DE3887824T2 - Cephalosporine, mit an der Stelle 3 einem substituierten Vinylradikal, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Medikamente, ihre sie enthaltenden Präparate und Zwischenverbindungen. - Google Patents
Cephalosporine, mit an der Stelle 3 einem substituierten Vinylradikal, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Medikamente, ihre sie enthaltenden Präparate und Zwischenverbindungen.Info
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Cephalosporine, die in der 3-Stellung einen substituierten Vinylrest tragen, Verfahren zu deren Herstellung, ihre Verwendung als Arzneistoffe, Zusammensetzungen, die sie enthalten, sowie erhaltene neuartige Zwischenprodukte.
- In der britischen Patentschrift GB-2 134 522 werden Verbindungen beschrieben, die in der 3-Stellung insbesondere einen Thiazolopyridinium-Substituenten tragen können.
- Die Erfindung hat Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Salze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren zum Gegenstand: (syn-Isomer)
- in der R ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Alkinylrest oder einen Cycloalkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren der nachstehenden Reste substituiert sein kann: gegebenenfalls als Salz vorliegender oder veresterter Carboxylrest, Methoxycarbonylrest, Ethoxycarbonylrest, Carbamoylrest, Dimethylcarbamoylrest; Aminorest; Dimethylaminorest; Methylaminorest; Halogenatom; Methoxyrest, Ethoxyrest, Propyloxyrest; Methylthiorest, Ethylthiorest; Phenylrest; Tetrazolylrest; Phenylthiorest; Tetrazolylthiorest, gegebenenfalls mit Methyl substituierter Thiadiazolylthiorest;
- R&sub1; einen unter den nachstehenden Resten ausgewählten Rest bedeutet:
- A ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls, von Magnesium, von Ammonium oder von einer organischen Aminbase bedeutet oder A den Rest einer leicht abspaltbaren Estergruppe bedeutet oder CO&sub2;A die Bedeutung CO&sub2;&supmin; hat; und
- die geschlängelte Linie anzeigt, daß sich die Gruppe CH&sub2;R&sub1; in der E- oder Z-Stellung befinden kann.
- Der Ausdruck lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen umfaßt die folgenden Reste: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, tert.-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, sek.-Hexyl und tert.-Hexyl.
- Der Ausdruck Alkenylrest mit höchstens sechs Kohlenstoffatomen umfaßt die folgenden Reste: Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl.
- Der Ausdruck Alkinylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen umfaßt die folgenden Reste: Ethinyl, Propargyl und Butinyl.
- Der Ausdruck Cycloalkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen umfaßt die folgenden Reste: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
- Unter den Bedeutungen, die R annehmen kann, werden die Bedeutungen CH&sub3;, CHF&sub2;, CH&sub2;F und CH&sub2;CO&sub2;H bevorzugt.
- Wenn der Rest R einen Alkylrest, vorzugsweise einen Methylrest, bedeutet, dann kann er auch durch einen Cycloalkylrest, wie einen Cyclopropylrest, substituiert sein.
- Der Rest
- wird also bevorzugt.
- Unter den Bedeutungen von A können ein Äquivalent von Natrium, von Kalium, von Lithium, von Calcium, von Magnesium oder von Ammonium genannt werden. Unter den organischen Basen können Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris-(hydroxymethyl)- aminoethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin und N-Methylglucamin genannt werden.
- Als Reste von leicht abspaltbaren Estergruppen, die A darstellen kann, können die Gruppen Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropyloxymethyl, α-Methoxyethyl, α-Ethoxyethyl, Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, tert.-Butylcarbonyloxymethyl, Hexadecanoyloxymethyl, Propionyloxyethyl, Isovaleryloxyethyl, 1-Acetyloxyethyl, 1- Propionyloxyethyl, 1-Butyryloxyethyl, 1-tert.-Butylcarbonyloxyethyl, 1-Acetyloxypropyl, 1-Hexadecanoyloxyethyl, 1-Propionyloxypropyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, Methoxycarbonyloxymethyl, 1-Acetyloxybutyl, 1-Acetoxyhexyl, 1-Acetoxyheptyl, Phthalidyl, 5,6-Dimethoxyphthalidyl, tert.-Butylcarbonylmethyl, Allyl, 2-Chlorallyl, Methoxycarbonylmethyl, Benzyl und tert.-Butyl genannt werden.
- Als weitere Reste von Estergruppen, die A darstellen kann, können die Gruppen Methoxyethoxymethyl, Dimethylaminoethyl, Cyanomethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, 2,2-Ethylidendioxyethyl, Cyanoethyl, 2,2-Dimethoxyethyl; 2-Chlorethoxymethyl, 2-Hydroxyethoxyethyl, 2,3-Epoxypropyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methylaminoethoxymethyl, 2-Aminoethoxymethyl, 3-Methoxy-2,4-thiadiazol-5-yl, 2-Tetrahydropyranyl, 1-Methoxy-1-methylethyl-2-hydroxy-1-methylethyl, Isopropyl; Carbamoylmethyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, Acetylmethyl, 2-Methylthioethyl und Thiocyanatomethyl genannt werden.
- Als weitere Reste von Estergruppen, die A darstellen kann, können die Gruppen 2-Chlor-1-acetyloxyethyl, 2-Brom-1-acetyloxyethyl, 2-Fluor-1-acetyloxyethyl, 2-Methoxy-1-acetyloxyethyl, 2-Methyl-1-acetyloxypropyl, 1-Methyl-1-acetyloxyethyl, 1-Methoxyacetyloxyethyl, 1-Acetylcarbonyloxyethyl, 1- Hydroxyacetoyloxyethyl, 1-Formylcarbonyloxyethyl, 1-(2-thienyl)-carbonyloxyethyl, 1-(2-Furyl)-carbonyloxyethyl, 1-(5- Nitro-2-furyl)-carbonyloxyethyl, 1-(2-Pyrrolyl)-carbonyloxyethyl, 1-(Propionyloxycarbonyloxy)-ethyl, 1-(Propyloxycarbonyloxy)-ethyl, 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)-ethyl, 1-(Methoxyethoxycarbonyloxy)-ethyl, 1-Allyloxycarbonyloxy)-ethyl, 1- [(2,3-Epoxypropyl)-oxycarbonyloxy]-ethyl, 1[(2-Furyl)-methyloxycarbonyloxy]-ethyl, 1-(2-Fluorethyl)-oxycarbonyloxyethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)-propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)- 1-methylethyl, (Methoxycarbonyloxy)-chlormethyl, 1-(Methoxycarboxyloxy)-2-chlorethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)-2-methoxyethyl und 1-(Methoxycarbonyloxy)-allyl genannt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren vorliegen.
- Unter den Säuren, mit denen man Salze der Aminogruppe(n) der Verbindungen (I) herstellen kann, können unter anderem Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure genannt werden.
- Die Verbindungen können auch in Form von inneren Salzen vorliegen.
- Die Erfindung hat insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zum Gegenstand, wie sie vorstehend definiert ist, in der R einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, unter freien, veresterten oder in Salzform vorliegenden Carboxylresten, Aminoresten und Halogenatomen ausgewählten Resten substituiert sein kann, sowie Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R&sub1; den nachstehenden Rest bedeutet:
- Die Erfindung hat insbesondere die nachstehend in den Beispielen definierten Verbindungen zum Gegenstand, nämlich:
- 7-[(E)-3-[(6R,7R)-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(Z)-(methoxy)- imino]-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-2-propenyl]-thieno[2,3-b]-pyridinium
- und
- 7-[(E)-3-[(6R,7R)-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(Z)- (difluormethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-2-propenyl]-thieno[2,3-b]-pyridinium
- sowie ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak, organischen Aminbasen, Säuren und gegebenenfalls ihre inneren Salze sowie ihre leicht spaltbaren Ester.
- Es versteht sich, daß die Verbindungen der vorstehenden Formel (I)
- entweder in der durch diese Formel (I) angegebenen Form oder in Form der Verbindungen der Formel (Iz):
- vorliegen können, in der R, R&sub1; und A die vorstehende Bedeutung haben.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie sie vorstehend angegeben ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein unter den Reagentien mit den nachstehenden Formeln ausgewähltes Reagens:
- mit einer Verbindung der Formel (II) umsetzt:
- in der R'&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für einen Aminorest bedeutet;
- R' entweder die für R angegebene Bedeutung besitzt oder eine Schutzgruppe für einen Hydroxyrest bedeutet;
- A' ein Wasserstoffatom oder den Rest einer leicht entfernbaren Estergruppe bedeutet; und
- Hal ein Halogenatom bedeutet;
- um eine Verbindung der Formel (III):
- die man, falls gewünscht, in ihre E- und Z-Isomere trennen oder deren Z-Isomer man in das E-Isomer umwandeln kann, und ein Produkt der Formel (III), das man, falls erforderlich oder falls gewünscht, einer oder mehreren der nachstehenden Reaktionen in einer beliebigen Reihenfolge unterwerfen kann, zu erhalten:
- a) Abspaltung aller oder eines Teils der Estergruppen oder der Schutzgruppen des Aminorests oder der Aminoreste oder des Hydroxyrests durch Hydrolyse oder durch das Einwirken von Thioharnstoff;
- b) Veresterung des Carboxylrests oder der Carboxylreste oder Bildung eines Salzes mit einer Base;
- c) Bildung eines Salzes des Aminorests oder der Aminoreste mit einer Säure.
- Zusätzlich zu den vorstehend angegebenen Gruppen kann es sich bei der leicht entfernbaren Estergruppe, die A' darstellen kann, z.B. um den Ester handeln, der mit einem der Reste Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 2-Acetoxyethyl, 2-Propionyloxyethyl oder 2-Butyryloxyethyl handeln.
- Es können auch die Reste 2-Iodethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Propinyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4- Nitrobenzyl, Pehnylethyl, Trityl, Diphenylmethyl und 3,4- Dimethoxyphenyl genannt werden.
- Es können auch die Reste Phenyl, 4-Chlorphenyl, Tolyl und tert.-Butylphenyl genannt werden.
- Bei den Schutzgruppen des Aminorests, die R'&sub1; darstellen kann, kann es sich z.B. um einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise tert.-Butyl oder tert.-Amyl, handeln. R'&sub1; kann auch eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Acylgruppe oder eine Carbamoylgruppe darstellen.
- Es können niedere Alkanoylgruppen, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxlyl, Succinyl und Pivaloyl genannt werden. R'&sub1; kann auch eine niedere Alkoxy- oder Cyccloalkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbony, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, eine der Gruppen Benzoyl, Toluolyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Mesyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl oder eine Aralkoxycarbonylgruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, darestellen.
- Die Acylgruppen können z.B. durch ein Chlor-, Brom-, Iod- oder Fluoratom substituiert sein. Es können die Gruppen Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Bromacetyl und Trifluoracetyl genannt werden.
- R'&sub1; kann auch eine niedere Aralkylgruppe, wie Benzyl, 4- Methoxybenzyl, Phenylethyl, Trityl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl darstellen.
- R'&sub1; kann auch eine Halogenalkylgruppe, wie Trichlorethyl, darstellen.
- R'&sub1; kann auch eine der Gruppen Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-tert.-Butylbenzoyl, Phenoxyacetyl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl oder Trichlorethoxycarbonyl darstellen.
- R'&sub1; kann auch eine der Gruppen Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden Thiocarbamoyle darstellen.
- Die vorstehende Liste ist nicht beschränkend, und es ist offensichtlich, daß andere Schutzgruppen für Amine und insbesondere in der Peptidchemie bekannte Gruppen ebenfalls verwendet werden können.
- Die Schutzgruppe für die Hydroxygruppe, die R' darstellen kann, kann aus der nachstehenden Liste ausgewählt werden:
- R' kann eine Acylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Benzoylformyl oder p- Nitrobenzoyl, darstellen. Es können auch die Gruppen Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Methoxytetrahydropyranyl, Trityl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Trichlorethyl, 1-Methyl-1- methoxyethyl und Phthaloyl genannt werden.
- Es können auch weitere Acylgruppen, wie Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl genannt werden.
- Es können auch die Reste Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Mesyl, Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-tert.-Butylbenzoyl, Caprylyl, Acryloyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl genannt werden.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die Umsetzung eines Reagenzes der Formel:
- mit einer Verbindung der Formel (II) unter den nachstehenden bevorzugten Bedingungen durchgeführt:
- Wenn Hal z.B. ein Chloratom darstellt, dann führt man in situ oder getrennt eine Substitution des Chloratoms durch ein Iodatom in Gegenwart von Natriumiodid durch. Anschließend gibt man das gewünschte Reagens zu. Beispiele für eine derartige Reaktion werden nachstehend im experimentellen Teil beschrieben.
- Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (III) kann man gemäß den angewandten Bedingungen ein Gemisch der E- und Z-Isomere in unterschiedlichen Mengen oder im Gegenteil ein stark überwiegendes Isomer erhalten, und zwar gegebenenfalls durch Inversion der Konfiguration der Verbindung der Formel (II) während der Reaktion. Wenn man eine Iosmerengemisch erhält, dann kann man die Isomere durch übliche Methoden, insbesondere durch Chromatographie, trennen.
- Unter den im nachstehenden experimentellen Teil beschriebenen Bedingungen erhält man stark überwiegend das E-Isomer, und nur dieses Isomer wird isoliert.
- Gemäß den Bedeutungen von R'&sub1;, R' und A' können die Verbindungen der Formel (III) gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) darstellen.
- Die Verbindungen der Formel (III) stellen Verbindungen der Formel (I) dar, wenn R'&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R' nicht eine Schutzgruppe für den Hydroxyrest bedeutet, die man entfernen möchte, und wenn A' nicht eine derjenigen Gruppen unter den leicht abspaltbaren Estergruppen bedeutet, die man entfernen möchte.
- In den anderen Fällen hat die Einwirkung eines oder mehrerer Mittel zur Hydrolyse oder Hydrogenolyse oder von Thioharnstoff auf die Verbindung der Formel (III) das Ziel, den Rest R'&sub1; zu entfernen, wenn dieser eine Schutzgruppe für den Aminorest bedeutet, den Rest R' zu entfernen, wenn dieser von R verschieden ist, und/oder den Rest A' zu entfernen, wenn dieser unter den leicht abspaltbaren Estergruppen eine Gruppe darstellt, die man entfernen möchte.
- Indessen ist es natürlich möglich, R'&sub1; zu entfernen, ohne die Substituenten R' und A' anzutasten, wenn diese erhalten werden müssen. Dies ist z.B. der Fall, wenn A' eine Estergruppe darstellt, die man erhalten möchte, wie eine Propionyloxymethylgruppe.
- Die Beschaffenheit der Reagenzien, die in diesem Fall eingesetzt werden, ist dem Fachmann bekannt. Beispiele für derartige Reaktionen werden nachstehend im experimentellen Teil angegeben.
- Man findet z.B. eine Beschreibung verschiedener Methoden zur Entfernung verschiedener Schutzgruppen in der französichen Patentanmeldung 2 499 995.
- Die Bildung von Salzen der Verbindungen kann gemäß üblichen Methoden durchgeführt werden.
- Die Salzbildung kann z.B. durch Einwirken einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, auf eine Verbindung in Form einer Säure oder auf ein Solvat, z.B. ein Ethanol-Solvat oder ein Hydrat dieser Säure, erzielt werden. Es können auch die Salze von anorganischen Säuren, wie Trinatriumphosphat, verwendet werden. Man kann auch Salze organischer Säure verwenden.
- Als Salze organischer Säuren können z.B. die Natriumsalze linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Carbonsäuren mit 1 bis 18 und vorzugsweise mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen genannt werden. Die aliphatischen Ketten dieser Säuren können z.B. durch ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen sein oder durch Arylreste, wie Phenyl, Thienyl, Furyl, durch einen oder mehrere Hydroxyreste oder durch ein oder mehrere Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, vorzugsweise Chloratome, durch ein oder mehrere niedere Carboxyl- oder Alkoxycarbonylreste, vorzugsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propyloxycarbonyl sowie durch einen oder mehrere Aryloxyreste, vorzugsweise Phenoxy, substituiert sein.
- Außerdem kann man als organische Säuren ausreichend lösliche aromatische Säuren, wie substituierte Benzoesäuren, vorzugsweise durch niedere Alkylreste substituierte Benzoesäuren, verwenden.
- Als Beispiele für diese organischen Säuren können genannt werden: Ameisensäure, Essigsäure, Acrylsäure, Buttersäure, Adipinsäure, Isobuttersäure, n-Capronsäure, Isocapronsäure, Chlorpropionsäure, Crotonsäure, Phenylessigsäure, 2-Thienylessigsäure, 3-Thienylessigsäure, 4-Ethylphenylessigsäure, Glutarsäure, Adipinsäuremonoethylester, Hexansäuren, Heptansäuren, Decansäuren, Ölsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, 3- Hydroxypropionsäure, 3-Methoxypropionsäure, 3-Methylthiobuttersäure, 4-Chlorbuttersäure, 4-Phenylbuttersäure, 3-Phenoxybuttersäure, 4-Ethylbenzoesäure und 1-Propylbenzoesäure.
- Man verwendet indessen vorzugsweise als Natriumsalze Natriumacetat, Natrium-2-ethylhexanoat oder Natriumdiethylacetat.
- Die Salzbildung kann auch durch Einwirken einer organischen Base, wie Triethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Propylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Methylamin, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin oder Benzylamin erfolgen.
- Sie kann auch durch Einwirken von Arginin, Lysin, Procain, Histidin oder N-Methylglucamin erfolgen.
- Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethylether, Methanol, Ethanol oder Aceton durchgeführt.
- Die Salze werden in amorpher oder kristalliner Form entsprechend den angewandten Reaktionsbedingungen erhalten.
- Die kristallinen Salze werden vorzugsweise hergestellt, indem man die freien Säuren mit einem der Salze der vorstehend genannten aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise mit Natriumacetat, umsetzt.
- Die Umwandlung der Verbindungen in Salze durch anorganische oder organische Säuren wird unter den üblichen Bedingungen durchgeführt.
- Die gegebenenfalls durchgeführte Versterung der Verbindungen wird unter klassischen Bedingungen durchgeführt. Man verfährt im allgemeinen so, daß man eine Säure der Formel (I) oder ein funktionelles Derivat mit einem Derivat der Formel Z-Re umsetzt, in der Z einen Hydroxyrest oder ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, darstellt und Re die einzuführende Estergruppe bezeichnet, für die vorstehend eine nicht-erschöpfende Liste angegeben wurde. In bestimmten Fällen kann es von Vorteil sein, eine Veresterung mit einer Verbindung durchzuführen, in der die Aminogruppe und/oder eine gegebenenfalls vorhandene Oxyiminogruppe blockiert sind, bevor die Schutzgruppen für die Aminogruppe und die Oxyiminogruppe entfernt werden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine sehr gute antibiotische Aktivität gegenüber grampositiven Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere gegenüber Penicillin-resistenten Staphylokokken. Ihre Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere gegenüber coliformen Bakterien, Klebsiella-Bakterien, Salmonellen und Proteus-Bakterien, ist besonders bemerkenswert.
- Diese Eigenschaften machen die genannten Verbindungen sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren geeignet zur Verwendung als Arzneistoffe bei der Behandlung eines Befalls mit empfindlichen Keimen und insbesondere mit Staphylokokken, wie einer Sepsis durch Staphylokokken, bösartigen Staphylokokken-Infektionen des Gesichts oder der Haut, Pyodermatose, septische oder eiternde Wunden, Karbunkel, Phlegmone, Rotlauf, akute oder postgrippale Staphylokokken-Infektionen, Bronchopneumonien und Lungenvereiterungen.
- Die Verbindungen können auch bei der Behandlung von Kolibazilleninfektionen und damit verbundenen Infektionen, von Infektionen durch Proteus, Klebsellia und Salmonellen und von anderem Befall, der durch gramnegative Bakterien hervorgerufen ist, verwendet werden.
- Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel (I), wie sie vorstehend definiert sind, sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel und insbesondere als antibiotische Arzneimittel.
- Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel (I), wie sie vorstehend angegeben ist, in der R einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, die unter freien, veresterten oder als Salz vorliegenden Carboxylresten, Aminoresten oder Halogenatomen ausgewählt sind, und diejenigen, in denen R&sub1; einen Rest
- bedeutet, als Arzneimittel.
- Die Erfindung hat ganz besonders die nachstehend beschriebenen Verbindungen als Arzneimittel und insbesondere als antibiotische Arzneimittel zum Gegenstand, nämlich z.B.:
- 7-[(E)-3-[(6R,7R)-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(Z)-(methoxy)- imino]-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-2-propenyl]-thieno[2,3-b]-pyridinium
- und
- 7[(E)-3-[(6R,7R)-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(Z)- (difluormethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-2-propenyl]- thieno[2,3-b]-pyridinium
- sowie ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak, organischen Aminbasen, Säuren und gegebenenfalls ihre inneren Salze sowie ihre leicht spaltbaren Ester.
- Die Erfindung erstreckt sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens einen der vorstehend definierten Arzneistoffe enthalten.
- Diese Zusammensetzungen können auf bukkalem, rektalem, parenteralem und insbesondere auf intramuskulärem Weg oder auf lokalem Weg bei topischer Anwendung auf die Haut oder Schleimhaut verabreicht werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) und insbesondere diejenigen, in denen A einen spaltbaren Ester bedeutet, können auf oralem Weg verabreicht werden.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, z.B. als einfache Tabletten oder Dragees, Gelkapseln, Körner, Zäpfchen, injizierbare Präparate, Salben, Cremes oder Gele; sie werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe können darin mit üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzten Trägern einverleibt werden, wie Talcum, Gummiarabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Disperionsmittel und Emulgatoren sowie Konservierungsmittel.
- Diese Zusammensetzungen können insbesondere in Form eines Pulvers vorliegen, das dazu bestimmt ist, unmittelbar vor der Verwendung in einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, aufgelöst zu werden.
- Die verabreichte Dosis kann abhängig von dem behandelten Befall, der Ursache dafür, dem Weg der Verabreichung und der in Betracht gezogenen Verbindung variieren. Sie kann z.B. bei oraler Verabreichung der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung an den Menschen zwischen 0,250 g und 4 g pro Tag betragen, oder sie kann zwischen 0,500 g und 1 g dreimal täglich auf intramuskulärem Weg betragen.
- Die Verbindungen der Formel (I) können auch als Desinfektionsmittel für chirurgische Instrumente verwendet werden.
- Gegenstand der Erfindung sind schließlich Verbindungen der Formel (III), wie sie vorstehend definiert ist und in der R'&sub1; eine Schutzgruppe des Aminorests darstellt, als neue Industrieerzeugnisse.
- Zusätzlich zu den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, die die Erfindung verdeutlichen, ohne sie in irgendeiner Weise zu beschränken, stellen die Verbindungen, die nachstehenden angegeben sind, Verbindungen dar, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung erhalten werden können; die Substituenten R&sub1;, A und R sind die, die in Formel (I) angegeben sind: Isomerie
- Die Verbindungen der Formel (II) sind aus der Literatur bekannt, insbesondere aus der britischen Patentanmeldung GB 2 134 522, oder sie können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Herstellungsverfahren dieser Verbindungen sind nachstehend im experimentellen Teil beschrieben.
- Die nachstehenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise zu beschränken.
- Man rührt 1 Stunde und 10 Minuten 1,033 g (6R,7R)-3-[(Z)-3- chlor-1-propenyl]-7-[[[(Z)-(methoxy)-imino]-[2-[(triphenylmethyl)-amino]-4-thiazolyl]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester und 542 mg Kaliumiodid in 22 ml wasserfreiem Aceton, verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in Essigsäureethylester auf. Man wäscht die organische Phase mit 0,2 n Natriumthiosulfat, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man gießt auf den Rückstand 334 ul Thieno-[2,3-b]-pyridin und 3,2 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid, rührt 1 Stunde und 15 Minuten, gießt das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet und dampft bis zur Trockene ein. Man unterwirft den Rückstand einer Chromatographie über Siliciumdioxid, eluiert mit Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol von 95:5 bis 92:8 und erhält 259 mg der erwarteten Verbindung.
- 3,70 : CH&sub2;S
- 4,05 : OMe
- 5,07 und 5,95 : H&sub6; bzw. H&sub7; (cis)
- 5,65 : CH&sub2;N&spplus;
- 6,58 und 7,19 : ethylenische Protonen, E, Δ J 16 Hz
- 6,70 : H&sub5; von Thiazol
- 6,98 :
- 7,02 - 7,04 : aromatische Protonen
- 6,87 und 7,0 : NH
- 7,66 : H&sub3;
- 8,81 : H&sub2;
- 8,03 : H&sub5;, kondensierte Heterocyclen
- 8,81 : H&sub4;
- 9,96 : H&sub6;
- 150 mg der vorstehend erhaltenen Verbindung werden in 2 ml 66 %-iger Ameisensäure gelöst und 45 Minuten auf 70ºC erwärmt. Man verdampft das Lösungsmittel unter verringertem Druck, versetzt den Rückstand mit Ether, filtriert, spült mit Ether und erhält 94 mg der erwarteten Verbindung. Man nimmt 51 mg der auf diese Weise erhaltenen Verbindung in 0,25 ml 66 %- iger Ameisensäure auf und erwärmt 1 Stunde und 30 Minuten auf 60ºC. Man läßt abkühlen, gibt 0,25 ml entmineralisiertes Wasser zu und wäscht mit Ethylether. Die wäßrige Lösung wird zur Trockene eingedampft und mehrfach in wasserfreiem Ethanol aufgenommen. Die gebildeten Kristalle werden isoliert und mit Ethanol durch Zentrifugation gewaschen. Man erhält 30 mg der erwarteten Verbindung.
- 6,73 : H&sub5; von Thiazol
- 5,8 : H&sub7; (Cephem, J = 5 Hz)
- 5,2 : H&sub6; (J = 16 Hz = Δ E)
- 7,12 und 6,33 : ethylenische Protonen
- 3,67 :
- 9,03 : ortho-H von Pyridyl
- 8,14 : meta-H von Pyridyl (t, J = 8 Hz)
- 9,08 : para-H von Pyridyl (d, J = 8 Hz)
- 8,28 : α-H von Thienyl
- ,7,89 : β-H von Thienyl (d, J = 6 Hz)
- Man mischt unter Rühren 948,2 mg des Hydrochlorids von (6R,7R)-7-Amino-3-(chlormethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester und 1,108 g [(Difluomethoxy)-imino]-[2-[ (triphenylmethyl)-amino]- 4-thiazolyl]-essigsäure in 21 ml Methylenchlorid und gießt allmählich 362,3 ul Diisopropylcarbodiimid zu. Das Rühren wird eine halbe Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Man dampft das Reaktionsgemisch bei maximal 30ºC unter verringertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird einer Chromatographie über Siliciumdioxid mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Essigsäureethylester (97:3) unterworfen. Man isoliert 1,506 g der erwarteten Verbindung.
- 6,86 (s) : H&sub5; von Thiazol
- 6,78 : OC F&sub2; (t, J = 72 Hz)
- 5,95 : H&sub7; von Cephem (d, J = 5 Hz)
- 5,10 : H&sub6; von Cephem (d, J = 5 Hz)
- 4,40 : -C &sub2;-Cl (JAB = 12 Hz)
- 6,97 (s) : CO&sub2;C φ&sub2;
- Man rührt eine Stunde bei Umgebungstemperatur 1,467 g der vorstehend erhaltenen Verbindung in 20,2 ml wasserfreiem Methylethylketon und 1,255 g trockenes Natriumiodid. Man bringt das Gemisch unter verringertem Druck bei maximal 30ºC zur Trockene, nimmt den Rückstand in 82 ml Essigsäureethylester auf, wäscht die organische Phase mit einer 0,5 n Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser und trocknet die Lösung des erhaltenen Iodderivats. Dazu gibt man auf einmal 915 mg Triphenylphosphin, rührt 20 Minuten und bringt das Gemisch unter verringertem Druck zu Trockene. Man versetzt den Rückstand mit Ether (60 ml), rührt 1/4 Stunde, trocknet und erhält 1,74 g der erwarteten Verbindung.
- 6,49 : H&sub5; von Thiazol
- 6,78 : OC F&sub2; (t, J = 72 Hz)
- 5,91 : H&sub7; von Cephem (cis) (d, d, J = 5 Hz und 5 Hz)
- 5,07 : H&sub6; von Cephem (cis) (d, J = 5 Hz)
- 4,46 : - -Pφ&sub3; (d, d, J = 5,5 und 20 Hz)
- 5,12 :
- 6,87 : CO&sub2;C φ&sub2;
- Man mischt,799,6 mg der in Stufe B erhaltenen Verbindung mit 8,5 ml Chloroform, gibt 5,8 ml Wasser und anschließend 0,78 ml n Natronlauge zu und rührt 5 Minuten. Man dekantiert vom Natriumchlorid, extrahiert die wäßrigen Phasen mit Chloroform, vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit Wasser, trocknet und filtriert. Man gibt zum Filtrat Magnesiumsulfat, 0,51 ml einer 50-55 %-igen wäßrigen Lösung von Chloracetaldehyd und rührt 3 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man filtriert, dampft zur Trockene ein, unterwirft den Rückstand einer Chromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Ethylether 97:3) und erhält 145 mg der erwarteten Verbindung.
- 6,89 und 6,93 : H&sub5; von Thiazol und O-C φ&sub2;
- 5,93. H&sub7; von Cephem (cis) (J = 5 Hz) H&sub6; von Cephem (cis)
- 5,15 ) (d, J = 5 Hz)
- 5,63 ) Δ Z (m)
- 6,22 ) (d, J = 11 Hz)
- 3,31 bis 3,48 : ClC &sub2;-CH und S-C &sub2;
- von 7,25 bis 7,35 : Phenylprotonen
- Man verfährt wie in der vorstehenden Stufe B, wobei man von 303 mg der in Stufe C erhaltenen Verbindung in 5 ml wasserfreiem Aceton und 252 mg Kaliumiodid ausgeht, und erhält 327 mg des Iodderivats. Man gibt dazu 227 mg Thieno[2,3-b]-pyridin und 2,5 ml wasserfreies Acetonitril, dann rührt man 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und dampft schließlich zur Trockene ein. Man unterwirft den Rückstand einer Chromatographie über Siliciumdioxid, eluiert mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Ethylether (9:1) und dann mit Methylenchlorid-Methanol (95:5). Man isoliert 95 mg der erwarteten Verbindung. NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 60 MHz, ppm) : H&sub5; von Thiazol und -C φ&sub2; Hvon Cephem (cis) H von Thienyl H in γ-Stellung zu N&spplus; H in α-Stellung zu N&spplus; H in β-Stellung zu N&spplus; Thieno-[2,3-b]-pyridiniumring
- Man rührt 1/4 Stunde 110 mg der vorstehend erhaltenen Verbindung mit 3,5 ml 10 %-iger Trifluoressigsäure in Anisol und filtriert unlösliche Bestandteile ab, wobei man das Filtrat direkt in 35 ml kräftig gerührten Isopropylether tropfen läßt. Man zentrifugiert und wäscht 2-mal, indem man den Rückstand mit Isopropylether versetzt und jedes mal zentrifugiert. Man trocknet unter verringertem Druck und erhält 67 mg der erwarteten Verbindung. Es wird eine HPLC mit 60 mg der Verbindung (Lichrosorb-Säule RP 18) mit Wasser mit einem Gehalt an 20 % Acetonitril durchgeführt. Nach Lyophilisieren erhält man 22 mg der Verbindung. NMR-Spektrum (DMSO, 250 MHz, ppm) : H&sub5; von Thiazol H von Cephem (d nach Austausch) H in α-Stellung zu N+ H in β-Stellung zu N+ H in α-Stellung zu S H in β=Stellung zu S Thieno-[2,3-b]pyridiniumring
- Man mischt 1,331 g Silbertetrafluoroborat und 40 ml Methylenchlorid und gibt dann ein aus 3,366 g (6R,7R)-3-[(Z)-3-chlor- 1-propenyl]-7-[[[(Z)-(methoxy)-imino]]-2-[(triphenylmethyl)- amino]-4-thiazolyl]-acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester, 38 ml Methylenchlorid und 1,05 ml Thieno[2,3-b]-pyridin bestehendes Gemisch zu. Man mischt 3 Stunden und 20 Minuten bei 20ºC, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und führt eine Chromatographie über Siliciumdioxid durch, wobei man mit Methylenchlorid und dann mit Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol mit 2, 4, 6 und 8 % Methanol eluiert. Man erhält schließlich 2,004 g der erwarteten Verbindung.
- 3,67 : SCH&sub2;-C=C
- 4,03 : N-O-CH&sub3; (s)
- 5,03 : H&sub6; (d, J = 5 Hz)
- 5,93 : H&sub7; (cis) (dd, J = 5 Hz)
- 5,33 : N&spplus;CH&sub2;-CH= (d, J =,7 Hz)
- 6,27 : N&spplus;CH&sub2;-CH= (td, J =,7 Hz und 16 Hz)
- 7,16 : =CH-CH=CH-CH&sub2;N&spplus; (d, J = 16 Hz)
- 6,97 : CO&sub2;CHPh&sub2; (s)
- 6,69 : H&sub5; von Thiazol (s)
- 6,89 : NHCH (d)
- 7,04 : NHCPh&sub3; (s)
- 7,2 bis 7,4 : CPh&sub3; und CHCPh&sub2; (m)
- 7,62 : H&sub3; von Thienopyridinium (d, J = 6 Hz)
- 7,74 : H&sub2; von Thienopyridinium (d, J = 6 Hz)
- 7,93 : H&sub5; von Thienopyridinium (dd, J = 6 Hz und 8 Hz)
- 8,74. H&sub4; von Thienopyridinium (d, J = 8 Hz)
- 9,10. H&sub6; von Thienopyridiniun (d, J = 8 Hz)
- Man löst das erhaltene Produkt aus Stufe A in 27 ml 33 %-iger wäßriger Ameisensäure, stellt das Gemisch 1 Stunde in ein Bad bei 70ºC an und dampft anschließend zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser auf und dampft erneut zur Trockene ein. Man versetzt den Rückstand mit Ether und filtriert. Man löst die Verbindung in 2,5 ml einer wäßrigen, 1 m Triethylammoniumcarbonat-Lösung und 2,5 ml Acetonitril. Man unterwirft die Verbindung einer HPLC (Säule: Lichrosorb RP 18), wobei man mit Gemischen von Acetonitril und Wasser im Verhältnis 5:95, 10:90, 15:85 und 20:80 eluiert. Man isoliert in lyophilisierter Form 0,652 g der erwarteten Verbindung.
- 3,82 : N-O-CH&sub3; (s)
- 5,04 : H&sub6; (d, J = 4,5 Hz)
- 5,59 : H&sub7; (cis) (m)
- 5,58 : N&spplus;CH&sub2;-CH=
- 5,87 : N&spplus;CH&sub2;-CH- (td)
- 7,38 : =CH-CH=CH-CH&sub2;N&spplus; (d, J = 17 Hz)
- 6,73 : H&sub5; von Thiazol (s)
- 9,37 : NHCH (d)
- 9,23 : H&sub3; von Thienopyridinium (d)
- 9,06 : H&sub5; von Thienopyridinium (d)
- 8,12 : H&sub4; von Thienopyridinium (t)
- 7,87 : H&sub6; von Thienopyridinium (d)
- 8,28 : H&sub7; von Thienopyridinium (d)
- 7,23 : NH&sub2;
- Man stellt Zubereitungen zur Injektion mit folgender Formulierung her:
- 7-[(E)-3-[(6R,7R)-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(Z) -(methoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-2-propenyl]-thieno[2,3-b]-pyridinium 500 mg
- Träger: steriles Wasser q.s.p. 5 ml
- Aktivität in vitro, Verfahren der Verdünnungen im flüssigen Milieu.
- Man bereitet eine Reihe von Röhrchen vor, in die man gleiche Mengen eines sterilen Nährmediums gibt. Man verteilt in jedes Röhrchen eine steigende Menge der zu untersuchenden Verbindung. Anschließend wird jedes Röhrchen mit einer Bakterienprobe angeimpft. Nach einer Inkubation von 24 oder 48 Stunden in einem Brutschrank bei 37ºC wird die Hemmung des Wachstums mittels Durchleuchtung bewertet, was die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK), ausgedrückt in ug/ml, erlaubt.
- Man erhält die nachstehenden Ergebnisse: Stamm Verbindung von Bsp. Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Escherichia Coli Salmonelle typhimurium Klebsiella pneumoniae Klebsiella aerogenes Enterobacter cloacae Serratia RG 2 532 Proteus mirabilis (indol-) A 235 Proteus vulgaris (indol) A 232 Providencia Du 48 Pseudomonas aeruginosa
Claims (9)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Salze der
Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder
organischen Säuren:
(syn-Isomer)
in der R ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder
verzweigten Alkylrest, einen Alkenylrest, einen
Alkinylrest oder einen Cycloalkylrest mit höchstens 6
Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jeder dieser Reste
gegebenenfalls mit einem oder mehreren der nachstehenden Reste
substituiert ist:
gegebenenfalls als Salz vorliegender oder veresterter
Carboxylrest, Methoxycarbonylrest, Ethoxycarbonylrest,
Carbamoylrest, Dimethylcarbamoylrest; Aminorest;
Dimethylaminorest; Methylaminorest; Halogenatom; Methoxyrest,
Ethoxyrest, Propyloxyrest; Methylthiorest, Ethylthiorest;
Phenylrest; Tetrazolylrest; Phenylthiorest;
Tetrazolylthiorest,
gegebenenfalls mit Methyl substituierter
Thiadiazolylthiorest;
R&sub1; einen unter den nachstehenden Resten ausgewählten Rest
bedeutet:
A ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines
Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls, von Magnesium, von
Ammonium oder von einer organischen Aminbase bedeutet oder A
den Rest einer leicht abspaltbaren Estergruppe bedeutet
oder CO&sub2;A die Bedeutung CO&sub2;&supmin; hat; und
die geschlängelte Linie anzeigt, daß sich die Gruppe
CH&sub2;R&sub1; in der E- oder Z-Stellung befinden kann.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie in
Anspruch 1 definiert ist, in der R einen linearen oder
verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, unter
freien, veresterten oder in Salzform vorliegenden
Carboxylresten, Aminoresten und Halogenatomen ausgewählten
Resten substituiert sein kann.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie in
Anspruch 1 oder 2 definiert ist, in der R&sub1; den
nachstehenden Rest bedeutet:
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich:
7-[(E)-3-[(6R,7R)-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(Z)-
(methoxy)-imino)-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-
azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-2-propenyl]-thieno[2,3-
b]-pyridinium und
7-[(E)-3-[(6R,7R)-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(Z)-
(difluormethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-5-
thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-2-propenyl]thieno[2,3-b] -pyridinium
sowie ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen,
Magnesium, Ammoniak, organischen Aminbasen, Säuren,
gegebenenfalls ihre inneren Salze und ihre leicht spaltbaren
Ester.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, wobei das
Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein unter den
Reagentien mit den nachstehenden Formeln ausgewähltes
Reagens:
mit einer Verbindung der Formel (II) umsetzt:
in der R'&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für
einen Aminorest bedeutet;
R' entweder die in Anspruch 1 für R angegebene Bedeutung
besitzt oder eine Schutzgruppe für einen Hydroxyrest
bedeutet;
A' ein Wasserstoffatom oder den Rest einer leicht
entfernbaren Estergruppe bedeutet; und
Hal ein Halogenatom bedeutet;
um eine Verbindung der Formel (III):
die man, falls gewünscht, in ihre E- und Z-Isomere
trennen oder deren Z-Isomer man in das E-Isomer umwandeln
kann, und eine Verbindung der Formel (III), die man,
falls erforderlich oder falls gewünscht, einer oder
mehreren der nachstehenden Reaktionen in einer beliebigen
Reihenfolge unterwerfen kann, zu erhalten:
a) Abspaltung aller oder eines Teils der Estergruppen
oder der Schutzgruppen des Aminorests oder der Aminoreste
oder des Hydroxyrests durch Hydrolyse oder durch das
Einwirken von Thioharnstoff;
b) Veresterung des Carboxylrests oder der Carboxylreste
oder Bildung eines Salzes mit einer Base;
c) Bildung eines Salzes des Aminorests oder der
Aminoreste mit einer Säure.
6. Verbindungen gemäß Formel (I), wie sie in Anspruch 1
definiert ist, sowie deren Salze mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren als Arzneistoffe.
7. Verbindungen, wie sie in einem der Ansprüche 2 bis 4
definiert sind, sowie deren Salze mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren als Arzneistoffe.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als
Wirkstoff mindestens einen Arzneistoff nach einem der
Ansprüche 6 oder 7.
9. Verbindungen der Formel (III), wie sie in Anspruch 5
definiert ist, in der R'&sub1; eine Schutzgruppe des Aminorests
bedeutet, als neue Industrieerzeugnisse.
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