KR100209839B1 - 세팔로스포린 유도체 - Google Patents

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KR100209839B1
KR100209839B1 KR1019960039493A KR19960039493A KR100209839B1 KR 100209839 B1 KR100209839 B1 KR 100209839B1 KR 1019960039493 A KR1019960039493 A KR 1019960039493A KR 19960039493 A KR19960039493 A KR 19960039493A KR 100209839 B1 KR100209839 B1 KR 100209839B1
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한즈 리히테
발레리 룬츠
헨리 스탈더
우르스 웨이스
죠지 페트로스 이아니코로스
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프리돌린 클라우스너, 롤란드비.보레르
에프.호프만-라롯슈아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(1)의 세팔로스포린 유도체, 가수분해가 용이한 그의 에스테르, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학식(1)의 화합물, 그의 에스테르 및 염의 수화물 뿐만아니라, 화학식(1) 화합물의 용도 및 이러한 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 2-,3-및 4-하이드록시페닐, 2- 및 3-메톡시페닐, 4-카복시페닐, 4-카바모일페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2- 및 3-플루오로페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로-4-하이드록시페닐, 2-플루오로-4-하이드록시페닐, 3-플루오로-2-하이드록시페닐, 3-, 4-디하이드록페닐, 벤질, -CHR-페닐, 3-하이드록시벤질, 4-아미노벤질, 2-, 3- 및 4-플루오로벤질, 2-, 3- 및 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 4-카복시벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 1-나프틸 및 2-나프틸(여기서 모든 하이드록시, 아미노, 카복시 및 카바모일 치환체는 선택적으로 치환된다)로부터 선택된 그룹이거나, 또는 할로겐으로 일-치환된 피리디닐, 피리미딜, 저급 알킬로 이-치환된 피라지닐, 할로겐으로 일-치환된 피리다지닐, 아미노기가 아실기로 치환될 수 있는 피페리디닐, 티아디아졸릴, 옥소-테트라하이드로푸라닐, 저급 알콕시카보닐 또는 카바모일로 일-치환된 티오페닐, 테트라졸릴-저급 알킬, 테트라하이드로푸라닐-저급 알킬, 티오페닐-저급 알킬, 또는 벤즈이미다졸릴 저급 알킬이고,
R은 카복시 또는 에스테르화된 카복시이다.

Description

[발명의 명칭]
세팔로스포린 유도체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
본 발명은 하기 화학식(1)의 세팔로스포린 유도체뿐만아니라, 가수분해가 용이한 그의 에스테르, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학식(1)의 화합물, 그의 에스테르 및 염의 수화물에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 2-,3-및 4-하이드록시페닐, 2- 및 3-메톡시페닐, 4-카복시페닐, 4-카바모일페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2- 및 3-플루오로페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로-4-하이드록시페닐, 2-플루오로-2-하이드록시페닐, 3-플루오로-2-하이드록시페닐, 3-, 4-디하이드록페닐, 벤질, -CHR-페닐, 3-하이드록시벤질, 4-아미노벤질, 2-, 3- 및 4-플루오로벤질, 2-, 3- 및 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 4-카복시벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 1-나프틸 및 2-나프틸(여기서 모든 하이드록시, 아미노, 카복시 및 카바모일 치환체는 선택적으로 치환된다)로부터 선택된 그룹이거나, 또는 할로겐으로 일-치환된 피리디닐, 피리미닐, 저급 알킬로 이-치환된 피라지닐, 할로겐으로 일-치환된 피리다지닐, 아미노기가 아실기로 치환될 수 있는 피페리디닐, 티아디아졸릴, 옥소-테트라하이드로푸라닐, 저급 알콕시카보닐 또는 카바모일로 일-치환된 티오페닐, 테트라졸릴-저급 알킬, 테트라하이드로푸라닐-저급 알킬, 티오페닐-저급 알킬, 또는 벤즈이미다졸릴 저급 알킬이고,
R은 카복시 또는 에스테르화된 카복시이다.
상기 화학식(1)의 화합물에서, 3번 위치의 치환체는 하기 화학식(1a)에 나타낸 E-형태 또는 하기 화학식(1b)에 나타낸 Z-형태로 존재할 수 있다.
화학식(1)의 화합물들은 E-형태인 것이 바람직하다.
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
[발명이 이루고자하는 기술적 과제]
치환된 카복시중의 치환체는 통상적으로 카복실산의 산성 양성자를 치환시키는 데 사용되는 기이다. 이러한 기의 실례는 벤즈하이드릴, 3급-부틸, 트리페닐메틸, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질 및 알릴이다.
치환된 하이드록시중의 치환체는 통상적으로 하이드록시기의 양성자를 치환시키는데 사용되는 기이다. 이러한 기의 실례는 3급-부틸옥시카보닐, 트리페닐메틸, 3급-부틸디메틸실릴 등이다.
치환된 아미노 및 치환된 카바모일중의 치환체는 통상적으로 아미노기의 양성자를 치환시키는 데 사용되는 기이다. 이러한 기의 실례는 벤즈하이드릴, 알릴옥시카보닐, 3급-부틸옥시카보닐, 숙시닐 등이다.
본 원에서 사용된 바와 같이, 저급 알킬이란 1 내지 8 및 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급 부틸 등을 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭한다. 메틸 및 에틸이 가장 바람직하다.
본 원에서 사용된 바와 같이, 저급 알케닐이란 2 내지 8개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖고, 및 하나이상의 올레핀 이중결합, 예를 들면, 알릴, 비닐등을 갖는 탄화수소쇄 라디칼을 지칭한다. 가장 바람직하게는 알릴이다.
본 원에서 사용된 저급 알콕시카보닐이란 식 Ra-O-CO의 잔기를 의미하고, 여기서 Ra는 저급 알킬, 바람직하게는 에틸이다.
본 원에서 사용된 카바모일이란 식-CO-NR2R3의 잔기를 의미하고, 여기서 R2및 R3는 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다.
상기 피페리디닐 고리중의 질소원자는 아실기, 통상적으로는 에톡시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐, 알릴옥시카보닐과 같은 저급 알케닐-옥시카보닐 또는 식 HOOC-CH2-CH2-CO의 숙시네이트-잔기와 같은 카복시-저급 알카노일기에 의해 치환될 수 있다.
본 원에서 사용된 바와 같이, 할로겐은 각각 브롬, 염소, 불소 또는 요오드를 지칭한다. 염소가 바람직하다.
바람직한 화학식(1)의 화합물은 R1이 2-,3-및 4-하이드록시페닐, 2- 및 3-메톡시페닐, 4-카복시페닐, 4-카바모일페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2- 및 3-플루오로페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로-4-하이드록시페닐, 2-플루오로-4-하이드록시페닐, 3-플루오로-2-하이드록시페닐, 3-, 4-디하이드록페닐, 벤질, -CHR-페닐, 3-하이드록시벤질, 4-아미노벤질, 2-, 3- 및 4-플루오로벤질, 2-, 3- 및 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 4-카복시벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 1-나프틸 및 2-나프틸(여기서 모든 하이드록시, 아미노, 카복시 및 카바모일 치환체는 선택적으로 치환된다)로부터 선택되는 기이고, R이 상기 정의한 바와 같은 화합물이다.
특히 바람직한 화학식(1)의 화합물은 R1이 4-하이드록시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로-4-하이드록시페닐, 벤질, 3-하이드록시벤질, 4-아미노벤질 및 4-(숙시닐아미노)벤질로부터 선택되는 기의 화합물이다.
바람직한 화학식(1)의 화합물은
을 포함한다.
추가로 바람직한 화학식(1)의 화합물 그룹은 R1이 할로겐으로 일-치환된 피리디닐, 피리미딜, 저급 알킬로 이-치환된 피라지닐, 할로겐으로 일-치환된 피리다지닐, 아미노기가 아실기로 치환될 수도 있는 피페리디닐, 티아디아졸릴, 옥소-테트라하이드로푸라닐, 저급 알콕시카보닐 또는 카바모일로 일-치환된 티오페닐, 테트라졸릴-저급 알킬, 테트라하이드로푸라닐-저급 알킬, 티오페닐-저급 알킬 또는 벤즈이미다졸릴-저급 알킬인 화합물이다.
특히 바람직한 것은 R1은 2-클로로-피리딘-3-일, 1-피리미딘-2-일, 3,5-디메틸피라진-2-일, 6-클로로피리다진-3-일, 1-피페리딘-4-일, 1-에톡시카보닐-피페리딘-4-일, 1-알릴옥시카보닐-피페리딘-4-일, 1-카복시프로피오닐-피페리딘-4-일, 1,3,4-티아디아졸릴-2-일, 2-옥소-테트라하이드로푸라닐-3-일, 3-에톡시카보닐티오펜-2-일, 3-카바모일-티오펜, 1H-테트라졸-5-일-메틸, 테트라하이드로푸란-2-일-메틸, 티오펜-2-일-메틸 또는 1H-벤즈이미다졸-2-일-메틸인 화학식(1)의 화합물이다.
가장바람직한 것은 R1이 1,3,4-티아디아졸릴-2-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일-메틸 또는 1-피페리딘-4-일인 화학식(1)의 화합물이다.
가장 바람직한 화학식(1)의 화합물은
을 포함한다.
본 발명은 또한 약학적 조성물 및 그의 사용방법에 관한 것이다.
본 원에서 사용된 바와 같이, 본 발명에 유효한 약학적으로 허용가능한 염은 금속으로부터 유도된 염, 암모늄 염, 유기 염기로부터 유도된 4급 암모늄 염, 및 아민 및 아미노산 염을 포함한다. 바람직한 금속 염의 실례는 알칼리금속, 예를 들면, 리튬(Li+), 나트륨(Na+) 및 칼륨(K+), 및 알칼리 토금속, 예를 들면, 칼슘(Ca++) 및 마그네슘(Mg++)으로부터 유도된 4급 암모늄 염을 포함하지만, 철(Fe++또는 Fe+++), 알루미늄(Al+++), 및 아연(Zn++)과 같은 다른 금속의 양이온 형태도 본 발명의 범위내에 있다. 유기 염기로부터 유도된 4급 암모늄 염의 실례는 테트라메틸암모늄(N+(CH3)4), 테트라에틸암모늄(N+(CH2CH3)4), 벤질트리메틸암모늄(N+(C6H5CH2)(CH3)3), 페닐트리에틸암모늄(N+(C6H5)(CH2CH3)3)등을 포함한다. 아민으로부터 유도된 이들 염은 N-에틸-피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 알킬아민 또는 디알킬아민 염을 포함하고 아미노로부터 유도된 염은 예를 들면, 아르기닌 또는 리신과의 염들을 포함한다.
가수분해가 용이한 화학식(1)의 화합물의 에스테르로는 그의 카복시기(들)가 가수분해가 용이한 에스테르기의 형태로 존재하는 화학식(1)의 화합물인 것으로 이해된다. 이러한 통상적인 형태의 에스테르의 실례는 저급 알카노일-옥시-알킬 에스테르(예를 들면, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시메틸 및 1-피발로일옥시에틸 에스테르), 저급 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르(예를 들면, 메톡시카보닐옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시메틸 및 1-이소프로필-옥시카보닐옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예를 들면, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시메틸 에스테르(예를 들면, 메톡시메틸 에스테르) 및 저급 알카노일아미노메틸 에스테르(예를 들면, 아세트아미도메틸 에스테르)이다. 기타 에스테르(예를 들면, 벤질 및 티아노메틸 에스테르)를 또한 사용할 수 있다. 이러한 에스테르들의 실례는 하기와 같다: (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르; 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐 에스테르; 1-[[(1-메틸에톡시)카보닐]옥시]에틸 에스테르; 1-(아세틸옥시)에틸 에스테르; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르; 1[[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시]에틸 에스테르; 및 3,3-디메틸-2-옥소부틸 에스테르. 가수분해가 용이한 본 발명의 화합물의 에스테르가 본 화합물의 유리 카복시기, 예를 들면, 2번 위치에 있는 카복시기에서 형성될 수 있다는 것은 당해분야의 통상적인 숙련자들에게 인지되어 있다.
화학식(1)의 화합물 뿐만아니라 그들의 염 및 가수분해가 용이한 에스테르는 수화될 수 있다. 수화는 제조공정의 진행중에서 발생할 수 있거나, 또는 초기의 무수 생성물의 흡수특성의 결과로서 점진적으로 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물은 잠재적이면서도 광범위한 살균작용을 갖는 항생물질로서 유용하다. 그들은 또한 양호한 경구 흡수특성을 가진다.
본발명에 따른 생성물은 약제, 예를 들면 장관(경구)내 투여하기 위한 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 생성물은 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당제, 단단하고 연한 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태와 같이 경구적으로 또는 좌약형태와 같이 직장으로 투여할 수 있다.
이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 비독성, 불활성, 치료적으로 상용성인 적합한 고체 또는 액체 담체물질 및, 필요에 따라서는 일반적인 약학적 부가물과 함께 투여용량 형태로 성분들을 혼합하는 것과 같이 당해분야의 숙련자들에게 익숙한 통상적 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 화합물은 궁극적으로 적합한 경구 또는 비경구적인 투약 형태의 조성물로 체계화되는 것이 고찰된다. 본 발명의 조성물은 약학적 제제의 제조시 보통 사용되는 임의의 다양한 부가물들을 선택적인 성분으로서 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 바람직한 경구 투여 형태로 본 발명의 조성물을 제형화할시에, 동시 침전반응하는 수산화알루미늄-탄산캄슘, 인산 이칼슘 또는 락토즈와 같은 충진제; 마이즈 전분과 같은 정제 분해물질; 및 타르크, 스테아르산칼슘등과 같은 윤활제를 선택적인 성분으로서 사용할 수도 있다. 충분히 이해되겠지만, 본 원에 지칭된 선택적인 성분들은 단지 실례로 주어진 것이지 본 발명의 용도를 제한하려는 것은 아니다. 당해 분야에 널리 공지되어 있는 이러한 다른 부가물들도 본 발명을 수행하는데 사용될 수 있다.
무기물질 뿐만아니라 유기담체물질도 이러한 담체물질로서 적합하다. 따라서, 정제, 코팅된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐용으로 예를 들면, 락토즈, 마이즈 전분 또는 그의 유도체, 타르크, 스테아르산 또는 그의 염이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체들은 식물성유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성물질의 성질에 따라서 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요없다). 용액 및 시럽을 제조하기에 적합한 담체물질들은 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로즈, 전화한 당 및 글루코즈이다. 좌약용으로 적합한 담체물질들은 예를들면, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다.
약학적 부가물로서는, 보통의 방부제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유화제, 방향제, 착색제, 향신료, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 코팅제 및 산화방지제가 고찰되어진다.
화학식(1)의 화합물 및 그의 염, 또는 수화물은 바람직하게 비경구 투여용으로 사용되고, 이러한 목적때문에 물 또는 등장성 보통 염용액과 같은 통상적인 제제와 희석하기 위한 친액제 또는 건조 분말로서 제조되는 것이 바람직하다.
약리학적인 활성화합물의 성질에 따라 약학적 제제는 본 발명 및 포유류, 인간 및 인간이 아닌 동물의 전염병을 치료하기 위한 화합물을 함유할 수 있고, 당해분야의 통상적인 숙련자들에게 1일 투여량이 약 10mg 내지 약 4000mg, 특히 약 50mg 내지 약 3000mg이 보통 인정되고 있고, 투여량은 또한 나이, 포유류의 증상, 및 예방 또는 치료할 질병의 종류에 따라 변화한다. 1일 투여량은 단일 복용량으로 투여될 수 있거나 몇회의 복용량에 걸쳐 나누어질 수 있다. 약 50mg, 100mg, 250mg, 500mg, 1000mg 및 2000mg의 평균 1일 투여량이 숙고될 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물을 시험하였다.
뮐러 힌턴(Muller Hinton) 한천기에서 한천 희석방법에 의한 미생물 스펙트럼으로 최소 억제농도의 시험관내 활성도를 측정하였다.
하기의 화합물을 시험하였다:
항생물질 스펙트럼은 하기와 같이 나타난다:
본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물 뿐만아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 가수분해가 용이한 에스테르들은
(a) 하기 화학식(2)의 화합물, 그의 에스테르 또는 염을 하기 화학식(3)의 아실화제로 처리하거나, 또는
(b) 하기 화학식(4)의 화합물중의 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시보호기를 분해시키거나, 또는
(c) 가수분해가 용이한 화학식(1)의 화합물의 에스테를를 제조하기 위해 화학식(1)의 카복실산을 상응하게 에스테르화 반응시키거나, 또는
(d) 화학식(1)의 화합물의 염 또는 수화물, 또는 상기 염의 수화물을 제조하기 위해 화학식(1)의 화합물을 상기 염 또는 수화물로, 또는 상기 염의 수화물로 전환시켜 본 발명에 따라 제조할 수 있다:
상기식에서,
R1은 제1항에 정의된 바와 같고,
Rh는 수소 또는 카복시보호기이고,
R2는 수소 또는 하이드록시보호기이고;
R3는하이드록시, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 2-벤조티아졸릴티오와 같은 활성기이고,
Rf는 수소 또는 아미노보호기이고, 단
Rf, R2및 Rh중의 적어도 하나는 상응하는 보호기 또는 그의 염이다.
화학식(2) 및 화학식(4)의 화합물중의 카복시기는 예를 들면, 실릴 에스테르(예를 들면, 트리메틸실릴 에스테르) 또는 벤즈하이드릴 에스테르와 같이 쉽게 분열가능한 에스테르를 형성하는 에스테르화에 의해 보호될 수 있다.카복시기는 또한 상술한 쉽게 가수분해가능한 하나의 에스테르의 형태로 보호될 수 있다. 또한, 카복시기는 무기염기 또는 트리에틸아민과 같은 3급 유기염기로 염을 형성하여 보호될 수 있다.
가능한 카복시보호기 Rh는 예를 들면, 벤즈히드릴, t-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 알릴이다.
화학식(2)의 화합물중에서 7위치의 아미노기는 예를 들면, 트리메틸실릴기와 같은 실릴보호기에 의해 보호될 수 있다.
화학식(3)의 아실화제에 존재하는 아미노기는 보호될 수 있다.
가능한 아미노보호기 Rf는, 예를 들면 산 가수분해(예를 들면, 테르트.부톡시카보닐 또는 트리틸기) 또는 하이드라진 분해(예를 들면, 프탈이미도기)에 의해 분해될 수 있는 보호기이다. 다른 보호기는 페닐아세틸기, 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸기이다.
화학식(3)의 화합물중의 카복시기는 공지된 제제, 바람직하게는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 디사이클로헥실카보디이미드, 비스-[벤즈티아졸릴-(2)]디설파이드, N-하이드록시 벤조트리아졸 또는 2-할로 N-메틸피리디늄 염으로 활성화될 수 있다.
가능한 활성기 R3는 예를 들면, 벤조티아졸릴-2-티오, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸릴이다.
가능한 하이록시 보호기 R2는 예를 들면, 아세틸, 테트라하이드로피라닐, 또는 트리틸이다.
양태(a)에 따른 화학식(2) 및 화학식(3)의 화합물의 반응은 그 자체로 공지된 방법으로 수행될 수 있다.
예를 들면, 화학식(3)의 활성화된 카복실산은 화학식(2)의 산의 염(예를 들면, 트리플루오로아세테이트)과 반응될 수 있다. 상기 반응은 활성화 방법에 따라서 염기(무기 또는 유기염기)의 존재 및 부재하에 수행되고 클로로포름, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭시드(DMSO)와 같은 불활성 용매에 물 및 수-혼화성 용매의 광범위한 용매가 사용될 수 있다.
화학식(2)에서 7위치의 아미노 화합물과 화학식(3)의 활성화된 카복실산의 반응은 약 -40℃ 및 +60℃사이의 온도, 예를 들면, 실온에서 편리하게 수행될 수 있다.
본 발명의 방법 양태(b)는 화학식(4)의 화합물중에 존재하는 보호된 아미노, 하이드록시 또는 카복실기의 비보호(보호기의 제거)를 포함하고 하기와 같이 수행될 수 있다:
[아미노 보호기의 제거]
가능한 아미노-보호기들은 알콕시카보닐기(예를 들면, 3급-부톡시카보닐등), 치환된 알콕시카보닐기(예를 들면, 트리클로로에톡시카보닐등), 선택적으로 치환된 아랄킬옥시카보닐기(예를 들면, 4-니트로벤질옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐), 트리틸 또는 벤즈하이드릴과 같은 아르알킬기 또는 클로로아세틸, 브로모아세틸, 요오도아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 페닐아세틸과 같은 할로겐-알카노일기와 같은 펩티드 화학에 사용된다.
바람직한 보호기들은 3급-부톡시카보닐(t-BOC) 및 트리틸이다.
아미노 보호기들은 산 가수분해(예를 들면, 3급-부톡시카보닐 또는 트리틸기), 예를 들면, 수성 포름산에 의해 분해될 수도 있다.
클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸기는 티오우레아로 처리하여 분해되고 페닐아세틸기는 PCl5또는 효소 촉매로 처리하여 분해된다.
산 가수분해에 의해 분해될 수 있는 아미노-보호기는 바람직하게는 할로겐화될 수도 있는 저급 알칸카복실산의 도움으로 제거된다. 특히, 포름산 또는 트리플루오로 아세트산이 사용된다. 상기 반응은 산중에서 또는 할로겐화된 저급 알칸 예를 들면, 메틸렌 클로라이드와 같은 조용매의 존재하에서 수행된다. 산 가수분해는 일반적으로 실온에서 수행되지만, 이보다 근소하게 더 높거나 근소하게 더 낮은 온도(예를 들면, 약 -30℃ 내지 +40℃의 온도 범위)에서 수행될 수 있다. 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 보호기는 산성, 중성 또는 알칼리 매질중에서 티오우레아를 사용하여 약 0℃ 내지 30℃에서 분해될 수 있고, PCl5로 처리하므로써 페닐아세틸을 사용하여 분해될 수 있다.
[하이드록시 보호기의 제거]
가능한 하이드록시 보호기들은 예를 들면, 하이드록시기(R2= 화학식(4)의 화합물중의 보호기)와 같이 당해분야에 일반적으로 공지된 것과 같고, 일반적으로 트리틸, 저급 알카노일, 바람직하게는 아세틸, 테트라하이드로피라닐 보호기들이 사용된다. 이들 보호기들은 예를 들면, 하기와 같이 제거된다:
[카복시 작용에서 보호기의 제거]
에스테르 보호기로서 온화한 조건하에서 유리 카복실기로 쉽게 전환할 수 있는 에스테르 형태를 활용할 수도 있고, 에스테르 보호기는 예를 들면, 3급-부틸, 4-니트로벤질, p-메톡시벤질, 벤즈하이드릴, 알릴등에 의해 예증될 수 있다.
이들 보호기들은:
본 발명에 의해 제공되는 방법의 양태(c)에 따라 화학식(1)의 가수분해가 용이한 카복실산의 에스테르를 제조하기 위해서, 화학식(1)의 카복실산은 바람직한 에스테르기를 함유하는 상응하는 할로겐화물, 바람직하게는 요오드화물과 반응한다. 상기 반응은 수산화 알칼리 금속, 탄산 알칼리 금속 같은 염기 또는 트리에틸아민과 같은 유기아민의 도움으로 가속화될 수 있다. 상기 에스테르화는 바람직하게는 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭산 트리아미드, 디메틸 설폭사이드 또는, 특히 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기용매중에서 수행된다. 상기 반응은 바람직하게는 약 0 내지 40℃의 범위에서 수행된다.
염 및 화학식(1)의 화합물의 수화물 또는 본 발명에 의해 제공되는 방법의 양태(d)에 따른 상기 염의 수화물의 제조는 그자체로 공지된 방법으로, 예를 들면, 물 또는 유기용매(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 아세톤등)과 같은 용매로 편리하게, 바람직한 염기의 동일량으로 화학식(1)의 카복실산 또는 그의 염을 반응하여 수행할 수 있다. 상응하게, 유기 또는 무기 염을 첨가하여 염을 형성한다. 염 형성이 수행되는 온도는 중요하지 않다. 염 형성은 일반적으로 실온에서 수행되지만, 실온보다 근소하게 높거나 낮은 온도, 예를 들면 0℃ 내지 +50℃의 범위에서 수행될 수 있다.
수화물은 일반적으로 제조공정의 과정중에서 자동적으로 생성되거나 또는 초기의 무수 생성물의 흡수특성의 결과로서 생성된다. 수화물의 생성을 억제하기 위해서, 화학식(1)의 카복실산 무수물 또는 그의 염을 완전히 또는 부분적으로 습한 대기(예를 들면, 약+10℃ 내지 +40℃)중에 노출시킬 수 있다.
본 발명에 따른 생성물을 얻기위한 방법의 실례를 하기 반응식 1 및 반응식 2에 도시하고 있다.
[1 또는 2+3→4]
공지된 2-세펨 알데히드(1) 또는 3-세펨 알데히드(2)의 반응에서, Rr은 상기 정의한 바와 같은 카복시 보호기(예를 들면, 벤즈하이드릴 에스테르)이고, 및 Rf는 상기 정의한 바와 같은 아미노 보호기(예를 들면, 3급.부틸카보닐)이고, 화학식(3)에 의해 예시된 윗티그(Wittig) 시약으로 커플링 생성물(4)을 산출한다. 상기 반응은 무기염기(수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨등), 유기염기(3급 아민), 부틸리튬 또는 페닐리튬과 같은 유기리튬 또는 1,2-부틸렌옥시드와 같은 에폭시드 염기의 존재하에서 수행된다. 에폭시드의 존재하에서 반응하는 것이 바람직하다. 무기염기가 사용되는 경우에, 바람직한 용매는, 물 및 물-혼화성 용매(아세톤, 테트라하이드로푸란, 또는 알코올등)이고; 유기염기가 사용되는 경우에, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매; 유기리튬이 사용되는 경우에, 에폭시드 그 자체(예를 들면, 1,2-부틸렌옥시드)이다. 반응 온도는 -20℃ 내지 80℃의 범위이다. 바람직한 조건은 하기 실시예에서 예시된다.
반응식 1에 다른 보통의 윗티그 반응에서, E 이성체는 우세한 생성물이다. 변함없이, 제제 및 조건에 따라 10%미만의 Z-이성체가 형성된다.
[4→5]
화합물(4)은 과산화수소 또는 과산, 바람직하게는 3-클로로퍼벤조산일 수 있는 산화제로 설폭시드(5)로 전환된다. 상기 온도범위는 -20℃ 내지 실온이고 임의의 적합한 용매, 바람직하게는 염소화된 탄화수소 또는 벤젠이 사용될 수 있다.
[5→6]
설폭시드(5)의 감산화는 디메틸포름아미드의 포스포르스 트리보로마이드의 존재하에서 또는 디메틸포름아미드 및 N-메틸아세트아미드의 혼합 용매중에서 수행된다. 상기 반응을 위한 반응온도는 약 -78℃ 내지 약 0℃이다.
[6→7]
보호기 Rr및 Rf는 제거되고 사용되는 반응조건은 보호기의 성질에 따른다. 3급-부톡시카보닐인 Rf, 벤즈히드릴, 트리플루오로아세트산인 Rr인 경우에, 약 -20℃ 내지 약 실온(약 22℃)에서 아니졸 또는 트리에틸실란이 사용된다.
[7→8]
화합물(7)의 아실화는 공지된 제제, 바람직하게는 시오닐 클로라이드, 옥살일 클로라이드, 디사이클로헥실카보디이미드, 비스-[벤즈티아졸릴-(2)]디설파이드, N-하이드록시-벤조트리아졸 또는 2-할로 N-메틸피리디늄 염으로 활성화된 유기산으로 수행될 수 있다. 상기 반응은 활성화의 방법에 따른 염기(무기 또는 유기염기)의 유무로 수행되고 물 및 물-혼화성 용매로부터 클로로포름, 디메틸포럼아미드(DMF) 또는 디메틸설폭시드(DMSO)와 같은 불활성 용매까지의 광범위한 용매가 사용될 수 있다. 필요하다면, 보호기의 제거를 위해 적합한 반응조건으로 R1그룹중의 치환체들은 또한 비보호될 수 있다.
[8→9]
하이드록시 보호기 R2기는 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란 또는 90% 포름산으로 제거된다.
윗티그 시약은 반응식 2에 따라 제조된다.
R1=화학식(1)에 정의한 바와 같고,
Rh=페닐이다.
반응식 2의 방법은 하기와 같이 수행된다:
[1→2]
공지된 디브로모산 클로라이드(1)는 적합한 아민 또는 아민하이드로할라이드 및 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산캄륨등과 같은 무기염기, 소디움 메톡시드, 피리딘과 같은 유기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 3급 아민등을 사용하여 아미드(2)로 전환될 수 있다. 무기염기가 사용될 때, 상기 반응은 물/디클로로메탄 또는 물/클로로포름등과 같은 증상 용매혼합물중에서 수행된다. 유기염기 또는 3급 아민이 사용되는 경우에, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 테트라하이드로푸란등과 같은 불활성 용매가 바람직하다. 반응온도는 -10℃ 내지 100℃의 범위이다.
[1'→2]
공지된 디브로모산(1')은 공지된 제제, 예를 들면 적합한 아민 및 디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기를 사용하여 아미드(2)로 전환될 수 있는 디사이클로헥실카보디이미드로 활성화된다. 반응은 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과같은 불활성 용매중에서 수행된다.
[2→3]
N-치환된 디브로모아미드(2)의 사이클화는 수성 수산화나트륨 또는 수성 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨등과 같은 염기와 두웩스(Dowex) 2 x 10, 테트라알킬암모늄 염, 테트라알킬아릴암모늄 염, 크라운 에테르등과 같은 촉매를 사용하여 보통의 상 이동 촉매 조건하에서 이루어질 수 있다.
또한, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 3급-부톡시드와 같은 강염기는 -78℃와 +80℃사이의 반응온도에서 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디메톡시에탄 또는 디에틸에테르와 같은 용매중에서 사용될 수 있다.
[1→3]
제1단계(1→2)가 염기로서의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 함께 물/디클로로메탄 또는 물/클로로포름등과 같은 중상 용매 혼합물중에서 수행될 때 산 염화물을 브로모락탐으로 직접 전환하는 것이 가능하다. 아미드(2)가 TLC 또는 HPLC 분석에 따라 형성될 때, 두웩스(Dowex) 2 x 10, 테트라알킬암모늄 염, 테트라알킬아릴암모늄 염, 크라운 에테르등과 같은 촉매를 가한다. 상기 온도는 0℃ 내지 50℃사이의 범위이다.
또한, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 수성 탄산칼륨과 같은 유기염기중의 적합한 아미노 화합물을 사용하여 촉매없이 산 염화물을 브로모락탐으로 직접 전환하는 것을 수행할 수 있다.
[3→4]
테트라하이드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세톤등과 같은 용매중의 트리페닐포스핀과 브로모락탐을 0℃와 150℃ 사이의 온도에서 처리하여 트리페닐포스포늄 염(4)을 제조할 수 있다.
[발명의 구성 및 작용]
[실시예]
1. 디브로모산 클로라이드의 아미드로의 전환(반응식 2, 1→2)
1.1. 유기염기의 사용
200ml의 디클로로메탄 및 11.31ml(80mmol) 트리에틸아민중의 15.7g(75mmol) 탄산-(4-아미노-페닐)-에스테르 3급-부틸 에스테르 용액(Can. J. Chem. 63, 153(1985)에 따라 제조됨)에 100ml 디클로로메탄중의 21.15g(80mmol) 2,4-디브로모부탄산 클로라이드1)용액을 -20 내지 -10℃에서 가하였다. 30분후에 반응 혼합물을 물로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매가 증발하고 난 후, 디에틸에테르/헥산으로 결정화된 무색의 기름을 얻어 21.24g(66.8%)의 무색 결정을 수득하였다.
-10℃로 냉각된 400ml의 디클로메탄 및 11.1g(141mmol)의 피리딘중에 23.3g(141mmol)의 에틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 용액을 130ml 디클로로메탄중의 33.5g(128mmol) 2,4-디브로모부탄산 클로라이드1)용액에 30분내에 적가하였다. 40분 후에 0℃에서 350ml의 물을 가하고, 유기용액을 분리하여 물, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매가 증발하고 난 후, 디에틸 에테르로부터 결정화된 적색유를 얻었다. 39.5g(73%) 황색 결정을 수득하였다.
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다:
[1.2 유기 염기의 사용]
9ml 물중의 15.7g(83.2mmol) 4-니트로벤질아민-하이드로클로라이드 용액에 46ml 디클로로메탄을 가하고 상기 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 0℃에서 11ml 디클로로 메탄중에 20g(75.7mmol) 2.4-디브로모부탄산 클로라이드1)용액을 11ml 물중의 7g 수산화나트륨 용액에 가하였다. 5시간 후에, 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기용액을 10% 중탄산 나트륨용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매의 증발후 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산= 1:1)에 의해 정제된 기름을 수득하였고; 수득물: 22.1g(70%) 무색 결정;
5ml 물중에 10.8g(45.4mmol) 2-(아미노메틸)-벤즈이미다졸-디하이드로클로라이드 용액에 25ml 디클로로메탄을 가하고 그 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 0I에서, 10ml 디클로로메탄중에 10.9g(41.2mmol) 2,4-디브로모부탄산 클로라이드1)를 10ml 물중에 5.45g 수산화나트륨 용액에 가하였다. 1.5시간후에, 상기 혼합물에 물을 부었다. 에틸 아세테이트를 가하고 그 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 농도에 따라 생성물이 상기 용액으로부터 결정화를 시작하였다. 여과하여 수집하고 에탈 아세테이트로 세척하고 건조하였다.
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다:
[2. 디브로모산의 아미드(반응식 2, 1'→2)로의 전환]
42.4g(207mmol)의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드를 실온에서 550ml의 디메틸포름아미드중의 24.5g(189mmol)의 3-아미노-6-클로로피리다진, 46.3g(189mmol)의 2,4-디브로모부탄산 및 0.5g(4mmol)의 4-디메틸아미노-피리딘의 교반된 용액에 가하였다. 2.5시간후에 슬러리를 여과하고 잔여물을 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여과물을 1ℓ의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하여 증발하였다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다(헥산 : 에틸 아세테이트 4:1)
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다:
[3. N-치환된 디브로모아미드의 사이클화(반응식 2, 2→3)]
1.8g의 두웩스(Dowex) 2 x 10을 200ml을 디클로로메탄중의 18.39g(42.86mmol)의 탄산(R,S)-4-(2,4-디브로모-부티릴아미노)-페닐 에스테르 3급 부틸에스테르 및 15g의 50% 수산화나트륨 용액의 혼합물에 격렬하게 교반하였다. 실온에서 4시간 후에 물로 혼합물을 2회 세척하고 유기상을 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매의 증발후 무색 결정으로 14.6g(97%)의 생성물을 수득하였다.
0.98g의 두웩스(Dowex) 2 x 10을 175ml의 에틸 아세테이트중의 11.52g(31mmol)의 (R,S)-2,4-디브로모-N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-부티르아미드 및 36ml의 50% 수산화나트륨 용액의 혼합물에 격렬하게 교반하였다. 실온에서 15분 후에 현탁액을 얼음 및 에틸 아세테이트의 혼합물상에 붓고 상을 분리하였다. 상기 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 생성물의 농도에 따라 상기 용액으로부터 분리하였다. 여과하여 수집하고 7.11g(79%)의 황색 분말을 수득하였다.
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다:
[4. 산 염화물의 브로모락탐으로의 직접 전환(반응식 2, 1→3)]
[4.1. 두웩스 촉매의 사용]
175ml의 디클로로메탄중의 7ml(72.8mmol) m-플루오로아닐린에 35ml의 물을 가하고 중상 혼합물을 0℃로 냉각하여 격렬하게 교반하였다. 35ml의 디클로로메탄중의 17.5g(66.2mmol)의 2,4-디브로모부탄산 염화물1)을 6ml의 물에 용해된 3.18g(79.4mmol)의 NaOH에 10분동안 적가하였다. 0 내지 10℃에서 2.5시간 후에, 다른 170ml의 50% 수산화나트륨 용액 및 3g의 두웩스 2 x 10을 가하였다. 실온에서 2.5시간 후에, 상기 혼합물을 300ml의 얼음물상에 붓고, 상을 분리하고 수성상을 250ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기상들을 각각 300ml의 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 디에틸에테르중에서 여과된 베이지분말을 용매증발하여 10.9g(63%)의 무색물질을 수득하였다.
25ml 2N NaOH중의 7.1ml(55mmol)의 3-아미노-2-클로로피리딘 및 1.25ml의 THF를 격렬하게 교반한 용액을 10℃로 냉각하고, 2,4-디브로모부탄산 염화물1)(13.2g 50mmol)을 40분동안 적가한 다음 50ml의 디클로로메탄을 가하였다. 실온에서 2시간 후에, 70ml의 디클로로메탄, 38ml의 50% 수산화나트륨 용액 및 1.6g의 두웩스 2 x 10을 가하였다. 18시간 후에 상기 혼합물을 20ml의 얼음물에 붓고, 상을 분리하고 수성상을 100ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기상들을 각각 200ml의 물 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매의 증발후 실리카겔 플래쉬-크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제된 베이지 고체를 수득하였다.
수득물7.61g(56%)의 황색유
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다:
[4.2 유기염기를 사용하는 촉매가 없음]
500ml의 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-원 및 145ml의 트리에틸아민중의 36.7g(363mmol)의 2-아미노-1,3,4-티아디아졸 및 3.5g(29mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 용액을 0℃로 냉각하고 104.8g(400mmol)의 2,4-디브로모부탄산 염화물1)을 가하여 온도를 5℃이하로 유지하였다. 2시간후에 물을 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하고 19.45g(21.5%)의 황색 생성물을 수득하였다.
[4.3 유기염기를 사용하는 촉매가 없음]
22ml의 디클로로메탄중의 4.3g(45.5mmol)의 2-아미노피리미딘 및 3.67ml(45.5mmol)의 피리딘의 용액을 0℃로 냉각하였다. 22ml의 디클로로메탄중의 13.22g(50mmol)의 2,4-디브로모부탄산 염화물1)용액을 1시간내에 적가하여 혼합물을 30분내에 실온으로 따뜻하게 했다. 용매의 증발후, 300ml의 물 및 6.3g(45.5mmol)의 탄산칼륨을 가하고 상기 용액을 1.5시간동안 역류하였다. 디클로로메탄으로 연속적으로 추출하고 혼합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 용매를 증발하고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 메탄올 = 9:1)로 정제하고 2.3g(21%)의 결정을 수득하였다.
[5. 트리페닐포스포늄염의 제법, 윗티그 시약(반응식 2, 3→4)]
14.6g(41mmol)의 탄산(RS)-4)3-브로모-2-옥소-피롤리딘-2-일)-페닐 에스테르 3급-부틸 에스테르 및 14g(53.4mmol)의 트리페닐포스핀 용액을 250ml의 벤젠중에서 48시간동안 역류하였다. 고체물질을 여과하여 수집하고, 벤젠 및 n-헥산으로 세척하고 건조(14.72g)으로 건조하였다. 추가로 72시간동안 모액을 역류하고, 추가로 4.4g의 생성물을 수득하였다. 총 수득물: 19.12(75.5%)의 무색 결정.
7.11g(24.1mmol) (RS)-3-브로모-1-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)-피롤리딘-2-원 및 6.7g(25.5mmol)의 트리페닐포스핀을 110ml의 THF중에 7시간동안 역류하였다. 고체물질을 여과하여 수집하고 THF로 세척하고 건조하였다.
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다:
[6. 윗티그 시약(3)과 2-세펨 알데히드(1) 또는 3-세펨 알데히드(2)의 반응, (반응식 1).]
250ml의 1,2-디클로로에탄/1,2 부틸렌옥시드(1:1)중의 12.11g(24.49mmol) (2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-포름일-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈히드릴 에스테르 및 17.17g(27.22mmol)의 (RS)-[1-(4-3급-부톡시카보닐옥시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-트리페닐-포스포늄 브로마이드의 혼합물을 3.5시간동안 역류하였다. 용액을 증발하고 잔여물을 실리카겔 상의 크로마토그래피( 25g, Merck, 40-63mm, 230bis 400mesh, 디클로로메탄: 에틸아세테이트= 9:1)로 정제하여 9.81g(53%)의 무색 결정을 수득하였다.
175ml의 1,2-부틸렌옥시드 및 85ml의 DMSO중의 5.25g(10.6mmol) (2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-포름일-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈히드릴 에스테르 및 6.5g(11.7mmol)의 (RS)-[1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-트리페닐포스포늄 브로마이드의 혼합물을 2.5시간동안 역류하였다. 용액을 농축하고 잔여물을 실리카겔상의 크로마토그래피(디클로로메탄:에틸아세테이트= 9:1)로 정제하여 9.81g(53%)의 무색 결정을 수득하였다.
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다:
[7. 화합물(4)의 설폭시드(5)로의 전환. (반응식 1)]
120ml의 디클로로메탄중의 11.3g(15mmol)의 (E)-(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(4-3급-부톡시카보닐옥시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]-옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈히드릴 에스테르에 60ml의 디클로로메탄중의 3.27g(15mmol)의 80 내지 90%의 m-클로로퍼옥시벤조산 용액을 4℃에서 가했다. 1시간후에, 반응 혼합물을 10% 시오황산나트륨의 냉각수용액, 5% 중탄산나트륨의 냉각 수용액, 및 물로 연속적으로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후에, 용매를 제거하고, 잔여물을 플래쉬 겔 칼럼 크로마토그래피(3:2 에틸아세테이트/헥산)으로 정제하고, 황색 포움으로서 10.59g(91.7%)의 생성물을 수득하였다.
45ml의 디클로로메탄중의 5.27g(7.62mmol)의 (E)-(2R,6R,7R)-3-[1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈히드릴 에스테르에 25ml의 디클로로메탄중의 1.73g(7.62mmol)의 70 내지 75%의 m-클로로퍼옥시벤조산 용액을 4℃에서 가했다. 2시간후에, 반응 혼합물을 10% 시오황산나트륨의 냉각 수용액, 5% 중탄산나트륨의 냉각 수용액, 및 물로 연속적으로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후에, 용매를 제거하고, 잔여물을 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세톤:헥산= 2:1)으로 정제하고, 황색 포움으로서 4.85g(90%)의 생성물을 수득하였다.
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다.
[8. 설폭시드(5)의 비산화(반응식 1)]
[8.1. 삼브롬화인의 존재]
120ml의 디클로로메탄, 12.1ml의 N-메틸 아세트아미드 및 12.8ml의 N,N-디메틸포름아미드중의 (E)-(5R,6R,7R)- 및 (5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(4-3급-부톡시카보닐옥시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5,8-디옥소-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈히드릴 에스테르의 혼합물 10.45g(13.57mmol)의 용액을 15ml의 디클로로메탄중의 5.1ml의 삼브롬화인 용액에 -30℃에서 가했다. 상기 혼합물을 1시간동안 교반한다음 250ml의 냉각수중에 20g의 중탄산나트륨의 교반된 용액에 부었다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 잔여물을 n-헥산으로 고체화시키고 고체물질을 여과하여 수집하였다(9.85g, 96.3%).
53ml의 디클로로메탄, 6.3ml의 N-메틸 아세트아미드 및 6.8ml의 N,N-디메틸포름아미드중의 (E)-(5R,6R,7R)- 및 (5S,6R,7R)-3-[1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈히드릴 에스테르의 혼합물 5.1g(7.2mmol)의 용액을 -30℃에서 13ml의 디클로로메탄중의 2.7ml(28.8mmol)의 삼브롬화인 용액에 가했다. 상기 혼합물을 30분동안 교반한다음 냉각수에 부웠다. 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다(아세톤:헥산= 2:1)
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다.
[8.2 옥화나트륨의 존재]
60ml의 아세톤중의 3.92g(5.22mmol)의 (E)-(5R,6R,7R)- 및 (5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3- [1-(3-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5,8 -디옥소-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈히드릴 에스테르 용액을 3.86g(26.1mmol)의 옥화나트륨에 가했다. 혼합물을 -20℃로 냉각 하고 3.6ml(26.1mmol)의 트리플루오로-아세트산 무수물을 10분 내에 가하고, 온도를 0℃이하로 유지하였다. 1시간 후에, 에틸아세테이트를 가하고 50ml의 10% 중아황산나트륨 용액 및 염수로 혼합물을 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 증발하였다. 잔여물을 디에틸에테르 및 헥산으로 교반하고 상기 고체를 여과하여 수집하고 건조하였다. 수득물:3.07g(88%)
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다:
[9. 아미노 및/또는 카복시-보호기의 제거(반응식 1, (6)→(7))]
[9.1 트리플루오로아세트산 및 아니졸의 존재]
100ml의 디클로로메탄 및 10ml의 아니졸중의 9.78g(12.97mmol)의 (E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(4-3급-부톡시카보닐옥시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈히드릴 에스테르 용액을 0℃에서 50ml의 트리플루오로아세트산에 가했다. 실온에서 2시간 후에, 혼합물을 농축하고 디에틸에테르에 부웠다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고 디에틸에테르 및 헥산으로 세척하였다(5.12g, 96.2%).
48ml의 디클로메탄 및 0.45ml의 아니졸중의 0.5g(0.72mmol)의 (E)-(6R,7R)-3-[1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈히드릴 에스테르 용액에 0℃에서 2.42ml의 트리플루오로아세트산을 가했다. 4.5시간 후에, 혼합물을 농축하고 잔여물을 디클로로메탄중에서 용해하고 디에틸에테르로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고 에틸 아세테이트로 교반하고 여과하여 수집하였다.
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다:
[9.2 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란의 존재]
28ml의 트리플루오로 아세트산중의 1.39ml(8.78mmol)의 트리에틸실란의 냉각용액을 7.72g(8.36mmol)의 (E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(4-트리틸카바모일-페닐)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈히드릴 에스테르에 일부 적가하였다. 0℃에서 45분 후 및 실온에서 4시간 후에, 혼합물을 부피의 1/2의 농축하고 50ml의 냉각 디에틸에테르를 붓고 1시간동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고 건조하여 3.88g(99%)의 황색물질을 수득하였다.
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다:
[10. 화합물(7)의 아실화 (반응식 1, (7)→(8))]
820mg(2mmol)의 (E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트의 교반된 현탁액을 1.4g(2.56mmol)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-트리틸옥시이미노-아세트산 1-벤조트리아졸 에스테르에 가했다. 실온에서 20시간 후에, 혼합물을 농축하고 잔사를 150ml의 에틸아세테이트에서 용해하고 25ml의 물로 2회 세척하였다. 생성물이 결정화를 시작함에 따라 유기상이 부피의 약 1/3로 농축되었다. 여과하여 수집하고 에틸아세테이트 및 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 1.12g(70%)의 황색 결정을 수득하였다.
22ml의 DMF중에 670mg(1.31mmol)의 (E)-(6R,7R)-7-3-[1-(1H-벤즈이미다졸 -2-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시클로 [4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트의 교반된 현탁액을 0.785g(1.44mmol)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-트리틸옥시이미노아세트산 1-벤조트리아졸 에스테르에 가했다. 실온에서 21시간 후에, 혼합물을 농축하고 잔사를 700ml의 에틸 아세테이트중에 현탁하고 고체를 여과하여 수집하였다. 이것을 10ml의 물에 현탁하고 1.5시간동안 교반하고, 여과하여 수집하고, 물, 에탄올 및 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 635mg(58%)의 베이지 분말을 수득하였다.
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다:
[11. 보호기의 제거(반응식 1, (8)→(9))]
[11.1.보호기의 제거]
10ml의 냉각 트리플루오로아세트산을 1.1g(1.38mmol)의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산에 일부 적가하고 온도를 5℃이하로 유지하였다. 20분 후에, 0.4ml의 트리에틸실란을 생성된 베이지 현탁액에 적가하고 100ml의 디에틸에테르에 부었다. 이 혼합물을 30분동안 교반하고 고체를 여과하여 수지하고 15ml의 90% 아세톤으로 부터 결정화하였다.
4ml의 냉각 트리플루오로아세트산을 530mg(0.63mmol)의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산에 일부 적가하고 온도를 5℃이하로 유지하였다. 2.5시간 후에, 트리에틸실란(0.23ml, 1.45mmol)을 생성된 베이지 현탁액에 적가하고 100ml의 디에틸에테르에 부었다. 이 혼합물을 1.5시간동안 교반하고 고체를 여과하여 수집하고 10ml의 에틸 아세테이트중에서 재현탁하고, 여과하여 수집하고 건조하였다.
수득물: 400mg 베이지 분말
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다:
[11.2. 나트륨 염의 제법]
1.2g(1.45mmol)의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2- 하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-카바모일-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 상기 사용한 방법에 따라서 제거하였다. 그러나, 상기 생성물은 나트륨 염으로 전환되었다. 910mg mmol의 조(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-카바모일-페닐)-2-옥소-피롤리딘 -3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시클로 [4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세트산 염을 9ml의 물 및 1ml의 아세토니트릴중에 현탁하였다. 1N NaOH를 사용하여 0℃에서 pH를 7로 조정하였다. 전도된 상 크로마토그래피로 흑갈색 용액을 정제하였다(OPT1-UP 겔, 물:아세토니트릴= 1:0, 9:1, 4:1).
2.43(2.6mmol)의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-(6-클로로-피리다진-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 트리틸기를 상기 사용한 방법에 따라서 제거하였다. 실온에서 240ml의 물중에 조생물질(1.9g)을 현탁하고 1N NaOH로 pH를 6.5로 조절하여 상기 생성물을 나트륨 염으로 전환하였다. 반전 상 크로마토그래피에 의해 흑갈색 용액을 정제하였다(RP 18 LiChroPrep gel, 물:아세토니트릴= (8:2).
전항의 실시예에 설명한 방법에 따라서, 하기의 부가 화합물을 제조하였다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식(1)의 세팔로스포린 유도체, 가수분해가 용이한 그의 에스테르, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식(1)의 화합물, 그의 에스테르 또는 염의 수화물:
    상기식에서, R1은 2-,3- 및 4-하이드록시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로-4-하이드록시페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 4-하이드록시페닐인 세팔로스포린 유도체.
  3. 제1항에 있어서, R1이 3-니트로페닐인 세팔로스포린 유도체.
  4. 제1항에 있어서, R1이 3-플루오로-4-하이드록시페닐인 세팔로스포린 유도체.
  5. 제1항에 있어서, 3번 위치에서의 치환체가 E-형태인 세팔로스포린 유도체.
  6. 하기 화학식(2)의 화합물, 그의 에스테르 또는 그의 염:
    상기식에서, R1은 제1항에 정의된 바와 같고, Rh는 수소 또는 카복시 보호기이다.
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