3H,s ), 4.93(1H,d,J=4.5Hz), 5.30(2H, br,s), 5.55(1H,d,J=4.5Hz, 6.60(1H, s), 8.15∼8.50(4H,m), 9.30(1H,s).

[실시예 11]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

화합물(VII')(

)

원소분석 C₂₂H₂₁N₇O₅S₂, 13/2H₂O

계산치(％) : C : 40.99, H : 5.32, N : 15.21.

실측치(％) : C : 40.98, H : 5.42, N : 14.91.

IR스펙트럼

: 1770, 1660, 1620, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.57(3H,s), 2.94 3.24(2H, ABq,J= 18Hz), 3.84(3H,s), 5.00(1H,d,J=4.5Hz), 5.23 5.48(2H,ABq, J=14 Hz), 5.60(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 7.14(2H, br,s), 7.4∼7.7 (1H,m), 7.75∼8.18(2H,m), 8.28(1H,s), 8.41∼8.85(1H,m), 9.43(1H,d,J=8Hz).

[실시예 12]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

화합물(VII')(

)

원소분석 C₂₃H₂₃N₇O₅S₂.4H₂O

계산치(％) : C : 45.02, H : 5.09, N : 15.98.

실측치(％) : C : 44.89, H : 4.69, N : 16.10.

IR스펙트럼

: 1765, 1660, 1605, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.70(3H,s), 2.71(3H,s), 2.94 3.44(2H, ABq,J=18Hz), 3.78(3H,s), 4.98(1H,d,J=4.5Hz), 5.20 5.40(2H,ABq,J= 14Hz), 5.60(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.67(1H,s), 7.13(2H,br.s), 7.25(1H,s), 8.12∼8.4(2H,m), 8.50(1H,s), 9.44(1H,d,J=8Hz).

[실시예 13]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

화합물(VII')(

)

원소분석 C₂₃H₂₂N₈O₆S₂. 5H₂O

계산치(％) : C : 41.81, H : 4.88, N : 16.96.

실측치(％) : C : 42.10, H : 4.63, N : 16.46.

IR스펙트럼

: 1765, 1650, 1610, 1520, 1370, 1280, 1170.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.30(3H,s), 3.03 3.48(2H, ABq,J=18Hz ), 3.79(3H,s), 5.00(1H,d,J=4.5Hz), 5.36(2H,br.s.), 5.62(1H,d,d, J=4.5Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 7.12(2H,br.s), 7.5∼8.6(5H,m), 9.48 (1H,d,J=8Hz).

[실시예 14]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-브로모이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

화합물(VII')(

)

원소분석 C₂₁H₁₈N₇O₅S₂Br. 2H₂O

계산치(％) : C : 40.13, H : 3.53, N : 15.60.

실측치(％) : C : 40.30, H : 3.74, N : 15.29.

IR스펙트럼

: 1765, 1670, 1610, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.95 3.31(2H, ABq,J=18Hz), 3.79(3H, s), 4.98(1H,d,J=4.5Hz),5.1∼5.5(2H,m), 5.60(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.67 (1H,s), 7.12(2H,br.s), 8.04∼8.44(2H,m), 8.48∼8.81(1H,m), 9.32(1H,s), 9.42 (1H,d,J=8Hz).

[실시예 15]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(8-메틸이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

화합물(VII')(

)

원소분석 C₂₂H₂₁N₇O₆S₂Cl. 7/2H₂O

계산치(％) : C : 44.47, H : 4.78, N : 16.60.

실측치(％) : C : 44.48, H : 4.43, N : 16.85.

IR스펙트럼

: 1780, 1665, 1615, 1540.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.80(3H,s), 3.11 3.49(2H, ABq,J=18Hz), 3.80(3H,s), 5.01(1H,d,J=4.5Hz) , 5.43(2H,br,s.), 5.63(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.69(1H,s), 7.15(2H,br.s), 7.37(1H,t,J=7Hz), 7.73(1H,d,J=7Hz), 8.38 (1H,d,J=2Hz), 8.58(1H,d,J=2Hz), 8.64∼8.97(1H,m), 9.48(1h,d,J=8Hz).

[실시예 16]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5-메틸이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

화합물(VII')(

)

원소분석 C₂₂H₂₁N₇O₅S₂. 9/2H₂O

계산치(％) : C : 43.42, H : 4.96, N : 16.11.

실측치(％) : C : 43.06, H : 4.73, N : 16.13.

IR스펙트럼

: 1770, 1680, 1605, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.77(3H,s), 2.94 3.44(2H, ABq,J=18Hz), 3.79(3H,s), 4.99(1H,d,J=4.5Hz) 5.37 5.50(2H,ABq,J=14Hz), 5.60 (1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 7.15(2H,br.s), 7.25∼7.50(1H,m), 7.7∼ 8.1(1H,m), 8.28∼8.68(3H,m), 9.45(1H,d,J=8Hz).

[실시예 17]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5-클로로이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

화합물(VII')(

)

원소분석 C₂₁H₁₈N₇O₅S₂Cl. 4H₂O

계산치(％) : C : 40.68, H : 4.23, N : 15.81.

실측치(％) : C : 40.78, H : 3.93, N : 15.91.

IR스펙트럼

: 1770, 1670, 1610, 1535, 1510.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.97 3.40(2H, ABq,J=18Hz), 3.79(3H, s), 4.90(1H,d,J=4.5Hz) , 5.37 5.54(2H, ABq, J=14Hz), 5.60(1H,d,d,J=4.5 Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 7.14(2H,br.s), 7.62∼8.18(2H,m) 8.4∼8.86(3H, m), 9.46(1H,d,J=8Hz).

[실시예 18]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5-메톡시이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(VII')(

)

원소분석 : C₂₂H₂₁N₇O₆S₂. 7/2H₂O

계산치(％) : C : 43.56, H : 4.65, N : 16.16.

실측치(％) : C : 43.63, H : 4.57, N : 16.22.

IR스펙트럼

: 1765, 1650, 1620, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.96 3.45(2H, ABq,J=18Hz), 3.80(3H, s), 4.25(3H,s) 4.95(1H,d,J=4.5Hz) , 5.24 5.44(2H, ABq, J=14Hz), 5.61(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 6.9∼7.3(3H,m), 7.9∼8.35(3H,m), 8.4∼8.62(1H,m), 9.46(1H,d,J=8Hz).

[실시예 19]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5-메틸티오이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(VII')(

)

원소분석 : C₂₂H₂₁N₇O₅S₃. 4H₂O

계산치(％) : C : 41.83, H : 4.63, N : 15.52.

실측치(％) : C : 41.91, H : 4.40, N : 15.20.

IR스펙트럼

: 1770, 1660, 1620, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.83(3H,s), 3.16(2H, ABq,J=18Hz), 3.80(3H,s), 4.99(1H,d,J=4.5Hz) , 5.27 5.49(2H, ABq, J=14Hz), 5.61(1H,d, d,J=4.5Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 7.14(2H,br,s), 7.32∼7.58(1H,m), 7.78∼8.12(1H,m), 8.34∼8.36(1H,m), 8.40∼8.72(2H,m), 9.46(1H,d,J=8Hz).

[실시예 20]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-N,N-디메틸아미노메틸이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₄H₂₆N₇O₅S₂.4H₂O

계산치(％) : C; 44.85, H; 5.33, N; 17.43

실측치(％) : C; 45.04, H; 4.81, N; 17.68

IR스펙트럼

: 1770, 1660, 1610, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.90(3H,s), 2.98(3H,s), 3.84(3H,s), 5.06(2H,bs), 5.19(1H,d,J=4.5Hz), 5.65(1H,d.d,J=4.5Hz 8Hz), 6.72(1H,s), 7.16(2H,br.s), 7.0∼7.25(1H,m), 7.27∼7.52(1H,m), 7.6∼7.72(1H,m), 7.93(1H,s), 8.82∼9.00(1H,m), 9.53(1H,d,J=8Hz).

[실시예 21]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-카르바모일이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₂H₂₀N₈O₆S₂.9/H₂O

계산치(％) : C; 41.44, H; 4.58, N; 17.57

실측치(％) : C; 41.54, H; 4.32, N; 17.37

IR스펙트럼

: 1775, 1680, 1620, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.09 3.49(2H,ABq,J=18Hz), 3.80(3H,s), 5.01(1H,d,J=4.5Hz), 5.37 5.67(2H,ABq,J=14Hz), 6.69(1H,s), 7.14(2H,br.s), 7.54∼7.76(1H,m), 7.92∼8.28(1H,m), 8.78∼9.00(1H,m), 9.16(1H,s), 9.46(1H,d,J=8Hz), 9.76(1H,d,J=7Hz).

[실시예 22]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,5-a]피리디늄-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₁H₁₉N₇O₅S₂.7/₂H₂O

계산치(％) : C; 43.74, H; 4.54, N; 17.00

실측치(％) : C; 43.79, H; 4.30, N; 16.79

IR스펙트럼

: 1770, 1660, 1615, 1515.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.15 3.56(2H,ABq,J=18Hz), 3.80(3H,s), 5.03(1H,d,J=4.5Hz), 5.11 5.54(2H,ABq,J=13Hz), 5.64(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 6.9∼7.4(4H,m), 7.24∼7.45(1H,m), 8.53(1H,m), 8.68(1H,d,J=6Hz), 9.43(1H,d,J=8Hz), 10.03(1H,dr.s).

[실시예 23]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-C₂H₅,

)

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥심틸)-3-세펨-4-카르복실산을 실시예 2에 설명한 것과 동일한 방법에 따라 6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘과 반응시킴으로써 상기 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₀N₇O₅S₂Cl.4H₂O

계산치(％) : C; 41.67, H; 4.45, N; 15.46

실측치(％) : C; 41.85, H; 4.09, N; 15.69

IR스펙트럼

: 1760, 1660, 1615, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.19(3H,t,J=7Hz), 3.00 3.37(2H,ABq,J=18Hz), 4.06(2H,q,J=7Hz), 5.01(1H,d,J=4.5Hz), 5.27 5.50(2H,ABq,J=14Hz), 5.63(1H,d.d,J=4.5Hz 8Hz), 6.67(1H,s), 7.16(2H,br.s), 8.00∼8.19(1H,m), 8.26∼8.44(1H,m), 8.25∼8.64(1H,m), 8.66∼8.86(1H,m), 8.66∼8.86(1H,m), 9.43(1H,d,J=8Hz).

[실시예 24]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-C(CH₃)₂COOH,

)

3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-메틸-1-t-부톡시 카르보닐)에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산을 실시예 5에 설명한 것과 동일한 방법에 따라 6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘과 반응시킴으로써 상기 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₀N₇O₅S₂Cl.4H₂O

계산치(％) : C; 41.68, H; 4.45, N; 15.47

실측치(％) : C; 41.42, H; 4.67, N; 15.42

IR스펙트럼

: 1760, 1610, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.38(3H,s), 1.42(3H,s), 3.01(2H,ABq,J=18Hz), 4.97(1H,d,J=4.8Hz), 5.20∼5.52(2H,m), 5.60∼5.79(1H,m), 6.67(1H,s), 7.10(2H,br.s), 7.96∼8.16(1H,m), 8.30∼8.80(3H,m), 9.32(1H,s), 11.45(1H,d,J=9Hz).

[실시예 25]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-메틸이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염.

화합물(Ⅶ')(R³=-C(CH₃)₂COONa,

)

3-(3-옥소부티릴옥시메틸-7β-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-메틸-1-t-부톡시카르보닐)에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산을 실시예 5에 설명한 방법에 따라 6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘과 반응시킴으로써 상기 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₅H₂₄N₇O₇S₂Na.4H₂O

계산치(％) : C; 43.29, H; 4.65, N; 14.13

실측치(％) : C; 43.76, H; 4.55, N; 13.59

IR스펙트럼

: 1770, 1660, 1600, 1525.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.43(6H,s), 2.43(3H,s), 4.99(1H,d,J=4.5Hz), 5.33(2H,br.s), 5.66(1H,d.d,J=4.5Hz 8Hz), 6.70(1H,s), 7.13(2H,br,s), 7.68∼8.02(1H,m), 8.06∼8.6(3H,m), 8.64∼8.88(1H,m), 11.54(1H,d,J=8Hz).

[실시예 26]

아세토니트릴 및 물의 1 : 1 혼합물 60ml에 3.0g의 7β-[2-(2-아미노타이졸-4-일)2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세트옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산, 3.0g의 아미다조[1,2-a]피리딘 및 3.0g의 요오드화 칼륨을 용해 시키고, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축 시키고 잔류물을 20ml의 에틸 아세테이트로 연화한다. 잔류물을 50ml의 물에 용해시키고 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(용리액은 20％ 수성 에탄올이다)한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축시킨후, 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액은 아세토니트릴 및 물의 4 : 1 혼합물이다)한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축시키고, 그 잔류물을 동결건조 시킴으로써, 0.3g의 7β-[2-(2-아미노타이졸-4-일)2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]-피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다. 이 화합물은 IR 및 NMR스펙트라가 동일한 점에서 볼 때 실시예 1에서 수득한 화합물과 동일하다.

[실시예 27]

20ml의 아세토니트릴 및 20ml의 포름아미드의 혼합물에 4.1g의 7β-[2-(2-아미노타이졸-4-일)2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 현탁 시킨다.-30℃의 냉각하에서, 혼합물에 4.7g의 이미다조[1,2-a]피리딘 및 디클로로메탄에 용해시킨 메틸 0-페닐렌 포스페이트의 용액 20ml(2mmole/ml)를 차례로 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증발 시키고 잔류물에 20ml의 아세토니트릴을 가한다. 생성된 고체를 여과하고 20ml의 물에 현탁 시킨다. 혼합물의 pH를 8.0으로 조절하고 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(용리액은 10％ 수성 에탄올이다)한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축시킨 후, 그 잔류물을 동결건조 시킴으로써 3.0g의 7β-[2-(2-아미노타이졸-4-일)2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다. 이 화합물을 물리적 데이터가 동일한 결과로 볼 때 실시예 1에서 수득한 화합물과 동일하다.

[실시예 28]

20ml의 클로로포름에 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세트옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 현탁시키고, 혼합물에 4ml N-메틸-N-트리메틸실릴 트리플루오로아세트아미드를 가한다. 생성된 혼합물을 완전히 균일하게 될 때까지 교반한다. 그리고 3.3g의 트리메틸실릴 요오드화물을 혼합물에 가하고 혼합물을 20℃에서 10분간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물에 90ml의 아세토니트릴을 가한다. 0.8ml의 테트라히드로푸란을 가한 후, 혼합물을 40분간 교반한다. 혼합물에 2g의 이미다조[1,2-a]피리딘을 가하고 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음 냉각하에 냉각 시키고 거기에 1ml의 물을 가한다. 침전된 고체를 여과하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액은 아세토니트릴 및 물의 4 : 1 혼합물이다)한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 동결건조 시킴으로써 0.3g의 7β[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다. 이 화합물은 물리적 데이타가 동일한 점에서 볼때 실시예 1에서 얻은 화합물과 동일한다.

[실시예 29]

a) 아세토니트릴 및 물의 1 : 1 혼합물 120ml 6.2g의 7β-아미노-3-(3-옥소-부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 6.0g의 이미다조[1,2-a]피리딘 및 6.0g의 요오드화 칼륨을 용해 시키고, 혼합물을70℃에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 각 30ml씩의 에틸아세테이트로 세 번 연화한다. 고체를 여과한 후 30ml의 물에 용해 시키고, 이를 XAD-2 컬럼 크로마토그래피(용리액은 물이다)한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축시키고, 이 잔류물을 동결 건조시킴으로써 1.3g의 7β-아미노-3[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.

b) 20ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 0.94g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산 및 0.64g의 1-히드록시벤조트리아졸의 용액에 1.0g의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 침전된 불용해성 물질을 여거하고 여과액을 상기 a)에서 수득한 1.3g의 7β-아미노-3[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 용해시킨 디메틸포름아미드 용액 20ml에 가하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한다. 200ml의 디에틸에테르를 혼합물에 가하고, 에테르층을 제거한다. 잔류물을 20ml의 물에 용해 시키고 XAD-Ⅱ 컬럼 크로마토그래피(용리액은 10％ 수성 에탄올이다)한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축 시킨다. 잔류물을 동결건조 시킴으로써 0.25g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다. 이 화합물의 물리적 데이터는 실시예 1에서 수득한 화합물의 것들과 동일하다.

[실시예 30]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-프로폭시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

화합물(Ⅶ')(R³=-n-C₃H₇,

)

아세토니트릴 및 물의 1 : 1 혼합물에 1.5g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-프로폭시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 1.5g의 이미다조[1,2-a]피리딘 및 1.5g의 요오드화 칼륨을 용해 시키고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발 시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액은 아세토니트릴 및 물의 4 : 1 혼합물이다)한다. 용출된 분획을 합하여 감압하에 농축 시키고, 그 잔류물을 동결건조 시킨다. 생성된 고체를 5ml의 물에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피(용리액은 20％ 수성 에탄올이다)한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에 농축시키고, 잔류물을 동결건조 시킴으로써 0.25g의 상기 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₂₃N₇O₅S₂.4H₂O

계산치(％) : C; 45.02, H; 5.09, N; 15.98

실측치(％) : C; 44.95, H; 4.66, N; 15.80

IR스펙트럼

: 1775, 1650, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 0.86(3H,t,J=7Hz), 1.36∼1.80(2H,m), 2.97 3.37(2H,ABq,J=18Hz), 3.96(2H,t,J=7Hz), 4.99(1H,d,J=5Hz), 5.27 5.45(2H,ABq,J=13Hz), 5.61(1H,d.d,J=5Hz 8Hz), 6.65(1H,s), 7.13(2H,br.s), 7.35∼7.66(1H,m), 7.84∼8.14(1H,m), 8.3∼8.76(3H,m), 8.8∼9.05(1H,m), 9.40(1H,d,J=8Hz).

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(치환된 옥시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 실시예 30에 설명한 것과 비슷한 방법에 따라 여러 이미다졸 화합물과 반응시킴으로써 하기의 화합물들[Ⅶ']을 수득한다(실시예 31∼41).

[실시예 31]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CH₂F,

)

원소분석 : C₂₂H₂₀N₇O₅S₂F.4H₂O

계산치(％) : C; 42.78, H; 4.57, N; 15.87

실측치(％) : C; 42.57, H; 4.27, N; 15.71

IR스펙트럼

: 1760, 1610, 1525.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.96 3.43(2H,ABq,J=18Hz, 4.0∼4.2 (1H,m), 4.2∼4.5(2H,m), 4.7∼5.0(1H,m), 5.00(1H,d,J=5Hz), 5.2∼5.6(2H,m), 5.61(1H,d,d,J=4Hz 8Hz), 6.70(1H,s), 7.16(2H,br.s), 7.4∼7.7(2H,m), 7.8∼8.2(1H,m), 8.3∼8.8(3H,m), 8.97(1H,d,J=7Hz), 9.50(1H,d,J=8Hz).

[실시예 32]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-클로로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CH₂Cl,

)

원소분석 : C₂₂H₂₀N₇O₅S₂F.5/2H₂O

계산치(％) : C; 43.53, H; 4.15, N; 16.15

실측치(％) : C; 43.25, H; 4.03, N; 15.94

IR스펙트럼

: 1760, 1605, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.98 3.43(2H,ABq,J=18Hz), 4.1∼4.4(2H,m), 5.00(1H,d,J=5Hz), 5.25∼5.47(2H,ABq,J=16Hz), 5.62(1H,d,d,J=5Hz 8Hz), 6.74(1H,s), 7.16(2H,br.s), 7.4∼7.6(2H,m), 7.9∼8.2(2H,m), 8.3∼8.8(3H,m), 8.93(1H,d,J=7Hz), 9.45(1H,d,J=8Hz).

[실시예 33]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-이소프로폭시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH(CH₃)₂,

)

원소분석 : C₂₃H₂₃N₇O₅S₂.11/2H₂O

계산치(％) : C; 43.11, H; 5.35, N; 15.30

실측치(％) : C; 42.81, H; 4.86, N; 15.00

IR스펙트럼

: 1770, 1650, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.18(6H,d,J=6Hz), 5.00(1H,d,J=4.5Hz), 5.28 5.48(2H,ABq,J=13Hz), 5.46(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.64(1H,s), 7.13(2H,br.s), 7.3∼7.6(1H,m), 7.8∼8.15(1H,m), 8.28∼8.75(3H,m), 8.8∼9.15(1H,m), 9.35(1H,d,J=8Hz).

[실시예 34]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-히드록시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CH₂OH,

)

원소분석 : C₂₂H₂₁N₇O₆S₂.4H₂O

계산치(％) : C; 42.92, H; 4.75, N; 15.93

실측치(％) : C; 42.86, H; 4.54, N; 15.70

IR스펙트럼

: 1770, 1650, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.97 3.43(2H,ABq,J=18Hz), 3.44∼3.72(2H,m), 4.02(2H,t,J=6Hz), 4.50(1H,br.s), 4.98(1H,d,J=4.5Hz), 5.26 5.46(2H,ABq,J=13Hz), 5.60(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.67(1H,s), 7.15(2H,br.s), 7.36∼7.60(1H,m), 7.80∼8.12(1H,m), 8.30∼8.76(3H,m), 8.84∼9.04(1H,m), 9.36(1H,d,J=8Hz).

[실시예 35]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-시클로프로필메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(

)

원소분석 : C₂₄H₂₃N₇O₅S₂.13/2H₂O

계산치(％) : C; 42.98, H; 5.41, N; 14.62

실측치(％) : C; 43.09, H; 5.60, N; 14.74

IR스펙트럼

: 1770, 1620, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 0.1∼0.6(4H,m), 0.7∼1.3(1H,m), 2.95(1H,ABq,J=18Hz), 3.84(2H,d,J=14Hz), 4.99(1H,d,J=5Hz), 5.28 5.46(2H,ABq,J=13Hz), 5.62(1H,d,d,J=5Hz 8Hz), 6.64(1H,s), 7.12(2H,br.s), 7.30∼7.60(1H,m), 7.86∼8.20(1H,m), 8.20∼8.80(3H,m), 8.80∼9.02(1H,m), 9.40(1H,d,J=8Hz).

[실시예 36]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-카르바모일메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(아미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CONH₂,

)

원소분석 : C₂₂H₂₀N₈O₆S₂.11/2H₂O

계산치(％) : C; 40.30, H; 4.77, N; 17.09

실측치(％) : C; 40.54, H; 4.15, N; 17.09

IR스펙트럼

: 1770, 1675, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.00 3.44(2H,ABq,J=18Hz), 4.36(2H,s), 5.02(1H,d,J=4.8Hz), 5.28 5.47(2H,ABq,J=14Hz), 5.66(1H,d,d,J=4.8Hz J=8Hz), 6.78(1H,s), 7.00∼7.60(5H,m), 7.86∼8.10(1H,m), 8.28∼8.70(3H,m), 8.86∼9.00(1H,m), 9.70(1H,d,J=8Hz).

[실시예 37]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2,2,2-트리플루오로에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CF₃,

)

원소분석 : C₂₂H₁₈N₇O₅S₂F₃.3H₂O

계산치(％) : C; 41.58, H; 3.81, N; 15.43

실측치(％) : C; 41.30, H; 3.99, N; 15.25

IR스펙트럼

: 1770, 1620, 1530, 1380, 1280, 1060.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.15 3.56(2H,ABq,J=18Hz), 5.20∼5.50 (3H,m), 5.80(1H,d,J=4.5Hz), 6.93(1H,s), 7.40~7.60(1H,m), 7.90∼8.20(4H,m), 8.66(1H,d,J= 6Hz).

[실시예 38]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,5-a]피리디늄-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레 이트.

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CH₃,

)

원소분석 : C₂₂H₂₁N₇O₅S₂.9/2H₂O

계산치(％) : C; 43.42, H; 4.97, N; 16.11

실측치(％) : C; 43.72, H; 4.47, N; 16.00

IR스펙트럼

: 1760, 1600, 1520, 1380.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.18(3H,t,J=7Hz), 3.12 3.55(2H,ABq,J=18Hz), 4.05(2H,q,J=7Hz), 5.02(1H,d,J=5Hz), 5.07 5.53(2H,ABq,J=14Hz), 5.63(1H,d.d,J=5Hz 8Hz), 6.67(1H,s), 7.0∼7.2(5H,m), 7.8∼7.9(1H,m), 8.5∼8.8(2H,m), 9.37(1H,d,J=8Hz).

[실시예 39]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CH₂F,

)

원소분석 : C₂₂H₁₉N₇O₅S₂ClF.3H₂O

계산치(％) : C; 41.68, H; 3.98, N; 15.47

실측치(％) : C; 41.49, H; 4.26, N; 15.31

IR스펙트럼

: 1765, 1670, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.95 3.20(2H,ABq,J=18Hz), 4.00∼4.25(1H,m), 4.30∼4.53(2H,m), 4.65∼5.01(2H,m), 5.06(1H,d,J=5Hz), 5.30∼5.56(1H,m), 5.66(1H,d.d,J=4.5Hz 8Hz), 6.73(1H,s), 7.20(2H,br.s), 8.10(1H,D,J=9Hz), 8.30(1H,s), 8.60(1H,s), 8.76(1H,D,J=9Hz), 9.30(1H,s), 9.55(1H,d,J=8Hz).

[실시예 40]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[2,1-b]티아졸륨-7-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₁₉H₁₇N₇O₅S₃.3H₂O

계산치(％) : C; 39.80, H; 4.04, N; 17.10

실측치(％) : C; 39.65, H; 3.99, N; 16.73

IR스펙트럼

: 1770, 1660, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.90 3.26(2H,ABq,J=18Hz), 3.76(3H,s), 4.85 5.20(2H,ABq,J=13Hz), 5.66(1H,d.d,J=5Hz J=8Hz), 6.15(1H,d,J=5Hz), 6.70(1H,s), 7.20(2H,br.s), 7.80∼7.90(2H,m), 9.50(1H,d,J=8Hz).

[실시예 41]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(2,6-디메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸륨-7-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₀H₂₀N₈O₅S₃.9/2H₂O

계산치(％) : C; 38.15, H; 4.64, N; 17.80

실측치(％) : C; 38.18, H; 4.23, N; 18.02

IR스펙트럼

: 1770, 1670, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.52(3H,s), 2.78(3H,s), 3.09 3.52(2H,ABq,J=18Hz), 3.84(3H,s), 4.86 5.26(2H,ABq,J=5Hz 8Hz), 6.72(1H,s), 7.16(2H,br.s), 8.39(1H,s), 9.46(1H,d,J=8Hz).

[실시예 42]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

아세토니트릴 및 물의 1 : 1 혼합물 30ml에 2.3g의 7β-[2-(2-아미노티아놀-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 1.79g의 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘 및 2.2g의 요오드화 칼륨을 용해시키고, 혼합물을 60∼70℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물에 100ml의 아세토니트릴을 가함으로써 고화시킨다.

생성된 분말을 여과하여 수집하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. 아세토니트릴-물(7 : 3)로 용출시킨 분획을 감압하에 농축시키고 그 잔류물을 동결 건조시킨다. 얻어진 고체를 5ml의 물에 용해시키고 MCI겔 CHP20P 컬럼(150-300메시; 일본국, 미쓰비시 화학공업사, 용리액은 물-에탄올이다)에서 크로마토그래피한다.

물-에탄올(85 : 15)에 의해 용출된 분획을 감압하에 농축시키고 잔류물을 동결건조 시킴으로써 0.27g의 상기 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₁₈N₈O₅S₂.5H₂O

계산치(％) : C; 42.03, H; 4.49, N; 17.83

실측치(％) : C; 42.28, H; 4.12, N; 17.65

IR스펙트럼

: 2250, 1770, 1670, 1630, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.97(1/2×2H,ABq,J=18Hz), 3.79(3H,s), 5.00(1H,d,J=4.5Hz), 5.27 5.53(2H,ABq,J=4Hz), 5.61(1H,d.d,J=4.5Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 7.14(2H,br.s), 8.25∼8.55(2H,m), 8.65∼9.00(2H,m), 9.46(1H,d,J=8Hz), 9.67(1H,s).

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(치환된 옥시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 실시예 42에 설명한 것과 비슷한 방법에 따라 여러 이미다졸 화합물과 반응시킴으로써 하기의 화합물들[Ⅶ']을 수득한다(실시예 43∼83).

[실시예 43]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-부톡시이미노아세트아미도]-3-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=n-C₄H₉,

)

원소분석 : C₂₄H₁₅N₇O₅S₂.7/2H₂O

계산치(％) : C; 46.59, H; 5.21, N; 15.85

실측치(％) : C; 46.87, H; 5.10, N; 15.65

IR스펙트럼

: 1770, 1670, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 0.84(3H,t,J=7Hz), 1.1∼1.8(4H,m), 2.96 3.43(2H,ABq,J=17Hz), 4.00(2H,t,J=7Hz), 4.98(1H,d,J=4.5Hz), 5.29 5.48(2H,ABq,J=14Hz), 5.60(1H,d.d,J=4.5Hz 8Hz), 6.64(1H,s), 7.11(2H,br.s), 7.4∼7.6(1H,m), 7.84∼8.1(1H,m), 7.35∼7.78(3H,m), 7.88∼8.02(1H,m), 9.39(1H,d,J=8Hz).

[실시예 44]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-헥실옥시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=n-C₆H₁₃,

)

원소분석 : C₂₆H₂₉N₇O₅S_2˙5/2H₂O

계산치(％) : C; 49.67, H; 5.45, N; 15.60

실측치(％) : C; 49.53, H; 5.53, N; 15.23

IR스펙트럼

: 1770, 1670, 1610.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 0.78(3H,t,J=7Hz), 1.0∼1.7(8H,m), 2.92 3.43(2H,ABq,J=18Hz), 3.98(2H,t,J=7Hz), 4.98(1H,d,J=4.5Hz), 5.25 5.44(2H,ABq,J=14Hz), 5.60(1H,d.d,J=4.5Hz 8Hz), 6.63(1H,s), 7.10(2H,br, s), 7.36∼7.60(1H,m), 7.80∼8.10(1H,m), 8.30∼8.64(2H,m), 8.54∼8.76 (1H,m), 8.84∼9.00(1H,m), 9.38(1H,d,J=8Hz).

[실시예 45]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-벤질옥시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂C₆H₅,

)

원소분석 : C₂₇H₂₃N₇O₅S_2˙7/2H₂O

계산치(％) : C; 49.69, H; 4.63, N; 15.02

실측치(％) : C; 49.77, H; 4.38, N; 14.92

IR스펙트럼

: 1765, 1680, 1640, 1610, 1515.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.91(1/2×2H,ABq,J=18Hz), 4.99(1H,d,J=4.5Hz), 5.09(2H,s), 5.26 5.48(2H,ABq,J=14Hz), 5.62(1H,d.d,J=4.5Hz 8Hz), 6.67(1H,s), 7.13(2H,br.s), 7.00∼7.66(7H,m), 7.78∼8.2(1H,m), 8.30∼8.78(2H,m), 8.82∼9.04(1H,m), 9.55(1H,d,J=8Hz).

[실시예 46]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시에톡시이미도)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CH₂OCH₃,

)

원소분석 : C₂₃H₂₃N₇O₆S_2˙7/2H₂O

계산치(％) : C; 44.51, H; 4.87, N; 15.80

실측치(％) : C; 44.67, H; 4.75, N; 15.25

IR스펙트럼

: 1775, 1670, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.00 3.46(2H,ABq,J=18Hz), 3.24(3H,s), 4.13(4H,t,J=7Hz), 5.03(1H,d,J=4.5Hz), 5.29 및 5.47(2H,ABq,J=13Hz), 5.64(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.69(1H,s), 7.15(2H,br,s), 7.38∼7.64(1H,m), 7.86∼8.12(1H,m), 8.30∼8.72(3H,m), 8.82∼9.04(1H,m), 9.43(1H,d,J=8Hz).

[실시예 47]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-프로파르길옥시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂C≡CH,

)

원소분석 : C₂₃H₁₉N₇O₅S_2˙7/2H₂O

계산치(％) : C; 46.00, H; 4.36, N; 16.33

실측치(％) : C; 46.07, H; 4.51, N; 16.18

IR스펙트럼

: 1770, 1665, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.06(1/2×2H,ABq,J=18Hz), 5.00(1H,d,J=4.5Hz), 5.22∼5.56(4H,m), 5.64(1H,d,d,J=4.5Hz 및 8Hz), 6.74(1H,s), 7.20(2H,br,s), 7.50∼7.64(1H,m), 7.86∼8.10(1H,m), 8.34∼8.60(3H,m), 8.92(1H,d,J=6Hz), 9.58(1H,d,J=7Hz).

[실시예 48]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-시클로펜틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(

)

원소분석 : C₂₅H₂₅N₇O₅S_2˙4H₂O

계산치(％) : C; 33.26, H; 5.20, N; 15.33

실측치(％) : C; 33.49, H; 5.46, N; 15.15

IR스펙트럼

: 1770, 1665, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.30∼1.90(8H,m), 3.02 및 3.30(2H,ABq,J=18Hz), 4.80(1H,m), 5.06(1H,d,J=4.5Hz), 5.20∼5.44(2H,m), 5.60(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 7.20(2H,br,s), 7.46∼7.60(1H,m), 7.85∼7.90(1H,m), 8.22∼8.70(3H,m), 8.90(1H,d,J=7Hz), 9.35(1H,d,J=8Hz).

[실시예 49]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-니트로이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₁H₁₈N₈O₇S_2˙3H₂O

계산치(％) : C; 41.18, H; 3.95, N; 18.30

실측치(％) : C; 41.50, H; 4.09, N; 17.98

IR스펙트럼

: 1775, 1665, 1620, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.02 3.50(2H,ABq,J=18Hz), 3.80(3H,s), 5.06(1H,d,J=4.5Hz), 5.30 5.50(2H,ABq,J=14Hz), 5.68(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.70(1H,s), 7.16(2H,br,s), 7.74∼8.0(2H,m), 8.56∼8.78(2H,m), 9.48(1H,d,J=8Hz), 9.96(1H,d,J=2Hz).

[실시예 50]

7β-[2-(2-아미노티아졸-1-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(8-에톡시카르보닐이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₄H₂₃N₇O₇S_2˙2H₂O

계산치(％) : C; 46.38, H; 4.38, N; 15.78

실측치(％) : C; 46.25, H; 4.61, N; 15.54

IR스펙트럼

: 1765, 1710, 1620, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.34(H,t,J=7Hz), 3.00 및 3.45(2H,ABq,J=18Hz), 3.82(3H,s), 4.48(2H,q,J=7Hz), 5.08(1H,d,J=4.5Hz), 5.20∼5.42(2H,m), 5.70(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.72(1H,s), 7.10(2H,br,s), 7.80∼8.0(1H,m), 8.34∼8.60(3H,m), 9.10∼9.22(1H,m), 9.52(1H,d,J=8Hz).

[실시예 51]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₁H₁₇N₇O₅S₂Cl_2.4H₂O

계산치(％) : C; 38.54, H; 3.85, N; 14.99

실측치(％) : C; 38.77, H; 4.01, N; 14.67

IR스펙트럼

: 1760, 1660, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.94 3.46(2H,ABq,J=18Hz), 3.80(3H,s), 5.06(1H,d,J=4.5Hz), 5.20 5.45(2H,ABq,J=14Hz), 5.60(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.66(1H,s), 7.14(2H,br,s), 7.70(1H,s), 8.30∼8.50(2H,m), 9.26(1H,s), 9.50(1H,d,J=8Hz).

[실시예 52]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[[3-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]-피리디늄-1-일]메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₆H₂₈N₈O₆S_2˙11/2H₂O

계산치(％) : C; 43.88, H; 5.52, N; 15.74

실측치(％) : C; 43.50, H; 5.03, N; 15.46

IR스펙트럼

: 1775, 1670, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.3∼2.55(4H,m), 3.01 3.45(2H,ABq,J=18Hz), 3.74∼4.05(4H,m), 3.80(3H,s), 4.95(1H,d,J=4.5Hz), 5.26 5.46(2H,ABq,J=14Hz), 5.60(1H,d,d,J=4.5Hz 및 8Hz), 6.69(1H,s), 6.69(1H,s), 7.14(2H,br,s), 7.40∼7.68(2H,m), 7.92∼8.16(1H,m), 8.6∼8.78(1H,m), 8.8∼8.98(1H,m), 9.44(1H,d,J=8Hz).

[실시예 53]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[[3-(히드록시이미노메틸)이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일]메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₂H₂₀N₈O₆S_2˙4H₂O

계산치(％) : C; 42.03, H; 4.48, N; 17.83

실측치(％) : C; 41.99, H; 4.70, N; 17.54

IR스펙트럼

: 1770, 1690, 1670, 1610, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.08 3.49(2H,ABq,J=18Hz), 3.79(3H,s), 4.99(1H,d,J=5Hz), 5.2∼5.8(3H,m), 6.69(1H,s), 7.15(2H,br,s), 7.51∼7.76(2H,m), 8.00∼8.25(2H,m), 8.80∼9.00(1H,m), 9.17(1H,s), 9.47(1H,d,J=9Hz), 9.75(1H,d,J=7Hz).

[실시예 54]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2-에톡시카르보닐이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂,

)

원소분석 : C₂₄H₂₃N₇O₇S₂·5H₂O

계산치(％) : C; 40.88, H; 4.92, N; 14.51

실측치(％) : C; 41.07, H; 4.56, N; 14.57

IR스펙트럼

: 1770, 1670, 1600, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.39(3H,t,J=7Hz), 2.96 3.37(2H,ABq,J=18Hz), 3.78(3H,s), 4.48(2H,q,J=7Hz), 4.99(1H,d,J=4.5Hz), 5.46∼5.85(3H,m), 6.67(1H,s), 7.14(2H,br,s), 7.5∼7.75(1H,m), 8.00∼8.26(1H,m), 8.8∼9.05(1H,m), 9.14(1H,s), 9.2∼9.38(1H,m), 9.47(1H,d,J=9Hz).

[실시예 55]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-프로폭시이미노아세트아미도]-3-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CH₂CH_3,

)

원소분석 : C₂₄H₂₂N₈O₄S_2˙5H₂O

계산치(％) : C; 44.99, H; 5.03, N; 17.49

실측치(％) : C; 45.06, H; 4.71, N; 17.21

IR스펙트럼

: 2250, 1770, 1670, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 0.86(3H,t,J=7Hz), 1.35∼1.80(2H,m), 2.98 3.32(2H,ABq,J=18Hz), 3.96(2H,t,J=7Hz), 5.00(1H,d,J=7Hz), 5.25∼5.52(2H,ABq,J=14Hz), 5.55∼5.75(1H,m), 6.65(1H,s), 7.12(2H,br,s), 8.20∼8.55(2H,m), 8.6∼8.75(1H,m), 8.80∼9.00(1H,m), 9.40(1H,d,J=8Hz), 9.74(1H,s).

[실시예 56]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다지늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₁H₂₀N₈O₅S_2˙9/2H₂O

계산치(％) : C; 41.37, H; 4.79, N; 18.38

실측치(％) : C; 41.50, H; 4.86, N; 17.91

IR스펙트럼

: 1770, 1670, 1630, 1550.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.67(3H,s), 3.03 3.46(2H,ABq,J=18Hz), 3.79(3H,s), 5.00(1H,d,J=4.5Hz), 5.25 5.50(2H,ABq,J=14Hz), 5.61(1H,d,d,J=4.5Hz), 6.68(1H,s), 7.15(2H,br,s), 7.87(1H,d,J=10Hz), 8.55∼8.74(2H,m), 9.19(1H,d,J=10Hz), 9.47(1H,d,J=8Hz).

[실시예 57]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다지늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₀H₁₇N₈O₅S₂Cl_˙3H₂O

계산치(％) : C; 39.84, H; 3.84, N; 18.58

실측치(％) : C; 39.62, H; 3.69, N; 18.42

IR스펙트럼

: 1780, 1670, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.97 3.43(2H,ABq,J=18Hz), 3.77(3H,s), 4.97(1H,d,J=4.5Hz), 5.21 5.54(2H,ABq,J=14Hz), 5.60(1H,d,d,J=4.5Hz, 8Hz), 6.66(1H,s), 7.09(2H,br,s), 8.13(1H,d,J=10Hz), 8.71∼8.84(2H,m), 9.34∼9.54(2H,m).

[실시예 58]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다지늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₁H₂₀N₈O₆S_2˙9/2H₂O

계산치(％) : C; 40.32, H; 4.67, N; 17.91

실측치(％) : C; 40.34, H; 4.71, N; 17.42

IR스펙트럼

: 1775, 1670, 1620, 1510.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.99 3.44(2H,ABq,J=18Hz), 3.80(3H,s), 4.06(3H,s), 5.01(1H,d,J=4.5Hz), 5.21 5.49(2H,ABq,J=14Hz), 5.61(1H,d,d,J=4.5Hz, 8Hz), 6.70(1H,s), 7.15(2H,br,s), 7.62(1H,d,J=10Hz), 8.48∼8.66(2H,m), 9.21(1H,d,J=10Hz), 9.48(1H,d,J=8Hz).

[실시예 59]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다지늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CH₃,

)

원소분석 : C₂₂H₂₂N₈O₆S_2˙5H₂O

계산치(％) : C; 40.73, H; 4.97, N; 17.27

실측치(％) : C; 41.00, H; 4.52, N; 17.62

IR스펙트럼

: 1770, 1660, 1620, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.19(3H,t,J=6Hz), 2.99 및 3.44(2H,ABq,J=18Hz), 4.05(3H,s), 4.06(2H,q,J=6Hz), 4.99(1H,d,J=4.5Hz), 5.19 5.50(2H,ABq,J=14Hz), 5.62(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.65(1H,s), 7.14(2H,br,s), 7.62(1H,d,J=10Hz), 8.45∼8.68(2H,m), 9.24(1H,d,J=10Hz), 9.43(1H,d,J=8Hz).

[실시예 60]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2-메틸이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₂H₂₁N₇O₅S_2˙4H₂O

계산치(％) : C; 44.06, H; 3.52, N; 16.35

실측치(％) : C; 44.50, H; 3.77, N; 17.01

IR스펙트럼

: 1770, 1660, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.95 3.47(2H,ABq,J=18Hz), 3.78(3H,s), 3.80(3H,s), 5.08(1H,d,J=4.5Hz), 5.44(2H,br,s), 5.62(1H,d,d,J=4.5Hz, 8Hz), 6.68(1H,s), 7.15(2H,br,s), 7.55∼8.15(5H,m), 9.48(1H,d,J=8Hz).

[실시예 61]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2-카르바모일이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₂H₂₀N₈O₆S_2˙17/2H₂O

계산치(％) : C; 37.23, H; 5.25, N; 15.78

실측치(％) : C; 37.37, H; 5.43, N; 15.29

IR스펙트럼

: 1765, 1750, 1690, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.01 3.34(2H,ABq,J=18Hz), 3.80(3H,s), 4.98(1H,d,J=5Hz), 5.20∼5.50(2H,m), 5.60(1H,d), 6.71(1H,s), 7.3∼7.7(2H,m), 7.95∼8.28(1H,m), 8.68∼9.05(2H,m).

[실시예 62]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도-3-[(3-에톡시카르보닐-2-메틸이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₅H₂₅N₇O₇S_2˙7/2H₂O

계산치(％) : C; 45.31, H; 4.87, N; 14.80

실측치(％) : C; 45.90, H; 4.65, N; 14.73

IR스펙트럼

: 1760, 1710, 1670, 1600.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.41(3H,t,J=7Hz), 2.88(3H,s), 3.18(1/2×2H,ABq,J=18Hz), 3.78(3H,s), 4.49(2H,q,J=7Hz), 4.95(1H,d,J=4.5Hz), 5.21 5.52(2H,ABq,J=14Hz), 5.50∼5.78(1H,m), 6.67(1H,s), 7.15(2H,br,s), 7.58∼7.84(1H,m), 8.00∼8.30(1H,m), 9.10∼9.30(1H,m), 9.35∼9.60(2H,m).

[실시예 63]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르바모일-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

화합물(Ⅶ')(R³=-C(CH₃)₂CONH₂,

)

원소분석 : C₂₄H₂₄N₈O₆S_2˙4H₂O

계산치(％) : C; 43.90, H; 4.91, N; 17.06

실측치(％) : C; 43.94, H; 5.03, N; 16.90

IR스펙트럼

: 1780, 1725, 1670, 1610, 1540.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.36(6H,br,s), 3.02 3.42(2H,ABq,J=15Hz), 5.01(1H,d,J=5Hz), 5.2∼5.3(2H,m), 5.68(1H,d,d,J=5Hz 8Hz), 6.71(1H,s), 6.7∼7.1(2H,m), 7.21(2H,br,s), 7.4∼7.6(1H,m), 7.8∼8.1(1H,m), 8.3∼8.7(3H,m), 8.8∼9.0(1H,m), 9.58(1H,d,J=8Hz).

[실시예 64]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[6-카르바모일이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CH_3,

)

원소분석 : C₂₃H₂₂N₈O₆S_2˙4H₂O

계산치(％) : C; 42.99, H; 4.70, N; 17.44

실측치(％) : C; 43.19, H; 4.41, N; 17.23

IR스펙트럼

: 1770, 1680, 1610, 1535.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.18(3H,t,J=7Hz), 3.04 및 3.48(2H,ABq,J=16Hz), 4.05(2H,q,J=7Hz), 5.02(1H,d,J=5Hz), 5.03 5.52(2H,ABq,J=16Hz), 5.64(1H,d,d,J=5Hz 8Hz), 6.67(1H,s), 7.15(2H,br,s), 7.5∼8.2(2H,m), 8.2∼8.9(4H,m), 9.44(1H,d,J=8Hz), 9.60(1H,br,s).

[실시예 65]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CH_3,

)

원소분석 : C₂₃H₂₀N₈O₅S_2˙5H₂O

계산치(％) : C; 42.99, H; 4.70, N; 17.44

실측치(％) : C; 42.82, H; 4.39, N; 16.98

IR스펙트럼

: 2250, 1770, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.18(3H,t,J=7Hz), 2.99 및 3.44(2H,ABq,J=18Hz), 4.05(2H,q,J=7Hz), 5.01(1H,d,J=5Hz), 5.28 5.53(2H,ABq,J=14Hz), 5.64(1H,d,d,J=5Hz 8Hz), 6.66(1H,s), 7.14(2H,br,s), 8.2∼9.0(4H,m), 9.42(1H,d,J=8Hz), 9.77(1H,br,s).

[실시예 66]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-클로로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CH₂Cl_,

)

원소분석 : C₂₃H₂₀N₈O₅S₂Cl·7/₂H₂O

계산치(％) : C; 42.50, H; 4.03, N; 17.24

실측치(％) : C; 42.54, H; 3.93, N; 16.97

IR스펙트럼

: 2250, 1770, 1650, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.99 3.47(2H,ABq,J=18Hz), 3.6∼3.9(2H,m), 4.1∼4.4(2H,m), 5.12 5.27(2H,ABq,J=13Hz), 5.64(1H,d,d,J=5Hz, 8Hz), 6.72(1H,s), 7.19(2H,br,s), 8.2∼9.0(1H,m), 9.50(1H,d,J=8Hz), 9.78(1H,br,s).

[실시예 67]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시이미노아세트이미노)]-3-[(8-히드록시이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH_3,

)

원소분석 : C₂₁H₁₉N₇O₆S_2˙6H₂O

계산치(％) : C; 39.55, H; 4.90, N; 15.38

실측치(％) : C; 39.39, H; 5.22, N; 14.98

IR스펙트럼

: 1760, 1670, 1620, 1530, 1370.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.13 3.49(2H,ABq,J=18Hz), 3.79(1H,s), 5.02(1H,q,J=5Hz), 5.26 5.45(2H,ABq,J=13Hz), 5.63(1H,d,d,J=5Hz, 8Hz), 6.70(1H,s), 7.13(2H,br,s), 6.0∼8.4(6H,m), 9.46(1H,d,J=8Hz).

[실시예 68]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH_3,

)

원소분석 : C₂₉H₂₅N₇O₆S_2˙9/2H₂O

계산치(％) : C; 47.99, H; 4.89, N; 13.99

실측치(％) : C; 47.89, H; 4.60, N; 13.99

IR스펙트럼

: 1770, 1670, 1610, 1570, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.93 3.31(2H,ABq,J=18Hz), 3.80(3H,s), 4.96(1H,d,J=5Hz), 5.18 5.44(2H,ABq,J=13Hz), 5.47(2H,s), 5.59(1H,d,d,J=5Hz, 8Hz), 6.70(1H,s), 7.13(2H,br,s), 7.27.7.(7H,m), 8.17(1H,d,J=2Hz), 8.50(2H,d,J=7Hz), 8.79(1H,d,J=1Hz), 9.43(1H,d,J=8Hz).

[실시예 69]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]퀴놀리늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH_3,

)

원소분석 : C₂₅H₂₁N₇O₅S_2˙11/2H₂O

계산치(％) : C; 45.31, H; 4.87, N; 14.80

실측치(％) : C; 45.32, H; 4.64, N; 14.21

IR스펙트럼

: 1770, 1670, 1620, 1550, 1530, 1455.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.05 3.50(2H,ABq,J=18Hz), 3.80(3H,s), 5.00(1H,d,J=5Hz), 5.37 5.58(2H,ABq,J=13Hz), 5.60(1H,d,d,J=5Hz, 8Hz), 6.67(1H,s), 7.12(2H,br,s), 7.2∼8.8(7H,m), 9.18(1H,m), 9.47(1H,d,J=8Hz).

[실시예 70]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸륨-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH_3,

)

원소분석 : C₂₄H₂₁N₇O₅S_2˙8H₂O

계산치(％) : C; 39.61, H; 5.12, N; 13.47

실측치(％) : C; 39.56, H; 4.97, N; 13.46

IR스펙트럼

: 1770, 1670, 1625, 1530, 1480, 1440.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.85(3H,s), 3.11 3.50(2H,ABq,J=18Hz), 5.04(1H,d,J=5Hz), 5.29 5.53(2H,ABq,J=13Hz), 5.67(1H,d,d,J=5Hz, 8Hz), 6.70(1H,s), 7.12(2H,br,s), 7.62(1H,s), 6.8∼7.9(2H,m), 8.0∼8.5(2H,m), 9.50(1H,d,J=8Hz).

[실시예 71]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리미디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH_3,

)

원소분석 : C₂₀H₁₈N₈O₅S_2˙7/2H₂O

계산치(％) : C; 41.59, H; 4.36, N; 19.40

실측치(％) : C; 41.63, H; 4.26, N; 19.13

IR스펙트럼

: 1775, 1670, 1630, 1610, 1540.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.12 3.54(2H,ABq,J=18Hz), 3.79(3H,s), 5.00(1H,d,J=4.5Hz), 5.15 5.31(2H,ABq,J=13.5Hz), 5.62(1H,d,d,J=4.5Hz, 8Hz), 6.68(1H,s), 7.14(2H,br,s), 7.6∼7.8(1H,m), 8.36(1H,d,J=2.5Hz), 8.89(1H,d,J=2.5Hz), 9.00∼9.18(1H,m), 9.30~9.55(1H,m), 9.43(1H,d,J=8Hz).

[실시예 72]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다지늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-C₂H_5,

)

원소분석 : C₂₅H₁₉ClN₈O₅S_2˙7/2H₂O

계산치(％) : C; 40.29, H; 4.19, N; 17.90

실측치(％) : C; 40.46, H; 3.94, N; 17.54

IR스펙트럼

: 1778, 1770, 1670, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.19(3H,t,J=7Hz), 3.01 및 3.47(2H,ABq,J=18Hz), 4.06(2H,q,J=7Hz), 5.00(1H,d,J=4.5Hz), 5.26 5.56(2H,ABq,J=14Hz), 5.64(1H,d,d,J=4.5Hz 8Hz), 6.67(1H,s), 7.14(2H,br,s), 8.17(1H,d,J=10Hz), 8.78∼8.90(2H,m), 9.44(1H,d,J=8Hz), 9.48(1H,d,J=10Hz).

[실시예 73]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-2(메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5,7-디메틸아미다조[1,2-c]피리미디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH_3,

)

원소분석 : C₂₂H₂₂N₈O₅S_2˙5H₂O

계산치(％) : C; 41.77, H; 5.10, N; 17.71

실측치(％) : C; 41.87, H; 4.69, N; 17.24

IR스펙트럼

: 1775, 1670, 1615, 1535.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.60(3H,s), 2.90(3H,s), 3.26(1/2×2H,ABq,J=18Hz), 3.79(3H,s), 4.97(1H,d,J=4.5Hz), 5.11 및 5.36(2H,ABq,J=14Hz), 5.58(1H,d.d,J=4.5Hz ＆ 8Hz), 6.67(1H,s), 7.12(2H,br,s), 8.3~8.65(3H,s), 9.43(1H,d,J=8Hz).

[실시예 74]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,5-a]피리디늄-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH_2,CH₂F,

)

원소분석 : C₂₂H₂₀N₇O₅S_2˙7/2H₂O

계산치(％) : C; 43.42, H; 4.47, N; 16.11

실측치(％) : C; 43.58, H; 4.29, N; 15.85

IR스펙트럼

: 1770, 1660, 1610, 1535, 1390, 1360.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.12 3.57(2H,ABq,J=18Hz), 4.0∼4.2(1H,m), 4.2∼4.5(2H,m), 4.0∼4.2(1H,m), 4.2∼4.5(2H,m), 4.7∼4.7(1H,m), 5.04(1H,d,J+5Hz), 5.53 5.51(2H,ABq,J=13Hz), 5.64(1H,d.d,J=5Hz, 8Hz), 6.71(1H,s), 6.9∼7.2(5H,m), 7.7∼8.0(1H,m), 8.4∼8.8(2H,m), 9.45(1H,d,J=8Hz).

[실시예 75]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-카르복시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₃H₂₀N₇O₆S₂N_8˙6H₂O

계산치(％) : C; 40.29, H; 4.70, N; 14.29

실측치(％) : C; 40.66, H; 4.59, N; 13.79

IR스펙트럼

: 1770, 1610, 1535, 1390.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.86(3H,s), 2.87 3.31(2H,ABq,J=18Hz), 3.78(3H,s), 4.97(1H,d,J=4.5Hz), 5.2 5.48(2H,m), 4.97(1H,d,J=4.5Hz), 5.2∼5.48(2H,m), 5.52∼5.70(1H,m), 6.67(1H,s), 7.12(2H,br,s), 7.3∼7.56(1H,m), 7.76∼8.00(1H,m), 8.66∼8.89(1H,m), 9.48(1H,d,J=8Hz), 10.08∼10.24(1H,m).

[실시예 76]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시이미도아세트아미도]-3-[(3-카르복시이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소디움염

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₂H₁₂N₇O₇S₂N_a˙4H₂O

계산치(％) : C; 40.55, H; 4.02, N; 15.05

실측치(％) : C; 40.59, H; 3.71, N; 14.57

IR스펙트럼

: 1765, 1620, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.02 3.29(2H,ABq,J=18Hz), 3.80(3H,s), 4.95(1H,d,J=4.5Hz), 5.56(1H,d.d,J=4.5Hz, 8Hz), 6.07 6.25(2H,ABq,J=14Hz), 6.67(1H,s), 7.15(2H,br,s), 7.3∼7.6(1H,m), 7.72∼8.00(1H,m), 7.72∼8.00(1H,m), 8.44(1H,m), 8.78∼9.00(2H,m), 9.45(1H,d,J=8Hz).

[실시예 77]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₂H₁₂N₈O₅S_2˙4H₂O

계산치(％) : C; 43.27, H; 4.29, N; 18.35

실측치(％) : C; 43.63, H; 4.29, N; 18.16

IR스펙트럼

: 2245, 1770, 1660, 1610.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.02 3.47(2H,ABq,J=18Hz), 3.79(3H,s), 4.99(1H,d,J=5Hz), 5.20∼5.79(3H,m), 6.68(1H,s), 7.14(2H,br,s), 7.62∼7.84(1H,m), 8.10∼8.45(1H,m), 8.9∼9.14(2H,m), 9.46(1H,d,J=8Hz), 9.50(1H,s).

[실시예 78]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-C₂H₅,

)

원소분석 : C₂₃H₂₀N₈O₅S_2˙3H₂O

계산치(％) : C; 45.54, H; 4.32, N; 18.47

실측치(％) : C; 45.33, H; 4.44, N; 17.76

IR스펙트럼

: 2240, 1770, 1670, 1610, 1510.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.19(3H,t,J=7Hz), 3.03 및 3.47(2H,ABq,J=18Hz), 4.05(2H,q,J=7Hz), 5.00(1H,d,J=4.5Hz), 5.32 5.59(2H,ABq,J=14Hz), 5.64(1H,d.d,J=4.5Hz, 8Hz), 6.66(1H,s), 7.14(2H,bR,s), 7.64∼7.86(1H,m), 8.17∼9.15(1H,m), 8.90∼9.15(2H,m), 9.43(1H,d,J=8Hz), 9.50(1H,s).

[실시예 79]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(히드록시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CH₂OH,

)

원소분석 : C₂₃H₂₀N₈O₆S_2˙4H₂O

계산치(％) : C; 43.04, H; 4.41, N; 17.49

실측치(％) : C; 43.24, H; 3.64, N; 16.86

IR스펙트럼

: 2250, 1765, 1650, 1610.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.97 3.14(2H,ABq,J=18Hz), 3.9∼4.2(4H,m), 5.01(1H,d,J=4.5Hz), 5.34(2H,br,s), 5.62(1H,d.d,J=4.5Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 7.15(2H,br,s), 8.28∼8.58(2H,m), 8.6∼9.00(2H,m), 9.38(1H,d,J=8Hz), 9.76(1H,br,s).

[실시예 80]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[[3-(시아노메틸)이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일]메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₃H₂₀N₈O₅S_2˙4H₂O

계산치(％) : C; 44.23, H; 4.51, N; 17.93

실측치(％) : C; 44.16, H; 4.63, N; 17.93

IR스펙트럼

: 2260, 1765, 1650, 1605.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.01 3.45(2H,ABq,J=18Hz), 3.79(3H,s), 4.70(2H,s), 4.99(1H,d.J=4.5Hz), 5.25 5.51(2H,ABq,J=14Hz), 5.60(1H,d.d,J=4.5Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 7.15(2H,br,s), 7.5∼7.78(1H,m), 7.95∼8.25(1H,m), 8.6∼9.0(3H,m), 9.45(1H,d,J=8Hz).

[실시예 81]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-카르복시이미다조[1,2-b]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₂H₁₈N₇O₇Na_˙5H₂O

계산치(％) : C; 39.46, H; 4.21, N; 14.64

실측치(％) : C; 39.39, H; 4.11, N; 14.53

IR스펙트럼

: 3400, 1765, 1665, 1610, 1530, 1390.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.53(3H,s), 3.12 3.58(2H,ABq,J=16Hz), 5.00(1H,d,J=5Hz), 5.1∼5.4(2H,m), 5.71(1H,d.d,J=5Hz, 8Hz), 6.57(1H,s), 7.20(2H,br,s), 8.0∼8.7(4H,m), 9.25(1H,d,J=8Hz), 9.45(1H,br,s).

[실시예 82]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일]메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₂CH₂F,

)

원소분석 : C₂₃H₂₉N₈O₅S₂F_˙7/2H₂O

계산치(％) : C; 43.60, H; 4.14, N; 17.68

실측치(％) : C; 43.42, H; 3.94, N; 17.42

IR스펙트럼

: 3400, 2250, 1760, 1610, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.99 3.62(2H,ABq,J=17Hz), 4.0∼4.2(1H,m), 4.2∼4.6(2H,m), 4.7∼5.0(1H,m), 5.02(1H,d,J=5Hz), 5.28 5.54(2H,ABq,J=15Hz), 5.64(1H,d.d,J=5Hz 8Hz), 6.71(1H,s), 7.17(2H,br,s), 8.2∼9.0(4H,m), 9.52(1H,d,J=8Hz), 9.77(1H,br,s).

[실시예 83]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[[6-(트리클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리디늄]메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃,

)

원소분석 : C₂₂H₁₈N₇O₅S₂Cl_3˙5H₂O

계산치(％) : C; 36.65, H; 3.91, N; 13.60

실측치(％) : C; 36.52, H; 3.65, N; 13.35

IR스펙트럼

: 3400, 1755, 1605, 1520.

[실시예 84]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염

50％ 수성 아세토니트릴에 3g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 3g의 아미다조[1,2-a]피리딘 및 3g의 요오드화 칼륨을 용해시킨다. 상기 용액을 60∼70℃에서 2시간동안 교반하고, 이어서 수성 아세톤을 용리액으로 사용한 실리카겔 걸럼 크로마토그래피를 수행한다. 80％ 수성 아세톤으로 용출시킨 분획들을 혼합하고, 감압하에 농축시킨 후 잔류물을 동결 건조시킨다. 수득된 분말을 물에 용해하고, 상기 용액을 수성 알콜을 용리액으로 사용한 MCI GEL CHP 20P 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 30％ 수성 알콜에 의해 용출된 분획들을 혼합하고, 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 동결 건조시켜 0.2g의 분말을 수득하여 2ml의 트리플루오로아세트산에 용해시킨다. 상기 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물에 물 및 탄산나트륨을 가한다. 생성된 용액을 물 및 이어서 5％ 수성 에탄올을 용리액으로 사용한 MCI GEL CHP 20P컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 필요한 생성물을 함유한 분획들을 혼합하고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 동결 건조시켜 상술한 화합물 0.14g을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₂₀N₇O₇S₂Na_˙6H₂O :

계산치(％) : C; 39.37, H; 4.60, N; 13.97

실측치(％) : C; 39.65, H; 4.20, N; 13.30

IR스펙트럼

: 1780, 1670, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.32(3H,d,J=7Hz), 3.01 및 3.38(2H,ABq,J=18Hz), 4.25∼4.56(1H,m), 4.96 5.00(전체 1H, 각각 d,J=4.5Hz), 5.2∼5.5(2H,m), 5.55∼5.84(1H,m), 6.72 6.78(전체 1H,2s), 7.12(2H,br,s), 7.36∼7.60(1H,m), 7.76∼8.10(1H,m), 8.25∼8.65(3H,m), 8.85∼9.05(1H,m), 11.56 11.71(전체 1H, 각각 d,J=8Hz).

실시예 84에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 상기한 일반식 (Ⅶ')로 나타낸 실시예 85∼90의 화합물들은 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(치환된 옥시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 각종 이미다졸 화합물들과 반응시켜 제조될 수 있다.

[실시예 85]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시프로폭시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일]메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염.

화합물(Ⅶ')(R³=-CH(C₂H₅)COONa,

)

원소분석 : C₂₄H₂₂N₇O₇S₂Na_˙9/2H₂

계산치(％) : C; 41.86, H; 4.54, N; 14.24

실측치(％) : C; 41.67, H; 4.38, N; 14.58

IR스펙트럼

: 1780, 1765, 1670, 1600, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 0.90 0.92(전체 3H,각각 d,J=7Hz), 1.50∼1.95(2H,m), 3.02(1/2×2H,ABq,J=18Hz), 4.00∼4.34(1H,m), 4.69 5.00(전체 1H,각각 d,J=4.5Hz), 5.18∼5.75(3H,m), 6.71 6.80(전체 1H, 각각 s), 7.11(2H,br.s), 7.35∼7.65(1H,m), 7.75∼8.15(1H,m), 8.25∼8.76(3H,m), 8.80∼9.10(1H,m), 11.6∼12.0(1H,m).

[실시예 86]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시부톡시미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염

화합물(Ⅶ')(R³=-CH(n-C₃H₇)COONa,

)

원소분석 : C₂₅H₂₄N₇O₇S₂Na_˙5H₂O :

계산치(％) : C; 42.19, H; 4.81, N; 13.77

실측치(％) : C; 42.15, H; 4.63, N; 13.61

IR스펙트럼

: 1770, 1670, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 0.74 0.82(전체 3H,각각 t,J=7Hz), 1.1∼1.9(4H,m), 2.97 3.30(2H,ABq,J=18Hz), 4.1∼4.42(1H,m), 4.95 5.00(전체 1H,각각 d,J=5Hz), 5.39(2H,br.s), 5.6∼5.7(1H,m), 6.70 6.77(전체 1H, 각각 s), 7.11(2H,br.s), 7.35∼7.60(1H,m), 7.75∼8.06(1H,m), 8.3∼8.7(3H,m), 8.86∼9.08(1H,m), 11.62∼11.90(1H,m).

[실시예 87]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-키르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[[6-메틸이미다조[1,2-b]피리다지늄-1-일]메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염

화합물(Ⅶ')(R³=-C(CH₃)₂COONa,

)

원소분석 : C₂₄H₂₃N₈O₇S₂Na_˙5H₂O :

계산치(％) : C; 40.45, H; 4.67, N; 15.72

실측치(％) : C; 40.46, H; 4.21, N; 15.33

IR스펙트럼

: 1770, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.36(3H,s), 1.41(3H,s), 2.66(3H,s), 3.04 3.22(2H,ABq,J=18Hz), 4.98(1H,d,J=4.5Hz), 5.22∼5.50(2H,m), 5.56∼5.60(1H,m), 6.67(1H,s), 7.13(2H,br.s), 7.78(1H,d,J=10Hz), 8.5∼8.72(2H,m), 9.13(1H,d,J=10Hz), 11.50(1H,d,J=8Hz).

[실시예 88]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,5-a]피리디늄-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염

화합물(Ⅶ')(R³=-C(CH₃)₂COONa,

)

원소분석 : C₂₄H₂₂N₇O₅S₂Na_˙9/2H₂O :

계산치(％) : C; 41.86, H; 4.54, N; 14.24

실측치(％) : C; 42.08, H; 4.26, N; 13.89

IR스펙트럼

: 1780, 1660, 1610, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.39(3H,s), 1.42(3H,s), 3.16 3.56(2H,ABq,J=18Hz), 5.05(1H,d,J=4.5Hz), 5.15∼5.60(2H,m), 5.65∼5.85(1H,m), 6.69(1H,s), 7.13(2H,br.s), 7.8∼7.9(2H,m), 8.2∼8.5(2H,m), 8.55∼8.81(1H,m), 10.04(1H,br.s), 11.92(1H,d,J=8Hz).

[실시예 89]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-(시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염

화합물(Ⅶ')(R³=-C(CH₃)₂COONa,

)

원소분석 : C₂₅H₂₁N₈O₇S₂Na_˙5H₂O :

계산치(％) : C; 41.55, H; 4.32, N; 15.51

실측치(％) : C; 41.47, H; 4.16, N; 15.30

IR스펙트럼

: 2250, 1780, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.38(3H,s), 1.42(3H,s), 3.02 3.71(2H,ABq,J=18Hz), 4.99(1H,d,J=5Hz), 5.2∼5.5(2H,m), 5.68(1H,d.d,J=5Hz 8Hz), 6.68(1H,s), 7.10(2H,br.s), 8.2∼8.8(4H,m), 9.81(1H,br.s), 11.44(1H,d,J=8Hz).

[실시예 90]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(3-(시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염

화합물(Ⅶ')(R³=-C(CH₃)₂COONa,

)

원소분석 : C₂₅H₂₁N₈O₇S₂Na_˙5H₂O :

계산치(％) : C; 41.55, H; 4.32, N; 15.50

실측치(％) : C; 41.84, H; 4.14, N; 15.39

IR스펙트럼

: 2240, 1765, 1670, 1600, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.40(6H,br.s), 3.12 3.49(2H,ABq,J=18Hz), 5.01(1H,d,J=4.5Hz), 5.40(2H,br.s), 5.71(1H,d,J=4.5Hz), 6.73(1H,s), 7.55∼7.90(1H,m), 8.00∼8.80(3H,m), 9.00(1H,s).

[실시예 91]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일]메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

2.0g의 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 2g의 이미다조[1,2-a]피리딘 및 2g의 요오드화 칼륨을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 329mg의 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₈ClN₇O₅S_2˙2H₂O :

계산치(％) : C; 43.19, H; 3.80, N; 16.79

실측치(％) : C; 43.16, H; 3.39, N; 15.50

IR스펙트럼

: 3400, 1765, 1665, 1605, 1520, 1450.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.96 3.44(2H,ABq,J=18Hz), 3.80(3H,s), 4.97(1H,d,J=4.5Hz), 5.2∼5.5(2H,m), 5.61(1H,d.d,J=4.5Hz 8Hz), 7.32(2H,br.s), 7.5∼9.0(6H,m), 9.44(1H,d,J=8Hz).

[실시예 92]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 이미다조[1,2-a]피리딘과 실시예 84에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₄H₂₁N₇O₇S₂Na_˙4H₂O :

계산치(％) : C; 40.37, H; 4.09, N; 13.73

실측치(％) : C; 40.52, H; 3.76, N; 13.55

IR스펙트럼

: 1765, 1600, 1520.

[실시예 93]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-(시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일]메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

참고예 28에서 수득한 화합물을 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘과 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₁₉N₉O₅S_2˙4H₂O :

계산치(％) : C; 42.24, H; 4.35, N; 20.15

실측치(％) : C; 42.12, H; 3.90, N; 19.97

IR스펙트럼

: 2250, 1760, 1620, 1525.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.19(3H,t,J=7Hz), 2.98 및 3.44(2H,ABq,J=18Hz), 4.12(2H,q,J=7Hz), 5.00(1H,d,J=5Hz), 5.1∼5.6(2H,m), 5.66(1H,d.d,J=5Hz 8Hz). 8.10(2H,br.s), 8.2∼9.0(4H,m), 9.42(1H,d,J=8Hz), 9.76(1H,br.s).

[실시예 94]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4,-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일]메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

i) 3g의 7β-[2-(5-t-부톡시카르보닐이미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노 아세트이미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 3g의 요오드화 칼륨 및 3g의 이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 42에 기재된 것과 같은 방법으로 반응시킨다.

반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성층을 분리한 다음, 물을 용리액으로 사용한 XAD-2 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 용출한 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 : 40g; 용리액 : 아세톤-물(6 : 4)]를 수행하여 상술한 화합물 290mg을 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₁₈N₈O₅S_2˙4H₂O :

계산치(％) : C; 40.95, H; 4.47, N; 19.10

실측치(％) : C; 41.15, H; 4.23, N; 18.54

IR스펙트럼

: 1770, 1620, 1530, 1390, 1045, 770.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.96 3.42(2H,ABq,J=18Hz), 3.86(3H,s), 4.98(1H,d,J=4.8Hz), 5.26 5.48(2H,ABq,J=14Hz), 5.62(1H,d.d,J=8Hz 4.8Hz), 7.40∼7.60(1H,t), 7.86∼8.20(3H,m), 8.34∼8.76(3H,m), 8.86∼9.00(1H,d), 9.43(1H,d,J=8Hz).

이어서, 50％ 에탄올을 용리액으로 사용한 XAD-2 컬럼 크로마토그래피로부터 용출된 다른 반응 생성물을 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 : 40g; 용리액 : 아세톤-물(6 : 4)]를 수행하여 240mg의 7β-[2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.

IR스펙트럼

: 1775, 1620, 1530, 1380, 1160, 1045, 770.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.50(9H,s), 3.15 3.55(2H,ABq,J=18Hz), 4.08(3H,s), 5.23(1H,d,J=4.8Hz), 5.32(2H,s), 5.86(1H,d,J=4.8Hz), 7.09∼8.20(7H,m), 8.66(1H,d,J=8Hz).

ⅱ) 상기한 ⅰ) 공정에서 수득한 7β-[2-[5-t-부톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시아미노아세트이미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(240mg)을 빙냉하에 트리플루오로아세트산(2ml)과 반응시킨다.

이어서, 냉각 욕기를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트를 부가한다. 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이 용액을 빙냉하에 탄산수소나트륨으로 중화시킨 다음, 20％ EtOH를 용리액으로 사용하여 XAD-2 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 용출된 분획을 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 : 40g; 용리액 : 아세톤-물(6 : 4)]를 수행한다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 농축 및 동결 건조시켜 상술한 화합물 310mg을 수득한다.

[실시예 95]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸]-3-세펨-4-카르복실산 및 이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₀N₈O₅S_2˙4H₂O :

계산치(％) : C; 42.00, H; 4.70, N; 18.66

실측치(％) : C; 42.25, H; 4.25, N; 18.44

IR스펙트럼

: 1770, 1610, 1530, 1390, 1360, 1040, 765.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.20(3H,t,J=7Hz), 3.02 및 3.44(2H,ABq,J=18Hz), 4.12(2H,q,J=7Hz), 5.01(1H,d,J=4.8Hz), 5.42(2H,br.s), 5.66(1H,d.d,J=8Hz 4.8Hz). 7.50(t,J=7Hz), 8.00(t,J=7Hz), 8.40∼7.00(m) 및 8.98(d,J=7Hz), (전체 6H), 9.42(1H,d,J=8Hz), 8.16(2H,s).

[실시예 96]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸[-3-세펨-4-카르복실레이트

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₁₉ClN₈O₅S_2˙3H₂O :

계산치(％) : C; 40.88, H; 4.08, N; 18.16.

실측치(％) : C; 40.85, H; 3.97, N; 18.01.

IR스펙트럼

: 3300, 3150, 1780, 1680, 1620, 1520, 1390, 1040.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.11(3H,t,J=7Hz), 2.99 및 3.44(2H ,ABq,J=18Hz), 4.13(2H,q,J=7Hz), 5.00(1H,d,J=4.8Hz), 5.27 5.49(2H,ABq,J=14Hz), 5.66(1H,d.d,J=8Hz 4.8Hz). 8.00∼8.86(m) 및 9.30(s)(전체 5H), 9.42(1H,d,J=8Hz).

[실시예 97]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[3-(디메틸아미노메틸)이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부틸옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 3-(디메틸아미노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₄H₂₇N₉O₅S_2˙3H₂O :

계산치(％) : C; 45.06, H; 5.20, N; 19.71.

실측치(％) : C; 45.18, H; 4.68, N; 19.57.

IR스펙트럼

: 1770, 1660, 1615, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.26(3H,t,J=7Hz), 2.90(3H,s), 2.98(3H,s), 4.17(2H,q,J=7Hz), 5.06(2H,br.s), 5.19(1H,d,J=4.5Hz), 5.68(1H,d.d,J=4.5Hz 8Hz), 6.96∼7.56(2H,m), 7.54∼7.76(1H,m), 7.84∼8.00(1H,m), 8.10(2H,br.s), 8.76∼9.00(1H,m), 9.48(1H,d,J=8Hz).

[실시예 98]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트-1-β-술폭시드

10ml의 아세트산에 246mg의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트이미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 용해시키고, 10∼15℃로 냉각시킨 후 상기 용액에 86mg의 m-클로로퍼벤조산을 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 이어서 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 상기 용액을 15％ 에탄올을 용리액으로 사용하여 다공성 폴리머(MCI GEL CHP 20P 미쓰비시화학공업사 제조) 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 용출액을 농축 및 동결 건조시켜 상술한 화합물 140mg을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₁N₇O₆S_2˙7/2H₂O :

계산치(％) : C; 43.61, H; 4.64, N; 16.18.

실측치(％) : C; 43.67, H; 4.42, N; 15.98.

IR 스펙트럼

: 1780, 1670, 1620, 1525, 1450, 1385, 1350, 1280, 1200, 1040, 770.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.22(3H,t,J=7Hz), 2.10(2H,q,J=7Hz), 4.86(1H,d,J=5Hz), 5.44(2H,br.s), 5.76(1H,d.d,J=5Hz 8Hz), 6.80(1H,s), 7.16(2H,br.s), 7.52(1H,t,J=7Hz), 7.99(1H,t,J=7Hz), 8.3∼8.8(3H,t,J=7Hz), 8.96(1H,d,J=6Hz).

[실시예 99]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-포름아미도아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

ⅰ) 100ml의 포름산에 4g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸0-3-세펨-4-카르복실레이트를 용해시키고, 빙냉하에 20g의 아연 분말을 30분동안 교반하며 조금씩 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 불용물질을 여거한다.

여과물은 7β-[2-아미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 함유한다.

TLC(아세토니트릴-물(4 : 1) : 메르크, 실리카겔 Art.5715), Rf 0.37

ⅱ) 10ml의 포름산 및 10ml의 무수 아세트산의 혼합물을 50℃에서 40분동안 보온하고, 생성된 혼성 산무수물 용액을 냉각시킨 후, 상기한 ⅰ)공정에서 수득한 7β-2-아미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 빙냉용액에 가한다. 혼합물을 2시간동안 교반하고, 50ml의 물을 가한 다음 농축시킨다. 농축물을 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 5.5로 조절하여 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-포름아미도아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 함유한 용액을 수득한다.

TLC[아세토니트릴-물(4 : 1). 메르크, 실리카겔 Art.5715), Rf 0.76

ⅲ) 상기한 공정 ⅱ)에서 수득한 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-포름아미도아세테이트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 용액을 농축시킨다. 잔류물에 10g의 요오드화 칼륨, 5g의 이미다조[1,2-a]피리딘, 50ml의 물 및 50ml의 아세토니트릴을 가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 300ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 교반하고, 이어서 방치시키고, 상층을 기우려 따르기하여 제거한다. 상기 공정을 세 번 반복하고, 하층을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한 후, 컬럼을 아세톤-물(8 : 1)로 세척하고, 아세톤-물(3 : 1)을 사용하여 용출공정을 수행한다. 필요한 생성물을 함유한 분획들을 혼합하고 농축시켜 다공성 폴리머 (MCI GEL CHP 20P, 미쓰비시화학공업사 제조) 컬럼 크로마토그래피를 수행한 후, 컬럼을 물로 세척하고 10％ 에탄올을 사용하여 용출공정을 수행한다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 농축시키고, 농축물을 물을 전개용매 및 용리액으로 사용하여 세파덱스(LH-20,파마시아) 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 동결 건조시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₁₉N₇O₅S_2˙4H₂O :

계산치(％) : C; 43.07, H; 4.65, N; 16.74.

실측치(％) : C; 43.26, H; 4.36, N; 16.61.

IR스펙트럼

: 1770, 1680, 1615, 1520, 1450.

NMR스펙트럼(D₂O+CD₃COCD₃) δ : 3.05 3.43, 3.11 3.48(전체 2H,각각 ABq,J=18Hz), 5.03, 5.07(전체 1H,각각 d,J=5Hz), 5.28(2H,bs), 5.44(1H,s), 5.56, 5.66(전체 1H,각각 d,J=5Hz), 6.62, 6.64(1H,각각 s), 7.3~7.36(1H,m), 7.8∼8.3(4H,m), 8.68(1H,d,J=6Hz).

[실시예 100]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-포름아미도아세트아미도]-3-[이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

ⅰ) 50ml의 포름산에 2g의 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 용해시킨다. 빙냉하에 상시 용액에 10g의 아연 분말을 30분동안 교반하며 조금씩 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 불용물질을 여거한다.

여과물은 7β-[2-아미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 함유한다.

TLC(아세토니트릴-물(4 : 1), 메르크, 실리카겔 Art.5715], Rf 0.25

ⅱ) 10ml의 포름산 및 10ml의 무수아세트산의 혼합물을 50℃에서 30분동안 가열하고, 생성된 혼성 산 무수물 용액을 냉각시킨 후 빙냉하에 상기한 공정 ⅰ)에서 수득한 7β-[2-아미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산에 가한다. 혼합물을 2시간동안 교반한 다음, 50ml의 물을 가한다. 혼합물을 농축시키고, 탄산수소나트륨을 사용하여 농축물을 pH 5.5로 조절하여 7β-[2-(5-아미도-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-포름아미도아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 함유한 용액을 수득한다.

TLC(아세토니트릴-물(4 : 1), 메르크, 실리카겔 Art.5715], Rf 0.50

ⅲ) 상기한 공정 ⅱ)에서 수득한 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-포름아미도아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 용액을 농축시킨다. 잔류물에 4g의 요오드화 나트륨, 4g의 이미다조[1,2-a]피리딘, 50ml의 물 및 50ml의 아세토니트릴을 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 90분동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 200ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 교반하고, 이어서 방치시키고 기우려 따르기에 의해 상층을 제거한다. 상기 공정을 3번 반복하고, 하층을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한 후, 컬럼을 아세톤-물(8 : 1)로 세척하고, 아세톤-물(3 : 1)을 사용하여 용출공정을 수행한다. 필요한 생성물을 함유한 분획들을 혼합 및 농축시키고 농축물을 다공성 폴리머(MCI GEL CHP 20P, 미쓰비시화학공업사 제조) 컬럼 크로마토그래피를 수행한 후, 컬럼을 물로 세척하고, 15％ 에탄올을 사용하여 용출공정을 수행한다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 농축시키고, 물을 전개용에 및 용리액으로 사용하여 농축물을 세파덱스(LH-20,파마시아) 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 필요한 생성물을 함유한 분획들을 동결 건조시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₁₈N₈O₅S_2˙4H₂O :

계산치(％) : C; 40.95, H; 4.47, N; 19.10.

실측치(％) : C; 40.20, H; 4.17, N; 18.95.

IR스펙트럼

: 1765, 1680, 1615, 1530.

NMR스펙트럼(D₂O)δ : 3.11 3.49, 3.15 3.51(전체 2H,각각 ABq,J=18Hz), 5.10, 5.14(전체 1H,각각 d,J=5Hz), 5.32, 5.34(전체 2H,각각 br.s), 5.63, 5.72(전체 1H,각각 d,J=5Hz), 7.3∼7.7(1H,m), 7.8∼8.4(4H,m), 8.71(1H,d,J=6Hz), 8.24(1H,s).

[실시예 101]

7β-[2-아세트아미도-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

20ml의 아세트산에 500mg의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 용해시키고, 15℃ 이내의 온도로 냉각시킨 후 3ml의 무수 아세트산을 가한다. 강하게 교반하면서 15∼25℃의 온도로 유지하며 1g의 아연분말을 30분동안 조금씩 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 불용물질을 여거한다. 여과물을 농축시키고, 농축물을 다공성 폴리머(MCI GEL CHP 20P, 미쓰비시화학공업사 제조) 컬럼 크로마토그래피를 수행한 후, 컬럼을 물로 세척하고 10％ 에탄올을 사용하여 용출공정을 수행한다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 농축시키고, 물을 용리액으로 사용하여 세파덱스(LH-20,파마시아) 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 용출액을 농축 및 동결 건조시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₁N₇O₅S_2˙4H₂O :

계산치(％) : C; 44.07, H; 4.87, N; 16.35.

실측치(％) : C; 44.22, H; 4.69, N; 16.49.

IR스펙트럼

: 1766, 1660, 1605, 1520, 1440.

NMR스펙트럼(D₂O)δ : 2.08(3H,s), 3.16 3.52, 3.12 3.50(전체 2H,각각 ABq,J=18Hz), 5.10, 5.13(전체 1H,각각 d,J=5Hz), 5.30, 5.33(전체 2H,각각 br.s), 5.39(1H,s), 5.62, 5.71(전체 1H,각각 d,J=5Hz), 6.68, 6.70(1H,s), 7.3∼7.7(1H,m), 7.8∼8.3(4H,m), 8.69(1H,d,J=6Hz).

[실시예 102]

7β-t-부톡시카르보닐아미노-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸)]-3-세펨-4-카르복실레이트

50ml의 아세토니트릴 및 50ml의 물의 혼합물에 20g의 7β-t-부톡시카르보닐아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산,20g의 이미다조[1,2-a]피리딘 및 10g의 요오드화 나트륨을 용해시키고 상기 용액을 70℃에서 2시간동안 교반한다.

이어서 상기 용액에 200ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 교반한 후 방치한다. 기우려 따르기에 의해 상층을 제거한다. 하층에 200ml의 에틸 아세테이트를 가하고 상기한 것과 같은 공정을 되풀이한다.

하층(수성층)을 150g의 실리카겔을 사용한 크로마토그래피를 수행하고, 컬럼을 1ℓ의 아세톤 및 이어서 1.8ℓ의 아세톤-물(8 : 1)로 세척한 다음 아세토니트릴-물(3 : 1)을 사용하여 용출공정을 수행한다. 필요한 생성물을 함유한 분획들을 농축 및 동결 건조시켜 상술한 화합물 8.0g(수득율 41％)을 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₂₂N₄O₅S_˙2H₂O :

계산치(％) : C; 51.49, H; 5.62, N; 12.01.

실측치(％) : C; 51.60, H; 5.84, N; 12.10.

IR스펙트럼

: 1765, 1710, 1610, 1525, 1365.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.38(9H,s), 3.03 3.44(2H,ABq,J=18Hz), 4.91(1H,d,J=5Hz), 5.31(1H,d,J=5Hz 8Hz), 5.41(2H,br.s), 7.50(1H,t,J=6Hz), 7.77(1H,d,J=8Hz), 8.00(1H,t,J=7Hz), 8.3∼8.7(3H,m), 9.00(1H,d,J=6Hz).

[실시예 103]

7β-아미노-3-[이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트.

빙냉하에 2g의 7β-t-부톡시카르보닐아미노-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 20ml의 염화메틸렌에 현탁시키고, 현탁액에 20ml의 트리플루오로아세트산을 가한다. 혼합물을 30분동안 교반한다. 이어서 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 100ml의 에테르를 가한 후 혼합물을 교반한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 20ml씩의 에테르로 2번 및 20ml의 n-헥산으로 세척한 후 건조시켜 밝은-노란색 분말인 상술한 화합물 1.15g(수득율 60％)을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₄N₄O₃S·OF₃COOH·2H₂O :

계산치(％) : C; 38.14, H; 3.80, N; 11.12.

실측치(％) : C; 37.74, H; 3.60, N; 10.83.

IR스펙트럼

: 1780, 1675, 1525, 1380, 1200.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.37 3.62(2H,ABq,J=18Hz), 5.16(2H,br.s), 5.47(2H,br.s), 5.47(2H,br.s), 7.58(1H,t,J=6Hz), 7.8∼8.6(4H,m), 9.00(1H,d,J=7Hz).

[실시예 104]

7β-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일-3-옥시도)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

50ml의 염화메틸렌에 3.08g의 2-(클로로아세트아미도티아졸-4-일-3-옥시도)-2(Z)-에톡시이미조아세트산을 가한다. 빙냉하에 상기 용액에 2.08g의 오염화인을 가하고 혼합물을 15분동안 교반한다. 반응 혼합물에 150ml의 헥산을 가하고 생성된 혼합물을 15분이상 교반한다. 분리된 결정체를 여과에 의해 수집하고, 염화메틸렌-헥산(1 : 3)으로 세척하여 염산염과 같은 상응하는 산 염화물을 수득한다.

빙냉하에 4.0g의 7β-아미노-3-[3-이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트를 30ml의 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 상기 현탁액에 5.17g의 디이소프로필에틸아민 및 상기의 산 염화물을 가하고, 이 혼합물을 30분동안 교반한다.

상기 혼합물에 200ml의 에테르를 가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한 후 20ml의 물 및 2g의 탄산수소나트륨의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 다공성 폴리머(MCI GEL CHP 20P, 미쓰비시화학공업사 제조) 컬럼 크로마토그래피를 수행한 후, 컬럼을 물로 세척하고 10％ 에탄올로 용출시킨다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 동결 건조시켜 상술한 화합물 2.9g(수득율 47％)을 수득한다.

원소분석 : C₂₄H₂₂ClN₇O₇S_2˙3H₂O :

계산치(％) : C; 42.76, H; 4.19, N; 14.55.

실측치(％) : C; 43.05, H; 4.39, N; 14.26.

IR스펙트럼

: 1770, 1610, 1525,1470, 1380, 1350, 1310, 1270, 1200.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.25(3H,t,J=7Hz), 4.14(2H,q,J=7Hz), 4.08 4.32(2H,ABq,J=18Hz), 5.00(1H,d,J=5Hz), 5.38(2H,br.s), 5.63(1H,d.d,J=5Hz 8Hz), 7.18(1H,s), 7.50(1H,t,J=6Hz), 7.88(1H,t,J=7Hz), 8.2∼8.7(3H,m), 8.99(1H,d,J=7Hz).

[실시예 105]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일-3-옥시도)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-카르복실레이트

20ml의 물에 2.7g의 7β-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일-3-옥시도)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)세틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 및 1.0g의 소듐 N-메틸디티오 카르바메이트를 용해시키고, 이 용액을 실온에서 2시간동안 교반한다.

상기 용액에 20ml의 에틸 아세테이트를 가하고 분상후 유기층을 제거한다. 수성층을 20ml씩의 에틸 아세테이트로 2번 세척하고, MCI GEL CHP 20P(미쓰비시화학공업사 제조) 컬럼 크로마토그래피를 수행한 후, 컬럼을 물로 세척하고 10％ 에탄올을 사용하여 용출시킨다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 농축시키고, 물을 전개용매 및 용리액으로 사용하여 세파덱스(LH-20,파마시아) 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 농축 및 동결 건조시켜 상술한 화합물 830mg(수득율 35％)을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₁N₇O₆S_2˙3H₂O :

계산치(％) : C; 44.21, H; 4.55, N; 16.41.

실측치(％) : C; 43.98, H; 4.29, N; 16.20.

IR스펙트럼

: 1760, 1610, 1525, 1440, 1380, 1350, 1270, 1200.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.22(3H,t,J=7Hz), 3.02 3.41(2H,ABq,J=18Hz), 4.17(2H,q,J=7Hz), 4.96(1H,d,J=5Hz), 5.39(2H,br.s), 5.60(1H,d.d,J=5Hz 8Hz), 7.00(1H,s), 7.50(1H,t,J=6Hz), 8.00(1H,t,J=7Hz), 8.3∼8.7(3H,m), 8.97(1H,d,J=7Hz), 11.63(1H,d,J=8Hz).

NMR스펙트럼(D₂O) δ : 1.35(3H,t,J=7Hz), 3.20 3.55(2H,ABq,J=18Hz), 4.33(2H,q,J=7Hz), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.26 5.44(2H,ABq,J=14Hz), 5.85(1H,d,J=5Hz), 7.12(1H,s), 7.42∼7.62(1H,m), 7.85∼8.20(3H,m), 8.73(1H,d,J=7Hz).

[실시예 106]

7β-아미노-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1760, 1610, 1535.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO-DCl) δ : 3.35 3.64(2H,ABq,J=18Hz), 4.94∼5.55(4H,m), 7.42∼7.67(1H,m), 7.80∼8.50(4H,m), 8.85∼9.05(1H,m).

[실시예 107]

7β-포름아미도-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

7β-포름아미도-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르복실산 및 이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₄N₄O₄S_˙2H₂O :

계산치(％) : C; 48.73, H; 4.60, N; 14.21

실측치(％) : C; 47.02, H; 4.63, N; 13.85

IR스펙트럼

: 1770, 1670, 1600, 1520

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.01 3.46(2H,ABq,J=18Hz), 4.96(1H,d,J=5Hz), 5.30 5.48(2H,ABq,J=15Hz), 5.60(1H,d.d,J=5Hz 8Hz), 7.4∼7.66(1H,m), 7.84∼8.20(2H,m), 8.34∼8.80(3H,m), 8.85∼9.20(2H,m).

[실시예 108]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

3.0g의 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 3.0g의 이미다조[1,2-a]피리딘 및 3.0g의 요오드화 나트륨을 20ml의 50％수성아세토니트릴에 용해시킨 혼합물을 70℃에서 90분 동안 교반한다.

실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 실리카겔(50g) 컬럼크로마토그래피를 수행한다. 컬럼을 0.2ℓ의 아세톤 및 이어서 1ℓ의 아세톤 : 물=20 : 1로 세척한다. 이어서 생성물을 아세톤 : 물=3 : 1로 용출시킨다. 목적생성물을 함유한 분획을 농축시키고, 물을 용리액으로 사용하여 세파덱스

LH-20(스웨덴 파마시아사 제조) 컬럼크로마토그래피를 수행한다. 목적 생성물을 함유한 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결 건조시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₆H₂₅CIN₇O₇S_2˙2H₂O :

계산치(％) : C; 47.96, H; 4.50, N; 15.06.

실측치(％) : C; 47.70, H; 4.88, N; 14.77.

IR스펙트럼

: 1760, 1670, 1610, 1530, 1440, 1370, 1310.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.38(9H,s), 2.90(1H,ABq×1/2,J=18Hz). 4.48(2H,s), 4.97(1H,d,J=5Hz), 5.25 및 5.49(2H,ABq,J=14Hz), 5.58(1H,d.d,J=5Hz 및 8Hz), 7.34(2H,br,s), 7.52(1H,t,J=8Hz), 8.00(1H,t,J=8Hz), 8.40(1H,br.s), 8.52(AH,br.s), 8.70(1H,d,J=9Hz), 8.94(1H,d,J=6Hz), 9.27(1H,d,J=8Hz).

[실시예 109]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염.

10ml의 트리플루오로아세트산에 0.28g의 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조라[1,2-a]피리디늄-1-일)-세펨-4-카르복실레이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 15ml의 물에 용해 시킨 중탄산나트륨(2g)의 혼합물에 용해시킨 다음 MCI GLE CHP20P(150∼300mesh; 일본국 미쓰비시 화학공업사제조)컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 컬럼을 0.8ℓ의 물로 세척하고 생성물을 물에 용해시킨 7.5％에탄올로 용출시킨다. 목적화합물을 함유한 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₁₇CIN₇NaO₇S_2˙3H₂O :

계산치(％) : C; 39.55, H; 3.47, N; 14.68.

실측치(％) : C; 39.26, H; 3.70, N; 14.39.

IR스펙트럼

: 1760, 1610, 1530, 1400, 1360, 1310.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.02(1H,ABq×1/2,J=18Hz). 4.22(2H,br.s), 4.97(1H,d,J=5Hz), 5.38(2H,br.s), 5.64(1H,d.d,J=5Hz 및 8Hz), 7.35(2H,br.s), 7.49(1H,t,J=7Hz), 7.98(1H,t,J=8Hz), 8.3∼8.7(3H,m), 8.96(1H,d,J=8Hz), 11.85(1H,d,J=8Hz).

[실시예 110]

7β-[2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2(Z)-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염.

ⅰ) 7β-[2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 이미다조[1,2-a]피리딘을 참고예 40에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 7β-[2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다. TLC(아세토니트릴 : 물=6 : 1, 실리카 겔 Art.5715, 메르크)Rf 0.15

ⅱ) ⅰ)에서 수득한 7β-[2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 실시예 108에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₁₇BrN₇NaO₇S_2˙2H₂O :

계산치(％) : C; 38.05, H; 3.05, N; 14.12

실측치(％) : C; 37.88, H; 3.31, N; 14.00

IR스펙트럼

: 1760, 1605, 1530, 1400, 1360, 1310.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.06 및 3.55(2H,ABq,J=18Hz), 5.22(1H,d,J=5Hz), 5.34(2H,br.s), 5.87(1H,d,J=5Hz), 7.49(1H,t,J=6Hz), 8.05(3H,br.s), 8.14(1H,br.s), 8.69(1H,d,J=6Hz).

[실시예 111]

7β-[2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2(Z)-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염.

ⅰ) 7β-[2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 및 6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘을 참고예 40에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 7β-[2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2-(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-클로로이미다조(1,2-a)피리디늄-1-일)메틸)-3-세펠-4-카르복실레이트를 수득한다. TLC(아세토니트릴 : 물=6 : 1, 실리카 겔 Art.5715, 메르크)Rf 0.19

ⅱ) ⅰ)에서 수득한 7β-[2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 실시예 108에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₁₆BrClN₇NaO₇S_2˙2H₂O :

계산치(％) : C; 36.25, H; 2.77, N; 13.45.

실측치(％) : C; 36.01, H; 2.99, N; 13.16.

IR스펙트럼

: 1760, 1610, 1520, 1400, 1360, 1320.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.02 및 3.39(2H,ABq,J=18Hz), 4.22(2H,br.s), 4.96(1H,d,J=5Hz), 5.37(2H,br.s), 5.64(1H,d.d,J=5Hz 및 8Hz), 7.37(2H,br.s), 8.07(1H,d,J=9Hz), 8.36(1H,br.s), 8.52(1H,br.s), 8.64(1H,d,J=10Hz), 9.31(1H,br.s), 11.85(1H,d,J=8Hz).

[실시예 112]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염.

ⅰ) 2g의 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 20ml의 트리플루오로아세트산에 용해시킨다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고 이어서 건조되도록 감압하에 증발시켜 조 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(Z)-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도)-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. TLC(아세토니트릴 : 물=4 : 1, 실리카 겔 Art.5715, 메르크)Rf 0.62, 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 총량, 2.5g의 6-클로로이미다조[1.2-a]피리딘 및 2g의 요오드화나트륨을 물에 용해시킨 50％ 아세톤니트릴(20ml) 안에서 혼합하고 70℃에서 90분동안 교반하며 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 반응혼합물에 2g의 중탄산나트륨을 가하고, 혼합물을 실리카 겔(50g) 컬럼크로마토그래피한다. 컬럼을 0.3ℓ의 아세톤 및 이어서 0.5ℓ의 아세톤 : 물=8 : 1로 세척하고, 생성물을 아세톤 : 물=5 : 2로 용출시킨다. 목적화합물을 함유한 분획을 농축시키고, 잔류물을 세파덱스^ⓡLH-20(파마시아, 스웨덴)컬럼에 가한후 물로 용출시킨다. 목적화합물을 함유한 분획들을 동결건조시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₁₆Cl₂N₇NaO₇S_2˙2H₂O :

계산치(％) : C; 38.60, H; 2.95, N; 14.33.

실측치(％) : C; 38.40, H; 2.99, N; 14.06.

IR스펙트럼

: 1770, 1680, 1620, 1520, 1440, 1320.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.04 및 3.40(2H,ABq,J=18Hz), 4.25(2H,br.s), 4.97(1H,d,J=5Hz), 5.40 및 2(H,br.s), 5.66(1H,d.d,J=5Hz 및 8Hz), 7.31(2H,br.s), 8.05(1H,d,J=6Hz), 8.40(1H,d,J=3Hz), 8.58(1H,d,J=7Hz), 9.28(1H,br.s), 9.77(1H,d,J=6Hz).

[실시예 113]

7β-[2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

0.4g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 4ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에 0.28g의 N-브로모숙신이미드를 빙냉하에 가하고 혼합물을 같은 온도에서 2시간동안 교반한다. 반응혼합물을 100ml의 디에틸에테르와 함께 교반하고, 기우리따르기에 의해 상층을 제거한다. 잔류물에 50ml의 디에틸에테르를 가한다. 여과하여 불용물질을 수집하고 2ml의 물 및 2ml의 아세토니트릴의 혼합물에 재용해 시킨 다음 실리카 겔(50g) 컬럼에 가한다. 컬럼을 200ml의 아세톤 및 500ml의 아세톤 : 물 : 20 : 1 혼합물로 연속적으로 세척한 다음, 생성물을 아세톤 : 물=3 : 1로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유한 분획을 농축시키고 물을 사용하여 잔류물을 세파덱스LH-20(파마시아사) 컬럼크로마토그래피한다. 용출액을 동결건조시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₁₈BrN₇O₅S_2˙H₂O :

계산치(％) : C; 41.32, H; 3.30, N; 16.06.

실측치(％) : C; 41.32, H; 3.45, N; 15.79.

IR스펙트럼

: 1756, 1610, 1530, 1450, 1380, 1350, 1310.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.98 및 3.43(2H,ABq,J=18Hz), 3.80(3H,s), 4.98(1H,d,J=5Hz), 5.27 및 5.48(2H,ABq,J=14Hz), 5.60(1H,d.d,J=5Hz 및 8Hz), 7.36(2H,br.s), 7.51(1H,t,J=7Hz), 8.00(1H,t,J=8Hz), 8.40(1H,br.s), 8.49(1H,br.s), 8.66(1H,d,J=9Hz), 8.94(1H,d,J=6Hz), 9.42(1H,d,J=8Hz).

[실시예 114]

7β-[2-(2-아미노-5-요오도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

4ml의 디메틸포름아미드에 0.4g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 용해시킨다. 상기 용액에 0.45g의 N-요오드숙신이미드를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 실시예 113에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₁₈IN₇O₅S_2˙H₂O :

계산치(％) : C; 38.36, H; 3.07, N; 14.91.

실측치(％) : C; 38.18, H; 3.31, N; 14.70.

IR스펙트럼

: 1760, 1670, 1610, 1530, 1380, 1360, 1310.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.96 및 3.36(2H,ABq,J=18Hz), 3.82(3H,s), 4.96(1H,d,J=5Hz), 5.26 및 5.47(2H,ABq,J=14Hz), 5.58(1H,d.d,J=5Hz 및 8Hz), 7.32(2H,br.s), 7.50(1H,t,J=7Hz), 8.01(1H,t,J=8Hz), 8.39(1H,br.s), 8.50(1H,br.s), 8.67(1H,d,J=9Hz), 8.93(1H,d,J=6Hz), 9.36(1H,d,J=8Hz).

[실시예 115]

2-(2-클로로아세트아미도-5-브로모티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산 및 7β-아미노-3-(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 디플루오로아세테이트를 실시예 104에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시키고, 수득된 생성물을 실시예 105에 기재된 것과 유사한 방법으로 소윰 N-메틸디티오카르바메이트와 반응시켜 화합물을 수득한 후 실시예 114에서 수득한 화합물과 일치하는 IR 및 NMR 스펙트럼을 관찰한다.

[실시예 116]

2-(2-클로로아세트아미도-5-요오도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산 및 7β-아미노-3-(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 디플루오로아세테이트를 실시예 104에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시키고, 수득된 생성물을 실시예 105와 기재된 것과 유사한 방법으로 소윰 N-메틸디티오카르바메이트와 반응시켜 화합물을 수득한 후 실시예 114에서 수득한 화합물과 일치하는 IR 및 NMR 스펙트럼을 관찰한다.

[실시예 117]

7β-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

2-(2-클로로아세트아미도-5-요오도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산 및 7β-아미노-3-(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 디플루오로아세테이트를 실시예 104에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₂₀CIN₇O₆S₂.H₂O :

계산치(％) : C; 44.13, H; 3.86, N; 15.66.

실측치(％) : C; 44.00, H; 3.59, N; 15.39.

IR스펙트럼

: 1760, 1680, 1620, 1530, 1440, 1360.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.99(1H,ABq×1/2,J=18Hz), 3.94(3H,s), 4.38(2H,s), 5.02(1H,d,J=5Hz), 5.24 및 5.49(2H,ABq,J=14Hz), 5.60(1H,d.d,J=5Hz 및 8Hz), 7.38(1H,s), 7.51(1H,t,J=9Hz), 8.94(1H,d,J=7Hz), 8.94(1H,d,J=7Hz), 9.56(1H,d,J=8Hz).

[실시예 118]

7β-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 소듐 N-메틸디티오카르바메이트와 실시예 105에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)메톡시아미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-1-일)메틸]-3 수득하고, 상기 물질이 실시예 1에서 수득한 것과 일치함을 관찰한다.

[실시예 119]

7β-t-부톡시카르보닐아미노-3-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

2g의 7β-t-부톡시카르보닐아미노-3-[(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 1.0g의 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 102에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₁N₅O₅S_˙2H₂O :

계산치(％) : C; 51.32, H; 5.13, N; 14.25.

실측치(％) : C; 51.09, H; 5.01, N; 13.95.

IR스펙트럼

: 2230, 1760, 1710, 1640, 1610, 1530, 1390, 1365.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.38(9H,s), 2.94 및 3.44(2H,ABq,J=18Hz), 4.90(1H,d,J=5Hz), 5.28 및 5.51(2H,ABq,J=14Hz), 5.36(1H,d.d,J=5Hz 및 8Hz), 7.71(1H,d,J=8Hz), 8.32(1H,d,J=10Hz), 8.50(1H,br.s), 8.69(1H,br.s), 8.88(1H,d,J=10Hz), 9.77(1H,s).

[실시예 120]

7β-아미노-3-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 디트리플루오로아세테이트.

실시예 103에 기재된 것과 유사한 방법으로 0.30g의 7β-t-부톡시카르보닐아미노-3[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일]메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 5ml의 트리플루오로아세트산과 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 2230, 1780, 1680, 1645, 1530, 1390.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.28 및 3.56(2H,ABq,J=18Hz), 4.2∼5.2(2H,br.s), 5.02(1H,d,J=5Hz), 5.10(1H,d,J=5Hz), 5.47(1H,br.s), 8.26∼8.60(4H,m), 9.76(1H,s).

[실시예 121]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-시아노메틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

참고예 42에서 수득한 조 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-시아노메틸옥시이미노 아세트아미도]-3-(3-옥수부티릴 옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 2g, 2g의 이미다조[1,2-a]피리딘 및 2g의 요오드화 나트륨을 아세토니트릴 및 물 각각 20ml의 혼합물안에서 혼합하고 혼합물을 75℃로 유지시킨 오일욕기에서 교반하며 60분동안 가열한 다음 냉각되도록 방치한다. 반응 혼합물에 50ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 진탕한 후, 수성층을 분리 및 농축시킨다. 잔류물을 XAD-2 컬럼에 가하고, 물로 일차 용출시킨 후 물에 용해한 20％ 에탄올로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유한 분획을 농축시키고, 여과하여 일부 불용물질을 제거한다. 여과물을 동결 건조시키고, 수득된 생성물을 소량의 물에 용해시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 컬럼을 아세톤으로 세척하고 필요한 생성물을 아세톤 : 물 : 7 : 3으로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유한 분획을 농축시키고, 잔류물을 동결 건조시켜 상술한 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 3100, 1760, 1605, 1520, 1380, 1040, 1010, 760.

NMR스펙트럼(D₂O) δ : 3.16 및 3.53(2H,ABq,J=18Hz), 5.15(1H,d,J=4.8Hz), 5.31(1H,bbr.s), 5.82(1H,d,J=4.8Hz), 7.40∼7.80, 7.90∼8.30 및 8.60∼8.80(6H,m).

[실시예 122]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 42에서 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₁₉N₉O₅S_2˙3H₂O :

계산치(％) : C; 43.49, H; 4.15, N; 20.45.

실측치(％) : C; 43.58, H; 3.59, N; 20.38.

IR스펙트럼

: 2245, 1770, 1680, 1640, 1610, 1510.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.20(3H,t,J=7Hz), 3.01(1H,ABq×1/2,J=18Hz), 4.12(2H,d,J=7Hz), 4.98(1H,d,J=4.5Hz), 5.33 및 5.58(2H,ABq,J=14Hz), 5.65(1H,d.d,J=4.5 및 8Hz), 7.64∼7.88(1H,m), 8.04(2H,br.s), 8.00∼8.48(1H,m), 8.92∼9.12(2H,m), 9.42(1H,d,J=8Hz), 9.47(1H,s).

[실시예 123]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(8-플루오로아미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

참고예 29에서 수득한 화합물 및 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

NMR스펙트럼(D₂O) δ : 3.30 및 3.60(2H,ABq,J=18Hz), 4.00(3H,s), 5.22(1H,d,J=4.5Hz), 5.31 및 5.67(2H,ABq,J=15Hz), 5.85(1H,d,J=4.5Hz), 7.32∼8.68(5H,m).

[실시예 124]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-시아노메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

참고예 42에서 수득한 화합물 및 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₁₇N₉O₅S_2˙4.5H₂O :

계산치(％) : C; 42.85, H; 4.07, N; 19.56.

실측치(％) : C; 42.68, H; 4.01, N; 19.51.

IR스펙트럼

: 3400, 2250, 1760, 1670, 1650, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.96 및 3.46(2H,ABq,J=16Hz), 5.01(1H,d,J=5Hz), 5.02(2H,s), 5.27 및 5.53(2H,ABq,J=15Hz), 5.64(1H,d.d,J=5Hz 및 8Hz), 8.2∼9.0(4H,m), 8.22(2H,br.s), 9.66(1H,d,J=8Hz), 9.77(1H,br.s).

[실시예 125]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트.

참고예 27에서 수득한 화합물 및 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 94에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₁₇N₉O₅S_2˙3H₂O :

계산치(％) : C; 42.49, H; 3.91, N; 21.24.

실측치(％) : C; 42.56, H; 3.67, N; 21.01.

IR스펙트럼

: 3450, 2250, 1760, 1600, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.98 및 3.46(2H,ABq,J=16Hz), 3.86(3H,s), 5.00(1H,d,J=5Hz), 5.28 및 5.54(2H,ABq,J=15Hz), 5.64(1H,d.d,J=5Hz 및 8Hz), 8.11(2H,br.s), 8.2∼9.0(5H,m), 9.44(1H,d,J=8Hz), 9.78(1H,br.s).

[실시예 126]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,5-a]피리디늄-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

참고예 29에서 수득한 화합물 및 이미다조[1,5-a]피리딘을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₁₈ClN₇O₅S_2˙5/2H₂O :

계산치(％) : C; 42.53, H; 3.91, N; 16.53.

실측치(％) : C; 42.33, H; 3.16, N; 16.82.

IR스펙트럼

: 3375, 3100, 1768, 1665, 1610, 1535, 1018.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.21(2H,ABq×1/2,J=17Hz), 3.79(3H,s), 5.00(1H,d,J=5Hz), 5.10 및 5.53(2H,ABq,J=13Hz), 5.62(1H,d.d,J=4.2Hz 및 8.1Hz), 7.00×8.77(4H,m), 7.35(2H,br.s), 9.42(1H,d,J=8.5Hz), 10.00(1H,br.s).

[실시예 127]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐염.

15ml의 아세토니트릴 및 15ml의 물의 혼합물에 1g의 1g의 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘 및 1g의 요오드화 나트륨을 가하고, 상기 혼합물 70∼75℃로 유지시킨 오일 욕기에서 1.5시간동안 교반하며 가열한다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 진탕하고 수성층을 분리한 후 감압하에 농축시키고 아세톤 및 이어서 아세언 : 물=7 : 3으로 실리카 겔 컬럼크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유한 분획을 농축시키고 잔류물을 동결건조시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₁₆N₉O₇S₂Na_˙5H₂O :

계산치(％) : C; 37.99, H; 3.77, N; 18.12.

실측치(％) : C; 38.18, H; 3.33, N; 17.15.

IR스펙트럼

: 2240, 1760, 1600, 1520, 1400, 1360, 1045.

NMR스펙트럼(D₂O) δ : 3.16 및 3.59(2H,ABq,J=18Hz), 5.24(1H,d,J=4.5Hz), 5.38(2H,br.s), 5.86(1H,d,J=4.8Hz), 8.2∼9.0(4H,m), 9.8(1H,br.s).

[실시예 128]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

ⅰ) 2-(5-클로로-2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트산을 참고예 29에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.

IR스펙트럼

: 3300, 1770, 1700, 1620, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.27(3H,t,J=7Hz), 2.20(3Hz), 3.3 및 3.8(2H,m), 3.62(2H,s), 4.17(2H,q,J=7Hz), 4.83 및 5.09(2H,ABq,J=5Hz 및 8Hz), 6.63(1H,br.s), 7.24(2H,br.s), 9.50(1H,d,J=8Hz).

ⅱ) 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₂H₂₀ClN₇O₅S_2˙2H₂O :

계산치(％) : C; 44.18, H; 4.04, N; 16.39

실측치(％) : C; 44.04, H; 3.87, N; 16.13

IR스펙트럼

: 3400, 1765, 1605, 1520

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.20(3H,t,J=7Hz), 3.00 및 3.43(2H,ABq,J=17Hz), 4.08(2H,q,J=7Hz), 4.99(1H,d,J=5Hz), 5.2∼5.6(2H,m), 5.62(1H,d.d,J=5Hz 및 8Hz), 7.34(2H,br.s), 7.4∼7.6(1H,m), 7.9∼8.1(1H,m), 8.4∼8.8(3H,m), 8.8∼9.0(1H,m), 9.40(1H,d,J=8Hz).

[실시예 129]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(2-클로로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

ⅰ) 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-(2-클로로에톡시이미노)아세트산 및 N-클로로숙신이미드를 참고예 37에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 2-(2-클로로아세트아미도-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(2-클로로에톡시이미노)아세트산을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1720, 1650, 1530.

ⅱ) ⅰ)에서 수득한 2-(2-클로로아세트아미도-5-클로로-티아졸-4-일)-2(Z)-(2-클로로에톡시이미노)아세트산을 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산과 참고예 29에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(2-클로로에톡시이미노)아세트아미도)-3-(3-옥소부티실옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.

IR스펙트럼

: 3300, 1765, 1700, 1615, 1525.

ⅲ) 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(2-클로로에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₁₉Cl₂N₈O₅S_2˙3H₂O :

계산치(％) : C; 43.09, H; 3.93, N; 17.48

실측치(％) : C; 42.89, H; 3.69, N; 17.21

IR스펙트럼

: 3400, 1760, 1610, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.00 및 3.46(2H,ABq,J=18Hz), 3.6∼3.9(2H,m), 4.1∼4.4(2H,m), 5.00(1H,d,J=5Hz), 5.12∼5.27(2H,ABq,J=13Hz), 5.60(1H,d.d,J=5Hz 및 8Hz), 7.25(2H,br.s), 7.4∼7.6(1H,m), 7.9∼8.1(1H,m), 8.3∼8.7(3H,m), 8.8∼9.0(1H,m), 9.38(1H,d,J=8Hz).

[실시예 130]

7β-[2-(2-아미노옥사졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

ⅰ) 8.25g의 2-(2-클로로아세트아미도옥사졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트산을 60ml의 디클로로메탄에 현탁시킨 현탁액을-30℃로 냉각시키고, 6.23g의 오염화인을 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 5분동안, 빙냉하에 30분동안 교반한다. 반응 혼합물에 100ml의 헥산을 가하고 분리된 침전물을 여과에 의해 수집하여 상응하는 염화물을 수득한다. 8.1g의 7β-아미노세파로스포란산 및 14.8ml의 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드를 디클로로메탄에 용해시킨 용액에 상기 산 염화물을 빙냉하에 가하고 혼합물을 1시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 200ml의 빙냉수에 붓고 10분동안 교반한후에 중탄산나트륨을 가하여 혼합물의 pH를 2로 조절하고 300ml의 메틸에틸케톤으로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켜 6.7g의 조 7β-[2-(2-클로로아세트 아미도옥사졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]세팔로스포란산을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1780, 1730, 1625, 1520, 1380.

NMR스펙트럼(d₆-아세톤-D₂O) δ : 1.32(3H,t,J=7Hz), 2.04(3H,s), 3.44 및 3.70(2H,ABq,J=18Hz), 4.38(2H,s), 4.40(2H,q,J=7Hz), 4.82 및 5.60(2H,J=7Hz), 4.82 및 5.60(2H,J=13Hz), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.88(1H,d,J=5Hz 및 7Hz), 8.42(1H,s).

ⅱ) 6.5g의 7β-(2-클로로아세트아미도옥사졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]세팔로스포란산, 3.16g의 소듐 N-메틸디티오카르바메이트 및 1.0g의 중탄산나트륨을 50％수성 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액을 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 100ml의 에틸 아세테이트로 진탕하고, 수성층을 분리하여 각각 100ml의 에틸 아세테이트로 2번 세척한 다음, 수성 에탄올을 사용하여 MCI GEL CHP20P(150∼300mesh, 일본국 미쓰비시 화학공업사 제조)컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유한 용출액을 동결 건조시켜 2.8g의 소듐 7β-[2-(2-아미노옥사졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]세팔로스포라네이트를 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₁₈N₅O₈SNa_˙2H₂O :

계산치(％) : C; 39.92, H; 4.34, N; 13.69.

실측치(％) : C; 39.76, H; 4.21, N; 13.64.

IR스펙트럼

: 1760, 1660, 1620, 1510, 1400.

NMR스펙트럼(d₆-아세톤-D₂O) δ : 1.40(3H,t,J=7Hz), 2.14(3H,s), 3.38 및 3.71(2H,ABq,J=18Hz), 4.46(2H,q,J=7Hz), 4.88 및 5.08(2H,ABq,J=13Hz), 5.24(1H,d,J=5Hz), 5.92(1H,d,J=8Hz), 8.14(1H,s).

ⅲ) 1.0g의 소듐 7β-[2-(2-아미노옥사졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]세팔로스포라네이트, 2g의 이미다조[1,2-a]피리딘 및 2g의 요오드화 나트륨을 20ml의 50％수성아세토니트릴 용해시킨 혼합물을 70℃에서 4시간동안 가열하고 반응 혼합물을 500ml의 아세톤 : 물=8 : 1 및 이어서 아세톤 : 물=3 : 1을 용리액으로 사용하여 실리카 겔(50g) 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유한 용출액을 농축시키고 잔류물을 물 및 이어서 수성 에탄올을 사용하여 MCI GEL CHP 20P컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유한 분획을 농축시키고 잔류물을 동결 건조시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₁₂H₂₁N₇O₆S_˙7/2H₂O :

계산치(％) : C; 45.99, H; 4.91, N; 17.06.

실측치(％) : C; 46.00, H; 4.80, N; 16.77.

IR스펙트럼

: 1765, 1660, 1620, 1535, 1450, 1385, 1360.

NMR스펙트럼(d₆-아세톤-D₂O) δ : 1.37(3H,t,J=7Hz), 3.18 및 3.63(2H,ABq,J=18Hz), 4.42(2H,q,J=7Hz), 5.23(1H,d,J=5Hz), 5.47(2H,br.s), 5.88(1H,d,J=5Hz), 7.58(1H,d,J=7Hz), 7.9∼8.5(4H,m), 8.86(1H,d,J=6Hz), 8.10(1H,s).

[실시예 131]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-[(이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

ⅰ) 참고예 42에 기재된 것과 동일한 방법으로 13g의 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트산 및 10.7g의 셀레늄 디옥시드로부터 제조한 2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-옥소아세트산을 에탄올(100ml)에 용해시킨 용액에 6.2g의 O-t-부톡시카르보닐메틸히드록실아민(14g의 N-t-부톡시카르보닐메톡시프탈이미드 및 2.3g의 메틸히드라진으로부터 제조)을 빙냉하에 가하고, 이어서 에탄올을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 진탕한다. 유기층을 분리하고 중탄나트륨을 수용액으로 추출한다. 수성 추출물을 1N-HCl로 산성화 시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이어서 용매를 증발시키고 잔류물을 헥산으로 결정화 시킨 후 여과 및 건조시켜 11g의 2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산을 수득한다.

융점 128℃(분해)

NMR스펙트럼(CDCL₃) δ : 1.43(9H,s), 1.55(9H,s), 4.73(2H,s).

ⅱ) 13g의 2-(t-부톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산을 100ml의 디클로로메탄에 용해시킨 용액에 7g의 오염화인을 가하고, 혼합물을 빙냉하에서 20분동안 교반한다. 반응 혼합물을 건조되도록 증발시키고 잔류물에 헥산을 가한 다음 용매를 다시 증발 시킨다. 잔류물 5ml의 디클로로메탄에 용해시키고 10g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 16g의 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드를 200ml의 디클로로메탄안에서 실온에서 1시간동안 반응시켜 제조한 용액에 상기 용액을 빙냉하에 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반하고 이어서 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 300ml의 에틸 아세테이트에 용해하고 용액을 물로 세척한후 무수황산 마그네슘으로 건조 시킨다. 이어서 용매를 증발시키고 잔류물을 헥산으로 파쇄한다. 불용물질을 여과에 의해 수집하여 23g의 7β-[2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥수부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다.

iii) ii)에서 수득한 화합물 총량 50ml의 트리플루오로아세트산에 빙냉하에 가한다. 이어서 냉각-욕기를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 반응 혼합물을 건조되도록 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 파쇄한다. 불용물질을 여과에 의해 수집하여 12g의 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 여과물을 건조되도록 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르를 가한 후 불용물질을 여과하여 5g의 동일한 목적 화합물을 회수한다.

IR스펙트럼

: 1760, 1720, 1630, 1520, 1400, 1310, 1180, 1145.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.20(3H,s), 3.41 및 3.65(2H,ABq,J=18Hz), 3.63(2H,s), 4.65(2H,s), 4.78 및 5.07(2H,ABq,J=12Hz), 5.15(1H,d,J=4.8Hz), 5.85(1H,d.d,J=4.8Hz 및 8Hz), 8.10(2H,br.s), 9.48(1H,d,J=8Hz).

ⅳ) 10ml의 아세토니트릴 및 10ml의 물의 혼합물에 1g의 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 1g의 이미다조[1,2-a]피리딘 및 1g의 요오드화 나트륨을 가하고, 70∼75℃로 유지되는 오일 욕기에서 1.5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실시예 42에서와 같이 반응시켜 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₁₇N₈O₇S₂Na_˙5H₂O :

계산치(％) : C; 42.79, H; 3.08, N; 19.01.

실측치(％) : C; 42.88, H; 3.64, N; 17.55.

IR스펙트럼

: 1760, 1600, 1520, 1400, 1305, 1050.

NMR스펙트럼(D₂O) δ : 3.16 및 3.53(2H,ABq,J=18Hz), 5.22(1H,d,J=4.8Hz), 5.32(2H,BR.S), 5.86(1H,d,J=4.8Hz), 7.40∼8.80(6H,m).

[실시예 132]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)]-3-세펨-카르복실레이트

실시예 128에서 수득한 화합물 및 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₃H₁₉ClN₈O₅S_2˙3H₂O :

계산치(％) : C; 43.09, H; 3.93, N; 17.48.

실측치(％) : C; 43.19, H; 3.69, N; 17.39.

IR스펙트럼

: 3350, 2250, 1760, 1610, 1520.

NMR스펙트럼(D₂O) δ : 1.20(3H,t,J=7Hz), 2.99 및 3.46(2H,ABq,J=18Hz), 4.07(2H,q,J=7Hz), 5.00(1H,d,J=5Hz), 5.30 및 5.53(2H,ABq,J=15Hz), 5.64(1H,d.d,J=5Hz 및 8Hz), 7.33(2H,br.s), 8.2 및 9.0(4H,m), 9.41(1H,d,J=8Hz), 9.78(1H,br.s).

[실시예 133]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노소듐 염.

참고예 39에서 수득한 화합물 및 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 84에 기재된 것과 유사한 방법으로 상술한 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₂₅H₂₀ClN₈O₇S_2˙7/2H₂O :

계산치(％) : C; 40.99, H; 3.71, N; 15.29.

실측치(％) : C; 41.09, H; 3.62, N; 15.12.

IR스펙트럼

: 2250, 1760, 1600, 1520, 1400.

NMR스펙트럼(d_2-DMSO) δ : 1.21(6H,br.s), 2.05 및 2.45(2H,ABq,J=18Hz), 4.98(1H,d,J=5Hz), 5.2 및 5.7(2H,m), 5.73(1H,d.d,J=5Hz 및 9Hz), 7.30(2H,br.s), 8.2 및 8.9(4H,m), 9.87(1H,br.s), 11.45(1H,d,J=9Hz).

[실시예 134]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5-아미노-3-카르복시-2-메틸아미다조[1,2-a]피리디늄-1-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 5-아미노-3-카르복시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응하여 상술한 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼

: 1760, 1670, 1610, 1530.

NMR스펙트럼(d_2-DMSO) δ : 2.34(3H,s), 3.09 및 3.46(2H,ABq,J=10Hz), 3.80(3H,s), 5.01(1H,d,J=4.5z), 5.14∼5.70(3H,m), 6.73(1H,s), 7.98∼8.4 (2H,m).

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅳ)'의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 2,3-또는 3,4-위치에 축합고리를 형성하는 임의로 치환된 이미다졸 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.

   

   

   [상기식 중, R⁰는 ①식

   

   (식중, R¹는 아미노 또는 보호된 아미노기이고 : R²는 수소 또는 할로겐이며; R³(a)카르복실, C_1-10알콕시-카르보닐, 할로겐, 카르바모일, C_3-10시클로알킬, C_6-10아릴, 히드록실 또는 C_1-6알콕시로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기, (b)C_2-6알케닐기, (c)C_2-6알키닐기 또는 (d)C_3-10시클로알킬기이고; n은 0또는 1이다)의 기, ②2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(C_1-4알칼노일아미노) 아세틸, ③ 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(C_1-3알카노일아미노)아세틸, ④ C_1-6알콕시-카르보닐기, ⑤C_1-6알카노일기, ⑥ 2-(2-아미노옥사졸-4-일)-2-(C_1-6알콕시이미노)아세틸, 또는 ⑦ 수소이고; Z는 S또는 S→O이며;

   

   는 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_7-19아르알킬옥시, C_1-6알킬티오, 아미노, 디-C_1-6알킬아미노 C_1-6알킬, 시클릭 아미노 C_1-6알킬, 니트로, 할로겐, 시아노, 시아노 C_1-6알킬, C_1-10알콕시-카르보닐, 카르복실, 카르바모일, 히드록시, C_1-6알카노일아미노, 히드록시이미노메틸 또는 할로게노 C_1-6알킬로 치환될 수 있으며 벤젠 고리와 축합될 수 있는 이미다조[1,2-a]피리디늄-1-일, 이미다조 [2,1-a]피리다지늄-1-일, 이미다조[1,5-a]피리디늄-2-일, 이미다조[1,2-b] [1,3,4]티아디아졸륨-7-일, 이미다조[1,2-c]피리미디늄-1-일, 이미다조[1,2-a]피리미디늄-1-일 또는 이미다조[2,1-b]티아졸륨-7-일기이고; R⁵는 히드록실기, 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 치환된 카르바모일옥시기 또는 할로겐원자이다].