CN1081639C - 乙烯基吡咯烷酮头孢菌素衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I的头孢菌素衍生物其中各符号定义同权利要求1，及其易于水解的酯，所述化合物的药物上可接受的盐和式I的化合物的水合物及其酯和盐。以及这类化合物的制备，它们在治疗传染病方面的应用和含这类化合物的药物制剂。
Description
本发明涉及通式I的头孢菌素衍生物
其中R1表示卤素、低级烷基、苯基、苄基、苯乙烯基、萘基或杂环基，其中的低级烷基、苯基、苄基、苯乙烯基、萘基和杂环基被下列基团中至少一种任意取代：卤素、羟基、任意取代的低级烷基、任意取代的低级烷氧基、任意取代的苯基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、低级烷基羧基、甲氨酰或低级烷基甲氨酰；R4、R5各自表示氢、低级烷基或苯基，X表示S、O、NH或CH2，n表示0、1或2，m表示0或1，s表示0或1，R2表示氢、羟基、-CH2-CONHR6、低级烷基-Qr、环烷基-Qr、低级烷氧基、低级烯基、环烯基-Qr、低级炔基、芳烷基-Qr、芳基-Qr、芳氧基、芳烷氧基、杂环或杂环基-Qr，其中的低级烷基、环烷基、低级烷氧基、低级烯基、环烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基和杂环可被下列基团中至少一种取代：羧基、氨基、硝基、氰基、-SO2NHR6、任意被氟取代的低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、-CONR6R7、-CH2CONR6R7、-N(R7)COOR8、R7CO-、R7OCO-、R7COO-、-C(R7R9)CO2R8、-C(R7R9)CONR7R10，其中R6指氢、低级烷基、环烷基或芳基；R7和R9各自指氢或低级烷基；R8指氢、低级烷基、低级烯基或羧酸保护基；而R10指氢、ω-羟基烷基、苯基、萘基或杂环基，其中的苯基、萘基或杂环基未被取代或被下列基团中至少一种取代：任意保护的羟基、卤素、任意取代的低级烷基或ω-羟基烷基、任意取代的低级烷氧基和/或氰基，或者R7和R10一起构成下式的基
Q表示-CHR-、-CO-或-SO2-，r表示0或1，R表示氢或低级烷基，和R3表示羟基、-O-、低级烷氧基或-OM，而M指碱金属；及其易于水解的酯，所述化合物的药物上可接受的盐和式I的化合物的水合物及其酯和盐。
该式I的化合物实用于治疗革兰氏阳性菌引起的传染病，尤其是由敏感性和抗性葡萄球菌(staphylococci)、肺炎球菌(pneumococci)、肠球菌(enterococci)等等引起的传染病。
上述式I的化合物中，位置3上的取代基可以如下形式存在以E-形式：
或以Z-形式：
式I的化合物即其中位置3上的取代基处于E-形式者通常是优选的。
式I的化合物的一个具体实施方案中，n为1。
除非另有说明，文中所用的术语“卤素”或“卤”指所有的四种形式，即氯或氯基，溴或溴基，碘或碘基，和氟或氟基。
如文中用到的术语“烷基”和“低级烷基”指含1～8个、且优选是1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等等。
术语“任意取代的低级烷基”是指上述定义的“低级烷基”部分被例如卤素、氨基、羟基、氰基、羧基等取代，例如羧甲基、2-氟乙酰、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2-羟基乙基等。
文中用到的术语“低级烷氧基”表示直链或支链烃氧基，其中的“烷基”部分是上述定义的低级烷基。实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。“烷基”部分也可如上述定义被取代。
文中用到的“烯基”或“低级烯基”表示具有2～8个碳原子、优选是2～4个碳原子且至少具有一个烯属双键的未取代或已取代的链烃基，例如烯丙基、乙烯基等。
文中用到的“低级炔基”表示具有2～8个碳原子、优选是2～4个碳原子且至少具有一个三键的未取代或已取代的链烃基。
术语“环烷基”指3-7员饱和碳环部分，例如：环丙基、环丁基、环己基等。
文中用到的“环烯基”表示至少具有一个烯属双键的碳环基。
术语“芳基”指通过消去一个氢原子而得自芳烃的基，且可以是取代的或未取代的基。其中的芳烃可以是单环芳烃或多核芳烃。单环芳基的实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、基、枯烯基等等。多核芳基的实例包括：萘基、葸基、菲基等等。该芳基可以至少具有一个选自如下基团的取代基如：卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、甲氨酰，例如下列芳基：2，4-二氟苯基、4-羧基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-甲氧基苯基。
术语“芳烷基”表示含一个芳基的烷基。它是既具有芳族结构又有脂族结构的烃基，即其中一个低级烷基氢原子被单环芳基如苯基、甲苯基等取代后的烃基。
文中用到的“芳氧基”指具有一个芳基取代基的氧基(即，-O-芳基)。
文中用到的“芳烷氧基”指具有一个芳烷基取代基的氧基。
文中用到的术语“低级烷基氨基和二低级烷基氨基”表示其中的低级烷基如前述定义的单和二烷基氨基，例如：甲氨基、2-乙基氨基、-CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等等。
文中用到的“杂环”指至少含一个选自氧、氮或硫的杂原子的不饱和的或饱和的，未取代的或取代的4、5、6或7员杂环。杂环的实例包括但不限于：氮杂环丁基、吡啶基、吡嗪基、哌啶基、哌啶子基、N-氧化-吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、哒嗪基、N-氧化-哒嗪基、吡唑基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、呋喃基、1H-吖庚因基、苯硫基、四氢苯硫基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑烷基等等。杂环的取代基例如包括：低级烷基如甲基、乙基、丙基等，低级烷氧基如甲氧基、乙氧基等，卤素如氟、氯、溴等，卤素取代的烷基如三氟甲基、三氯乙基等，氨基，巯基，羟基，甲氨酰，或羧基。进一步的取代基是氧基，如2-氧代-噁唑烷-3-基、1，1-二氧代-四氢苯硫-3-基。取代的杂环进一步的实例有：6-甲氧基-吡啶-3-基，5-甲基-异噁唑-3-基，1-甲基-吡啶鎓-2-基、-3-基、-4-基，1-甲氨酰甲基-吡啶鎓-2-基，1-甲氨酰甲基-吡啶鎓-3-基，1-甲氨酰甲基-吡啶鎓-2-基、-3-基、-4-基，1-〔N-(3-氟-4-羟基)苯基〕-甲氨酰甲基-吡啶鎓-2-基。
术语“取代的苯基”指被卤素、任意取代的低级烷基、任意保护的羟基或氨基、硝基或三氟甲基单取代或二取代的苯基。
术语“任意保护的羟基”表示羟基或用例如下列基保护的羟基：叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、三氟乙酰基等，或表示酯基如磷酸酯或磺酸酯。
术语“任意保护的氨基”表示氨基或用例如BOC〔叔丁氧基羰基；别名：(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕、苄氧基羰基和烯丙氧基羰基保护的氨基。
如文中述及可用于本发明的药物上可接受的盐包括：得自金属的盐、铵盐、得自有机碱的季铵盐和氨基酸盐。优选的金属盐实例是那些得自碱金属如锂(Li+)、钠(Na+)和钾(K+)的盐。得自有机碱的季铵盐实例包括：四甲基铵(N+(CH3)4)、四乙基铵(N+(CH2CH3)4)、苄基三甲基铵(N+(C6H5CH2)(CH3)3)、苯基三乙基铵(N+(C6H5)(CH2CH3)3)等等。得自胺的那些盐包括与N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N′-二苄基乙二胺、烷基胺或二烷基胺的盐，以及与氨基酸的盐例如与精氨酸或赖氨酸的盐。特别优选的有盐酸化物、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、甲磺酰盐或内盐。
术语“氨基保护基”指常用于置换氨基的一个酸式质子的保护基。这类基的实例描述于Green T.，Protective Groups in Organic Synthesis，Chapter 7，John Wiley and Sons，Inc.(1981)，pp.218-287，并入此文作参考。这些实例优选包括：氨基甲酸酯如芴基甲基、2，2，2-三氯乙基、2-卤乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、叔丁基、烯丙基、苄基的氨基甲酸酯。其它保护基有：3，5-二甲氧基苄基、对-硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、苄基、甲酰、乙酰、三氟乙酰、氯乙酰、N-邻苯二甲酰的环状酰亚胺、N-三甲基甲硅烷基、N-苯磺酰基、N-甲苯磺酰基、N-对-甲基苄磺酰基。优选的是BOC〔叔丁氧基羰基，别名(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕、苄氧基羰基和烯丙氧基羰基。
术语“羧酸保护基”指常用于置换羧酸的酸质子的保护基。这类基的实例描述于Greene，T.，Protective Groups in Organic Synthesis，Chapter 5，pp.152-192(John Wiley and Sons，Inc.1981)，并入此文作参考。这些实例优选包括：甲氧基甲基、甲硫基甲基、2，2，2-三氯乙基、2-卤乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、三苯甲基(三苯甲游基)、二苯甲基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基。优选的有二苯甲基、叔丁基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基和烯丙基。
术语“羟基保护基”指常用于本领域中的保护基如：三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、三苯甲基、低级烷酰基(alkanoyl)、乙酰、四氢吡喃基、苄基、对-硝基苄基或叔丁氧基羰基。
作为式I化合物的易水解的酯，应懂得式I化合物的羧基(例如2-羧基)是以易于水解的酯基形式存在。可以是惯常的类型的这类酯实例有：低级烷酰氧基-烷基酯(如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基和1-新戊酰氧基乙基酯)，低级烷氧基羰基氧烷基酯(如甲氧基羰基氧甲基、1-乙氧基羰基氧乙基和1-异丙氧基羰基氧乙基酯)，内酯基(lactonyl)酯(如2-苯并〔c〕呋喃酮基和硫代苯酞基(thiophthalidyl)酯)，低级烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)和低级烷酰氨基甲基酯(如乙酰氨基甲基酯)。也可用其它的酯(如苄基和氰甲基酯)。这类酯的其它实例如下：(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯、2-〔(2-甲基丙氧基)羰基〕-2-戊烯基酯、1-〔〔(1-甲基乙氧基)羰基〕氧〕乙酯、1-(乙酰氧基)乙酯、5-(甲基-2-氧代-1，3-二氧戊-4-基)甲酯、1-〔〔(环己氧基)羰基〕氧〕乙酯、和3，3-二甲基-2-氧代-丁酯。本领域中的普通技术人员会懂得，本发明的化合物易水解的酯可形成于该化合物的游离羧基上。
式I的化合物的盐实例定义为上述的“药物上可接受的盐”。
本发明的一个优选的实施方案是式I的化合物，其中R1选自苯基，2，4，5-三氯苯基，3，4-二氯苯基，2，5-二氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-甲基-1，2，4-三唑-5-基，1-甲基-四唑-5-基，嘧啶-2-基，任意取代的吡啶鎓-1-基、-2-基、-3-基或-4-基，苯并咪唑-2-基，2-苯并噻唑基、4-吡啶基，(2-氨基)-噻唑-4-基，2-萘基，苄基；且R2表示甲基环丙基，2-、3-或4-羟基苄基，吡咯烷-3-基或下式的基
其中Q1表示-CH2-r表示0或1；R11表示氢、低级烷基、ω-羟基烷基、苄基或烷基杂环基，其中的苄基和杂环基未被取代或被氰基、羧基或羟基中至少一个取代；R11或者表示-CH2CONR7R10，其中R7和R10如前述定义。
式I的化合物及其盐和易水解的酯可成为水合物。此水合作用可产生于制备过程中，或者由于起始无水产物的收温性而逐渐发生的。
特别优选的式I化合物有
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(1-苯并噻唑-2-基-硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯苯硫基)乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙酰氨基〕-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-翁-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(吡啶-4-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2，4，5-三氯-苯硫基)-乙酰氨基)-5-硫氮-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-〔2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(3，4-二氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
(E)-(6R，7S)-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
混合物即(E)-(6R，7R)-8-氧代-3-〔(R)-和-(S)-2-氧代-〔1，3′〕二亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐酸化物
(E)-(6R，7R)-8-氧代-3-〔(R)-2-氧代-〔1，3′〕二亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐酸化物(1∶1)
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(2，5-二氨-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(萘-1-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
本发明的化合物可用作有有效和广谱抗菌活性的抗生素；特别是抗革兰氏阳性有机体如抗甲氧西林的葡萄球菌(MRSA)。
本发明的产物可用作药剂，如以非肠道施药的药物制剂形式，为此，优选制成冻干物或干粉状制剂，以备用惯常的稀释剂如水或常用的等渗盐溶液稀释。
基于药理活性化合物的性质，用作预防和治疗哺乳动物、人体和非人体中的传染病的药物制剂可含该化合物，通常日剂量为约10mg～约4000mg，特别是约50mg～约3000mg；本领域中的一般技术人员应懂得，该剂量也应取决于年龄、哺乳动物的健康状况和待预防或治疗的疾病类别。该日剂量可以单一剂量施药或可分成数个剂量。可预计平均单一剂量为约50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
测试了本发明的代表性化合物(下述A～F)。依琼脂稀释法用Mueller Hinton琼脂由最小抑菌浓度以微生物谱来测定体外活性，接种物＝104CFU/斑点。A：(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯苯基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐B：(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(1-苯并噻唑-2-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐C：(E)-(6R，7R)-7-〔2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙酰氨基〕-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸D：(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(吡啶-4-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐E：(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-〔2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐F：(E)-(6R，7R)-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4， 5-三氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸G：(E)-(6R，7S)-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-萘-2-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸H：混合物即(E)-(6R，7R)-8-氧代-3-〔(R)-和-(S)-2-氧代-〔1，3′〕二亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐酸化物I：(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
敏感性和抗性金黄色葡萄球菌(S.aureus)的体外活性
MIC〔μg/ml〕
用Mueller-Hinton琼脂的琼脂稀释法，接种物：104CFU/斑点
| A | B | C | D | E | F | G | H | I | |
| MIC金黄色葡萄球菌6538(MSSA)MIC金黄色葡萄球菌270A(MRSA) | ≤0.061 | 0.121 | 0.252 | 0.54 | 0.251 | 0.122 | 0.121 | ≤0.061 | ≤0.061 |
依本发明式I的化合物及其药物上可接受的盐、水合物或易水解的酯按本发明可如下制备：
(a)用通式III的羧酸处理式II的化合物或其盐
其中
R2和n同前述定义；
Rf表示氢或三甲基甲硅烷基；和
Rg表示氢、二苯甲基、对-甲氧基苄基、叔丁基、三甲基甲硅烷基或烯丙基，
其中R1、X、s、R4、R5和m同前述定义，而Y表示-OH；或用其反应性官能衍生物，其中Y例如指卤素如氯或溴，或1-咪唑基，2-巯基苯并三唑基，1-羟基-苯并三唑基或新戊酰氧基；或用活化剂如HBTU(邻-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸)，DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)，CDI(1，1′-碳酰-二咪唑)，CDT(1，1′-碳酰-双(1，2，4-三唑))或亚硫酰氯等等。
(b)对于其中X表示S、O或NH的式I的化合物，则用适当的硫醇或硫醇盐或者适当的醇或醇化物或者适当的胺在碱存在下处理式IV的化合物
其中R4、R5、m、n、R2和Rg如前述定义，而Hal则表示卤素如溴或氯或碘，优选是溴，
(c)至于式I化合物易水解的酯的制备，是对式I的羧酸进行相应的酯化作用或
(d)至于制备式I化合物的盐或水合物或所述盐的水合物，是将式I的化合物转化为盐或水合物或转化为所述盐的化合物。
依实施方案(a)制备的式II化合物与式III化合物或其反应性衍生物的反应，可按本来已知的方法进行。式II化合物中的羧基(位置2上的羧基和/或R2中任意存在的羧基)、式III化合物中的羧基(R1中任意存在的羧基)可在中间或就地受保护，例如通过酯化作用形成易解离的酯如甲硅烷基酯(如三甲基甲硅烷基酯)、对-甲氧基苄基酯或二苯甲基酯。
此外，式II化合物中的氨基(位置7上和/或R2中任意存在的)和/或任意存在于式III化合物的R1中的氨基可这样保护：例如用可被酸水解而解离的保护基(如叔丁氧基羰基或三苯基甲基)、可被碱水解而解离的保护基(如三氟乙酰基)、可被肼解的保护基(如苯二酰亚胺基)或可在Pd存在下被催化解离的保护基(烯丙氧基羰基)。优选的保护基有：叔丁氧基羰基，烯丙氧基羰基，氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基，特别是氯乙酰基。最后提及的这些保护基可用硫脲处理而解离。另一个优选的保护基是苯乙酰，它可用PCl5处理而解离或由酶促解离。
式II化合物中的7-氨基可通过例如甲硅烷基保护基如三甲基甲硅烷基而就地受保护。
例如在将式II的7-氨基化合物与式III的羧酸或其反应性官能衍生物进行反应时，可使游离羧酸与前述式II化合物的酯在碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺存在下于惰性溶剂中反应，其中的惰性溶剂如乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、苯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；随后酯基可被解离。
依另一实施方案制备的、式II的酸盐(例如三烷基铵盐如三乙基铵盐)与式III羧酸的反应性官能衍生物在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜等)中反应。
式II的7-氨基化合物与式III的羧酸或其反应性衍生物的反应，可方便地在约-40℃～+60℃如室温下进行。
本发明的方法中实施方案(b)包括用合适的硫醇或硫醇盐或合适的醇或醇化物或合适的胺在碱例如三烷基胺如三甲胺、三乙胺，碳酸氢钠，DBU(1，8-二氮杂-双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(1，5-5)存在下处理式IV的化合物，以生成相应的硫醚、醚或胺。任意存在的氨基、羟基或羧基可用上述基团在中间保护。
式II、III和IV化合物中存在的已保护氨基、羟基或羧基的脱保护(除去)可如下进行：氨基保护基的除去
可能的氨基保护基是肽化学中应用的那些如前述保护基。这些保护基优选的实例包括甲氨酸酯如芴基甲基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、三苯甲基、烯丙基、苄基的甲氨酸酯。其它保护基有：对-硝基苄基，二苯甲基，三苯甲基，苄基，甲酰，三氟乙酰，氯乙酰，下述基的环状酰亚胺：N-邻苯二甲酰、N-三甲基甲硅烷基、N-苯磺酰基、N-甲苯磺酰基。优选的有BOC〔叔丁氧基羰基，别名：(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基或三甲基甲硅烷基。
氨基保护基可通过酸解(如叔丁氧基羰基或三苯甲基)解离，例如在甲酸、三氟乙酸水溶液中；或通过碱水解(如三氟乙酰基)解离。氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基可用硫脲处理而解离。三甲基甲硅烷基通过水解或醇解而解离。
可由酸解解离的氨基保护基优选是在可被卤代的低级链烷羧酸作用下脱除的。具体说来，用甲酸或三氟乙酸。反应是在酸中或在助溶剂存在下进行的，助溶剂例如卤代低级烷烃如二氯甲烷。酸解通常在室温下进行，不过也可在更高些或更低些的温度(如在约-30℃～+40℃的温度范围内)下进行。可在碱性条件下解离的保护基通常是用稀的苛性碱水溶液在0℃～30℃下水解的。氯乙酰、溴乙酰和碘乙酰保护基可利用硫脲在酸性、中性或碱性介质中于约0℃～30℃下解离。苯二酰亚氨基可用肼在-20℃～+50℃下解离。羟基保护基的除去
可能的羟基保护基是本领域中人们熟知的例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、三苯甲基、低级烷酰基、乙酰、三氟乙酰、四氢吡喃基、苄基、对-硝基苄基或叔丁氧基羰基。这些基可在分别存在酸性溶剂、弱有机酸或弱无机碱如碳酸氢钠的条件下脱除。羧基保护基的除去
作为羧基保护基，可能利用易于在温和条件下转化成游离羧基的酯形式，例如二苯甲基、叔丁基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、烯丙基等等。
这些保护基可这样除去：二苯甲基
三氟乙酸与苯甲醚、苯酚、甲酚或三乙基硅烷在约-40℃～室温下；氢与Pd/C在醇如乙醇中或在四氢呋喃中；BF3-乙醚配合物在乙酸中于约0℃～50℃下；叔丁基
甲酸或三氟乙酸在有或无苯甲醚、苯酚、甲酚或三乙基硅烷的情况下和溶剂如二氯甲烷在约-10℃～室温下；对-硝基苄基
硫化钠于丙酮/水中在约0～室温下；或氢与Pd/C于醇如乙醇中或于四氢呋喃中；对-甲氧基苄基
甲酸在约0～50℃下；或三氟乙酸和苯甲醚、苯酚或三乙基硅烷在约-40℃-室温下；烯丙基
在2-乙基己酸的钠或钾盐存在下钯(O)催化的烷基转移反应，例如参见J.Org.Chem.1982，47，587。三甲基甲硅烷基
通过室温下的水解或醇解。
依本发明提供的方法之实施方案(C)，为制备式I羧酸的易水解的酯，最好是使式I的羧酸与含所需酯基的相应卤化物、优选是碘化物反应。下列物质可加速该反应：碱如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或有机胺如三乙胺。酯化反应优选是在惰性有机溶剂中进行，如二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲亚砜，或者特别是二甲基甲酰胺。反应优选在约0-40℃的温度范围内进行。
依本发明提供的方法之实施方案(d)、式I化合物的盐和水合物或所述盐的水合物的制备，可按本来已知的方法进行；例如，将式I的羧酸或其盐与等量的所需碱反应，方便地在溶剂如水或有机溶剂(如乙醇、甲醇、丙酮等)中反应。相应地，可通过加入有机或无机盐或酸而生成盐。生成盐时的温度并不关键。盐的生成通常在室温下进行，但也可以在略高于或略低于室温的温度下进行，例如在0℃～+50℃的范围内。
水合物产品通常在制备过程中自动产生或由初始无水产品的收湿性而成。至于受控水合产品，可让完全或部分无水的式I的羧酸或其盐露置于湿气氛(如在约+10℃～+40℃)中。
获得本发明产品的方法实例如下述反应图示1和2所示。图解1，实施方案(a)
其中X表示-CH2-、O、S或NH，而其余符号如前述定义。图解2，实施方案(b)
其中X表示O、S、NH，于是X′相应地表示
OH或O-、SH或S-或NH2，而其它取代基如前述定义。
实施例
方法A
实施例A1
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
往68.4mg(0.25mmol)(2，4，5-三氯苯硫基)乙酸于3ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液中，在搅拌下和氩气氛中加入40.9mg(0.25mmol)1，1′-碳酰二咪唑。30min后，一次性加入136.4mg(0.21mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐三氟乙酸酯。3h后将反应混合物倾入乙醚。过滤收集固体物并用乙酸乙酯研制。
产率：112.0mg(67.5％)米色粉末
IR(KBr)：1770、1678、1642cm-1
MS(ISP)：790.2(M+)
依实施例A1中的方法制得下述另外的化合物：
实施例A2
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(1-苯并噻唑-2-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
将70.0mg(0.43mmol)1，1′-碳酰二咪唑、96.0mg(0.43mmol)(苯并噻唑-2-基硫基)乙酸和233.8mg(0.36mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐三氟乙酸酯溶于4ml N，N-二甲基乙酰胺中。
产率：92.0mg(34.4％)黄色粉末
IR(KBr)：1769、1679、1643、1625cm-1
MS(ISP)：743.3(M+H+)
实施例A3
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
将180.0mg(1.11mmol)1，1′-碳酰二咪唑、301.4mg(1.11mmol)(2，4，5-三氯苯硫基)乙酸和323.2mg(0.92mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸溶于8ml N，N-二甲基甲酰胺中。
产率：337.0mg(60.4％)棕色粉末
IR(KBr)：1773、1668、1621cm-1
MS(ISP)：602.2(M+H+)
实施例A4
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙酰氨基〕-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
将220.0mg(1.35mmol)1，1′-碳酰二咪唑、304.1mg(1.35mmol)(苯并噻唑-2-基硫基)乙酸和394.8mg(1.13mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸包括于7ml N，N-二甲基甲酰胺中。
产率：173.0mg(27.5％)橙色粉末
IR(KBr)：1772、1665、1623cm-1
MS(ISP)：557.1(M+H+)
实施例A5
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
将167.0mg(1.03mmol)1，1′-碳酰二咪唑、173.0mg(1.03mmol)2-(苯基硫)乙酸和300.0mg(0.86mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸包括于6ml N，N-二甲基甲酰胺中。
产率：271.5mg(63.1％)棕色粉末
IR(KBr)：1773、1662、1624cm-1
MS(ISP)：500.3(M+H+)
实施例A6
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-(2-吡啶-4-基硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
将111.0mg(0.68mmol)1，1′-碳酰二咪唑、116.0mg(0.68mmol)(吡啶-4-基硫基)-乙酸和200.0mg(0.57mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸包括于4ml N，N-二甲基甲酰胺中。
产率：79.0mg(27.5％)米色固体
IR(KBr)：1769、1667、1624cm-1
MS(ISP)：501.1(M+H+)
实施例A7
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
将167.0mg(1.03mmol)1，1′-碳酰二咪唑、225.0mg(1.03mmol)(萘-2-基硫基)-乙酸和300.0mg(0.86mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸包括于4ml N，N-二甲基甲酰胺中。
产率：320.0mg(62％)棕色粉末
IR(KBr)：1769、1662、1623cm-1
MS(ISP)：550.2(M+H+)
实施例A8
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酰氨基〕-3-〔1-〔1-〔(4-羟基苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
将54.5mg(0.34mmol)1，1′-碳酰二咪唑、53.0mg(0.34mmol)(2-氨基噻唑-4-基)-乙酸和182.0mg(0.28mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐三氟乙酸酯包括于4ml N，N-二甲基甲酰胺中。所得固体用反相色谱(RP-18 LChroPrep凝胶，水∶乙腈＝9∶1)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：49.0mg(24.7％)米色冻干物
IR(KBr)：1775、1680、1650cm-1
MS(ISP)：676.2(M+)
实施例A9
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酰氨基〕-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
将167.0mg(1.03mmol)1，1′-碳酰二咪唑、163.0mg(1.03mmol)(2-氨基噻唑-4-基)乙酸和300.0mg(0.86mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸包括于6ml N，N-二甲基甲酰胺中。所得固体用反相色谱(RP-18 LiChroPrep凝胶，水∶乙腈＝9∶1)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：120.0mg(28.6％)米色冻干物
IR(KBr)：1769、1664、1620cm-1
MS(ISP)：490.2(M+H+)
实施例A10
(E)-(6R，7R)-3〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(吡啶-4-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
将70.0mg(0.43mmol)1，1′-碳酰二咪唑、72.8mg(0.43mmol)(吡啶-4-基硫基)乙酸和232.8mg(0.36mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐三氟乙酸酯包括于4ml N，N-二甲基乙酰胺中。棕色固体用柱色谱在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi KaseiCorporation)上利用水∶乙腈的梯度(1∶0、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：58.0mg(30.0％)米色冻干物
IR(KBr)：1772、1670、1625cm-1
MS(ISP)：687.3(M+H+)
实施例A11
(E)-(6R，7R)-3〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
将70.0mg(0.43mmol)1，1′-碳酰二咪唑、71.0mg(0.43mmol)2-(苯硫基)乙酸和188.4mg(0.29mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐三氟乙酸酯包括于4ml N，N-二甲基乙酰胺中。将所得固体悬浮于6ml水∶乙腈(1∶1)，并加入HCl直至所有化合物溶解。用柱色谱在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi Kasei Corporation)上利用水∶乙腈的梯度(1∶0、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1)纯化后，在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：105.6mg(64.4％)米色冻干物
IR(KBr)：1770、1680、1643cm-1
MS(ISP)：686.3(M+H+)
实施例A12
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-〔2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
将58.3mg(0.36mmol)1，1′-碳酰二咪唑、78.5mg(0.36mmol)(萘-2-基硫基)乙酸和200.0mg(0.30mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐三氟乙酸酯包括于4ml N，N-二甲基乙酰胺中。所得固体用柱色谱在MCI凝胶(75-150μ，MitsubishiKasei Corporation)上利用水∶乙腈的梯度(1∶0、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：55.0mg(24.0％)米色冻干物
IR(KBr)：1770、1680、1650、1628cm-1
MS(ISP)：754.3(M+H+)
实施例A13
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(3，4-二氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
将60.0mg(0.36mmol)1，1′-碳酰二咪唑、85.0mg(0.36mmol)〔(3，4-二氯苯基)硫基〕乙酸和200.0mg(0.30mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐三氟乙酸酯包括于4ml N，N-二甲基乙酰胺中。所得固体用柱色谱在MCI凝胶(75-150μ，MitsubishiKasei Corporation)上利用水∶乙腈的梯度(1∶0、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：70.0mg(30.2％)米色冻干物
IR(KBr)：1772、1680、1642、1617cm-1
MS(ISP)：772.3(M+H+)
实施例A14
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
将146.0mg(0.90mmol)1，1′-碳酰二咪唑、244.4mg(0.90mmol)(2，4，5-三氯-苯硫基)乙酸和301.0mg(0.73mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-(3-羟基苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯包括于5ml N，N-二甲基乙酰胺中。
产率：180.0mg(37.7％)米色粉末
IR(KBr)：1767、1664、1614cm-1
MS(ISP)：654.1(M+H+)
实施例A15
(E)-(6R，7S)-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸将146.0mg(0.90mmol)1，1′-碳酰二咪唑、196.5mg(0.90mmol)(萘-2-基硫基)-乙酸和301.0mg(0.73mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯包括于5ml N，N-二甲基乙酰胺中。所得固体用柱色谱在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi KaseiCorporation)上利用水∶乙腈的梯度(1∶0、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：65.0mg(14.6％)米色冻干物
IR(KBr)：1771、1663、1589cm-1
MS(ISP)：602.2(M+H+)
实施例A16
混合物即(E)-(6R，7R)-8-氧代-3-〔(R)-和-〔(S)-2-氧代-〔1，3′〕二亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐酸化物
步骤a：混合物即(E)-(6R，7R)-3-〔(R)-和-〔(S)-1′-烯丙氧基羰基-2-氧代-〔1，3′〕二亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氨-苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
将115.2mg(0.71mmol)1，1′-碳酰二咪唑，193.4mg(0.71mmol)(2，4，5-三氯-苯硫基)-乙酸和329.1mg(0.59mmol)混合物即(E)-(6R，7R)-3-〔(R)-和-〔(S)-1′-烯丙氧基羰基-2-氧代-〔1，3′〕二亚吡咯烷-3-基甲基)-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯包括于6ml N，N-二甲基乙酰胺中。按实施例A1进行制备。
产率：220.0mg(66.0％)米色粉末
IR(KBr)：1774、1678、1624cm-1
MS(ISP)：703.2(M+H+)步骤b：混合物即(E)-(6R，7R)-8-氧代-3-〔(R)-和-〔(S)-2-氧代-〔1，3′〕二亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐酸化物
将步骤a中制备的产物(220.0mg，0.31mmol)悬浮于12ml二氯甲烷，并加入124μl(0.50mmol)N，O-双-(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺。待形成清亮的溶液后，加入5.60mg(8.56μmol)钯-双-(三苯膦)-二氯化物、0.36ml(6.30mmol)乙酸和0.8ml(3.0mmol)三丁基氢化锡。45min后向悬浮液中加入40μl水，再在搅拌下将反应混合物倾入200ml乙醚，它含2ml盐酸饱和的乙醚溶液。过滤后收集固体物并用40ml乙酸乙酯研制。
产率：180.0mg(87.8％)米色粉末
IR(KBr)：1771、1661、1582cm-1
MS(ISP)：619.1(M+H+)
实施例A17
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
将175.0mg(1.08mmol)1，1′-碳酰二咪唑、182.0mg(1.08mmol)2-(苯硫基)乙酸和500.0mg(0.75mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐三氟乙酸酯包括于4ml N，N-二甲基乙酰胺中。所得固体用柱色谱在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi KaseiCorporation)上以水∶乙腈的梯度(1∶0、4∶1、3∶1、2∶1)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：90.0mg(20.6％)米色冻干物
IR(KBr)：1772、1680、1648cm-1
MS(ISP)：704.4(M+)
实施例A18
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(4-三氟甲基-苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
将66.8mg(0.41mmol)1，1′-碳酰二咪唑、97.3mg(0.41mmol)2-〔4-(三氟甲基)苯硫基〕乙酸和250.0mg(0.37mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐三氟乙酸酯包括于4mlN，N-二甲基乙酰胺中。所得固体用柱色谱在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi Kasei Corporation)上以水∶乙腈的梯度(1∶0、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：89.0mg(30.8％)淡黄色冻干物
IR(KBr)：1777、1678、1650cm-1
MS(ISP)：772.3(M+H+)
实施例A19
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(2，5-二氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
将72.9mg(0.45mmol)1，1′-碳酰二咪唑、106.5mg(0.45mmol)(2，5-二氯-苯硫基)乙酸和250.0mg(0.37mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐三氟乙酸酯包括于4ml N，N-二甲基乙酰胺中。所得固体用柱色谱在MCI凝胶(75-150μ，MitsubishiKasei Corporation)上以水∶乙腈的梯度(1∶0、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：74.5mg(21.3％)米色冻干物
IR(KBr)：1772、1680、1650cm-1
MS(ISP)：772.3(M+H+)
实施例A20
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
将121.1mg(0.75mmol)1，1′-碳酰二咪唑、125.6mg(0.75mmol)(苯硫基)乙酸和250.0mg(0.62mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯包括于4ml N，N-二甲基乙酰胺中。所得固体用柱色谱在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi KaseiCorporation)上以水∶乙腈的梯度(1∶0、4∶1、3∶1)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：189.5mg(55.2％)黄色冻干物
IR(KBr)：1764、1664、1612cm-1
MS(ISP)：552.2(M+H+)
实施例A21
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(3，4-二甲氧基-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
将121.1mg(0.75mmol)1，1′-碳酰二咪唑、170.6mg(0.75mmol)2-(3，4-二甲氧基苯基硫基)乙酸和250.0mg(0.62mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-(3-羟基苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯包括于4ml N，N-二甲基乙酰胺中。所得固体用柱色谱在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi Kasei Corporation)上以水∶乙腈的梯度(1∶0、4∶1、3∶1)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：175.6mg(46.1％)淡黄色冻干物
IR(KBr)：1766、1664、1588cm-1
MS(ISP)：612.2(M+H+)
实施例A22
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯苯基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
将60.0mg(0.36mmol)1，1′-碳酰二咪唑、99.0mg(0.36mmol)(2，4，5-三氯-苯硫基)-乙酸和200.0mg(0.30mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐三氟乙酸酯包括于4mlN，N-二甲基乙酰胺中。所得固体用柱色谱在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi Kasei Corporation)上以水∶乙腈的梯度(2∶1、1∶1)
纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：140.0mg(57.8％)米色冻干物
IR(KBr)：1763、1666、1645cm-1
MS(ISP)：806.3、808.3(M+H+)
下列化合物依实施例A1的方法制备
实施例A23
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-(4-羟基苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：66.0％米色固体
MS(ISP)：609.4(M+H)+
IR(KBr)：1772、1669、1613cm-1
实施例A24
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕8-氧代-7-(苯硫基碳酰甲基-氨基)5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：91.6％棕色固体
MS(ISP)：576.1(M+H)+
IR(KBr)：1770、1673、1625cm-1
实施例A25
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(萘-1-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：41.6％米色固体
MS(ISP)：536.3(M+H)+
IR(KBr)：1769、1664、1624cm-1
实施例A26
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-〔2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：67.7％米色固体
MS(ISP)：602.2(M+H)+
IR(KBr)：1771、1667、1614cm-1
实施例A27
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙酰氨基〕-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：78.5％淡黄色固体
MS(ISP)：543.2(M+H)+
IR(KBr)：1769、1665、1624cm-1
实施例A28
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(3，5-二甲基-苯硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：67.0％米色固体
MS(ISP)：514.3(M+H)+
IR(KBr)：1765、1653、1621cm-1
实施例A29
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(4-溴-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：75.5％淡黄色固体
MS(ISP)：566.1(M+H)+
IR(KBr)：1767、1661、1622cm-1
实施例A30
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(苯并恶唑-2-基硫基)-乙酰氨基〕-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：67.2％米色固体
MS(ISP)：527.1(M+H)+
IR(KBr)：1770、1670、1625cm-1
实施例A31
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(4-溴-苯硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)亚吡咯烷-3-基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：86.3％黄色固体
MS(ISP)：608.3(M+H)+
IR(KBr)：1769、1682、1611cm-1
实施例A32
(E)-(6R，7R)-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：78.6％黄色粉末
MS(ISP)：528.3(M+H)+
IR(KBr)：1771、1681、1612cm-1
实施例A33
(E)-(6R，7R)-3-(1-苄基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：85.0％棕色固体
MS(ISP)：536.4(M+H)+
IR(KBr)：1767、1667、1622cm-1
实施例A34
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(4-氟-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：91.0％米色固体
MS(ISP)：554.5(M+H)+
IR(KBr)：1766、1665、1622cm-1
实施例A35
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：87.1％米色固体
MS(ISP)：566.5(M+H)+
IR(KBr)：1773、1672、1611cm-1
实施例A36a
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(4-烯丙氧基碳酰氨基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)RO-65-2011
产率：82.3％棕色固体
MS(ISP)：652.5(M+NH4)+
IR(KBr)：1770、1726、1667、1613cm-1
实施例A36b
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(4-氨基苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
将(E)-(6R，7R)-3-〔1-(4-烯丙氧基碳酰氨基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)(400.0mg，0.57mmol)悬浮于20ml二氯甲烷，并用N，O-双(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(240.7ml，9.11mmol)处理。15min后，加入双(三苯膦)氯化钯(II)(10.0mg，0.014mmol)、乙酸(0.65ml，11.4mmol)和三丁基氢化锡(1.53ml，5.70mmol)。45min后于搅拌下将此悬浮液倾入250ml乙醚，其中含3ml盐酸饱和的乙醚溶液，再搅拌1h。过滤收集固体物，悬浮于4ml水∶乙腈(1∶1)，用1M盐酸调节pH至2。往悬浮液中加入等量的MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi Kasei Corporation)，蒸去有机溶剂；残余物用色谱法在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi KaseiCorporation)上以水∶乙腈的梯度(9∶1、4∶1、2∶1、1∶1、1∶3)纯化。蒸去有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：18.0％米色冻干物
MS(ISP)：551.5(M+H)+
IR(KBr)：1769、1667、1626cm-1
实施例A37
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(1，1-二氧代-四氢苯硫-3-基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)(1∶1差向异构体混合物)
产率：56.1％米色固体
MS(ISP)：581.4(M+H)+
IR(KBr)：1771、1673、1618cm-1
实施例A38a
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(1-烯丙氧基羰基-氮杂环丁-3-基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：74.5％米色冻干物
MS(ISP)：585.5(M+H)+
IR(KBr)：1775、1678、1626cm-1
实施例A38b
(E)-(6R，7R)-3-(1-氮杂环丁-1-鎓-3-基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
将(E)-(6R，7R)-3-〔1-(1-烯丙氧基羰基-氮杂环丁-3-基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)(448.0mg，0.69mmol)溶于20ml二氯甲烷。依序加入乙酸(0.79ml，3.70mmol)、双(三苯膦)氯化钯(III)(11.9mg，0.017mmol)和三丁基氢化锡(1.86ml，6.90mmol)。45min后于搅拌下将此悬浮液倾入250ml乙醚，其中含3ml盐酸饱和的乙醚溶液，并搅拌1h。过滤收集固体物，将其悬浮于水∶乙腈(1∶1)并用1N盐酸调节pH至2。向此悬浮液中加入等量的MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi Kasei Corporation)，蒸去有机溶剂，用色谱法在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi Kasei Corporation)上以水∶乙腈的梯度(9∶1、4∶1、2∶1、1∶1、1∶3)纯化残余物。蒸去有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：23.2％米色冻干物
MS(ISP)：501.4(M+H)+
IR(KBr)：1766、1673、1620cm-1
实施例A39
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：68.0％黄色固体
MS(ISP)：552.5(M+H)+
IR(KBr)：1773、1667、1614cm-1
实施例A40
(E)-(6R，7R)-8-氧代-3-(2-氧代-1-苯基甲氨酰甲基-亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：52.0％棕色固体
MS(ISP)：579.4(M+H)+
IR(KBr)：1770、1665、1599cm-1
实施例A41a
(E)-(6R，7R)-3-〔(R)-1′-烯丙氧基羰基-2-氧代-〔1，3′〕二亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：81.3％棕色固体
MS(ISP)：562.3(M+H)+
IR(KBr)：1776、1670、1631cm-1
实施例A41b
(E)-(6R，7R)-8-氧代-3-〔(R)-2-氧代-〔1，3′〕二亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐酸化物(1∶1)
将(E)-(6R，7R)-3-〔(R)-1′-烯丙氧基羰基-2-氧代-〔1，3′〕二亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(370.0mg，0.62mmol)溶于20ml二氯甲烷，再依序用双(三苯膦)氯化钯(II)(10.9mg，0.015mmol)、乙酸(0.71ml，12.4mmol)和三丁基氢化锡(1.67ml，6.20mmol)处理。40min后，将悬浮液倾入含3ml盐酸饱和的乙醚溶液的250ml乙醚中并搅拌1h。过滤此悬浮液，固体物用乙酸乙酯研制1h，最后高真空干燥。
产率：25.5％米色固体
MS(ISP)：515.3(M+H)+
IR(KBr)：1776、1666、1632cm-1
实施例A42
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(4-氯苯硫基)-乙酰氨基〕-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：70.7％淡黄色固体
MS(ISP)：520.4(M+H)+
IR(KBr)：1775、1667、1625cm-1
下述化合物依实施例A10的方法制备
实施例A43
(E)-(6R，7R)-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：36.0％米色冻干物
MS(ISP)：548.4(M+H)+
IR(KBr)：1770、1689、1612cm-1
实施例A44
(E)-(6R，7R)-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-2-基-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：18.0％棕色冻干物
MS(ISP)：523.5(M+H)+
IR(KBr)：1770、1680、1610cm-1
实施例A45
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：12.0％米色冻干物
MS(ISP)：553.5(M+H)+
IR(KBr)：1769、1677、1619cm-1
实施例A46
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：11.2％米色冻干物
MS(ISP)：592.5(M+H)+
IR(KBr)：1769、1664、1614cm-1
实施例A47
(E)-(6R，7R)-3-(1-异丁基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：15.8％无色冻干物
MS(ISP)：502.4(M+H)+
IR(KBr)：1768、1660、1625cm-1
实施例A48
(E)-(6R，7R)-3-(1-环己基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：10.0％无色冻干物
MS(ISP)：542.4(M+H)+
实施例A49
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(3-苯基-丙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
产率：17.0％米色冻干物
MS(ISP)：534.4(M+H)+
IR(KBr)：1778、1662、1602cm-1
实施例A50
(E)-(6R，7R)-3-〔(3-羟基-苄基)-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-〔2-(4-羟甲基-苯氧基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：21.2％米色冻干物
MS(ISP)：566.4(M+H)+
IR(KBr)：1773、1665、1588cm-1
实施例A51
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-〔2-(4-羟甲基-苯氧基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
产率：14.1％米色冻干物
MS(ISP)：718.3(M+H)+
IR(KBr)：1769、1681、1613cm-1
实施例A52
(E)-(6R，7R)-7-(2-苯甲酰氨基-乙酰氨基)-3〔1-(3-羟基苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：32％米色冻干物
MS(ISP)：562.0(M+H)+
IR(KBr)：1771、1658、1602cm-1
实施例A53
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(3-羟基苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯氨基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：20.5％米色冻干物
MS(ISP)：535.4(M+H)+
IR(KBr)：1780、1670、1608cm-1
实施例A54
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯氧基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶0.8)
产率：34.6％米色冻干物
MS(ISP)：536.2(M+H)+
IR(KBr)：1776、1673、1600cm-1
实施例A55
(6R，7R)-3-〔(E)-1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔(Z)2-苯乙烯基硫基-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
产率：31.6％米色冻干物
MS(ISP)：578.4(M+H)+
IR(KBr)：1775、1663、1619cm-1
实施例A56
(6R，7R)-3-〔(E)-1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔(Z)-2-苯乙烯基硫基-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
产率：14.2％米色冻干物
MS(ISP)：730.5(M+H)+
IR(KBr)：1769、1677、1642cm-1
实施例A57
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(4-氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：29.0％淡黄色冻干物
MS(ISP)：586.3(M+H)+
IR(KBr)：1769、1669、1600cm-1
实施例A58
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(4-溴-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
产率：13.3％米色冻干物
MS(ISP)：748.1(M+H)+
IR(KBr)：1769、1676、1642cm-1
实施例A59
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(3，5-二甲基-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
产率：24.0％淡棕色冻干物
MS(ISP)：732.4(M+H)+
IR(KBr)：1766、1667、1644cm-1
实施例A60
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔2-(吡啶-4-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：46.0％淡黄色冻干物
MS(ISP)：486.4(M+H)+
IR(KBr)：1769、1664、1619cm-1
实施例A61
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔2-(吡啶-4-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：41.0％淡黄色冻干物
MS(ISP)：487.2(M+H)+
IR(KBr)：1772、1672、1623cm-1
实施例A62
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(4-氟-苯硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-3-(2-氧代-1-苯基甲氨酰甲基-亚吡咯烷-3-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
将(4-氟苯基硫基)乙酸(102.7mg，0.55mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺并一次性加入1，1′-碳酰二咪唑(89.0mg，0.55mmol)。将溶液搅拌20min，然后加入(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-苯基甲氨酰甲基-亚吡咯烷-3-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。6h后将此混合物倾入250ml乙醚，过滤收集固体物。将此固体物悬浮于6ml水并用1M氢氧化钠溶液调节pH至7而使其变成钠盐。用色谱法在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi Kasei Corporation)上以水∶乙腈的梯度(10∶1、8∶2、7∶3)纯化该溶液。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：75.2％黄色冻干物
MS(ISP)：597.2(M+H)+
IR(KBr)：1770、1668、1630cm-1
下列化合物是依实施例A62制备的
实施例A63
(E)-(6R，7R)-8-氧代-3-(2-氧代-1-苯基-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：56.3％米色冻干物
MS(ISP)：522.2(M+H)+
IR(KBr)：1765、1682、1622cm-1
实施例A64
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(2-甲基烯丙基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：40.8％米色冻干物
MS(ISP)：500.2(M+H)+
IR(KBr)：1765、1667、1614cm-1
实施例A65
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(苯并噁唑-2-基硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-(4-羟基苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：43.3％米色冻干物
MS(ISP)：593.2(M+H)+
IR(KBr)：1770、1670、1615cm-1
实施例A66
(E)-(6R，7R)-7-(2-苄基硫基-乙酰氨基)-3-〔1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：38.7％米色冻干物
MS(ISP)：583.3(M+H)+
IR(KBr)：1764、1664、1614cm-1
实施例A67
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(5-乙酰氨基-〔1，3，4〕噻二唑-2-基硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：40.4％黄色冻干物
MS(ISP)：617.2(M+H)+
IR(KBr)：1766、1657、1614cm-1
实施例A68
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-(2-甲硫基-乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：43.0％米色冻干物
MS(ISP)：490.3(M+H)+
IR(KBr)：1764、1664、1614cm-1
实施例A69
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(4-溴-苯硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-3-(2-氧代-1-苯基-亚吡咯烷-3-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐
产率：53.0％黄色冻干物
MS(ISP)：602.1(M+H)+
IR(KBr)：1764、1673、1618cm-1
实施例A70
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-亚吡咯烷-3-基甲基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)；与咪唑的化合物(1∶0.5)
产率：28.3％黄色冻干物
MS(ISP)：578.1(M+H)+
IR(KBr)：1770、1682、1620cm-1
下列化合物是按实施例A1的方法制备的
实施例A71
1∶1混合的(E)-(6R，7R)-8-氧代-3-〔2-氧代-1〔(R)-和-〔(S)-四氢呋喃-2-基甲基〕-亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
产率：88.0％黄色冻干物
MS(ISP)：530.2(M+H)+
IR(KBr)：1772、1672、1616cm-1
方法B
实施例B1
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-(2-苯硫-2-基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
向300.0mg(0.86mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸于8ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中加入80.0mg(0.95mmol)碳酸氢钠。冷却至0℃后，加入101.0μl(0.95mmol)2-硫苯乙酰氯。1.5h后，在旋转式蒸发器中脱除溶剂，将残余物倾入乙醚。过滤收集固体物，并用25ml乙酸乙酯和15ml水研制1.5h。
产率：150.0mg(36.9％)米色粉末
IR(KBr)：1779、1669、1626、1540cm-1
MS(ISP)：474.2(M+H)+
实施例B2
混合物即：(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔(R)-和〔(S)-2，3-二苯基-丙酰氨基)〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
得自100.0mg(0.29mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸、26.4mg(0.31mmol)碳酸氢钠和77.0mg(0.31mmol)2，3-二苯基丙酰氯于8ml N，N-二甲基甲酰胺中。
产率：82.0mg(51.4％)黄色粉末
IR(KBr)：1782、1671cm-1
MS(ISP)：558.4(M+H)+
实施例B3
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(4-氯-苯硫基)-2-甲基-丙酰氨基〕-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
依实施例B1制备。
将米色固体物悬浮于水，并用1M氢氧化钠溶液调节pH至7。所得溶液用色谱法在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi KaseiCorporation)上以水∶乙腈的梯度(9∶1、8∶2、7∶3)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：56.0％米色冻干物
IR(KBr)：1765、1669、1620cm-1
MS(ISP)：562.3(M+H)+
方法C
实施例C1a
(E)-(6R，7R)-7-(2-溴-乙酰氨基)-3-(1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
向280.0mg(0.42mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐三氟乙酸酯于4ml二氯甲烷的悬浮液中加入0.37μl(1.40mmol)N，O-双(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺。待形成清亮的溶液后，加入36.8μl(0.42mmol)溴乙酰溴，并搅拌反应混合物达3h。向该溶液中加入25.6μl(1.42mmol)水和25ml乙醚。滤出沉淀并用乙醚洗涤。
产率：210.0mg(77.8％)米色粉末
IR(KBr)：1782、1686、1643cm-1
MS(ISP)：676.2(M+H+)
实施例C1b
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-〔2-(4-甲基-4H-〔1，2，4〕-三唑-3-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
向230.0mg(0.34mmol)(E)-(6R，7R)-7-(2-溴-乙酰氨基)-3-(1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐于5ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入40.0mg(0.37mmol)4-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑-3-硫醇。1h后加入47.0μl(0.34mmol)三乙胺并继续搅拌12h。将溶液倾入乙醚，所得固体用柱色谱法在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi KaseiCorporation)上以水∶乙腈的梯度(1∶0、4∶1、3∶1、2∶1)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：48.4mg(20.0％)米色冻干物
IR(KBr)：1780、1660、1647cm-1
MS(ISP)：709.3(M+H+)
实施例C2
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-〔2-(4-羟基-苯硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
将(E)-(6R，7R)-7-(2-溴-乙酰氨基)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐(参见实施例C1a)(300.0mg，0.45mmol)溶于3ml N，N-二甲基甲酰胺，然后依次加入4-巯基苯酚(58.0mg，0.45mmol)，三乙胺(62.7ml，0.45mmol)。22h后将反应混合物倾入乙醚，过滤收集固体物。将棕色固体物悬浮于水∶乙腈(1∶1)，再用色谱法在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi Kasei Corporation)上以水∶乙腈的梯度(9∶1、4∶1、3∶1)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：14.0％米色固体
MS(ISP)：720.4(M+H)+
IR(KBr)：1769、1671、1643cm-1
实施例C3
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔2-(苯硫-2-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
依实施例C1的方法制备。
产率：24.2％米色冻干物
MS(ISP)：506.2(M+H)+
IR(KBr)：1781、1719、1667cm-1
实施例C4a
(E)-(6R，7R)-7-(2-溴-乙酰氨基)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
将(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔(1-环丙基-2-氧代-3-亚吡咯烷)甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯(1∶0.25)(8.0g，22.0mmol)悬浮于100ml二氯甲烷，并加入N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(9.0ml，48.4mmol)。45min后，将形成的溶液冷却至0℃并用溴乙酰溴(2.10ml，24.2mmol)处理。30min后移去冰浴，在室温下搅拌反应2.5h。蒸去挥发性组分，残余物悬浮于水并用1M氢氧化钠溶液调节pH至6.5而变成其钠盐。将溶液冷冻干燥，用反相色谱法(RP-18，LiChroPrep凝胶)以水∶乙腈的梯度(10∶0、9∶1)纯化粗冻干物。蒸去有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：60.0％淡黄色冻干物
MS(ISP)：465.2(M+H)+
IR(KBr)：1766、1672、1620cm-1
实施例C4b
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(1H-咪唑-2-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
将(E)-(6R，7R)-7-(2-溴-乙酰氨基)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)(200.0mg，0.42mmol)溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺，再一次性加入2-巯基咪唑钠盐(56.2mg，0.46mmol)。15h后在旋转式蒸发器中脱除溶剂。残余物溶于水并用反相色谱法(RP-18 LiChroPrep凝胶)以水∶乙腈的梯度(10∶0、9∶1、8∶2)纯化。蒸去有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：82.2％无色冻干物
MS(ISP)：476.1(M+H)+
IR(KBr)：1764、1664、1620cm-1
下述化合物依实施例C4的方法制备
实施例C5
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(4-羧基-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶2)
产率：57.6％黄色冻干物
MS(ISP)：530.2(M+H)+
IR(KBr)：1755、1658、1589cm-1
实施例C6
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(4-羟基-苯硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：72.2％黄色冻干物
MS(ISP)：502.0(M+H)+
IR(KBr)：1764、1661、1620cm-1
实施例C7
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(1-羧甲基-1H-四唑-5-基硫基)-乙酰氨基〕-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二钠盐
产率：49.1％米色冻干物
MS(ISP)：558.2(M+H)+
IR(KBr)：1764、1622cm-1
实施例C8
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：81.8％无色冻干物
MS(ISP)：554.2(M+H)+
IR(KBr)：1764、1672、1619cm-1
实施例C9
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔2-(2-氧代-3，7-二氢-2H-嘌呤-6-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：40.6％淡米色冻干物
MS(ISP)：544.4(M+H)+
IR(KBr)：1762、1625cm-1
实施例C10
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔2-(嘧啶-2-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：27.0％无色冻干物
MS(ISP)：488.4(M+H)+
IR(KBr)：1763、1671、1618cm-1
实施例C11
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：38.1％无色冻干物
MS(ISP)：492.4(M+H)+
IR(KBr)：1764、1678、1618cm-1
实施例C12
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(4-羟基-嘧啶-2-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：47.3％淡黄色冻干物
MS(ISP)：504.4(M+H)+
IR(KBr)：1762、1670、1616cm-1
实施例C13
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-〔2-(3，4-二羟基-苯基)-5-甲基-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基硫基〕-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：27.3％无色冻干物
MS(ISP)：650.4(M+H)+
IR(KBr)：1768、1660、1618cm-1
实施例C14
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-〔1，2，4〕三唑-3-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：48.6％淡黄色冻干物
MS(ISP)：559.4(M+H)+
IR(KBr)：1763、1672、1618cm-1
实施例C15a
(E)-(6R，7R)-7-(2-溴-乙酰氨基)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐
将(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(3.50g，10.0mmol)悬浮于50ml二氯甲烷，滴加N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺(4.62ml，25.0mmol)。1h后将形成的溶液冷却至0℃，向此溶液中加入溴乙酰溴(1.04ml，12.0mmol)。30min后移去冰浴，室温下搅拌该溶液达4h。蒸去挥发性组分后，将残余物悬浮于水并用1N氢氧化钠溶液调节pH至6.8，再冷冻干燥。用反相色谱法(RP-18 LiChroPrep凝胶)以水∶乙腈的梯度(9∶1、8∶2、7∶3)纯化粗冻干物。蒸去有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：67.1％黄色冻干物
MS(ISP)：470.0(M+H)+
IS(KBr)：1766、1665、1622cm-1
下述化合物依实施例C4的方法制备
实施例C15b
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔2-(3H-〔1，2，3〕三唑-4-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：52.1％黄色冻干物
MS(ISP)：491.4(M+H)+
IR(KBr)：1764、1664、1619cm-1
实施例C16
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-〔2-(3，4-二羟基-苯基)-5-甲基-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基硫基〕-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：38.3％无色冻干物
MS(ISP)：664.1(M+H)+
IR(KBr)：1766、1665、1593cm-1
实施例C17
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔2-(1H-〔1，2，4〕三唑-3-基硫基)-乙酰氨基〕5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：51.2％黄色冻干物
MS(ISP)：491.4(M+H)+
IR(KBr)：1765、1664、1619cm-1
实施例C18
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔2-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：20.1％黄色冻干物
MS(ISP)：542.3(M+H)+
IR(KBr)：1764、1666、1625cm-1
实施例C19
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-〔1，2，4〕三唑-3-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：52.2％黄色冻干物
MS(ISP)：573.3(M+H)+
IR(KBr)：1763、1665、1612cm-1
实施例C20
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：50.8％黄色冻干物
MS(ISP)：506.3(M+H)+
IR(KBr)：1763、1667、1615cm-1
实施例C21a
混合物即(E)-(6R，7R)-7-〔(R)-和-〔(S)-2-溴-丙酰氨基〕-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)，参见实施例D1a
实施例C21b
混合物即(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔(R)-和-〔(S)-2-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-〔1，2，4〕三唑-3-基硫基)-丙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
依实施例C4的方法制备
产率：55.0％无色冻干物
MS(ISP)：587.3(M+H)+
IR(KBr)：1765、1670、1618cm-1
实施例C22
混合物即(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔(R)-和-〔(S)-2-(3H-〔1，2，3〕三唑-4-基硫基)-丙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：63.3％米色冻干物
MS(ISP)：505.2(M+H)+
IR(KBr)：1764、1657、1621cm-1
实施例C23
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(1H-苯并咪唑2-基硫基)-乙酰氨基〕-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
将(E)-(6R，7R)-7-(2-溴-乙酰氨基)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)(参见实施例C4a)(200mg，0.42mmol)溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺，再-次性加入2-巯基苯并咪唑钠盐(79.2mg，0.46mmol)。反应完全后，在旋转式蒸发器中脱除溶剂。残余物溶于水后用色谱法在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi Kasei Corporation)上以水∶乙腈的梯度(10∶1、9∶1)纯化。蒸去有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：57.0％米色冻干物
MS(ISP)：526.0(M+H)+
IR(KBr)：1763、1668、1617cm-1
下述化合物依实施例C23的方法制备
实施例C24
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔2-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：20.0％淡黄色冻干物
MS(ISP)：528.4(M+H)+
IR(KBr)：1764、1667、1618cm-1
实施例C25
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(2，6-二甲基-5-氧代-2，5-二氢-〔1，2，4〕三嗪-3-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：33.3％米色冻干物
MS(ISP)：533.4(M+H)+
IR(KBr)：1762、1629、1478cm-1
实施例C26
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(2-羟甲基-5-甲基-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：45.5％无色冻干物
MS(ISP)：572.5(M+H)+
IR(KBr)：1765、1668、1598cm-1
实施例C27
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-〔2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基硫基〕-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：22.5％无色冻干物
MS(ISP)：634.4(M+H)+
IR(KBr)：1765、1666、1613cm-1
实施例C28
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(4-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑-3-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：53.5％米色冻干物
MS(ISP)：491.4(M+H)+
IR(KBr)：1764、1673、1615cm-1
实施例C29
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔2-(嘧啶-2-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：55.2％黄色冻干物
MS(ISP)：502.1(M+H)+
IR(KBr)：1762、1664、1614cm-1
实施例C30a
混合物即(E)-(6R，7R)-7-〔(R)-和-〔(S)-2-溴-丙酰氨基〕-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐，参见实施例D1a
下述化合物依实施例C4的方法制备
实施例C30b
混合物即(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔(R)-和-〔(S)-2-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基硫基)-丙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：56.2％黄色冻干物
MS(ISP)：556.2(M+H)+
IR(KBr)：1764、1666、1621cm-1
实施例C31
混合物即(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔(R)-和-〔(S)-2-(4-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑-3-基硫基)-丙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：64.0％米色冻干物
MS(ISP)：519.2(M+H)+
IR(KBr)：1764、1667、1619cm-1
实施例C32
混合物即(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔(R)-和-〔(S)-2-(2，4，5-三氯-苯硫基)-丙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：60.2％无色冻干物
MS(ISP)：617.0(M+H)+
IR(KBr)：1760、1670、1618cm-1
实施例C33
(E)-(6R，7R)-7-〔2-〔2-(3，4-二羟基-苯基)-5-甲基-〔1，2，4〕三唑〔1，5-a〕嘧啶-7-基硫基〕-乙酰氨基〕-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕吡啶-1-鎓-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
将(E)-(6R，7R)-7-(2-溴-乙酰氨基)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕吡啶-1-翁-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐(参见实施例C1a)(337.0mg，0.50mmol)溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺，再加入4-〔7-巯基-5-甲基-均三唑并〔1，5-a〕嘧啶-2-基〕邻苯二酚钠盐(162.4mg，0.55mmol)。6h后将反应混合物倾入乙醚并过滤出固体物。将棕色粉末悬浮于8ml水∶乙腈(3∶1)，用1M盐酸调节pH至3，再用色谱法在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi KaseiCorporation)上以水∶乙腈的梯度(4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3)纯化该悬浮液。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：12.0％棕色冻干物
MS(ISP)：868.4(M+H)+
IR(KBr)：1774、1680、1644cm-1
实施例C34a
(E)-(6R，7R)-7-(2-溴-乙酰氨基)-3-〔1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
将(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(736.0mg，1.83mmol)悬浮于20ml二氯甲烷，再加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(1.94ml，7.32mmol)。45min后，滴加溴乙酰溴(167ml，1.92mmol)。1h后将反应混合物倾入200ml含160ml水的乙醚。15min后过滤收集固体物，用乙醚洗涤后高真空干燥。
产率：84.1％黄色固体
MS(ISP)：522.3(M+H)+
IR(KBr)：1779、1667、1615cm-1
实施例C34b
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(4-羧基-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-(4-羟基苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶2)
将4-巯基苯甲酸二钠盐(83.0mg，0.42mmol)溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺，再一次性加入(E)-(6R，7R)-7-(2-溴-乙酰氨基)-3-〔1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(200.0mg，0.40mmol)。2h后将反应混合物倾入乙醚，并过滤收集固体物。将此米色固体悬浮于水并用1M氢氧化钠溶液调节pH至7。所得溶液用色谱法在MCI凝胶(75-150μ，Mitsubishi KaseiCorporation)上以水∶乙腈的梯度(9∶1、8∶2、7∶3)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：50.0％米色冻干物
MS(ISP)：569.1(M+H)+
IR(Nujol)：1763、1663、1592cm-1
下述化合物依实施例C34的方法制备
实施例C35
(E)-(6R，7R)-7-〔2-〔5-羧基-2-(3，4-二羟基-苯基)-5-甲基-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基硫基〕-乙酰氨基〕-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕吡啶-1-鎓-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：20.0％米色冻干物
MS(ISN)：896.3(M-Na)
IR(Nujol)：1775、1673、1643cm-1
实施例C36
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(4-羧基-苯氧基)-乙酰氨基〕-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶2)
产率：20.0％棕色冻干物
MS(ISP)：748.4(M+H)+
IR(Nujol)：1766、1668、1643cm-1
实施例C37
(E)-(6R，7R)-7-〔2-〔2-(3，4-二羟基-苯基)-5-甲基-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基硫基〕-乙酰氨基〕-3-〔1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
将(E)-(6R，7R)-7-(2-溴-乙酰氨基)-3-〔1-(4-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(参见实施例C34a)(200.0mg，0.38mmol)溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺，再加入4-〔7-巯基-5-甲基-均三唑并〔1，5-a〕嘧啶-2-基)邻苯二酚钠盐(124.0mg，0.42mmol)。5h后将反应混合物倾入乙醚，并过滤该悬浮液。固体物用10ml乙酸乙酯∶水(1∶1)研制(digerated)1h，再过滤并高真空干燥。
产率：70.0％米色固体
MS(ISP)：716.3(M+H)+
IR(KBr)：1774、1670、1596cm-1
下述化合物依实施例C23的方法制备
实施例C38
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(4-氨基-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
产率：37.0％米色冻干物
MS(ISP)：501.2(M+H)+
IR(KBr)：1782、1623、1599cm-1
下述化合物依实施例C33的方法制备
实施例C39
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(2，6-二氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
产率：19.0％米色冻干物
MS(ISP)：772.3(M+H)+
IR(KBr)：1768、1663、1643cm-1
实施例C40
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(3，5-二氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-翁-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
产率：19.0％米色冻干物
MS(ISP)：772.3(M+H)+
IR(KBr)：1769、1677、1643cm-1
方法D
实施例D1a
混合物即(E)-(6R，7R)-7-〔(R)-和-〔(S)-2-溴-丙酰氨基〕-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐
用N-甲基-N-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺(4.40ml，24.0mmol)处理(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(3.50g，10.0mmol)于50ml二氯乙烷中的悬浮液。1h后向形成的黄色溶液中于0℃下滴加2-溴-丙酰溴(1.30ml，12.0mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物30min，再在室温下搅拌3h，然后真空浓缩。将此油状残余物悬浮于水，再用1N氢氧化钠溶液调节pH至6.8。用反相色谱法(RP-18LiChroPrep凝胶，水∶乙腈＝1∶0、4∶1)纯化所得溶液。
产率：2.80g(55.0％)
IR(KBr)：1765、1667cm-1
MS(ISN)：482.1(M-Na)+
实施例D1b
混合物即(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔(R)-和-〔(S)-2-(2，5-二氯-苯硫基)-丙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
室温下，用2，5-二氯苯硫醇于DMSO(500μl)中的0.05N溶液处理混合物即(E)-(6R，7R)-7-〔(R)-和-〔(S)-2-溴丙酰氨基〕-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐于DMSO(500μl)中的0.05N溶液达24h。
MS(ISP)：599.2(M+NH4)+
下列化合物依上述方法合成：
实施例D2
混合物即(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔(R)-和-〔(S)-〔2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)-丙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐
MS(ISP)：537.3(M+NH4)+
实施例D3
混合物即(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔(R)-和-〔(S)-〔2-(嘧啶-2-基硫基)-丙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
MS(ISP)：533.2(M+NH4)+
实施例D4
混合物即(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔(R)-和-〔(S)-〔2-(4-甲氧基-苯硫基)-丙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
MS(ISP)：561.2(M+NH4)+
方法E
实施例E1
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)〕-8-氧代-7-〔2-(吡啶-1-鎓-1-基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸溴化物
向260.0mg(0.40mmol)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕吡啶-1-翁-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐三氟乙酸酯于3ml二氯甲烷的悬浮液中加入212μl(0.80mmol)N，O-双(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺。待形成清亮的溶液后，加入65μl(0.80mmol)吡啶和35μl(0.40mmol)溴乙酰溴，并搅拌此反应混合物达6h。在此溶液中加入3ml乙醚和10μl水。滤出沉淀，溶于250μl水∶乙腈(3∶2)且用反相色谱法(RP-18 LiChroPrep凝胶，水∶乙腈＝9∶1)纯化。在旋转式蒸发器中脱除有机溶剂，将水相冷冻干燥。
产率：110.0mg(45.3％)米色冻干物
IR(KBr)：1768、1682、1635、1574cm-1
MS(ISP)：655.4(M+H+)
Claims (9)
1.通式I的头孢菌素衍生物其中R1表示苯基、苯乙烯基、萘基或杂环基；该苯基、苯乙烯基、萘基和杂环基未被取代或被卤素或低级烷基中的至少一个取代，或被卤素或羟基取代的低级烷基所取代；R4、R5各自表示氢或低级烷基，X表示S，s表示0或1，R2表示-CH2-CONHR6、低级烷基-Qr、环烷基-Qr、苯基-Qr、杂环或杂环基-Qr，该低级烷基、苯基和杂环可被下列基团中至少一种取代：低级烷氧基、羟基、卤素和-CH2CONHR6，其中R6表示苯基或被羟基和/或卤素取代的苯基；Q表示-CH2-，r表示0或1，R3表示羟基、-O-、或-OM，而M指碱金属；“杂环基”和“杂环”是指含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的不饱和或饱和的、未取代或取代的4-、5-或6-元杂环，所述杂环任选地与苯基稠合；以及所述化合物的药物上可接受的盐。
2.权利要求1的头孢菌素衍生物，其中R1表示苯基、萘基或杂环基，该苯基、萘基和杂环基未被取代或被卤素或低级烷基中的至少一个取代；R4、R5各自表示氢或低级烷基，X表示S，s表示0或1，R2表示低级烷基-Qr、环烷基-Qr、苯基-Qr、杂环或杂环基-Qr，该低级烷基、苯基和杂环可被下列基团中至少一种取代：低级烷氧基、羟基和卤素，Q表示-CH2-，r表示0或1，R3表示羟基、-O-、或-OM，而M指碱金属；“杂环基”和“杂环”是指含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的不饱和或饱和的、未取代或取代的4-、5-或6-元杂环，所述杂环任选地与苯基稠合；以及所述化合物的药物上可接受的盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1选自下列基团：苯基，2，4，5-三氯苯基，3，4-二氯苯基，2，5-二氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-羟甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，任选取代的吡啶鎓-4-基，苯并咪唑-2-基，2-苯并噻唑基，4-吡啶基和2-萘基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2表示环丙基甲基，2-、3-或4-羟基苄基，吡咯烷-3-基或下式的基团
其中Q1表示-CH2-，r表示0或1，R6同权利要求1中的定义。
5.权利要求1的化合物
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(1-苯并噻唑-2-基-硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(吡啶-4-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2，4，5-三氯-苯硫基)-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-〔2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(3，4-二氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙酰氨基〕-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
(E)-(6R，7R)-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
(E)-(6R，7S)-3-〔1-(3-羟基-苄基)-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(萘-2-基硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
混合物即(E)-(6R，7R)-8-氧代-3-〔(R)-和-〔(S)-2-氧代-〔1，3′〕二亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-7-〔2-(2，4，5-三氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐酸化物
(E)-(6R，7R)-8-氧代-3-〔(R)-2-氧代-〔1，3′〕二亚吡咯烷-3-基甲基〕-7-(2-苯硫基-乙酰氨基)-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐酸化物(1∶1)
(E)-(6R，7R)-7-〔2-(2，5-二氯-苯硫基)-乙酰氨基〕-3-〔1-〔(3-氟-4-羟基-苯基甲氨酰)-甲基〕-吡啶-1-鎓-4-基甲基〕-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸盐
(E)-(6R，7R)-3-(1-环丙基-2-氧代-亚吡咯烷-3-基甲基)-7-〔2-(萘-1-基硫基)-乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸咪唑盐(1∶1)
6.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗和预防传染病的药物方面的应用。
7.制备权利要求1～5中任一项的化合物的方法，该方法包括
用通式III的羧酸或其反应性官能衍生物处理式II的化合物或其盐
其中
R2和n同权利要求1中的定义；
Rf表示氢或三甲基甲硅烷基；和
Rg表示氢、二苯甲基、对-甲氧基苄基、叔丁基、三甲基甲硅烷基或烯丙基，
其中R1、X、s、R4和R5同权利要求1中的定义，而Y表示-OH，并且，
如果需要的话，将式I化合物转化为盐。
8.制备权利要求1-5中任一项的化合物的方法，该方法包括：
用适当的硫醇或硫醇盐在碱存在下处理式IV的化合物
其中，R4，R5、R2和Rg如前述定义，而Hal表示卤素，
并且，如果需要的话，将式I化合物转化为盐。
9.含权利要求1-5中任一项的化合物和治疗惰性载体的药剂，该药剂特别用于治疗和预防传染病。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96117710 | 1996-11-06 | ||
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