JPH01151586A - ３位置に置換ビニル基を有する新規のセファロスポリン、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用、それらを含有する組成物及び新規の中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明の主題は、次の一般式（Ｔ）：（式中、Ｒは水
素原子又は６個までの炭素原子を有する直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニル若しくは
シクロアルキル基（これらの基はそれぞれ、随意に置換
されていてよい）を表わし、 Ｒ１は以下の基： から選択され、 Ａは水素原子；等価のアルカリ金属、アルカリ土類金属
、マグネシウム、アンモニウム若しくは有機アミノ塩基
；又は容易に分解し得るエステル基の残基を表わし、ま
た、ＣＯ□ＡはＣＯ□−を表わすこともでき、 波線は基ＣＨ２Ｒ，がＥ又はＺ配置にあることができる
ということを示す） のｓｙｎ異性体化合物並びにそれらと無機又は有機酸と
の塩にある。

用語「６個までの炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝
鎖状のアルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、インペンチル、５ｅｅ−ペンチル
、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、５ｅｃ−ヘキシル及びｔ−ヘキシルが包含される。

用語「６個までの炭素原子を有するアルケニル」には、
ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニ
ル及びヘキセニルが包含される。

用語「６個までの炭素原子を有するアルキニル」には、
エチニル、プロパルギル及びブチニルが包含される。

用語［６個までの炭素原子を有するシクロアルキル」に
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシル基が包含される。

用語「随意に置換された」とは、問題とする基が以下の
基： 随意に塩形成された若しくはエステル化されたカルボキ
シル、アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル）、カルバモイル、ジメチルカ
ルバモイル；アミノ；ジアルキルアミノ（例えばジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ）；アルキルアミノ（例えば
メチルアミノ）；ハロゲン（例えば弗素、塩素、臭素、
沃素）；アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ピルオキシ）；アルキルチオ（例えばメチルチオ、エチ
ルチオ）；アリール（例えばフェニル）；複素環式アリ
ール（例えばテトラゾリル）；アリールチオ（例えば随
意に置換されたフェニルチオ）：複素環式アリールチオ
（例えば随意にメチルのようなアルキルによって置換さ
れたテトラゾリルチオ及びチアゾリルチオ）： の１種以上で置換されていることができるということを
示す。

Ｒが表わすものの中では、ＣＨ，、ＣＨＦ２、Ｃ１，Ｆ
、ＣＨ２Ｃ００ＩＩが好ましい。

Ｒがアルキル基、好ましくはメチル基である場合、これ
はシクロプロピルのようなシクロアルキル基で置換され
ていることもできる。しかして、Ａが表わすものの中で
は、等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウム又はアンモニウムの１種を挙げること
ができる。

有機塩基の中では、メチルアミン、プロピルアミン、ト
リメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ、　Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、
ベンジルアミン、プロ力イン、リシン、アルギニン、ヒ
スチジン、Ｎ−メチルグルカミンを挙げることができる
。

Ａが表わすことのできる他の容易に分解されるエステル
基残基の中では、メトキシメチル、エトキシメチル、イ
ソプロピルオキシメチル、α−メトキシエチル、α−エ
トキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、
イソプロピルチオメチル、ピバロイルオキシメチル、ア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオ
キシメチル、イソバレリルオキシメチル、ｔ−ブチルカ
ルボニルオキシメチル、ヘキサデカノイルオキシメチル
、プロピオニルオキシエチル、イソバレリルオキシエチ
ル、■−アセチルオキシエチル、１−プロピオニルオキ
シエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ｔ−ブチル
カルボニルオキシエチル、１−アセチルオキシプロピル
、１−ヘキサデカノイルオキシエチル、１−プロピオニ
ルオキシプロビル、１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、メトキシカルボニルオキシメチル、１−アセチルオ
キシブチル、１−アセチルオキシヘキシル、■−アセチ
ルオキシへブチル、フタリジル、５．６−シメトキシフ
タリジル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、アリル、２−
クロルアリル、メトキシカルボニルメチル、ベンジル又
はｔ−ブチル基を挙げることができる。

さらに、Ａが表わすことのできる他のエステル基残基の
中では、メトキシエトキシメチル、ジメチルアミノエチ
ル、シアノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、２
．２−エチリデンジオキシエチル、シアノエチル、２．
２−ジメトキシエチル、２−クロルエトキシメチル、２
−ヒドロキシエトキシエチル、２．３−エポキシプロビ
ル、３−ジメチルアミノ、２−ヒドロキシプロピル、２
−ヒドロキシエチル、２−メチルアミノエトキシメチル
、２−アミノエトキシメチル、３−メトキシ−２，４−
チアジアゾール−５−イル、２−テトラヒドロピラニル
、１−メトキシ−１−メチルエチル−２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル、イソプロピル、カルバミルメチル、
クロルメチル、２−クロルエチル、アセチルメチル、２
−メチルチオエチル又はチオシアナトメチル基を挙げる
ことができる。

また、Ａが表わすことのできる他のエステル基残基の中
では、２−クロル−１−アセチルオキシエチル、２−ブ
ロム−１−アセチルオキシエチル、２−フルオル−１−
アセチルオキシエチル、２−メトキシ−１−アセチルオ
キシエチル、２−メチル−１−アセチルオキシプロピル
、１−メチル−１−アセチルオキシエチル、ｌ−メトキ
シアセチルオキシエチル、１−アセチルカルボニルオキ
シエチル、ｌ−ヒドロキシアセチルオキシエチル、１−
ホルミルカルボニルオキシエチル、１−（２−チエニル
）カルボニルオキシエチル、■−（２−フリル）カルボ
ニルオキシエチル、１−（５−ニトロ−２−フリル）カ
ルボニルオキシエチル、１−（２−ピロリル）カルボニ
ルオキシエチル、１−（プロピルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（プロピルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（メトキシエトキシカルボニルオキシ）エ
チル、ｌ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル、
１−［（２，３−エポキシプロビル）オキシカルボニル
オキシエチル、１−［（２−フリル）メチルオキシカル
ボニルオキシ］エチル、１−（２−フルオルエチル）オ
キシカルボニルオキシエチル、１−（メトキシカルボニ
ルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ
）−１−メチルエチル、（メトキシカルボニルオキシ）
クロルメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２
−クロルエチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−
２−メトキシメチル、■−（メトキシ力ルポニル才キシ
）アリル基を挙げることができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、有機又は無機酸の塩の形で存
在することもできる。

式（Ｉ）の化合物のアミノ基と塩形成することのできる
酸の中では、例えば酢酸、トリフルオル酢酸、マレイン
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、燐酸、硫酸、塩酸、臭化水素
酸、沃化水素酸を挙げることができる。

また、この化合物は、分子内塩の形で存在することもで
きる。

より特定的には、本発明の主題は、前記の一般一式（Ｉ
）においてＲが１〜４個の炭素原子を有し且つ遊離の、
エステル化された又は塩形成されたカルボキシル基、ア
ミノ基及びハロゲン原子から選択される１種以上の基で
随意に置換された直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であ
る化合物並びに−形式（Ｉ）においてＲ３が次式： の基である化合物にある。

より特定的には、本発明の主題は、下記の実施例の項に
記載した化合物、即ち： ・７−［（Ｅ）−３−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）［（Ｚｉ（メトキシイミノ
）１アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４２゜０］オクタ−２
−エン−３−イル１−２−プロペニル］チェノ［２，３
−ｂ］ピリジニウム；・７−［（Ｅ）−３−［（６Ｒ，
７Ｒ）−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（
Ｚ）−（（ジフルオルメトキシ）イミノ１１アセチル］
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０３オクタ−２−エン−３−
イル１−２−プロペニル］チェノ［２，３−ｂｌｌピリ
ジニラびにそれらとアルカリ金属、アルカリ土類金属、
マグネシウム、アンモニア、有機アミノ塩基、酸との塩
、場合によりそれらの分子内塩及びそれらの容易に分解
し得るエステルにある。

前記式（Ｉ）の化合物は、 ・式（Ｉ）によって示された形 又は ・次式（Ｉ工）： Ｈ （式中、Ｒ，Ｒ，及びＡは前記の意味を持つ）の化合物
の形 のいずれかで存在することができるということを解され
たい。

本発明はまた、前記式（１）の化合物の製造方法であっ
て、次式： から選択される化合物と次式（■）： （式中、Ｒ’＋は水素原子又はアミノ基保護基を表わし
、 ＲｏはＲについて前記したもの又はヒドロキシル基保護
基を表わし、 Ａｏは水素原子又は容易に除去されるエステル基の残基
を表わし、 Ｈａｌはハロゲン原子を表わす） の化合物とを反応させて次式（ＩＩＩ）：の化合物を得
て、所望ならばこの式（ＩＩＩ）の化合物をそのＥ若し
くは２異性体に分割するか、又はＺ異性体をＥ異性体に
転化させ、そして必要ならば式（ＩＩＩ　）の化合物に
対して下記の反応：ａ）加水分解又はチオ尿素の作用に
よるエステル基、アミノ基保護基又はヒドロキシル基保
護基の全部又は一部の分解； ｂ）カルボキシル基の塩基による塩形成又はエステル化
； Ｃ）アミノ基の酸による塩形成 の１種以上を任意の順で実施することを特徴とする前記
製造方法にも係る。

上記の基に加えて、Ａｏが表わすことのできる容易に分
解し得るエステル基は、例えばブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレ
リルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、２−アセ
トキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブ
チリルオキシエチル基のうちの１種の基と共に形成され
るエステルであることができる。

また、Ａｏが表わすことのできる容易に分解し得るエス
テル基保護基としては、２−ヨードエチル、２．２．２
−　トリクロルエチル、ビニル、アリル、エチニル、プ
ロピニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニト
ロベンジル、フェニルエチル、トリチル、ジフェニルメ
チル、３．４−ジメトキシフェニル基を挙げることもで
きる。

また、Ａｏが表わすことのできる容易に分解し得るエス
テル基保護基としては、フェニル、４−クロルフェニル
、トリル、ｔ−ブチルフェニル基を挙げることもできる
。

Ｒｏ１が表わすことのできるアミノ基保護基は、例えば
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（好ましくはｔ
−ブチル又はｔ−アミル基）であることかできる。また
、Ｒｏ１は脂肪族、芳香族若しくは複素環式アシル基又
はカルバモイル基であることもできる。

また、Ｒｏ１が表わすことのできるアミノ基保護基とし
ては、低級アルカノイル基（例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、
インバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル基
）を挙げることができる。また、Ｒ′、は低級アルコキ
シ−又はシクロアルコキシカルボニル基、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ｌ−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプ
ロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ
−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル
、ヘキシルオキシカルボニル、ベンゾイル、トルオリル
、ナフトイル、フタロイル、メシル、フェニルアセチル
若しくはフェニルプロピオニル基、又はアルアルコキシ
カルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基を表
わすこともできる。

アシル基は、例えば塩素、臭素、沃素又は弗素原子によ
って置換されていることができる。しかして、クロルア
セチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、ブロ
ムアセチル又はトリフルオルアセチル基を挙げることが
できる。

また、Ｒ′、は低級アルアルキル基、例えばベンジル、
４−メトキシベンジル、フェニルエチル、トリチル、３
．４−ジメトキシベンジル又はベンズヒドリル基を表わ
すこともできる。

また、Ｒ’＋はハロアルキル、例えばトリクロルエチル
基を表わすこともできる。

また、Ｒｏ、はクロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイ
ル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フェノキシアセチル、
カブリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイル、トリクロ
ルエトキシカルボニル基を表わすこともできる。

また、Ｒ’＋はメチルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、ナフチルカルバモイル並びに対応するチオカルバ
モイル基を表わすこともできる。

上記のリストは非限定的なものである。他のアミン保護
基、特にペプチドの化学において既知のアミン保護基も
また使用することができるということは明白である。

Ｒｏが表わすことのできるヒドロキシル基保護基は、以
下のものから選択することができる：Ｒ゛はアシル基、
例えばホルミル、アセチル、クロルアセチル、ブロムア
セチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、トリ
フルオルアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセ
チル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ｐ−ニトロベ
ンゾイル基を表わすことができる。また、エトキシカル
ボニル、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
２．２．２−　トリクロルエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、１−シ
クロプロピルエトキシカルボニル、テトラヒドロピラニ
ル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシテトラヒドロ
ピラニル、トリチル、ベンジル、４−メトキシベンジル
、ベンズヒドリル、トリクロルエチル、１−メチル−１
−メトキシエチル、フタロイル基を挙げることもできる
。

また、他のアシル基、例えばプロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、
スクシニル及びピバロイル基を挙げることもできる。

また、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、メシ
ル、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ
−ブチルベンゾイル、カブリリル、アクリロイル、メチ
ルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカル
バモイル基を挙げることもできる。

本発明の方法の好ましい実施方法は、以下の通りである
： 式（ＩＩ）の化合物に対する次式： の化合物の作用は、以下の好ましい条件下において実施
される： Ｈａｌが例えば塩素原子を表わす場合、塩素原子の沃素
原子による置換を現場で又は別工程で沃化ナトリウムの
存在下で実施し、次いで所望の化合物を添加する。この
ような反応の例は、下記の実験の項に記載する。

式（ＩＩＩ）の化合物の製造において、採用する条件に
応じて、異性体Ｅ及びＺの混合物を種々の量で得ること
もでき、また、適宜に反応時に式（ＩＩ）の化合物の配
置を逆にすることによって、一方の化合物を優勢的に得
ることもできる。

下記の実験の項に記載した条件下において、Ｅ異性体が
非常に優勢的な形で得られ、この異性体のみが単離され
る。

Ｒｏ３、Ｒｏ及びＡｏの定義に従って、式（ＩＩＩ）の
化合物は式（Ｉ）の化合物を構成することもあり、構成
しないこともある。

式（ＩＩＩ　）の化合物は、Ｒｏｌが水素原子を表わし
、Ｒｏが除去されることが望まれるヒドロキシル基保護
基ではなく且つＡｏが容易に分解し得るエステル基の中
で除去されることが望まれる基の１種ではない場合に、
式（Ｉ）の化合物を構成する。

他の場合、式（１■）の化合物に加水分解若しくは水添
分解試薬又はチオ尿素を作用させる目的は、Ｒｏｌがア
ミノ基保護基である場合にこれをこれを除去すること、
ＲｏがＲと異なる場合にこれを除去すること及び（又は
）基Ａ°が容易に分解し得る基の中で除去することが望
まれるものの１つである場合にこれを除去することであ
る。

しかしながら、もちろん、置換基Ｒ°及びＡ。

を保存しなければならない場合にはこれらに作用を及ぼ
すことなくＲｏ、を除去することができる。

これは、例えばＡｏが保存しておくことが望まれるエス
テル基、例えばプロピオニルオキシメチル基である場合
である。

このような場合に使用すべき化合物は、当業者によ（知
られている。さらに、このような反応の例は、下記の実
験の項に記載されている。

種々の保護基を除去するための方法は、例えば仏国特許
第２．４９９．９９５号に記載されている。

化合物の塩形成は、慣用の方法に従って実施することが
できる。

塩形成は、例えば、酸の形の化合物に対して、又は例え
ばこの酸のエタノール溶媒和物若しくは水和物のような
溶媒和物に対して水酸化ナトリウム若しくはカリウム、
炭酸ナトリウム若しくはカリウム又は酸性炭酸ナトリウ
ム若しくはカリウムを作用させることによって達成する
ことができる。

有機酸の塩としては、例えば、１〜１８個、好ましくは
２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の飽
和又は不飽和脂肪族カルポジ酸のナトリウム塩を挙げる
ことができる。これらの酸の脂肪族鎖は、酸素若しくは
硫黄のような１個以上の複素原子で中断されていること
もでき、また、例えばフェニル、チエニル若しくはフリ
ルのようなアリール基；１個以上のヒドロキシル基；弗
素、塩素若しくは臭素のような１個以上のハロゲン原子
（好ましくは塩素原子）；１種以上の低級カルボキシル
若しくはアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル若しくはプロピルオキ
シカルボニル）；及び１種以上のアリールオキシ基（好
ましくはフェノキシ基）で置換されていることもできる
。

また、有機酸として、充分に可溶性の芳香族酸、例えば
置換された、好ましくは低級アルキル基で置換された安
息香酸を使用することもできる。

このような有機酸の例としては、蟻酸、酢酸、アクリル
酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ　−カプロン酸、
インカプロン酸、クロルプロピオン酸、クロトン酸、フ
ェニル酢酸、２−チエニル酢酸、３−チエニル酢酸、４
−エチルフェニル酢酸、グルタル酸、アジピン酸モノエ
チルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、オ
レイン酸、ステアリン酸、バルミチン酸、３−ヒドロキ
シプロピオン酸、３−メトキシプロピオン酸、３−メチ
ルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フェニル酪酸、３−
フェノキシ酪酸、４−エチル安息香酸、１−プロピル安
息香酸を挙げることができる。

しかしながら、ナトリウム塩として好ましくは酢酸ナト
リウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム又はジエチル
酢酸ナトリウムのうちの１種が用いられる。

また、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリメチル
アミン、プロピルアミン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルエタノー
ルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
メチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン
、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン及びベンジルア
ミンのような有機塩基を作用させることによって塩形成
を達成することもできる また、アルギニン、リシン、ブロカイン、ヒスチジン又
はＮ−メチルグルカミンの作用によって塩形成を達成す
ることもできる。

この塩形成は、水、エチルエーテル、メタノール、エタ
ノール又はアセトンのような溶媒又は混合溶媒中で実施
するのが好ましい。

塩は、採用した反応条件に応じて非晶質又は結晶の形で
得られる。

結晶質の塩は、好ましくは、遊離の酸と前記した脂肪族
カルボン酸の塩のうちの１種、好ましくは酢酸ナトリウ
ムとを反応させることによって製造される。

式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸による塩形成は、慣
用の条件下で実施される。

式（Ｉ）の化合物の随意のエステル化は、標準的な条件
下で実施される。一般に、この操作は式（Ｉ）の酸又は
官能性誘導体と次式ニ −Ｒｅ （式中、２はヒドロキシル基又は塩素、臭素若しくは沃
素のようなハロゲン原子を表わし、Ｒｅは導入されるべ
きエステル基（例えば前の誘導体とを反応させることに
よって実施される。場合によっては、アミン及び（又は
）オキシアミノ基が保護された化合物について、アミン
及びオキシアミノ基の保護基を除去する前にエステル化
な実施するのが有利である。

一般式（Ｉ）の化合物は、ブドウ球菌属、連鎖法菌属、
特にペニシリン抵抗性連鎖法菌属のようなダラム陽性の
菌に対して非常に良好な抗生活性を有する。ダラム陰性
の菌、特に大腸菌型菌、タレブシエラ属、サルモネラ属
及びプロテウス属に対するこれら化合物の有効性は特に
顕著である。

これらの特性によって、−形式（Ｉ）の化合物並びにそ
れらの製薬上許容できる酸付加塩は、感性の微生物によ
って誘発される病気の治療、特にブドウ球菌感染症、例
えばブドウ球菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性ブドウ球菌
感染症、膿皮症、腐敗性又は化膿性創傷、炭痕、フレグ
モーネ、丹毒、原発性又はインフルエンザ後の急性ブド
ウ球菌感染症、気管支肺炎、及び肺動脈化膿の治療にお
ける薬剤として用いるのに好適である。

また、これらの化合物は、大腸菌感染症及び関連感染症
、プロテウス、クレブシェラ及びサルモネラ菌によって
誘発される病気並びにダラム陰性菌によって誘発される
他の病気の治療における薬剤として使用することもでき
る。

本発明の主題はまた、薬剤、特に抗生薬剤としての、前
記式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸
の塩にもある。

本発明の主題は、より特定的には、薬剤としての、前記
式（Ｉ）において ・Ｒが１〜４個の炭素原子を有し且つ遊離の、エステル
化された又は塩形成されたカルボキシル基、アミノ基及
びハロゲン原子から選択される１種以上の基で随意に置
換された直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である化合物 並びに ・Ｒ３が次式： の基である化合物 にある。

本発明の主題は、特に、薬剤として、特に抗生薬剤とし
ての、下記の実施例の項に記載した化合物、即ち； ・７−［（Ｅｌ−３−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）［（Ｚ）−（メトキシイミ
ノ）１アセチル］アミノ１−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０］オクタ
−２−エン−３−イル１−２−プロペニル］チェノ（２
，３−ｂｌピリジニウム；・７−［（Ｅ）−３−［＜６
Ｒ，７Ｒ）−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［（Ｚ）−［（ジフルオルメトキシ）イミノ］１アセチ
ル］アミノ１−２−カルボキシ−８−才キソー５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］］オクター２−エン
ー３−イル１−２プロペニル］チェノ［２，３−ｂｌピ
リジニウム 並びにそれらとアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグ
ネシウム、アンモニア、有機アミノ塩基、酸との塩、場
合によりそれらの分子内塩及びそれらの容易に分解し得
るエステルにある。

本発明は、前記の少なくとも１種の薬剤を活性成分とし
て含有する製薬組成物にも及ぶものである。

これらの組成物は、経口、直腸経路又は非経口で、そし
て特に筋肉経路又は皮膚及び粘膜上への局所適用のよう
な局部経路で投与することができる。

式（Ｉ）の化合物及び特にＡが分解し得るエステルであ
る化合物は、経口投与することができる。

本発明に従う組成物は固体状であっても又は液状であっ
てもよく、人の薬剤に通常用いられる製薬上の形、例え
ば無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用
製剤、軟膏、クリーム、ゲル剤であってよい。これらは
慣用の方法に従って製造される。１種以上の活性成分を
、これら製薬組成物に一般に用いられる賦形剤、例えば
タルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン
酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒク
ル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、
グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保
存剤と共に添加することができる。

これらの組成物は特に、処方箋に応じて適宜なビヒクル
、例えば発熱性物質を含まない無菌水中に溶解させるこ
とが意図される粉末の形で存在させることができる。

投与薬量は、治療すべき病気、対象とする患者、投与経
路及び使用する化合物に応じて変化し得る。例えば例１
に記載した化合物をヒトに経口投与する場合には１日に
つき０．２５０　ｇ〜４ｇの範囲であることができ、ま
た、筋肉経路の場合には１日につき０．５００　ｇ〜１
ｇを３回で投与することもできる。

式（Ｉ）の化合物はまた、外科用具の殺菌剤として使用
することもできる。

最後に、前記式（ｆｆｌ）においてＲ’＋がアミノ基保
護基である化合物も、新規の産業上の化合物としての本
発明の化合物である。

下記の実施例に記載した化合物に加えて、式（Ｉ）にお
いて置換基Ｒ，、Ａ及びＲが以下に示すものである化合
物も、本発明の構成範囲内で得ることのできる化合物で
ある： 式（■）、の化合物は文献中、特に英国特許筒２、１３
４．５２２号に記載されており、また、慣用の方法に従
って製造することもできる。このような化合物の分離方
法は、下記の実験の項に記載されている。

［実施例］ 以下の実施例は、本発明を単に例示するためのものであ
り、その範囲を何ら限定するものではない。

′：！ＪＬＡ：　７−［（Ｅ）−３−［（６Ｒ，７Ｒ）
−２−［（ジフェニルメトキシ）カルボニル１−７−［
［［（Ｚ　）−（メトキシイミノ）］−［２−［（トリ
フェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル
コアミノ１−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４，２，０］］オクター２−エンー３−イル］−２ブ
ロペニルコチェノ［２，３−ｂ　］ピリジニウムヨーシ
ト （６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｚ）−３−クロル−１−プロ
ペニル］−７−［［［（Ｚ　）−（メトキシイミノ）１
［２−［（トリフェニルメチル）アミノ１−４−チアゾ
リル］アセチル］アミノ１−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，Ｏ］］オクター２−エンー２
−カルボン酸ジフェニルメチル１０３３ｇと沃化カリウ
ム５４２ｍｇとを無水アセトン２２ｃｒｔ＋’中に含有
させた混合物を１時間１０分撹拌した。

溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取り出した。有
機相を０．２Ｎチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、溶媒を乾
燥させ、蒸発させた。残渣にチェノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン３３４μ℃及び無水ジメチルスルホキシド３．２　
ｃ　ｒｄを添加し、１時間１５分撹拌した。この反応媒
体を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水
で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカを
用いたクロマトグラフィー（溶出液は塩化メチレンとメ
タノールとの比９５；５の混合物及び次いで９２：８の
混合物）にかけて、目的化合物２５９ｍｇが得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（Ｊ、　、２５０ＭＨｚ、　ｐ
ｐｍ　）　　：３．７０　　　　　：　　ＣＨ２５ ４、口５　　　　　　　　　：　　　　ＯＭｅ５．６５
　　　　　：　　ＣＨ，Ｎ” ６．５８及び？、１９：　　エチレン系ＥΔ　Ｊ→１６
　Ｈｚ６、７０　　　　　：　　チアゾールのＨ６督 ６．９８　　　　　：　　ＣＯＯ−ＣＨ７，０２−７，
０４：　　芳香族 ６．８７及び７．０：ＮＨ ７，６６：　　Ｈ３ ８，８１：　　Ｈ２ ８，０３’　　　：　　Ｈｓ縮合複素環８．８１　　　
　　　　　：　　　Ｈ４９，９６：　　　Ｈｔ 工」Ｌ旦：　７−［（Ｅ）−３−［（６Ｒ，７Ｒ）−７
−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（Ｚ）−（メ
トキシイミノ）１アセチル］アミノ］−２−カルボキシ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０］］オクター２−エンー３−イル１−２プロペニル］
チェノ［２，３−ｂ］　ピリジニウムヨーシト前の工程
で得られた生成物１５０ｍｇを６６％蟻酸２ｃｒ１１′
中に溶解させ、７０℃に４５分間加熱した。溶媒を減圧
下で蒸発させ、残渣をエーテル中で粉状にし、濾過し、
エーテルで洗浄して、目的化合物９４ｍｇが得られた。

こうして得られた生成物５１ｍｇを６６％蟻酸０．２５
ＣｒｒＩｌ中に取り出し、６０℃に１時間３０分加熱し
た。冷却後、脱イオン水０．２５ｃｒ＋ｆを添加し、エ
チルエーテルで洗浄した。水溶液を蒸発乾固させ、無水
エタノールで数回取り出した。形成した結晶を単離し、
遠心分離によってエタノールで洗浄した。目的化合物３
０ｍｇが得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ１２５０ＭＨｚ、　ｐｐｍ
　）　　：６、７３　　　　　：　　チアゾールのＨ５
５，８：Ｈｔ（セフェム、Ｊ　＝　５Ｈｚ）５．２　　
　　　　：　　Ｈ，Ｊ　＝１６Ｈｚ　＝ΔＥ３．６７　
　　　　：　　ＣＨ，Ｎ” 一アザビシクロ　４．２．０　　オクタ−２−エシー２
−カルボキシレート　　　　声 二丘五：　　（６Ｒ，７Ｒ）−（３−クロルメチル）−
７−［［［（Ｚ）−（ジフルオルメトキシ）イミノ］−
［２−［（トリフェニルメチル）アミノ１−４−チアゾ
リル］アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０１オクタ−２−エン−２−
カルボン酸ジエチルメチル （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（クロルメチル）−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］］オクター２−エンー２−カルボン酸ジフェニルメチ
ル塩酸塩９４８．２　ｍ　ｇと［（ジフルオルメチル）
イミノ］−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−
４−チアゾリル］酢酸１．１０８　ｇとを塩化メチレン
２１ｃｒｒｒ中で撹拌して混合し、ジイソプロピルカル
ボジイミド３６２．３μρを滴下した。周囲温度におい
て３０分間撹拌した。

この反応混合物を減圧下で最高３０℃において蒸発乾固
させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶
出液は塩化メチレンと酢酸エチルとの比９７：３の混合
物）にかけた。目的化合物１．５０６ｇが単離された。

ＮＭＲスペクトル（ｃＤＣｊｓ　、２５０ＭＨ２，ｐｐ
ｍ　）　　：６．６８（ｓ）　　　：　　チアゾールの
Ｈａ６．７８　　　　：　　０ＣＨＦｚ（ｔ、　Ｊ＝７
２１’１ｚ）５．９５　　　　：　　Ｈｙ（ｄ、　Ｊ　
＝　５Ｈｚ）５．１０　　　　：　　Ｈａ（ｄ、　Ｊ　
＝　５Ｈｚ）４．４０　　−　　：　　　−Ｃｉｉ２−
Ｃｆｆｉ（ＪＡＢ＝　　１２Ｈｚ）６．９７　　　　：
　　　ＣＯ□Ｃ！ｌ！φ２：丘Ｂ　：　［［（６Ｒ，７
Ｒ）−７−［［［（Ｚ）−［（ジフルオルメトキシ）イ
ミノ１１−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ１−
４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（ジフェ
ニルメトキシ）カルボニル］−８−オキソー５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］］オクター２−エンー
３−イル］メチル］トリフェニルホスホニウムヨーシ ト無水メチルエチルケトン２０２ｃｒｒｆ中に前の工程
で得られた生成物１．４６７ｇ及び乾燥沃化ナトリウム
１．２５５ｇを含有させた混合物を周囲温度において１
時間撹拌した。減圧下で最高３０℃において乾固させた
後に、残渣を酢酸エチル８２Ｃｒｒｒで取り出した。有
機相を０．５Ｎチオ硫酸ナトリウムで洗浄溶液し、次い
で水で洗浄し、得られた沃素誘導体溶液を乾燥させた。

これにトリフェニルホスフィン９１５ｍｇを添加し、２
０分間撹拌し、減圧下で乾固させた。残渣をエーテル６
０ｃｒｒｒ中で粉状にし、１５分間撹拌し、分離して、
目的化合物１．７４ｇが得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊｘ　、　２５０ＭＨｚ、　
ｐｐｍ　）　　：６．４９　　：　　チアゾールのＨ２ Ｓ、７８　　：　　　０Ｃｊｌ！Ｆ、（ｔ、　　Ｊ　＝
７２Ｈｚ）５．９１　　：　　Ｈ，（ｄｄ、Ｊ＝５及び
５Ｈｚ）５．０７　　：　　Ｈａ　（ｄ、　　Ｊ　＝５
Ｈｚ　）６．８７　　：　　　ＣＯ□Ｃ■φ２ 二互工：　　（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｚ）−３−クロ
ル−１−プロペニル］−７−［［［（Ｚ　）−［（ジフ
ルオルメトキシ）イミノ］ｌ−［２−［（１−リフェニ
ルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミ
ノ１−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］］オクター２−エンー２−カルボン酸ジフェニ
ルメチ ル程Ｂにおいて得られた生成物７９９．６　ｍ　ｇをク
ロロホルム８．５　ｃ　ｒｄと混合し、水５．８　ｃ　
ｇ及び次いでＩＮ水酸化ナトリウム０．７８　ｃ　ｒｒ
ｒを添加し、この全体を５分間撹拌した。塩化ナトリウ
ムの存在下でデカンテーションした後に、水相をクロロ
ホルムで抽出し、有機相を再び一緒にし、水で洗浄し、
乾燥させ、濾過した。炉液に少量の硫酸マグネシウム及
び５０〜５５％クロルアセトアルデヒド水溶液０．５１
ｃｒ＋ｆを添加し、周囲温度において３時間撹拌した。

濾過し、蒸発乾固させた後に、残渣をシリカを用いたク
ロマトグラフィー（溶出液は塩化メチレンとエチルエー
テルとの比９７：３の混合物）にかけて、目的化合物１
４５ｍｇが得られた。

ＮＭＲスペクトルＣＧＤＣ１，、２５０ＭＨｚ、　ｐｐ
ｍ　）　　：６．６８及び６．９３：　　チアゾ−ＪＬ
’（７）　Ｈｓ及びｏｃ■φ。

５．９３　　　　　：　　ｃｉｓセフェムのＨ，（Ｊ　
＝　５Ｈｚ）：　　ｃｉｓセフェムのＨ６ ３，３１〜３．４８　　：　　ＣｊＣ■＊−ＣＨ及びＳ
−ＣＨ３Ｉ、２５〜７．３５　７　　フェニル 工程Ｄ　：　７−［（Ｅ）−３−［（６Ｒ，７Ｒ）−７
−［［［（Ｚ　）−［（ジフルオルメトキシ）イミノ］
］−［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チ
アゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（ジフェニルメ
トキシ）カルボニル］−８−オキソー５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，Ｏ］］オクター２−エンー３−イ
ル］−２プロペニル］チェノ［２゜３−ｂ］ピリジニウ
ムヨーシト 無水アセトン５ｃｒｒｆ中に工程Ｃにおいて得られた生
成物３０３ｍｇと沃化カリウム２５２ｍｇとを含有させ
た混合物から出発して、工程Ｂにおけるように操作を実
施して、沃素化誘導体３２７ｍｇが得られた。これにチ
ェノ［２，３−ｂｌピリジン２２７ｍｇ及び無水アセト
ニトリル２．５ｃｒｒｆを添加し、次いで周囲温度にお
いて１時間撹拌し、最後に蒸発乾固させた。残渣をシリ
カを用いたクロマトグラフィー（溶出液は初めに塩化メ
チレンとエチルエーテルとの比９：１の混合物、次いで
塩化メチレンとメタノールとの比９５：５の混合物）に
かけて、目的化合物９５ｍｇが単離された。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊａ　、６０　ＭＨｚ％り１
１Ｎ＋１　）　　：６．７５　　：　ＱＣ■Ｆ２（ｔ、
　　Ｊ＝　７２Ｈｚ）５．９２　　：　ｃｉｓセフェム
のＨ１５，１０：　ｃｉｓセフェムのＨ６ ６，６：　＝ＣＨ−ＣＨＩ　（ｄ、ｔ　Ｊ＝７及び１５
Ｈ２）５．６６　　ニーＣ■、Ｎ＋ １里上：　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）［（Ｚ）−［（ジフルオルメトキシ）
イミノ］］アセチル］アミノ１−８−オキソ−３−［（
Ｅ　）−３−［７−［チェノ　［２，３−ｂ］ビリジニ
第１−１−プロペニル］−５−チアー１−アザビシクロ
［４，２，Ｏ］］オクター２−エンー２−カルボキリレ
ートの工程で得られた生成物１１０ｍｇを、アニソール
１０％を含有するトリフルオル酢酸３．５ｃｒｒｒと共
に１５分間撹拌した。不溶性部分を濾過し、炉液を激し
く撹拌したイソプロピルエーテル３５ｃｒｒｒ中に直接
流下させた。遠心分離した後に、イソプロピルエーテル
で２回洗浄し、この際その都度残渣を粉状にし、遠心分
離した。減圧下で乾固させた後に、目的化合物６７ｍｇ
が得られた。生成物６０ｍｇについて、アセトニトリル
２０％を含有する水を用いて高速液体クロマトグラフィ
ー（カラム：リクロソルブ（１ｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）Ｒ
Ｐ　１Ｂ）を実施した。凍結乾燥させた後に、生成物２
２ｍｇが得られた。

ＮＭＲスペクトル（０ＭＳＯ１２５０ＭＨｚ　％ｐｐｍ
　）　　：６．９９：チアゾールのＨ。

７、　ｔｏ　：　−０ＣＨＦｚ　（ｔ、　Ｊ　＝　７２
Ｈｚ）？、４　ニーＣＨ＝ＣＩ−ΔＥ　　（ｄ、ｔ　　
Ｊ　＝　１５Ｈｚ）５．９１　：　　　　　　　　　（
ｄ、ｔ　　Ｊ＝　１５及び７Ｈｚ）チル　アミノ　−８
−オキソ−３−Ｅ−３−７−チェノ　２．３−　ｂ　　
ピリジニオ−に丘五：　７−［（Ｅ）−３−［（６Ｒ，
７Ｒ）−２−［（ジフェニルメトキシ）カルボニル１−
７−［［［（Ｚ　）−（メトキシイミノ）］−［２−［
（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］ア
セチルコアミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］］オクター２−エンー３−イル１
−２プロペニル］チェノ［２，３−ｂ］ピリジニウムテ
トラフルオル硼酸塩 テトラフルオル硼酸銀１．３３１ｇと塩化メチレン４０
ｃポとを混合し、次いで（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｚ）
−３−クロル−１−プロペニル１−７−［［［（Ｚ　）
−（メトキシイミノ）］−［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ１−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］］オクター２−エンー２−カルボン酸ジフェニルメチ
ル３３６６ｇと塩化メチレン３８ｃｒｒ？とチェノ［２
，３−ｂ］　ピリジン１．０５ｃｒｒｒとから成る混合
物を添加した。２０℃において３時間２０分混合し、濾
過した後に、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカを用いたク
ロマトグラフィー（溶出液は塩化メチレン及び次いで塩
化メチレンとメタノールとのメタノール２．４．６及び
８％を含有する混合物）にかけた。最後に、目的化合物
２．　ＯＯ４ｇが得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ、　、３００ＭＨｚ、　ｐ
ｐｍ　）　　：３．６７　　　　　：　　ＳＣＨ，−Ｃ
＝Ｃ４，０３：　　Ｎ−０−ＣＨｓ（ｓ） ５．０３　　　　　：　　Ｈａ　　（ｄ、　Ｊ　＝　５
　Ｈｚ）５．９３　　　　　：　　Ｈｔ（ｃｉｓ）　　
（ｄｄ、　Ｊ＝５　Ｈｚ）５．３３　　　　　：　　Ｎ
”ＣＨ２−ＣＨｚ（ｄ、　　Ｊ＝７　Ｈｚ）６．２７　
　　　　：　　Ｎ”ＣＨ，−ＣＨｚ（ｔｄ、　Ｊ＝７及
び１６　Ｈｚ） ７、１６　　　　　：　　＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＪ”
　（ｄ、　Ｊ＝　１６Ｈｚ）６．９７　　　　　：　　
Ｃ０ａＣＨＰｈｚ　（ｓ）６、６９　　　　　：　　チ
アゾールのＨＩＩ（Ｓ）６．８（１：　　　ＮＨＣＨ（
ｄ） ７．０４　　　　　　　：　　　ＮＨＣＰｈｓ　　（ｓ
）７．２〜？、４　　：　　ＣＰｈ、及びＣＨＣＰｈｚ
　（Ｉｎ）７、６２　　　　　：　　チェノピリジニウ
ムのＨ３（ｄ、　Ｊぢｓ　Ｈ２） ７、７４　　　　　：　　チェノピリジニウムのＨ２（
ｄ、　Ｊ　＝　６　Ｈｚ　） ７、９３　　　　　：　　チェノピリジニウムのＨ５（
ｄｄ、　Ｊ　＝　　６及び８　Ｈ２）８、７４　　　　
　：　　チェノピリジニウムのＨ４（ｄ、　Ｊ　＝　８
　Ｈｚ　） ９、１０　　　　　：　　チェノピリジニウムのＨ８（
ｄ、　Ｊ　＝　８　Ｈｚ　） 二丘上：　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）［（Ｚ）−（メトキシイミノ）］アア
セチルアアミノ１−８−オキソ３−［（Ｅ　）−３−［
７−［チェノ　［２，３−ｂ］　ピリジニオ］−１−プ
ロペニル１−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
コオクター２−エンー２−カルボキシレート（分子内 塩） 工程Ａにおいて得られた生成物を、水３３％を含有する
蟻酸２Ｔｃｒｒｒ中に溶解させて７０℃の洛中に２時間
置き、次いで蒸発乾固させた。残渣をエタノールと水と
の混合物によって取り出し、次いで再び蒸発乾固させた
。残渣をエーテルを用いて粉状にし、濾過した。生成物
を１Ｍトリエチルアミン炭酸塩水溶液２．５　ｃ　ｇ及
びアセトニトリル２、５　ｃ　ｒｄ中に溶解させた。生
成物について、高速液体クロマトグラフィー（カラム：
リクロソルブＲＰ１８）（溶出液はアセトニトリルと水
との比５：９５．１０：９０．１５：８５及び２０　：
　８０の混合物）を実施した。目的化合物０．６５２ｇ
が凍結乾燥した形で単離された。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ１３００ＭＨｚ、　ｐｐｍ
　）　　：３．８２　　　　　：　　Ｎ−０−ＣＨ，Ｃ
（ｓ）５．０４　　　　　：　　Ｈａ　　（ｄ、　Ｊ　
＝　４．５　Ｈｚ）５．５９　　　　　：　　Ｈｔ（ｃ
ｉｓ）　　（ｍ）５．５８　　　　　：　　Ｎ”Ｃ１，
−ＣＨｚ５．８７　　　　　：　　Ｎ”ＣＨｚ−ＣＨ−
（ｔ、　ｄ）７．３８　　　　　：　　＝Ｃ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ２Ｎ”　（ｄ、　Ｊ＝　１７Ｈｚ）６、７３　
　　　　：　　チアゾールのＩ（ｓ　（ｓ）９．３７　
　　　　　　：　　　ＮＨＣＨ（ｄ）９．２３　　　　
　：　　チェノピリジニウムのＨ３（ｄ）９．０６　　
　　　、　　チェノピリジニウムのＨ，（ｄ）８、１２
　　　　　：　　チェノピリジニウムのＨ４（ｔ）７、
８７　　　　　：　　チェノピリジニウムのＨａ　（ｄ
）８、２８　　　　　：　　チェノピリジニウムのＨ７
（ｄ）７．２３　　　　　：　　ＮＨ。

ＩＬ４： 下記の処方の注射用製剤を製造した： ・７−［（Ｅ）−３−［（６Ｒ，７Ｒ）−２−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）−［（Ｚ　）−（メトキシ
イミノ）１アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０］オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チェノ
［２，３−ｂ］ピリジニウム・・・５００ｍｇ ・無菌水性賦形剤・・・１回分が５ｃｒｒｆになるのに
充分な量 日　　の　　　ノゝ１　　の　γ　理−白・　石　　プ
ロ生体外活性、液状培地中における希釈性等量の無菌栄
養培地を分配した一連の試験管を作った。各試験管の中
に、次第に増加する量の被検化合物を分配し、次いで各
試験管に菌株を植え込んだ。インキュベーター中で３７
℃において２４又は４８時間インキュベートした後に、
最低抑止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃｒ＋ｆ）を測定する
ことのできる徹照法によって、成長抑止性を評価した。

下記の結果が得られた：

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒは水素原子又は６個までの炭素原子を有する
   直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル、アル
   キニル若しくはシクロアルキル基（これらの基はそれぞ
   れ、随意に置換されていてよい）を表わし、 Ｒ＿１は以下の基： ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   及び▲数式、化学式、表等があります▼ から選択され、 Ａは水素原子；等価のアルカリ金属、アルカリ土類金属
   、マグネシウム、アンモニウム若しくは有機アミノ塩基
   ；又は容易に分解し得るエステル基の残基を表わし、ま
   た、ＣＯ＿２ＡはＣＯ＿２−を表わすこともでき、 波線は基ＣＨ＿２Ｒ＿１がＥ又はＺ配置にあることがで
   きるということを示す｝ のｓｙｎ異性体化合物並びにそれらと無機又は有機酸と
   の塩。
2. （２）Ｒが１〜４個の炭素原子を有し且つ遊離の、エス
   テル化された又は塩形成されたカルボキシル基、アミノ
   基及びハロゲン原子から選択される１種以上の基で随意
   に置換された直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の一般式（
   I ）の化合物。
3. （３）Ｒ＿１が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であることを特徴とする特許請求の範囲第１又は２
   項記載の一般式（ I ）の化合物。
4. （４）次の名称： ・７−［（Ｅ）−３−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［（２
   −アミノ−４−チアゾリル）［（Ｚ）−（メトキシイミ
   ノ）］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
   ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ
   −２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２
   ，３−ｂ］ピリジニウム；・７−［（Ｅ）−３−［（６
   Ｒ，７Ｒ）−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
   ［（Ｚ）−［（ジフルオルメトキシ）イミノ］］アセチ
   ル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
   −１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−
   ３−イル］−２−プロペニル］チエノ［２，３−ｂ］ピ
   リジニウム を有することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
   一般式（ I ）の化合物並びにそれらとアルカリ金属、
   アルカリ土類金属、マグネシウム、アンモニア、有機ア
   ミノ塩基、酸との塩、場合によりそれらの分子内塩及び
   それらの容易に分解し得るエステル。
5. （５）特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化
   合物の製造方法であって、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   及び▲数式、化学式、表等があります▼ から選択される化合物と次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ’＿１は水素原子又はアミノ基保護基を表わ
   し、 Ｒ’はＲについて特許請求の範囲第１項に示したもの又
   はヒドロキシル基保護基を表わし、Ａ’は水素原子又は
   容易に除去されるエステル基の残基を表わし、 Ｈａｌはハロゲン原子を表わす） の化合物とを反応させて次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物を得て、所望ならばこの式（III）の化合物を
   そのＥ若しくはＺ異性体に分割するか、又はＺ異性体を
   Ｅ異性体に転化させ、そして必要ならば式（III）の化
   合物に対して下記の反応： ａ）加水分解又はチオ尿素の作用によるエステル基、ア
   ミノ基保護基又はヒドロキシル基保護基の全部又は一部
   の分解； ｂ）カルボキシル基の塩基による塩形成又はエステル化
   ； ｃ）アミノ基の酸による塩形成 の１種以上を任意の順で実施することを特徴とする前記
   製造方法。
6. （６）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
   並びにそれらの製薬上許容できる酸から成る薬剤。
7. （７）特許請求の範囲第２〜４項のいずれかに記載の式
   （ I ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸か
   ら成る薬剤。
8. （８）特許請求の範囲第６又は７項記載の少なくとも１
   種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。
9. （９）新規の産業上の化合物としての、特許請求の範囲
   第５項記載の式（III）においてＲ’＿１がアミノ基保
   護基である化合物。