ES2272795T3 - 7-alquildieno-3-sustituidos-3-cefem-4-carboxilatos como inhibidores de beta-lactamasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I): en la que: R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1¿C10), alquenilo (C2¿C10), alquinilo (C2¿10), cicloalquilo (C3¿C8), alcoxi (C1¿C10), alcanoilo (C1¿C10), alcanoiloxi (C1¿C10), alcoxicarbonilo (C1¿C10), arilo, heterociclo, halo, ciano, nitro, -COORe'', -C(=O)NRfRg, -OC(=O)NRfRg, NRfRg, ó ¿S(O)nRh; R3 es ¿S(O)nRh; R4 es hidrógeno; A es tio, sulfinilo, o sulfonilo; cada n es independientemente 0, 1, ó 2; cada Re es independientemente hidrógeno, o alquilo (C1¿C10); cada Rf y Rg es independientemente hidrógeno, alquilo (C1¿C10), alcoxi (C1¿C10), fenilo, bencilo, fenetilo, alcanoilo (C1¿C10), o -C(=O)NRfRg en la que Rf y Rg forman un anillo que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno en el anillo ¿NRe-; cada Rh es independientemente alquilo (C1¿C10), o arilo; y en la que cualquier alquilo (C1¿C10), alquenilo (C2¿C10), alquinilo (C2¿10), cicloalquilo (C3¿C8), alcoxi (C1¿C10), alcanoilo (C1¿C10), alcanoiloxi (C1¿ C10), o alcoxicarbonilo (C1¿C10) de R1 o R2 se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxy, ciano, cianato, nitro, mercapto, oxo, arilo, heterociclo, alquenilo (C2¿C6), alquinilo (C2¿6), alcoxi (C1¿C6), alcanoilo (C1¿C6), alcanoiloxi (C1¿C6), alcanoiloxi (C1¿C6) arilo, alcanoiloxi (C1¿C6) halo, alcanoiloxi (C1¿C6) heterociclo, ariloxi, (heterocicl)oxi, cicloalquilo (C3¿C8), -COORe, -C(=O)NRfRg, o -OC(=O)NRfRg; en la que heterociclo indica un sistema de anillo mono¿, bi¿ o tricíclico saturado o insaturado con 6¿10 elementos que comprende carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno no peróxido, sulfuro y N(X), en el que cada X está ausente o es H, O, (alquilo (C1¿C4), fenilo o bencilo. en la que arilo indica un radical fenilo, o un radical bicíclico carbocíclico orto¿condensado que tiene de nueve a diez átomos de anillo, en el que al menos un anillo es aromático; y en la que cualquier arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi, alquilo (C1¿C6), alcanoilo (C1¿C6), alcanoiloxi (C1¿C6), alcoxicarbonilo (C1¿C6), -COORe, -C(=O)NRfRg, o - OC(=O)NRfRg; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Description
7-alquildieno-3-sustituidos-3-cefem-4-carboxilatos
como inhibidores de \beta-lactamasa.
El mecanismo más importante de resistencia
microbiana a antibióticos de \beta-lactama es la
producción bacteriana de \beta-lactamasas, enzimas
que destruyen hidrolíticamente antibióticos de
\beta-lactama, tales como penicilinas y
cefalosporinas. Este tipo de resistencia se puede transferir
horizontalmente por medio de plásmidos que son capaces de dispersar
rápidamente la resistencia, no sólo a otros elementos de la misma
cepa, sino también a otras especies. Debido a esta rápida
transferencia de genes, un paciente puede infectarse con organismos
distintos, poseyendo cada uno la misma
\beta-lactamasa.
Las enzimas \beta-lactamasas
se han organizado en cuatro clases moleculares: A, B, C y D, basadas
en secuencia de aminoácidos. La clase A, que incluye RTEM y la
\beta-lactamasa de Staphylococcus aureus,
la clase C, que incluye la lactamasa derivada de
P-99 Enterobacter cloacae, y la clase D son
serina hidrolasas. Las enzimas de la clase A tienen un peso
molecular de aproximadamente 29 kDa y preferentemente hidrolizan
penicilinas. Las lactamasas de clase B son metaloenzimas y tienen un
perfil de sustrato más ancho que las proteínas de las otras clases.
Las enzimas de clase C incluyen las cefalosporinasas cromosómicas de
la bacteria Gram negativa y tienen pesos moleculares de
aproximadamente 39 kDa. Las enzimas recientemente reconocidas de
clase D presentan un perfil de sustrato único que difiere tanto de
las de clase A como de las de clase C de forma significativa.
Las cefalosporinasas de clase C, en particular,
son responsables de la resistencia de la bacteria Gram negativa a
una diversidad de antibióticos tanto tradicionales como diseñados
recientemente. La especie de Enterobacter, que posee una
enzima de clase C, es ahora la tercera causa mayor de infecciones
nosocomiales en los Estados Unidos. Con frecuencia, esta clase de
enzimas tiene escasas afinidades para los inhibidores de las enzimas
de clase A, tales como ácido clavulánico, un inhibidor comúnmente
prescrito, y para inactivadotes in vitro comunes, tales como
6-\beta-yodopenicilanato.
Una estrategia para superar esta resistencia
bacteriana que se desarrolla rápidamente es la síntesis y
administración de inhibidores de \beta-lactamasa.
Frecuentemente, los inhibidores de \beta-lactamasa
no poseen actividad antibiótica por ellos mismos y por eso se
administran junto con un antibiótico. Un ejemplo de una mezcla
sinergista como tal es el producto vendido con la marca comercial
AUGMENTIN (amoxicilina, clavulanato potásico), que contiene el
antibiótico de amoxicilina y el inhibidor de
\beta-lactamasa, clavulanato potásico.
Buynak, J. D. y col., J. Med. Chem. 1995,
38, 1022-1034 describe que ciertos ácidos
7-alquilidencefalosporánicos han resultado poseer
actividad inhibidora de \beta-lactamasa.
El documento WO96/17849 describe un género de
derivados del ácido 7-alquilidencefalosporánico y
que algunos de los ácidos
7-alquilidencefalosporánicos han resultado poseer
actividad inhibidora de \beta-lactamasa.
El documento WO00/63213 describe que algunos
derivados del ácido 7-alquilidencefalosporánico
3-sustituido poseen actividad inhibidora de
\beta-lactamasa. También describe un género de
derivados del ácido
7-alquiliden-cefalosporánico
2-sustituido que tienen
3-sustituyentes definidos de forma más amplia.
Buynak, J. D. y col., Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2000, 10, 847-851 describe algunos
7-alquilidin-cefams
2-sustituidos y su evaluación como inhibidores de
beta-lactamasa.
Buynak, J. D. y col., Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2000, 10, 853-857 describe la evaluación de
algunos derivados del ácido
7-alquilidencefalosporánico
3-sustituido como inhibidores de
beta-lactamasa.
Chrichlow, G. V. y col. Biochemistry
2001, 40, 6233-6239 describe un posible mecanismo de
acción en forma de un inhibidor de beta lactamasa de un derivado del
ácido 7-alquilidencefalosporánico que soporta un
sustituyente -CH=CHCONH_{2} en la posición 3.
Existe una necesidad continuada de inhibidores
de \beta-lactamasa nuevos, y en particular, de
inhibidores de \beta-lactamasa que se puedan
coadministrar con un antibiótico de
\beta-lactama.
Las Figuras 1-6 ilustran la
preparación de compuestos representativos de la invención.
La invención proporciona un compuesto de fórmula
(I):
en la
que:
- R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2}-C_{10}), alquinilo (C_{2-10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), alcanoilo (C_{1}-C_{10}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}), arilo, heterociclo, halo, ciano, nitro, -COOR_{e'}, -C(=O)NR_{f}Rg, -OC(=O)NR_{f}R_{g}, NR_{f}R_{g}, ó -S(O)_{n}R_{h};
- R_{3} es -S(O)_{n}R_{h;}
- R_{4} es hidrógeno;
- A es tio, sulfinilo, o sulfonilo;
- cada n es independientemente 0, 1, ó 2;
- cada R_{e} es independientemente hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{10});
- cada R_{f} y R_{g} es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), fenilo, bencilo, fenetilo, alcanoilo (C_{1}-C_{10}), o -C(=O)NR_{f}R_{g} en la que R_{f} y R_{g} forman un anillo que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno en el anillo -NR_{e}-;
- cada R_{h} es independientemente alquilo (C_{1}-C_{10}), o arilo; y
- en la que cualquier alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2}-C_{10}), alquinilo (C_{2-10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{10}), alcanoilo (C_{1}-C_{10}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{10}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}) de R_{1} o R_{2} se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxy, ciano, cianato, nitro, mercapto, oxo, arilo, heterociclo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcanoilo (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) arilo, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) halo, alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}) heterociclo, ariloxi, (heterocicl)oxi, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -COOR_{e}, -C(=O)NR_{f}R_{g}, o -OC(=O)NR_{f}R_{g}; y
- en la que cualquier arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoilo (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi (C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), -COOR_{e}, -C(=O)NR_{f}R_{g}, o -OC(=O)NR_{f}R_{g}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable, así como una composición
farmacéutica como tal que además comprende un antibiótico de
\beta-lactama.
La invención también proporciona un compuesto de
la fórmula (I) para usar en terapia médica (preferiblemente para
usar en la inhibición de una \beta-lactamasa en un
mamífero, o para tratar una infección bacteriana resistente a
\beta-lactama en un mamífero), así como el uso de
un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento
útil para inhibir una \beta-lactamasa en un
humano.
La invención también proporciona procedimientos
e intermedios descritos en la presente memoria descriptiva que son
útiles para preparar inhibidores de
\beta-lactamasa de la fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (I) son útiles como
inhibidores de \beta-lactamasa para aplicaciones
terapéuticas. También son útiles como herramientas farmacéuticas
para estudios in vitro o in vivo para investigar los
mecanismos de resistencia antibiótica, para ayudar en la
identificación de otros agentes antibióticos terapéuticos o
inhibidores de \beta-lactamasa, para identificar
que \beta-lactamasas se están expresando mediante
un microorganismo dado, o para inhibir selectivamente una o más
\beta-lactamasas en un microorganismo.
Las siguientes definiciones se usan, a menos que
se describa lo contrario: halo es flúor, cloro, bromo o yodo.
Alquilo, alcoxi, alquenilo, y similares, indican tanto grupos
lineales como ramificados. Arilo indica un radical fenilo, o un
radical bicíclico carbocíclico orto-condensado que
tiene aproximadamente de nueve a diez átomos de anillo, en el que al
menos un anillo es aromático. Heterocíclo indica un sistema de
anillo mono-, bi- o tricíclico saturado o insaturado con
6-10 elementos que comprende carbono y 1, 2, 3 ó 4
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno no
peróxido, sulfuro y N(X), en el que cada X está ausente o es
H, O, (alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo.
El término "heterocliclo" incluye "Heteroarilo", que
indica un radical unido por medio de un anillo de carbono de un
anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos de
anillo compuestos por carbono y de uno a cuatro heteroátomos, cada
uno seleccionado del grupo que consiste en oxígeno no peróxido,
sulfuro y N(X), en el que cada X está ausente o es H, O,
(alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo, así
como un radical de un heterociclo bicíclico
orto-condensado de aproximadamente ocho a diez
átomos de anillo derivados de este, particularmente, un derivado de
benceno o uno derivado de condensar un dirradical propileno,
trimetileno o tetrametileno a este. Un heteroarilo es, por ejemplo,
un radical piridilo.
El término "potenciar" la actividad de un
antibiótico de \beta-lactama se refiere a mejorar
o aumentar la actividad antibiótica de la comparada de una forma
significante y medible estadísticamente en lo que se refiere a la
actividad demostrada por el compuesto en ausencia de un compuesto de
la invención.
Las letras "BH" o "bhl" representan un
éster de bencidrilo.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que
los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden
existir en y aislarse en formas racémicas y activas ópticamente.
Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Es necesario
entender que la presente invención abarca cualquier forma racémica,
activa ópticamente, polimórfica, o estereoisomérica, o mezclas de
las mismas, de un compuesto de la invención, que posee las
propiedades útiles descritas en la presente memoria descriptiva,
conociéndose bien en la técnica cómo preparar formas activas
ópticamente (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por
técnicas de recristalización, por síntesis de materiales de partida
ópticamente activos, por síntesis quiral, o por separación
cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y cómo
determinar actividad inhibitoria de
\beta-lactamasa usando las pruebas convencionales
descritas en la presente memoria descriptiva, o usando otras pruebas
similares que se conocen bien en la técnica.
Los valores específicos que se enumeran a
continuación para radicales, sustituyentes e intervalos, son sólo
para ilustrar; no excluyen otros valores definidos ni otros valores
dentro de los intervalos definidos para los radicales y
sustituyentes.
De manera específica, alquilo
(C_{1}-C_{6}) puede ser metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, o
hexilo; aquilo (C_{1}-C_{10}) puede ser metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, pentilo, 3-pentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, o decilo; cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) puede ser ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclooctilo;
alcoxi (C_{1}-C_{10}) puede ser metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi,
hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, o deciloxi; alcoxi
(C_{1}-C_{6}) puede ser metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi, o
hexiloxi; alquenilo (C_{2}-C_{10}) puede ser
vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
4-pentenilo, 1-hexenilo,
2-hexenilo, 3-hexenilo,
4-hexenilo, 5-hexenilo,
1-heptenilo, 2-hepetenilo,
3-hepetenilo, 4-hepetenilo,
5-hepetenilo, 6-hepetenilo,
1-octenilo, 2-octenilo,
3-octenilo, 4-octenilo,
5-octenilo, 6-octenilo,
7-octenilo, 1-nonenilo,
2-nonenilo, 3-nonenilo,
4-nonenilo, 5-nonenilo,
6-nonenilo, 7-nonenilo,
8-nonenilo, 1-decenilo,
2-decenilo, 3-decenilo,
4-decenilo, 5-decenilo,
6-decenilo, 7-decenilo,
8-decenilo, 9-decenilo, alquinilo
(C_{2}-C_{10}) puede ser etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 1-hexinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo, 5-hexinilo,
1-heptinilo, 2-heptinilo,
3-heptinilo, 4-heptinilo,
5-heptinilo, 6-heptinilo,
1-octinilo, 2-octinilo,
3-octinilo, 4-octinilo,
5-octinilo, 6-octinilo,
7-octinilo, 1-noninilo,
2-noninilo, 3-noninilo,
4-noninilo, 5-noninilo,
6-noninilo, 7-noninilo,
8-noninilo, 1-decinilo,
2-decinilo, 3-decinilo,
4-decinilo, 5-decinilo,
6-decinilo, 7-decinilo,
8-decinilo, o 9-decinilo, alcanoilo
(C_{1}-C_{10}) puede ser acetilo, propanoilo,
butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo,
o decanoilo; alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10})
puede ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo,
hexiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo,
noniloxicarbonilo, o deciloxicarbonilo, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{10}) puede ser formiloxi, acetoxi,
propanoiloxi, butanoiloxi, isobutanoiloxi, pentanoiloxi,
hexanoiloxi, heptanoiloxi, octanoiloxi, nonanoiloxi, o decanoiloxi;
arilo puede ser fenilo, indenilo, naftilo; heterociclo puede ser
benztriazolilo, triacinilo, oxazoilo, isoxazolilo, oxazolidinoilo,
isoxazolidinoilo, tiazolilo, isotiazoilo, pirazolilo, imidazolilo,
pirrolilo, piracinilo, piridinilo, morfolinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, indolilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, o piperacinilo; y heteroarilo puede
ser, por ejemplo, furilo, imidazolilo, triazolilo, triacinilo,
oxazoilo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazoilo, pirazolilo, pirrolilo,
piracinilo, tetrazolilo,
1-metil-1H-tetrazol-5-ilo,
piridilo, (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido),
indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su
N-óxido).
Específicamente, A es sulfonilo
(-SO_{2}-).
Específicamente, R_{1} es arilo, heterociclo,
o -COOR_{e}.
Específicamente, R_{1} es
2-piridilo, o -COOR_{e}.
Específicamente, R_{2} es hidrógeno.
Específicamente, R_{3} es
S(O)_{2}R_{h},.
Específicamente, R_{3} es
S(O)_{2}R_{h},; en el que R_{h} es metilo o
fenilo.
Específicamente, R_{3} es SR_{h},.
Específicamente, R_{3} es SR_{h},; en el que
R_{h} es metilo o fenilo.
Otro compuesto específico es un compuesto de la
fórmula (I) en la que A es sulfonilo (-SO_{2}-); R_{1} es
2-piridilo, carboxi o
terc-butoxicarbonilo; R_{2} es hidrógeno; y
R_{3} es hidrógeno, -SPh o -SO_{2}Ph; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto más específico de la fórmula (I) es
una sal farmacéuticamente aceptable formada a partir de un ácido
carboxílico de la fórmula (I), en la que R_{4} es hidrógeno. Más
preferida es una sal en la que R_{4} se ha sustituido por un ión
de sodio o de potasio. El término sales farmacéuticamente aceptables
también incluye poli sales (por ejemplo, di- o
tri-sales) de un compuesto de la fórmula (I).
Los procedimientos e intermedios nuevos útiles
para preparar compuestos de la fórmula (I) se proporcionan en forma
de otras realizaciones de la invención y se ilustran mediante los
siguientes procedimientos en los que los significados de los
radicales genéricos son como los proporcionados anteriormente, a
menos que se califique otra cosa.
Los compuestos representativos se prepararon
como se indica en las Figuras 1 a 3.
3-hidroxi-3-cefem 1
disponible en el mercado se convirtió en los haluros 3a, 3b y 3c
empleando el procedimiento de Farina (Farina y col., J. Org.
Chem. 54, 4962-4966 (1989)). El grupo
fenilacetilo se extrajo tras el tratamiento con PCl_{5} para
producir aminas libres 4a, 4b, y 4c, respectivamente. Estas se
convirtieron en los correspondientes
7-oxo-3-cefem y
posteriormente en los
7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem
5a, 5b y 5c. Estos se oxidaron fácilmente a las sulfonas
correspondientes tras el tratamiento con mPCBA en exceso y el
carboxilato de la posición 4 desprotegido por el tratamiento con TFA
(seguido de neutralización con bicarbonato) para producir las sales
de sodio correspondientes 7a, 7b y 7c.
El yoduro 6c también fue útil para producir
otros análogos C3 sustituidos a través de reacciones de acoplamiento
de Stille con organoestannanos seleccionados, como se muestra en la
Figura 2. Tales reacciones resultaron en la producción de sulfuros
C3 representativos que también se desprotegieron, como se muestra en
la Figura 2. Los sulfuros C3 8a y 8b también pudieron oxidarse a
los compuestos sulfonilos C3 correspondientes y desprotegerse para
producir las sales de sodio correspondientes como se muestra en la
Figura 3.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
preparar mediante el uso de procedimientos similares a los descritos
en la presente memoria descriptiva, así como técnicas sintéticas
convencionales.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula (I), en la que R_{4} se ha sustituido por
un catión farmacéuticamente aceptable (por ejemplo un ión de sodio o
de potasio) pueden prepararse de forma conveniente a partir de un
compuesto correspondiente de la fórmula (I), en la que R_{4} es
hidrógeno, por reacción con una base adecuada.
Un intermedio útil para preparar un compuesto de
la fórmula (I), en la que R_{4} es hidrógeno, es un compuesto
correspondiente en el que R_{4} se ha sustituido por un grupo de
protección carboxi adecuado capaz de retirarse. Tales grupos de
protección se conocen bien en la técnica, por ejemplo, véase Greene,
T. W.; Wutz, P.G.M. Protecting Groups In Organic Synthesis,
segunda edición, 1991, Nueva York, John Wiley & Sons, Inc. Los
grupos de protección preferidos incluyen alquilo
(C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquinilo
(C_{2-10}), arilo, bencilo, o bencidrilo.
Asimismo, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en
la que R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen cualquiera de los valores,
valores específicos, o valores preferidos definidos en la presente
memoria descriptiva, y en la que R_{4} es alquilo
(C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquinilo
(C_{2-10}), arilo, bencilo, y bencidrilo.
Un compuesto de la fórmula (I), en la que A es
sulfonilo (-SO_{2}-), puede prepararse por oxidación de un
compuesto correspondiente de la fórmula (I), en la que A es tio
(-S-), por ejemplo, usando ácido
meta-cloroperbenzoico (mCPBA).
Un compuesto de la fórmula (I), en la que A es
sulfinilo (-SO-), puede prepararse por oxidación de un compuesto
correspondiente de la fórmula (I), en la que A es tio (-S-), usando
un equivalente de una agente de oxidación aceptable, por ejemplo,
mCPBA.
Un compuesto de la fórmula (I), en la que
R_{3} es -SR_{h}, puede prepararse por combinación de un
compuesto correspondiente de la fórmula (I), en la que R_{3} es
halo, con un organoestannano de la fórmula
(R_{a})_{3}Sn-R_{3} y un catalizador,
para proporcionar el compuesto de la fórmula (I). Por consiguiente,
la invención también proporciona un procedimiento para preparar un
compuesto de la fórmula (I), en la que R_{3} es -SR_{h}, y
R_{4} es hidrógeno, que comprende: la combinación de un compuesto
correspondiente de la fórmula (I), en la que R_{3} es halo y
R_{4} es un grupo de protección, con un organoestannano de la
fórmula (R_{a})_{3}Sn-R_{3} y un
catalizador, para proporcionar un compuesto de la fórmula (I), en la
que R_{3} es -SR_{h},; y R_{4} es un grupo de protección, la
supresión del grupo de protección R_{4} para proporcionar el
compuesto de la fórmula (I), en la que R_{3} es -SR_{h}, y
R_{4} es hidrógeno. En una realización, el catalizador comprende
paladio (por ejemplo, Pd_{2}(dba)_{2}). En otra
realización R_{a} es metilo, etilo, propilo, o butilo.
Muchos de los materiales de partida empleados en
los procedimientos sintéticos descritos anteriormente están
disponibles en el mercado o se reseñan en la bibliografía
científica. Puede ser conveniente usar opcionalmente un grupo de
protección durante todos o parte de los procedimientos sintéticos
anteriormente descritos. Tales grupos de protección y procedimientos
para su introducción y supresión se conocen bien en la técnica.
Véase Greene, T. W.; Wutz, P.G.M. Protecting Groups In Organic
Synthesis, segunda edición, 1991, Nueva York, John Wiley &
Sons, Inc.
En casos en los que los compuestos son
suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas
no tóxicas estables, la administración de los compuestos en forma de
sales puede ser adecuada. Son ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables las sales de adición de ácidos orgánicos formadas con
ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo,
tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato,
succinato, benzoato, ascorbato,
\alpha-cetoglutarato, y
\alpha-glicerofosfato. Las sales inorgánicas
adecuadas también pueden formarse, incluyendo sales de clorhidrato,
sulfato, nitrato, bicarbonato, y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
obtenerse usando procedimientos convencionales bien conocidos en la
técnica, por ejemplo, por reacción de un compuesto suficientemente
básico, tal como una amina con un ácido adecuado que proporciona un
anión fisiológicamente aceptable. También se pueden preparar sales
de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de
metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio) de ácidos
carboxílicos.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
formular como composiciones farmacéuticas y administrarse a un
huésped mamífero, tal como un paciente humano en una diversidad de
formas adaptadas a una vía seleccionada de administración, esto es,
por vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, tópica, o
subcutánea.
Asimismo, los presentes compuestos pueden
administrarse sistémicamente, por ejemplo, por vía oral, junto con
portador farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o
un vehículo digerible asimilable. Pueden estar encerrados en
cápsulas con recubrimiento de gelatina dura o suave, se pueden
comprimir en comprimidos, o pueden incorporarse directamente en la
comida de la dieta del paciente. Para administración oral
terapéutica, el compuesto activo puede combinarse con uno o más
excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos
bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, siropes,
obleas, y similares. Tales composiciones y preparaciones deberían
contener al menos el 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de
composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse y puede
estar de forma conveniente entre aproximadamente el 2% hasta
aproximadamente el 60% del peso de una forma de dosificación
unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales
composiciones terapéuticamente útiles es tal que se puede obtener un
nivel de dosificación efectivo.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y
similares, también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales
como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina;
excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante, tal
como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares;
un lubricante tal como estearato de magnesio; y también se puede
añadir un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o
aspartamo o un agente aromatizante tal como pipermín, aceite de
gaulteria, o aromatizantes de cereza. Cuando la forma de
dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los
materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un
aceite vegetal o un polietilenglicol. Otros materiales diversos
pueden estar presentes en forma de recubrimientos o si no para
modificar la forma física de la forma de dosificación unitaria
sólida. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas se pueden
revestir con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un
sirope o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o
fructosa en forma de un agente edulcorante, metilo y propilparabenos
en forma de conservantes, un colorante y aromatizante tal como aroma
de cereza o de naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la
preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debería ser
farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxica en las
cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse
en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo también se puede administrar
por vía intravenosa o intraperitoneal por infusión o inyección. Las
soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en
agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico. Las
dispersiones también se pueden preparar en glicerol,
polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos y
en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas
preparaciones contienen un conservante para impedir el crecimiento
de microorganismos.
Las formas de dosificaciones farmacéuticas
adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o
dispersiones acuosas estériles, o polvos estériles que comprenden el
ingrediente activo que se adaptan para la preparación extemporánea
de soluciones o dispersiones infusibles o inyectables estériles,
opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la
forma de dosificación última debería ser estéril, fluida y estable
en condiciones de preparación y almacenamiento. El vehículo o
portador líquido puede ser un solvente o medio de dispersión líquida
que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo,
glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos, y similares),
aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas
adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por
ejemplo, por la formación de liposomas, por el mantenimiento del
tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o por el
uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos
se puede producir por diversos agentes antibacterianos y
antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido
sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible
incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o
cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones
inyectables puede producirse por el uso en las composiciones de
agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de
aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden
prepararse por incorporación del compuesto activo en la cantidad
necesaria en el solvente apropiado con una diversidad de los otros
ingredientes anteriormente enumerados, según se necesite, seguido de
esterilización por filtro. En el caso de polvos estériles para la
preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos
preferidos de preparación son técnicas de secado en vacío y de
secado por congelación, que producen un polvo del ingrediente activo
más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las
soluciones estériles filtradas previamente.
Para administración por vía tópica, los
presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, esto es, cuando
son líquidos. Sin embargo, generalmente será conveniente
administrarlos a la piel en forma de composiciones o formulaciones,
junto con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un
sólido o un líquido.
Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos
divididos finamente tales como talco, arcilla, celulosa
microcristalina, sílice, alúmina, y similares. Los vehículos
líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de
agua-alcohol/glicol, en los que los presentes
compuestos se pueden disolver o dispersar a niveles efectivos,
opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Los
adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos
adicionales pueden añadirse para optimizar las propiedades para un
uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse a
partir de almohadillas absorbentes, usadas para impregnar vendas y
otros vendajes, o pulverizadas sobre la zona afectada usando
pulverizadores tipo bomba o aerosoles.
Los espesantes tales como polímeros sintéticos,
ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos,
celulosas modificadas o materiales minerales modificados, también se
pueden emplear con vehículos líquidos para formar pastas para
extender, geles, pomadas, jabones, y similares, para aplicar
directamente sobre la piel del usuario.
En Jacquet y col. (Patente de EE.UU. nº
4.608.392), Geria (Patente de EE.UU. nº 4.992.478), Smith y col.
(Patente de EE.UU. nº 4.559.157) y Wortzman (Patente de EE.UU. nº
4.820.508) se describen ejemplos de composiciones dermatológicas
útiles que se pueden usar para liberar los compuestos de la
invención a la piel.
Las presentes composiciones también se pueden
preparar en formas adecuadas para la absorción a través de membranas
mucosas de la nariz y de la garganta o tejidos bronquiales y pueden
adoptar convenientemente la forma de pulverizadores en polvo o
líquidos o inhaladores, pastillas, tinturas faríngeas, etc. Para la
medicación de ojos y oídos, las preparaciones se pueden presentar en
forma de cápsulas individuales, en forma líquida o semisólida, o
pueden usarse en forma de gotas, etc. Las aplicaciones por vía
tópica pueden formularse en bases hidrófobas o hidrófilas en forma
de pomadas, cremas, lociones, tinturas, polvos, etc.
Para medicina veterinaria, la composición puede,
por ejemplo, formularse como una preparación intramamaria en bases
de larga actuación o de liberación rápida.
Las dosificaciones útiles de los compuestos de
la invención pueden determinarse comparando su actividad in
vitro, y actividad in vivo en modelos animales. En la
técnica se conocen los procedimientos para la extrapolación de
dosificaciones efectivas en ratones, y otros animales, a humanos;
por ejemplo, véase la Patente de EE.UU. nº 4.938.949.
Por lo general, la concentración del (los)
compuesto(s) de la invención en una composición líquida, tal
como una loción, variará entre aproximadamente 0,1%-25% en peso,
preferiblemente entre aproximadamente 0,5%-10% en peso. La
concentración en una composición sólida o semisólida tal como un gel
o un polvo variará entre aproximadamente el 0,1%-5% en peso,
preferiblemente entre aproximadamente el 0,5%-2,5% en peso.
Las composiciones por dosificación unitaria,
tanto líquidas como sólidas, pueden contener del 0,1% al 99% de
material activo (las 7-viniliden cefalosporinas
presentes y antibióticos opcionales), siendo el intervalo preferido
aproximadamente de 10%-60%. Por lo general, la composición contendrá
desde aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 1.500 mg en peso
de ingrediente activo basado en el peso total de la composición; sin
embargo, en general, es preferible emplear una cantidad de
dosificación que varía entre aproximadamente 250 mg y 1.000 mg. En
la administración por vía parenteral, la dosificación unitaria
normalmente es el compuesto puro en una solución acuosa estéril
ligeramente ácida o en forma de un polvo soluble diseñado para la
solución. Las dosificaciones sencillas para inyección, infusión o
ingestión pueden administrarse, a saber, 1-3 veces
diarias, para conseguir niveles de aproximadamente
0,5-50 mg/kg, para adultos.
La invención proporciona una composición
farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de
la fórmula (I) como se describe anteriormente en la presente memoria
descriptiva; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se describe
anteriormente en la presente memoria descriptiva; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; un antibiótico de
\beta-lactama; y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Las presentes composiciones se presentan preferiblemente
en una forma adecuada para absorción por el tracto
gastrointestinal.
Cualquier antibiótico de
\beta-lactama es adecuado para usar en la
composición farmacéutica de la invención. Los antibióticos de
\beta-lactama que se conocen bien en la técnica
incluyen aquellos descritos por R. B. Morin y M. Gorin., M. Eds.;
Academica Press, Nueva York, 1982: vol. 1-3. Los
antibióticos de \beta-lactama preferidos,
adecuados para usar en la composición farmacéutica de la invención,
incluyen antibióticos de \beta-lactama que se
desactivan preferentemente por parte de las enzimas de
\beta-lactamasa de Clase A y Clase C, por ejemplo,
amoxicilina, piperacilina, ampicilina, ceftizoxima, cefotaxima,
cefuroxima, cefalexina, cefaclor, cefaloridina, y ceftacidima.
La capacidad de un compuesto de la invención
para funcionar en forma de un inhibidor de
\beta-lactamasa puede demostrarse usando la prueba
que se describe a continuación, o usando otras pruebas que se
conocen bien en la técnica. Los compuestos representativos de la
fórmula (I) se evaluaron como inhibidores de
\beta-lactamasa de Clase C de Enterobacter
cloacae P-99, una cefalosporinasa, y
TEM-1, una penicilinasa de Clase A, por análisis de
CI_{50} relativo. El valor CI_{50} representa la concentración
de inhibidor necesaria para efectuar una pérdida del 50% de
actividad de enzima libre. El valor CI_{50} de cada compuesto se
determinó como sigue. Después de una incubación de 10 minutos de una
solución diluida de enzima (2,56 nM) e inhibidor (<0,64 mM),
después se diluyó además 50 mL de una parte alícuota de esta mezcla
de incubación en 1 mL de solución de nitrocefina, y la se midió la
relación de hidrólisis durante un periodo de 1 minuto controlando la
absorbancia de nitrocefina en función del tiempo. Además, los
valores CI_{50} de tazobactama se determinaron como controles
relativos. La información se presenta en la Tabla 1 a continuación
para los compuestos representativos de la fórmula I.
| Actividad inhibitoria de beta-Lactamasa frente a enzimas representativas de Clase A (TEM-1) y Clase C (P99) | ||
| Compuesto | TEM-1 (CI_{50}, \mum) | P99 (CI_{50}, \mum) |
| 9a | 1,065 | 0,059 |
| 9b | 0,012 | 0,0217 |
| 11a | 0,0076 | 0,0907 |
| 11b | 0,0094 | 0,174 |
| tazobactama | 0,25 | 101,6 |
Los presentes inhibidores de
\beta-lactamasa de la fórmula (I) son
particularmente útiles en el tratamiento de infecciones relacionadas
con Enterobacter, Citrobacter y Serratia. Estas
bacterias tienen la capacidad de unirse a las células epiteliales de
la vejiga o riñón (provocando infecciones del tracto urinario) y son
resistentes a múltiples antibióticos, incluyendo amoxicilina y
ampicilina.
Los presentes inhibidores de
\beta-lactamasa de la fórmula (I) también son
útiles en el tratamiento de infecciones relacionadas con neumococos
muy resistentes. Tales enfermedades incluyen otitis media,
sinusitis, meningitis (tanto en niños, como en adultos), bacteremia,
y artritis séptica. Las cepas de neumococos resistentes han
aparecido en muchas partes del mundo. Por ejemplo, en Hungría, el
58% de S. pneumoniae son resistentes a la penicilina, y el
70% de los niños que están colonizados con S. pneumoniae
llevan cepas resistentes que también son resistentes a la
tetraciclina, eritromicina, trimetoprina/sulfametoxazola (TMP/SMX),
y el 30% son resistentes al cloranfenicol. La Klebsiella
pneumoniae (resistente a través de la producción de
\beta-lactamasa) ha producido epidemias en
hospitales de infecciones por lesiones y septicemia.
Otras características de la invención resultarán
evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de
realizaciones ejemplares que se proporcionan para ilustración de la
invención, y no están destinadas para limitar a la misma.
Ejemplos 1-4
(Figura
1)
Este compuesto y los haluros subsiguientes se
prepararon de acuerdo con el procedimiento de Farina (Farina y col.,
J. Org. Chem. 54, 4962-4966 (1989)). Se
enfrió una solución de
3-hidroxi-7-(fenilacetamido)cef-3-em
de bencidrilo (1, 41 g, 84 mmol, disponible en el mercado de Otsuka
Chemical Corp.) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (600 mL) a -78ºC y se
trató con diisopropiletamina seca (15,6 mL, 90 mmol) y anhídrido
trifluorometanosulfónico (14,3 mL, 85 mmol). Después se agitó la
mezcla a -78ºC durante 20 minutos. Después se diluyó la solución con
una adición de 1L de CH_{2}Cl_{2} seco y se suprimió el baño the
enfriamiento. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 1L) y salmuera
(1 x 500 mL). Después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
para producir el triflato deseado (2) en forma de un polvo amorfo
color crema. Producción: 43,5 g (85%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta = 3,42 (d, J = 18 Hz, 1H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 3,75
(d, J = 18 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,91 - 5,87 (m, 1H),
6,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,51 - 7,24 (m, 15H).
A una solución de triflato 2 (10 mmol) en THF
anhidro (100 mL) se añadió LiX anhidro fresco (25 mmol) y la se dejó
la reacción agitándose en argón durante 24h a 36h, mientras se
controlaba el progreso por ^{1}H RMN. Cuando se terminó la
reacción se añadió agua (200 mL) y EtOAc (200 mL) y se lavó la fase
orgánica con agua (2 x 100 mL), seguido de salmuera (1 x 100 mL) y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del solvente produjo
el éster de
3-halo-3-cefem-4-carboxilato
bruto que además se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice.
3-cloro-7-(fenilacetamido)-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (3a). Producción: 90%. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 Hz) \delta = 3,43 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 2H),
3,74 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,84 - 5,81 (m,
1H), 6,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,39 - 7,24 (m, 15H).
3-bromo-7-(fenilacetamido)-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (3b). Producción: 88%. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 Hz) \delta = 3,64 - 3,56 (m, 3H), 3,83 (d, J = 18 Hz, 1H),
5,02 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,81 - 5,78 (m, 1H), 6,21 (d, J = 9 Hz,
1H), 6,97 (s, 1H), 7,41 - 7,25 (m, 15H).
3-yodo-7-(fenilacetamido)-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (3c). Producción: 72%. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 Hz) \delta = 3,67 - 3,56 (m, 2H), 3,70 (d, J = 18,5 Hz, 1H),
3,84 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,85 - 5,81 (m,
1H), 6,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,41 - 7,24 (m, 15H).
A una solución enfriada (0ºC) de PCl_{5} (25
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco se añadió piridina seca (25 mmol)
lentamente mientras se enfriaba la reacción con un baño helado. La
reacción se dejó agitándose a esta temperatura durante 1 hora.
Después se añadió el
fenilacetamido-3-cefem-4-carboxilato
adecuado (3a, 3b ó 3c) en una parte y se dejó que la reacción
continuara agitándose durante 1,5 h. a la misma temperatura. Después
se enfrió la mezcla de la reacción a -78ºC y se añadió MeOH (30 mL)
lentamente y se agitó la reacción durante 1 hora más. Después se la
mezcla de la reacción se dejó calentar lentamente para alcanzar una
temperatura entre -10ºC y 0ºC. Después se añadió agua (30 mL) y se
concentró la solución en vacío para extraer CH_{2}Cl_{2} y la
mayor parte del MeOH. Al residuo restante, se añadió EtOAc (150 mL)
y agua (100 mL) y la fase acuosa se basificó mediante la adición de
NaHCO_{3}. Después se separó la fase orgánica y además se extrajo
la fase acuosa con EtOAc (1 x 50 mL). La fase orgánica combinada se
lavó con agua (1 x 100 mL) seguido de salmuera (1 x 100 mL). Después
se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en
vacío. El producto bruto se purificó además por cromatografía en
columna usando una mezcla de EtOAc y CH_{2}Cl_{2} en forma de
eluyente.
3-cloro-7-amino-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (4a). Producción: 74%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
Hz) \delta = 1,74 (sa, 2H), 3,48 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,8 (d, J =
18,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,00
(s, 1H), 7,57 - 7,26 (m, 10H).
3-bromo-7-amino-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (4b). Producción: 72%. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 Hz) \delta = 1,74 (sa, 2H), 3,62 (d, J = 18 Hz, 1H), 3,88 (d,
J = 18 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H),
7,00 (s, 1H), 7,44 - 7,25 (m, 10H).
3-yodo-7-amino-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (4c). Producción: 76%. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 Hz) \delta = 1,75 (sa, 2H), 3,76 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,90
(d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5,0 Hz,
1H), 7,00 (s, 1H), 7,46 - 7,26 (m, 10H).
A una solución clorhidrato de cloruro de
trifenil(2-piridilmetil)fosfonio (20
mmol, Aldrich Chemical Co.) en THF anhidro (150 mL) se añadió
terc-butóxido de potasio (15 mmol). Después se agitó
esta suspensión a temperatura ambiente durante 2 horas para generar
el reactivo de Wittig.
Por separado, a una solución de amina (4, 20
mmol) en EtOAc (200 mL) se añadió ácido trifluoroacético catalítico
(200 \muL) e isopropilnitrito (una solución del 30% al 50% en
CH_{2}Cl_{2}, preparada por el procedimiento de Blacklock, y
col. J. Org. Chem. 54, 3907-3913 (1989)).
Después de terminar la reacción (aproximadamente 5 minutos,
controlada por TLC), se eliminó EtOAc en vacío y los
7-diazo-3-cefem-4-carboxilatos
resultantes se secaron completamente en alto vacío. Después este
compuesto diazo se disolvió inmediatamente en benceno anhidro (200
mL) y óxido de propileno (25 mL), y se trató con una cantidad
catalítica de octanoato de rodio. (0,5 g). Se observó que la
reacción desprendía gas. Después de terminar tal desprendimiento de
gas, el solvente de benceno se eliminó en vacío y el sólido restante
(7-oxo-3-cefem-4-carboxilato)
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco (200 mL). Después se enfrió
esta solución a -78ºC.
Después se añadió lentamente (vía cánula) la
solución del reactivo de Wittig anteriormente mencionado a esta
solución fría (-78ºC) de cetona y la reacción se agitó a esta
temperatura durante 30 minutos. Luego se añadió una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl y la mezcla de la reacción se calentó a
temperatura ambiente con agitación. Se separaron las fases y se
extrajo la fase acuosa con una parte adicional de CH_{2}Cl_{2}.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 100 mL),
salmuera (1 x 100 mL), y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice) usando una mezcla de EtOAc y CH_{2}Cl_{2} en forma de
eluyente.
3-cloro-7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (5a). Producción total (tres etapas de 4a) = 35%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 3,54 (d, J = 18,5 Hz,
1H), 3,96 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 7,03 (s, 1H),
7,41-7,28 (m, 13H), 7,76 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7
Hz, 1H), 8,76 (d, J = 4 Hz, 1H).
3-bromo-7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (5b). Producción total (tres etapas de 4b) = 35%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 3,59 (d, J = 18,5 Hz,
1H), 3,95 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,73 (d, J = Hz, 1H), 7,05 (s, 1H),
7,47-7,26 (m, 13H), 7,77 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7
Hz, 1H), 8,76 (d, J = 4 Hz, 1H).
3-yodo-7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (5c). Producción total (tres etapas de 4a) = 33%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 3,70 (d, J = 18,5 Hz,
1H), 3,94 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 7,06 (s, 1H),
7,42-7,26 (m, 13H), 7,73 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7
Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
A una solución de sulfuro (5) en
CH_{2}Cl_{2} (15 mL) se añadió mCPBA (2,5 mmol) y la reacción se
agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió
una solución acuosa saturada de Na_{2}SO_{3} y se separaron las
fases. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso (1 x 25 mL),
agua (1 x 25 mL), y salmuera (1 x 25 mL). Después la fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró, y el producto bruto se
purificó después por cromatografía en columna
ultra-rápida (gel de sílice) usando una mezcla de
EtOAc y CH_{2}Cl_{2} en forma de eluyente.
3-cloro-1,1-dioxo-7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (6a). Producción = 72%. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 Hz) \delta = 4,04 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 18 Hz, 1H),
5,93 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 13H), 7,73
(t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4 Hz, 1H).
3-bromo-1,1-dioxo-7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (6b). Producción = 75%. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 Hz) \delta = 4,10 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 18 Hz, 1H),
5,95 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,47-7,3 (m, 13H), 7,73
(t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 4 Hz, 1H).
3-yodo-1,1-dioxo-7-(2'-piridilmetilideno)-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (6c). Producción = 78%. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 Hz) \delta = 8,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,71 (t de d, J = 1,6
Hz y 7,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,25 (m, 13H), 7,03 (s, 1H), 5,96 (s, 1H),
4,38 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 18 Hz, 1H). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 400 Hz) \delta = 160,3, 160,2, 150,4, 150,2, 138,9,
138,6, 137,0, 132,7, 130,9, 128,6, 128,5, 128,4, 128,2, 128,0,
127,5, 127,2, 126,6, 126,4, 125,3, 80,5, 74,1, 64,2. EMAR calculado
para C_{26}H_{19}IN_{2}O_{5}S [M+H]^{+} 599,0138,
observado 599,0135.
Una solución de éster de bencidrilo apropiado
(0,1 mmol) en anisol seco (3,0 mmol) se enfrió en un baño de
hielo-sal y se añadió ácido trifluoroacético (12,0
mmol) lentamente por medio de una jeringa en atmósfera de argón.
Después de 20 minutos, los componentes volátiles se eliminaron en
vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (5 mL). La fase de EtOAc se
extrajo con NaHCO_{3} acuoso (2 x 0,15 mmol en 4 mL de H_{2}O).
Las fases acuosas combinadas se cargaron directamente sobre una
columna de cromatografía (polímero muy poroso, gel MCl, CHP20P
Mitsubishi Chemical Corp., White Plains NY, aproximadamente de 75 mL
a 150 mL de resina) y el producto eluido con el 5% de EtOH en agua
desionizada. La producción fue típicamente entre el 60% y el
80%.
Preparación de:
3-cloro-1,1-dioxo-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato
de sodio (7a). Preparado a partir del éster 7a de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente para la desprotección
de ésteres de bencidrilo. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta =
6,28 (s, 1H), 7,44-7,34 (m, 1H), 7,48 (s, 1H),
7,62-7,59 (m, 1H), 7,84 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7
Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4 Hz, 1H).
Preparación de:
3-bromo-1,1-dioxo-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato
de sodio (7b). Preparado a partir del éster 7b de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente para la desprotección
de ésteres de bencidrilo. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta =
6,29 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,6 - 7,57 (m, 1H),
7,85 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 4,0 Hz,
1H).
Preparación de:
1,1-dioxo-3-yodo-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato
de sodio (7c). Preparado a partir del éster 7c de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente para la desprotección
de ésteres de bencidrilo. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta =
6,29 (d, J = 1Hz, 1H) 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,45 (d, J = 1Hz, 1H),
7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,83 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,54
(d, J = 4,0 Hz, 1H).
Ejemplos 1-2
(Figura
2)
A una solución de 6c (72 mg, 0,12 mmol) en THF
anhidro se añadieron el organoestanno apropiado (0,11 mmol, por
ejemplo, Bu_{3}Sn-R_{3}) y
Pd_{2}(dba)_{3} (5 mg, 0,011 mmol) en una
atmósfera de Ar. La mezcla de la reacción se agitó a 65ºC durante
2,5 horas y se controló por ^{1}H RMN. Después de terminar la
reacción, se eliminó el solvente a presión reducida y se disolvió el
producto en CH_{2}Cl_{2}. Después la solución se lavó con agua
(10 mL) y salmuera (10 mL). Se concentró la fase orgánica y se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice).
1,1-dioxo-3-metilsulfanil-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (8a). Producción: 67%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta = 2,35 (s, 3H), 3,98 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,18 (d,
J = 15,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7,4 - 7,26
(m, 13H), 7,71 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4 Hz,
1H).
1,1-dioxo-3-fenilsulfanil-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (8b). Producción: 72%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta = 8,63 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,71 (t de d, J = 1,6 Hz y
7,7 Hz, 1H), 7,53 - 7,26 (m, 19H), 7,02 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,75
(d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H).
Los compuestos 9a-9b se
prepararon a partir de los compuestos 8a-8b usando
el Procedimiento General para la Desprotección de ésteres de
bencidrilo descrito anteriormente.
Ejemplo
1
Preparado a partir del éster 8a de acuerdo con
el procedimiento general descrito anteriormente para la
desprotección de ésteres de bencidrilo. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400
MHz) \delta = 2,2 (s, 3H), 6,17 (s, 1H), 7,42 -7,36 (m, 2H), 7,43
(s, 1H), 7,61 -7,58 (m, 1H), 7,81 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz,
1H), 8,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
Ejemplo
2
Preparado a partir del éster 8b de acuerdo con
el procedimiento general descrito anteriormente para la
desprotección de ésteres de bencidrilo. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400
MHz) \delta = 6,32 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 6H), 7,46
(s, 1H), 7,6 -7,58 (m, 1H), 7,81 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H),
8,51 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
Ejemplos 3 y 4 (Figura
3)
A una solución de sulfuro (8a ó 8b, 0,1 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se añadió mCPBA (0,4 mmol) y la mezcla de la
reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se terminó la
reacción (controlada por TLC, aproximadamente 8 horas). La reacción
se interrumpió después por la adición de una solución saturada de
NaHSO_{3}. Las fases se separaron y se extrajo la fase acuosa con
una parte adicional de CH_{2}Cl_{2} (1 x 20 mL). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con NaHSO_{3} (1 x 20 mL), agua (1
x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL). Después la fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró en vacío y se purificó por
cromatografía ultra-rápida (gel de sílice).
1,1-dioxo-3-metilsulfonil-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (10a). Producción: 81%. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 MHz) \delta = 2,81 (s, 3H), 3,84 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,34
(d, J = 18,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,43 - 7,3 (m,
13H), 7,74 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,7 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 4 Hz,
1H).
1,1-dioxo-3-fenilsulfonil-7-(2'-piridilmetilidina)-3-cefem-4-carboxilato
de difenilmetilo (10b). Producción: 75%. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 MHz) \delta = 3,84 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 18 Hz,
1H), 5,94 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,44 - 7,19 (m, 17H), 7,75 - 7,71
(m, 2H) 8,61 (d, J = 4 Hz, 1H).
Los compuestos 11a y 11b se prepararon a partir
de los compuestos 10a y 10b usando el Procedimiento General para la
Desprotección de ésteres de bencidrilo descrito anteriormente.
Ejemplo
3
Preparado a partir del éster 10a de acuerdo con
el procedimiento general descrito anteriormente para la
desprotección de ésteres de bencidrilo. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400
MHz) \delta = 3,2 (s, 3H), 4,53 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,32 (d, J =
17,6 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 7,49 -7,40 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H),
7,86 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,6 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz,
1H).
Ejemplo
4
Preparado a partir del éster 10b de acuerdo con
el procedimiento general descrito anteriormente para la
desprotección de ésteres de bencidrilo. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400
MHz) \delta = 6,33 (s, 1H), 7,40 -7,39 (m, 1H), 7,62 - 7,54 (m,
6H), 7,71 (m, 1H), 7,83 (t de d, J = 1,6 Hz y 7,6 Hz, 1H), 8,55 (d,
J = 4,0 Hz, 1H).
A continuación se ilustran formas de
dosificación farmacéuticas representativas, que contienen un
compuesto de la Fórmula (I) ("Compuesto X"), para uso
terapéutico o profiláctico en humanos.
| (i) | Comprimido 1 | mg/comprimido | |
| "Compuesto X" | 100,0 | ||
| Lactosa | 77,5 | ||
| Povidona | 15,0 | ||
| Croscarmelosa sódica | 12,0 | ||
| Celulosa microcristalina | 92,5 | ||
| Estearato de magnesio | 3,0 | ||
| \overline{300.0} |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| (ii) | Comprimido 2 | mg/comprimido | |
| "Compuesto X" | 20,0 | ||
| Celulosa microcristalina | 410,0 | ||
| Almidón | 50,0 | ||
| Glicolato sódico de almidón | 15,0 | ||
| Estearato de magnesio | 5,0 | ||
| \overline{500.0} |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| (iii) | Cápsula | mg/cápsula | |
| "Compuesto X" | 10,0 | ||
| Dióxido de silicona coloidal | 1,5 | ||
| Lactosa | 465,5 | ||
| Almidón pregelatinizado | 120,0 | ||
| Estearato de magnesio | 3,0 | ||
| \overline{600.0} |
| (iv) | Inyección 1 (1 mg/ml) | mg/ml |
| "Compuesto X" (forma ácida libre) | 1,0 | |
| Fosfato de sodio dibásico | 12,0 | |
| Fosfato de sodio monobásico | 0,7 | |
| Cloruro sódico | 4,5 | |
| 1,0 N de solución de hidróxido de sodio | ||
| (ajuste de pH a 7,0-7,5) | c.s. | |
| Agua para inyección | c.s. añadida hasta 1 mL |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| (v) | Inyección 2 (10 mg/ml) | mg/ml |
| "Compuesto X" (forma ácida libre) | 10,0 | |
| Fosfato de sodio monobásico | 0,3 | |
| Fosfato de sodio dibásico | 1,1 | |
| Polietilenglicol 400 | 200,0 | |
| 01 N de solución de hidróxido de sodio | ||
| (ajuste de pH a 7,0-7,5) | c.s. | |
| Agua para inyección | c.s. añadida hasta 1 mL |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| (vi) | Aerosol | mg/bote |
| "Compuesto X" | 20,0 | |
| Ácido oleico | 10,0 | |
| Tricloromonofluorometano | 5.000,0 | |
| Diclorodifluorometano | 10.000,0 | |
| Diclorotetrafluoroetano | 5.000,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| (vii) | Comprimido 1 | mg/comprimido | |
| "Compuesto X" | 100,0 | ||
| Antibiótico \beta-lactama | 100,0 | ||
| Lactosa | 77,5 | ||
| Povidona | 15,0 | ||
| Croscarmelosa sódica | 12,0 | ||
| Celulosa microcristalina | 92,5 | ||
| Estearato de magnesio | 3,0 | ||
| \overline{400.0} |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| (viii) | Comprimido 2 | mg/comprimido | |
| "Compuesto X" | 20,0 | ||
| Antibiótico \beta-lactama | 20,0 | ||
| Celulosa microcristalina | 410,0 | ||
| Almidón | 50,0 | ||
| Glicolato sódico de almidón | 15,0 | ||
| Estearato de magnesio | 5,0 | ||
| \overline{520.0} |
| (ix) | Cápsula | mg/cápsula | |
| "Compuesto X" | 10,0 | ||
| Antibiótico \beta-lactama | 10,0 | ||
| Dióxido de silicona coloidal | 1,5 | ||
| Lactosa | 465,5 | ||
| Almidón pregelatinizado | 120,0 | ||
| Estearato de magnesio | 3,0 | ||
| \overline{610.0} |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| (x) | Inyección 1 | mg/ml |
| "Compuesto X" (forma ácida libre) | 1,0 | |
| Antibiótico \beta-lactama | 2,0 | |
| Fosfato de sodio dibásico | 12,0 | |
| Fosfato de sodio monobásico | 0,7 | |
| Cloruro sódico | 4,5 | |
| 1,0 N de solución de hidróxido de sodio | ||
| (ajuste de pH a 7,0-7,5) | c.s. | |
| Agua para inyección | c.s. añadida hasta 1 mL |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| (xi) | Inyección 2 | mg/ml |
| "Compuesto X" (forma ácida libre) | 10,0 | |
| Antibiótico \beta-lactama | 5,0 | |
| Fosfato de sodio monobásico | 0,3 | |
| Fosfato de sodio dibásico | 1,1 | |
| Polietilenglicol 400 | 200,0 | |
| 01 N de solución de hidróxido de sodio (ajuste de pH a 7,0-7,5) | c.s. | |
| Agua para inyección | c.s. añadida hasta 1 mL |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| (xii) | Aerosol | mg/bote |
| "Compuesto X" | 20,0 | |
| Antibiótico \beta-lactama | 20,0 | |
| Ácido oleico | 10,0 | |
| Tricloromonofluorometano | 5.000,0 | |
| Diclorodifluorometano | 10.000,0 | |
| Diclorotetrafluoroetano | 5.000,0 |
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. El "antibiótico \beta-lactama"
puede ser cualquier compuesto que posea propiedades antibióticas
(por ejemplo, amoxicilina, piperacilina, ampicilina, ceftizoxima,
cefotaxima, cefuroxima, cefalexina, cefaclor, cefaloridina o
ceftacidima). Aunque en los ejemplos ilustrativos anteriores se
muestren las cantidades específicas del "Compuesto X" y
"antibiótico \beta-lactama", se entiende que
los compuestos se pueden presentar en cualquier relación con tal de
que la formulación final posea las propiedades antibióticas
deseadas.
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
en la
que:
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2-10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{10}), alcanoilo
(C_{1}-C_{10}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{10}), alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{10}), arilo, heterociclo, halo, ciano,
nitro, -COOR_{e'}, -C(=O)NR_{f}R_{g},
-OC(=O)NR_{f}R_{g}, NR_{f}R_{g}, ó
-S(O)_{n}R_{h};
R_{3} es -S(O)_{n}R_{h;}
R_{4} es hidrógeno;
A es tio, sulfinilo, o sulfonilo;
cada n es independientemente 0, 1, ó 2;
cada R_{e} es independientemente hidrógeno, o
alquilo (C_{1}-C_{10});
cada R_{f} y R_{g} es independientemente
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxi
(C_{1}-C_{10}), fenilo, bencilo, fenetilo,
alcanoilo (C_{1}-C_{10}), o
-C(=O)NR_{f}R_{g} en la que R_{f} y R_{g} forman un
anillo que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno en el anillo
-NR_{e}-;
cada R_{h} es independientemente alquilo
(C_{1}-C_{10}), o arilo; y
en la que cualquier alquilo
(C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2-10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{10}), alcanoilo
(C_{1}-C_{10}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{10}), o alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{10}) de R_{1} o R_{2} se sustituye
opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados de halo, hidroxy, ciano, cianato, nitro, mercapto,
oxo, arilo, heterociclo, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2-6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcanoilo
(C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}) arilo, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}) halo, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}) heterociclo, ariloxi,
(heterocicl)oxi, cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), -COOR_{e},
-C(=O)NR_{f}R_{g}, o -OC(=O)NR_{f}R_{g};
en la que heterociclo indica un sistema de
anillo mono-, bi- o tricíclico saturado o insaturado con
6-10 elementos que comprende carbono y 1, 2, 3 ó 4
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno no
peróxido, sulfuro y N(X), en el que cada X está ausente o es
H, O, (alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo o
bencilo.
en la que arilo indica un radical fenilo, o un
radical bicíclico carbocíclico orto-condensado que
tiene de nueve a diez átomos de anillo, en el que al menos un anillo
es aromático; y
en la que cualquier arilo se sustituye
opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados de halo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, nitro,
trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcanoilo (C_{1}-C_{6}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{6}), -COOR_{e},
-C(=O)NR_{f}R_{g}, o -OC(=O)NR_{f}R_{g}; o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1} es arilo, heterociclo, o -COOR_{e}-
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1} es 2-piridilo, o -COOR_{e}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{2} es hidrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A es sulfonilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A es sulfonilo; R_{1} es 2-piridilo, carboxi o
terc-butoxi carbonilo; R_{2} es hidrógeno; y
R_{3} es -SPh o -SO_{2}Ph; o una sal farmacéuticamente
aceptable.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. La composición de la reivindicación 7, que
además comprende un antibiótico de
\beta-lactama.
9. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para
inhibir una \beta-lactamasa en un mamífero.
10. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para
potenciar la actividad de un antibiótico de
\beta-lactama en un mamífero.
11. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para
tratar una infección bacteriana resistente a
\beta-lactama en un mamífero.
12. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 para usar en terapia médica.
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