CZ251896A3 - Cephalosporin derivatives - Google Patents

Cephalosporin derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ251896A3
CZ251896A3 CZ962518A CZ251896A CZ251896A3 CZ 251896 A3 CZ251896 A3 CZ 251896A3 CZ 962518 A CZ962518 A CZ 962518A CZ 251896 A CZ251896 A CZ 251896A CZ 251896 A3 CZ251896 A3 CZ 251896A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
pyrrolidin
carboxylic acid
oct
kbr
Prior art date
Application number
CZ962518A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Hebeisen
Ingrid Heinze-Krauss
Hans Richter
Valeri Runtz
Henri Stalder
Urs Weiss
George Petros Yiannikouros
Original Assignee
Hoffmann Ka Roche Ag F
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann Ka Roche Ag F filed Critical Hoffmann Ka Roche Ag F
Publication of CZ251896A3 publication Critical patent/CZ251896A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený obecného vzorce
týká cefalosporinových derivátů vynález se I
'* kde
R1 je skupina vybraná ze skupiny, zahrnující 2-, 3- a 4hydroxyfenyl, 2- a 3-methoxyfenyl, 4-karboxyfenyl, 4karbamoylfeny1, 3-trifluormethylfenyl, 2- a 3-fluorfenyl, 3nitrofenyl, 3 - fluor-4-hydroxyfenyl, 2 - fluor-4-hydroxyfenyl,
- fluor - 2-hydroxyfenyl, 3,4-dihydroxyfenyl, benzyl, -CHRfenyl, 3-hydroxybenzyl, 4-aminobenzyl, 2-, 3- a 4fluorbenzyl, 2-, 3- a 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 4karboxybenzyl, 4 -trifluormethylbenzyl, 1-naftyl a 2-naftyl, kde všechny hydroxy, amino, karboxy a karbamoylové substituenty jsou popřípadě substituovány, nebo znamená pyridinyl monosubstituovaný halogenem, p^řťmidyl, pyrazinyl disubstituovaný nižším alkylem, pyridaziqiyl monosubsttituovaný halogenem, piperidiny|, ve kterém může být aminoskupina substituována acylovou skupinou, thiadiazolyl, oxo-tetrahydrofuranyl, thiofenyl monosubstituovaný nižším alkoxykarbonylem nebo karbamoylem, tetrazolyl-nižší alkyl, tetrahydrofuranyl-nižší alkyl, thiofenyl-nižší alkyl nebo benzimidazolyl-nižší alkyl; a /
R je karboxyskupina nebo esterifikovaná karboxyskupina;
jakož i jejich snadno hydrolyzovatelných esterů, farmaceutických solí uvedených sloučenin a hydrátů sloučenin vzorce I a jejich esterů a solí.
Ve výše uvedených sloučeninách vzorce I může být substituent v poloze 3 přítomen v E-formě, viz vzorec Ia nebo v Z-formě, viz vzorec lb:
- Sloučeniny vzorce I jsou výhodně v E-formě.
Substituent v substituovaná karboxy je skupina běžně používaná k nahrazení kyselého protonu karboxylové kyseliny. Příklady takových skupin jsou benzhydryl, terc.butyl, trifenylmethyl, 4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzy1 a allyl.
Substituent v substituovaný hydroxy je skupina běžně používaná k nahrazení protonu hydroxyskupiny. Příklady takových skupin jsou terč.butyloxykarbonyl, trifenylmethyl, terč.butyldimethylsilyl a podobně. Y (
I
Substituent v substituovaná amino a substituovaný karbamoyl je skupina běžně používaná k nahrazení protonu aminoskupiny. Příklady takových skupin jsou benzhydryl, allyloxykarbony1, terč.butyloxykarbonyl, sukcinyl a podobně.
Nižší alkyl jak je zde použit, označuje jak přímé tak rozvětvené nasycené uhlovodíkové skupiny, mající 1 až 8 a ' výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, například, methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, terč.butyl a podobně. Nejvíce jsou preferovány methyl a ethyl.
Nižší alkenyl označuje radikály uhlovodíkového řetězce, mající od 2 do 8 atomů uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku a mající alespoň jednu olefinickou dvojnou vazbu, např. allyl, vinyl atd. Nejvíce preferován je allyl.
Výraz nižší alkoxykarbony1 jak je zde použit, se vztahuje ke skupině vzorce Ra-O-CO-, kde Ra je nižší alkyl, výhodně ethyl.
Výraz karbamoyl jak je zde použit, se vztahuje ke skupině vzorce -CO-NR2R3, znamenající vodík nebo nižší alkyl.
Atom dusíku v piperidinylovem kruhu může být substituován acylovou skupinou, výhodně nižším alkoxykarbonylem jako je ethoxykarbony1, nižším alkenyloxykarbonylem jako je allyloxykarbonyl nebo karboxy-nižší alkanoylovou skupinou jako je sukcinátový zbytek vzorce HOOCch2-ch2-co-.
Výraz halogen jak je zde použit, označuje brom, chlor, fluor nebo jod.^Preferován je chlor.
Preferované sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, kde je skupina vybraná ze skupiny, zahrnující 2-, 3- a 4hydroxyfenyl, 2- a 3-methoxyfenyl, 4-karboxyfenyl, 4karbamoylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 2- a 3-fluorfenyl, 3nitrofenyl, 3 - fluor-4-hydroxyfenyl, 2 - fluor-4-hydroxyfenyl,
3-fluor-2-hydroxyfenyl, 3-, 4-dihydroxyfenyl, benzyl, -CHRfenyl, 3-hydroxybenzyl, 4-aminobenzyl, 2-, 3- a 4fluorbenzyl, 2-, 3- a 4-methoxybenzy1, 4-nitrobenzyl, 4karboxybenzy1, 4-trifluormethylbenzyl, 1-naftyl a 2-naftyl, všechny popřípadě substituované hydroxy, amino, karboxy a karbamoylsubstituenty a R má výše definovaný význam.
Zvláště preferované sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, kde R1 je skupina vybraná ze skupiny, zahrnující 4hydroxyfenyl, 3-nitrofenyl, 3 - fluor-4-hydroxyfenyl, benzyl, n 3-hydroxybenzyl, 4-aminobenzyl a 4 -(sukcinylamino)benzyl.
< Preferované sloučeniny vzorce I zahrnují:
(6R,7R) -7 - [(Z) - 2 - (2 - amino - thiazol -4 -y 1) - 2 - hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]-3 -oxo-5 -thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2 karboxylové kyselina
(6R,7R) -7 - [(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) - 2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(3-nitrofenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]- 8-oxo-5 -thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2 karboxylové-kyselina )'
(6R,7R) -7 - [(Z) -2- (2-amino- thiazol-4-yl) -2 -hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(3-fluor-4-hydroxyfeny1)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl] - 8-oxo-5 -thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyselina
(6R,7R) -7 - [(Z) - 2- (2-amino-thiazol-4-yl) - 2 - hydr oxy imino acetylamino]-3-[(E)-1-(4-aminobenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]- 8-oxo-5 -thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2 karboxylové kyselina a
(6R, 79)^7 - [ (Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) - 2 - hydr oxy iminoacetylamino]-3-[ (E)-1-(3-hydroxybenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3y lidejtme thy 1] - 8 - oxo - 5 - thia -1 - aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2 karbokylová kyselina
COOH
O
Další preferovaná skupina sloučenin vzorce I zahrnuje sloučeniny, kde R1 je pyridinyl rnonosubstituovaný halogenem, pyrimidylem, pyrazinyl disubstituovaný nižším alkylem, pyridazinyl rnonosubstituovaný halogenem, piperidinyl, ve kterém aminoskupina může být substituována acylovou skupinou, thiadiazolyl, oxo-tetrahydrofuranyl, thiofenyl rnonosubstituovaný nižším alkoxykarbonylem nebo karbamoylem, tetrazolyl-nižší alkyl, tetrahydrofuranyl-nižší alkyl, thiofenyl-nižší alkyl nebo benzimidazolyl-nižší alkyl.
Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 je
2-chlor-pyridin-3-yl, 1-pyrimidin-2-yl, 3,5-dimethylpyrazin2-yl, 6-chlorpyridazin-3-yl, l-piperidin-4-yl, 1ethoxykarbonyl-piperidin-4-yl, 1-allyloxykarbonyl-piperidin4-yl, l-karboxypropionyl-piperidin-4-yl, 1,3,4-thiadiazolyl2-yl, 2-oxo-tetrahydrofuranyl-3-yl, 3-ethoxykarbonylthiofen2-yl, 3-karbamoy1 -thiofen-2-yl, lH-tetrazol-5-yl-methyl, tetrahydrofuran-2-yl-methyl, thiofen-2-yl-methyl nebo 1Hbenzimidazol- 2-yl-methyl.
Nejvíce jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je 1,3,4-thiadiazolyl-2-yl, lH-benzimidazo-2-yl-methyl nebo 1-piperidin-4-yl.
? d
Nejpreferovanější sloučeniny vzorce I zahrnují:
(6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2 -hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethy1]- 8-oxo- 5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylovou kyselinu
O HOOD
S
NZH >
(6R,7R) -7 - [(Z) -2- (2-amino- thiazol-4-yl) - 2 - hydr oxy iminoacetylamino] -8-oxo-3- [(E)- 2-oxo-1-piperidin-4-yl-pyrrolidin3-ylidenmethyl]- 5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2 karboxylovou kyselinu
(6R,7R) -7 - [(Z) - 2- (2-amino-thiazol-4-yl) - 2 -hydroxyiminoacetylamino] -8-oxo-3 -[(E)- 2-oxo-1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 5 -thia-1-aza-bicyklo[4.2.0] okt - 2 en-2-karboxylovou kyselinu
Vynález se také týká farmaceutických kompozic a způsobu použití výše uvedených.
} Farmaceuticky přijatelné sole, jak je tento výraz v předloženém vynálezu použit, zahrnují soli odvozené od kovů, amoniovou sůl, kvartérní amoniové sole odvozené od organických bází a aminy a soli s aminokyselinami. Příklady preferovaných solí kovů jsou ty, které jsou odvozeny od alkalických kovů, například lithné (Li+), sodné (Na+) a draselné (K+) a od kovů alkalických zemin, například vápníku (Ca2'h) a hořčíku (Mg2 + ) , i když kationtové formy jiných kovů jako je železo (Fe++ nebo Fe+++), hliník (Al+++) a zinek (Zn4*·) jsou v rozsahu tohoto vynálezu. Příklady kvarterních amoniových solí odvozených od organických bází, zahrnujících tetramethylamonium (N+ (¢^3)4, tetraethylamonium (N+(CH2CH3)4), benzyltrimethylamonium (N+(C5H5CH2)(CH3)3), fenyltrimethylamonium (N+(C5H5)(CH2CH3)3) a podobně. Tyto soli odvozené od aminů zahrnují soli s N-ethylpiperidinem, prokainem, dibenzylaminem, Ν,N1-dibenzylethylendiaminem, alkylaminy nebo dialkylaminy a deriváty odvozené od aminokyselin, například soli s argininem nebo lysinem.
Pod snadno hydrolyzovatelnými estery sloučenin vzorce I jsou rozuměny sloučeniny vzorce I, jejichž karboxyskupina(y) je/jsou přítomny ve formě snadno hydrolyzovatelných esterových skupin. Příklady takových esterů, které mohou být běžného typu, jsou nižší alkanoyloxy-alkyl estery (např. acetoxyroethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl a 1pivaloyloxyethylester), nižší alkoxykarbonyloxyalkylestery (např. methoxykarbonyloxymethy1, 1-ethoxykarbonyloxyethyl a
1-isopropyloxykarbonyloxyesthylester), laktonylestery (např. ftalidyl a thioftalidylester), nižší alkoxymethylestery (např. methoxymethylester). Mohou být také použity další estery (např. benzyl a kyanomethylestery). Další příklady takových esterů jsou následující: (2,2-dimethyl-1oxopropoxy)methylester; 2-[ (2-methylpropoxylkarbonyl] -2pentenylester; 1- [[(1-methylethoxy) karbony)'!] oxy] ethylester;
1- (acetyloxy)ethylester; (5-methyl-2-oxo-f', 3-dioxol-4 yl)methylester; 1-[[(cyklohexyloxy)karbonýl]oxy]ethylester; a
3,3-dimethyl-2-oxobutylester. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že snadno hydrolyzovatelné estery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být vytvořeny na volné karboxyskupině sloučenin, například, na karboxyskupině v poloze 2.
Sloučeniny vzorce I jakož i jejich soli a snadno hydrolyzovateiné estery mohou být hydratovány. Hydratace může být provedena v průběhu výrobního procesu nebo může být provedena postupně jako výsledek hygroskopických vlastností na počátku bezvodého produktu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodné jako antibiotika, mající potentní a širokou antibakteriální aktivitu. Tyto také vykazují dobré orální absorpční vlastnosti.
Produkty v souladu s vynálezem mohou být použity jako léčiva, například, ve formě farmaceutických přípravků pro enterální (orální) podání. Produkty v souladu s vynálezem mohou být podávány například perorálně, jako ve formě tablet, potažených tablet, draží, tvrdých a želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí, nebo rektálně, jako ve formě čípků.
Farmaceutické kompozice, obsahující tyto sloučeniny, mohou být připraveny za použití běžných postupů známých pro odborníky v oboru, jako je kombinací složek do dávkové formy spolu se vhodným, netoxickým, inertním, terapeuticky kompatibilními pevnými nebo kapalnými nosičovými materiály a, je-li to žádoucí, běžnými farmaceutickými přísadami.
Sloučeniny jsou zahrnuty do kompozic vhodných orálních nebo parenterálních forem. Kompozice podle tohoto vynálezu mohou obsahovat, jako případné složky, jakékoliv z různých přísad, které se používají obvykle při výrobě farmaceutických přípravků. Tak například, při formulaci předložených kompozic do požadovaných orálních dávkových forem, je možno použít jako případné složky plniva jako je ko-srážený hydroxid hlinitý - uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát nebo laktoza;
dezintegrační činidla jako je kukuřičný škrob; a lubrikační činidla jako je talkera stearát vápenatý a podobně. Uváděné případné složky je třeba chápat pouze jako ilustrující příklady a neomezující vynález v žádném případě na jejich použití. Další takové složky, které jsou dobře známé v oboru, mohou být použity při provedení tohoto vynálezu.
Jako nosiče jsou vhodné nejen anorganické, ale také organické nosičové materiály. Pro tablety, potažené tablety a tvrdé želatinové kapsle mohou být použita, například, laktoza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její sole. Vhodné nosiče pro měkké želatinové kapsle, jsou například, rostlinné oleje, vosky, tuky a polopevné a kapalné polyoly (v závislosti na charakteru účinné složky; žádné nosiče však nejsou vyžadovány v případě měkkých želatinových kapslí). Vhodné nosičové materiály pro přípravu roztoků a sirupu jsou, například, voda, polyoly, sacharoza, invertní cukr a glukóza. Vhodné nosičové materiály pro čípky jsou, například, přírodní nebo tvrzené oleje, vosky, tuky a polopevné nebo kapalné polyoly.
Jako farmaceutické přísady jsou vhodné běžné chránící látky, solubilizátory, stabilizátory, smáčecí činidla, emulgátory, sladidla, barvivý~~příchutě, soli pro měnění osmotického tlaku, pufry, pojtahovací Činidla a antioxidanty. í
Sloučeniny vzorce I a jějich soli nebo hydráty, mohou být výhodně použity pro parenterální podání a pro tento účel jsou výhodně připraveny v přípravcích jako jsou lyofilizáty nebo suché prášky pro ředění s běžnými činidly jako je voda nebo isotonický běžný solný roztok.
V závislosti na charakteru farmakologický aktivní sloučeniny farmaceutické přípravky mohou obsahovat sloučeninu pro prevenci a léčbu infekčních chorob u savců, lidí a jiných, obvykle v denní dávce asi 10 mg až asi 4000 mg, zejména asi 50 mg až asi 3000 mg, a odborníkům v oboru bude zřejmé, že dávka bude také záviset na věku, stavu savců a typu choroby, která je léčena nebo proti níž se preventivně působí. Denní dávka může být podávána v jediné dávce nebo může být rozdělena do několika dávek. Za průměrnou jedinou dávku lze považovat asi 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg a 2000 mg.
Byly testovány reprezentativní sloučeniny podle předloženého vynálezu.
In vitro aktivita byla stanovena minimální inhibiční koncentrací v mikroorganismovém spektu agarovým ředěním metodou v Můller-Hinton agaru.
Byly testovány následující sloučeniny:
A: (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2 - amino - thiazol - 4-y 1) - 2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]- 8-oxo-5 -thia-1-aza-bicyklo[4.2.0] okt - 2 - en - 2 karboxylová kyselina,
B: (6R,7R)-7-[(Z)-2 - (2 - amino - thiazol - 4 -yl) - 2 - hydr oxy imino- ! acetylamino]-3-[(E)-1-(3-nitrofenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3- , ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2- \ karboxylová kyselina,
Ί
C: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2 - amino - thiazol -4 -yl) -2 - hydr oxy iminoacetylamino]-3-((E)-1-(3 - fluor-4-hydroxy-fenyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina-trifluoracetát,
D: (6R,7R) -7 - [ (Z) - 2- (2 - amino - thiazol - 4-y 1) -2-hydroxyiminoacetylamino] -3- [ (E)-1-(4-aminobenzyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl] - 9-oxo-5 -thia-1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2karboxylová kyselina-trifluoracetát, a
E: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)- 2 -hydroxyiminoacetylamino] - 3-[(E)-1-(3-hydroxybenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]- 8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2 karboxylová kyselina-tr ifluoracetát
F: (6R,7R)-7-[(Z)-2 - (2 - amino-thiazol - 4-yl) - 2-hydroxyiminoace ty lamino] - 3- [ (Ε) -2-οχοΊ- (1,3,4 -thiadiazol- 2-yl) pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5 -thia-1-aza-bicyklo [4.2.0] okt - 2 en-2-karboxylová kyselina-trifluoracetát (1:1)
G: (6R,7R) -7 - [ (Z) - 2- (2-amino-thiazol-4-yl) - 2 - hydr oxy imi noacetylamino]-3-[(E)-2-oxo-1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-3 ylidenmethy1]- 5 -thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylová kyselina-hydrochlorid (1:2)
H: (6R,7R)-7-[(Z)-2 - (2 - amino - thiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo-5 -thia-1-azabicyklo [4.2.0] okt - 2?-en 2 - karboxylová kyselina - trif luoracetát (1:1:1) Ύ i
Antibakteriální spektrum je uvedeno dále:
Antibakteriální spektrum (MIC, pg/ml)
A B C D E F G H I Π
S.aureu8 6538 0.25 0.25 0.5 1 0.5 1 1 1 0.5 4
S. aureus 734 MRSA 4 4 4 8 16 16 8 8 >32 >32
S.pyogenes B15 <0.06 <0.06 <0.06 £0.06 £0.12 £0.06 £0.06 £0.06 <0.06 £0.06
S.pneumoniae Q19 0.12 <0.06 <0.06 £0.06 £0.06 £0.06 £0.12 £0.12 0.25 £0.06
S.agalactiae QE44 0.25 0.5 0.06 0.25 0.12 0.25 0.25 0.25 0.25 £0.06
S.virídans group 016 0.25 1 0.12 0.5 0.5 0.5 £0.12 0.5 2 025
E.faecalis 6 0.5 0.25 1 1 0.5 1 1 2 8 >32
L.monocytogenes ΈΕ23 4 4 1 4 2 4 4 4 16 >16
H.influenzae 1 0.25 0.5 nd nd nd nd nd nd 0.5 <0.06
M.catarrhali3 RA21 16 >16 nd 4 2 >16 2 4 1 1
Njneningitidis 69480 <0.06 <0.06 nd nd nd nd nd nd £0.06 <0.01
E.coli 25922 <0.06 0.12 0.12 0.25 £0.12 0.12 £0.06 0.12 0.25 £0.06
JLpneumoniae 418 <0.06 0.25 0.12 0.25 0.25 0.25 £0.06 0.12 0.12 £0.06
E.cloacae 908SSÍ 0.25 0.25 0.5 0.5 0.5 1 0.25 0.5 32 025
Exloacae 908R 16 2 32 >32 8 >32 4 4 >32 >32
C.freundii 902 nd 0.12 0.12 0.25 025 0.12 £0.06 0.12 16 0.25
C.freundii 43 4 1 4 8 4 8 2 2 >32 32
P.mirabilis 2117 £0.06 0.12 £0.06 0.12 £0.06 0.25 £0.06 0.25 0.12 £0.06
P.vulgaris 1028 32 16 8 >32 16 >32 >32 16 1 0.12
M.morganii 6H-137 <0.06 <0.06 £0.06 0.12 £0.06 0.5 £0.06 0.25 8 £0.06
S.marscescens 69438 0.5 1 1 1 0.5 32 1 1 16 025 -
Pneruginosa 27853 4 16 4 >32 8 >32 8 >32 >32 16 ·' 1
Xjnaltophilia 1AC123 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32,
Acinetobacter sp.51136 16 16 32 32 32 >32 32 >32 >32 32 ;
' B.fragilis ATCC25285 4 2 nd 8 8 nd 16 8
P.asaccharolyticus 29743 0.25 <0.12 nd 1 £0.12 nd 1 1
C.difficile ZHl 8 16 nd 16 4 nd 16 16
MIC: Hodnoty minimální inhibiční koncentrace
I (cefdinir): [6R-[6a, 6/3(Z) ] ] -7 - (2-amino-4thiazolyl)[(hydroxyimino)]acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5thia-1-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
II (ceftriaxon) : [6R-[6a,6/3(Z)]]-7-(2-amino-4thiazolyl) [(methoxyimino)]acetyl]amino]- 8-oxo-3 -[[(1,2,5,6 tetrahydro-2-methyl- 5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3 yl) thio] methyl] - 5 - thia -1 - azabicyklo [4.2.0] okt - 2 - en - 2 karboxylová kyselina
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo snadno hydrolyzovateIné estery mohou být vyrobeny v souladu s vynálezem (a) zpracováním sloučeniny vzorce II
i7 kde R1 imá význam definovaný u vzorce I, a R^ je vodík nebo karboxy'l chránící skupina nebo jéjího esteru nebo soli, s acylačním činidlem obecného vzorce III
N-OR2
kde
R2 je vodík nebo hydroxyl chránící skupina a
R2 je hydroxy nebo aktivační skupina jako je 1hydroxybenzotriazol nebo 2-benothiazolylthio,
Rf je vodík nebo amino chránící skupina nebo (b) odštěpeních amino, hydroxy a/nebo karboxy chránící skupiny ve sloučenině vzorce IV
kde R1 má výše definovaný význam, je vodík nebo amino chránící skupina, R2 je vodík nebo hydroxy chránící skupina, R^ je vodík nebo karboxy chránící skupina s tou podmínkou, že alespoň jedeen z R^, R2 a R^ je odpovídající chránící skupina nebo její sůl, nebo '( l
I (c) pro výrobu snadno hydrolyzovatelného esteriii sloučeniny vzorce I se podrobí karboxylové kyselina vzorce I odpovídající esterifikaci, nebo (d) pro výrobu solí nebo hydrátů sloučeniny vzorce I nebo hydrátů uvedených solí se převede sloučenina vzorce I na sůl nebo hydrát nebo na hydrát uvedených solí.
Karboxyskupina ve sloučeninách vzorců II a IV může být chráněna; například esterifikací na formu snadno odštěpitelného esteru jako je silylester (např. trimethylsilylester) nebo benzhydrylester. Karboxyskupina může být také chráněna ve formě jednoho z výše uvedených esterů. Dále může být karboxyskupina chráněna tvorbou soli s anorganickou nebo terč.organickou bází jako je triethylamin.
Možné karboxyl chránící skupiny R^ jsou např. benzhydryl, terč.butyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, allyl.
7-Aminoskupina ve sloučeninách vzorce II může být chráněna, například silylovou chránící skupinou jako je trimethylsilylová skupina.
Aminoskupina přítomná v acylačním činidle vzorce III může být chráněna.
? Možné aminoskupinu chránící skupiny Rf jsou například qfhránící skupiny, které jsou odštěpitelné kyselou hydrolýzou ,tnapř . terč .butoxykarbony 1 nebo tritylskupina) nebo hydrazinolýzou (např. ftalimidoskupina). Další chránící skupiny jsou fenylacetylskupina, chloracetyl, bromacetyl a jodacetylskupina.
Karboxyskupina ve sloučeninách vzorce III může být aktivována známými činidly, výhodně thionylchloridem, oxalyichloridem, dicyklohexylkarbodiimidem, bis17 [benzthiazolyl-(2)]disulfidem, N-hydroxybenztriazolem nebo 2halogen-N-methylpyridiniovou solí.
Možné aktivační skupiny R3 jsou, například, benzothiazolyl-2-thio nebo 1-hydroxybenzotriazolyl.
Možné hydroxyl chránící skupiny R2 jsou například acetyl, tetrahydropyranyl nebo trityl.
Reakce sloučenin vzorců II a III podle provedení (a) může být provedena o sobé známým způsobem.
Na příklad může aktivovaná karboxylová kyselina vzorce III reagovat se solí kyseliny vzorce II (např. trifluoracetátem). Reakce se provádí s bází nebo bez ní (anorganická nebo organická báze) v závislosti na způsobu aktivace a širokém rozsahu rozpouštědel,která je možno použít, od vody a rozpouštědel mísitelných s vodou do inertních rozpouštědel jako je chloroform, dimethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO).
Reakce 7-aminosloučeniny vzorce II s aktivovanou karboxylovou kyselinou vzorce III může být výhodně provedena při teplotě mezi asi -40 °C a + 60 °C, ?n<spř. při teplotě místnosti. f (
I
Provedení (b) způsobu podle předloženého vynálezu zahrnuje deprotekci (odstranění chránících skupin) ze chráněných amino, hydroxy nebo karboxylových skupí přítomných ve sloučenině vzorce IV a může být provedeno následovně:
Odstranění chránících skupin:
Možné aminochránící skupiny jsou ty, které se používají v chemii peptidů, jako je alkoxykárbonylová skupina, např. terč.butoxykarbonyl atd., substituovaná alkoxykárbonylová skupina, např. triethoxykarbonyl atd., popřípadě substituovaná aralkyloxykarbonylová skupina, např. 4nitrobenzyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl, arylkylová skupina jako je trityl nebo benzhydryl nebo halogenalkanoylová skupina jako je chloracetyl, bromacetyl, jod acetyl, trifluoracetyl nebo fenylacetyl.
Preferované chránící skupiny jsou terč.butoxykarbonyl (tBOC) a trityl.
Aminochránící skupiny mohou být odštěpeny kyselou hydrolýzou (např. terč.butoxykarbonyl nebo tritylskupina), např. vodná kyselina mravenčí. Chloracetyl, bromacetyl a jodacetyIskupiny se odštěpují zpracováním se thiomočovinou a fenylácetylová skupina zpracováním s PCI5 nebo enzymatickou katalýzou.
Aminochránící skupiny, které jsou odštěpitelné kyselou hydrolýzou se výhodně odstraní pomocí nižší alkankarboxylové kyseliny, která může být halogenována. Používá se zejména kyselina mravenčí nebo trifluoroctová. Reakce se provádí v kyselině nebo za přítomnosti korozpouštědla jako je halogenovaný nižší alkan, např. methylenchlorid. Kyselá hydrolýza se výhodně provádí při teplotě místnosti i když může být provedena při mírně vyšší nebo mírně nižší teplotě (např. teplotě v rozsahu asi -30 °C až + 40 °C). Chloracetyl, bromacetyl a jodacetyl chránící skupiny mohou být odštěpeny za použití thiomočoviny v kyselém, neutrálním nebo alkalickém prostředí při asi 0 °C až 30 °C, fenylacetyl zpracováním c PC15.
Odstranění hvdroxy-chránících skupin
Možné hydroxy-chránící skupiny jsou ty, které jsou běžně v oboru známé, např.
- pro ochranu hydroxyskupin (R2 = chránící skupina ve sloučeninách vzorce IV), obvykle trityl, nižší alkanoyl, výhodně se používají acetylové, tetrahydropyranylové chránící skupiny.
Tyto chránící skupiny se např. odstraní následovně:
-trityl v kyselých rozpouštědlech jako je 90% kyselina mravenčí při asi 0 až °C nebo triethylsilanem v kyselině trifluoroctové při asi -20 až 25 °C; v organických roztocích kyseliny chlorovodíkové při asi -50 až 25 °C;
-acetyl se slabými anorganickými bázemi jako je hydrogenuhličitan sodný v methanolu/vodě při asi 0 až 50 °C;
- tetrahydropyranyl se slabými organickými kyselinami jako je
4-toluensulfonová kyselina v alkoholu, např. methanolu nebo ethanolu, při asi 0 °C do teploty varu směsi. 1
Odstranění chránících skupin z karboxylové funkce
Esterové chránící skupiny mohou být použity v esterové formě, která může být snadno konvertována na volnou karboxylovou skupinu za mírných podmínek, kde příklady esterové chránící skupiny jsou, například, terč.butyl, 4nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl, allyl atd.
Tyto chránící skupiny mohou být odstraněny následovně:
- benzhydryl trifluoroctová kyselina s anisolem, fenolem, kresolem nebo triethyisilanem při asi -40 °C do teploty místnosti; vodíkem s Pd/C v alkoholu jako je ethanol nebo v tetrahydrofuranu; BF3-etherát v kyselině octové při asi 0 až 50 °C;
-terč.butyl kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová s nebo bez anisolu, fenolu, kresolu nebo triethylsilanu a rozpouštědlo jako je dichlormethan při asi -10 °C při teplotě místnosti;
- 4-nitrobenzyl sirnik sodný v acetonu/vodě při asi 0 až teplotě místnosti; nebo vodík s Pd/C v alkoholu jako je ethanol nebo v tetrahydrofuranu;
- 4-methoxybenzyl kyselina mravenčí při asi 0 až 50 °C;
nebo kyselina trifluoroctová a anisol, fenol nebo triethylsilan při asi -40 °C až teplotě místnosti;
- allyl palladiem(0) katalyzovaná transalkylační reakce za přítomnosti např. sodné nebo draselné soli kyseliny 2-ethylhexanové, viz např. J.Org.Chem. 1982, 47, 587 nebo s tributyl-cínhydridem [(C^g^SnH] .
Za účelem výroby snadno hydrolyzovatelného esteru karboxyiových kyselin vzorce I v souladu s provedením (c) způsobu poskytnutého tímto předloženým vynálezem, karboxylová kyselina vzorce I výhodně reaguje s odpovídajícím halogenidem, výhodně jodidem, obsahujícím požadovanou esterovou skupinu. Reakce může být urychlena pomocí báze jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu nebo organický amin jako je triethylamin. Esterifikace se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je dimethylacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, dimethylsulfoxid nebo, zejména, dimethylformamid. Reakce se výhodně provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do 40 °C.
Výroba solí a hydrátů sloučenin vzorce I nebo hydrátů uvedených solí v souladu s provedením (d) způsobu podle předloženého vynálezu může být provedena způsobem známým per se; například reakcí karboxylové kyseliny vzorce I nebo její soli s ekvivalentním množstvím požadované báze, obvykle v rozpouštědle jako je voda nebo organické rozpouštědlo (např. ethanolu, methanolu, acetonu a podobně). Odpovídající tvorba solí se provádí přídavkem organické nebo anorganické soli. Teplota, při které se provádí tvorba soli, není podstatná. Tvorba soli se obecně provádí při teplotě místnosti, ale může se provádět při teplotě mírně nad nebo pod teplotou místnosti, například v rozmezí od 0 °C do +50 °C.
Výroba hydrátů obvykle probíhá automaticky v průběhu výrobního procesu nebó jako výsledek hygroskopických vlastností na počátkutbezvodého produktu. Pro řízenou výrobu hydrátu může být plně nebo částečně bezvodá karboxylová kyselina vzorce I nebo její sůl vystavena vlhké atmosféře (např. asi +10 °C až +40 °C).
Příklady způsobu pro získání produktů v souladu s vynálezem představují následující reakční schémata 1 a 2 dále.
Schéma 1 nebo 2+3 - — > 4
Reakce známého 2-cefem-aldehydu (1) nebo 3-cefemaldehydu (2), kde Rr je karboxyl chránící skupina jak je definována výše a RÍ je aminochránící skupina, např. terč.butylkarbonyl, s Wittigovým činidlem, jehož příkladem je vzorec 3, poskytuje kopulační produkt 4. Reakce se provádí za přítomnosti báze, kterou je bud anorganická báze (hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný atd.), organická báze (terciární aminy), organolithiura jako je butyllithium nebo fenyllithium nebo epoxid jako je 1,2butylenoxid. Reakce za přítomnosti epoxidu je preferována. Preferovaná rozpouštědla, které se používají v případě anorganické báze, jsou voda a rozpouštědlo mísitelné s vodou (aceton, tetrahydrofuran nebo alkohol atd.); v případě použití organické báze se používá inertní rozpouštědlo jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, tetrahydrofuran; v případě použití organolithia benzen nebo tetrahydrofuran; a v případě použití epoxidu epoxid samotný (např. 1,2butylenoxid). Teplota reakčního rozmezí je od -20 °C do 80 °C. Příklady preferovaných podmínek jsou uvedeny v příkladech.
V normální Wittigově reakci podle schéma 1 je E-isomer převládající produkt. Trvale se tvoří méně než 10 % Zisomeru, množství závisí na činidlech a podmínkách.
•f
-> 5 l
Sloučenina 4 se převede na sulfoxíd 5 s oxidačním činidlem, kterým může být peroxid vodíku nebo perkyselina, výhodně 3-chlorperbenzoová kyselina. Může být použito teplotní rozmezí od -20 °C do teploty místnosti a jakékoliv vhodné rozpouštědlo, výhodně chlorovaný uhlovodík nebo benzen.
-> 6
Deoxigenace sulfoxidu 5 se provádí za přítomnosti bromidu fosforitého v dimethylformamidu nebo ve směsném rozpouštědle dimethylformamidu a N-methylacetamidu. Reakční teplota pro reakci je od asi -78 °C do asi 0 °C.
-> 7
Odstraní se chránící skupiny Rr a a použité reakční podmínky závisejí na charakteru chránících skupin. V případě, že je Rf terč.butoxykarbonyl a Rr je benzhydryl, použije se kyselina trifluoroctová nebo triethylsilan, při teplotě od asi -20 °C do asi teploty místnosti (asi 22 °C).
-> 8
Acylace sloučeniny 7 může být provedena s organickou kyselinou, která je aktivována známými činidly, výhodně thionylchloridem, oxalylchloridem, dicyklohexylkarbodiimidem, bis- [benzthiazolyl-(2)]disulfidem, N-hydroxybenzotriazolem nebo 2-halogen-N-methylpyridiniovou solí. Reakce se provádí s bází nebo bez ní (anorganické nebo organické báze) v závislosti na metodě aktivace a v širokém rozsahu rozpouštědel, od vody a rozpouštědel mísitelných s vodou do inertních rozpouštědel jako je chloroform, dimethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO) . Substituenty na sapině R1, je-li to nezbytné, mohou být dále zbaveny chránili skupina za reakčních podmínek vhodných pro odstraněný chránící skupiny.
-> 9
Hydroxyl chránící skupina R2 se odstraní s kyselinou trifluoroctovou a triethylsilanem nebo 90% kyselinou mravenčí.
Wittigovo činidlo se připraví podle schématu 2.
Br
NR1
O (3)
R1 = jak definováno ve vzorci I Ph = fenyl
Způsoby ve schématu 2 se provádějí následovně:
. ?.<
. /
Ί
I
-> 2
Známý chlorid dibromkyseliny (1) může být převeden na amidy (2) za použití vhodných aminů nebo aminohydrohalogenidů a anorganických bází jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo draselný atd., organických bází jako je raethoxid sodný, pyridiny nebo terciární aminy jako je triethylamin, diisopropylethylamin atd. Reakce se provádí ve dvoj fázových směsích rozpouštědel jako je voda/dichlormethan nebo voda/chloroform atd., jestliže se použijí anorganické báze. V případě použití organických bází nebo terciárních aminů je preferováno použití inertního rozpouštědla jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, tetrahydrofuran atd. Rozmezí reakčních teplot je od -10 °C do 100 °C.
1' -> 2
Známá dibromkyselina (1·), která se aktivuje známými činidly, např. s dicyklohexylkarbodiimidem, může být převedena na amidy (2) za použití vhodných aminů a organických bází jako je dimethylaminopyridin. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, dichlormethan nebo acetonitril.
2 ’> 3
Cyklizace N-substituovaných dibx-omamidů (2) může být provedena za obvyklých katalytických (podmínek fázového přenosu za použití katalyzátorů jako >je Dowex 2x10, tetraalkylamoniové sole, tetraalkylarylamoniové sole, crownethery atd. s bázemi jako je vodný hýdroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný atd.
Alternativně mohou být silné báze jako je hydrid sodný, lithiumdiisopropylamid, terc.butoxid draselný, použity v rozpouštědlech jako je tetrahydrofuran, dichlormethan, dimethoxyethan nebo diethylether při reakčních teplotách mezi -78 °C a +80 °C.
-> 3
Přímá konverze chloridu kyseliny na bromlaktamy je možná jestliže se první stupeň (1 -> 2) provádí ve dvoj fázových směsích rozpouštědel jako je voda/dichlormethan nebo voda/chloroform atd. společně s hydroxidem sodným nebo draselným jako bází. Katalyzátor jako je Dowex 2x10, tetraalkylamoniové sole, tetraalkylarylamoniové sole, crownethery atd. se přidává, jestliže se amid (2) vytvořil podle TLC nebo HPLC analýzy. Teplota se pohybuje v rozmezí mezi 0 °C a 50 °C.
Alternativně může být přímá konverze chloridů kyseliny na bromlaktamy provedena bez katalyzátoru za použití vhodných aminosloučenin v organické bázi jako je pyridin, dimethylaminopyridin, triethylamin nebo ve vodném uhličitanu draselném.
-> 4
Trifenylfosfoniové soli (4) mohou být připraveny zpracováním bromlaktamů s trifenylfosfinem v rozpouštědlech jako je tetrahydrofuran, toluen, benzen, ethylacetát, dichlormethan, dichlorethan, chloroform, aceton atd. při teplotách mezi 0 a 150 °C.
Příklady provedení vynálezu
1. Konverze chloridů dibromkyseliny na amidy (schéma 2,l-> 2)
1.1. Použití organické báze
1.1.1. Příprava (RS)-4 -(2,4-dibrom-butyrylamino)-fenylesteru terč .butylesteru kyseliny uhličité
K roztoku 15,7 g (75 mmol) (4-amino-fenyl)-esteru terč.butylesteru kyseliny uhličité (připraveného podle Can.J.Chem. 63, 153 (1985)) ve 200 ml dichlormethanu a 11,13 ml (80 mmol) triethylaminu se přidá roztok 21,15 g (80 mmol) chloridu·^-) 2,4-dibrombutanové kyseliny ve 100 ml dichlormethanu při -20 °C až -10 °C. Po 30 min se reakční směs extrahuje vodou, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá bezbarvý olej, který se krystaluje z diethyletheru/hexanu a získá se 21,24 g (66,8 %) bezbarvých krystalů.
t.t. 105 až 106 °C; IR (KBr): 1758, 1682 cm'1
TÍH.Ikuta a spol., J.Med.Chem., 30, 1995 (1987)
1.1.2. Ethylester kyseliny (RS)-4 -(2,4-dibrombutyrylamino)-piperidin-1-karboxylové
K roztoku 23,3 g (141 mmol) ethyl-4-aminopiperidinyl-lkarboxylátu ve 400 ml dichlormethanu a 11,1 g (141 mmol) pyridinu ochlazenému na -10 °C še během 30 min přikape roztok
33,5 g (128 mmol) chloridu kyseliny 2,4-dibrombutanové1) ve 130 ml dichlormethanu. Po 40 min při 0 °C se přidá 350 ml vody, organický roztok se oddělí a promyje se vodou, hydrogenuhličitanem sodným a solankou a suší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá červený olej, který se krystaluje z diethyletheru.
Výtěžek 39,5 g (73 %) žlutavých krystalu.
T.t. 124 až 126 °C
IR (KBr): cm'1, MS(EI): (M
ί)H.Ikuta a spol., J.Med.Chem., 30, 1995 (1987)
Postupem podle předcházejícího příkladu se připraví následující sloučeniny:
1.1.3. (RS)-2,4-Dibrom-N-(3-nitrofenyl)-butyramid
T.t. 75 až 76 °C, IR (KBr): 1677 cm'1, MS(EI): 366 (M)+
1.1.4. Allylester kyseliny (RS)-4 - (2,4-dibrom-butyrylamino)piperidin-1-karboxylové
IR (KBr): 1687, 1650, 1557 cm'1, MS(ISP): 412,9 (Μ + H)+
1.2. Použití organické báze
1.2.1. Příprava (RS)-2,4-dibrom-N-(4-nitrobenzyl)-butyramidu
K roztoku 15,7 g (83,2 mmol) hydrochloridu 4- I
I nitrobenzylaminu v 9 ml vody se přidá 46 ml dichlormethanu a i směs se intenzivně míchá. Při 0 °C se přidá roztok 20 g (75,7 mmol) chloridu kyseliny 2,4-dibrombutanové1) v 11 ml dichlormethanu, potom roztok 7g hydroxidu sodného v 11 ml vody. Po 5 h se oddělí fáze a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá olej, kterýse čistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan = 1:1), výtěžek 22,1 g (70%) bezbarvé krystaly; IR (KBr): 1655, 1515 cm'1, MS(EI): 299 (M-Br) ^H.Ikuta a spol., J.Med.Chem., 30, 1995 (1987)
1.2.2. (RS)- 2,4-Dibrom-N-(ΙΗ-benzimidazol-2-ylmethyl)butyramid
NaOH
Br coa
Br
K roztoku 10,8 g (45,4 mmol) dihydrochloridu 2(aminomethyl)-benzimidazolu v 5 ml vody se přidá 25 ml dichlormethanu a směs se intenzivně míchá. Při 0 °C se přidá roztok 10,9 g (41,2 mmol) chloridu kyseliny 2,4dibrombutanové1) v 10 ml dichlormethanu, potom roztok 5,45 g hydroxidu sodného v 10 ml vody. Po 1,5 h se směs nalije do vody. Přidá se ethylacetát a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí vodou a solankou a suší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění začne produkt krystalizovat z roztoku. Oddělí se filtrací, promyje ethylacetátem a suší.
) z“*
Výtěžek: 11,52 g 7/5%) bezbarvé krystaly
IR (KBr): 1660, 16*25, 1583 cm’1, MS(EI): 375 (M+) f
^H.Ikuta a spol.,i J.Med.Chem., 30, 1995 (1987)
Podle postupu uvedeného v předcházejících příkladech se připraví následující sloučeniny:
1,2,3-(RS)-2,4-dibrom-N-naftalen-2-yl-butyramid
IR (KBr): cm'1, MS(EI): 371 (M)+
1.2.4. (RS)-4-(2,4-Dibrom-butyrylamino)-N-trityl-benzamid
IR (KBr): 1656, 1486 cm'1, MS(EI): 606 (M) +
1.2.5. Směs terč.butylesteru kyseliny (RS) - a (SR)- [ (RS)-2,4 dibrom-butyrylamino]-fenyloctové
IR (KBr): 1724, 1665, 1520 cm'1, MS(EI): 334 (M-COOtBu)
1.2.6. (RS)-2,4-Dibrom-N-(2 - fluor-benzyl)-butyramid
IR (KBr):3273, 1649, 1550 cm'1, MS(El): 272 (M-Br)
1.2.7. (RS)-2,4-Dibrom-N-(2-methoxy-benzyl)-butyramid
IR (KBr): 3282, 1643, 1545 cm'1, MS(EI): 284 (M-Br)
1.2.8(RS)-2,4-Dibrom-N-(3 -fluorbenzyl)-butyramid
IR (KBr): 3289, 1658, 1551 cm'1, ME (El): 272 (M-Br)
1.2.9. (RS)-2,4-Dibrom-N-(3-methoxybenzy1)-butyramid
IR (KBr): 3287, 1658, 1601 cm'1, ME (ISP): 366,2 (M-H)+
1.2.10. terč.Butylester kyseliny (RS) - [4-[ (2,4-dibrom- j butyrylamino)-methyl]-fenyl]-karbamové
IR (KBr): 1700, 1663, 1529 cm'1, ME (ISP): 468 (M+NH4)+
1.2.11. terč.Butylester kyseliny (RS)-4-((2,4-dibrombutyry lamino) -methyl]-benzoové
IR (KBr): 3300, 1712, 1661 cm*1, ME (El): 354 (M-Br) , j i
I
1.2.12. (RS)-2,4-Dibrom-N-(4-methoxy-benzyl)-butyramid
IR (KBr): 3279, 1647, 1549 cm'1, ME (El): 284 (M-Br)
1.2.13. (RS)-2,4-Dibrom-N-(4 - fluor-benzyl)-butyramid
IR (KBr): 3284, 1676, 1644, 1611 cm'1, ME (El): 272 (M-Br)
1.2.14. (RS)-2,4-Dibrom-N-(4-trifluormethyl-benzyl)-butyramid
IR (KBr): 3294, 1655, 1568 cm'1, ME (El): 322 (M-Br)
1.2.15. (RS)-N-Benzyl-2,4-dibrom-butyramid
T.t. 76,2-77,0 °C
IR (KBr): 3277, 1647, 1545 cm'1, ΜΕ (El): 256 (M-Br)
1.2.16. (RS)-2,4-Dibrom-N-thiofen-2-ylmethyl-butyramid IR (KBr): 3269, 1645, 1542 cm'1, ΜΕ (El): 260 (M-Br)+
1.2.17. Směs (RS)- a (SR)- 2,4-dibrom-N-[(RS)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-butyramidu
IR (KBr): 3298, 1662, 1549 cm'1, ME (ISP): 330,1 (M+H)+
1.2.18. (RS)-2,4-Dibrom-N-(1-trityl-lH-tetrazol-5-ylmethyl)butyramid
ME (ISP): 570,3 (M+H)+
2. Konverze dibromkyseliny na amidy (schéma 2,
2,1. (RS)-2,4-Dibrom-N-(6-chlor-pyridazin-3-yl)
1* -> 2) butyramid
ú^’2,4 g (207 mol) Ν,N·-dicyklohexylkarbodiimidu se při teploltě místnosti přidá k míchanému roztoku 24,5 g (189 mmol)
3-amijno-6-chlorpyridazinu, 46,3 g (189 mmol) kyseliny 2,4dibrombutanové a 0,5 g (4 mmol) 4-dimethylamino-pyridinu v 550 ml dimethylformamidu. Po 2,5 h se suspenze odfiltruje a zbytek se pečlivě promyje ethylacetátem. Filtrát se zředí 1 1 ethylacetátu, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetat 4:1).
Výtěžek 57,0 g (85 %)
T.t. 126 až 127,5 °C (vzorek rekrystalován z ethylacetátu). IR (KBr): 1706, 1584, 1519 cm'1, ΜΕ (El): 357 (M+)
Postupem podle předcházejícího příkladu se připraví následující sloučeniny:
2.2. (RS)-2,4-Dibrom-N-(3,5-dimethyl-pyiazin-2-yl)-butyxamid IR (KBr): 1668 cm'1, ME (El): 351 (M+)
2.3. Směs (RS)- a (SR)-2,4-dibrom-N-[(RS)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl]-butyramidu
IR(KBr): 1768, 1653, 1554 cm'1, ΜΕ (El): 221 (M-CH2=CHBr)+
2.4. (RS)-2,4-Dibrom-N-(2-chlor-pyridin-3-yl)-butyramid IR (čistý): 1683 cm'1, ΜΕ (El): 356 (M+)
3. Cyklizace N-substituovaných dibromamidů (schéma 2, 2 ->3) 3.1. Příprava (RS)-4-(3-brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl) fenylesteru terč.butylesteru kyseliny uhličité
' - i' l
»
1,8 g Dowexu 2x10 se přidá k intenzivně míchané směsi 18,39 g (42,86 mmol) (R,S)-4 -(2,4-dibrom-butyrylamino))fenylesteru terč.butylesteru kyseliny uhličité ve 200 ml dichlormethanu a 15g 50% roztoku hydroxidu sodného. Po 4 h při teplotě místnosti se směs promyje dvakrát vodou a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá 14,6 g (97 %) produktu jako bezbarvých krystalů.
T.t
148 až 150 °C,
IR (KBr)
1751, 1697 cm'1.
3.2 on (RS)-3-Brom-l-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-pyrrolidin-2-
Dowex
0,98 g Dowexu 2x10 se přidá k intenzivně míchané směsi 11,52 g (31 mmol) (RS)- 2,4-dibrom-N-(1H-benzimidazol-2 ylmethyl)-butyramidu ve 175 ml ethylacetátu a 36 ml 50% roztoku hydroxidu sodného. Po 15 min při teplotě místnosti se suspenze nalije na směs ledu a ethylacetátu a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí vodou a solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Po zahuštění se z roztoku vyloučí produkt. Oddělí se filtrací a poskytne 7,11 g (79 %) žlutého prášku.
IR (KBr): 1698, 1622, 1490 cm'1, ME (El): 293 (M+)
Postupem podle předcházejících příkladů se připraví následující sloučeniny:
?
-z ' - f
3.3. (RS)-3-Brom-l-(3-nitro-fenyl)-pyrrolidin-2-on
T.t. 100-102 °C; IR (KBr): 1703 cm'1.'
3.4. (RS)-4-(3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-N-trityl-benzamid IR (KBr): 1730, 1688, 1487 cm1, ME (El): 524 (M) +
3.5. (RS)-3-Brom-l-naftalen-2-yl-pyrrolidin-2-on
IR (KBr): 1702 cm'1, ME (El): 289 (M) +
3.6. (RS)- 3-Brom-1-(2 -fluor-benzyl)-pyrrolidin-2-on
IR (KBr): 1703, 1586, 1490 cm'1, ΜΕ (El): 192 (M-Br)
3.7. (RS)-3-Brom-1-(2-methoxy-benzyl)-pyrrolidin-2-on IR (KBr): 1700, 1602 cm'1, ΜΕ (El): 283 (M) +
3.8. (RS)-3-Brom-1-(3-methoxy-benzyl)-pyrrolidin-2-on IR (čistý): 1700, 1600 cm'1, ΜΕ (El): 283 (M) +
3.9. terč.Butylester kyseliny (RS)-4-(3-brom-2-oxopyrrolidin-1-ylmethyl)-benzoové
IR (čistý): 1705, 1612 cm'1, ΜΕ (El): 274 (M-Br)
3.10. (RS)-3-Brom-1-(4-nitro-benzyl)-pyrrolidin-2-on
IR (KBr): 1685, 1604, 1517 cm'1, ME (El): 219 (M-Br)
3.11. (RS)-3-Brom-l-(4-trifluormethyl-benzyl)-pyrrolidin-2-on IR (čistý): 1703, 1620 cm'1, ΜΕ (El): 242 (M-Br)
3.12. (RS)-1-Benzyl-3-brom-pyrrolidin-2-on
IR (čistý): 1701, 1426 cm'1, ΜΕ (El): 256,3 (M+H)+
3.13. terč.Butylester kyseliny (3-brom-2-oxo-pyrrolidin-1 yl)-fenyloctové
IR (KBr): 1743, 1686 cm'1, ΜΕ (El): 252 (M-COOtBu)
3.14. terč.Butylester kyseliny (RS)-(4-(3-brom-2-oxopyrrolidin-1-ylmethyl)-fenyl]-karbamové
IR (KBr): 3425, 1692, 1527 cm'1, ME (ISP): 289 (M-HBr)
3.15. Allylester kyseliny (RS)- [4 -(3-brom-2-oxo-pyrrolidin-1ylmethyl)-fenyl]-karbamové
IR (KBr): 3288, 1686, 1536 cm'1, ME (Cl): 370 (M+NH4)+
3.16. Směs (RS)- a (SR)- 3-brom-1-[(RS)-tetrahydro-furan-2 ylmethyl]pyrrolidin-2-onu
IR (KBr):1698 cm'1, ME (ISP): 250,2 (M+H+)
3.17. (RS)- -3-Brom-1-thiofen-2-ylmethyl·-pyrrolidin-2-on IR (čistý): 3105, 1699 cm'1, ME (El): 180 (M-Br)+
3.18. (RS)-3-Brom-1-(3,5 -dimethy1-pyrazin-2-y1)-pyrrolidin-2 on
IR (KBr): 1704 cm'1, ME (El): 269 (M+)
3.19. (RS)- 3 - Brom-1-(6-chlor-pyridazin-3-yl)-pyrrolidin-2-on
IR (KBr) : 1717 cm'1, ME (El) : 275 (M+)
3.20. (RS)- nebo (SR)-3-Brom-1- [(RS)-2-oxo-tetrahydro-furan
3-yl]-pyrrolidin-2-on
IR (KBr): 1775, 17 07 cm'1, ME (El): 168 (M-Br) +
3.21. (RS)- 3-Brom-1-(1-tr ity1-1H-tetrazol- 5-ylmethyl)pyrrolidin-2-on
IR (KBr): 1704, 1632, 1492 cm’1
3.22. Allylester kyseliny (RS)-4 - (3-brom-2-oxo-pyrrolidin-1yl) -piperidin -1-karboxylové
IR (čistý): 1697, 1648 cm_1,jME (ISP): 331,1 (M+H)+
I
3.23. Ethylester kyseliny (RS)-4-(3-brom-2-oxo-pyrrolidin-1yl)-piperidin-1-karboxylové ,
IR (KBr): 1698, 1670 cm’1, ME (El): 319,3 (M+H)+
4. Přímá konverze chloridů kyseliny na bromlaktamy (schéma 2 1 -> 3)
4.1. Použití Dowex katalyzátoru
4.1.1. Příprava (RS)- 3-brom-1-(3 - fluor-fenyl)-pyrrolidin-2 onu
K roztoku 7 ml (72,8 mmol) ra-fluoranilinu ve 175 ml dichlormethanu se přidá 35 ml vody a dvoj fázová směs se ochladí na 0 °C a intenzivně se míchá. Během 10 min se přikape roztok 17,5 g (66,2 mmol) chloridu kyseliny 2,4dibrombutanové^ ve 35 ml dichlormethanu, potom 3,18 g (79,4 mmol) NaOH rozpuštěnému v 6 ml vody. Po 2,5 h při 0 až 10 °C se přidá dalších 170 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a 3 g Dowexu 2x10. Po 2,5 h při teplotě místnosti se směs nalije do 300 ml ledové vody, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 250 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vždy 300 ml vody a solanky a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá béžový prášek, který digerací v diethyletheru poskytne 10,9 g (63 %) bezbarvého materiálu.
IR (KBr): 1703 cm'1; MS (El): 257 (M+) ^H.Ikuta a spol., J.Med.Chem., 30, 1995 (1987 )
4.1.2. (RS)-3-Brom-l-(2-chlor-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-2-on
Intenzivně míchaný roztok 7,1 ml (řř mmol) 3-amino-2chlorpyridinu ve 25 ml 2N NaOH a 1,25 ml THF se ochladí na 10 °C a po kapkách se během 40 min přidá chlorid kyseliny 2,4dibrombutanové1) (13,2 g, 50 mmol), potom 50 ml dichlormethanu. Po 2 h při teplotě místnosti se přidá 70 ml dichlormethanu, 38 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a 1,6 g Dowexu 2x10. Po dalších 18 h se směs nalije do 120 ml ledové vody, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vždy se 200 ml vody a solanky a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá béžová pevná látka, která se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (ethylacetát).
Výtěžek 7,61 g (56 %) žlutavého oleje.
IR (KBr): 1712, 1563 cm'1; MS (El): 274 (M+) ^H.Ikuta a spol., J.Med.Chem., 30, 199 5 (19 87)
Postupem podle předcházejících příkladu se připraví následující sloučeniny:
?
4.1.3. (RS)-3-Brom-l-naftaýen-l-yl-pyriolidin-2-on
IR (KBr): 1702 cm’1; MS (E^) : 289 (M)+
4.1.4. (RS)- 3-Brom-l-(3-trifluormethyl-fenyl)-pyrrolidin-2 on
IR (KBr): 1700 cm'1; MS (El): 307 (M)+
4.1.5. (RS)-3-Brom-l-(3-methoxy-fenyl)-pyrrolidin-2-on IR (KBr): 1689 cm'1; MS (El): 269 (M) +
4.1.6. (RS)-3-Brom-1-(2,2-difenyl-1,3-benzodioxal-5-yl)pyrrolidin-2-on
IR (KBr): 1688 cm'1; MS (El): 435 (M+)
4.1.7 (RS)-3 -(3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)fenylester terč.butylester kyseliny uhličité
IR (KBr): 1754, 1701 cm'1; MS (El): 298 (M-t-Bu)
4.1.8. (RS)-4 -[3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)- 2 - fluor fenylester terč.butylester kyseliny uhličité
IR (KBr): 1765, 1703 cm'1; MS (El): 358 (M-CH3)
4.1.9. (RS)-1-(2-methoxy-fenyl)-pyrrolidin-2-on
IR (KBr): 1707 cm'1; MS (El): 269 (M+)
4.1.10 terč.Butylester poloamidu kyseliny (RS)-N-[4-(3-brom2-oxo-pyrrolidin-1-ylmethyl)-fenyl]-jantarové
IR (KBr): 1723, 1681, 1602, 1536 cm'1; MS (ISP): 427,4 (M+H+)
4.1.11. (RS)-3 -(3-brom-2-oxo-pyrrolidin-1-ylmethyl)fenylester terč.butylester kyseliny uhličité
IR (KBr): 1757, 1703, 1610 cm'1; MS (ISP): 387,2 (M+NH4) +
4.1.12. (RS)-3-Brom-1-(3 - fluor-benzyl)-pyrrolidin-2-on /
IR (KBr): 1701, 1616, 1591 cm’1; MS (El): 192 (M-Br) (
I
4.1.13. (RS)-3-Brom-l-(4-methoxy-benzyl)-pyrrolidin-2-on IR (KBr): 1682, 1610 cm'1; MS (El): 201 (M-HBr)
4.1.14. (RS)-3-Brom-l-(4 -fluor-benzy1)-pyrrolidin-2-on IR (film): 1699, 1510 cm'1; MS (El): 192 (M-Br)
4.1.15. 5-Brom-6-(2,2-dimethoxy-propyl)-1,3-benzodioxol 1H-NMR (CDC13, 250 MHz): 8,8 (sb, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H), 4,8 (q, 1H), 3,7 (m, 2H), 2,5 (m, 2H)
4.1.16. 4 -(3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)- 3 - fluor - fenylester terč.butylester uhličité kyseliny ^-H-NMR (CDCI3, 250 MHz): 7,4 (t, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 4,6 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,5 (s, 9H)
4.1.17. (RS)- 3-Brom-1-(2 -fluorfeny1)-pyrrolidin-2-on IR (KBr): 1710, 1610 cm’1; MS (El): 259 (M) +
4.1.18. (RS)-2-(3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)- fenylester terč.butylester kyseliny uhličité
IR (KBr): 1752, 1699, 1604 cm'1; MS (ISP): 356,3 (M+H)+
4.1.19. Ethylester kyseliny (RS)- 2 -(3-brom-2-oxo-pyrrolidin1-yl)-thiofen-3-karboxylové
IR (KBr): 1710, 1534 cm'1; MS (El): 317 (M)+
4.1.20. Allylester kyseliny (RS)-2 -(3-brom-2-oxo-pyrrolidin1-yl)-thiofen-3-karboxylové kyseliny
IR (KBr): 1717, lSÍ/^cm'1; MS (El): 329 (M) + •j l
4.2. Použití organické báze bez katalyzátoru
4.2.1. (RS) -3 - Brom,-1- (1,3,4- thiadiazol-2-y 1) -pyrrolidin -2- on
triethylamin ->coa
Br
Roztok 36,7 g (363 mmol) 2-amino-1,3,4-thiadiazolu a 3,5 g (29 mmol) 4-dimethylaminopyridinu v 500 ml 1,3dimethyliraidazolidin-2-onu a 145 ml triethylaminu se ochladí na 0 °C a při udržování teploty pod 5 °C se přidá 104,8 g (400 mmol) chloridu kyseliny 2,4-dibrombutanové1). Po 2 hodinách se přidá voda, směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí vodou a solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se čistí silikagelovou chromatografií (hexan : ethylacetát = 1:1) a získá se 19,45 g (21,5 %) žlutého produktu.
IR (KBr): 1723, 1685 Ciť1; MS (El): 249 (M+) ^H.Ikuta a spol., J.Med.Chem., 30, 1995 (1987)
4.3. Použití anorganické báze bez katalyzátoru
4.3.1. (RS)- 3-Brom -1-pyrimidin- 2-yl-pyrrolidin-2-on
Roztok 4,3 g (45,5 mmol) 2-aminopyridinu a 3,67 ml (45,5 mmol) pyridinu ve 22 ml dichlormethanu se ochladí na ů °C.
Po kapkách se během 1 hodiny přidá roztok 13,22 g (5C\ mmol) chloridu kyseliny 2,4-dibrombutanovéa směs se ohřeje na teplotu místnosti během 30 min. Po odpaření rozpouštědla se přidá 300 ml vody a 6,3 g (45,5 mmol) uhličitanu draselného a roztok se refluxuje 1,5 h. Pak se následně extrahuje dichlormethan, spojené organické fáze se promyjí vodou a solankou a suší se nad síranem hóřečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí silikagelovou chromatografií (ethylacetát : methanol = 1:1) a získá se 2,3 g (21 %) béžových krystalů.
T.t. 94 až 07 °C, IR (KBr): 1723, 1685 cm'1; MS (El): 241 (M+) ^H.Ikuta a spol., J.Med.Chem., 30, 1995 (1987)
5. Příprava trifenylfosfoniových solí, Wittigovo činidlo (schéma 2, 3 -> 4)
5.1. Příprava (RS)-[l-(4 - terč.butoxykarbonyloxy-fenyl)- 2-oxopyrrolidin-3 -yl] -trifenyl-fosfoniumbromidu
Roztok 14,6 g (41 mmol) (RS)-4 -(3-brom-2-oxo-pyrrolidin1-yl)-fenylester terč.butylester kyseliny uhličité a 14 g (53,4 mmol) trifenylfosfinu se refluxuje ve 250 ml benzenu po 48 h. Pevný materiál se oddělí filtrací, promyje benzenem a n-hexanem a suší ve vakuu (14,72 g). Celkový výtěžek 19,12 g (75,5 %) bezbarvých krystalů.
t.t. 147 až 150 °C, IR (KBr): 1756, 1690 cm'1; MS (ISP):
538,5 (M+)
5.2. (í^S) - [- (lH-Benzimidazol-2-ylmethyl) - 2-oxo-pyrrolidin-3 yl]-trifenylfosfoniumbromid
I
Roztok 7,11 g (24,1 mmol) (RS)-3-brom-1-(1Hbenzimidazol-2-ylmethyl)-pyrrolidin-2-onu a 6,7 g (25,5 mmol) trifenylfosfinu se refluxuje ve 110 ml THF 7 dní. Pevný materiál se odfiltruje, promyje THF a suší.
Výtěžek: 11,63 g (87 %) bezbarvý prášek
IR (KBr): 1695, 1485, 1437 cm'1; MS (ISP): 476,3 (M+)
Postupem podle předchozích příkladů se připraví následující sloučeniny:
5.3. (RS)-[(3-Nitro-fenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-yl]-trifenylfosfoniumbromid
t.t. 135 až 137 °C, IR (KBr): 1695 cm'1; MS (ISP): 467,4 (M) +
5.4. (RS) - (l-Naftalen-l-yl-2OXo-pyrrolidin-3-yl) -trifenylfosfoniumbromid
IR (KBr): 1691 cm'1; MS (El): 472,6 (M)+
5.5. (RS)-[1-(4 - terč.Butoxykarbonyl-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin3-yl]-trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 17 00 cm'1; MS (ISP): 522,5 (M) +
5.6. (RS)-(1-Naftalen-2-yl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl)-trifenylfosfoniumbromid z''
Ί
IR (KBr): 1691 cm'1; MS (ISP): 472,4 (M+) j
J
5.7. (RS)-[1-(3-Methoxy-fenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3 yl]trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1685 cm'1; MS (ISP): 452,5 (M)+
5.8. (RS)-[1-(3-Trifluormethyl-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl]tr ifeny1-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1697 cm'1; MS (ISP): 490,4 (M) +
5.9. (RS)-[1-(3-Fluor -fenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-yl]-trifenyl fosfoniumbromid
IR (KBr): 1695 cm'1; MS (ISP): 440,4 (M)+
5.10. (RS)-(1-(2,2-Difenyl-1,3-benzodioxol- 5-yl)-2-oxopyrrolidin-3 -yl] - trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1688 cm'1; MS (ISP): 618,3 (M)+
5.11. (RS)-(1-(3-terč.Butoxykarbonyloxy-fenyl)-2-oxopyrrolidin- 3 -yl] -trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1694 cm'1; MS (ISP): 538,4 (M) +
5.12. (RS)-[1-(4-terč.Butoxykarbonyloxy-3 - fluorfenyl)-2-oxopyrrolidin- 3 -yl]-trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1764, 1693 cm'1; MS (ISP): 556,3 (M) +
5.13. (RS)-[2-Oxo-1-(4 -tr ikarbamoyl-fenyl)-pyrrolidin-3-yl] tr ifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1692 cm'1; MS (ISP): 707,4 (M)+
5.14. (RS)-[1-(2-Methoxy-fenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-yl] trifenylfosfoniumbromid
IR (KBr): 1684 cm-1; MS (ISP): 452,4 (M)+ ('
J5.15. (RS)-[1-(3-Fluor-2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3'•yl] - trif enyl-fosfoniumbromid ^H-NMR (DMSO, 250 MHz): 10,2 (sb,lH), 7,9 (m, 15H), 7,2 (dd, ,1H) , 6,8 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,5 (m, 1H)
5.16. (RS)-[1-(4 - terč.Bytoxykarbonyloxy- 2 -fluor-fenyl)-2-oxo pyrrolidin-3-yl]-trifenyl-fosfoniumbromid l-H-NMR (DMSO, 250 MHz): 7,7-8,0 (m, 15H) , 7,1-7,4 (m, 3H) ,
5,9 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,5 (re,
1H) , 1,5 (s, 9H)
5.17. (RS)-[1 -(2-Fluor -fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl]trifenyl-fosfoniurebromid
IR (KBr): 1707, 1502 cm'1; MS (ISP): 440,4 (M) +
5.18. (RS)-[1-(2 - terč.Butoxykarbonyloxy-fenyl)-2-oxopyrrolidin-3 -yl] -trifenyl-fosfoniurebromid
O-H-NMR (DMSO, 250 MHz): 7,7-8,0 (m, 15H) , 7,3 (m, 1H) , 7,1 (m, 1H), 6,9 (dd, 1H), 6,7 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 3,9 (m, 1H) ,
3,5 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,4 (s, 9H)
5.19. Směs (RS)- a (SR)-[1-(RS)- terč.butoxykarbonyl-fenylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-yl]-trifenylfosfoniumbromidu
IR (KBr): 1733, 1688, 1438 cm'1; MS (ISP): 536,5 (M)+
5.20. (RS)-[1-(2-Fluor-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl]tr ifeny1-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1684, 1586, 1438 cm'1; MS (ISP): 454,4 (M)+
5.21. (RS)-[1-(2-Methoxy-benzyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-yl]trifenylfosfoniumbromid y
IR (KBr): 1688, 1436 cm'1; MS (ISP): j466,4 (M) + »
I
5.22. (RS)-[1*(3 - terč.Butoxykarbonylčxy-benzy1)-2-oxopyrrolidin-3-yl] -trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1756, 1687, 1438 cm'1; MS (ISP): 552,1 (M)+
5.23. (RS)-[-(3-Fluor-benzyl)-2-oxo-pyrrolididn-3-yl]trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 2748, 1691, 1588 cm'1; MS (ISP): 454,3 (M)+
5.24. (RS)-[1-(3-Methoxy-benzyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-yl]trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1683, 1436 cm'1; MS (ISP): 466,4 (M)+
5.25. (RS)-[1-[4-(3 - terč.Butoxykarbonyl-propionylamino)benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-yl]-trifenyl-fosfoniumbromid IR (KBr): 1724, 1688, 1602 cm'1; MS (ISP): 607 (M)+
5.26. (RS)-[1-(4-Alkoxykarbonylamino-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 3427, 1720, 1687 cm'1; MS (ISP): 535 (M)+
5.27. (RS)-[1-(4 - terč.Butoxykarbonyl-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]trifenylfosfoniumbromid
IR (KBr): 1690, 1611, 1438 cm'1; MS (ISP): 536,4 (M) +
5.28. (RS)-[2-Oxo-1-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidin-3-yl] trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1688, 1603, 1518 cm'1; MS (ISP): 481,3 (M)+
5.29. (RS)-[1-(4-Methoxybenzyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylitr ifenylfosfoniumbromid
IR (KBr): 1684, 1615, 1512 cm'1; MS (ISP): 466,3 (M) +
5.30. (RS)-[1-(4 - Fluor-benzyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-yl]trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1685, 1602, 1509 cm'1; MS (ISP): 454,4 (M) +
5.31. (RS)-[2-Oxo-l-(4-trifluormethyl-benzyl)-pyrrolidin-3yl]-trifenylfosfoniumbromid
IR (KBr): 1686, 1617, 1438 cm'1; MS (ISP): 504,4 (M)+
5.32. (RS)-(1-Benzyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl)-trifenylfosfoniumbromid
IR (KBr) :2796, 1632, 1438 cm'1; MS (ISP): 436,8 (M) +
5.32. (RS)-(1-Benzyl- 2-oxo-pyrrolidin-3-y1)-trifenylfosf oniumbromid
IR (KBr): 2796, 1682, 1438 cm'1; MS (ISP): 436,8 (M)+
5.33. (RS)-Trifenyl-1-(1 -thiofen-2-ylmethyl-2-oxo-pyrrolidin
3-yl)-fosfoniumbromid
IR (KBr): 2784, 1685, 1480 cm'1; MS (ISP): 442,5 (M+)
5.34. (RS)-[2-Oxo-1-(1-tr ityl-1H-tetrazol- 5-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]- trifenylfosfoniumbromid
IR (KBr): 3432, 1695, 1439 cm'1; MS (ISP): 670,2 (M+)
5.35. Směs [(RS)- a (SR)-2-oxo-l-[(RS)-tetrahydrofuran-2ylmethyl]pyrrolidin-3-yl]- trifenyl-fosfoniumbromidu
IR (čistý): 1684, 1590, 1437 cm'1; MS (ISP): 430,5 (M+)
5.36. (RS)- [1-(3,5-Dimethy1-pyrazin-2-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3 yl]-trifenylfosfoniumbromid
IR (KBr): 1699, 1438 cm'1; MS (ISP): 452,4 (M+)
5.37. (RS)-(2-Oxo-l-pyrimidin-2-yl-pyrrolidin-3-yl)-trifenyl fosfoniumbromid l/
IR (KBr): 1717 , 1658, 1566 cm'1; MS (LDP) : 424,2 (M+H)+
I
5.38. (RS)-[1-(6 - Chlor-pyr idazin-3-yl)- 2-oxo-pyrrolidin-3 yl]-trifenylfosfoniumbromid
IR (KBr): 1708 cm'1; MS (ISP): 458,3 (M+)
5.39. (RS)-[1-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl]trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1695 cm'1; MS (ISP): 457,4 (M+)
5.40. (RS)-[1-(1-Ethoxykarbony1-piperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1683, 1436 cm’1; MS (ISP): 501,5 (M+)
5.41. (RS)-[1-(Allyloxykarbonyl-piperidin-4-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1684, 1437 cm’1; MS (ISP): 513 (M+)
5.42. Směs [(RS)- a [(SR)-2-oxo-l-[(RS)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl]pyrrolidin-3-yl]-trifenyl fosfoniumbromidu
IR (KBr): 1776, 1689 cm'1; MS (ISP): 430,4 (M+)
5.43. (RS)-[2-Oxo-1 -(1,3,4-thiadiazol- 2-yl)-pyrrolidin-3-yl]trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1698, 1685, 1471 cm'1; MS (ISP): 430,3 (M+)
5.44. (RS)- [1-(3-Ethyloxykarbonyl-thiofen-2-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1703, 1435 cm'1; MS (ISP): 500 (M+)
5.45. (RS)-[1-(1-Allylkarbonyl-thiofen-2-yl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-trifenyl-fosfoniumbromid
IR (KBr): 1705, 1437 cm'1; MS (ISP): 512 (M+)
-í l
6. Reakce 2-cefemaldehydu (1) nebo 3-cefemaldehydu (2) s ·
Wittigovým činidlem (3) - schéma 1.
6.1. Příprava benzhydrylesteru kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7terc-butoxykarbonylamino-3-[1-(4-terc .butoxykarbonyloxyfenyl) - 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové t-BuOCOHN,
Á o Cj OCHPh2
Směs 12,11 g (24,4^9 mmol) benzhydrylesteru kyseliny (2R,6R,7R)-7-terč.butokykarbonylamino-3 -formyl-8-oxo-5-thia1 -azabicyklo [4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové a 17,17 g (27,77 mmol) (RS)-[l-(4 - terč.butoxykarbonyloxy-fenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-trifenylfosfoniumbroraidu ve 250 ml 1,2dichlorethanu/l,2-butylenoxidu (1:1) se refluxuje 3,5 h. Roztok se odpaří a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel (25 g, Merck, 40-63 mm, 230 až 400 mesh, dichlormethan:ethylacetát = 9:1). Získá se 9,81 g (53 %) bezbarvých krystalů.
IR (KBr): 1781, 1750, 1691 cm'1; MS (ISP): 754,5 (M+H)+
6.2. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7-tercbutoxykarbonylamino-3 -[l-(lH-Benzimidazol-2-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl] -7 - terč.butoxykarbonylamino-8-oxo5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové
Směs 5,25 g (10,6 mmol) benzhydrylesteru kyseliny (2R,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino - 3 - formy1- 8-oxo-5 -thia1-azabicyklo[4.2.0] okt- 3-en-2-karboxylové a 6,5 g g (11,7 mmol) (RS)-[1-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin3-yl] - tr ifenylfosfoniumbromidu ve 175 ml 1,2-butylenoxidu s •í ml DMSO se refluxuje 2,5 h. Roztok se odpaří a zbytek sej čistí chromatografií přes silikagel '
I (dichlormethan:ethylacetát = 9:1). Získá se 9,81 g (53 %) bezbarvých krystalů.
IR (KBr): 1782, 1719, 1684 cm'1; MS (ISP): 692,5 (M+H)+
Podle postupu uvedeného v předcházejících příkladech se připraví následující sloučeniny:
6.3. Benzhydrylester kyseliny (E) - (2R, 6R,7R)-7 - terč . butoxykarbonylamino-3 -[1-(3-nitrofenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2karboxylové
IR (KBr): 1782, 1726, 1696 cm'1; MS (ISP): 683,4 (M+H)+
6.4. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-(1-naftalen-1-yl-2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl)- 8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2 karboxylové
IR (KBr): 1782, 1719 cm'1; MS (ISP): 688,5 (M+H)+
6.5 Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3 -[l-(4-terč.butoxykarbonylfenyl)2-oxopyrrolidin- 3-ylidenmethyl] - 8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1783, 1708 cm'1; MS (ISP): 738,5 (M+H)+
6.6. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3-[1-(3-terč.butoxykarbonyloxy-fenyl)-2oxo-pyr rol idin-3 -’ Tíclenmethyl] -8 - oxo-5- thia-1•ť azabicyklo [4.2.0] cjkt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1782, 1754, 1692 cm'1; MS (ISP): 754,3 (M+H)+
I
6.7. Benzhydry lester kyseliny (E) - (2R, 6R, 7R)-7 - terč . butoxykarbonylamino-3-[1-(2-difenyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5 -thia-1azabicyklo [4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1783, 1718, 1686 cm'1; MS (ISP): 834,2 (M+H)+
6.8. Benzhydrylester kyseliny (E) - (2R, 6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3 - [l-(4 - terč.butoxykarbonyloxy-3 - fluor fenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1783, 1695 cm'1; MS (ISP): 772,2 (M+H)+
6.9. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-l-(4-tritylkarbamoylfenyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1783, 1726, 1683 cm'1; MS (ISP): 923,4 (M+H)+
6.10. Benzhydrylester kyseliny (E) - (2R, 6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3-[1-(2-methoxyfenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo [4.2.0]okt-3-en-2 karboxylové
IR (KBr): 1782, 1741, 1716, 1691 cm'1; MS (ISP): 668,3 (M+H)
6.11. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3-[1-(3-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-oxopyrrolidin- 3-ylidenmethyl]-8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové iH-NMR (CDC13, 250 MHz): 9,1 (s, 1H), 7,3 (m, 10H), 6,8-7,1 (m, 5H) , 6,7 (s, 1H) , 5,2-5,5 (m, 4H) , 3,6-3,9 (m, 'píf, 2,83,1 (m, 2H), 1,5 (s, 9H) j
I
6.12. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3-[1-(4-terc.butoxykarbonyloxy-2fluorfenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové 1H-NMR (CDCI3, 250 MHz): 7,5 (t, 1H) , 7,3 (m, 10H) , 7,1 (m,
5H), 6,9 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 5,2-5,5 (m, 4H), 3,7 (m, 2H),
2,9 (m, 2H), 1,6 (s, 9H), 1,5 (s, 9H)
6.13. Benzhydrylester kyseliny (E) - (2R,6R,7R)-7-terč . butoxykarbonylamino-3 -[1-(2 - fluorfenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2 karboxylové
IR (KBr): 1781, 1701 cm'1; MS (ISP): 656,2 (M+H)+
6.14. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3 -[1-(2 - terč.butoxykarbonyloxyfenyl)-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz): 6,9-7,4 (m, 15H), 6,9 (s, 1H), 6,6 (s, 1H) , 5,2-5,5 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 2H), 3,7-3,0 (m, 2H),
1,5 (s, 9H)
6.15. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3-[1-(R)- a [(S)- terč.butoxykarbony1-8 oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr).: 1784, 1737, 1687, 1641 cm'1; MS (ISP): 751,9 (M+H)+
6.16. Benzhydrylester kyseliny (E) - (2R,6R,7R)-7 - terč . butoxykarbonylamino-3-[1-(2-fluorbenzyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2karboxylové
7R'(KBr): 1782, 1743, 1716 cm'1; MS (ISP): 670,3 (M+H) + •f (
'6.17. Benzhydrylester kyseliny (E) - (2R,6R,7R)-7 - terč .
'butoxykarbonylamino-3-[1-(2-methoxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin3-ylidenmethyl]-8-oxo-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2 karboxylové
IR (KBr): 1782, 1742, 1715, 1682 cm'1; MS (ISP): 682,3 (M+H)+
6.18. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7-terč.
butoxykarbonylamino-3-[1-(3 - terč.butoxykarbonyloxy-benzyl)-254 oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5 -thia-1azabicyklo (4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1783, 1756, 1684 cm'1; MS (ISP): 768,1 (M+H)+
6.19. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3-[1-(3 - fluor-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2 karboxylové
IR (KBr): 1780, 1744, 1680 cm'1; MS (ISP): 669,9 (M+H)+
6.20. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3-[1- (3-methoxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin3-ylidenmethyl]-8-oxo-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-3 - en-2 karboxylové
IR (KBr): 1781, 1716, 1680 cm'1; MS (ISP): 682,2 (M+H)+
6.21. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3-[1-(4 - terč.butoxykarbonylpropionylamino)-benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -8oxo-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1783, 1723, 1686 cm'1; MS (ISP): 840,5 (M+H)+
6.22. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3- [1- (4-ally’?p'xykarbony lamino-benzyl) -2oxo-pyrrolidin-3 -ylidenmethyl] -7 -jterc .butoxykarbonylamino-8 oxo -5-thia - 1-azabicyklo [4.2.0] okth-3 - en-2 - karboxylové
IR (KBr): 1781, 1727, 1679 cm'1;^ (ISP): 751,7 (M+H)+
6.23. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3-[1-(4 - terč.butoxykarbonyl-benzyl) -2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1 azabicyklo [4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1783, 1712, 1638 cm'1; MS (ISP): 752,4 (M+H)+
6.24. Benzhydrylester kyseliny (E) - (2R,6R,7R)-7 - terč . butoxykarbonylamino-3 - [1-(4-nitro-benzyl-2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl] - 8-oxo-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2karboxylové
IR (KBr): 1781, 1742, 1682 cm1; MS (ISP): 697,3 (M+H) +
6.25. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3-[1-(4-methoxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin 3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2karboxylové
IR (KBr): 1782, 1742, 1715, 1680 cm1; MS (ISP): 682,3 (M) +
6.26. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3-[1-(4 -fluor-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2karboxylové
IR (KBr): 1782, 1743, 1717, 1681 cm1; MS (ISP): 670,3 (M+H)
6.27. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-3-[2-oxo-l-(4-trifluormethylbenzyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1 azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1781, 1718, 1684 cm1; MS (ISP): 720,3 (M+H)+ . ?
Γ j 6.28. Benzhydrylester kyseliny (E) - (2R, 6R,7R)-7 - terč .
! butoxykarbonylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-3-en ' 2 -karboxylové , IR (KBr): 1782, 1743, 1682 cm1; MS (ISP): 652,3 (M+H)+
6.29. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč. butoxykarbonylamino-8-oxo-3 -(2-oxo-1-thiofen-2-ylraethylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-3 en-2-karboxylové
IR (KBr): 1781, 1741, 1716, 1682 cm1; MS (ISP): 658,4 (M+H)
6.30. Benzhydrylester kyseliny (E) - (2R,6R,7R)-7-terč.
butoxykarbonylamino - 8-oxo-3 - [2-oxo-l-(1-trityl-ΙΗ-tetrazol-5yImethyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethy1]-5-thia-lazabicyklo [4.2.0]okt-3-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1783, 1741, 1717, 1690 Ciť1; MS (ISP): 903,4 (M+NH4)+
6.31. 1:1 Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (2R, 6R,7R)-7 terč. butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-l-[(R)- a [(S)tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-pyrrolidin-3-ylidenmethy1]-5thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1781, 1743, 1716, 1680 cm'1; MS (ISP): 646,2 (M+H) +
6.32. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč.
butoxykarbonylamino-3- [1-(l-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl)-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo-5 -thia-1 azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1784, 1744, 1689 cm'1; MS (ISP): 717,5 (M+H)' +
6.33. Benzhydrylester kyseliny (E) - (2R,6R,7R)-3-[1(allyloxykarbonyl-piperidin-4-yl)- 2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl] -7 - terč . butoxykarbony lamino - 8-oxo-'5 - thia-1 azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1783, 1701, 1645 cm^^MS (ISP): 729,4 (M+H)+
6.34. Benzhydrylester kyseliny j (E) - (2R, 6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-3- [1-(2-chlor-pyridin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1782, 1743, 1700, 1635 cm'1; MS (ISP): 673,4 (M+H)+
6.35. 1:1 směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (2R, 6R,7R)-7 terc,butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-l-[(R)- a -t(S)-257 oxo-tetrahydrofuran-3-yl] -pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -5-thia1- azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1781, 1741, 1716, 1686, 1639 cm'1; MS (ISP): 646,3 (M+H)+
6.36. Benzhydrylester kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7terč.butoxykarbonylamino-8-oxo-3- [1-(3-ethoxykarbonylthiofen-2-y1)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1773, 1703 cm'1; MS (ISP): 715,4 (M+H) +
6.37. Benzhydrylester kyseliny (E) - (2R, 6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3 -[1-(3-allyloxykarbony1 thiofen-2-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1782, 1713 cm'1; MS (ISP): 750 (M+Na)+
6.37. Benzhydrylester kyseliny (E) - (2R,6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[1-(3-karbamoyl-thiofen-2 yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1779, 1664 cm'1; MS (ISP): 687,3 (M+H)+
6.39. Benzhydrylester kyseliny (E. 30 .) - (2R, 6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[1-(3-karboxy-thiofen-2-yl)2- oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1782, 1712 cm'1; MS (ISP): 688,4 (M+H)+
7. Konverze sloučeniny (4) na sulfoxid (5) - Schéma 1
7.1. Benzhydrylester kyseliny (E) - (5R,6R,7R) - a (5S,6R,7R)7-terč.butoxykarbonylamino-3 -[1-(4-terč.butoxykarbonyloxy58 fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -5,8-dioxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
K roztoku 11,3 g \Ίζ mmol) benzhydrylesteru kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-7 - terč.butoxykarbonylamino-3-[l-(4terc.butoxykarbonyloxy-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2karboxylové ve 120 ml dichlormethanu se přidá k roztoku 3,27 g (15 mmol) 80-90% kyseliny m-chlorperoxybenzoové v 60 ml dichlormethanu při 4 °C. Po 1 hodině se reakční směs pečlivě promyje studenými roztoky 10% thiosíranu sodného, 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědl’oodstraní a zbytek se čistí rychlou silikagelovou chromatografií (3:2 ethylacetát/hexan), získá se 10,59 g (91,7 %) prodúktu jako žluté pěny.
IR (KBr): 1799, 17 57, 1723 cm'1; MS (El): 770,5 (M+H)+
7.2. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-3-[1-(1-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-terč.butoxykarbonylamino-5,8 dioxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové t-BuOCONFL· .S
O OCHPh2
K roztoku 5,27 g (7,62 mmol) benzhydrylesteru kyseliny (E)-(2R,6R,7R)-3- [1-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl]-7terč.butoxykarbonylamino-8-oxo- 5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt3-en-2-karboxylové ve 45 ml dichlormethanu se přidá roztok 1,73 g (7,62 mmol) 70-75% kyseliny m-chlorperoxybenzoové ve 25 ml dichlormethanu při 4 °C. Po 2 h se reakční směs postupně promyje studenými roztoky 10% vodného roztoku thiosíranu sodného, 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po sušení nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí rychlou sloupcovou silikagelovou chromatografií (aceton : hexan = 2:1), získá se 4,85 g (90%) jako žlutá pěna. (
IR (KBr): 1797, 1721, 1496 cm'1; MS (ISP): 708 (M+H)+ ;
Postupem podle předcházejících příkladů byly připraveny následující sloučeniny:
7.3. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3-[1-(3 - nitro-fenyl)-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethy 1]- 5,8-dioxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1797, 1721 cm'1; MS (ISP): 716,4 (M+NH4)+
7.4. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7 - terč.butoxykarbonylamino-3 -(l-naftalen-l-yl-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1797, 1722 , 1049 cm'1; MS (ISP): 704,5 (M+H)+
7.5. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino - 3 -[1- (4terc.butoxykarbonyl-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] 5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1799, 1710 cm’1; MS (ISP): 754,3 (M+H)+
7.6. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R,6R,7R) - a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3 -[1-(3terc.butoxykarbonyloxy-fenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]- 5,8-dioxo-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2 karboxylové
IR (KBr): 1798, 1758, 1723 cm’1; MS (ISP): 770,2 (M+H)+
7.7. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R,6R,7R) - a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3 -[1-(2-difenyl-1,3benzodioxol- 5- y7)'-'2 - oxo-pyrrolidin -3-ylidenmethyl]- 5,8-dioxo
-f
5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1798,:1723 cm'1; MS (ISP): 850,2 (M+H)+ i
7.8. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3 -[1-(4terc.butoxykarbonyloxy-3 - fluor -fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2 karboxylové
IR (KBr): 1789, 1767, 1723 cm'1; MS (ISP): 788,3 (M+H)+
7.10. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R,6R,7R) - a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3 -[1-(2-methoxy-fenyl)2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1797, 1719 cm'1; MS (ISP): 684,3 (M+H)+
7.11. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3- [1(terc.butoxykarbony1-fenyl-methyl)-2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2karboxylové (konfigurace skupiny -fenyl-methyl R:S = 1:1)
IR (KBr): 1798, 1727, 1695 cm'1; MS (ISP): 768,1 (M+H)+
7.12. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3 - [1-(2 - fluor-benzyl)2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 5,8-dioxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1796, 1721, 1689 cm'1; MS (ISP): 686,3 (M+H)+
7.13. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7 - terč.butoxykarbonylamino-3 -[1-(2-methoxybenzyl)2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1795, 1721, 1687 cm'1; M^ISP) : 698,3 (M+NH4) + . ’ 7
Ί
7.14. Směs benzhydry lesteru kyseliny (E) - (5R, 6R,7R) - a (5S,6R,7R) -7 -terč .butoxykarbony laniino-3- [1- (3terc.butoxykarbonyloxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethy1]-5,8-dioxo-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2karboxylové
IR (KBr): 1797 , 1758, 1723, 1690 cm'1
7.15. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3 -[1-(3 - fluor-benzyl)62
2- oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5-thia-1azabicyklo [4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1795, 1721, 1690 cm'1; MS (ISP): 686 (M+H)+
7.16. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7 - terč.butoxykarbonylamino-3 -[1-(3-methoxybenzyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 5,8-dioxo-5-thia-1azabicyklo [4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1795, 1721, 1685 cm'1; MS (ISP): 698,2 (M+H)+
7.17. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7 - terč.butoxykarbonylamino-3 -[l-(3terc.butoxykarbony1-propionylamino)-benzyl]-2-oxo-pyrrolidin
3- ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-3-en
2-karboxylové
IR (KBr): 3425, 1796, 1723 cm*1; MS (ISP): 856,8 (M+NH4)+
7.15. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S, 6R,7R)-7 - terč.butoxykarbonylamino-3-[1-(3 - fluor-benzyl)2- oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1795, 1721, 1690 cm'1; MS (ISP): 686 (M+H)+ ^7.16. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R,6R,7R) - a (5S,6R,7R)-7 - terč.butoxykarbonylamino-3 -[1-(3-methoxybenzyl) - 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1795, 1721, 1685 cm'1; MS (ISP): 698,2 (M+H)+
7.17. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R,6R,7R) - a (5S,6R,7R) -7 - terč .butoxykarbony lamino-3 - [1- [4- (3terc.butoxykarbony1-propionylamino)-benzyl]-2-oxo-pyrrolidin
3- ylidenmethyl]- 5,8-dioxo-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en 2 -karboxylové
IR (KBr): 3425, 1796, 1723 cm’1; MS (ISP): 856,8 (M+NH4)+
7.18. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3 - [l-(4allyloxykarbonylamino-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl] -5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2karboxylové
IR (KBr): 1796, 1723, 1525 cm*1; MS (ISP): 789,9 (M+Na)+
7.19. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R,6R,7R) - a (5S,6R,7R)-7 -terč.butoxykarbonylamino-3 -[1-(4 terc.butoxykarbonyl-benzyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyklo [4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1798, 1715 cm'1; MS (ISP): 768,5 (M+H)+
7.20. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R, 6R,7R) - a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3-[1-(4-nitro-benzyl)2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 5,8-dioxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1795, 1721, 1688 cm1; MS (ISP): 713,3 (M+H)+
7.21. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R,6R,7R) - a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3-[1-(4-methoxybenzyl)2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -5,8>dioxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1796, 1722, 1684 cm*1; MŠ (ISP): 698,2 (M+H)+ t
7.22. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R,6R,7R) - a (5S,6R,7R)-7 - terč.butoxykarbonylamino-3-[1-(4-fluorbenzyl)-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1795, 1721, 1686 cm*1; MS (ISP): 686,2 (M+H)+
7.23. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R,6R,7R) - a (5S,6R,7R)-7 - terč.butoxykarbonylamino - 3 -[2-oxo-l-(4trifluormethyl-benzyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1797, 1722, 1498 cm1; MS (ISP): 736,3 (M+H)+
7.24. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R,6R,7R) - a (5S,6R,7R)-3-(l-benzyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-7 terč.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1796, 1722, 1686 cm'1; MS (ISP): 668,3 (M+H)+
7.25. Benzhydrylester kyseliny (E)-(5R,6R,7R)-7 terč.butoxykarbonylamino-3 -[1-(2 - terč.butoxykarbonyloxyfenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1798, 1723 cm'1; MS (ISP): 770,0 (M+H)+
7.26. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R,6R,7R) - a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3 -[1-(3 - fluor - 2 hydroxy-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové XH-NMR (CDC13, 250 MHz): 8,9 (s, 1H) , 6,7-7,5 (m, 15H) , 5,75,9 (m, 2H), 4,5 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,2 (d, 1H), 2,6-3,0 (m, 2H)
7.27. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3 -[1-(4 terč.butoxykarbonyloxy-2 - fluor -fenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2 karboxylové 1H-NMR (CDCI3, 250 MHz): 7,2-7,5 (m, 11H) , 7,0 (m, 4H), 5,75,9 (m, 2H), 4,5 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 3,5-3,8 (m, 2H), 3,2 (d, 1H), 2,5-2,9 (m, 2H), 1,6 (s, 9H), 1,5 (s, 9H)
7.27. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R,6R,7R) - a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3 -[l-(2 - fluor -fenyl)- 2 oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2 -karboxylové 1H-NMR (CDC13, 250 MHz): 6,9-7,5 (m, 16H), 5,7-5,9 (m, 2H) ,
4,5 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 3,6-3,9 (m, 2H), 3,2 (d, 1H) , 2,53,0 (m, 2H) , 1,5 (s, 9H)
7.29. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R,6R,7R) - a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3 -(2 - oxo-1thiofen-2-ylmethyl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1azabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1796, 1721, 1687, 1633 cm'1; MS (ISP): 674,3 (M+H)
7.30. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3- [2-oxo-l-(l-trityl1H-tetrazol-5-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1797, 1722, 1495 cm'1; MS (ISP): 919,4 (M+NH4)+
7.31. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3-5,8-dioxo-3-[2-oxo-l (tetrahydro-furyn-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -5thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3>en-2-karboxylové
IR (KBr): 1795, 1721, 1684 dra'1; MS (ISP): 662,2 (M+H)+ l
7.32. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-3-[1-(1-ethoxykarbony! piperidin-4-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5 thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1797, 1723, 1691 cm'1; MS (ISP): 733,5 (M+H)+
7.33. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-3-[1-(1-allyloxykarbonyl-piperidin-4-yl)-2-oxo66 pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7 - terč.butoxykarbonyl-5,8-dioxo-5 thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1797, 1720, 1699, 1499 cm'1; MS (ISP): 745,1 (M+H)+
7.34. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7 - terč.butoxykarbonylamino-3-[1-(2-chlor-pyridin3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5,8-dioxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1797, 1720 cm'1; MS (ISP): 689,4 (M+H)+
7.35. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7-terč.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3 -[2-oxo-l(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -5thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové (konfig. ve furanové skupině R:S = 1:1)
IR (KBr): 1790, 1722, 1695 cm'1; MS (ISP): 662,3 (M+H)+
7.36. Benzhydrylester kyseliny (E)-(5R,6R,7R)- a (5S,6R,7R)-7-terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3-[2-oxo-l(3-karbamoyl-thiofen-2-yl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové (konfig. ve furanové skupině R:S = 1:1)
IR (KBr): 1793, 1716, 1716 cm'1; MS (ISP): 703,2 (M+H)+ /
l i
8. Deoxygenace sulfoxidu (5) - schéma 1
8.1. Za přítomnosti bromidu fosforitého
8.1.1. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-3 -[1-(4 - terč.butoxykarbonyloxyfenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
K roztoku 10,45 g (13,57 mmol) směsi benzhydrylester u kyseliny (E) - (5R, 6R,7R) - a - (5S, 6R, 7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-3- [1-(4terc.butoxykarbonyloxy-feny1)-2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]-5-thiafl-azabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2karboxylové ve 120 ml dichlormethanu, 12,1 ml Nmethylacetamidu a 12 i 8 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při -30 °C
I roztok 5,1 ml bromidu fosforitého v 15 ml dichlormethanu.
Směs se míchá 1 hodinu a pak se nalije do míchaného roztoku g hydrogenuhličitanu sodného ve 250 ml ledu-vody. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se digeruje s nhexanem a pevná látka se oddělí filtrací (í,85 g, 96,3 %). IR (KBr): 1787 , 1758, 1722 cm'1; MS (ISP): 754,5 (M+H)+
8.1.2. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-3 -[1-(1Hbenzimidazol-2-ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt3-en-2 -karboxylové
rz
K roztoku 5,1 g (7,2 mmol) směsi směsi benzhydrylešteru kyseliny (E) - (5R, 6R,7R) - a -(5S,6R,7R)-3-[l-(lHbenzimidazol-2-ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -7terč.butoxykarbonylamino-5,8-dioxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové ve 53 ml dichlormethanu, 6,3 ml N-methylacetamidu a 6,8 ml N,N' '/ dimethylformamidu se při -30 °C roztok 2,7 ml (28,8 mmol) ! bromidu fosforitého ve 13 ml dichlormethanu. Směs se míchá JjO minut a pak se nalije do ledu-vody. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a vodou, suší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se čistí silikagelovou chromatograf ií (aceton .-hexan = 2:1). Výtěžek: 3,1 g (62 %) žlutý prášek.
IR (KBr): 1786, 1721, 1627 cm'1; MS (ISP): 426,6 (M+H)+
Podle výše v příkladech uvedeného postupu se připraví následující další sloučeniny:
8.1.3. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7 terč.butoxykarbonylamino-3-[1-(3-nitrofenyl)-2-oxopyrrolidin - 3 -ylidenmethyl] - 8-oxo- 5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1787, 1721 cm'1
8.1.4. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3-(1-naftalen-l-yl-2-oxo-pyrrolidin- 3-ylidenmethyl)- 8-oxo-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2karboxylové
IR (KBr): 1785, 1720 cm'1; MS (ISP): 688,3 (M+H)+
8.1.5. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3 -[1-(2,2-difenyl-1,3-benzodioxol-5 yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1786, 1721, 1679 cm’1; MS (ISP): 834,2 (M+H)+
8.1.6. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-3 - [1-(3 - .
terč .butoxykarbony loxy fenyl) -2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyklo [4.2.0] cu:t-3-en-2karboxylové *
IR (KBr): 1787 , 1758, 1721 cm'1; MS (ISP): 754,3 (M+H) +
8.1.7. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 - ’ terč.butoxykarbonylamino-3-[1-(4 - terč.butoxykarbonyloxy- 3 fluor-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thxa-l azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2 -karboxylové
IR (KBr): 1772, 1721 cm'1; MS (ISP): 772,3 (M+H)+
8.1.8. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-8-oxo- 3 -[2-1-(4 -trityl-karbamoylfenyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo [4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1787, 1722, 1682 cm*1; MS (ISP): 923,4 (M+H) +
8.1.9. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(2-methoxy-fenyl)-2-oxopyrrolidin- 3 -ylidenmethyl] -8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1786, 1721 cm*1; MS (ISP): 668,3 (M+H)+
8.1.10. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(2 - fluor-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5 -thia-1 azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1780, 1721, 1687 cm*1; MS (ISP): 670,3 (M+H)+
8.1.11. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(2-methoxy-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo- 5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1784, 1721, 1687 cm*1; MS (ISP): 682,3 (M+H)+
8.1.12. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terč.butoxykarbonylamino-3-[1-(3-terč.butoxykarbonyloxybenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1786, 1758, 1721 cm*1; MS (ISP): 758,1 (M+H)+
8.1.13. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(3 - fluor-benzyl)-2-oxopyrrolidin- 3-ylidenmethyl]-8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové li
IR (KBr): 1784, 1721, 1688 cm'1; MŠ (ISP): 669,8 (M+H)+
8.1.14. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-3 -[1-(3-methoxybenzy1)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1785, 1720, 1686 cm'1; MS (ISP): 682,2 (M+H) +
8.1.15. Benzhydry lester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-3- [1-(4terc.butoxykarbonylpropionylamino)-benzyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1787, 1722, 1687 cm'1; MS (ISP): 845,8 (M+Na)+
8.1.16. Benzhydry lester kyseliny (E) - (6R,7R)-3- [1-(4allyloxykarbonylamino-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethy1]-7-terč.butoxykarbonylamino-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1784, 1722, 1529 cm'1; MS (ISP): 773,6 (M+Na)+
8.1.17. Benzhydry lester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-3 -[1-(4 - terč.butoxykarbonylbenzy1)
2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1787, 1714 cm'1; MS (ISL/: 752,5 (M+H) + t
I
8.1.18. Benzhydry lester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3 -[1-(4-nitrobenzyl)-2-oxopyrrolidin- 3 - ylidenmethyl] - 8 - oxo - 5'- thia -1 azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1785, 1720, 1688 cm'1; MS (ISP): 697,3 (M+H)+
8.1.19. Benzhydry lester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-3 -[1-(4-methoxy-benzyl)-2-oxo72 pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1784, 1722, 1685 cm'1; MS (ISP): 682,2 (M+H) +
8.1.20. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7 terč.butoxykarbonylamíno - 3 -[1-(4-fluorbenzy1)- 2-oxopyrrolidin-3 -ylidenmethyl] -8-oxo-5-thia-1 azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1783, 1722, 1685 cm’1; MS (ISP): 670,2 (M+H)+
8.1.21. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3 -[l-(4-trifluormethyl-benzyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1786, 1721, 1689 cm1; MS (ISP): 720,4 (M+H)+
8.1.22. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-3-(l-benzyl-2oxo-pyrrolidin-ylidenmethyl)-7 - terč.butoxykarbonylamino-8 oxo-5-thia-1-azabicyklo [4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové :
IR (KBr): 1785, 1721, 1686 cm*1; MS (ISP): 652,3 (M+H)+
8.1.23. Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3-[1-[(R)- a [(S)terc.butoxykarbonyl-fenyl-methyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2karboxylové
IR (KBr): 1788, 1728, 1690 cm*1; MS (ISP): 752,1 (M+H)+
8.1.24. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(3-methoxyfenyl)-2-oxopyrrolidin-3 -ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1786, 1721 cm*1; MS (ISP): 668,4 (M+H)+
8.1.25. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-3- [l-(l-naftalen-l-yl-2-oxopyrrolidin- 3 -ylidenmethyl)-8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1785, 1721 cm'1; MS (ISP): 688,4 (M+H)+
8.1.26. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3- [1-(3 - fluor -fenyl)-2-oxopyrrolidin- 3 -ylidenmethyl]-8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1787, 1721 cm'1; MS (ISP): 656,3 (M+H)+
8.1.27. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3- [2-oxo-l-(3-trifluormethyl-fenyl) pyrrolidin-3-ylidenmethylfenyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -5 thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1785, 1721 cm’1; MS (ISP): 706,3 (M+H)+
8.1.28. 1:1 Směs benzhydrylesteru kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3-[2-oxo-l-[(R)- a - [ (S)-tetrahydro furan-2-ylmethyl]-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1785, 1720, 1685 cm'1; MS (ISP): 646,3 (M+H)+
8.1.29. Benzhydrylester ikyseliny (E) - (6R,7R) -7 terč.butoxykarbonylamind-8-oxo-3-[2-oxo-l-(1-trityl-lHtetrazol-5-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1785, 1720, 1640 cm'1; MS (ISP): 903,4 (M+NH4)*
8.1.30. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-3- [1-(3,5-dimethyl-pyrazin-2-yl)-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1787, 1719 cm'1; MS (ISP): 668,2 (M+H)+
8.1.31. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3- [1-(1-allyloxykarbonyl-piperidin4-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1786, 1701, 1685 cm'1; MS (ISP): 729,0 (M+H)+
8.1.32. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terč.butoxykarbonylamino-3-(2-oxo-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt- 3 en-2-karboxylové
IR (KBr): 1785, 1719, 1682, 1494 cm'1; MS (ISP): 645,4 (M+H)+
8.1.33. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3 - [1-(ethoxykarbonylpiperidin-4-yl)2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1787, 1720, 1689 cm'1; MS (ISP): 717,4 (M+H) +
8.1.34. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3-[1-[1-(3terc.butoxykarbonylpropionyl)-piperidin-4-yl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové -f
IR (KBr): 1786, 1722, 1688, 1645 cm'1; MS (ISP): 823,8 f (M+Na)+ i
8.1.35. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-3-(2-oxo-1-pyrimidin-2-ylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-3 en- 2 -karboxylové
IR (KBr): 1784, 1717 cm'1; MS (ISP): 640,2 (M+H)+
8.1.36. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terč.butoxykarbonylamino-3-[2-oxo-1-(1,3,4 -thiadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-3 en-2-karboxylové
IR (KBr): 1787, 1719 cm'1; MS (ISP): 646,2 (M+H)+
8.1.37. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R, 7R)-7terč.butoxykarbonylamino-3-[1-(6-chlor-pyridazin-3-yl)- 2-oxo pyrrolidin-3-ylidenmethyl)- 5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt - 3 en-2-karboxylové
IR (KBr): 1787, 1714 cm'1; MS (ISP): 674,2 (M+H)+
8.1.38. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terč.butoxykarbonylamino-3-(2-oxo-1-thiofen-2-ylmethylpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt - 3 en-2-karboxylové
IR (KBr): 1783, 1720, 1686, 1633 cm'1; MS (ISP): 658,3 (M+H)
8.1.39. 1:1 Směs benzhydrylesteru kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc,butoxykarbonylamino-8-oxo-3-[2-oxo-l[(R)- a [(S)-2-oxotetrahydro-furan-3-yl]-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-lazabicyklo [4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1783, 1720, 1692 cm’1; MS (ISP): 646,3 (M+H)+
8.1.40. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-3 -[1-(2-chlor-pyridin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1785, 1718 cm'1; MS (ISP): 696,1 (M+Na)+8.1.35.
8.1.41 Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino - 8-oxo-3 -[2-oxo-l-(3-ethoxykarbonylthiofen-2-yl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboxylové iH-NMR (CDC13) 6[ppm] : 1,29 (t, 3H), 1,49 (s, 9H), 2,63 (m,
1H), 2,82 (m, 1H), 3,61 (m, 3H) , 3,81 (m, 1H), 4,25 (q, 2H), 5,03 (d, 1H) , 5,29 (d, 1H), 5,67 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 12H).
8.1.42. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3 - [2-oxo-l-(3-kyanothiofen-2yl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt3-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1786, 1720 cm'1; MS (ISP): 686,4 (M+NH4)+
8.1.43. Benzhydry lester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-8-oxo-3- [2-oxo-l-(3karbamoylthiofen-2-yl) -pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-lazabicyklo[4.2.0] okt-3-en-2-karboxylové IR (KBr): 1785, 1682 cm'1; MS (ISP): 687,4 (M+H)+
8.2. Za přítomnosti jodidu sodného
8.2.1. Příprava benzhydry lesteru kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbony lamino-3 -[1-(3 -fluor-2-hydroxyfenyl)-2-oxopyrrolidin-3 -ylidenmethyl] - 8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2 -karboxylové
? r -/ i
I
I t-BuOCOHN
Cr OCHPhi
O
K roztoku 3,92 g (5,22 mmol) benzhydrylesteru kyseliny (E) - (5R, 6R,7R) - a (5S, 6R,7R)-7 terč.butoxykarbonylamino-3-[1-(3 - fluor-2-hydroxyfenyl)-2-oxo pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -5,8-dioxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové v 60 ml acetonu se přidá 3,86 g (26,1 mmol) jodidu sodného. Směs se ochladí na 20 °C a během 10 min se přidá 3,6 ml (26,1 mmol) anhydridů kyseliny trifluoroctové, teplota se udržuje pod 0 °C. Po 1 h se přidá ethylacetát a směs se promyje dvakrát 50 ml 10% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se míchá s diethyletherem a hexanem a pevná látka se oddělí filtrací a suší.
Výtěžek: 3,07 g (88 %) 1H-NMR (CDC13, 250 MHz): 6,8-7,5 (m, 15H) , 5,7 (m, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 3,5-3,9 (m, 4H), 2,5-2,9 (m, 2H)„ 1,5 (s, 9H) .
Postupem podle předcházejících příkladů byly připraveny následující sloučeniny:
8.2.2. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3 -[1-(2 - f luor -fenyl)-2-oxopyrrolidin- 3 -yl.idenmethyl] -8 - oxo- 5 - thia-1azabicyklo [4.2 .fó] okt-2-en-2-karboxylové 1H-NMR (CDCI3, ,l250 MHz) : 7,1-7,4 (m, 15H) , 7,0 (s, 1H) , 5,7 (m, 1H), 5,4 (dd, 1H), 3,6-3,8 (m, 4H), 2,5-2,9 (m, 2H), 1,5 (s, 9H) .
8.2.3. Benzhydrylester kyseliny (E)-(6R,7R)-7terc.butoxykarbonylamino-3-[1-(4 - terč.butoxykarbonyloxy-2 fluor-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo-5-thia-1 azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové !h-NMR (CDCl3, 250 MHz): 7,2-7,5 (m, 12H), 7,0 (m, 3H), 5,7 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 3,5-3,8 (m, 4H), 2,5-2,9 (m, 2H), 1,6 (s, 9H), 1,5 (s, 9H)
8.2.4. Benzhydrylester kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terc.butoxykarbonylamino-3 -[1-(2 - terč.butoxykarbonyloxyfenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1784, 1721 cm'1; MS (ISP): 753,9 (M+H) +
9. Odstranění amino a/nebo karboxy-chránících skupin (schéma (6) -> (7))
9.1. Za přítomnosti kyseliny trifluoroctové a anisolu
9.1.1. Příprava trifluoracetátu kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino3-[1-(4-hydroxy-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8oxo-5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
K roztoku 9,78 g (12,97 mmol) benzhydrylesteru kyseliny (E)-(6R,7R)-7 - terč.butoxykarbonylamino-3 -[1-(4terc.butoxykarbonyloxy-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5 -thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové ve 100 ml dichlormethanu a 10 ml anisolu se přidá ml kyseliny trifluoroctové při 0 °C. Po 2 h při teplotě místnosti se směs zahustí a nalije na diethylether. Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se diethyletherem a hexanem (5,12 g, 96,2 %)
IR (KBr): 1778, 1676 cm'1; MS (ISP): 388,4 (M+H)+
9.1.2. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(1Hbenzimidazol-2-ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8oxo-5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0}okt-2-en-2-karboxylová t-BuOCONH« o
CH
N'
-N
H
OCHPh2
CF3COOH· H2 N-y)
CF3COOH
O^OH
K roztoku 0,5 g (0,72 mmol) benzhydrylesteru kyseliny (E) - (6R,?^R) -3- [1- (lH-benzimidazol-2-ylmethyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7 - terč.butoxykarbonylamino-8-oxo5 - thia,-1-aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová ve 4,8 ml dichloimethanu a 0,45 ml anisolu se přidá 2,42 ml kyseliny trifluoroctová při 0 °C. Po 4,5 h se směs zahustí a zbatek se rozpustí v dichlormethanu a zpracuje s diethyletherem. Výsledná pevná látka se oddělí filtrací, míchá se s ethylacetátem a odddělí se filtrací.
Výtěžek: 185 mg (60 %) béžového prášku
IR (KBr): 1777, 1677 cm'1; MS (ISP): 692,8 (M+H)+
Podle postupu popsaného v předcházejících příkladech se připraví následující sloučeniny:
9.1.3. Trifluoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3- [l-(3nitro-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1785, 1690 cm*1; MS (ISP): 415,4 (M-H)*
9.1.4. Trif luoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3-[1-(4karboxy-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1786, 1691 cm*1; MS (ISP): 416,3 (M+H)+
9.1.5. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(3methoxy-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1-aza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1789, 1687 cm*1; MS (ISP): 402,4 (M+H)+
9.1.6. Trifluoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3-[1-(3fluor-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1795, 1692 cm*1; MS (ISP): 390 (M+H)+
9.1.7. Trif luoracetát kyseliny (E)-(6R,7P;)/V-amino-3-[l-(3hydroxy-fenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1785 cm*1 J
9.1.8. Trif luoracetát kyseliny (E) - (6R,7Ř)-7-amino-3-[1-(3,4dihydroxy-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1775, 1673 cm*1; MS (ISP): 404,2 (M+H)+
9.1.9. Trif luoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3-[1-(3fluor-4-hydroxy-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8oxo-5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1776, 1678 cm'1; MS (ISP): 406,3 (M+H) +
9.1.10. Trif luoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3-[1-terně thoxy-fenyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1-aza-bicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1781, 1684 cm'1; MS (ISP): 402,3 (M+H)+
9.1.11. Trifluoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3-[1-(3fluor-2-hydroxy-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8oxo-5-thia-1-aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové 1H-NMR (DMSO, 250 MHz): 9,8 (b, 1H), 6,8-7,4 (ra, 6H), 5,2 (dd, 2H), 4,0 (b, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H)
9.1.12. Trif luoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3-[1-(2fluor-4-hydroxy-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8oxo-5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové ^-H-NMR (DMSO, 250 MHz): 10,1 (sb, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,2 (m, 2H) , 6,9-7,2 (m, 2H), 6,7 (m, 2H), 5,2 (dd, 2H), 4,0 (dd,
2H), 3,7 (m, 2H), 3,0-3,3 (ra, 2H) ,9.1.13. Trif luoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-araino-3-[1-(2fluor-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové iH-NMR (DMSO, 250 MHz): 6,9-7,6 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 3,9 (sb, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,1-3,4 (m, 2H)
9.1.14. Trif luoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3-[1-(2hydroxy-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1794, 1620 cm'1; MS (ISP): 386,2 (M-H)'
9.1.15. Směs trifluoracetátu kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3 [l-[(R)- a [(S)-karboxy-fenylmethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl] -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové
IR (KBr): 1786, 1743, 1681, 1623 cm'1; MS (ISP): 430,2 (M+H)+
9.1.16. Trifluoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3-[1-(2 fluor-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia 1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 3435, 1785, 1682 cm'1; MS (ISP): 404,3 (M+H)+
9.1.17. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(2 methoxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1788, 1680, 1623 cm'1; MS (ISP): 416,4 (M+H)+
9.1.18. Trifluoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3- [1-(3 hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2 -karboxylové
IR (KBr): 1788, 1677, 1617 cm'1; MS (ISP): 402,3 (M+H)+
9.1.19. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(3 fluor-benzyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-.ylidenmethyl] -8-oxo-5-thia 1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1787, 1682, 1616 cm'1,1? MS (ISP): 404,3 (M+H)+ t
9.1.20. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[l-(3 methoxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidih-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1687, 1681, 1610 cm'1; MS (ISP): 416,4 (M+H)+
9.1.21. Trifluoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3 - [1-[4 (3-karboxy-propionylamíno)-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-383 ylidenmethyl] - 8 - oxo - 5 - thia-1-aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylové
IR (KBr): 1781, 1670, 1605 cm'1; MS (ISP): 523,5 (M+Na)+
9.1.22. Trifluoracetát kyseliny (E) - (6R, 7R)-7-amino-3 - [1 - (4allyloxykarbonylamino-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]-8-oxo-5 -thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové
IR (KBr): 3411, 1781, 1724, 1676 cm'1; MS (ISP): 507,5 (M+Na)+
9.1.23. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(4karboxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1784, 1682, 1614 cm'1; MS (ISP): 404,3 (M+H)+
9.1.24. Trif luoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3-[1-(4nitro-benzyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo-5-thia1-aza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1781, 1679, 1611 cm'1; MS (ISP): 431,3 (M+H)+
9.1.25. Trif luoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3- [1 - (4methoxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 3433, 1786, 1679, 1613 cm'1; MS (ISP): 416,4 (M+H)+
9.1.26. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-3- [1-(4fluor-benzyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1-aza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1783, 1683, 1605 cm'1; MS (ISP): 404,3 (M+H)+
9.1.27. Trifluoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-8-oxo-3[1-(4-trifluormethyl-benzyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5thia-1-aza-bicyklo[4,2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1783, 1681, 1620 cm'1; MS (ISP): 454,4 (M+H) +
9.1.28. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(lbenzyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5 -thia-1-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2 -karboxylové
IR (KBr): 1786, 1682, 1619 cm'1; MS (ISP): 386,3 (M+H) +
9.1.29. Trifluoracetát kyseliny (E) - (6R, 7R)-7-amino-3 - [2-oxo1-(1-tetrazol-5-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1781, 1679, 1630 cm'1; MS (ISP): 378,3 (M+H)+
9.1.30. Směs trifluoracetátu kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-8oxo-3-[2-[1(R)- a [(S)-tetrahydro-furan-2-ylmethyl]pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2en-2-karboxylové
IR (KBr): 1785, 1680, 1622 cm*1; MS (ISP): 380,3 (M+H).+
9.1.31. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[ΙΟ ,5-dimethyl-pyrazin-2-yl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]8-OXO-5-thia-l-aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1786, 1694, 1619 cm*1; MS (ISP): 402,3 (M+H)+
9.1.32. Trif luoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-8-oxo-3(2-oxo-1-pyriraidin-2-yl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-laza-bicyklo [4.2.0]okt- 2-enj2-karboxylové
IR (KBr): 1781, 1701, 1620 lem*1; MS (ISP): 374,3 (M+H) +
9.1.33. Trif luoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3 - [1 - (6 chlor-pyridazin-3-yl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1782, 1699, 1625 cm*1; MS (ISP): 408,2 (M+H)+
9.1.34. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(2chlor-pyridin-3-yl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -8-oxo-5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2 - karboxylové
IR (KBr): 1782, 1694 cm'1; MS (ISP): 422,3 (M-H+NH3)
9.1.35. Trifluoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3-[1-(3karboxy-propiony1)-piperidin-4-yl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2karboxylové
IR (KBr): 1784, 1674, 1626 cm'1; MS (ISP): 501,1 (M+Na)+
9.1.36. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-3-[1-(1allyloxykarbonyl-piperidin-4-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-7 - amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0] okt-2en-2 -karboxylové
IR (KBr): 1778, 1695 cm'1; MS (ISP): 463,0 (M+H)+
9.1.38. Směs 1:1 trifluoracetátu kyseliny (E)-(6R,7R)-7amino-8-oxo-3-[2-oxo-1-[(R)- a [ (S)-2-oxo-tetrahydro-furan-3yl]-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 5-thia-1-azabicyklo [4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1777, 1678, 1632 cm'1; MS (ISP): 380,3 (M+H)+
9.1.39. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3[2-oxo-l-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1783, 1694, 1621 cm'1; MS (ISP): 380,2 (M+H)+
9.1.40. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3(2-oxo-1-thiofen-2-ylmethyl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)- 5thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1785, 1681, 1622, 1406 cm'1; MS (ISP): 392,3 (M+H)*
9.1.41. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3(2-oxo-l-(3-ethoxykarbonyl-thiofen-2-yl)-pyrrolidin-386 ylidenmethyl)- 5 -thia-1-aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2karboxylové
IR (KBr): 1773, 1703 cm’1; MS (ISP): 450 (M+H)+
9.1.42. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3(3-karbamoyl-thiofen-2-yl)-5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0] okt-2en-2-karboxylové
IR (KBr): 1792, 1682 cm'1; MS (ISP): 419,2 (M-H)'
9.1.43 Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3(3-kyano-thiofen-2-yl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-5-thia-laza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1785, 1685 cm'1; MS (ISP): 403,1 (M+H)+
9.2. Za přítomnosti kyseliny trifluoroctové a triethylsilanu
9.2.1. Příprava trifluoracetátu kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino3- [1-(4-karbamoyl-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -8oxo-5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
K ochlazenému roztoku 1,39 ml (8,78 mmol) triethylsilanu ve 28 ml kyseliny trifluoroctové se po částech přidá 7,72 g (8,36 mmol) benzhydrylesteru kyseliny (E) - (6R,7R)-7 terč.butoxykarbonylamino-3-(2-1-(4 -tritylkarbamoyl-fenyl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en 2-karboxylové. Po 45 min 0 °C a 4 h při teplotě místnosti se směs zahustí na 1/2 svého objemu a nalije na 50 ml ledově studeného diethylesteru a amíchá se 1 h. Pevné látky se oddělí filtrací a sušením se získá 3,88 g (99 %) žlutého materiálu.
IR (KBr): 1778, 1666 cm'1; MS (ISP): 415,3 (M+H)+
Podle výše postupu uvedeného výše v příkladech se připraví následující sloučeniny:
9.2.2. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-2-oxo-3[2-oxo-l-(3-trifluormethyl-fenyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] 5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1791, 1691 cm'1; MS (ISP): 440,4 (M+H)+
9.2.3. Trifluoracetát kyseliny (E) - (6R,7R)-7-amino-3- (1 naftalen-2-yl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia1-aza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1787, 1686 cm'1; MS (ISP): 422,4 (M+H)+
9.2.4. Trifluoracetát kyseliny (E)-(6R,7R)-7-araino-2-(1naftalen-1-yl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia1-aza-bicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1779, 1686 cm'1; MS (ISP): 422,4 (M+H)+
10. Acylace sloučeniny (7)(schéma 1 (7)->(8))
10.1. Příprava kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4 yl)-2-trityloxyiminoacetalamino]-3- [ (E)-1-(4-hydroxyfenyl)-2 oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyk-io [4.2.0] okt - 2 - en- 2 - karboxylové
K míchané suspenzi 820 mg (2 mmol) trifluoracetátu kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[ (E)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-oxopyrrolidin- 3 -ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1 azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové se přidá 1,4 g (2,56 mmol) 1-benzotriazolesteru kyseliny 2 -(2-aminothiazol-4-yl)(Z)-2-trityloxyimino-octové. Po 20 h při teplotě místnosti se směs zahustí a zbytek se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu a promyje se dvakrát 25 ml vody. Organická fáze se zahustí na asi 1/3 svého objemu, pak produkt začne krystalovat. Oddělí se filtrací, promyje ethylacetátem a diethyletherem a sušením se získá 1,12 g (žlutých krystalů.
IR (KBr): 1784, 1679 cm'1; MS (ISP): 799,4 (M+H)+
10.2. Kyselina (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetalamino] -3-[(E)-1-(lH-benzimidazol-2ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová
K míchané suspenzi 67 0 mg trifluoracetátu kyseliny (E) (6R,7R)-7-amino-3-[(E)-1-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl] -8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové v© 22 ml DMF se přidá
0,785 g (1,44 mmol) 1-benzotriazolesteru kyseliny 2-(2aminothiazol-4-yl)-(Z)- 2-trityloxyiminooctové. Po 21 h při teplotě místností se směs zahustí a zbytek se suspenduje v 700 ml ethylacetátu a pevná látka se oddělí filtrací. Suspenduje se v 10 ml vody a míchá se 1,5 h, oddělí se filtrací, promyje se vodou, ethanolem a diethyletherem a sušením se získá 635 mg (58 %) béžového prášku.
IR (KBr): 1777, 1677, 1625 cm'1; MS (ISP): 837,2 (M+H)+
Postupem podle předcházejících příkladů byly připraveny následující sloučeniny:
10.3. Kyselina (6R,7R)-7-[ (Z)-2 - (2-aminothiazol-4-yl)-2 trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(3-nitro-fenyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1 azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1785, 1689 cm'1; MS (ISP): 828,4 (M+H)+
10.4. Kyselina (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino)-3-[(E)-l-naftalen-l-yl-2-oxo-3ylidenmethyl]- 8-oxo-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2 karboxylová
IR (KBr): 1785, 1687 cm'1; MS (ISP): 833,2 (M+H)+
10.5. Kyselina (6R,7R)-7 - [(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- ] tr ityloxyiminoacety lamino] -3- [ (E) -l-naftalen-2-yl-2-oxo- ,* pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l- ’ azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1785, 1686 cm'1; MS (ISP): 848,2 (M+NH3)+
10.6. Kyselina (6R,7R)-7 - [(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2tr ityloxyiminoacetylamino]-3 - [ (E)-1-(3-methoxy-fenyl)-2-oxopyrrolidin-3 -ylidenmethy 1] -8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1784, 1684 cm'1; MS (ISP): 828,1 (M+H)+
10.7. Kyselina (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1- (4-karboxy-fenyl)-2-oxo pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo- 5 -thia-1azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová IR (KBr): 1785, 1691 cm'1; MS (ISP): 825,2 (M+H) +
10.8. Kyselina (6R,7R)-7 - [(Z)-2 -(2-aminothiazol-4-yl)-2 trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3- [(E)-2-oxo-l-(3-trifluor fenyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová IR (KBr): 1785, 1689 cm'1; MS (ISP): 851,2 (M+H)+
10.9. Kyselina (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-3- [ (E) -1- (3-hydroxy-fenyl)-2-oxo pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová IR (KBr): 1783, 1679 cm'1; MS (ISP): 799,2 (M+H)+
10.10. Kyselina (6R,7R)-7 - [ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl)-2 trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3- [(E)-1-(3,4-dihydroxyfenyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1777, 1671 pmjl; MS (ISP): 815,2 (M+H)+ ' i'
10.11. Kyselina (6R,7,*R)-7 - [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylafrino]-3-[(E)-1-(3 - fluor-4-hydroxyfenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1782, 1678 cm'1; MS (ISP): 817,0 (M+H)+
10.12. Kyselina (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2-arainothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-3 -[(E)-1-(4-methoxy-fenyl)-2-oxo pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1782, 1680 cm'1; MS (ISP): 813,3 (M+H)+
10.13. Kyselina (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-karbamoyl-fenyl)-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1766, 1666 cm'1; MS (ISP): 848,2 (M+H)+
10.14. Kyselina (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(3-fluor-2-hydroxyfenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová ^-H-NMR (DMSO, 250 MHz): 10 (d, 1H) , 9,8 (s, 1H) , 6,8-7,4 (m, 20H), 6,6 (s, 1H), 6,05 (q, 1H), 5,3 (d, 1H), 4,0 (b, 2H),
3,8 (m, 2H), 3,1-3,4 (m, 2H)
10.15. Kyselina (6R,7R)-7 - [ (Z) - 2 - (2-aminothiazol-4-yl)-2 trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2-fluor-4-hydroxyfenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová ^-NMR (DMSO, 250 MHz): 10,1 (s, 1H) , 10,0 (d, 1H) , 7,3 (m,
17H), 6,7 (m, 4H) , 6,1 (m, 1H) , 5,3 (d, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 3,7?z (m, 2H) , 3,0-3,3 (m, 2H) '’\ l
I
10.16. Kyselina (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- ( trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2-fluor-fenyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová 1H-NMR (DMSO, 250 MHz): 14,0 (b, 1H) , 10,0 (d, 1H) , 7,9 (s,
1H), 7,4-8,0 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 17H), 6,6 (s, 1H), 6,0 (dd, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 4,0 (sb, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,1-3,4 (m, 2H)
10.17 . Směs kyseliny (6R,7R) -7 - [(Z) - 2- (2 -aminothiazol-4 -yl)2-trityloxyíminoacetylamino]- 3-[(E)-1-(R)- a [ (S)-karboxyfenyl-methyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1-azabicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2 -karboxylové
IR (KBr): 1780, 1675, 1630 cm'1; MS (ISP): 841,3 (M+H)+
10.18. Kyselina (6R,7R)- 3 -[(E)-1-(4-allyloxykarbonylaminobenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7 -[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-5-thia 1-azabicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2 -karboxylová
IR (KBr): 1781, 1725, 1678 cm’1; MS (ISP): 911,9 (M+NH3-H)'
10.19. Kyselina (6R,7R)-3-[(E)-1-(4-amino-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7 -[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino] -8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 3428, 1778, 1669 cm1; MS (ISP): 812,2 (M+H)+
10.20. Kyselina (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2 trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2-fluor-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl] -8-oxo-5-thia-1azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1782, 1680 cm'1; MS (ISP): 815,2 (M+H)+ > r'
10.21. Kyselina (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyíminoacetylamino]-3-[(E)-1-(2-methoxy-benzyl)-2-oxo pyrrolidin-3-ylidénmethy1]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová IR (KBr): 1782, 1678, 1626 cm'1; MS (ISP): 827,3 (M+H)+
10.22. Kyselina (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyíminoacetylamino]-3 -[(E)-1-(3-hydroxy-benzyl)-2-oxo pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1780, 1670, 1625 cm'1; MS (ISP): 811,5 (M+H)+
10.23. Kyselina (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2tr ityloxyiminoacetylamino]- 3 -[(E)-1-(3 - fluor-benzyl)-2-oxopyrrolidin- 3 -ylidenmethyl]- 8-oxo-5-thia-1 azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1784, 1683, 1619 cm'1
10.24. Kyselina (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(3-methoxy-benzyl)-2-oxo pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové IR (KBr): 1785, 1682, 1612 cm'1; MS (ISP): 827,2 (M+H)+
10.25. Kyselina (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino] -3-[(E)-1-[4-(3-karboxypropionylamino)-benzyl] -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -8oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1784, 1666 cm'1; MS (ISP): 693,0 (M+Ňa+-(CgH5)3C)
10.26. Kyselina (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino] - 3-[(E)-1-(4-karboxybenzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl] -8-oxo-5-thia-1azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové ?
IR (KBr): 1786, 1685, 1620 cm'1; MS (ISP): 841,4 ,(m+H)+ l
10.27. Kyselina (6R,7R)-7 - [ (Z) - 2 - (2-aminothiazol-ji-yl)-2 trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4-nitro-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl] -8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1785, 1684, 1521 cm'1; MS (ISP): 842,3 (M+H)+
10.28. Kyselina (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino] -3-[(E)-1-(4-methoxy-benzyl)-2-oxo pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1782, 1679, 1618 cm'1; MS (ISP): 827,3 (M+H)+
10.29. Kyselina (6R,7R)-7 - [ (Z)-2 - (2-aminothiazol-4-yl)-2 trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(4 - fluor-benzyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1 azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1780, 1675, 1627 cm'1; MS (ISP): 815,3 (M+H)+
10.30. Kyselina (6R,7R)-7-[(z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-2-oxo-l-(4-trifluormethylbenzyl) -pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1786, 1683, 1620 cm'1; MS (ISP): 865,2 (M+H)+
10.31. Kyselina (6R,7R)-7 - [ (Z) -2 - (2-aminothiazol-4-yl)-2 trityloxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-l-benzyl-2-oxo-pyrrolidin3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2 karboxylové
IR (KBr): 1784, 1682, 1625 cm'1; MS (ISP): 797,2 (M+H)+
10.32. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino] -8-oxo-3-[(E) 2-óxo-l-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8 oxb-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IRi (KBr): 1783, 1662 cm'1; MS (ISP): 791,0 (M+H) +
10133. 1:1 Směs trifluoracetátu kyseliny (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2 aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino] -8-oxo-3-[(E) 2-oxo-1-[(R)- a -[(S)-2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl]pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2en-2-karboxylové
IR (KBr): 1780, 1681, 1627 cm'1; MS (ISP): 791,1 (M+H)+
9ύ
10.34. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)1- (2-chlor-pyridin-3-yl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethy1]-8oxo-5-thia-1-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1783, 1689, 1623 cm'1; MS (ISP): 818,3 (M+H)+
10.35. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2 - (2aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(6chlor-pyridazin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1786, 1695, 1621 cm'1; MS (ISP): 819,1 (M+H)+
10.36. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2 -(2aminothiazol-4-yl)-2 -trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)2- oxo-1-pyrimidin-2-yl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1785, 1693, 1668, 1625 cm'1
10.37. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E) -1-(3,5-dimethyl-pyrazin-2-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2 karboxylové
IR (KBr): 1784, 1687, 1624 cm'1; MS (ISP): 8,125 2 (M+H)+ i
10.38. Kyselina (6R,7R)-3-[ (E)-(1-aliyloxykarbonyl-piperidin4-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7-[ (Ž)-2 -(2 aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyimino-acetylamino]-8-oxo-5thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1786, 1686, 1625 cm'1; MS (ISP): 874,5 (M+H)+
10.39. Hydrochlorid kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)2-oxo-1-1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-l azabicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1781, 1659, 1630 cm'1; MS (ISP): 790,4 (M+H)+
10.40. Trif luoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2aminothiazol-4-y1)- 2 -tr ityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-[(3 karboxy-propionyl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové
IR (KBr): 1784, 1726, 1680, 1630, 1530 cm'1; MS (ISP): 890,5 (M+H)+
10.41. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2 - (2 aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3- [ (E)
1-(1-ethoxykarbonyl-piperidin-4-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové
IR (KBr): 1784, 1677 cm'1; MS (ISP): 862,5 (M+H)+
10.42. 1:1 směs kyseliny (6R,7R)-7-[ (Z)-2 - (2-aminothiazol-4 ~ yl)- 2-trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-[(R)[ (S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové ? IR (KBr): 1784, 1681, 1626 cm'1; MS (ISP): 791,2 (M+H)+
-f ,l 10.43. Kyselina (6R,7R) -7 - [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2tr ityloxyiminoacetylamino] -8-oxo-3- [ (E) -2-oxo-l- (lH-tetrazol 5-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1775, 1674, 1631 cm'1; MS (ISP): 789,3 (M+H) +
10.44. Kyselina (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-thiofen-298 ylodenmethy1-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1784, 1681, 1625, 1447 cm'1; MS (ISP): 803,3 (M+H)+
10.45. Kyselina (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2trityloxyiminoacetylamino]-3- [ (E)-1-(3-ethoxykarbony1thiofen-2-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr) : 1786, 1704 cm’1
11. Odstranění chránící skupiny (schéma 1 (8)->(9))
11.1 ./.Příprava kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2 - (2-aminothiazol-4 yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3- [ (E)-1-(4-hydroxyfenyl)-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-
OH
K 10 ml ledově studené kyseliny trifluoroctové se po částech přidá 1,1 g (1,38 mmol) kyseliny (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(3hydroxyfenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové, teplota se udržuje pod 5 °C. Po 20 minutách se přikape 0,4 mi triethylsilanu a vznikne béžová suspenze, která se nalije do 100 ml diethyletheru. Tato směs se míchá 30 min a pevná látky se odddělí filtrací a krystaluje z 15 ml 90% acetonu.
Výtěžek: 552,5 mg žlutých krystalů (72 %)
IR (KBr): 1774, 1667 cm'1; MS (ISP): 557,4 (M+H)+
11.1.2. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E) -1-(1Hbenzimidazol-2-ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -8oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
-f
Ke 4 ml ledově studené kyseliny trif luoroctové se po ] částech přidá 530 mg (0,63 mmol) kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2 (2-aminothiazol-4-yl)-2 -trityloxyimino-acetylamino]- 3 -[(E)-1(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2karboxylové, teplota se udržuje pod 5 °C. Triethylsilan (0,23 ml, 1,45 mmol) se přikape a vznikne béžová suspenze, která se nalije na 100 ml diethyletheru po 2,5 h. Tato směs se míchá
1,5 h a pevná látka se odfiltruje. Resuspenduje se v 10 ml
100 ethylacetátu a míchá se 1 h. Znovu se suspenduje v 10 ml ethylacetátu a míchá se 1 h, oddělí se filtrací a suší. Výtěžek 400 mg béžového prášku
IR (KBr): 1774, 1675, 1630 cm'1; MS (ISP): 595,2 (M+H)+
Podle postupu uvedeného v předchozích příkladech se získají následující další sloučeniny:
11.1.3. Kyselina (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-(3-nitro-fenyl)-2-oxopyirolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1779, 1679 cm'1; MS (ISP): 586,4 (M+)+
11.1.4. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)- 2 -hydroxyimino-acetylamino]-3 -[(E)-1naftalen-1-yl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia
1- azabicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1781, 1675, 1633 cm'1; MS (ISP): 591,3 (M+)+
11.1.5. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyimino-acetylamino]-8-oxo-3-[(E)
2- oxo-l-naftalen-l-yl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5thia-1-azabicyklo [4.2.0] okt-2 - en-2 -.karboxylové
IR (KBr): 1779, 1677, 1630 cm'1; MS (ISP): 591,2 (M+H)+ t
11.1.6. Kyselina (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-(3-methoxyfenyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1778, 1675 cm'1; MS (ISP): 639,3 (M+H)+
11.1.7. Kyselina (6R,7R)-7 - [ (Z) -2 - (2-aminothiazol-4-yl) - 2hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-(4-karboxy-fenyl)-2-oxo101 pyr rol idin-3-ylidenmethyl] - 8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2 -karboxylové
IR (KBr): 1775, 1686 cm'1; MS (ISP): 585,3 (M+H)+
11.1.8. Trif luoracetát kyseliny (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-(3fluor-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1775, 1674 cm'1; MS (ISP): 559,2 (M+H) +
11.1.9. Trif luoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyimino-acetylamino]-3 -[(E)-2-oxo1-(3-trifluormethyl-fenyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia1-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1775, 1675, 1631 cm’1; MS (ISP): 609,0 (M+H)+
11.1.10. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3- [(E)-1-(3hydroxy-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1-azabicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1770, 1765 cm'1; MS (ISP): 557,2 (M+H)+
11.1.11. Kyselina (6R,7R)-7 - [ (Z)-2 - (2-aminothiazol-4-yl)-2 hydroxyimino-acetylamino]-8-oxo-3- [ (E)-1-(3,4-dihydroxyfenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1776, 1654 cm'1; MS (ISP): 573,0 (M+H)+
11.1.12. Kyselina (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2hydroxyimino-acetylamino]-8-oxo-3- [ (E)-1-(3 - fluor-4-hydroxyfenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1774, 1669 cm'1; MS (ISP): 575,2 (M+H)+
102
11.1.13. Trif luoracetát kyseliny (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-8-oxo-3-[(E)1-(2-methoxy-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia1- azabicyklo(4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1778, 1674 cm'1; MS (ISP): 571,2 (M+H)+
11.1.14. Kyselina (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1- (2 - fluor-4-hydroxy-fenyl)2- oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1777, 1673 cm’1; MS (ISP): 575,1 (M+H) +
11.1.15. Kyselina (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2hydroxyimino-acetylamino]- 3 -[(E)-1- (2 - fluor -fenyl)-8-oxo-5thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová !h-NMR (DMSO, 250 MHz): 11,8 (sb, 1H), 9,7 (d, 1H) , 8,0 (b,
1H), 7,1-7,6 (m, 7H), 5,9 (dd, 1H), 5,2 (d, 1H), 4,0 (sb,
2H), 3,8 (m, 2H), 3,0-3,4 (m, 2H)
11.1.16. Směs trifluoracetátu kyseliny (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-[(R) a - (S)-karboxy-fenyl-methyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2 karboxylová ,y
IR (KBr): 1778, 1671,0.632 cm'1; MS (ISP): 614,0 [(M+NH3)-H] + l
I
11.1.17. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E) -l-(2fluor-benzyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1777, 1672, 1634 cm’1; MS (ISP): 573,2 (M+H)+
11.1.18. Trif luoracetát kyseliny (6R, 7R)-7 - [ (Z)-2 - (2 aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-(2103 methoxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5thia-1 -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové IR (KBr): 1784, 1674, 1634 cm'1; MS (ISP): 585,3 (M+H)+
11.1.19. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-(3hydroxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1777, 1671, 1631 cm'1; MS (ISP): 586,2 (M+NH3)-H‘
11.1.20. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-(3fluor-benzyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1779, 1675, 1632 cm'1; MS (ISP): 596,1 (M+Na)+
11.1.21. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2 - (2 aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-isme thoxy -benzyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1780, 1675, 1632 cm'1; MS (ISP): 585,3 (M+H)+
11.1.22. Trif luoracetát kyseliny (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-(4karboxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5thiá-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1775, 1698, 1665, 1642 cm'1; MS (ISP): 599,2 (M+H)
11.1.23. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-(4nitro-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1782, 1673, 1635 cm'1; MS (ISP): 600,3 (M+H)+
104
11.1.24. Trif luoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino] -3- [ (E)-1-(4methoxy-benzyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1781, 1673, 1634 cm1; MS (ISP): 585,3 (M+H)+
11.1.25. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3 -[(E)-1-(4 fluor-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia1- azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1778, 1671, 1634 cm'1; MS (ISP): 573,3 (M+H)+
11.1.26. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)- 2 -(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-8-oxo-3-[(E)2- oxo-l-(4-trifluormethyl-benzyl)-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1780, 1675, 1633 cm'1; MS (ISP): 623,2 (M+H).+
11.1.27. Kyselina (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-l-benzyl-2-oxo-pyrrolidinpyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1779, 1671, 1634 cm’1; MS (ISP): 555,3 (M+H)+
11.1.28. Tritiuoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2aminothiazol-^-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-2-oxo1- (l,3,4-thia(iiazol-2-yl) -pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -5-thia1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1777, 1680, 1627 cm'1; MS (ISP): 549,0 (M+H)+
11.1.29. Směs 1:1 trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 -[(Z)-2(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-8-oxo-3[(E)-2-oxo-1-[(R)- a [(S)-2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl]105 pyrrolidin-3 -ylidenmethyl] - 5-thia -1 - azabicyklo [4.2.0] okt-2 en-2-karboxylové
IR (KBr): 1774, 1674, 1633 cm'1; MS (ISP): 549,2 (M+H)+
11.1.30. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3 - [ (E)-1-(2 chlor-pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5 thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1781, 1677, 1634 cm'1; MS (ISP): 576,2 (M+H) +
11.1.31. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-8-oxo-3-[(E)2-oxo-1-pyrimidin-2-yl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1779, 1667, 1629 cm'1; MS (ISP): 543,2 (M+H)+
11.1.32. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3- [(E)-1-(3,5 dimethyl-pyrazin-2-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1779, 1676, 1633 cm'1; MS (ISP): 571,3 (M+H)+
11.1.33. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-3- [ (E) - (1allyloxykarbonyl-piper idin-4 -yl) -2-oxo-pyrrolidin-3-> ylidenmethyl] -7 - [ (Z) - 2 - (2 -aminothiazol-4 -yl) - 2-hydrdxyiminoacetylamino]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2kar boxy lové !
IR (KBr): 1782, 1677, 1530 cm'1; MS (ISP): 632,4 (M+H)+
11.1.34. Hydrochlorid kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2 - (2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3 -[(E)-2-oxo1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2 -en-2-karboxylové
IR (KBr): 1774, 1631 cm'1; MS (ISP): 548,2 (M+H)+
106
11.1.35. Tr if luoracetát kyseliny (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2 -hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-(1ethoxykarbony1-piperidin-4-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] ok t-2-en-2karboxylové
IR (KBr): 1778, 1675, 1630 cm'1; MS (ISP): 620,4 (M+H)+
11.1.36. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2 - (2 aminothiazol-4-yl) - 2-hydr oxy imino-acetylamino] -3- [(E) -1- (.1karboxy-propionyl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové
IR (KBr): 1779, 1672, 1632 cm'1; MS (ISP): 663,2 (M+NH3-H)'
11.1.37. 1:1 směs trifluoracetátu kyseliny (6R,7R)-7-[(Z)-2(2-aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyimino-acetylamino] -8-oxo-3[ (E)-2-oxo-l-[(R)- a [(S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]pyrrrolidin-3-ylidenmethyl]-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt - 2 en-2 -karboxylové
IR (KBr): 1780, 1669 cm'1; MS (ISP): 549,2 (M+H)+
11.1.38. Kyselina (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2hydroxyimino-acetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-(1H-tetrazol5-ylwthyl) -pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -5-thia-lazabícyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová
IR (íCBr) : 1769, 1674, 1633 cm'1; MS (ISP): 547,0 (M+H) + 6
11.1.39. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2 - (2 aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyimino-acetylamino]-8-oxo-3-[(E)2-oxo-thiofen-2-ylidenmethyl-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-5thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1776, 1671, 1632 cm'1; MS (ISP): 561,2 (M+H)+ j ϋ
107
11.1.40. Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2aminothiazol-4-y1)-2-hydroxyimino-acetylamino] -3- [ (E)-1-(3 ethoxykarbonyl-thiofen-2-4-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové
IR (KBr): 1783, 1680 cm'1; MS (ISP): 619,4 (M+H)+
11.1.41. Kyselina (6R,7R)-7 -[(Z)-2 -(2-aminothiazol-4-yl)-2 hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-(3-karbamoyl-thiofen-2yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylová
IR (KBr): 1774, 1667 cm'1; MS (ISP): 590,2 (M+H)+
11.2. Příprava sodné sole
11.2.1. Příprava Na sole kyseliny (6R,7R)-7 - [ (Z)-2 - (2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3- [ (E)-1-(4 karbamoyl-fenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-
Tritylová skupina se z 1,2 g (1,45 mmol) kyseliny (6R,7R) -7- ((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyimino108 acetylamino]-3-[ (E)-1-(4-karbamoyl-fenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl] -8-oxo-5 -thia-1-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2 karboxylová odstraní postupem uvedeným výše. Produkt však byl převeden na sodnou sůl. 910 g surová soli (6R,7R)-7 - [ (Z)-2(2-aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1(4-karbamoyl-fenyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl] -8-oxo-5thia-1-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyseliny s kyselinou trifluoroctovou se suspenduje v 9 ml vody a 1 ml acetonitrilu. Při 0 °C se pH upraví na 7 za použití IN NaOH. Tmavohnědý roztok se čistí chromatografií s reverzní fází (OPTI-UP gel, voda:acetonitrii = 1:0,9:1,4:1).
Výtěžek 165 mg (19 %); IR (KBr): 1763, 1664 cm'1; MS (ISN): 599,2 (M-Na-NH3)'
11.2.2. Sodná sůl kyseliny (6R,7R)-7-[ (Z)-2 - (2-aminothiazol 4-yl)- 2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-1-(6-chlor pyridazin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová
Tritylová skupina se ze 2,43 g (2,6 mmol) kyseliny (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[(E)-1-(6-chlor-pyridazin-3 -yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl] -8-oxo-5-thia-la/tabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová se odstraní výše íuvedeným postupem. Produkt se pak převede při teplotě .místnosti na sodnou sůl suspendováním surového materiálu (1,9 Ig) ve 240 ml vody a upravením pH na 6,5 IN NaOH. Tmavohnědý roztok se čistí chromatografií s reverzní fází (RP-18 LiChroPrep gel, voda:acetonitril = 98:2).
Výtěžek: 571 mg (32 %)
IR (KBr): 1765, 1673, 1616 cm'1; MS (ISP): 577,1 (M+H)+
Podle postupu uvedeného výše v příkladech se připraví následující sloučeniny:
109
11.2.3. Dvojsodná sůl kyseliny (6R,7R)-7 -[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3 -[(E)-1-[4(3-karboxy-propionylamino)-benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]- 8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylová
IR (KBr): 1765, 1625, 1536 cm'1; MS (ISP): 668,3 (M-2Na+H)‘
11.2.4. Na sůl kyseliny (6R,7R) -7 - [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4 ·· yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3- [ (E)-1-(2-hydroxy-fenyl)-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5 -thia-1azabicyklo[4.2.0]okt- 2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 1764, 1621 cm'1; MS (ISP): 579 (M+H)+
11.2.5. Sodná sůl kyseliny (6R,7R)-3- [ (E)-1-(4-amino-benzyl)2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-7 - [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4 yl) - 2 - hydroxy imino - ace ty lamí no]8 - oxo - 5 - thia -1 azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
IR (KBr): 3427, 1763, 1619 cm'1; MS (ISP): 570,2 (M+H) +

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1 .Cefalosporinové deriváty obecného vzorce I ,OH
    H2n
    N-R3
    COOH
    O kde
    R1 je skupina vybraná ze skupiny, zahrnující 2-, 3- a 4hydroxyfenyl, 2- a 3-methoxyfenyl, 4-karboxyfenyl, 4karbamoylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 2- a 3 - fluorfenyl, 3nitrofenyl, 3 - fluor-4-hydroxyfenyl, 2-fluor-4-hydroxyfenyl, 3-fluor-2-hydroxyfenyl, 3,4-dihydroxyfenyl, benzyl, -CHRfenyl, 3-hydroxybenzyl, 4-aminobenzyl, 2-, 3- a 4fluorbenzyl, 2-, 3- a 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 4karboxybenzyl, 4-trifluormethylbenzyl, 1-naftyl a 2-naftyl, kde všechny hydroxy, amino, karboxy a karbamoylové substituenty jsou popřípadě substituovány, nebo znamená pyridinyl monosubstituovaný halogenem, pyrimidyl, pyrazinyl disubstituovaný nižším alkylem, pyridazinyl monosubsttituovaný halogenem, piperidinyl, ve kterém může být aminoskupina substituována acylovou skupinou, thiadiazolyl, oxo-tetrahydrofurany 1, thiofenyl monosubstituovaný nižším alkoxykarbonylem nebo karbamoylera, tetrazolyl-nižší alkyl, tetrahydrofuranyl-nižší alkyl, thiofenyl-nižší alkyl nebo benzimidazolyl-nižší alkyl; a
    R je karboxyskupina nebo esterifikovaná karboxyskupina;
    ill jakož i jejich snadno hydrolyzovatelných esterů, farmaceutických solí uvedených sloučenin a hydrátů sloučenin vzorce I a jejich esterů a solí.
  2. 2. Cefalosporinové deriváty podle nároku l, kde
    R1 je skupina vybraná ze skupiny, zahrnující 2-, 3- a 4hydroxyfenyl, 2- a 3-methoxyfenyl, 4-karboxyfenyl, 4karbamoylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 2- a 3 - fluorfenyl, 3nitrofenyl, 3-fluor-4-hydroxyfenyl, 2-fluor-4-hydroxyfenyl,
  3. 3-fluor-2-hydroxxyfenyl, 3-, 4-dihydroxyfenyl, benzyl, -CHRfenyl, 3-hydroxybenzyl, 4-aminobenzyl, 2-, 3- a 4fluorbenzyl, 2-, 3- a 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 4karboxybenzyl, 4-trifluormethylbenzyl, 1-naftyl a 2-naftyl, všechny popřípadě substituované hydroxy, amino, karboxy a karbamoylsuJostituenty a
    R je karboxy nebo esterifikovaný karboxy, jakož i jejich snadno hydrolyzovatelných estery, farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin a hydráty sloučenin a jejich estery a sole.
    3. Cefalosporinové deriváty podle nároku 1, kde
    R1 je pyridinyl monosubstituovaný halogenem, pyrimidyl, pyrazinyl disubstituovaný nižším alkylem, pyridazinyl monosubstituovaný halogenem,. jyrperidinyl, ve kterém aminoskupina může být substituována acylovou skupinou, thiadiazolyl, oxo-tetrahydrofuranyl, thiofenyl monosubstituovaný nižší alkoxykarbonylem nebo karbamoylem, tetrazolyl-nižší alkyl, tetrahydrofuranyl-nižší alkyl, thiofenyl-nižší alkyl nebo benzimidazolyl-nižší alkyl; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelných estery, farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin a hydráty sloučenin a jejich estery a sole.
    112 a benzyl.
    nároku 4, kde R1 nároku 4, kde R1 nároku 4, kde R1 nároku 4, kde R1 nároku 4, kde R1 je 4-hydroxyfenyl.
    je 3-nitrofenyl.
    je 3-fluor-4je 4 -aminobenzyl.
    je 3-hydroxybenzy1.
  4. 4. Sloučeniny podle nároků 1 nebo 2, kde R1 je skupina vybraná ze skupiny, zahrnující 4-hydroxyfenyl, 3-nitrofenyl,
    3- fluor-4-hydroxyfenyl, 3-hydroxybenzy1, 4-aminobenzyl, s ukc i ny lam i nobe nzy 1
  5. 5. Sloučeniny podle
  6. 6 . Sloučeniny podle
  7. 7 . Sloučeniny podle hydroxyfenyl.
  8. 8. Sloučeniny podle
  9. 9 . Sloučeniny podle
  10. 10. Sloučeniny podle nároku 4, kde R1 je benzyl.
  11. 11. Cefalosporinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 a
    3, kde
    R1 je 2-chlor-pyridin-3-yl, l-pyrimidin-2-yl, 3,5dimethylpyrazin-2-yl, 6-chlor-pyrazin-3-yl, l-piperidin-4-yl,
    1- ethoxykarbonylpiperidin-4-yl, 1-aliyloxykarbonyl-piperidin4- yl, 1-karboxypropionyl-piperidin-4-yl, 1,3,4-thiadiazolyl- .?/
    2- yl, 2-oxo-tetrahydrof uranyl-3-yl, 3 - ethoxykarbony lthiof en- ·'
    2-yl, 3-karbamoyl-thiofen-2-yl, lH-tetrazol-5-yl-methyl, , tetrahydrofuran-2-yl-methyl, thiofen-2-ylmethyl nebo 1H- I benzimidazol- 2-yl-methyl.
  12. 12. Sloučeniny podle nároku 11, kde R1 je 1,3,4-thiadiazolyl2-yl, lH-benzimidazol-2-yl-methyl nebo 1-piperidin-4-yl.
    113
  13. 13. Sloučeniny podle nároku 12, kde R1 je 1,3,4-thiadiazolyl2-yl.
  14. 14. Sloučeniny podle nároku 12, kde R1 je l-piperidin-4-yl.
  15. 15. Sloučeniny podle nároku 12, kde R1 je lH-benzimidazol-2yl-methyl.
  16. 16. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, kde 3substituent je v E-formě.
  17. 17. Sloučeniny (6R,7R) -7 - [(Z) - 2 - (2 - amino - thiazol - 4 - yl) - 2 - hydr oxy iminoacety lamino] -3-[(E)-1-(4-hydroxyfenyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2 karboxylová kyselina, (6R,7R) -7 - [(Z) - 2- (2 - amino - thiazol -4 -yl) - 2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[ (E)-1-(3-nitrofenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2 karboxylové kyselina, (6R,7R)-7-[(Z)- 2 -(2-amino-thiazol-4-yl)- 2-hydroxyiminoacety lamino] -3-[(E)-1-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-oxopyrrolidin-3 -ylidenmethyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyklo [4.2.0] okt - 2ze-ií-2 -karboxylová kyselina, /
    (6R,7R) -7 - [ (Z) -2- (2'ramino-thiazol-4-yl) - 2-hydr oxy iminoacety lamino] -3-[(E)rl-(4-aminobenzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3ylidenmethyl] -8-oxo!-5-thia-1-aza-bicyklo [4.2.0] okt-2-en-2karboxylová kyselina, (6R,7R) -7 - [(Z) -2 - (2 - amino-thiazol-4 -yl) -2 - hydr oxy iminoacety lamino] -3 -[(E)-1-(3-hydroxybenzyl)- 2-oxo-pyrrolidin-3 ylidenmethyl]- 8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2 karboxylová kyselina, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné sole těchto sloučenin a hydráty uvedených sloučenin a jejich sole.
    114
  18. 18 . Sloučeniny (6R,7R) -7 - [(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2 - hydr oxy iminoacetylamino]- 3 -[(E)-1-(ΙΗ-benzimidazol- 2-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 8-oxo-5 -thia-1-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové kyselina, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2 -hydroxyiminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-piperidin-4-yl-pyrrolidin3-ylidenmethyl]- 5 -thia-1-aza-bicyklo [4.2.0]okt-2-en-2 karboxylové kyselina, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyíminoacetylamino]-8-oxo-3-[(E)-2-oxo-l-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)pyrrolidin-3-ylidenmethyl]- 5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2en-2-karboxylové kyselina jakož i farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny a hydráty uvedených sloučenin a soli.
  19. 19. Sloučeniny obecného vzorce II kde R1 má výše definovaný výzam a R^ je vodík nebo k^r-boxyl chránící skupina.
    I
    I
  20. 20. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků l až 18 pro použití jako farmaceuticky účinné složky, zejména pro léčení a profylaxi infekčních chorob.
  21. 21. Způsob výroby sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) zpracování sloučeniny vzorce II
    115 kde R1 má význam definovaný v nároku 1, a R^ je vodík nebo karboxyl chránící skupina nebo jejího esteru nebo soli, s acylačním činidlem obecného vzorce III
    N-OR2 kde
    R2 je vodík nebo hydroxyl chránící skupina a
    R3 je hydroxy nebo aktivační skupina jako je 1hydroxybenzotriazol nebo 2-benothiazolylthio,
    Rf je vodík nebo amino chránící skupina nebo (b) odštěpení ?axnino, hydroxy a/nebo karboxy chránící skupiny '/ kde R1 má výše definovaný význam, R^ je vodík nebo amino chránící skupina, R2 je vodík nebo hydroxy chránící skupina, rH je vodík nebo karboxy chránící skupina s tou podmínkou, že alespoň jeden z R^, R2 a je odpovídající chránící skupina nebo její súl, nebo (c) pro výrobu snadno hydrolyzovatelného esteru sloučeniny vzorce I se podrobí karboxylová kyselina vzorce I odpovídající esterifikaci, nebo (d) pro výrobu solí nebo hydrátů sloučeniny vzorce I nebo hydrátů uvedených solí se převede sloučenina vzorce I na sůl nebo hydrát nebo na hydrát uvedených solí.
  22. 22. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 a terapeuticky inertní nosič, zejména pro léčení a profylaxi infekčních chorob.
  23. 23. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, připravené způsobem podle nároku 21 nebo jeho chemickým ekvivalentem.
  24. 24. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 pro výrobu léčiv infekčních chorob.
  25. 25. Nové sloučeniny, přípravky, způsoby a metody v podstatě jak jsou zde popsané.
CZ962518A 1995-09-12 1996-08-27 Cephalosporin derivatives CZ251896A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95114304 1995-09-12
EP95114303 1995-09-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ251896A3 true CZ251896A3 (en) 1997-04-16

Family

ID=26138799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962518A CZ251896A3 (en) 1995-09-12 1996-08-27 Cephalosporin derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5804577A (cs)
JP (1) JPH09132578A (cs)
KR (1) KR100209839B1 (cs)
CN (1) CN1060778C (cs)
AU (1) AU709077B2 (cs)
CA (1) CA2184971A1 (cs)
CO (1) CO4750667A1 (cs)
CZ (1) CZ251896A3 (cs)
HU (1) HUP9602433A3 (cs)
IL (1) IL119215A0 (cs)
MA (1) MA23970A1 (cs)
NO (1) NO963805L (cs)
PL (1) PL316032A1 (cs)
SG (1) SG52841A1 (cs)
TR (1) TR199600715A2 (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200003807T2 (tr) * 1998-06-22 2001-06-21 Basilea Pharmaceutica Ag Propenil sefalosporin türevleri
US6587985B1 (en) * 1998-11-30 2003-07-01 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Data transmission method, data transmission apparatus, data receiving apparatus, and packet data structure
ES2251508T3 (es) * 2000-08-14 2006-05-01 Basilea Pharmaceutica Ag Preparacion de sales de fosfonio sustituidas por 3-pirrolidina lactama n-protegida.
EP1757591A4 (en) * 2004-05-26 2010-05-05 Eisai R&D Man Co Ltd ZIMTSÄUREAMIDVERBINDUNG
JPWO2006046575A1 (ja) 2004-10-26 2008-05-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物の非晶質体
JPWO2007058304A1 (ja) * 2005-11-18 2009-05-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
US20090270623A1 (en) * 2005-11-18 2009-10-29 Naoyuki Shimomura Process for production of cinnamide derivative
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
CN101448797A (zh) * 2006-05-19 2009-06-03 卫材R&D管理有限公司 杂环类型肉桂酰胺衍生物
KR20090018963A (ko) * 2006-05-19 2009-02-24 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 우레아계 신나미드 유도체
TW200848054A (en) * 2007-02-28 2008-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic oxomorpholine derivatives
WO2008140111A1 (ja) * 2007-05-16 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド誘導体のワンポット製造方法
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
AU2008292390B2 (en) * 2007-08-31 2013-04-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
EP2239265A1 (en) * 2008-01-28 2010-10-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline cinnamide compounds or salts thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
GB8821797D0 (en) * 1988-09-16 1988-10-19 Beecham Group Plc Novel compounds
US5523400A (en) * 1993-04-16 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibiotics
DE69431691T2 (de) * 1993-04-16 2003-08-21 Basilea Pharmaceutica Ag Binni Cephalosporin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
CN1150950A (zh) 1997-06-04
CO4750667A1 (es) 1999-03-31
HUP9602433A2 (en) 1997-05-28
TR199600715A2 (tr) 1997-03-21
CN1060778C (zh) 2001-01-17
AU6550696A (en) 1997-03-20
MX9604017A (es) 1997-07-31
SG52841A1 (en) 1998-09-28
NO963805L (no) 1997-03-13
NO963805D0 (no) 1996-09-11
HU9602433D0 (en) 1996-10-28
MA23970A1 (fr) 1997-04-01
KR100209839B1 (ko) 1999-07-15
JPH09132578A (ja) 1997-05-20
KR970015593A (ko) 1997-04-28
AU709077B2 (en) 1999-08-19
CA2184971A1 (en) 1997-03-13
IL119215A0 (en) 1996-12-05
HUP9602433A3 (en) 2001-04-28
US5804577A (en) 1998-09-08
PL316032A1 (en) 1997-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0620225B1 (en) Cephalosporin derivatives
CZ251896A3 (en) Cephalosporin derivatives
KR100309516B1 (ko) 세팔로스포린유도체
JP2004520293A (ja) セファロスポリン調製に有用なカップリング方法と中間体
JPH0351716B2 (cs)
HU195664B (en) Process for producing cepheme derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3005888A1 (de) 3-phosphonocephalosporansaeure- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
EP0761673A1 (en) Cephalosporin derivatives
KR100358312B1 (ko) 세펨화합물,그의제조방법및이화합물을함유하는항균제
PT86727B (pt) Processo para a preparacao de acidos carboxilicos beta-lactamicos biciclicos
DE3783048T2 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen.
EP0831093A1 (en) 1-Carba-(dethia)-Cephalosporin Derivatives
US5811419A (en) Isooxacephem-derivatives
DE2633005A1 (de) Cephem- und penamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
CA1306994C (en) Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents
KR100256473B1 (ko) 1-카바-(데티아)-세팔로스포린유도체
MXPA96004017A (es) Derivados de cefalosporina y procedimiento para su preparacion
KR100253783B1 (ko) 세팔로스포린 피리디늄 유도체
NZ299327A (en) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[1-(substitut ed)-2-oxopyrrolidin-3-ylidenemethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4. 2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid (cephalosporin) derivatives
NO743991L (cs)
KR900003562B1 (ko) 실릴세팔로스포린 화합물의 제조방법
EP0604920A1 (en) Novel cephalosporin compounds
MXPA97007201A (es) Derivados de 1-carba-(detia)-cefalosporina
CZ256685A3 (cs) 3-Cefem-4-karboxylátové deriváty, způsob jejich přípravy, a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic