DE3587237T2 - 1-dethia 2-thia-cephalosporansaeure-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende zubereitungen. - Google Patents

1-dethia 2-thia-cephalosporansaeure-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende zubereitungen.

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DE3587237T2
DE3587237T2 DE85400218T DE3587237T DE3587237T2 DE 3587237 T2 DE3587237 T2 DE 3587237T2 DE 85400218 T DE85400218 T DE 85400218T DE 3587237 T DE3587237 T DE 3587237T DE 3587237 T2 DE3587237 T2 DE 3587237T2
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Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Derivate der 1- Dethia-2-thiacephalosporansäure, ein Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel sowie Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
  • In der französischen Patentschrift FR-2 505 840 sind Derivate der 2-Thiacephalosporansäure beschrieben, die in 3-Stellung Substituenten aufweisen, die von denen der Verbindungen der vorliegenden Anmeldung verschieden sind. Außerdem sind die Verbindungen des Stands der Technik weniger wirksam als die vorliegenden.
  • In der Monographie Medicinal Chemistry, 3. Auflage, Teil I, Seiten 75 und 77, ist der Bioisosterismus zwischen verschiedenen organischen Gruppen beschrieben.
  • Die vorliegenden Anmeldung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I',
  • worin bedeuten:
  • R' - ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen,
  • - Carboxymethyl oder 1-Carboxyethyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls verestert sind oder in der Salzform vorliegen, oder
  • - eine Phenylgruppe,
  • R'&sub1; a) eine Gruppe Z'-R'&sub2;, worin R'&sub2; eine Alkyl- oder Alkenylgruppse mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen und gegebenenfalls mit einem Halogen einer Aminogruppe, einer Cyanogruppe, einer freien, veresterten oder in die Salzform übergeführten Carboxygruppe oder einer Carbamoylgruppe substituiert ist, und Z' ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet,
  • wobei Z'-R'&sub2; ausgewählt ist unter:
  • oder
  • b) eine Gruppe Z'a-R'&sub3;, worin R'&sub3; eine Phenylgruppe und Z'a eine Methylengruppe, -CH&sub2;-S-, ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Selenatom oder eine Einfachbindung bedeutet,
  • wobei Z'aR'&sub3; aus gewählt ist unter
  • n'&sub2; die Zahlen 0 oder 1 und
  • A ein Wasserstoffatom, Ammonium, ein Alkalimetall, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls einschließlich Magnesium oder einer organischen Aminbase oder eine Veresterungsgruppe, wobei CO&sub2;A auch eine CO&sub2;-Gruppe bedeuten kann, sowie die Salze der Verbindungen der Formel I' mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Die Verbindungen der Formel I' können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen.
  • Zu den Bedeutungen für A gehören ein Äquivalent Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium. Hierzu gehoben von den organischen Basenbeispielsweise Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin und N-Methylglucamin.
  • Beispiele für leicht abspaltbare Veresterungsgruppen, für die A stehen kann, sind unter anderen die Gruppen Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl, α-Methoxyethyl, α- Ethoxyethyl, Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, t-Butylcarbonyloxymethyl, Hexadecanoyloxymethyl, Propionyloxyetnyl, Isovaleryloxyethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Propionyloxyethyl, 1-Butyryloxyethyl, 1-t-Butylcarbonyloxyethyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Hexadecanoyloxyethyl, 1-Propionyloxypropyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, Methoxycarbonyloxymethyl, 1-Acetoxybutyl, 1- Acetoxyhexyl, 1-Acetoxyheptyl, Phthalidyl, 5,6-Dimethoxyphthalidyl, t-Butylcarbonylmethyl, Allyl, 2-Chlorallyl, Methoxycarbonylmethyl, Benzyl oder t-Butyl.
  • Weitere Beispiele für Veresterungsgruppen, für die A stehen kann, sind unter anderen die Gruppen Methoxyethoxymethyl, Dimethylaminoethyl, Cyanomethyl, t-Butoxycarbonylmethyl, 2, 2-Ethylendioxyethyl, Cyanoethyl, 2,2-Dimethoxyethyl, 2-Chlorethoxymethyl, 2-Hydroxyethoxyethyl, 2,3- Epoxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methylaminoethoxymethyl, 2-Aminoethoxymethyl, 3-Methoxy-2,4- thiadiazol-5-yl, 2-Tetrahydropyranyl, 2-Methoxyprop-2-yl, 1-Hydroxyprop-2-yl, Isopropyl, Carbamoylmethyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, Acetylmethyl, 2-Methylthioethyl oder Thiocyanatomethyl.
  • Weitere Beispiele für Veresterungsgruppen, für die A stehen kann, sind unter anderen die Gruppen 2-Chlor-1-acetoxyethyl, 2-Brom-1-acetoxyethyl, 2-Fluor-1-acetoxyethyl, 2-Methoxy-1-acetoxyethyl, 2-Methyl-1-acetoxypropyl, 2- Acetoxyprop-2-yl, 1-Methoxyacetoxyethyl, 1-Acetylcarbonyloxyethyl, 1-Hydroxyacetoxyethyl, 1-Formylcarbonyloxyethyl, 1-(2-Thienyl)-carbonyloxyethyl, 1-(2-Furyl)-carbonyloxyethyl, 1-(5-Nitro-2-furyl)-carbonyloxyethyl, 1-(2-Pyrrolyl)-carbonyloxyethyl, 1-(Propionyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)-ethyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)-ethyl, 1-(Methoxyethoxycarbonyloxy)-ethyl, 1- (Allyloxycarbonyloxy)-ethyl, 1-(2,3-Epoxy)-propoxycarbonyloxyethyl, 1-(2-Furyl)-methoxycarbonyloxyethyl, 1-(2-Fluor)-ethoxycarbonyloxyethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)-propyl, (2-Methoxycarbonyloxy)-prop-2-yl, (Methoxycarbonyloxy)-chlormethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)-2- chlorethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)-2-methoxyethyl und 1-(Methoxycarbonyloxy)-1-allyl. A kann ferner auch die Gruppe
  • bedeuten.
  • Die Verbindungen der Formel I' können ferner auch in Form von Salzen organischer oder anorganischer Säuren vorliegen.
  • Von den Säuren, mit denen die Aminogruppe(n) der Verbindungen I' in die entsprechenden Salze übergeführt werden können, sind unter anderen Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Ameisensäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure zu nennen.
  • Zu den Bedeutungen für A gehören insbesondere Estergruppen der Formel:
  • in der B ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe und D eine geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 15 C-Atomen und insbesondere 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, und insbesondere die Estergruppen, bei denen B ein Wasserstoffatom oder Methyl oder Ethyl und D Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy bedeutet.
  • Zu den Bedeutungen von A gehören ferner Gruppen der Formel
  • in der Rx Wasserstoff, Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, oder Halogen, insbesondere Chlor, und Ry Wasserstoff, Halogen, Aryl, insbesondere Phenyl, das gegebenenfalls mit Methyl, Methoxy oder Halogen substituiert ist, oder gegebenenfalls mit Acyloxy, Alkoxycarbonyl oder Halogen substituiertes Alkyl bedeuten.
  • Von den Bedeutungen von A ist ferner die Gruppe
  • zu nennen, in deren Formel Rx die oben definierte Bedeutung besitzt und alc&sub1; und alc&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen.
  • Von den Bedeutungen für R' sind Methyl, Carboxymethyl und 1-Methyl-1-carboxyethyl bevorzugt, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls verestert und in entsprechende Salze übergeführt sind.
  • Von den Bedeutungen von R'&sub1; sind folgende Gruppen bevorzugt:
  • Von den Verbindungen der Formel I' wie oben definiert sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in deren Formel R' ein Wasserstoffatom oder Methyl oder Allyl darstellt und R'&sub1; eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist unter Methoxymethyl, Pyridinylthio, Pyridinyl, Phenyl, Phenylthio und Thienopyridinium, die gegebenenfalls mit Methyl, Cyclopropyl, Nitro, Chlor oder Methoxy substituiert sind, Phenylselenyl, Methylthio oder Ethylthio, das gegebenenfalls durch Carboxy, Ethoxycarbonyl oder Amino substituiert ist, Ethyl, Isopropyl, Methyltetrazolylthio, Methyl- oder Thiomethylthiadiazolylthio, Methyloxadiazolylthio, Trimethylammoniummethyl, Pyridinium, das gegebenenfalls substituiert ist, oder Dihydropyridinium; ferner sind die Verbindungen bevorzugt, in deren Formel R'&sub1; eine Gruppe Z'a-R'&sub3; bedeutet, bei der. Z.'a ein Schwefelatom und R'&sub3; eine heterocyclische Arylgruppe mit 5 oder 6 Ringgliedern darstellt, die gegebenenfalls substituiert ist, oder wobei Z'a Methylen und R'&sub3; eine gegebenenfalls substituierte quaternäre Ammoniumgruppe bedeuten.
  • Ferner sind folgende Bedeutungen für R'&sub1; zu nennen: -S-CH&sub2;CO&sub2;H; -S-CH&sub2;CO&sub2;Et; -S-CH&sub2;-CO&sub2;tBu;
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die nachstehend in den Beispielen definierten Verbindungen in racemischer oder optisch aktiver Form und besonders:
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- (3-nitrophenylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicylco[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure, syn-Isomer;
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(4- nitrophenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2 carbonsäure, syn-Isomer;
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- [(1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)-thio]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, syn-Isomer;
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-4-thia- 1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, syn-Isomer;
  • - 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl] -methyl]-pyridinium, syn-Isomer;
  • - 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3yl]methyl]-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium, syn-Isomer;
  • - 6-[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2- carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methylthieno[2,3-c]pyrdinium, syn-Isomer;
  • - [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-2-carboxy-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-trimethylammonium, syn-Isomer;
  • - [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-4-cyclopropylpyridinium, syn-Isomer;
  • - 6-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl] -methyl]-7-methylthieno[2,3-c]pyridinium, syn-Isomer;
  • - 7-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-methyl]-thieno[2.3-b]pyridinium, syn-Isomer;
  • - [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxy)-iminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyllo[4.2.8]oct-2- en-3-yl]methylpyridinium, syn-Isomer;
  • - 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-methyl-(2-methylthio)]-pyridinium, syn-Isomer.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I' wie oben beschrieben, das gekennzeichnet ist durch
  • Behandlung einer Verbindung der Formel II',
  • worin R'&sub1;, A und n'&sub2; die obige Bedeutung besitzen, mit einer Säure der Formel IV'
  • worin R'p ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe und R''p eine Hydroxy-Schutzgruppe oder R' bedeuten,
  • oder einem funktionellen Derivat dieser Säure unter Erhalt einer Verbindung der Formel V',
  • die, wenn nötig oder wenn gewünscht, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterzogen wird:
  • a) Abspaltung aller oder eines Teils der Schutzgruppen durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder durch Einwirkung von Thioharnstoff;
  • b) Veresterung der Carboxygruppe(n) oder Überführung mit einer Base in Salze;
  • c) Überführung der Aminogruppe(n) mit einer Säure in die Salze;
  • d) Racematspaltung zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung;
  • d) Oxidation des Schwefelatoms in Position 2 des Isocephemrings.
  • Neben den oben angegebenen Gruppen kann die leicht abspaltbare Veresterungsgruppe A auch beispielsweise von einem Ester sein, der mit den Gruppen Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 2-Acetoxyethyl, 2-Propionyloxyethyl oder 2-Butyryloxyethyl gebildet ist.
  • Ferner sind die Gruppen 2-Iodethyl, β,β,β-Trichlorethyl, Vinyl, Allyl, Ethynyl, Propynyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Phenylethyl, Trityl, Diphenylmethyl, 3,4- Dimethoxyphenyl und 2-Trimethylsilylethyl zu nennen.
  • Ferner können die Gruppen Phenyl, 4-Chlorphenyl, Tolyl und t-Butylphenyl genannt werden.
  • Die Aminoschutzgruppe, für die R'p stehen kann, kann beispielsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, wie vorzugsweise t-Butyl oder t-Amyl, sein. R'p kann ferner auch eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Acylgruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeuten. Hierzu können niedere Alkanoylgruppen, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl genannt werden. R'p kann ferner auch eine niedere Alkoxygruppe oder niedere Cycloalkoxycarbonylgruppe, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl, ferner Benzoyl, Toluolyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Mesyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl oder eine Aralkoxycarbonylgruppe, wie Benzyloxycarbonyl, darstellen.
  • Die Acylgruppen können beispielsweise mit einem Chlor-, Brom-, Iod- oder Fluoratom substituiert sein. Beispiele hierfür sind Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Bromacetyl oder Trifluoracetyl.
  • R'p kann ferner auch eine niedere Aralkylgruppe, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenylbenzyl, Trityl, 3,4- Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl, bedeuten.
  • R'p kann ferner auch eine Halogenalkylgruppe, wie Trichlorethyl, darstellen.
  • R'p kann ferner auch Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, pt-Butylbenzoyl, Phenoxyacetyl, Capryloyl, n-Decanoyl, Acryloyl oder Trichlorethoxycarbonyl bedeuten.
  • R'p kann ferner auch Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen bedeuten.
  • Die oben gegebene Auflistung ist nicht einschränkend; es ist offensichtlich, daß auch andere Aminoschutzgruppen, wie sie insbesondere in der Peptidchemie bekannt sind, in gleicher Weise verwendet werden können.
  • Die Hydroxy-Schutzgruppe, für die R''p stehen kann, kann unter folgenden Gruppen ausgewählt werden: R''p kann eine Acylgruppe darstellen, beispielsweise Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Benzoylformyl oder p-Nitrobenzoyl.
  • Ferner sind als Beispiele hierfür Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, β,β,β-Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Methoxytetrahydropyranyl, Trityl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Trichlorethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl und Phthaloyl zu nennen.
  • In diesem Zusammenhang sind auch andere Acylgruppen zu nennen, wie beispielsweise Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl.
  • Weitere Beispiele sind Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Mesyl, Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, Capryloyl, Acryloyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die Verbindung der Formel II' mit einem funktionellen Derivat der Verbindung der Formel IV' behandelt. Dieses funktionelle Derivat kann beispielsweise unter den Halogeniden, den symmetrischen oder gemischten Anhydriden, den Amiden oder aktivierten Estern ausgewählt werden.
  • Beispiele für gemischte Anhydride sind zum Beispiel die mit Isobutylchlorformiat und die mit Pivaloylchlorid gebildeten gemischten Anhydride sowie die gemischten Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydride, die beispielsweise mit p-Toluolsulfonylchlorid hergestellt werden. Als Beispiele für aktivierte Ester können die mit 2,4-Dinitrophenol und mit Hydroxybenzothiazol gebildeten Ester genannt werden.
  • Beispiele für Halogenide sind das Chlorid und das Bromid.
  • Hierzu sind ferner das Säureazid und das Säureamid zu nennen.
  • Das Anhydrid kann in situ durch Einwirkung eines disubstituierten N,N-Carbodiimids, beispielsweise von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden.
  • Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid durchgeführt. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid, Aceton oder Dimethylacetamid verwendet werden.
  • Wenn ein Säurehalogenid verwendet wird und allgemein dann, wenn im Verlauf der Reaktion ein Halogenwasserstoffmolekül freigesetzt wird, wird die entsprechende Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Triethylamin, Pyridin, Morpholin oder N-Methylmorpholin durchgeführt.
  • Die Temperatur für diese Reaktion ist allgemein unter oder gleich Raumtemperatur.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden die Verbindungen der Formel IV' in reaktive Derivate, wie Chloriminiumhalogenide, umgewandelt, die durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV' mit Halogenierungsmitteln wie Phosgen, Oxalylchlorid oder Thionylchlorid hergestellt werden können. Es können auch Komplexe mit Dialkylsulfaten, vorzugsweise Dimethylsulfat, hergestellt werden.
  • Die Verfahrensbedingungen für diese Umsetzungen sind dem Fachmann bekannt. Solche Reaktionen sind beispielsweise in der französischen Patentschrift FR 2 ?73 338 beschrieben.
  • Je nach den Bedeutungen von R'p, R''p und A können die Verbindungen der Formel IV' gegebenenfalls Verbindungen der Formel I' darstellen.
  • Die Verbindungen der Formel IV' stellen Verbindungen der Formel I' dar, wenn R'p ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R''p keine Hydroxy-Schutzgruppe, die abgespalten werden soll, bedeutet, wie beispielsweise 1-Methoxyethyl, und wenn A von den leicht abspaltbaren Veresterungsgruppen keine Gruppe bedeutet, die abgespalten werden soll.
  • In den übrigen Fällen dient die Einwirkung eines oder mehrerer Mittel zur Hydrolyse oder zur Hydrogenolyse oder von Thioharnstoff auf die Verbindung der Formel IV' zur Abspaltung der Gruppe R'p, wenn diese eine Amino-Schutzgruppe darstellt, zur Abspaltung der Gruppe R''p, wenn diese von R' verschieden ist, und/oder zur Abspaltung der Gruppe A, wenn diese, von den leicht abspaltbaren Veresterungsgruppen, eine abzuspaltende Gruppe darstellt.
  • Es ist allerdings auch möglich, R'p abzuspalten, ohne zugleich die Substituenten R''p und A abzuspalten, wenn diese erhalten bleiben sollen.
  • Gleiches gilt auch beispielsweise, wenn A eine Veresterungsgruppe bedeutet, die erhalten bleiben soll, wie beispielsweise eine Propionyloxymethylgruppe.
  • Die Art der in all diesen Fällen einzusetzenden Reaktanten ist dem Fachmann wohl geläufig. Beispiele für solche Umsetzungen werden später im experimentellen Teil angegeben.
  • Im folgenden werden zur Abspaltung der verschiedenen Gruppen verwendbare Mittel aufgelistet, wobei die Aufzählung nicht erschöpfend ist.
  • Die Abspaltung der Gruppe R'p kann durch saure, basische oder unter Verwendung von Hydrazin durchgeführte Hydrolyse erfolgen.
  • Zur Abspaltung gegebenenfalls substituierter Alkoxygruppen und Cycloalkoxycarbonylgruppen, wie beispielsweise t-Pentyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl sowie von gegebenenfalls substituierten Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, Trityl, Benzhydryl, t-Butyl oder 4-Methoxybenzyl, wird vorzugsweise saure Hydrolyse angewandt.
  • Die vorzugsweise verwendete Säure kann unter Salzsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure ausgewählt werden. Es können jedoch auch andere anorganische oder organische Säuren Verwendung finden.
  • Die basische Hydrolyse wird vorzugsweise zur Abspaltung von Acylgruppen, wie Trifluoracetyl, herangezogen.
  • Die vorzugsweise verwendete Base ist eine anorganische Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Es können jedoch auch Magnesiumhydroxid, Bariumhydroxid oder Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, oder auch andere Basen verwendet werden.
  • Es können ferner auch Natriumacetat oder Kaliumacetat eingesetzt werden.
  • Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird vorzugsweise zur Abspaltung von Gruppen wie Phthaloyl herangezogen.
  • Die Gruppe R'p kann ferner auch durch das System Zink- Essigsäure (im Fall der Trichlorethylgruppe) abgespalten werden; Benzhydryl und Benzyloxycarbonyl werden vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators abgespalten.
  • Die Chloracetylgruppe wird durch Einwirkung von Thioharnstoff in neutralem oder saurem Medium abgespalten; dieser Reaktionstyp ist von Masaki, J.A.C.S. 90 (1968) 4508 beschrieben.
  • Es können ferner auch andere literaturbekannte Verfahren zur Schutzgruppenabspaltung herangezogen werden. Zu den bevorzugten Gruppen gehören Formyl, Acetyl, Ethoxycarbonyl, Mesyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl und Trityl. Die Gruppen Trityl und Chloracetyl sind besonders bevorzugt.
  • Die vorzugsweise eingesetzte Säure ist Trifluoressigsäure.
  • Die Abspaltung der Gruppe A oder R''p wird erforderlichenfalls unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt, wie sie vorstehend zur Abspaltung von R'p beschrieben wurden.
  • Hierzu kann, unter anderem, die saure Hydrolyse herangezogen werden, um gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Aralkylgruppen abzuspalten.
  • Man verwendet vorzugsweise eine Säure, die unter Salzsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgewählt ist.
  • Die anderen Gruppen, für die A oder R''p stehen können, können gewünschtenfalls nach dem Fachmann bekannten Verfahren abgespalten werden. Man arbeitet vorzugsweise unter milden Reaktionsbedingungen, das heißt, bei Umgebungstemperatur oder unter nur leichten Erwärmen.
  • Wenn beispielsweise R'p und A oder R''p abspaltbare Gruppen unterschiedlichen Typs sind, können selbstverständlich mehrere der oben aufgelisteten Agentien mit den Verbindungen der Formel IV' umgesetzt werden.
  • Die Überführung der Verbindungen in entsprechende Salze kann nach üblichen Verfahren erfolgen.
  • Die Salzbildung kann beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung in Form der Säure oder eines entsprechenden Solvats, beispielsweise des Ethanol-Solvats oder eines Hydrats dieser Säure, mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, durchgeführt werden. Es können ferner auch Salze von anorganischen Säuren, wie Trinatriumphosphat, Verwendung finden. Ferner können auch Salze organischer Säuren verwendet werden.
  • Als Salze organischer Säuren können beispielsweise die Natriumsalze aliphatischer gradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Carbonsäuren mit 1 bis 18 und vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen erwähnt werden. Dies aliphatischen Gruppen können durch ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen oder mit Arylgruppen substituiert sein, wie beispielsweise mit Phenyl, Thienyl oder Furyl, oder mit einer oder mehreren Hydroxygruppen oder einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, mit einer oder mehreren Carboxygruppen oder niederen Alkoxycarbonylgruppen, vorzugsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl, oder mit einer oder mehreren Aryloxygruppen, vorzugsweise Phenoxy.
  • Darüberhinaus können als organische Säuren ausreichend lösliche aromatische Säuren verwendet werden, wie beispielsweise Benzolsäuren, die vorzugsweise mit niederen Alkylgruppen substituiert sind.
  • Beispiele für solche organischen Säuren sind: Ameisensäure, Essigsäure, Acrylsäure, Buttersäure, Adipinsäure, Isobuttersäure, n-Capronsäure, Isocapronsäure, Chlorpropionsäuren, Crotonsäure, Phenylessigsäure, 2-Thienylessigsäure, 3-Thienylessigsäure, 4-Ethylphenylessigsäure, Glutarsäure, Adipinsäuremonoethylester, Hexansäure, Heptansäure, Decansäure, Ölsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, 3-Hydroxypropionsäure, 3-Methoxypropionsäure, 3-Methylthiobuttersäure, 4-Chlorbuttersäure, 4-Phenylbuttersäure, 3-Phenoxybuttersäure, 4-Ethylbenzolsäure und 1-Propylbenzolsäure.
  • Vorzugsweise werden allerdings als Natriumsalze Natriumacetat, Natrium-2-ethylhexanoat oder Natriumdiethylacetat eingesetzt.
  • Die Salzbildung kann ferner auch durch Einwirkung einer organischen Base vorgenommen werden, beispielsweise mit Triethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Propylamin, N,N- Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Methylamin, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin und Benzylamin.
  • Die Salzbildung kann ferner auch durch Einwirkung von Arginin, Lysin, Procain, Histidin und N-Methylglucamin erfolgen.
  • Diese Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethylether, Methanol, Ethanol oder Aceton, durchgeführt.
  • Die Salze werden je nach den angewandten Reaktionsbedingungen in amorpher oder kristalliner Form erhalten.
  • Kristallisierte Salze werden vorzugsweise durch Umsetzung der freien Säuren mit einem der oben erwähnten Salze aliphatischer Carbonsäuren hergestellt, vorzugsweise mit Natriumacetat.
  • Die Überführung der Verbindungen in entsprechende Salze durch anorganische oder organische Säuren geschieht unter üblichen Reaktionsbedingungen.
  • Die gegebenenfalls vorgenommene Veresterung der Verbindungen erfolgt unter üblichen Bedingungen. Allgemein wird die Säure der Formel I' mit einem Derivat der Formel
  • Z-Rs
  • umgesetzt, in der Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, und Rs die einzuführende Veresterungsgruppe bedeuten, wobei für Rs die obige, nicht erschöpfende Aufzählung gilt.
  • In bestimmten Fällen kann es vorteilhaft sein, die Veresterung an einer Verbindung vorzunehmen, deren Aminofunktion blockiert ist, bevor die Aminoschutzgruppe entfernt wird. Die gegebenenfalls vorgenommene Racematspaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel II' oder der Verbindungen der allgemeinen Formel V' kann mit Hilfe einer optisch aktiven Carbonsäure oder Sulfonsäure, wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Camphersulfonsäure oder Glutaminsäure, vorgenommen werden, wobei die Zersetzung des so erhaltenen Salzes mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydrogencarbonat, oder einer organischen Base, beispielsweise einem tertiären Amin wie Triethylamin, vorgenommen wird. Es können ferner auch gegebenenfalls optisch aktive Basen Verwendung finden.
  • Die gegebenenfalls durchgeführte Oxidation der Verbindungen der Formel IV' kann mit Sauerstoff, Peroxiden, Hydroperoxiden, Persäuren oder Wasserstoffperoxid durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft mit Licht sensibilisiert. Die genannten Reaktanten können im Gemisch mit organischen oder anorganischen Säuren vorliegen. Man verwendet vorzugsweise m-Chlorperbenzosäure. Die Reaktionsbedingungen hierfür sind dem Fachmann geläufig. Solche Reaktionsbedingungen sind beispielsweise in der französischen Patentschrift FR-2 387 234 angegeben.
  • Die Erfindung hat insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel A' zum Gegenstand,
  • worin A, R'&sub1; und n'&sub2; die oben angegebene Bedeutung besitzen und R'A eine freie oder mit einer ein- oder zweiwertigen Schutzgruppe geschützte Aminogruppe oder die folgende Gruppe bedeutet:
  • in deren Formel R'p und R''p die oben angegebene Bedeutung besitzen, das gekennzeichnet ist durch Behandlung einer Verbindung der Formel II'A,
  • mit einer Verbindung der Formel III'A,
  • worin Hal ein Halogenatom bedeutet und R'&sub1; und A die obige Bedeutung besitzen, unter Erhalt einer Verbindung der Formel A', die, wenn nötig oder wenn gewünscht, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterzogen wird:
  • a) Abspaltung eines Teils oder aller Schutzgruppen durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Einwirkung von Thioharnstoff;
  • b) Veresterung der Carboxygruppe(n) oder Überführung mit einer Base in Salze;
  • c) Überführung der Aminogruppe(n) mit einer Säure in Salze;
  • d) Racematspaltung zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung;
  • e) Oxidation des Schwefelatoms in Position 2 des Isocephemrings.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform des obigen Verfahrens wird die Aminogruppe, für die R'A stehen kann, mit einer Schutzgruppe wie Trityl oder Phthalimido geschützt.
  • Hal stellt vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom und vorzugsweise ein Chloratom dar.
  • A bedeutet vorzugsweise eine Alkylgruppe und besonders bevorzugt t-Butyl.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel III'A mit der Verbindung der Formel II'A erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer Aminbase, vorzugsweise Triethylamin, oder einer Base wie Lithiumcarbonat. Es kann jedoch auch in Gegenwart von Diazabicyclooctan gearbeitet werden.
  • Als Zwischenprodukte werden Verbindungen der Formel A' erhalten,
  • die gegebenenfalls isoliert werden können.
  • Die letzte Stufe besteht in einer Dehydratisierung, die beispielsweise mit einem Reagens wie Trifluoressigsäureanhydrid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphortriiodid, Methansulfonylchlorid, Diisopropylcarbodiimid, Sulfurylchlorid, N,N-Dimethylcarbamoylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Diphosphortetraiodid durchgeführt werden kann.
  • Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Pyridin.
  • Gegebenenfalls kann vor Erhalt des Zwischenprodukts A'i eine Vorläuferverbindung der Formel
  • isoliert werden, die allgemein in situ in die Verbindung der Formel Ai umgewandelt wird, die ihrerseits zur Verbindung A führt.
  • Das Verfahren kann ferner auch ausgehend von optisch aktiven Verbindungen der Formel IIA durchgeführt werden, die nach der belgischen Patentschrift BE 887 428 hergestellt werden.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III'A1,
  • in der Hal ein Halogenatom und R'u über ein Kohlenstoffatom gebundenes R'&sub1; bedeuten, wobei R'&sub1; und A die oben angegebene Bedeutung besitzen; das Verfahren ist gekennzeichnet durch Behandlung einer Verbindung der Formel R'uCHO mit einer Verbindung der Formel (Hal&sub1;)&sub2;CHCO&sub2;A in Gegenwart einer starken Base unter Erhalt einer Verbindung der Formel III'Ai,
  • worin Hal&sub1; ein Halogenatom bedeutet,
  • und Behandlung dieser Verbindung mit einem Halogenid unter Erhalt der angestrebten Verbindung der Formel III'A1.
  • Die Bedeutungen von R'u, die Gruppen R'&sub1; entsprechen, die über ein Kohlenstoffatom gebunden sind, entsprechen Gruppen Za-R&sub3;, worin Za eine Gruppe -(CH&sub2;)a-, eine Einfachbindung oder eine Gruppe -CH&sub2;-S- darstellt, wobei R&sub3; die oben angegebene Bedeutung besitzt oder Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls substituiert oder durch ein Heteroatom unterbrochen sind.
  • Die starke Base, in deren Gegenwart die Verbindungen der Formel R'uCHO mit den Verbindungen der Formel (Hal&sub1;)&sub2;CHCO&sub2;A umgesetzt werden, ist vorzugsweise Kaliumt-Butylat. Es können jedoch auch andere Basen wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid oder Butyllithium verwendet werden. Man arbeitet vorzugsweise in einem apolaren Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
  • Anschließend wird die Verbindung der Formel III'Ai mit einem Halogenid umgesetzt, das vorzugsweise ein Alkalimetallhalogenid wie Lithiumbromid ist.
  • Eine Variante des oben angegebenen Verfahrens kann ebenfalls angewandt werden. Sie besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • mit der Verbindung der Formel R'uCHO in Gegenwart eines Fluorids, beispielsweise eines Tetraalkylammoniumfluorids oder eines Alkalifluorids. Man erhält dann als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel
  • welche die Verbindung der Formel III'Ai liefert.
  • Die Verbindungen der Formel III'Ai können ferner auch direkt anstelle der Verbindungen der Formel IIIA für die Umsetzung mit den Verbindungen der Formel IIA eingesetzt werden. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel III'Ai mit den Verbindungen der Formel IIA geschieht vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, vorzugsweise in Gegenwart von Lithiumcarbonat.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Variante des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel A',
  • worin R'A, n'&sub2;, A und R'u die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • das gekennzeichnet ist durch Behandlung einer Verbindung der Formel II'A wie oben beschrieben mit einer Verbindung der Formel III'Ai wie oben beschrieben.
  • Die oben erläuterten anschließenden Verfahrensschritte (Abspaltung der Schutzgruppen, Veresterung, Salzbildung, Racematspaltung oder Oxidation) werden wie oben angegeben durchgeführt.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung mit der Formel III''A1,
  • worin Hal ein Halogenatom und R''u über ein Heteroatom gebundene Gruppen R'&sub1; bedeuten und R'&sub1; und A die oben angegeben Bedeutung besitzen; das Verfahren ist gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III''Ai
  • N&sub2;=CH-CO-CO&sub2;A (III''Ai)
  • mit einer Verbindung der Formel R''uHal unter Erhalt der angestrebten Verbindung der Formel III''A1.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens geschieht die Umsetzung der Verbindungen der Formel III''Ai mit den Verbindungen der Formel R''uHal in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol, vorzugsweise in Methylenchlorid, bei einer Temperatur in der Größenordnung von 0ºC bis Umgebungstemperatur.
  • Von den Verbindungen der Formel III''A1 sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in deren Formel R''u die Bedeutungen Z-R&sub2; und Za-R&sub3; besitzt, worin Za ein Heteroatom bedeutet.
  • Es ist festzuhalten, daß die Verbindungen der Formeln IIIA, III'A, III'A1 und III''A1 in zwei unterschiedlichen tautomeren Formen vorliegen können. So kann beispielsweise die Verbindung IIIA auch in der Form
  • vorliegen.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX,
  • worin R'A, A und n' 2 die obige Bedeutung besitzen und Rh eine gegebenenfalls substituierte quaternäre Ammoniumgruppe oder eine Gruppe S-R'h bedeutet, worin R'h eine gegebenenfalls substituierte carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe bedeutet, die Verbindungen der Formel I' entspricht, wenn R'A die Gruppe
  • darstellt,
  • das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder eine Verbindung der Formel R'h SH mit einer Verbindung der Formel VI
  • umsetzt, worin R'A, R&sub4;, A und n'&sub2; die obige Bedeutung besitzen und Hal&sub2; ein Halogenatom darstellt,
  • oder ein Amin oder ein Imin mit einer Verbindung der Formel VII
  • umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel IX erhalten wird, die, wenn nötig oder wenn gewünscht, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterzogen sind:
  • a) Abspaltung aller oder eines Teils der Schutzgruppen durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Einwirkung von Thioharnstoff;
  • b) Veresterung der Carboxygruppe oder Überführung mit einer Base in das Salz;
  • c) Überführung der Aminogruppe(n) mit einer Säure in Salze;
  • d) Racematspaltung zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung;
  • e) Oxidation des Schwefelatoms in Position 2 des Isocephemrings;
  • f) Abspaltung der Schutzgruppe von der Aminogruppe, wenn RA eine geschützte Aminogruppe bedeutet;
  • g) Behandlung mit einer Verbindung der Formeln IVa, IVb oder IVc unter den oben beschriebenen Bedingungen.
  • Man arbeitet vorzugsweise unter Verwendung des Natriumsalzes der Verbindung der Formel R'hSH.
  • Das Amin oder Imin, das mit der Verbindung der Formel VII umgesetzt wird, entspricht dem quaternären Ammoniumsalz, das gebildet werden soll; insbesondere dann, wenn eine Pyridiniumgruppe eingeführt werden soll, wird mit Pyridin gearbeitet. Man verfährt vorzugsweise in Gegenwart eines Anhydrids wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI wie oben definiert, das gekennzeichnet ist durch Behandlung einer Verbindung der Formel II'B,
  • worin R'A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel III'B
  • worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hal&sub3; ein Halogenatom und Gp eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeuten, unter Erhalt einer Verbindung der Formel VIII
  • und Abspaltung der Schutzgruppen von der Verbindung VIII unter Erhalt einer Verbindung der Formel VII',
  • die gegebenenfalls zunächst mit einem Oxidationsmittel behandelt oder einer Halogenisierungsreaktion unterzogen wird, wobei eine Verbindung der Formel VI erhalten wird,
  • Die bevorzugte Schutzgruppe für Gp ist Trimethylsilyl.
  • Hal&sub3; stellt vorzugsweise ein Chloratom dar. Die Schutzgruppe wird vorzugsweise in saurem Medium abgespalten, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure, nachdem die Umsetzung der Verbindungen IIB und IIIB unter den oben erläuterten Verfahrensbedingungen durchgeführt wurde. Die gegebenenfalls durchgeführten Oxidationsreaktionen werden ebenfalls unter üblichen Verfahrensbedingungen vorgenommen. Das Halogenierungsmittel ist vorzugsweise Tosyolchlorid in Gegenwart von Dimethylaminopyridin.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI,
  • worin R'A und CO&sub2;A die oben angegebene Bedeutung besitzen; das Verfahren ist gekennzeichnet durch Überführung einer Verbindung der Formel XII,
  • worin R'A das gleiche wie oben definiert und AXII ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe bedeuten,
  • in ein Derivat der Formel XIII, das eine reaktive Gruppe an der Hydroxygruppe aufweist,
  • worin R'A und AXII das gleiche wie oben definiert und RXIII den Rest einer reaktiven Gruppe bedeuten,
  • das man in Gegenwart einer Base mit Schwefelkohlenstoff behandelt, wobei die Verbindung der Formel XI erhalten wird.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform
  • - ist das Derivat, das die reaktive Gruppe für die Hydroxygruppe aufweist, Tosylchlorid;
  • - ist die Base, in deren Gegenwart mit Schwefelkohlenstoff umgesetzt wird, Natrium-bis(trimethylsilyl)amid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren wie oben definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel XII eingesetzt wird, in der R'A eine geschützte Aminogruppe darstellt, insbesondere mit t-Butoxycarbonyl.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren wie oben definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindung der Formel XIII einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterzogen wird:
  • - Abspaltung der Schutzgruppe von der geschützten Aminogruppe, für die R'A stehen kann, unter Erhalt einer entsprechenden Verbindung, in deren Formel R'A eine freie Aminogruppe darstellt, die nach den oben beschriebenen Verfahren in Verbindungen der Formel XIII umgewandelt wird.;
  • - Abspaltung der Gruppe AXIII nach üblichen Verfahren;
  • - Schutz der Gruppe -CO&sub2;H.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I' besitzen eine sehr hohe antibiotische Wirksamkeit gegenüber Grampositiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere Penicillinresistenten Staphylokokken. Ihre Wirksamkeit gegenüber Gramnegativen Bakterien, insbesondere den coliformen Bakterien, Klebsiella, Salmonellen und Proteusist besonders bemerkenswert.
  • Aufgrund dieser Eigenschaften sind die genannten Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel bei der Behandlung von durch empfindliche Keime hervorgerufenen Affektionen geeignet, insbesondere zur Behandlung von Staphylokokkeninfektionen, wie Staphylokokken-Septikämien, malignen Staphylokokkeninfektionen des Gesichts oder der Haut, Pyodermien, septischen oder eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten, primitiven oder postgrippalen Staphylokokkeninfektionen, Bronchopneumonien sowie Lungenentzündungen.
  • Die Verbindungen können ferner auch als Arzneimittel bei der Behandlung von Colibacillosen und Begleitinfektionen, bei Infektionen mit Proteus, Klebsiella und Salmonellen sowie anderen durch Gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionen verwendet werden.
  • Die vorliegene Erfindung betrifft entsprechend auch die Verbindungen der Formel I' wie oben definiert sowie ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren als Arzneimittel und insbesondere antibiotische Arzneimittel.
  • Von diesen Verbindungen der Formel I' betrifft die Erfindung ferner im einzelnen diejenigen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel und insbesondere antibiotische Arzneimittel, in deren Formel R' ein Wasserstoffatom, Methyl oder Allyl und R'&sub1; eine Gruppe bedeutet, die unter den Gruppen -S-CH&sub2;CO&sub2;H -S-CH&sub2;CO&sub2;Et -S-CH&sub2;-CO&sub2;tBu -S-CH&sub2;
  • ausgewählt ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen als Arzneimittel und insbesondere antibiotische Arzneimittel, und besonders:
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(3- nitrophenylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure, syn-Isomer;
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(4- nitrophenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure, syn-Isomer;
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, syn-Isomer;
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, syn-Isomer;
  • - 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3- yl]-methyl]-pyridinium, syn-Isomer;
  • - 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3- yl]-methyl]-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium, syn-Isomer, sowie noch bevorzugter folgende Verbindungen:
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, syn-Isomer;
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, syn-Isomer;
  • - 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3- yl]-methy]-pyridinium, syn-Isomer;
  • - 1-[[7-[2-(2-Aminothiazo1-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3- yl]-methyl]-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium, syn-Isomer;
  • - 6-[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3- yl]-methylthieno[2,3-c]pyridinium, syn-Isomer;
  • - [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-2-carboxy-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- yl]-methyl]-trimethylammonium, syn-Isomer;
  • - [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3- yl]-methyl]-4-cyclopropylpyridinium, syn-Isomer;
  • - [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3- yl]-methyl]-7-methyl-6-thieno[2,3-c]pyridinium, syn- Isomer;
  • - [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3- yl]-methyl]-thieno[2,3-b]pyridinium, syn-Isomer;
  • - [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxy)-iminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-methylpyridinium, syn-Isomer;
  • - 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3- yl]-methyl]-(2-methylthio)-pyridinium, syn-Isomer.
  • Die Erfindung erstreckt sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der oben definierten Arzneimittel enthalten. Diese Zusammensetzungen können bukhal, rektal, parenteral, intramuskulär oder lokal durch topische Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I' in der A eine abspaltbare Estergruppe wie Propionyloxymethyl bedeutet, können oral verabreicht werden.
  • Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Pomaden, Cremen oder Gele; diese Zusammensetzungen werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können in üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipientien eingebracht werden, wozu beispielsweise Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässerige oder nichtwässerige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel sowie etwa Konservierungsstoffe gehören.
  • Diese Zusammensetzungen können insbesondere in Form eines Pulvers vorliegen, das zur Auflösung in einem geeigneten Träger, beispielsweise in sterilem, apyrogenem Wasser, unmittelbar vor der Verwendung vorgesehen ist.
  • Die verabreichte Dosis hängt von der behandelten Erkrankung, der behandelten Person, der Verabreichungsweise sowie der betrachteten Verbindung ab. Sie kann beispielsweise beim Menschen für die in den Beispielen 23, 27, 28, 29, 33, 34 oder 53 beschriebenen Verbindungen bei oraler Verabreichung zwischen 0,250 und 4 g pro Tag betragen und bei 3 mal täglicher intramuskulärer Verabreichung zwischen 0,500 und 1 g liegen.
  • Die Verbindungen der Formel I' können ferner auch als Desinfektionsmittel für chirurgische Instrumente verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft ferner als neue technische Produkte die Verbindungen der allgemeinen Formel III'A,
  • in der R'&sub1;, A und Hal die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • die Verbindungen der Formel III'Ai,
  • in der R'u, Hal&sub1; und A die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • sowie die Verbindungen der Formel
  • in der R'&sub1;, A und n'&sub2; die oben angegebene Bedeutung besitzen und R'iA eine freie oder mit einer ein- oder zweiwertigen Schutzgruppe geschützte Aminogruppe bedeuten, sowie die Verbindungen der Formel XI.
  • Die Verbindungen der Formel IVb sind in der französischen Patentschrift FR-2 073 338 beschrieben oder können nach dem dortigen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IVc sind in der Publikation J. of Med. Chem. 25, No. 4 (1982), 457, beschrieben oder können nach dem dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IIA sind in der belgischen Patentschrift BE 894 795 beschrieben oder können nach dem dort angegebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel III'Ai sind in der Publikation J.O.C. 44, (25) (1983) 4741, beschrieben oder können nach dem dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die nachstehend in den Beispielen beschriebenen Verbindungen erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
    • Beispiel 1:
  • 7-[2-(2-Aminothiazo1-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-4-thia-3-methoxymethyl-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (cis, syn, racemisch).
    • Stufe A: Methoxyacetaldehyd
  • 100 ml Methoxyacetaldehyd-dimethyacetal, 100 ml Wasser und 3,2 ml konzentrierte Salzsäure werden zum Rückfluß gebracht, worauf mehrere fraktionierte Destillationen vorgenommen werden. Man erhält 8,7 g des angestrebten Produkts.
    • Stufe B: 2-Chlor-3-methoxymethyloxirancarbonsäure-1,1- dimethylethylester.
  • Ein Gemisch aus 2,106 g Methoxyacetaldehyd, 3,8 ml t-Butyldichloracetat und 25 ml Tetrahydrofuran wird auf - 20ºC abgekühlt. Dann werden innerhalb von 15 min 29 ml Kalium-t-butylat in Tetrahydrofuran (0,9 M/l) zugegeben, worauf 1 h 20 min im Kontakt belassen wird. Anschließend werden 25 ml Ether und 25 ml Wasser zugegeben, worauf mit Ether extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Natriumchloridgesättigtem Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des erhaltenen Rückstands an Kieselsäure unter Elution mit Methylenchlorid werden 1,44 g des Produkts erhalten.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-2-hydroxy-3-methoxymethyl-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • 1,38 g 2-Chlor-3-methoxymethyloxirancarbonsäure-1,1-dimethylethylester, 2,736 g 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin (cis, syn, racemisch), das nach dem in der belgischen Patentschrift BE 894 795 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, sowie 12 ml Dimethylformamid werden gemischt. Nach 10 min Kontakt werden 458 mg Lithiumcarbonat zugesetzt, worauf 2 h 50 min gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann in 100 ml Wasser und 60 ml Ethylacetat eingegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Ether wieder auf und erhält 3,058 g des angestrebten Produkts.
  • Analyse: C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub1;O&sub7;N&sub5;S&sub2;: 743,91
  • Berechnet: C % 61,35 H % 5,56 N % 9,41 S % 8,62
  • Gefunden: 61,1 5,7 8,9 8,4.
    • Stufe D: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido-]-8- oxo-3-methoxymethyl-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • 4,44 g Diphosphortetraiodid werden in 35 ml Pyridin suspendiert, worauf nach 5 min Rühren auf einmal 3,058 g 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-2-hydroxy-3-methoxymethyl-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0] octa-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester zugegeben werden; anschließend wird 2 h 40 min gerührt. Danach wird das Pyridin abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Ethylacetat wieder aufgenommen und filtriert; das Filtrat wird mit 50 ml 1N Salzsäure versetzt und kräftig gerührt. Nach Dekantieren der organischen Phase, Waschen mit Wasser und Trocknen wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung eines Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemischs (85 : 15) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert. Die interessierenden Fraktionen werden zur Trockne eingedampft und aus Methanol umkristallisiert, worauf 703 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
  • Analyse: C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub9;0&sub6;N&sub5;S&sub2;: 725,89
  • Berechnet: C % 62,88 H % 5,41 N % 9,65 S % 8,83
  • Gefunden: 62,7 5,4 9,6 8,8.
    • Stufe E: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-4- thia-3-methoxymethyl-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch).
  • 246 mg 7-[2-(2-Trityiaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido-8-oxo-3-methoxymethyl-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester werden in 1 ml Trifluoressigsäure gelöst und 50 min bei Umgebungstemperatur im Kontakt belassen. Anschließend werden 12 ml Isopropylether zugegeben, wonach der gebildete Niederschlag abfiltriert wird; man erhält 176 mg rohes Trifluoracetat, das in Ethanol gelöst wird. Nach Zugabe von 2 Tropfen Pyridin läßt man 1 h kristallisieren. Es werden 88 mg des angestrebten Produkts erhalten.
  • Analyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;0&sub6;N&sub5;S&sub2;: 427,46
  • Berechnet: C % 42,15 H % 4,01 N % 16,38 S % 15,00
  • Gefunden: 42,2 4,0 16,2 15,0.
    • Beispiel 2: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyaminoacetamido]-8-oxo-4- thia-3-methoxymethyl-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-oxid (cis, syn, racemisch). Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-methoxymethyl-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester-4-oxid.
  • 660 mg 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3-methoxymethyl-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester und 257 mg 85 %-ige m-Chlorperbenzoesäure werden in 9 ml Methylenchlorid gelöst, wonach 1 h gerührt wird. Nach Zusatz von Wasser und 2 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, worauf die organische Phase getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselsäure unter Elution mit einem Methylenchlorid-Methylacetat-Gemisch (1 : 1) werden 515 mg des angestrebten α-Isomers erhalten.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-4- thia-3-methoxymethyl-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-oxid (syn, cis, racemisch).
  • Es wird wie in Stufe E von Beispiel 1 verfahren, wobei 515 mg des oben erhaltenen Isomers und 2,1 ml Trifluoressigsäure eingesetzt werden; man erhält 168 mg des angestrebten Produkts.
  • Analyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;O&sub7;N&sub5;S&sub2;: 443,46
  • Berechnet: C % 40,63 H % 3,86 N % 15,79 S % 14,46
  • Gefunden: 40,7 3,9 15,5 14,2.
    • Beispiel 3: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- [(2-pyridyl)-thio-]-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch). Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-[(2-pyridyl)-thio-]-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-2- hydroxy-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • Herstellung von 2-Pyridylsulfenylchlorid (nach D.N. Harp et al., Synthesis 181 (1979).
  • 2,31 g 98 %-iges 2,2'-Dipyridyldisulfid in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff sowie 2 Tropfen Triethylamin werden unter Rühren auf 0ºC abgekühlt; anschließend werden innerhalb von 112 h bei 0ºC 1,489 g Sulfurylchlorid in Lösung in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff zugegeben, wonach 112 h bei 0ºC gerührt wird. Nach Abdekantieren der Lösung und Eindampfen unter vermindertem Druck zur Trockne werden 2,85 g instabiles Rohprodukt erhalten. Anschließend werden innerhalb 1/4 h 1,60 g 2-Pyridylsulfenylchlorid in 25 ml Methylenchlorid zu 1,70 g 3-Diazobrenztraubensäure-1,1-dimethylethylester in 50 mg Methylenchlorid zugegeben, wonach unter einer Inertatmosphäre 45 min bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Man erhält eine Lösung von 3-Chlor-3-(2-pyridyl)-thio-brenztraubensäure- 1,1-dimethylethylester, die auf einmal mit 5,81 g 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin und anschließend mit 1,5 ml Triethylamin versetzt wird. Nach 2 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird das unlösliche Material abgenutscht und das Filtrat auf 350 ml Wasser und 10 ml 2N Salzsäure gegossen. Nach Dekantieren und Waschen der organischen Phase mit Wasser wird mit Aktivkohle behandelt, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselsäure unter Elution mit einem Methylenchlorid- Ethylacetat-Gemisch (75 : 25) werden 4,22 g des angestrebten Produkts erhalten.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-[(2-pyridyl)-thio]-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • 395 mg des oben erhaltenen Produkts werden in Lösung in 5 ml Pyridin mit 556 mg Diphosphortetraiodid versetzt, worauf 2 h 30 min unter Inertatmosphäre gerührt wird. Nach Zusatz von 5 ml Ethylacetat und Abfiltrieren des unlöslichen Materials wird das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 25 ml Methylenchlorid wieder aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Verwendung eines Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemischs an Kieselsäure chromatographiert, wonach 106,5 g des angestrebten Produkts erhalten werden. F. = 160ºC.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- [2-pyridyl)-thio]-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch).
  • 237,3 mg des in Stufe B erhaltenen Produkts und 3 ml 66 %-ige Ameisensäure werden 2 h 30 min auf 60ºC gehalten. Nach Verdünnen mit 3 ml Wasser wird das unlösliche Material abgenutscht und das Filtrat bei 60ºC unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 6 ml Wasser wieder aufgenommen, nochmals eingedampft und zweimal mit 6 ml eines Acetonitril-Ethanol-Gemischs (1 : 1) behandelt, wobei jedes Mal zur Abtrennung des Wassers eingedampft wird. Man erhält 160 mg Produkt, das in 7 ml wasserfreiem Ether und 0,3 ml Acetonitril wieder aufgenommen wird. Nach 1 h Stehenlassen wird abgenutscht und mit Ether gewaschen, wonach 120 mg des angestrebten Produkts erhalten werden. F. 230ºC (unter Zersetzung).
  • IR-Spektrum (Nujol):
  • Fehlen von Tritylgruppen
  • Vorliegen von Lactam- C=O 1766 cm&supmin;¹
  • C=O 1663 cm&supmin;¹.
  • UV-Spektrum in EtOH
  • Max.: 335 nm
  • Max.: 299-300 nm
  • - in EtOH - HCl 0,1N:
  • Wendep.: 310 nm.
    • Beispiel 4: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- [4-nitrophenyl)-methylthio]-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-inethoximinoacetamido]-2- hydroxy-3-[(4-nitrophenyl)-methylthio-]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (syn, cis racemisch).
  • Es wird wie in Stufe A von Beispiel 3 verfahren, wobei 925 mg 4,4'-Dinitrobenzyldisulfid (beschrieben in Chem. Ber. 88 (1955) 1995), 2,75 mmol Chlor, 1,12 g Diazobrenztraubensäure-1,1-dimethylethylester, 1,23 g 3-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin (cis, syn, racemisch) und 0,77 ml Triethylamin eingesetzt werden. Man erhält 1,07 g des angestrebten Produkts.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(4-nitrophenyl)-methylthio]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (syn, cis, racemisch).
  • Es wird wie in Stufe B von Beispiel 3 verfahren, wobei 922 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts und 1,21 g Diphosphortetraiodid in 10 ml Pyridin eingesetzt werden. Nach Chromatographie werden 339 mg des angestrebten Produkts erhalten.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-8-oxo-3-[ (4-nitrophenyl)-methylthio-]4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct-2- en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch).
  • 200 mg des in Stufe B erhaltenen Produkts werden 3 h in 4 ml 66 %-iger wäßriger Ameisensäure gerührt. Danach wird abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Wiederauflösen in 10 ml Acetonitril und 5 ml Methanol wird die Lösung eingedampft und mit 5 ml Methylenchlorid und 1 ml Methanol versetzt. Die Suspension wird über Nacht gerührt und dann abgenutscht, worauf im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 103 mg des angestrebten Produkts.
  • UV-Spektrum in EtOH:
  • Wendep.: 233 nm E&sub1;¹ = 434
  • Wendep.: 257 nm E&sub1;¹ = 356 = 19600
  • Max.: 294 nm E&sub1;¹ = 353 = 19400.
    • Beispiel 5: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-8-oxo-3- (1-methylethyl)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch). Stufe A: 2-Chlor-3-(1-methylethyl)-oxirancarbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • 9,25 g t-Butyldichloracetat und 5 ml Isobutyraldehyd werden auf -20ºC abgekühlt und innerhalb von 20 min mit 50 ml einer 1M-Lösung von Kalium-t-butylat in Tetrahydrofuran versetzt. Nach Wiederansteigenlassen der Temperatur des Gemischs während 1 h 25 min werden 50 ml Wasser und 50 ml Ether zugegeben. Man extrahiert mit Ether, wäscht die organische Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält 10,7 g des angestrebten Produkts.
    • Stufe B: 3-Brom-4-methyl-2-oxopentansäure-1,1-dimethylethylester.
  • 16,2 g wasserfreies Lithiumbromid werden in 20,5 ml Tetrahydrofuran eingebracht. Nach Auflösung und Abkühlen auf 27ºC werden 10,2 g 2-Chlor-3-(1-methylethyl)-oxirancarbonsäure- 1,1-dimethylethylester zugegeben und ½ h in Kontakt belassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in 90 ml einer halbgesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung eingegossen und mit Ether extrahiert. Man trocknet die organische Phase, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 8,9 g des angestrebten Produkts, das einen Gehalt an chloriertem Homologen von 12 % aufweist.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-(1-methylethyl)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • 1,2 g 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin (syn, cis, racemisch) und 636 mg 3-Brom-4-methyl-2-oxo-pentansäure- 1,1-dimethylethylester werden in 15 ml Dichlormethan suspendiert. Danach wird tropfenweise 0,34 ml Triethylamin zugegeben. Nach ½ h werden 1,25 ml Pyridin zugesetzt, worauf tropfenweise 2,67 ml einer Lösung von Phosphortribromid in Methylenchlorid (0,48 ml PBr&sub3;, verdünnt auf 10 ml mit Cl&sub2;CH&sub2;) zugesetzt werden, worauf 45 min in Kontakt belassen wird. Dann werden 18 ml 1N Salzsäure zugesetzt, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des erhaltenen Rückstands an Kieselsäure unter Elution mit Methylenchlorid mit einem Gehalt von 10 % Ethylacetat werden 374 ml Produkt gewonnen, das in einem Ether-Isopropylether-Gemisch umkristallisiert wird. Man erhält 293 mg des angestrebten Produkts.
    • Stufe D: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido-]-8-oxo-3- (1-methylethyl)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch).
  • 455 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts und 1,82 ml Trifluoressigsäure werden gemischt und 20 min stehengelassen. Dann werden 25 ml Isopropylether zugesetzt, wonach der gebildete Niederschlag abgenutscht und in 2 ml Wasser gelöst wird, das 1 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung enthält; nach Rühren und Abfiltrieren des unlöslichen Materials wird das Filtrat bis auf pH 4 mit 2N Salzsäure versetzt. Nach 1 h wird filtriert und mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen, wobei 73 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
  • Analyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;O&sub5;N&sub5;S&sub2;: 425,49
  • Berechnet: C % 45,17 H % 4,50 N % 16,46 S % 15,07
  • Gefunden: 44,6 4,4 16,1 14,2
  • UV-Spektrum in EtOH:
  • Max. : 225 nm E1/1 = 465 ε = 19800
  • Max.: 296 nm E1/1 = 396 ε= 16800.
    • Beispiel 6: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-4- thia-3-(1-methylethyl)-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-oxid (syn, cis, racemisch). Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-3-(1-methylethyl)-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-4-oxid-1,1-dimethylethylester.
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, wobei 602 mg 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-4-thia-3-(1- methylethyl)-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1- dimethylethylester und 235 mg m-Chlorperbenzoesäure eingesetzt werden. Man erhält 317 mg des angestrebten Produkts.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-4- thia-3-(1-methylethyl)-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-oxid (syn, cis, racemisch).
  • Es wird wie in Stufe E von Beispiel 1 verfahren, wobei 307 mg des oben erhaltenen Produkts und 1,3 ml Trifluoressigsäure eingesetzt werden. Man erhält 148 mg des angestrebten Produkts.
  • Analyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;O&sub6;N&sub5;S&sub2;: 441,49
  • Berechnet: C % 43,53 H % 4,34 N % 15,86 S % 14,52
  • Gefunden: 43,9 4,4 15,5 14,1.
    • Beispiel 7: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-4- thia-3-ethyl-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch). Stufe A: 2-Chlor-3-ethyloxirancarbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • 4 mg t-Butyldichloracetat und 2 ml in 25 ml Tetrahydrofuran verdünntes Propanol werden gemischt, auf -20ºC abgekühlt und innerhalb von 12 min bei dieser Temperatur mit 28 ml einer 0,9 M-Lösung von Kalium-t-butylat in Tetrahydrofuran versetzt. Nach Wiederansteigen der Temperatur auf 20ºC während 1 h 20 min werden 25 ml Ether und 25 ml Wasser zugegeben, worauf gerührt, dekantiert und wieder mit Ether extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf 4,7 g des angestrebten Produkts erhalten werden.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-ethyl-2-hydroxy-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • 1,157 g 2-Chlor-3-ethyloxirancarbonsäure-1,1-dimethylethylester und 2,39 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin (syn, cis, racemisch) werden in 10 ml Dimethylformamid gerührt, mit 414 mg Lithiumcarbonat versetzt und 2 h im Kontakt belassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropylether wieder aufgenommen und nach einigen Stunden filtriert. Es werden 3,197 g des angestrebten Produkts isoliert.
  • Analyse: C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub1;O&sub6;N&sub5;S&sub2;: 727,91
  • Berechnet: C 5 62,70 H % 5,68 N % 9,62 S % 8,81
  • Gefunden: 62,2 5,7 9,3 8,6.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-ethyl-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei von 560 mg Diphosphortetraiodid, 4,5 ml Pyridin und 394 mg des oben erhaltenen Produkts ausgegangen wird. Es werden 125 mg des angestrebten Produkts erhalten.
  • Analyse: C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub9;O&sub5;N&sub5;S&sub2;: 709,89
  • Berechnet: C % 64,29 H % 5,54 N % 9,86 S % 9,03
  • Berechnet: 63,9 5,6 9,7 8,8.
    • Stufe D: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-4- thia-3-ethyl-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch).
  • Es wird wie in Stufe E von Beispiel 1 verfahren, wobei 489 mg des in Stufe C erhaltenen Produkts und 1,95 ml Trifluoressigsäure eingesetzt werden. Es werden 155 mg des angestrebten Produkts erhalten.
    • Beispiel 8: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-ethyl-8- oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-oxid (syn, cis, racemisch). Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- ethyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure- 4-oxid-1,1-dimethylethylester.
  • Es wird wie in Beispiel 2 verfahren, wobei 517 mg 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-ethyl-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure- 1,1-dimethylethylester eingesetzt werden. Es werden 387 mg des angestrebten Produkts erhalten.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-ethyl-8- oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-oxid (syn, cis, racemisch).
  • Es wird wie in Beispiel 1, Stufe E, gearbeitet, wobei 366 mg des oben erhaltenen Produkts eingesetzt werden. Man erhält 86 mg des angestrebten Produkts.
  • Analyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;O&sub6;N&sub5;S&sub2;: 427,46
  • Berechnet: C % 42,15 H % 4,01 N % 16,38 S % 15,00
  • Gefunden: 42,6 4,2 16 14,1
  • UV-Spektrum in EtOH/HCl 0,1 N:
  • Max.: 272 nm E1/1 = 527 ε = 22500.
    • Beispiel 9: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- (2-pyridyl)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch). Stufe A: 2-Chlor-3-(2-pyridyl)-oxirancarbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • 4 ml t-Butyldichloracetat in 15 ml Tetrahydrofuran und 2,6 ml Picolinaldehyd werden gemischt; das Gemisch wird auf -20/-25ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur innerhalb von 15 min mit 28 ml einer 0,9 M-Lösung von Kalium-t-butylat in Tetrahydrofuran versetzt. Dann wird das Gemisch wieder auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 h 25 min werden 25 ml Wasser zugesetzt, wonach mit Tetrahydrofuran extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, und getrocknet; die das angestrebte Produkt enthaltende Lösung, die für folgende Synthese verwendet wird, wird bei -25ºC aufbewahrt.
    • Stufe B: 3-[3-]-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido-[2- oxo-4-azetidinylmethylthio]-3-(1,2-dihydro-2-pyridinyliden)brenztraubensäure-1,1-dimethylethylester.
  • 2,39 g 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin (syn, cis, racemisch) werden in 22 ml Dimethylformamid gelöst und mit 12,8 ml der oben erhaltenen Lösung und anschließend mit 480 mg Lithiumcarbonat versetzt, wonach 2 h gerührt wird. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Zusatz von 100 ml Wasser wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ethanol wieder aufgenommen und während 2 h kristallisieren gelassen. Es werden 2,357 g des angestrebten Produkts isoliert.
  • Analyse: C&sub4;&sub1;H&sub4;&sub0;O&sub6;N&sub6;S&sub2;: 776,94
  • Berechnet: C % 63,47 H % 5,07 N % 10,83 S % 8,26
  • Gefunden: 63,3 5,2 10,7 8.0.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-2-hydroxy-3-(2-pyridyl)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan- 2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • 3,053 g des oben erhaltenen Produkts und 1,3 g Triethylendiamin werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Nach 1 h 30 min Rühren werden 28 ml 1N Salzsäure zugesetzt, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselsäure unter Verwendung eines Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemischs als Elutionsmittel werden die an dem angestrebten Produkt reichen Fraktionen gewonnen, wonach die Lösungsmittel abgedampft und die in Ether gebildeten Kristalle gewonnen werden. Man erhält 1,885 g des angestrebten Produkts.
    • Stufe D: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-(2-pyridyl)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • Es wird wie in Stufe D von Beispiel 1 verfahren, wobei 743 mg des vorher erhaltenen Produkts eingesetzt werden. Das erhaltene Rohprodukt wird in Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 284 mg des angestrebten Produkts.
  • Analyse: C&sub4;&sub1;H&sub3;&sub8;O&sub5;N&sub6;S&sub2;: 758,92
  • Berechnet: C % 64,88 H % 5,05 N % 11,07 S % 8,45
  • Gefunden: 64,5 5,1 10,9 8,2.
    • Stufe E: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- (2-pyridyl)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure
  • Es wird wie in Stufe E von Beispiel 1 verfahren, wobei 413 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts eingesetzt werden. Man erhält 343 mg des Trifluoracetats, das in 1,5 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst wird. Nach Filtration wird mit 2N Salzsäure bis auf pH 4 angesäuert, wonach ein Teil des Wassers abdestilliert wird und das Gemisch 1 h kristallisieren gelassen wird. Nach Filtration und Spülen mit Wasser werden 131 mg des angestrebten Produkts erhalten.
  • Analyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;O&sub5;N&sub6;S&sub2; : 460,49
  • Berechnet: C % 46,95 H % 3,50 N % 18,25 S % 13,93
  • Gefunden: 46,4 3,4 17,9 13,5.
    • Beispiel 10: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- (2-pyridyl)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure- 4-oxid (syn, cis, racemisch). Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-pyridyl-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-oxid-1,1-dimethylethylester.
  • Es wird wie in Beispiel 2 verfahren, wobei 537 mg des in Beispiel 9 erhaltenen Produkts eingesetzt werden. Man erhält 243 mg des angestrebten Produkts, das dem α-Isomer entspricht.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- (2-pyridyl)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure- 4-oxid (syn, cis, racemisch).
  • Es wird wie in Stufe E von Beispiel 1 verfahren, wobei das erhaltene Trifluoracetat in Methanol gelöst und bis zu pH 4 mit Triethylamin versetzt wird. Man läßt 15 min kristallisieren und erhält 92 mg des angestrebten Produkts.
  • Analyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;O&sub6;N&sub6;S&sub2; : 476,49
  • Berechnet: C % 45,37 H % 3,38 N % 17,64 S % 13,46
  • Gefunden: 45,3 3,6 16,9 12,9.
    • Beispiel 11: 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-phenyl- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch). Stufe A: 3-Brom-3-phenylbrenztraubensäure.
  • 12,31 g Phenylbrenztraubensäure und 50 ml Essigsäure werden gemischt und tropfenweise innerhalb von 1 h mit einer Lösung von 12,34 g Brom in 4 ml Essigsäure versetzt. Man rührt noch 15 min nach Beendigung der Zugabe und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 40 ml Dichlorethan wieder aufgenommen, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, mit 30 ml Dichlorethan versetzt und 2 h bei 20ºC kristallisieren gelassen. Man erhält 12,6 g des angestrebten Produkts. F. = 110ºC.
    • Stufe B: 3-Brom-3-phenylbrenztraubensäure-1,1-dimethylethylester.
  • 12,05 g 3-Brom-3-phenylbrenztraubensäure in 120 ml Ethylacetat werden auf 0 bis +5ºC abgekühlt und dann innerhalb von 20 min mit 14,9 g O-t-Butylisoharnstoff in 10 ml Ethylacetat versetzt, wonach 1 h bei 0 bis +5ºC und danach 3 h bei 20ºC gerührt wird. Der gebildete Harnstoff wird abfiltriert, worauf die Ethylacetatlösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Ether angeteigt und zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des erhaltenen Rückstands an Kieselsäure unter Elution mit einem Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemisch (70 : 30) werden 3,14 g des angestrebten Produkts isoliert.
  • Analyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5; BrO&sub3;: 299,172
  • Berechnet: C % 52,15 H % 5,05 Br % 26,71
  • Gefunden: 53,4 5,4 23,6.
  • IR-Spektrum:
  • Vorliegen von Phenyl-CH&sub3;
  • C = O 1746 cm&supmin;¹ 1723 cm&supmin;¹
  • t-Butylester 1372 cm&supmin;¹ 1155 cm&supmin;¹.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- phenyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • Zu einer Lösung aus 6,13 g 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin (syn, cis, racemisch) und 120 ml Methylenchlorid werden unter Rühren 3,94 g 3-Brom-3-phenylbrenztraubensäure-1,1-dimethylethylester und 1,93 ml Triethylamin zugegeben. Nach 20 min bei 20ºC werden 7,5 ml reines Pyridin und danach innerhalb von 15 min 2,98 g Phosphortribromid in 20 ml Methylenchlorid zugegeben, worauf noch 20 min gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann in 1 Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie unter Elution mit einem Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemisch (85 : 15) gereinigt. Man isoliert 1,14 g des angestrebten Produkts.
  • UV-Spektrum:
  • - in EtOH (+2 ml DMSO zur Auflösung)
  • Max. : 310 mm E1/1 = 203 ε = 15300
  • - EtOH + HCl 0,1N
  • Wendep.: 284 nm E1/1 : 246 ε = 18500
  • Max. : 293 nm E1/1 = 256 ε = 19200
  • Wendep.: 302 nm E1/1 = 246 ε = 18500
  • Wendep.: 315 nm E1/1 = 187 ε = 14000.
    • Stufe D: 7-[2-(2-Aminothiazo1-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-phenyl- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch)
  • 400 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts und 20 ml Trifluoressigsäure werden 20 min bei 20ºC gerührt und danach tropfenweise innerhalb von 10 min mit 20 ml Isopropylether versetzt. Nach weiteren 20 min Rühren wird abgenutscht und getrocknet, worauf 297 mg des Trifluoracetats erhalten werden. Das Trifluoracetat wird mit 2 ml Ethanol wieder aufgenommen und mit 0,046 ml Pyridin und anschließend mit 2 ml Ethanol versetzt, wonach 30 min gerührt wird. Man erhält 138 mg des angestrebten Produkts. F. = 220ºC (unter Zersetzung).
  • UV-Spektrum:
  • - in EtOH (+1 ml DMSO zur Auflösung)
  • Max. : 308 nm E1/1 = 276 ε = 14200
  • - in EtOH + HCl 0,1N
  • Max.: 248 nm E1/1 = 378 ε = 19500
  • Wendep.: 254 nm E1/1 = 370
  • Max. : 283 nm E1/1 = 296 ε = 15300
  • Wendep. : 309 nm E1/1 = 234 ε = 12000.
    • Beispiel 12: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-phenyl- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-oxid (syn, cis, racemisch). Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- phenyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[ 4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-oxid-1,1-dimethylethylester.
  • 600 mg 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3-phenyl-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-1,1-dimethylethylester werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst; anschließend werden auf einmal 193 mg 85 %-ige m-Chlorperbenzoesäure zugegeben, wonach 40 min gerührt wird. Anschließend werden 10 ml einer 0,5 M Natriumhyposulfitlösung zugegeben, wonach 10 min gerührt, dekantiert und die organische Phase mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen wird; nach dem Trocknen wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselsäure unter Elution mit einem Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemisch (60 : 40) werden 59 mg α-Isomer und 364 mg β-Isomer erhalten. F. 200ºC (unter Zersetzung).
  • Analyse: C&sub4;&sub2;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub6;S&sub2;: 7773,936
  • Berechnet: C % 65,18 H % 5,08 N % 9,05 S % 8,29
  • Gefunden: 64,6 5,2 8,6 8,1
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH
  • Wendep.: 224 nm E1/1 = 403 ε = 19200
  • Max.: 299 nm E1/1 = 322 ε = 15300
  • - in EtOH + HCl + 0,1N
  • Wendep.: 221 nm E1/1 = 310
  • Max. : 283 nm E1/1 = 370 ε = 17600
  • Wendep.: 309 nm E1/1 = 243 ε = 11500.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-phenyl- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-oxid (syn, cis, racemisch).
  • Es wird wie in Stufe D von Beispiel 11 verfahren, wobei 325 mg des oben erhaltenen Produkts und 1,7 ml Trifluoressigsäure eingesetzt werden. Man setzt 15 ml Isopropylether zu und rührt 20 min bei 15-20ºC, wonach 176 mg des angestrebten Produkts in roher Form ausfallen. Das Rohprodukt wird mit Ethylacetat angeteigt und unter Verwendung eines Methylenchlorid-Methanol-Gemischs (92 : 8) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert; die interessierende Fraktion wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat wieder aufgenommen und abgenutscht. Es werden 55 mg des angestrebten Produkts erhalten.
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH
  • Wendep. : 224 nm E1/1 = 403 ε = 19200
  • Max. : 299 nm E1/1 = 322 ε = 15300
  • - in EtOH + HCl 0,1N
  • Wendep.: 221 nm E1/1 = 310
  • Max.: 283 nm E1/1 = 370 ε = 17600
  • Infl. : 309 nm E1/1 = 243 ε = 11500.
    • Beispiel 13: 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(4- nitrophenyl(-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch). Stufe A: 2-Chlor-3-(4-nitrophenyl)-oxirancarbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • 5,55 g t-Butyldichloracetat in 30 ml Tetrahydrofuran und 4,99 g 4-Nitrobenzaldehyd in 30 ml Tetrahydrofuran werden auf -20ºC abgekühlt, wonach tropfenweise innerhalb von 20 min bei -20ºC 30 ml einer 1M-Lösung von Kalium-t-butylat in Tetrahydrofuran zugegeben werden. Dann wird die Temperatur unter Rühren auf 20ºC ansteigen gelassen, wonach das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser eingegossen und mit Ether extrahiert wird. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselsäure und Elution mit Methylenchlorid werden 6,44 g Produkt isoliert. F. = 60ºC.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2- hydroxy-3-(4-nitrophenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0] octan-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • 4,32 g des oben erhaltenen Produkts werden in 130 ml Dimethylformamid gelöst und mit 7,24 g 4-Mercaptomethyl-3- [2-tritylaminothiazo1-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1- azetidin (syn, cis, racemisch) versetzt. Nach 5 min Rühren werden auf einmal 1,06 g Lithiumcarbonat zugegeben. Nach 1 h Rühren wird das Reaktionsgemisch in 1,2 l Eiswasser eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselsäure unter Elution mit einem Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemisch (85 : 15) werden 7,4 g Produkt isoliert. Das Produkt wird in einem Gemisch von 30 ml Isopropylether und 15 ml Methylenchlorid am Rückfluß gelöst, wonach das Methylenchlorid abgedampft wird. Das erhaltene Produkt kristallisiert in der Wärme. Nach 1 h bei 20ºC wird abgenutscht. Man erhält 6,074 g des angestrebten Produkts in kristalliner Form.
  • F. = 265ºC.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Trity1aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- (4-nitrophenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • 7,41 g des oben erhaltenen Produkts werden in 74 ml Pyridin gelöst, wonach in 2 etwa gleichen Teilmengen in einem Abstand von 10 min 10,28 g Diphosphortetraiodid zugegeben werden. Man kühlt auf 20ºC ab und rührt 50 min. Dann wird das Reaktionsgemisch in 1 Eiswasser gegossen, wonach der pH-Wert durch langsame Zugabe von 260 ml 2N-Salzsäure auf pH 4 eingestellt wird. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Methylenchlorid-Methylacetat-Gemisch (85 : 15) an Kieselsäure chromatographiert. Nach Isolierung des interessierenden Produkts wird dieses am Rückfluß mit einem Gemisch von 30 ml Isopropylether und 20 ml Methylenchlorid wieder aufgenommen, wonach das Methylenchlorid abdestilliert wird und Kristallisation in der Wärme eintritt. Man läßt wieder auf Umgebungstemperatur abkühlen und nutscht nach 1 h Stehenlassen bei 20ºC das angestrebte Produkt ab. Es werden 3,97 g Produkt erhalten. F. = 197ºC.
    • Stufe D: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-methoximinoacetamido]-3-(4- nitrophenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch).
  • 800 mg des oben erhaltenen Produkts werden in 4 ml Trifluoressigsäure 50 min unter Inertatmosphäre gerührt, wonach 50 ml Isopropylether langsam zugegeben werden. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht; nach Zusatz von 3,5 ml Trifluoressigsäure wird 3 h gerührt. Danach werden 50 ml Isopropylether zugegeben, worauf wieder 10 min gerührt wird. Das Trifluoracetat wird abgenutscht, mit 10 ml Ethanol wieder aufgenommen, 10 min gerührt, mit 0,2 ml Pyridin versetzt und nochmals 15 min gerührt. Danach wird das Produkt abgenutscht und in 15 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Der pH-Wert wird durch Zusatz von 2N Salzsäure auf 2 eingestellt. Nach 15 min wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Man erhält 200 mg des angestrebten Produkts. F. > 260ºC.
    • Beispiel 14: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(4- nitrophenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-oxid (syn, cis, racemisch). Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- (4-nitrophenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-4-oxid-1,1-dirnethylethylester.
  • 1,9 g 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3(4-nitrophenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester in 57 ml Methylenchlorid werden gerührt und während 2 h mit 750 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid werden 5 ml einer wäßrigen, 0,5 M Natriumhyposulfitlösung zugegeben, worauf noch 5 min gerührt und dann dekantiert wird. Die organische Phase wird in 15 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselsäure chromatographiert. Man eluiert mit einem Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemisch (75 : 25). Jedes der beiden isolierten Isomeren wird in Isopropylether umkristallisiert. Man erhält 110 mg β-Isomer, F. 180ºC (pastose Konsistenz am Schmelzpunkt) und 592 mg α-Isomer, F. = 210ºC (unter Zersetzung).
    • Stufe B: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(4- nitrophenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch).
  • 200 mg des oben erhalten Produkts (α-Isomer) werden mit 1 ml Trifluoressigsäure 2 h gerührt, wonach das Trifluoracetat durch langsame Zugabe von 20 ml Isopropylether ausgefällt wird. Nach 20 min wird abgenutscht und das Trifluoracetat in 2 ml Ethanol und 8 ml Methanol wieder aufgenommen. Man setzt zweimal 0,04 ml Pyridin zu, läßt 1 h kristallisieren und erhält 82 mg des angestrebten Produkts.
  • Analyse: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub6;O&sub8; N&sub2;: 520,503
  • Berechnet: C % 43,84 H % 3,10 N % 16,15 S % 12,32
  • Gefunden: 44,3 3,1 15,7 11,6
  • UV-Spektrum:
  • - in EtOH
  • Max.: 234 nm E1/1 = 369 ε = 19200
  • Wendep.: 308 nm E1/1 = 264
  • Max. 327 nm E1/1 = 283 ε = 14700
  • - in EtOH + HCl 0,1N
  • Max. : 270 nm E1/1 = 361 ε = 18800
  • Wendep.: 282 nm E1/1 = 352 ε = 18300
  • Max.: 322 nm E1/1 = 279 ε = 14500.
    • Beispiel 15: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(4- chlorphenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch). Stufe A: 2-Chlor-3-(4-chlorphenyl)-oxirancarbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • 5,55 g t-Butyldichloracetat und 30 ml Tetrahydrofuran werden gerührt und mit 4,64 g 4-Chlorbenzaldehyd versetzt; anschließend wird auf -20ºC abgekühlt und mit 30 ml einer 1N-Lösung von Kalium-t-butylat in Tetrahydrofuran versetzt. Nach Wiederansteigenlassen der Temperatur auf 20ºC und 20 min werden 50 ml Ether und 40 ml gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben, wonach 5 min gerührt und dekantiert wird. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselsäure unter Elution mit Methylenchlorid werden 1,90 g des angestrebten Produkts erhalten.
  • Analyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4; Cl&sub2; O&sub3;
  • Berechnet: C % 54,00 H % 4,88 Cl % 24,52
  • Gefunden: 52,8 4,9 24,6.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 2-hydroxy-3-(4-chlorphenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0] octan-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • Es wird wie in Stufe B von Beispiel 13 verfahren, wobei 4,86 g des vorher erhaltenen Produkts eingesetzt werden. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselsäure (Elution mit einem Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemisch (85 : 15) werden 8,37 g des angestrebten Produkts in kristallisierter Form erhalten. F. = 191ºC.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- (4-chlorphenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-1,1-dimethylethylester (syn, cis, racemisch).
  • Es wird wie in Stufe C von Beispiel 13 verfahren, wobei 8,060 g des oben erhaltenen Produkts eingesetzt und 3,68 g des angestrebten Produkts erhalten werden. F. = 183ºC.
    • Stufe D: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(4- chlorphenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch).
  • Es wird wie in Stufe D von Beispiel 11 verfahren, wobei 238 mg des angestrebten Produkts erhalten werden. F. > 260ºC.
  • Analyse: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;C1N&sub5;O&sub5;S&sub2;
  • Berechnet: C % 46,20 H % 3,27 N % 14,18 Cl % 7,18
  • Gefunden: 45,7 3,3 13,5 6,9
  • IR-Spektrum
  • C = O 1760 cm&supmin;¹ (β-Lactam)
  • C = O 1706 cm&supmin;¹ (Säure)
  • C = O 1650 cm&supmin;¹ (Amid)
  • Amid II
  • Heterocyclus 1525-1540 cm&supmin;¹
  • aromatisch 1605 cm&supmin;¹
  • 1583 cm&supmin;¹
  • 1490 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 16: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(4- chlorphenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-oxid (syn, cis, racemisch). Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- (4-chlorphenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-4-oxid-1,1-dimethylethylester
  • Es wird wie in Stufe A von Beispiel 14 verfahren, wobei 2,4 g 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- (4-chlorphenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-1,1-dimethylethylester eingesetzt werden. Nach Kristallisation in Isopropylether werden 173 mg β-Isomer, F. = 185-190ºC, und 1,27 g α-Isomer, F. = 185-190ºC, nach Kristallisation in Ether erhalten.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(4- chlorphenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonbonsäure-4-oxid (syn, cis, racemisch).
  • Es wird wie in Stufe B von Beispiel 14 verfahren, wobei 300 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts eingesetzt werden. Man erhält 119 mg Produkt. F. 260ºC (unter Zersetzung).
    • Beispiel 17: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- (phenylseleno)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch) Stufe A: t-Butyloxalsäurechlorid.
  • 84 mg Oxalylchlorid in 800 ml Ether werden auf -60ºC abgekühlt und innerhalb von ½ h in einer Lösung von 94 ml t-Butanol, 80 ml Pyridin und 200 ml Ether versetzt. Man läßt die Temperatur auf 0ºC ansteigen und rührt noch 1 h. Dann wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 93 g des angestrebten Produkts. Kp. = 45-46ºC/13 Torr.
    • Stufe B: t-Butyldiazopyruvat.
  • 16 g des oben erhaltenen Produkts werden in 400 ml Ether auf 0º/5ºC abgekühlt und mit 350 ml einer Diazomethanlösung im Methylenchlorid (25,5 g/l) versetzt. Nach der Zugabe wird noch ½ h bei 0ºC gerührt, wonach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit sehr wenig n-Pentan wieder aufgenommen und abgenutscht. Man erhält 11 g des angestrebten Produkts. F. = 100ºC.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-2-hydroxy-3-phenylseleno-1-azabicyclo[4.2.0]octan- 2-carbonsäure-t-butylester.
  • 557 mg 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin werden in 4 ml Methylenchlorid suspendiert; danach wird auf einmal eine Lösung von Phenylselenopyruvat zugegeben, deren Herstellung unten beschrieben ist; anschließend werden 0,2 ml Triethylamin zugesetzt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur unter Inertatmosphäre wird in 20 ml eines Wasser-Eis-Gemischs eingegossen und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 950 mg des angestrebten Produkts in roher Form. Nach Chromatographie des erhaltenen Rückstands unter Elution mit einem Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemisch (70 : 30) werden 280 mg des angestrebten Produkts isoliert. F. = 230ºC (unter Zersetzung).
    • Herstellung von t-Butyl-3-chlor-3-phenylselenopyruvat
  • 170 mg t-Butyldiazopyruvat werden in 2 ml Methylenchiorid gelöst, wonach 191 mg Phenylselenylchlorid zugegeben werden. Das Gemisch wird bis zu Aufhören der Gasentwicklung bei Umgebungstemperatur gerührt.
    • Stufe D: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-3-(phenylseleno)-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-t-butylester.
  • 4 g des oben erhaltenen Rohprodukts und 40 ml Pyridin werden durch Rühren gemischt, wonach in 2 Teilmengen in 10 min 5,24 g Diphosphortetraiodid zugesetzt werden; man beläßt unter Rühren 1 h bei Umgebungstemperatur. Das Gemisch wird dann in 500 ml Wasser, 200 ml Ethylacetat und 200 ml 1N Salzsäure gegossen; nach ¼ h Rühren und Dekantieren wird die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselsäure und Elution mit einem Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemisch (9 : 1) werden 370 mg Produkt erhalten, das in Isopropylether wieder aufgenommen wird. Es werden 300 mg des angestrebten Produkts isoliert. F. 150ºC (pastose Konsistenz).
    • Stufe E: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- (phenylseleno)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch).
  • 300 mg des oben erhaltenen Produkts werden in 6 ml 66 %-iger Ameisensäure 1 h 15 min auf 60ºC gehalten. Nach Abnutschen des gebildeten Triphenylcarbinols wird das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 15 ml Isopropylether wieder aufgenommen. Es werden 190 mg des angestrebten Produkts erhalten. F. = 190ºC.
  • Analyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub5;S&sub2;Se: 538,46
  • Berechnet: C % 42,38 H % 3,18 N % 13,00 S % 11,90
  • Gefunden: 42,9 3,3 12,5 13,4
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH
  • Wendep.: 216 nm E1/1 = 505
  • Wendep.: 233 nm E1/1 = 399 ε = 21500
  • Max.: 310 nm E1/1 = 244 ε = 13100
  • - in EtOH/HCl 0,1N
  • Wendep.: 216 nm E1/1 = 430
  • Max.: 276 nm E1/1 = 318 ε = 17100
  • Wendep.: 283 nm E1/1 = 315
  • Max.: 322 nm E1/1 = 212 ε = 11400.
    • Beispiel 18: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(3- nitrophenylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (cis, racemisch). Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido ]-2- hydroxy-3-(3-nitrophenylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo [4.2.0]octan-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • Eine Lösung von 678 mg Di-(3-nitrophenyl)-disulfid in 5 ml Methylenchlorid wird auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 142 mg Chlor in 1,12 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt und 10 min bei 0ºC und 20 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 0ºC wird dann langsam eine Lösung von 681 mg t-Butyldiazopyruvat in 5 ml Methylenchlorid zugesetzt. Man rührt 30 min bei Umgebungstemperatur und setzt dann 1,6 g 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin und 0,56 ml Triethylamin zu und rührt noch 1 h. Nach Filtration und Waschen des Filtrats mit 0,1N Salzsäure, Trocknen und Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand an Kieselsäure unter Elution mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch (9 : 1) chromatographiert. Man erhält 800 mg des angestrebten Produkts.
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH
  • Max.: 243 nm E1/1 : 373 ε = 31800
  • Wendep. : 295 nm E1/1 : 90 ε = 7700
  • - in EtOH/HCl 0,1N
  • Max.: 252 nm E1/1 : 310 ε = 26400
  • Wendep.: 290 nm E1/1 : 189 ε = 16100
  • Wendep.: 300 nm E1/1 : 133 ε = 11300
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- (3-nitrophenylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (racemisch).
  • Eine Suspension von 677 mg Diphosphortetraiodid in 7 ml Pyridin wird unter Inertamosphäre 5 min gerührt und dann mit 780 mg des oben erhaltenen Produkts versetzt, wonach noch 2 h gerührt wird. Dann werden nochmals 363 mg Diphosphortetraiodid zugegeben und das Rühren 1 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 50 ml Ethylacetat eingegossen, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit 0,1 N Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselsäure unter Verwendung eines Chloroform-Aceton-Gemischs (10 : 0,5) als Elutionsmittel chromatographiert. Nach Kristallisation mit Ether werden 348 mg Produkt erhalten.
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH
  • Max.: 241 nm E1/1 : 470 ε = 39200
  • Max.: 309 nm E1/1 : 227 ε = 19000
  • - in EtOH/HCl 0,1N
  • Wendep.: 242 nm E1/1 : 425 ε = 35500
  • Max.: 270 nm E1/1 : 309 ε = 25800
  • Wendep.: 291 nm E1/1 : 290
  • Wendep.: 303 nm E1/1 : 265 ε = 22100
  • Wendep.: 317 nm E1/1 : 203 ε = 16900
    • Stufe C: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(3-nitrophenylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (cis, racemisch)
  • 286 des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 3 ml 66 %-iger Ameisensäure bei 50ºC gelöst; nach 4 h Rühren wird filtriert und das Konzentrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Acetonitril und Ethanol gelöst, wonach die Lösungsmittel abgedampft werden. Der Rückstand wird in Isopropanol umkristallisiert, wobei 82 mg des angestrebten Produkts erhalten werden. Aus den Mutterlaugen werden 65 mg des gleichen Produkts gewonnen. F. = 180-200ºC (unter Zersetzung).
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH/HCl 0,1N
  • Wendep. : 219 nm E1/1 : 439
  • Max.: 250 nm E1/1 : 495 ε = 26500
  • Wendep.: 280 nm E1/1 : 386
  • Wendep.: 291 nm E1/1 : 352
  • Wendep.: 310 nm E1/1 : 289 ε = 15500.
    • Beispiel 19: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- (4-nitrophenylthio)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, racemisch). Stufe A: 7-[2-(Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2- hydroxy-3-(4-nitrophenylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo [4.2.0]octan-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
  • 13,4 g N-Chlorsuccinimid in 80 ml Benzol werden unter Inertatmosphäre auf 5-10ºC abgekühlt. Dann werden innerhalb von 30 min 15,5 g 4-Nitrothiophenol einer Temperatur unter 10ºC zugegeben, wonach 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Dann werden nach Filtration die Lösungsmittel abgedampft, wonach bei Umgebungstemperatur unter vermindertem Druck getrocknet wird. 1,33 g Rückstand werden in 10 ml Methylenchlorid wieder aufgenommen; diese Lösung wird tropfenweise innerhalb von 15 min mit einer auf 0-5ºC abgekühlten Lösung von 0,8 g t-Butyldiazopyruvat in 15 ml Methylenchlorid unter Inertatmosphäre versetzt. Nach 30 min Rühren werden 2,62 g 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin und 0,505 g Triethylamin zugegeben. Nach 1 h Rühren wird mit 0,1 N Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselsäure unter Elution mit einem Chloroform- Aceton-Gemisch (9 : 1) werden 2,5 des angestrebten Produkts erhalten.
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH
  • Wendep.: 236 nm E1/1 : 317 ε = 27000
  • Wendep.: 259 nm E1/1 : 185 ε = 15800
  • Wendep.: 266 nm E1/1 : 163
  • Max.: 316 nm E1/1 : 164 ε = 14000
  • - in EtOH/HCl 0,1N
  • Wendep.: 271 nm E1/1 : 194
  • Max.: 280 nm E1/1 : 206 ε = 17600
  • Wendep.: 289 nm E1/1 : 205
  • Wendep.: 301 nm E1/1 : 190 ε = 16200
  • Wendep.: 321 nm E1/1 : 148 ε = 12600.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- (4-nitrophenylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en 2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Es wird wie in Stufe B von Beispiel 18 verfahren, wobei 1,79 g der oben erhaltenen Verbindung eingesetzt werden. Man erhält 500 mg des angestrebten Produkts.
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH/HCl 0,1N
  • Max.: 292 nm E1/1 : 280 ε = 23400
  • Wendep.: 319 nm E1/1 : 246 ε = 20500.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-oxo-3- (4-nitrophenylthio)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]t-2-en-2-carbonsäure (syn, racemisch)
  • Es wird wie in Stufe C von Beispiel 18 verfahren, wobei 200 mg des oben erhaltenen Produkts eingesetzt werden. Der Rückstand wird mit Acetonitril wieder aufgenommen, wonach das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt mit Ether kristallisiert wird. Es werden 80 mg Produkt erhalten. F. = 190-200ºC (unter Zersetzung).
  • UV-Spektrum
  • - EtOH
  • Max.: 223 nm E1/1 : 481
  • Max.: 307 nm E1/1 : 363
  • - EtOH/HCl 0,1N
  • Max.: 222 nm E1/1 : 400
  • Wendep.: 265-274 nm
  • Max.: 290 nm E1/1 : 361
  • Wendep.: 310 nm E1/1 : 331.
    • Beispiel 20: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- (4-methoxyphenylthio)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (syn, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2- hydroxy-3-(4-methoxyphenylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo [4.2.0]octan-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Es wird wie in Stufe A von Beispiel 19 verfahren, wobei 14,0 g 4-Methoxythiophenol eingesetzt werden. Nach Destillation des Rückstands werden 5,16 g 4-Methoxyphenylsulfenylchlorid erhalten, Kp. 78ºC/0,12 Torr. 1 g t-Butyldiazopyruvat in 10 ml Methylenchlorid werden auf 0-5ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,12 g 4-Methoxyphenylsulfenylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt, wonach das Gemisch gerührt wird. Nach 30 min werden 3,27 g 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin und 0,82 ml Triethylamin zugegeben, wonach 1 h weitergerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 0,1N Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,7 g des angestrebten Produkts nach Kristallisation mit Ether.
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH
  • Wendep. : 227 nm E1/1 : 430 ε = 36000
  • Wendep.: 241 nm E1/1 : 355 = 29700
  • Wendep.: 280 nm E1/1 : 124
  • Wendep.: 296 nm E1/1 : 84 ε = 7000
  • EtOH/HCl 0,1N
  • Max.: 252 nm E1/1 : 237 ε = 19900
  • Max.: 273 nm E1/1 : 211 ε = 17700
  • Wendep.: 289 nm E1/1 : 187 ε = 15700
  • Wendep.: 301 nm E1/1 : 132.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- (4-methoxyphenylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (cis, racemisch)
  • Es wird wie in Stufe B von Beispiel 18 verfahren, wobei 2 g des oben erhaltenen Produkts eingesetzt werden. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40ºC abgedampft; nach Zusatz von Wasser wird auf pH 2 angesäuert und mit Methylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselsäure unter Elution mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gemisch (10 : 0,5) chromatographiert. Nach Kristallisation mit Ether werden 841 mg des angestrebten Produkts erhalten. F. > 215ºC (unter Zersetzung.
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH
  • Max.: 238 nm E1/1 : 446 ε = 36600
  • Wendep.: 267 nm E1/1 : 227
  • Max. : 315 nm E1/1 : 215 ε = 17600
  • - in EtOH/HCl 0,1N
  • Wendep.: 235 nm E1/1 : 371
  • Wendep.: 271 nm E1/1 : 250
  • Max.: 281 nm E1/1 : 255 ε = 20900
  • Max.: 293 nm E1/1 : 253 ε = 20700
  • Wendep.: 303 nm E1/1 : 240
  • Wendep.: 320 nm E1/1 : 198 ε = 16200.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(4-methoxyphenylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (racemisch)
  • 810 mg des oben erhaltenen Produkts werden in 10 ml 66%-iger Ameisensäure gelöst; die Lösung wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann filtriert und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 30ºC zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Acetonitril-Methanol-Gemisch gelöst. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand mit Ether kristallisiert. Es werden 516 mg des angestrebten Produkts erhalten.
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH
  • Max.: 236 nm E1/1 : 496 ε = 28700
  • Max.: 310 nm E1/1 : 292 ε = 16900
  • - in EtOH/HCl 0,1N
  • Max.: 240 nm E1/1 : 416 ε = 24000
  • Wendep.: 259 nm E1/1 : 352
  • Wendep.: 281 nm E1/1 : 316 ε = 18200
  • Max.: 317 nm E1/1 : 259 ε = 15000
    • Stufe D: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- (4-methoxyphenylthio)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (syn, racemisch)
  • 108 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 2 ml 66%-iger Ameisensäure gelöst und 3 h unter Rühren auf 50ºC gehalten, worauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Acetonitril wieder aufgenommen; nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt in Ether kristallisiert. Das Rohprodukt wird in Methylenchlorid mit einem Gehalt von 10% Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft; der erhaltene Rückstand wird mit Ether kristallisiert. Es werden 80 mg des angestrebten Produkts erhalten. F. = 185-190ºC (unter Zersetzung).
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH/HCl 0,1N
  • Max. : 242 nm E1/1 : 458 ε = 23900
  • Wendep.: 250 nm E1/1 : 358
  • Wendep.: 282 nm E1/1 : 319
  • Max. : 316 nm E1/1 : 279 ε = 14500
    • Beispiel 21: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- phenylthio-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure (syn, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2- hydroxy-8-oxo-3-phenylthio-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-2- carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Es wird wie in Stufe A von Beispiel 19 verfahren, wobei 11 g Thiophenol eingesetzt werden. Nach Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck werden 10,9 g Phenylsulfenylchlorid erhalten; Kp. = 68ºC/4 Torr. 0,17 g davon werden in 2 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,15 g t-Butyldiazopyruvat in 0,5 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 15 min Rühren werden 5 ml Methylenchlorid, 0,56 g 4-Mercaptomethyl-3-[2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1- azetidin und 0,1 g Triethylamin zugegeben. Nach 30 min Rühren wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselsäure unter Verwendung eines Chloroform-Aceton-Gemischs (8 : 2) als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden 545 mg des angestrebten Produkts erhalten.
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH
  • Wendep. : 237 nm E1/1 : 310 ε = 25000
  • Wendep. : 246 nm E1/1 : 301 ε = 24300
  • Wendep.: 270 nm E1/1 : 151
  • Wendep. : 295 nm E1/1 : 75 ε = 6000
  • - in EtOH/HCl 0,1N
  • Max.: 252 nm E1/1 : 230 ε = 18600
  • Max.: 274 nm E1/1 194 ε = 15700
  • Wendep.: 288 nm E1/1 : 170 ε = 13700
  • Wendep.: 300 nm E1/1 : 124.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-phenylthio-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Es wird wie in Stufe B von Beispiel 20 gearbeitet, wobei 1,5 g des oben erhaltenen Produkts eingesetzt werden. Es werden 580 mg des angestrebten Produkts erhalten. F. = 200-202ºC (unter Zersetzung).
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH
  • Wendep.: 235 nm E1/1 : 410
  • Wendep.: 273 nm E1/1 : 190
  • Max.: 310 nm E1/1 : 216
  • - in EtOH/HCl 0,1N
  • Max.: 281-282 nm E1/1 : 266
  • Max.: 292 nm E1/1 : 274
  • Wendep.: 304 nm E1/1 : 255
  • Wendep.: 320 nm E1/1 : 191.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- phenylthio-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure- 1,1-dimethylethylester
  • 200 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 5 ml 66%-iger Ameisensäure gelöst, wonach 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 30ºC zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in einem Acetonitril-Methanol-Gemisch gelöst; nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt mit Ether kristallisiert. Es werden 100 mg des angestrebten Produkts erhalten. Rf: 0,42 (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH (9 : 1)).
    • Stufe D: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3- phenylthio-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, racemisch)
  • 0,8 ml Trifluoressigsäure und 0,2 ml Methylenchlorid werden auf -20ºC abgekühlt. Dann werden 168 mg des vorstehend erhaltenen Produkts zugegeben, wonach 1 h bei -20ºC und danach 1 h bei 0ºC gerührt wird. Anschließend werden die Lösungsmittel bei 0ºC durch einen Stickstoffstrom verdampft. Dann werden 5 ml Isopropylether zugesetzt; nach 10 min Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Trifluoracetat des angestrebten Produkts abgenutscht. Es wird in 1 ml Ethanol gelöst. Nach Zusatz von Ethylacetat und 3 Tropfen Pyridin kristallisiert das Produkt. Dieses unreine Produkt wird durch Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung eines Methylenchlorid-Methanol-Gemischs (7 : 3) als Elutionsmittel chromatographiert. Die interessierenden Fraktionen werden eingedampft; das Produkt wird mit Methylenchlorid kristallisiert, das einige Tropfen Methanol enthält. Man erhält 55 mg des anstrebten Produkts.
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH
  • Max.: 304 nm E1/1 : 314 ε = 15400
  • Wendep.: 221 nm E1/1 : 457
  • Wendep.: 231 nm E1/1 : 430
  • - in EtOH/HCl 0,1N
  • Wendep.: 220 nm E1/1 : 381 ε = 16500
  • Wendep.: 225 nm E1/1 : 329
  • Max.: 263 nm E1/1 : 336
  • Wendep.: 280 nm E1/1 : 323
  • Wendep.: 291 nm E1/1 : 308
  • Wendep.: 331 nm E1/1 : 258.
    • Beispiel 22: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- (ethoxycarbonylmethylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- (ethoxycarbonylmethylthio)-2-hydroxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • 1,47 g N-Chlorsuccinimid werden in 6 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Inertatmosphäre suspendiert, worauf eine Lösung von 1,2 g Ethylmercaptoacetat in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise zugegeben wird; anschließend wird 1 h stark gerührt. Nach 10 min wird die erhaltene Lösung von Ethoxycarbonylmethylsulfenylchlorid filtriert und tropfenweise mit einer Lösung von 1,7 g t-Butyldiazopyruvatin 5 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 10 min Rühren werden die Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird an Kieselsäure unter Verwendung eines Hexan-Ethylacetat-Gemischs (6 : 4) als Elutionsmittel chromatographiert; es werden 1,48 g 3-Chlor-3-(ethoxycarbonylmethylthio)brenztraubensäure-t-butylester erhalten. Dieser Ester wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2,23 g 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-2-oxo-1-azetidin und 0,7 ml Triethylamin versetzt. Nach 30 min Rühren wird zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter Verwendung eines Methylenchlorid-Aceton-Gemischs (8,5 : 1,5) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert. Nach Kristallisation mit Ether werden 1,55 g des angestrebten Produkts erhalten. F. = 190-195ºC (unter Zersetzung).
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH
  • Wendep. : 265 nm E1/1 : 155 ε = 12700
  • Wendep. : 271 nm E1/1 : 135
  • Wendep. : 293 nm E1/1 : 82 ε = 6700
  • - in EtOH/HCl 0,1N
  • Max.: 280 nm E1/1 : 201 ε = 16400
  • Wendep. : 290 nm E1/1 : 184.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- ethoxycarbonylmethylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (racemisch)
  • 1,55 g des oben erhaltenen Produkts werden in 30 ml Pyridin gelöst und dann unter Inertatmosphäre mit 1,4 g Diphosphortetraiodid versetzt; anschließend wird 30 min gerührt. Danach werden noch 0,76 g Diphosphortetraiodid zugegeben, wonach wieder 1 h gerührt wird. Anschließend gibt man 100 ml Ethylacetat zu, filtriert und dampft unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 30ºC zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, filtriert, und mit 0,1N Salzsäure, einer Natriumhydrogencarbonatlösung und einer Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung eines Methylenchlorid-Aceton-Gemischs (10 : 0,75) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert. Nach Kristallisation mit Ether werden 675 mg des angestrebten Produkts erhalten. F. = 212-214ºC (unter Zersetzung).
  • UV-Spektrum
  • - in EtOH
  • Wendep. : 227 nm E1/1 : 407
  • Wendep. : 265 nm E1/1 : 195 ε = 15600
  • Max. : 306 nm E1/1 : 203 ε = 16200
  • - in EtOH/HCl 0,1N
  • Wendep. : 285 nm E1/1 : 260
  • Max.: 292 nm E1/1 : 270 ε = 21600
  • Wendep.: 300 nm E1/1 : 257
  • Wendep.: 315 nm E1/1 : 180 ε = 14400.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(ethoxycarbonylmethylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct- 2-en-2-carbonsäure (racemisch)
  • 200 mg des in Stufe B erhaltenen Produkts werden bei 50ºC in 4 ml 66%-iger Ameisensäure gelöst, worauf die Lösung 2 h gerührt wird.
  • Die Lösung wird abgekühlt und filtriert; das Konzentrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ethanol wieder aufgelöst, wonach das Lösungsmittel abgedampft wird. Nach Zusatz von 20 ml Ether und 30 min Rühren wird das Rohprodukt abgenutscht und unter Verwendung eines Methylenchlorid-Methanol-Gemischs (8 : 2) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert. Nach Kristallisation mit Ether werden 70 mg des angestrebten Produkts erhalten. F. > 210ºC (unter Zersetzung).
  • UV-Spektrum
  • 1) in EtOH:
  • Max.: 221-222 nm E1/1 : 327 ε = 16400
  • Max.: 301 nm E1/1 : 251 ε = 12600
  • 2) in EtOH/HCl 0,1N:
  • Max.: 225 nm E1/1: 246 ε = 12500
  • Max.. 262 nm E1/1: 264 ε = 13200
  • Wendep.: 290 nm E1/1: 258
  • Wendep.: 310 nm E1/1: 190 ε = 9800.
    • Beispiel 23: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- 3-[(1-methyl-1H-tetrazol-s-yl-thio]-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-s-yl)thio]-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-2-hydroxy- 2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Das in diesem Beispiel zu Beginn eingesetzte Bis(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-disulfid wurde wie folgt hergestellt:
  • Man löst 1,26 g des Natriumsalzes von 1-Methyl-1,2-dihydro-5H-tetrazol-5-thion in 25 ml Wasser und setzt 5 ml 2N Salzsäure zu. Anschließend werden innerhalb von 5 min 2 ml 30-%iges Wasserstoffperoxid in kleinen Portionen zugegeben, worauf 1/4 h auf eine Temperatur zwischen 20 und 45ºC erwärmt wird. Dann kühlt man auf 0 bis 5ºC ab und nutscht die gebildeten Kristalle ab, die in 9 ml Ethanol umkristallisiert werden. Man erhält 446 mg des angestrebten Produkts. F. = 114ºC.
  • 437 mg Bis(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-disulfid werden in 7,5 ml Methylenchlorid suspendiert; die Suspension wird auf -20ºC abgekühlt und unter Rühren und unter Inertatmosphäre mit einer Lösung von 124 mg Chlor in 0,975 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Man läßt dann die Temperatur auf 0ºC ansteigen und rührt 5 min bei 0ºC. Die erhaltene Lösung von 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-sulfenylchlorid wird dann innerhalb von 10 min mit 595 mg t-Butyldiazopyruvat in Lösung in 5 ml Methylenchlorid versetzt, worauf 1/4 h bei 0ºC gerührt wird; anschließend läßt man auf Umgebungstemperatur erwärmen. Der gebildete 3-Chlor-3-(1-methyl)-1H-tetrazol-5-yl-thiobrenztraubensäure-t-butylester wird nicht isoliert, sondern die Lösung wird auf einmal mit 2,16 g 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1- azetidin, 0,61 ml Triethylamin und 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 3 h Rühren wird das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat mit 50 ml Wasser, das mit 2 ml 2N Salzsäure versetzt ist, und danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung eines Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemischs (75 : 25) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert. Es werden 1,393 g des angestrebten Produkts erhalten. Analyse: berechnet: gefunden:
  • UV-Spektrum
  • 1) in EtOH:
  • Wendep.: 240 nm
  • Wendep.: 265 nm
  • Wendep.: 278 nm
  • Wendep.: 298 nm
  • 2) in EtOH/HCl 0,1N:
  • Wendep.: 270 nm
  • Wendep.: 289 nm
  • Max. : 278 nm.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamid]-8-oxo-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (syn, cis, racemisch)
  • Eine Lösung von 1,135 g des oben erhaltenen Produkts in 14 ml Pyridin wird zunächst mit 1,19 g Diphosphortetraiodid und anschließend, 1/2 h später, mit 0,4 g Diphosphortetraiodid versetzt. Anschließend wird 3 h gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 400 ml Wasser, 76 ml 2N Salzsäure und 100 ml Ethylacetat gegossen. Nach Dekantieren wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung eines Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemischs (85 : 15) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert. Es werden 3,544 g des angestrebten Produkts erhalten. F. 150ºC.
  • UV-Spektrum
  • 1) in EtOH:
  • Wendep.: 230 nm
  • Max. : 310 nm
  • 2) in EtOH/HCl 0,1N:
  • Wendep.: 284 nm
  • Wendep.: 302 nm
  • Wendep.: 315 nm
  • Max. : 292 nm.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch)
  • 248 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 3,5 ml 66-%iger Ameisensäure gelöst, worauf 7 h gerührt und auf 55 bis 60ºC gehalten wird. Dann wird mit 3,5 ml Wasser verdünnt; das unlösliche Material wird abgenutscht; das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dreimal hintereinander mit 5 ml Ethanol wieder aufgenommen, wobei jedesmal das Lösungsmittel abgedampft wird. Das in einer Menge von 152 mg erhaltene Harz wird in 10 ml Ether verrieben und nach 16 h abgenutscht. Man erhält so 128 mg des angestrebten Produkts. F. 210ºC (unter Zersetzung).
  • UV-Spektrum
  • 1) in EtOH:
  • Max. : 231 nm
  • Wendep.: 250 nm
  • Max. : 305 nm
  • 2) in EtOH/HCl 0,1N:
  • Max. : 229 nm
  • Max. : 260 nm
  • Max. : 284 nm
  • Wendep.: 291 nm
  • Wendep.: 311 nm.
    • Beispiel 24: 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-niethoximinoacetamido]-3- carboxymethyithio-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure (racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethyl]thio]-2-hydroxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0] octancarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Es wird wie in Stufe A von Beispiel 23 verfahren, wobei 1,48 g 1,1-Dimethylethylmercaptoacetat eingesetzt werden. Die erhaltene Lösung von 2-(1,1-Dimethylethoxy)-2-oxoethylsulfenylchlorid wird auf -10ºC abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 1,7 g Diazopyruvat in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Dann läßt man die Temperatur auf etwa 20ºC ansteigen, rührt weitere 20 min, filtriert und erhält eine Lösung von t-Butyl-3-chlor-3- [2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethylthio]-pyruvat. Diese Lösung wird mit 20 ml Methylenchlorid, 2,78 g 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin und 1,68 ml Triethylamin versetzt. Nach 1 h Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 1N Salzsäure, einer Natriumhydrogencarbonatlösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung eines Methylenchlorid-Aceton- Gemischs (9 : 1) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert. Es werden 1,07 g des angestrebten Produkts erhalten.
  • UV-Spektrum
  • 1) in EtOH:
  • Wendep.: 236 nm E1/1: 273 ε = 23000
  • Wendep.: 258 nm E1/1: 167
  • Wendep.: 266 nm E1/1: 144 ε = 12200
  • Wendep.: 296 nm E1/1: 74 ε = 6300
  • 2) in EtOH/HCl 0,1N:
  • Max. : 279 nm E1/1 : 182 ε = 15400
  • Wendep.: 289 nm E1/1 : 164 ε = 13900.
  • Das als Ausgangsmaterial in diesem Beispiel verwendete 1,1-Dimethylethylmercaptoacetat wurde wie folgt hergestellt:
  • Ein Gemisch von 8,81 g Kalium-O-ethyldithiocarbonat in 20 ml Aceton wird auf 0 bis 2ºC abgekühlt und unter Rühren während 10 min mit 9,79 g 1,1-Dimethylethylbromacetat versetzt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Ether eingegossen, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Ether wieder aufgenommen, filtriert und wiederum eingedampft, wonach 11,6 g 1,1-Dimethylethylethoxythiocarbonylthioacetat erhalten werden. Dieses Produkt wird unter Inertatmosphäre und unter Rühren bei 0ºC tropfenweise mit 1,62 g 1,2-Diaminoethan versetzt, wonach 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Anschließend werden 50 ml Hexan zugegeben, wonach 10 min stark gerührt wird. Danach wird die Hexanphase abgetrennt und der Rückstand mit Hexan extrahiert. Die Hexanlösung wird mit 0,1N Salzsäure und einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck und Inertatmosphäre destilliert, wobei 4,5 g des angestrebten Produkts erhalten werden. Kp. = 72ºC/21 Torr.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethyl]-thio]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • 675 mg des oben erhaltenen Produkts werden in 13,5 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden unter Inertatmosphäre 592 mg Diphosphortetraiodid zugegeben, wonach 1/2 h gerührt wird, worauf weitere 320 mg Diphosphortetraiodid zugesetzt werden und das Rühren 2 h fortgesetzt wird. Anschließend werden 50 ml Ethylacetat zugegeben. Nach Filtration wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit 1N Salzsäure, einer Natriumhydrogencarbonatlösung sowie einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gemisch (10 : 0,75) an Kieselsäure chromatographiert. Nach Kristallisation in Ether werden 312 mg des angestrebten Produkts erhalten.
  • UV-Spektrum
  • 1) in EtOH:
  • Wendep.: 233 nm E1/1 : 351
  • Wendep.: 263 nm E1/1: 190 ε = 15500
  • Wendep.: 271 nm E1/1: 166
  • Max. : 308-309 nm E1/1 191 ε = 15600
  • 2) in EtOH/HCl 0,1N:
  • Max. : 282 nm E1/1 : 240
  • Max. : 292 nm E1/1: 246 ε = 20100
  • Wendep.: 301 nm E1/1 : 232
  • Wendep.: 312 nm E1/1: 185 ε = 15100.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-carboxymethylthio-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (racemisch)
  • Eine Lösung von 200 mg des in Stufe B erhaltenen Produkts in 4 ml 66-%iger wäßriger Ameisensäure wird 2 h 30 min bei 50ºC gerührt. Man verfährt wie folgt: Die abgekühlte Lösung wird filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wird in einem Methanol-Acetonitril-Gemisch wieder aufgelöst, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Diese Behandlung wird wiederholt. Der Rückstand wird dann in 5 ml Methanol wieder aufgelöst. Nach Zusatz von Aktivkohle und 2 h Rühren wird filtriert. Unter Rühren werden dann tropfenweise 30 ml Ether während 1 h zugesetzt, worauf der gebildete weiße Niederschlag abgenutscht wird. Nach Trocknen bei 50ºC werden 53 mg des angestrebten Produkts erhalten. F. = 190 bis 200ºC (unter Zersetzung).
  • UV-Spektrum (in Ethanol + HCl 0,1N):
  • Max. : 266 nm E1/1: 308 ε = 14600
  • Max. : 213 nm E1/1 : 308 ε = 14600
  • Wendep.: 310 nm E1/1: 230 ε = 10900.
    • Beispiel 25: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[(2- aminoethyl)-thio]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)-carbonylamino]-ethyl]-thio-2-hydroxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (syn, racemisch)
  • a) Eine Lösung von 1,3 ml Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (Gehalt 127,5 mg/l) wird unter Rühren und unter Stickstoff bei -20ºC zu einer Lösung von 881,3 mg Bis(1,1-dimethylethoxy)carbonylaminoethyl-disulfid in 15 ml Methylenchlorid zugegeben. Anschließend läßt man die Temperatur auf 0ºC ansteigen. Es wird 5 min gerührt.
  • b) Diese Lösung wird bei +5ºC mit einer Lösung von 783 mg t-Butyldiazopyruvat in Lösung in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Dann läßt man auf Umgebungstemperatur erwärmen.
  • c) Zu diesem Reaktionsgemisch werden nacheinander 2,85 g 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin als Solvat mit 11% Methylenchlorid und 581,8 mg Triethylamin zugegeben. Anschließend wird wie in Stufe A von Beispiel 23 verfahren. Nach Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung eines Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemischs (75 : 25) als Elutionsmittel werden 3,857 g Rohprodukt isoliert. Abschließend werden 1,539 g Reinprodukt isoliert. F. = 210ºC. Analyse: berechnet: gefunden:
  • Das als Ausgangsmaterial in Stufe A eingesetzte Bis( 1, 1-dimethylethoxy) carbonylaminoethyl-disulfid wurde wie folgt hergestellt:
  • 3,04 g Triethylamin werden zu einer Suspension von 3,38 g Cystamin-dihydrochlorid in 30 ml Methanol zugegeben, worauf innerhalb von 5 min eine Lösung von 7,25 g Di-tbutylcarbonat in 10 ml Methanol zugesetzt wird. Nach 45 min Rühren bei Umgebungstemperatur wird zur Trockne eingedampft und mit 75 ml Ethylacetat wieder aufgenommen; das Triethylamin-hydrochlorid wird abgenutscht. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,64 g eines farblosen Feststoffs. F. = 104 bis 106ºC.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3-[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-amino]-ethyl]-thio]-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (syn, racemisch)
  • Es wird wie in Stufe B von Beispiel 23 verfahren, wobei 1,321 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in Lösung in 13 ml Pyridin sowie 1,719 g Diphosphortetraiodid eingesetzt werden. Man erhält 1,08 g Rohprodukt. 135 mg des in einem anderen Ansatz hergestellten Produkts werden zugesetzt, worauf unter Verwendung eines Methylenchlorid- Ethylacetat-Gemischs (85 : 15) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert wird. Es werden 539 mg des angestrebten Produkts erhalten. Analyse: berechnet: gefunden:
    • Stufe C: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 3-[(2-aminoethyl)-thio]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, racemisch)
  • 428,5 mg des in Stufe B erhaltenen Produkts werden in 5 ml 66-%iger Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird im Ölbad auf 50 bis 55ºC gehalten. Nach 5 h Erwärmen werden 5 ml Wasser zugesetzt; das unlösliche Material wird abgenutscht und mit 0,2 ml Wasser (104 mg Triphenylcarbinol) gewaschen. Nach Eindampfen zur Trockne werden 277 mg Harz erhalten. Das. Harz wird in 5 ml Methanol verrieben. Nach Stehenlassen über Nacht und bis zum nächsten Morgen wird ein ockerfarbener Feststoff in einer Menge von 162 mg abgenutscht. F. = 270ºC.
  • UV-Spektrum
  • 1) in EtOH + Dimethylsulfoxid
  • Max.: 298 nm E1/1 : 345 nm = 15800
  • 2) in EtOH/HCl 0,1N:
  • 2 Wendep.: 275 nm E1/1 : 327
  • 310 nm E1/1 : 256 = 11700
  • 1 Max. : 285 nm E1/1 : 342 = 15700.
    • Beispiel 26
  • Es wird wie in den oben beschriebenen Beispielen verfahren, wobei folgende Verbindungen erhalten werden:
  • a) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-8-oxo- 4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch).
  • UV-Spektrum
  • in EtOH + HCl 0,1N :
  • Max. : 228 nm E1/1 : 340 = 17500
  • Max. : 262 nm E1/1 : 363 ε = 18600
  • Wendep.: 281 nm E1/1: 336 ε = 17300
  • Wendep.: 291 nm E1/1: 314
  • Wendep.: 309 nm E1/1: 250 ε = 12800.
  • b) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-3-[(5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-4- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch).
  • UV-Spektrum
  • 1) in EtOH:
  • Max. : 225 nm E1/1 : 331 ε = 18000
  • Max. : 229-300 nm E1/1 : 305 ε = 16600
  • 2) in EtOH+HCl 0,1N:
  • Max. : 224 nm E1/1: 245 ε = 13400
  • Wendep.: 264 nm E1/1: 275
  • Wendep.: 275 nm E1/1: 305
  • Max. : 286 nm E1/1: 333 ε = 18200
  • Wendep.: 310 nm E1/1: 254 ε = 13900.
  • c) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-[3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thio]-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (syn, cis, racemisch).
  • UV-Spektrum
  • 1) in EtOH:
  • Max. : 228 nm E1/1 : 343 ε = 21000
  • Max. : 306 nm E1/1 : 221 ε = 13500
  • 2) in EtOH + HCl 0,1N:
  • Wendep.: 222 nm E1/1 : 274
  • Max. : 261-262 nm E1/1: 245 ε = 15000
  • Max. : 284 nm E1/1: 238 ε = 14500
  • Wendep.: 310 nm E1/1: 190 ε = 11600.
    • Beispiel 27 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo- 3- [(1-methyl-1-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis., racemisch) Stufe A: 2-[(1,1-Dimethylethyl)-dimethylsilyloxy]-ethanol
  • Bei 20ºC werden unter Stickstoff folgende Substanzen gemischt:
  • - 18 g t-Butylmethylsilylchlorid,
  • - 150 ml Dichlormethan,
  • - 17,5 ml Dimethylformamid,
  • - 33,6 ml Ethylenglycol.
  • Nach vollständigem Auflösen werden innerhalb von 5 min 20,1 ml Triethylamin und anschließend 1,8 g 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Nach 2 h 45 min Rühren wird die Lösung in 120 ml Wasser gegossen, wonach mit IN Salzsäure (etwa 40 ml) so neutralisiert wird, daß ein pH-Wert von 3 resultiert. Nach Dekantieren wird die wäßrige Phase mit 20 ml Pentan extrahiert und danach mit 60 ml Wasser gewaschen, das mit 20 ml Pentan reextrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert.
  • Nach Rektifizieren werden 13,9 g des angestrebten Produkts isoliert. Kp. 82 bis 86ºC/16 Torr.
    • Stufe B: 2-[(1,1-Dimethylethyl)-dimethylsilyloxy]acetaldehyd
  • 4,71 ml Oxalylchlorid werden unter Rühren und unter Stickstoff in 120 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt dann auf -70ºC ab und gibt innerhalb von 10 min und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -65ºC eine Lösung zu, die 8,6 ml Dimethylsulfoxid und 26 ml Dichlormethan enthält. Anschließend wird nach 10 min Kontakt bei dieser Temperatur innerhalb von 12 min bei 65ºC eine Lösung zugegeben, die 8,81 g des in Stufe A erhaltenen 2[(1,1-Dimethylethyl)-dimethylsilyloxy]-ethanols, 50 ml Dichlormethan und 8,86 ml Pyridin enthält. Nach 15 min Kontakt bei dieser Temperatur werden innerhalb von 8 min bei -65ºC 35 ml Triethylamin zugesetzt. Dann wird bei +13ºC mit 1N Salzsäure so neutralisiert, daß ein pH-Wert von 4 resultiert. Nach Dekantieren wird mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Das Rohprodukt wird unter Elution mit Dichlormethan an Kieselsäure chromatographiert. Man isoliert abschließend 7,95 g des angestrebten Produkts.
    • Stufe C: 2-Chlor-3-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-oxirancarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Es wird wie in Stufe B von Beispiel 1 verfahren, wobei dafür Sorge getragen wird, daß die Lösungen von Kalium-tbutylat und 7,95 g des in Stufe B erhaltenen Aldehyds bei -20ºC gleichzeitig der Lösung von 1,1-Dimethylethyldichloracetat zugegeben werden. Man erhält nach Chromatographie an Kieselsäure unter Elution mit einem Hexan- Dichlormethan-Gemisch (6 : 4) 9,4 g des angestrebten Produkts.
    • Stufe D: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-2-hydroxy-3-[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxymethyl]-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Es wird wie in Stufe C von Beispiel 1 verfahren, wobei eine Reaktionsdauer von 16 h angewandt wird. Nach Chromatographie an Kieselsäure unter Elution mit einem Dichlormethan-Ethylacetat-Gemisch (75 : 25) werden ausgehend von 8,31 g 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin (syn, cis, racemisch) und von dem oben erhaltenen Produkt 9,09 g cyclisiertes Produkt erhalten.
    • Stufe E: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3-t(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxymethyl]-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Es wird wie oben in Stufe D von Beispiel 1 verfahren. Die Kontaktzeit wird auf 55 min verringert. Das. Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, das mit 2N Salzsäure auf pH 1,4 angesäuert ist, und mit Ethylacetat extrahiert. Ausgehend von den oben erhaltenen 9,09 g Produkt werden nach Chromatographie 4 g des angestrebten Produkts isoliert.
  • UV-Spektrum
  • in EtOH:
  • Wendep.: 233 nm E1/1 : 364
  • Wendep.: 265 nm E1/1 : 173
  • Max. : 302 nm E1/1 : 229 ε = 18900.
    • Stufe F: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3-hydroxymethyl-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • 2,595 g des in Stufe E erhaltenen silylierten Derivats werden in 30 ml Aceton und 4,7 ml 1N Salzsäure suspendiert. Die Lösung wird allmählich klar; nach 3 h Rühren werden 7,7 ml wäßrige gesättigte Hydrogencarbonatlösung zugegeben, wonach das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Nach Zusatz von 20 ml Dichlormethan und Rühren wird dekantiert und extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Das als Rückstand erhaltene gummiartige Material wird in 5,5 ml Ethylacetat gelöst; zu dieser Lösung werden 43 ml Ether zugesetzt. Nach 3 h 15 min Rühren werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet; man isoliert so 2,232 g des angestrebten Produkts.
    • Stufe G: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3-chlormethyl-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • 623 mg des in Stufe F erhaltenen Alkohols werden in 8 ml Dichlormethan mit 834 mg Tosylchlorid gelöst, wonach innerhalb von 20 min eine Lösung zugesetzt wird, die 534 mg 4-Dimethylaminopyridin und 5 ml Dichlormethan enthält. Nach 1 h Rühren werden 2,2 ml 1N Salzsäure zugegeben, worauf nach Rühren dekantiert wird und die organische Phase getrocknet wird. Nach Destillieren unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Elution mit einem Dichlormethan-Ethylacetat-Gemisch (9 : 1) an Kieselsäure chromatographiert. Das angestrebte Produkt kristallisiert in Ether. Es werden 245 mg Produkt erhalten.
  • UV-Spektrum
  • in EtOH:
  • Wendep.: 224 nm E1/1: 441 ε = 38200
  • Wendep.: 264 nm E1/1: 179
  • Wendep.: 271 nm E1/1: 164
  • Max. : 306 nm E1/1: 222 ε = 19200.
    • Stufe H: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • 301 mg des in Stufe G erhaltenen Produkts und 114 mg des Natriumsalzes von 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst. Nach 1 h 40 min Rühren wird die Lösung in 30 ml Wasser gegossen, worauf mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Das erhaltene gummiartige Material wird in Ethylacetat (2 ml) gelöst, worauf Ether bis zur Löslichkeitsgrenze zugesetzt wird. Die erhaltenen Kristalle werden nach 45 min abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Aus zwei Fraktionen werden insgesamt 283 mg des angestrebten Derivats erhalten.
    • Stufe I: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]- 4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
  • Es wird wie in Stufe E von Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch das Rohprodukt in wäßriger Hydrogencarbonatlösung gelöst, auf pH 4 angesäuert und dann filtriert wird, nachdem ein großer Teil des. Wassers abdestilliert wurde. Aus 371 mg des in Stufe H erhaltenen Produkts werden 61 mg des angestrebten Produkts isoliert.
  • UV-Spektrum
  • 1) in EtOH:
  • Max.: 302 nm E1/1 : 295 ε = 15100
  • 2) in EtOH/HCl 0,1N:
  • Wendep.: 273 nm E1/1: 304
  • Max. . 285 nm E1/1: 318 ε = 16300
  • Wendep.: 292 nm E1/1: 312 ε = 16000
  • Wendep.: 309 nm E1/1: 245 ε = 12500.
    • Beispiel 28: 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2- carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-pyridinium-trifluormethansulfonat Stufe A: 1-[[7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-(1,1-dimethylethyl)carboxylat-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-3-yl]-methyl]-pyridinium-trifluormethansulfonat
  • 356 mg des in Stufe F von Beispiel 27 erhaltenen Alkohols werden in 4 ml einer Lösung gelöst, die 0,4 ml Pyridin enthält, das in Dichlormethan auf 10 ml verdünnt wurde. Nach Abkühlen unter Stickstoff auf -70ºC werden innerhalb von 5 min 2,6 ml einer Lösung zugegeben, die 0,84 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid enthält, das mit Dichlormethan (130 %) auf 20 ml verdünnt wurde. Die Lösung wird während 1 h 5 min spontan wieder erwärmengelassen, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst, worauf man das Salz während 17 h kristallisieren läßt. Nach Abfiltrieren, Waschen und Trocknen werden 215 mg des angestrebten Produkts erhalten.
    • Stufe B: 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-en-3-yl]-methyl]-pyridinium-trifluormethansulfonat
  • Die 215 mg des in Stufe A erhaltenen tritylierten Esters werden in 0,9 ml Trifluoressigsäure gelöst, worauf das System in einer abgeschlossenen Atmosphäre 50 min stehengelassen und anschließend mit 10 ml Isopropylether verdünnt wird. Nach Abfiltrieren wird der gebildete Niederschlag gewaschen und getrocknet. Der Niederschlag wird in Ethanol gelöst, das mit zwei Tropfen Pyridin versetzt ist. Nach 15 min werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 65 mg des angestrebten Produkts.
  • UV-Spektrum
  • in EtOH:
  • Wendep.: 215 nm E1/1: 410
  • Wendep.: 256 nm E1/1: 276 ε = 17200
  • Wendep.: 264 nm E1/1: 251
  • Max. : 293 nm E1/1: 279 ε = 17400.
    • Beispiel 29: 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-methoxyiminoacetamido]-2- carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-3-ylmethyl]-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium-trifluormethansulfonat Stufe A: 1-[[7-(2-Triphenylmethylaminothiazol-4-yl)methoximinoacetamido]-2-(1,1-dimethylethyl)carboxylat-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-3-yl]-methyl]-6,7-dihydro-5H-1- pyridinium-trifluormethansulfonat
  • 356 mg des in Stufe F von Beispiel 27 erhaltenen Alkohol& werden in 2 ml Dichlormethan und 4 ml einer Lösung gelöst, die 0,58 ml 6,7-Dihydro-5H-1-pyrifldan in 10 ml Lösung in Dichlormethan enthält; anschließend wird auf -70ºC abgekühlt, worauf innerhalb von 2 min 3 ml einer Lösung zugegeben werden, die 0,84 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 20 ml Dichlormethan enthält. Dann wird die Lösung wieder während 2 h auf Umgebungstemperatur erwärmt und danach unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit Ether angeteigt, wonach filtriert und das unlösliche Material in Ethanol gelöst wird. Die gebildeten Kristalle werden nach 1 h Stehenlassen abfiltriert. Auf diese Weise werden 281 mg des angestrebten Produkts isoliert.
    • Stufe B: 1-[[7-(2-Aminothiazol-4-yl)-methoximinoacetamido]- 2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-3-yl]-methyl]-6,7-dihydro-5H-1-pyridiniumtrifluormethansulfonat
  • Es wird wie in Beispiel 28 verfahren, wobei 281 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts eingesetzt werden. Es werden 93 mg des angestrebten Produkts isoliert.
  • UV-Spektrum
  • in EtOH/HCl 0,1N:
  • Max. : 223 nm E1/1 315 ε = 20900
  • Max. : 282 nm E1/1 394 ε = 26200
  • Wendep.: 310 nm E1/1 200 ε = 13300.
    • Beispiel 30: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-[(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-4-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis., racemisch)
  • Nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 wird, unter Einsatz eines Produkts, dessen Carboxygruppe in Form des Diphenylmethylesters geschützt ist, das angestrebte Produkt erhalten.
  • UV-Spektrum
  • 1) in EtOH:
  • 2 Wendep.: 229 nm E1/1 : 393 ε = 21300
  • 305 nm E1/1 : 261 ε = 14100
  • 2) in EtOH HCl 0,1N:
  • 2 Wendep.: 220 nm E1/1 : 306
  • 310 nm E1/1 : 228 ε = 12300
  • 2 Max. : 263 nm E1/1 : 293 ε = 15900
  • 284 nm E1/1 : 287 ε = 15500.
    • Beispiel 31: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo- 3-phenylmethoxymethyl)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 2 verfahren, wobei das angestrebte Produkt erhalten wird. Analyse: berechnet: gefunden:
    • Beispiel 32: Lacton von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-3-hydroxymethyl-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
  • 356 mg des in Stufe F von Beispiel 27 erhaltenen Produkts werden in 1,4 ml Trifluoressigsäure gelöst; die Lösung wird 50 min in einem verschlossenen Behälter stehengelassen. Anschließend werden 15 ml Isopropylether zugesetzt, worauf das gebildete Trifluoracetat abgenutscht wird. Man erhält so 246 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird in Ethanol gelöst und nach 30 min Rühren filtriert und getrocknet. Man erhält so 151 mg des angestrebten Produkts. Analyse: berechnet: gefunden:
    • Beispiel 33: 6-[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-ylmethylthieno[2,3-c]pyridinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • 0,214 g des in Stufe F von Beispiel 27 erhaltenen Produkts, 4 ml Methylenchlorid und 203 g Thieno[2,3-c]pyridin werden auf -70ºC abgekühlt, wonach 0,1 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugesetzt wird. Dann läßt man unter Rühren auf Umgebungstemperatur wieder erwärmen.
  • Das Reaktionsgemisch wird dann in 40 ml Wasser gegossen, gerührt, dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck bei etwa 35ºC zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung eines Methylenchlorid- Methanol-Gemischs (92 : 8) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert, wobei 0,104 g Produkt isoliert werden. Das Produkt wird in 0,45 ml Trifluoressigsäure gelöst; nach 50 min Rühren bei Umgebungstemperatur werden 4,5 ml Ethylether zugegeben. Nach 5 min Rühren wird abgenutscht und mit Ether gewaschen. Man erhält 75 mg des angestrebten Produkts.
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,82 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 7,94 - 8,01 ppm H&sub2; der Thienylgruppe
  • 8,91 - 8,96 ppm H&sub3; der Thienylgruppe
  • 8,55 - 8,63 ppm H&sub3; in β-Stellung von N&spplus;
  • 8,88 ppm H in 5-Stellung des Thienopyridins
  • 10,0 ppm H in 7-Stellung des Thienopyridins.
    • Beispiel 34: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-2-carboxy-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]2-en-3-yl]-methyl]trimethylammonium-trifluormethansulfonat (syn, cisracemisch) Stufe A: [[7-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo 2-(1,1-dimethylethyloxy)carbonyl-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl methyl]-trimethylammonium-trifluormethansulfonat (syn, cis, racemisch)
  • 392 mg des in Stufe F von Beispiel 27 erhaltenen Produkts werden in 8,8 ml Methylenchlorid gelöst; nach Abkühlen auf -70ºC werden 2,75 ml einer frisch hergestellten 0,74M-Lösung von Trimethylamin in Methylenchlorid zugegeben, worauf bei der gleichen Temperatur innerhalb von 5 min 3,3 ml einer frisch hergestellten Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Methylenchlorid (0,42 ml, aufgefüllt auf 10 ml) tropfenweise zugegeben werden.
  • Nach 15 min bei -70ºC werden zwei Tropfen der Trimethylaminlösung zugegeben, um den pH-Wert auf 4 einzustellen, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Nach Zusatz von Wasser zum Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ether verrieben und filtriert, wobei 481 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
    • Stufe B: [[7-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-2-carboxy-4-thia-1-azabicyclo - [4.2.0]oct-2-en-3-yl]-methyl]-trimethylammoniumtrifluormethansulfonat (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Stufe E von Beispiel 1 verfahren, wobei 481 mg des oben erhaltenen Produkts eingesetzt werden. Man erhält 84 mg des angestrebten Produkts.
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,83 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 4,61 - 4,77 ppm
  • 4,2 - 4,36 ppm } H von CH&sub2; in α-Position von N&spplus;
  • 3,14 ppm H der Trimethylaminogruppe.
    • Beispiel 35: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-2-carboxy-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-triethylammonium-trifluormethansulfonat (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 34 verfahren, wobei von Triethylamin ausgegangen wird. Man erhält 61 mg des angestrebten Produkts.
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 4,2 - 4,37 ppm
  • 4,64 - 4,7 ppm H in α-Stellung von N&spplus;
  • 3,86 ppm H von Methoxy
  • 5,66 ppm H in 7-Stellung.
    • Beispiel 36: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-2-carboxy-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-dimethyl-2-propinylammonium-trifluormethansulfonat (syn, cis, racemisch)
  • Nach der Verfahrensweise von Beispiel 34 unter Verwendung von 2-Dimethylaminopropin als Ausgangsmaterial werden 90 mg des angestrebten Produkts erhalten.
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,81 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 3,14 ppm H von Dimethylammonium
  • 2,84 ppm H in 3-Stellung- der Propinylgruppe.
    • Beispiel 37: [7-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2- carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl-4-methylmorpholinium-trifluormethansulfonat
  • Nach der Verfahrensweise von Beispiel 34 wurden unter Verwendung von 4-Methylmorpholin als Ausgangsmaterial 115 mg des angestrebten Produkts erhalten.
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,82 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 3,22 ppm H von CH&sub3; in 1-Stellung des Morpholiniums
  • 4,33 - 4,5 ppm H von CH&sub2; in
  • 4,7 - 4,9 ppm } α-Stellung des Morpholiniums.
    • Beispiel 38: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo- 4-thia-3-(dimethylaminomethyl)-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 34 verfahren, wobei von 3-Dimethylaminopropionitril ausgegangen wird. Nach Behandlung mit Trifluoressigsäure werden 289 mg des 3-dimethylaminomethylierten Produkts in Form des Trifluoracetats erhalten.
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,84 ppm H in 5-Stellung des Thiazolrings
  • 2,81 ppm H von Dimethylamino.
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 38 angegebenen Verfahren aus entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt.
    • Beispiel 39: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-1-methylpyrrolidinium-trifluormethansulfonattrifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,88 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 3,03 ppm H von CH&sub3;-N&spplus;.
    • Beispiel 40: [[7-[2-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-4-dimethylaminopyridinium-trifluormethansulfonattrifluoracetat (syn, cis., racemisch)
  • NMR-Spektrum:
  • 6,81 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 3,2 ppm H von (CH&sub3;)&sub2;N-5 - 5,16 ppm
  • 5,35 - 5,41 ppm } H von -CH&sub2;- in 3-Stellung.
    • Beispiel 41: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo- 4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-methyl]- 5-ethyl-2-methylpyridinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum:
  • 6,87 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 2,77 ppm H von CH&sub3;- in 2-Stellung des Pyridiniums
  • 1,17 - 1,25 - 1,33 ppm
  • 2,68 - 2,76 - 2,84 - 2,92 ppm } H von Ethyl in 5-Stellung des Pyridiniums.
    • Beispiel 42: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-3-methyl-1H-imidazolium-trifluormethansulfonatrifluoracetat (syn, cis., racemisch)
  • NMR-Spektrum:
  • 6,83 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 3,85 und 3,51 ppm H von CH&sub3;-N.
    • Beispiel 43: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl-2-(1-methylethyl)-pyridinium-trifluormethansulfonattrifluoracetat (syn, cis., racemisch)
  • NMR-Spektrum:
  • 6,83 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 1,31 - 1,38 ppm
  • 1,35 - 1,42 ppm } H der geminalen Methylgruppen.
    • Beispiel 44: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-4-cyclopropylpyridinium-trifluormethansulfonattrifluoracetat (syn, cis., racemisch)
  • NMR-Spektrum:
  • 6,81 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 1,05 - 1,58 ppm H von -CH&sub2;- von Cyclopropyl
  • 2,27 ppm angulares H von Cyclopropyl.
    • Beispiel 45: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-1-pyrazinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum:
  • 6,82 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 9,3 und 9,61 ppm aromatische H.
    • Beispiel 46: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3- yl]-methyl]-7-methyl-6-thieno[2,3-c]pyridinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum:
  • 6,82 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 5,93 ppm H von -CH&sub2;-N&spplus;.
    • Beispiel 47: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-3-methoxypyridinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum:
  • 6,82 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 4,02 ppm H von Methoxy
  • 5,4 - 5,56 ppm
  • 5,77 - 5,94 ppm H von -CH&sub2;-N&spplus;.
    • Beispiel 48: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-4-ethoxypyridinium-trifluormethansulfonattrifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum:
  • 6,82 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 1,34 - 1,42 - 1,51 ppm
  • 4,31 - 4,39 - 4,48 - 4,56 ppm } H von Ethoxy.
    • Beispiel 49: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-4-methoxymethylpyridinium-trifluormethansulfonattrifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum:
  • 6,83 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 4,82 - 4,71 ppm H von O-CH&sub2;3,44 - 3,42 ppm H von CH&sub3; von CH &sub3;-O-CH&sub2;.
    • Beispiel 50: 7-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-thieno[2,3-b]pyridinium-trifluormethansulfonattrifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum:
  • 6,87 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 5,94 - 6,11 ppm
  • 6,17 - 6,34 ppm } H von -CH&sub2;-N&spplus;
  • 7,91 - 7,97 ppm
  • 8,3 - 8,35 ppm } aromatische H des Thiophens.
    • Beispiel 51: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-3-(1-methylethyloxy)-pyridinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum:
  • 6,84 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 4,91 ppm H von =-CH-(CH&sub3;)&sub2;
  • 1,34 - 1,41 ppm H von CH&sub3; von O-CH-(CH&sub3;)&sub2;.
    • Beispiel 52: 2-Amino-2-methoximino-N-(1,7-dioxo-1,3,5,5a,6,7-hexahydro-3-hydroxyazeto[1,2-d]furo[3,4-b]-1,4-thiazin-6-yl)- 4-thiazolacetamid-trifluoracetat (syn, cis, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-formyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • 8,2 ml einer Lösung von Oxalylchlorid (1 ml aufgefüllt auf 100 ml mit Methylenchlorid) werden auf -70ºC abgekühlt. Nach Zusatz von 8,2 ml einer Lösung von Dimethylsulfoxid (1,7 ml aufgefüllt auf 100 ml mit Methylenchlorid) und 5 min Rühren werden tropfenweise 356 mg des in Stufe F von Beispiel 87 erhaltenen Produkts in 10 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei das Rühren fortgesetzt wird. Innerhalb von 2 min werden bei -70ºC 5 ml einer Lösung von Triethylamin (2 ml Triethylamin, mit Methylenchlorid auf 20 ml aufgefüllt) zugesetzt. Nach Erwärmen auf -45ºC und 10 min Stehenlassen werden Wasser und 2,5 ml IN Salzsäure zugegeben; nach Rühren und Dekantieren wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst; nach Zusatz von Ether wird nach 15 min filtriert, wobei 256 mg des angestrebten Produkts isoliert werden.
    • Stufe B: 2-Amino-α-methoximino-N-(1,7-dioxo-1,3,5,5a,6,7- hexahydro-3-hydroxyazeto [1,2-d]furo[3,4-b]1,4- thiazin-6-yl)-4-thiazolacetamid-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Stufe B von Beispiel 34 verfahren, wobei 85 mg des in der obigen Stufe A erhaltenen Produkts eingesetzt werden. Man erhält 50 mg des angestrebten Produkts.
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,9 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 3,91 ppm H von N-O-CH&sub3;
  • 6,28 ppm H von -CH-OH.
    • Beispiel 53: 7-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-thieno[2,3-b]pyridinium-trifluormethansulfonat (syn, 6S, 7S)
  • Es wird wie in Beispiel 34 verfahren, wobei von 7-[2-(2- Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo- 3-hydroxymethyl-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3- carbonsäure-1,1-dimethylethylester (syn, 6S, 7S), der nach dem gleichen Verfahren wie das Produkt von Beispiel 27, Stufe F, erhalten wurde, und Thienoh,3-b pyridin ausgegangen wird.
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,8 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 7,87 - 7,94 ppm
  • 8,25 - 8,33 ppm } H des Thiophens
  • 5,68 ppm H&sub7;.
    • Beispiel 54: [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ethoximinoacetamido]-8-oxo- 4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl-methyl]pyridinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-ethoximinoacetamido]-3-hydroxymethyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.9]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (syn, cis, racemisch)
  • 549 mg 2-[(2-Tritylaminothiazol-4-yl]-2-ethoximinoessigsäure (syn-Isomer) werden in 5,5 ml Aceton und 0,18 ml Triethylamin gelöst; ferner werden 228 mg Tosylchlorid zugegeben, worauf 45 min gerührt wird.
  • Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung versetzt, die 285 mg des bei Präparation 1 erhaltenen Produkts in 1 ml Wasser, 1,5 ml einer 1M Natriumhydrogencarbonatlösung und 2 ml Aceton enthält, worauf 35 min gerührt wird. Danach wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Druck und Elution mit einem Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemisch (75 : 25) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert. Man isoliert 602 mg des angestrebten Produkts.
    • Stufe B: [7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-ethoximinoacetamido]-8-oxo-4-thia-2-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methylpyridinium-trifluormethansulfonat (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 34 verfahren, wobei von 218 mg des oben erhaltenen 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylester und 3,4 ml einer Lösung von 0,4 ml Pyridin, die mit Methylenchlorid auf 10 ml aufgefüllt wurde, ausgegangen wird. Man erhält 158 mg des angestrebten Produkts.
    • Stufe C: [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ethoximinoacetamido]-8-oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0].oct-2-en-3-yl]-methylpyridinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Stufe B von Beispiel 37 verfahren. Man erhält 160 mg des angestrebten Produkts.
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,83 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 1,12 - 1,20 - 1,28
  • 4,01 - 4,09 - 4,17 - 4,26 ppm } H von N-O-Ethyl.
    • Präparation 1: 7-Amino-3-hydroxymethyl-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure- 1,1-dimethylethylester (cis, racemisch) Stufe A: 3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-4- oxo-2-mercaptomethylazetidin (cis-Isomer)
  • 10,6 g 3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-4-oxo- 2-chlormethylazetidin (cis-Isomer, vgl. das belgische Patent BE 894 785), 48 g Natriumiodid und 125 ml Dimethylformamid werden in der Wärme und unter Rühren gemischt. Das Gemisch wird unter diesen Bedingungen 6 h belassen.
  • Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur werden 520 ml Wasser zugesetzt, worauf mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wird mit sehr wenig Ethylacetat wieder auf genommen, abgenutscht, mit Ethylacetat gewaschen und mit Ether angeteigt, wonach 9,75 g des iodierten Derivats erhalten werden.
  • Man stellt eine Lösung von 2,1 g Natriumhydrogensulfid in 40 ml Dimethylformamid her, die auf 0 bis 5ºC abgekühlt wird; zu dieser Lösung werden unter Inertatmosphäre tropfenweise 8,9 g des iodierten Derivats zugegeben, wonach 10 min gerührt wird. Anschließend wird mit 1,5 ml Essigsäure angesäuert, worauf 220 ml Wasser zugesetzt werden und mit Ethylacetat extrahiert wird.
  • Die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Elution mit Ethylacetat an Kieselsäure chromatographiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der kristallisierte Rückstand in Ether wieder aufgenommen. Man erhält 4 g des angestrebten Produkts.
    • Stufe B: 7-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-8- oxo-3-[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxymethyl]- 4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure- 1,1-dimethylethylester (cis, racemisch)
  • Man verfährt wie in den Stufen D und E von Beispiel 27, wobei von dem in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkt ausgegangen und das angestrebte Produkt erhalten wird.
    • Stufe C: 7-Amino-3-hydroxymethyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (cis, racemisch)
  • 1,592 g des oben erhaltenen Produkts werden in 4 ml Dimethylformamid gelöst, worauf 3,3 ml einer 1M Hydrazinlösung in Dimethylformamid tropfenweise innerhalb von 12 min zugesetzt werden. Das Dimethylformamid wird dann bei 45ºC unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach 10 ml Wasser und anschließend 3,3 ml 1N Salzsäure und 8 ml Ethanol zugegeben werden und das Rühren 2 h fortgesetzt wird. Nach Filtration wird das Ethanol abdestilliert; nach Zusatz von Ethylacetat wird gerührt, dekantiert und die wäßrige Phase mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht; der Niederschlag wird mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat wieder aufgenommen, mit Ether versetzt, verrieben und filtriert. Man erhält so 604 mg des angestrebten Produkts.
  • Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe nach dem in Beispiel 54 angegebenen Verfahren hergestellt:
    • Beispiel 55: [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-methylpyridinium-trifluormethansulfonattrifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,83 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 4,6 ppm H von N-O-CH2-CO-.
    • Beispiel 56: [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoximinoacetamido]-2-carboxymethoximinoacetamido)-2-carboxy-8-oxo-4- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl)-methyltrimethylammonium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,87 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 3,15 ppm H von Trimethyl-N&spplus;
  • 4,64 ppm H von N-O-CH2-CO-.
    • Beispiel 57: [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxy)-iminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl)-methylpyridinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,78 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 1,4 ppm H der geminalen Methylgruppen.
    • Beispiel 58: [7-[2-(2-Aniinothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxy)-iminoacetainido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl)-methyltrimethylammoniumtrifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,78 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 3,14 ppm H von Trimethyl-N&spplus;
  • 1,44 ppm H der geminalen Methylgruppen.
    • Beispiel 59: [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-phenoximinoacetamido)-2- carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3- yl)-methylpyridinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 7,06 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 7 bis 7,44 ppm H von Φ.
    • Beispiel 60: [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en- 3-yl]-methylpyridinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 7,08 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 6,37 - 7,14 - 7,92 ppm H von -CHF&sub2;.
    • Beispiel 61: [7-[2-(2-Aininothiazol-4-yl)-2-difluormethoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 3-yl]-methyltrimethylammonium-trifluormethansulfonattrifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 7,11 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 3,15 ppm H von Trimethyl-N&spplus;.
    • Beispiel 62: [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxy)-iminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-methylpyridinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,8 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 5,11 - 6 ppm H von CH&sub2; = CH und H&sub7; -CH&sub2;O.
    • Beispiel 63: [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxy)-iminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-methyltrimethylammoniumtrifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,83 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 3,14 ppm H von Trimethyl-N&spplus;.
    • Beispiel 64: 1-[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 3-yl]-methylpyridinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoximinoacetamido]-3-hydroxymethyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylester
  • Es wird wie in Stufe A von Beispiel 54 verfahren, wobei von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoximinoessigsäure ausgegangen und das angestrebte Produkt erhalten wird.
    • Stufe B: 1-[7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoximinoacetamido]-2-[1,1-dimethylethoxycarbonyl]-8-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-methylpyridiniumtrifluormethansulfonat-trifluoracetat
  • Man verfährt wie in Stufe A von Beispiel 34, wobei ausgehend von dem oben erhaltenen Produkt und von Pridin das angestrebte Produkt erhalten wird.
    • Stufe C: 1-[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyanomethoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-3-yl]-methylpyridinium-trifluormethansulfonattrifluoracetat.
  • Man verfährt wie in Beispiel 38, wobei von 116 mg des oben erhaltenen Produkts ausgegangen wird. Man erhält 91 mg des angestrebten Produkts.
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,91 - 6,94 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 5,03 ppm H von Acetonitril
  • 8,14 bis 8,31 ppm H in β-Stellung von N&spplus;
  • 8,61 bis 8,77 ppm H in γ-Stellung von N&spplus;
  • 9,13 bis 9,2 ppm H in α-Stellung von N&spplus; } Pyridin.
    • Beispiel 65: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- [[4-(2-chlor-2-propenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo- 1,2,4-triazin-3-yl]-thiomethyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (syn, cis, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[[4-(2-chlor-2-propenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-5,6- dioxo-1,2,4-triazin-3-yl]-thiomethyl]-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (syn, cis, racemisch)
  • 146 mg 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido-3-chlormethyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (syn, cis, racemisch), (vergleiche Beispiel 27, Stufe G), 90 mg 4-(2-Chlor-2-propenyl)-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-mercapto-5,6-dion, 83 mg Kaliumcarbonat, 60 mg Natriumiodid und 1,5 ml Dimethylformamid werden gemischt. Man rührt 3 h und setzt dann 20 ml Wasser zu, worauf der pH-Wert mit 1N Salzsäure auf 2 eingestellt und danach mit Ethylacetat extrahiert wird. Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Druck und Verwendung eines Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemischs (1 : 1) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert. Man erhält 113 mg des angestrebten Produkts.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- [[4-(2-chlor-2-propenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo- 1,2,4-triazin-3-yl]-thiomethyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • 113 mg des oben erhaltenen Produkts werden in 0,5 ml Trifluoressigsäure gelost. Man beläßt 50 min im Kontakt und setzt dann 5 ml Ether zu. Nach Filtration werden 70 mg des angestrebten Produkts erhalten.
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,83 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 5,44 bis 5,71 ppm H&sub7; und ethylenische H
  • 11,5 ppm H von Hydroxyl.
    • Beispiel 66: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- [(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin- 3-yl)-thiomethyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • Man verfährt, wie im Beispiel 65 angegeben, wobei von 3- Mercapto-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin- 5,6-dion ausgegangen wird. Man erhält 68 mg des angestrebten Produkts.
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,81 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 7,3 ppm bewegliches H
  • 3,99 ppm H&sub6;
    • Beispiel 67: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-4-thia-3-[(4-nitrophenyl)-thiomethyl]-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 65 angegeben verfahren.
  • Die Chromatographie er folgt unter Elution mit einem Methylenchlorid-Ether-Gemisch (82 : 18). Es werden 82 mg des angestrebten Produkts erhalten.
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 6,84 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 7,54 - 7,64 ppm H in β-Stellung zu -NO&sub2;
  • 8,21 - 8,11 ppm H in α-Stellung zu -NO&sub2;
    • Beispiel 68: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3- methylthio-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (6RS) (7RS) (Z)
  • 1,3 g 7-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonylamino]-3-methylthio-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (6RS) (7RS) und 13 ml Nitromethan werden gerührt und auf 0ºC abgekühlt, worauf ein Strom von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure 15 min. lang durchgeleitet wird. Nach Zusatz von 130 ml Ether wird abgenutscht und mit Ether gewaschen, worauf 0,74 g 7- Amino-3-methylthio-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure-hydrochlorid erhalten werden.
  • 1,33 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoessigsäure werden in 13 ml Aceton und 0,44 ml Triethylamin gelöst. Nach vollständiger Auflösung werden 0,6 g Tosylchlorid zugesetzt, worauf 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird.
  • Anschließend wird das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat mit den 0,74 g des oben erhaltenen Produkts, 7 ml Methylenchlorid und 1,1 ml Triethylamin versetzt. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird in 100 ml 0,1N Salzsäure eingegossen. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und dampft unter vermindertem Druck bei 35ºC zur Trockne ein. Man erhält 1,97 g 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4- yl)-2-methoximinoacetamido]-3-methylthio-8-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.
  • Die 1,97 g dieses Produkts werden in 10 ml 66%-iger Ameisensäure wieder aufgenommen, worauf 15 min. bei 50 ºC gerührt, abgenutscht und das Losungsmittel unter vermindertem Druck bei 35ºC aus dem Filtrat abgedampft wird. Der Rückstand wird in Ethanol wieder auf genommen, wonach das Lösungsmittel abgedampft wird; der Rückstand wird mit Wasser wieder aufgenommen, zerfallen gelassen, abgenutscht und getrocknet, worauf 1,445 g Rohprodukt erhalten werden. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch (1 : 1) an Kieselsäure chromatographiert; nach Umkristallisieren in Ethanol, Waschen und 20 h Trocknen unter vermindertem Druck bei Umgebungstemperatur werden 0,046 g des angestrebten Produkts erhalten. Analyse: berechnet: gefunden:
  • Herstellung von 7-[(1,1-Dimethylethyloxy)-carbonylamino]-3-methylthio-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure (6RS) (7RS), die im vorliegenden Beispiel als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
    • Stufe A: p-Nitrobenzylglycinat-tosylat
  • 190 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat werden in 2 l Toluol während 1 h 30 min. am Rückfluß gehalten, wobei das Wasser durch Azeotropdestillation abgetrennt wird. Nach Abkühlen werden auf einmal 75 g Glycin und 135 g p-Nitrobenzylalkohol zugegeben. Man erhitzt wieder zum Rückfluß, wobei das gebildete Wasser während 3 h abdestilliert wird. Nach dem Abkühlen wird filtiert, mit Toluol gewaschen, mit Methanol angeteigt und unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet. Man erhält 294 g des angestrebten Produkts. F. = 210ºC.
    • Stufe B: p-Nitrobenzylglycinat
  • Ein Gemisch aus 1 1 Methylenchlorid, 500 ml Wasser und 100 g p-Nitrobenzylglycinat-tosylat wird unter starkem Rühren tropfenweise mit 26 ml 10N Natriumhydroxidlösung versetzt. Man rührt noch 5 min. nach Beendigung der Zugabe, dekantiert dann und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrockent und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40ºC zur Trockne eingedampft. Man erhält 52,3 g des angestrebten Produkts. F. = 45-50 ºC.
    • Stufe C: 4-[2-Phenylethenyl-3-phthalimidoazetidin-2-on-1-essigsäure-4-nitrophenylmethylester (3RS) (4SR) (E)
  • 105 g p-Nitrobenzylglycinat, 100 g Magnesiumsulfat, 1000 ml Methylenchlorid und 65 ml Zimtaldehyd werden gemischt; das Gemisch wird filtriert und auf -70ºC abgekühlt, worauf 70 ml Triethylamin und danach innerhalb von 20 min. bei -70ºC eine Losung von 28 g Phthalimidoessigsäurechlorid in 600 ml Methylenchlorid zugegeben werden. Anschließend wird 30 min am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 1000 ml 0,1N Säure und 1000 ml Eiswasser eingegossen, worauf 15 min gerührt wird. Nach dem Dekantieren wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Ethylacetat wieder aufgenommen; das harzartige Produkt wird zerfallen gelassen und nach 20 h Stehenlassen in der Kälte filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, worauf 154 g des angestrebten Produkts erhalten werden. F. = 150ºC.
    • Stufe D: 4-(2-Phenylethenyl)-3-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonylamino]-azetidin-2-on-1-essigsäure-4-nitrophenylmethylester (3RS) (4SR) (E)
  • 20 g des in Stufe C erhaltenen Produkts und 200 ml Dioxan werden gemischt, wonach bei 0ºC 2,05 ml Hydrazinhydrat zugegeben werden und 1 h gerührt wird.
  • Nach Zusatz von 58,5 ml 1N Salzsäure wird 20 h bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Dann wird das unlösliche Material abfiltriert, worauf das Dioxan unter vermindertem Druck und der Rückstand mit 150 ml Wasser, 70 ml Methylenchlorid und 70 ml einer I M Natriumhydrogencarbonatlösung wieder aufgenommen wird. Man rührt, dekantiert, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält so 14,4 g 3-Amino-4-(2-phenylethenyl)-azetidin-2-on-1-essigsäure- 4-nitrophenylmethylester. Die 14,4 g des erhaltenen Produkts werden in 150 ml Tetrahydrofuran mit 13 ml t- Butyldicarbonat 1 h am Rückfluß gehalten. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft, und der kristallisierte Rückstand wird in Ether wieder aufgenommen, 15 min gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so 14,1 g des angestrebten Produkts. F. = 160ºC.
    • Stufe E: 4-Hydroxymethoxymethyl-3[(1,1-dimethylethyl)-oxycarbonylamino]-azetidin-2-on-1-essigsäure-4-nitrophenylmethylester (3RS) (4RS)
  • 18,5 g 4-(2-Phenylethenyl)-3-[(1,1-dimethylethyloxy)carbonylamino]-azetidin-2-on-1-essigsäure-4-nitrophenylmethylester (3RS) (4RS) (E) werden in 185 ml Methylenchlorid und 38 ml Methanol gelöst. Man kühlt dann auf - 70ºC ab und leitet bis zur Sättigung einen Ozonstrom in das Reaktionsmedium ein, worauf nach 5 min das überschüssige Ozon vertrieben und schließlich bei -70ºC 5,57 ml Dimethylsulfid zugegeben wird. Man läßt dann auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 1 h wird in 350 ml 0,1N Salzsäure eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ether wieder aufgenommen, worauf 1 h auf 0-5ºC abgekühlt und dann filtriert und getrocknet wird. Man erhält so 12,5 g des angestrebten Produkts. F. = 125ºC.
    • Stufe F: 4-Hydroxymethoxymethyl-3[(1,1-dimethylethyl)-oxycarbonylamino]-azetidin-2-on-1-essigsäure-4-nitrophenylmethylester (3RS) (4RS)
  • 18 g 4-Hydroxymethoxymethyl-3[(1,1-dimethylethyl)oxycarbonylamino]-azetidin-2-on-1-essigsäure-4-nitrophenylmethylester in 180 ml Tetrahydrofuran und 90 ml Essigsäure werden unter Rühren auf -20ºC abgekühlt. Dann werden auf einmal 5,25 g Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Nach Erwärmenlassen auf Umgebungstemperatur wird 1 h unter Inertatmosphäre gerührt. Dann wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
  • Nach Zusatz von 350 ml Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether wieder auf genommen. Man erhält so 15,3 g des angestrebten Produkts.
    • Stufe G: 4-[(4-Methylphenyl)-sulfonyloxymethyl]-3-[(1,1- dimethylethyl)-oxycarbonylamino]-2-oxo-azetidin-1-yl-1-essigsäure-4-nitrophenylmethylester (3RS) (4RS)
  • 15,9 g Tosylchlorid in 170 ml Pyridin werden auf 0ºC abgekühlt, worauf 17 g des oben erhaltenen Produkts zugegeben werden. Man rührt dann 24 h bei Umgebungstemperatur. Anschließend wird das Pyridin im Vakuum abgedampft, wonach 500 ml Wasser zugesetzt werden. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit einem Gemisch von 200 ml Wasser und 200 ml 0,1N Salzsäure, trocknet und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 70 ml Ethanol wieder aufgenommen. Nach 1 h bei 0 bis 5ºC wird filtriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 16,6 g des angestrebten Produkts. F. = 132ºC.
    • Stufe H: 7-[(1,1-Dimethylethyl)-oxycarbonylamino]-3-mercapto-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-nitrophenylmethylester (6RS) (7RS)
  • 0,112 g 4-[(4-methylphenyl)-sulonyloxymethyl]-3-[(1,1- dimethylethyl)-oxycarbonylamino]-azetidin-2-on-1-essigsäure-4-nitrophenylmethylester werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, wonach auf -70ºC abgekühlt und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von höchstens -65ºC 0,4 ml einer 1M-Lösung von Lithium-bis(trimethylsylil)amid in Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben werden; nach 3 min Rühren werden 0,2 ml Schwefelkohlenstoff unter den gleichen Bedingungen zugegeben. Nach dem Ansteigenlassen der Temperatur auf Umgebungstemperatur wird in 10 ml 0,1N Salzsäure eingegossen und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wird mit Ether wiederaufgenommen und abgenutscht. Man erhält so 0,067 g des angestrebten Produkts. F. 170ºC.
    • Stufe I: 7-[(1,1-Dimethylethyl)-oxycarbonylamino]-3- methylthio-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure-4-nitrophenylmethylester (6RS) (7RS)
  • 1,7 g 7-[(1,1-Dimethylethyl)-oxycarbonylamino]-3-mercapto-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-4-nitrophenylmethylester (6RS) (7RS) und 25 ml einer 0,5 M Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid werden gemischt. Nach 5 min Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Lösungsmittel unter verminderten Druck abgedampft. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Methylenchlorid-Ether-Gemisch (9 : 1) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert. Man erhält so 1,45 g des angestrebten-Produkts. F. = 154ºC.
    • Stufe J: 7-[(1,1-Dimethylethyl)-oxycarbonylamino]-3- methylthio-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (6RS) (7RS)
  • 1,45 g 7-[(1,1-Dimethylethyl)-oxycarbonylamino]-3- methylthio-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure-4-nitrophenylmethylester (6RS) (7RS) werden mit 30 ml Tetrahydrofuran, 30 ml Methanol und 1,45 g 10%iger Palladiumkohle unter einem Wasserstoffüberdruck von 2 bar unter kräftigen Rühren hydriert. Nach 1 h wird der Druck unter Inertatmosphäre auf Umgebungsdruck verringert, wonach 4 ml 1N Salzsäure zugegeben werden. Nach dem Abnutschen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 35ºC abgedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml destilliertem Wasser wieder aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter verminderten Druck abgedampft wird. Man erhält so 1,3 g des angestreben Produkts.
    • Beispiel 69; 1-[2-[7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-en-3-yl]-2-thioethyl]-1-methylpyrrolidinium-iodid (syn, cis racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[(2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl)-thio]-8-oxo-4- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure-dipenylmethylester (syn, cis, racemisch)
  • 85 mg N-Chlorethylpyrrolidin-hydrochlorid, 2 ml Methylenchlorid und 210 ul Triethylamin werden gemischt. Dann werden 412 mg 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-mercapto-8-oxo-4-thio-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester in 3 ml Methylenchlorid zugegeben. Man erhitzt dann 3 h am Rückfluß. Nach Abkühlen auf 20ºC wird das Reaktionsgemisch in 10 ml Eiswasser gegossen, worauf 5 min gerührt, dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter Elution mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gemisch (1 : 1) an Kieselsäure chromatographiert. Man erhält so nach Wiederaufnehmen in Isopropylether 157 mg des angestrebten Produkts.
    • Stufe B: 1-[2-[7-[2-(2-Trityaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-diphenylmethyloxycarbonyl-8-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-thioethyl]-1-methylpyrrolidinium-iodid (syn, cis, racemisch)
  • 0, 1 ml Methyliodid werden zu 122 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts in 2,4 ml Acetonitril zugegeben, worauf 30 min bei 20ºC in Kontakt belassen wird. Dann wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 143 mg des angestrebten Produkts.
    • Stufe C: 1-[2-[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-2-thioethyl]-1-methylpyrrolidinium-iodid (syn, cis, racemisch)
  • 245 mg des in Stufe B erhaltenen Produkts in 2,5 ml 50 %iger wäßriger Ameisensäure werden unter Rühren 2 h auf 60ºC gehalten. Dann wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 %igem Ethanol kristallisiert. Nach 1 h Rühren bei 20ºC und Abnutschen wird mit sehr wenig Ethanol gewaschen, worauf zweimal mit 1 ml Isopropylether angeteigt wird. Man erhält so 110 mg des angestrebten Produkts.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,83 ppm H in 3-Stellung des Thiazolrings
  • 2,11 ppm H in 3- und 4-Stellung des Pyrrolidinylrings
  • 3,05 ppm H der Methylgruppe in 1-Stellung des Pyrrolidinylrings.
  • Herstellung von 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-mercapto-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester, der im vorliegenden Beispiel als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
    • Stufe A: 3-[2-[2-Tritylaminothiazol-4-yl]-2-methoximinoacetamido]-4-(4-methylphenylsulfonyloxymethyl)-2-oxoazetidin-1-yl-1-essigsäure-4-nitrophenylmethylester (syn, cis, racemisch)
  • 2,818 g 4-[4-(4-Methylphenyl)-sulfonyloxymethyl]-3-[(1,1- dimethylethyloxy)-carbonylamino]-2oxo-azetidin-1-yl-1- essigsäure-4-nitrophenylmethylester (3RS) (4RS) in 20 ml Methylenchlorid werden auf 0 bis +5ºC abgekühlt, wonach 0,968 ml Trimethylsilyltrifluormethylsulfonat zugesetzt werden. Nach 5 min Rühren bei 0 bis +5ºC läßt man die Temperatur auf 20ºC ansteigen. Nach Zusatz von 10 ml Methanol wird bei einer maximalen Temperatur von 30ºC unter verminderten Druck zur Trockne eingedampft, wobei 3-Amino-4-[(4-methylphenyl)-sulfonylmethyl]-2-oxo-acetidin-1-yl-1-essigsäure-4-nitrophenylmethylester-trifluormethylsulfonat (A) erhalten wird.
  • 2,88 g 2-[(2-Tritylaminothiazol-4-yl)]-2-methoximinoessigsäure, 28,8 ml Aceton, 0,9 ml Triethylamin und 1,236 g Tosylchlorid werden 1 h gerührt. Nach Abkühlen auf +10ºC wird die Lösung A in 15 ml Methylenchlorid mit Gehalt von 1,68 ml Triethylamin eingebracht, worauf 40 min bei 20ºC belassen und anschließend in ein Gemisch von 150 ml Wasser, 100 ml Methylenchlorid und 15 ml einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung eingegossen wird. Nach dem Dekantieren wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gemisch (9 : 1) an Kieselsäure chromatographiert. Man isoliert so 3,46 g des angestrebten Produkts.
    • Stufe B: 3-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-4-(4-methylphenylsulfonyloxymethyl)-2-oxoazetidin-1-yl-1-essigsäure-diphenylmethylester (syn, cis, racemisch)
  • 7,210 g des in Stufe A erhaltenen Produkts werden in 72 ml eines Tetrahydrofuran-Methanol-Gemischs (1 : 1) in Gegenwart von 720 mg Aktivkohle mit 9,5 % Palladium hydriert. Nach Filtration werden dann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft; der Rückstand wird mit 30 ml Wasser und 12 ml IN Salzsäure wieder aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 7,58 g des N-Acetylderivats. 9,813 g Benzophenonhydrazon, 150 ml Ether, 11,27 g trockenes Natriumsulfat und 26,3 g Quecksilberoxid werden 40 min gemischt. Nach Filtration wird dann das unlösliche Material mit Ether gewaschen, worauf 45 ml des Filtrats (das Diphenyldiazomethan enthält) auf die 7,58 g des oben erhaltenen, in 70 ml Dioxan gelösten Produkts gegossen werden. Nach 40 min unter Rühren bei 20ºC werden nochmals 22,5 ml Diphenyldiazomethan in Lösung in Ether zugegeben. Nach einer weiteren Kontaktzeit von 40 min bei 20ºC wird 1 ml Essigsäure zugegeben, worauf die Lösungsmittel unter vermindertem bei einer maximalen Temperature von 30ºC abgedampft werden. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gemisch (9 : 1) an Kieselsäure chromatographiert. Man erhält 7,462 g des angestrebten Produkts.
    • Stufe C: 7-[2-(Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-mercapto-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester
  • 1,840 g des oben erhaltenen Produkts werden in 18,4 ml Tetrahydrofuran auf -70ºC abgekühlt und mit 4 ml einer 1M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid versetzt. Dann wird 15 min unter Inertatmosphäre bei -70ºC gerührt. Anschließend werden 2 ml Schwefelkohlenstoff zugegeben, wonach 40 min bei 20ºC stehengelassen wird. Danach werden 113 ul Essigsäure zugegeben. Die Lösungsmittel werden anschließend unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser wieder aufgenommen und mit Methylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Isopropylether wieder aufgenommen und abgenutscht. Man erhält so 1,270 g des angestrebten Produkts.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;)
  • 6,67 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 6,76 ppm H der Diphenylmethylgruppe
  • 7,28 ppm H der Diphenylgruppe und der Tritylgruppe.
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 69 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
    • Beispiel 70 : 4-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)2-methoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-3-yl]-thiomethyl]-1-methylpyridinium-iodid (syn, cis, racemisch) aus 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,85 ppm H in 5-Stellung des Thiazolrings
  • 6,76 ppm H in 3- und 5-Stellung des Pyridylrings
  • 8,85 - 8,95 ppm H in 2- und 6-Stellung des Pyridylrings
  • 4,28 ppm H der Methylengruppe in 1-Stellung des Pyridylrings.
    • Beispiel 71 : 2-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-thiomethyl]-1-methylpyridinium-iodid (syn, cis, racemisch) aus 2-Chlormethylpyridin-hydrochlorid
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,85 ppm H in 5-Stellung des Thiazolrings
  • 7,73-7,81 ppm H in 3-Stellung des Pyridylrings
  • 7,96-8,1 ppm
  • 8,37-8,54 ppm } H in 4- und 5-Stellung des Pyridylrings
  • 9,02-9,1 ppm H in 6-Stellung des Pyridylrings.
    • Beispiel 72 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[(dihydro-(4H)-5-hydroxy-4-oxo-pyran-2-yl)methylthio]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure-trifluoracetat (syn, cis, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[(dihydro-(4H)-s-hydroxy-4-oxo-pyran-2-yl)methylthio]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäurediphenylmethylester (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Stufe A von Beispiel 69 verfahren, wobei 81,5 mg der 2-Chlormethyl-dihydro-(4H)-5-hydroxy-4-oxopyran-2-yl-Verbindung eingesetzt werden. Man erhält 225 mg des angestrebten Produkts.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-metho-iminoacetamido]-3-[(dihydro-(4H)-5-hydroxy-4-oxo-pyran-2-yl)methylthio]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure-trifluoracetat
  • 150 mg des oben erhaltenen Produkts und 2,5 ml Methylenchlorid mit 10% Trifluoressigsäure werden 2 h 45 min bei 0 bis +5ºC gerührt. Dann werden 25 ml Isopropylether zugesetzt, wonach wieder 10 min gerührt wird. Das unlösliche Material wird durch Zentrifugieren abgetrennt, worauf getrocknet wird. Man erhält so 90 mg des angestrebten Produkts.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,88 ppm H in 5-Stellung des Thiazolrings
  • 8,04 ppm H in 6-Stellung des Pyranylrings
  • 6,38 ppm H in 3-Stellung des Pyranylrings
  • 4,0 ppm H in -Stellung des Pyranylrings.
    • Beispiel 73 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-cyanomethylthio-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 72 verfahren, wobei von Bromacetonitril ausgegangen wird. Das erhaltene Trifluoracetat wird in 100%igem Ethanol gelöst und mit einer Spur Pyridin versetzt, um die Kristallisation auszulösen. Man rührt 1 h bei 20ºC, nutscht ab, spült mit einem Minimum an Ethanol und zeigt zweimal mit Isopropylether an. Man erhält so das angestrebte Produkt.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,85 ppm H in 5-Stellung des Thiazolrings
  • 4,07 ppm H von Acetonitril.
    • Beispiel 74 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)2-methoximinoacetamido]-3-[(5-methyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yl)-thio]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2 carbonsäure (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 73 verfahren, wobei ausgehend von 7-Chlor-s-methyl-1-2-4-triazolo[1,5-a]pyrimidin das angestrebte Produkt erhalten wird.
  • NMR -Spektrum (DMSO)
  • 6,9 ppm H in 5-Stellung des Thiazolrings
  • 8,67 ppm H in 3-Stellung des Triazolrings
  • 7,03 ppm H in 5-Stellung des Pyrimidinrings
  • 2,65 ppm H von CH&sub3;.
    • Beispiel 75 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoa cetamido]-3-chlormethylthio-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (syn, cis, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-chlormethylthio-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester
  • 412 mg 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-mercapto-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester in 3 ml Dimethylformamid werden nacheinander mit 97 mg Iodchlormethan und 75,9 mg Triethylamin versetzt. Nach 30 min Kontakt wird das Reaktionsgemisch auf 80 ml Wasser mit 0,7 ml 1N Salzsäure gegossen. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Methylenchlorid- Ethylacetat-Gemisch (95 : 5) an Kieselsäure chromatographiert. Es werden 199 mg des angestrebten Produkts isoliert.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximionacetamido]-3-chlormethylthio-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • 162 mg des oben erhaltenen Produkts werden in 1,5 ml Trifluoressigsäure bei 0ºC und unter Inertatmosphäre 5 min gerührt. Dann wird die erhaltene Lösung in auf 0ºC abgekühlten Isopropylether eingegossen, wonach einige Minuten gerührt, zentrifugiert und der Rückstand wieder in 25 ml Ether suspendiert wird. Nach neuerlichem Zentrifugieren wird diese Operation wiederholt. Das Trifluoracetat wird unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so 88 mg des angestrebten Produkts.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,91 ppm H in 5-Stellung des Thiazolrings
  • 5,21 ppm H von Chlormethyl.
    • Beispiel 76 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[(3-ethoxy-3-oxo-1-((E)-propenyl)-thio]-8- oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[(3-ethoxy-3-oxo-1-(E)-propenyl)-thio]-8-oxo- 4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Stufe A von Beispiel 72 verfahren, wobei ausgehend von α-Bromethylacrylat das angestrebte Produkt erhalten wird.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-metho-iminoacetamido-3-[(3-ethoxy-3-oxo-1-(E)-propenyl)-thio]-8-oxo-4- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Stufe B von Beispiel 69 verfahren, wobei ausgehend von dem mit 33 %iger wässeriger Ameisensäure in A erhaltenen Produkt das angestrebte Produkt erhalten wird.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,84 ppm H in 5-Stellung des Thiazolrings
  • 5,83-6 ppm H von Propenyl
  • 1,14 - 1,22 - 1,3 ppm
  • 4,0 - 4,05 - 4,17 - 4,25 ppm H von Ethyl.
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 76 wurden folgende Verbindungen hergestellt.
    • Beispiel 77 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximionacetamido]-3-[(3-cyano-2-(E)-propenyl)-thio]-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch) aus 4-Bromcrotonitril
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,83 ppm H in 5-Stellung des Thiazolrings
  • 3,78 ppm H in 1-Stellung der Propenylgruppe
  • 6,13 ppm ethylenisches H von Propenyl.
    • Beispiel 78 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-thiocyanato-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch) aus Tosylcyanid
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,82 ppm H in 5-Stellung des Thiazolrings
  • 5,55 ppm H in 7-Stellung des Isocephemrings
  • 3 ppm H in 8-Stellung des Isocephemrings
  • 3,8 ppm H von Methoxy.
    • Beispiel 79: [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-met-oximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-3-yl]-thiomethyltrimethylammonium-iodid (syn, cis, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-iodmethylthio-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester (syn, cis, racemisch)
  • 225 mg festes Natriumiodid werden zu einer Lösung von 873 mg des in Beispiel 75 erhaltenen chlorierten Derivats in Lösung in 6 ml Acetonitril zugegeben. Man rührt einige Minuten und hält dann die Lösung 15 min am Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird dann in 150 ml Wasser eingegossen, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wird; die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Methylenchlorid- Ethylacetat-Gemisch (95 : 5) an Kieselsäure chromatographiert, wobei 385 mg des angestrebten Produkts isoliert werden.
    • Stufe B: [7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-diphenylmethyloxycarbonyl-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-thiomethyltrimethylammonium-iodid (syn, cis, racemisch)
  • 144,6 mg des oben erhaltenen 2-Iodderivats werden in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,6 ml einer 2,5 M Lösung von Trimethylamin in Ether versetzt. Nach 16 h Kontakt wird das Reaktionsgemisch tropfenweise unter Rühren in 10 ml Ether eingegossen. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 15 min gerührt und danach abgenutscht und getrocknet. Man erhält so 131 mg des angestrebten Produkts.
    • Stufe C: [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 3-yl]-thiomethyltrimethylammonium-iodid (syn, cis, racemisch)
  • 109 mg des in Stufe B erhaltenen Produkts werden in 2,2 ml 66%iger Ameisensäure unter Inertatmosphäre suspendiert und bis zum Reaktionsende gerührt. Danach wird bei 40ºC bei vermindertem Druck (1 Torr) eingedampft, wonach der Rückstand mit Wasser und anschließend zweimal mit 100 %igem Ethanol wieder aufgenommen wird, wobei jedesmal unter den gleichen Bedingungen eingedampft wird. Der Rückstand wird in 15 ml Ether verrieben, abgenutscht, mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält so 52 mg des angestrebten Produkts.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,84 ppm H in 5-Stellung des Thiazolrings
  • 4,71 - 4,86 ppm
  • 5,04 - 5,2 ppm } H der Thiomethylgruppe.
    • Beispiel 80: [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-3-yl]-thiomethylpyridinium-iodid (syn, cis, racemisch) Stufe A: [7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-diphenylmethyloxycarbonyl-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-thiomethylpyridinium-iodid (syn, cis, racemisch)
  • 144,6 mg des in Stufe A von Beispiel 79 erhaltenen 2-iodderivats werden mit 1,5 ml Pyridin gemischt. Nach 16 h Kontakt bei Umgebungstemperatur wird das Pyridin unter Inertatmosphäre abgedampft, worauf der Rückstand in 10 ml Ether wieder aufgenommen, verrieben und abgenutscht wird, wonach 135 mg Produkt erhalten werden. Das Produkt wird in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise unter Rühren mit 10 ml Ether versetzt.
  • Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht und getrocknet. Man erhält so 106,5 mg des angestrebten Produkts.
    • Stufe B: [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 3-yl]-thiomethylpyridinium-iodid (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Stufe B von Beispiel 79 verfahren, wobei ausgehend von 90 mg des oben erhaltenen Produkts 48,5 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,85 ppm H in 5-Stellung des Thiazolrings
  • 6,01 ppm H der Thiomethylgruppe
  • 8,94 - 8,97 ppm H in 2- und 6-Stellung des Pyridylrings
  • 8,16 ppm H in 3- und 5-Stellung des Pyridylrings
  • 8,7 ppm H in 4-Stellung des Pyridylrings.
    • Beispiel 81 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-aminocarbonylmethyl]-thio]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 2-carbonsäure (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 76 verfahren, wobei ausgehend von der Chloracetylamino-1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-Verbindung das angestrebte Produkt erhalten wird.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;)
  • 6,82 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 3,86 und 3,88 ppm H der 1-Methyltetrazolgruppe.
    • Beispiel 82 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[[(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-aminocarbonylmethyl]-thio]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 74 verfahren, wobei ausgehend von der 2-Chloracetylamino-2-methyl-2H-tetrazol-5-yl-Verbindung das angestrebte Produkt erhalten wird.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,84 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 4,3 ppm H der 2-Methyltetrazolgruppe.
    • Beispiel 83 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[(2-cyano-(Z)-ethen-1-yl)-thio]-8-oxo-4-thi-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 76 verfahren, wobei ausgehend von der Cyanoethynylverbindung das angestrebte Produkt erhalten wird.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,83 H&sub5; des Thiazolrings
  • 7,6 - 7,72 ppm H in 1-Stellung der Ethenylgruppe
  • 5,88 - 6 ppm H in 2-Stellung der Ethenylgruppe.
    • Beispiel 84 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[(7-nitro-4-benzofurazanyl)-thio]-8-oxo-4- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 72 verfahren, wobei ausgehend von 4-Chlor-7-nitrofurazan das angestrebte Produkt erhalten wird.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,9 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 7,47 - 7,55 ppm H in 5-Stellung des Benzofurazanylrings
  • 8,63 - 8,72 ppm H in 6-Stellung des Benzofurazanylrings.
    • Beispiel 85: 7-[2-(2-Aminthiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2,3-dicarbonsaure (syn, cis, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-hydroxyiminomethyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethyl-ethylester
  • 142 mg 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamida]-3-formyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (hergestellt in Stufe A von Beispiel 52) und 42 mg Hydroxylamin-hydrochlorid werden unter Inertatmosphäre in 0,4 ml Pyridin gelöst. Nach 50 min Rühren wird mit Ether und Ethylacetat verdünnt und mit 6 ml 1N Salzsäure gewaschen. Nach Extraktion der wässerigen Phase mit Ethylacetat werden die organischen Phasen getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Druck und Verwendung eines Ethylacetat-Methylenchlorid-Gemischs (25 : 75) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert. Es werden 91 mg des angestrebten Produkts isoliert.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-cyano-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • 151 mg des oben erhaltenen Produkts und 80 mg Tosylchlorid werden in 6 ml Methylenchlorid unter Inertatmosphäre gelöst, worauf tropfenweise 120 ul Triethylamin zugegeben werden. Nach 25 min Rühren und Waschen mit leicht angesäuertem Wasser wird dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phasen wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird unter Druck und Verwendung eines Methylen-Aceton-Gemischs (93 : 7) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert. Man erhält 97 mg des angestrebten Produkts.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2,3- dicarbonsäure (syn, cis, racemisch)
  • Eine Suspension aus 93 mg des oben erhaltenen Produkts und 0,9 ml 66%iger Ameisensäure wird 1 h 30 min auf einer Badtemperatur von 65ºC gehalten. Danach wird das Lösungmittel abdestilliert und der Rückstand in Ethanol wieder aufgenommen. Man erhält so 27 mg des angestrebten Produkts.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,85 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 5,59 - 5,73 ppm H&sub7;.
    • Beispiel 86 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-metho-iminoacetamido]-3-(aminocarbonyl-hydrazonomethyl)-8-oxo-4- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (syn, cis, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamid]-3-(aminocarbonyl-hydrazonomethyl)-8-oxo-4-thi- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • 142 mg 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-formyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester, 60 mg Semicarbazid-hydrochlorid und 0,8 Dimethylformamid werden gemischt. Nach 1 h 30 min werden 10 ml Wasser zugesetzt, wonach mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organischen Phasen werden getrocknet, zur Trockne eingedampft und in Ethanol gelöst. Man läßt 45 min lang kristallisieren und nutscht dann ab. Man erhält so 113 mg des angestrebten Produkts.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(aminocarbonyl-hydrazonomethyl)-8-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 84 verfahren, wobei ausgehend von dem oben erhaltenen Produkt das angestrebte Produkt erhalten wird.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,9 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 5,62 - 5,77 ppm H&sub7;.
    • Beispiel 87 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(4-nitrophenyl-hydrazonomethyl)-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]3-(4-nitrophenyl-hydrazonomethyl)-8-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Es wird wie in Stufe A von Beispiel 86 verfahren, wobei ausgehend von p-Nitrophenylhydrazin das angestrebte Produkt nach Kristallisation in Ethylacetat erhalten wird.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(4-nitrophenyl-hydrazonomethyl)-8-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Stufe C von Beispiel 85 verfahren, wobei von dem oben erhaltenen Produkt ausgegangen und das Lösungsmittel durch Azeotropdestillation mit Ethanol abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Methanol angeteigt, filtriert und getrocknet, wonach das angestrebte Produkt erhalten wird.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,85 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 8,13 - 8,23 ppm H in 0-Stellung der aromatischen NO&sub2; Gruppe
  • 7,07 - 7,17 ppm H in 0-Stellung der aromatischen NH- Gruppe.
    • Beispiel 88 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(ethoxycarbonyl-ethen-1-yl)-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (syn, cis, racemisch) Stufe A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(ethoxycarbonyl-ethen-1-yl)-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • 142 mg 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-formyl-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester und 139 mg Carbethoxymethylentriphenylphosphoran werden in 4 ml Methylenchlorid gelöst. Nach 48 h Rühren wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemisch (9 : 1) an Kieselsäure chromatographiert. Es werden 86 mg des angestrebten Produkts isoliert.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(ethoxycarbonyl-ethen-1-yl)-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Stufe B von Beispiel 84 verfahren, wobei ausgehend von dem oben erhaltenen Produkt das angestrebte Produkt erhalten wird.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,88 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 6,07 - 6,24 ppm ethylenisches H in -Stellung zu CO&sub2;
  • 7,74 - 7,92 ppm ethylenisches H in β-Stellung zu CO&sub2;
  • 1,67 - 1,24 - 1,32 ppm
  • 4,04 - 4-12 - 4-28 ppm } H von Ethoxy.
    • Beispiel 89 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(3-oxo-1-buten-1-yl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 88 verfahren, wobei ausgehend von Triphenylphosphoranyliden-2-propanon das Trifluoracetat erhalten wird, das in überschüssiger wässeriger Hydrogencarbonat-Lösung gelöst wird; nach Filtration wird das Filtrat mit 2 Tropfen Ameisensäure angesäuert. Nach 15 min werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen. Man erhält so das angestrebte Produkt.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,83 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 6,32 - 6,48 ppm ethylenisches H in -Stellung zu C=O
  • 7,63 - 7,80 ppm ethylenisches H in β-Stellung zu C=O.
    • Beispiel 90 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(3-cyano-ethen-1-yl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 88 verfahren, wobei ausgehend von Cyanomethylentriphenylphosphoran das angestrebte Produkt erhalten wird.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,88 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 5,81 - 5,94 ppm ethylenisches H in α-Stellung zu CN
  • 7,24 - 7,38 ppm ethylenisches H in β-Stellung zu CN.
    • Beispiel 91 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(4-nitrophenyl-methylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch) Stufe A: p-Nitrobenzyldisulfid
  • 1,0 g p-Nitrobenzylmercaptan werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst, wonach 0,83 ml Triethylamin und 750 mg Tod zugegeben werden, wobei die Temperatur auf 25ºC gehalten und 10 min gerührt wird. Danach wird mit 1N Salzsäure gewaschen, worauf die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft wird. Nach Zusatz von 20 ml Ether zum Rückstand wird 10 min gerührt, abgenutscht und getrocknet. Es werden 839 mg des angestrebten Produkts erhalten. F. = 136ºC.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-hydroxy-3-(4-nitrophenyl-methylthio)-8-oxo- 4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • 925 mg des oben erhaltenen Disulfids werden in 10 ml Methylenchlorid suspendiert, wonach tropfenweise unter starkem Rühren 1,75 mmol Chlor in 2,5 ml Methylenchlorid zugesetzt werden. Nach 10 min Rühren wird das Reaktionsgemisch tropfenweise in eine Lösung von 1,12 g t-Butyldiazopyruvat in Lösung in 5 ml Methylenchlorid eingegossen. Diese Lösung wird dann parallel zu einer Lösung von 0,77 ml Triethylamin, das in 4 ml Methylenchlorid verdünnt ist, in einer Suspension von 1,23 g 4-Mercaptomethyl- 3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 2-oxo-1-azetidin in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 30 min Rühren wird mit 0,1N Salzsäure und danach mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gemisch (9 : 1) an Kieselsäure chromatographiert. Man isoliert 960 mg des angestrebten Produkts (Gemisch von Diastereomeren).
    • Stufe C: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-hydroxy-3-(4-nitrophenyl-methylthio)-8-oxo- 4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1- dimethylethylester
  • Es wird wie in Stufe D von Beispiel 1 verfahren, wobei ausgehend vom obigen Produkt das angestrebte Produkt erhalten wird.
    • Stufe D: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-(4-nitrophenyl-methylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch)
  • 200 mg des oben erhaltenen Produkts werden in 4 ml 66%iger Ameisensäure 3 h auf 50ºC gehalten. Dann wird abgekühlt und filtriert, worauf das unlösliche Material mit 66%iger Ameisensäure gewaschen wird; das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40ºC eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Acetonitril und 5 ml Methanol wieder aufgenommen. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 5 ml Methylenchlorid und 1 ml Methanol zugefügt, wonach 16 h gerührt wird. Nach Filtration und Trocknung werden 103 mg des angestrebten Produkts erhalten. F. = 185 - 190ºC (unter Zersetzung).
  • NMR -Spektrum:
  • 6,82 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 8,15 - 8,24 ppm H in o-Stellung zu NO&sub2;
  • 7,54 - 7,63 ppm H in m-Stellung zu NO&sub2;.
    • Beispiel 92 : 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-8- oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch) Stufe A: 3-Chlor-2-hydroxy-3-(5-methyl-1,3-4-thiadiazol- 2-yl)-thio-propensäure-1,1-dimethylethylester und 3-Chlor- 3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-2-oxopropansäure- 1,1-dimethylethylester
  • 1,34 g N-Chlorsuccinimid in 25 ml Benzol werden auf 10ºC abgekühlt und während 10 min mit 1,32 g 5-Methyl-4-mercapto-1,3-4-thiadiazol versetzt. Man rührt bei 7ºC 15 min und fügt dann innerhalb von 10 min 1,72 g t-Butyldiazopyruvat in Lösung in 5 ml Methylenchlorid bei 7-8ºC zu. Dann läßt man die Temperatur während 1 h wieder ansteigen, filtriert das unlösliche Material ab und dampft das Filtrat ein.
  • Der Rückstand wird in Ether wieder aufgenommen und filtriert; das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gemisch (8,7 : 1,3) an Kieselsäure chromatographiert. Man erhält 820 mg des angestrebten Produkts in Form eines Gemisches der zwei Tautomeren.
    • Stufe B: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-hydroxy-3-[(5-methyl-1,3-4-thiadiazol-2-yl)thio]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-2-carbonsäure- 1,1-dimethylethylester (syn, cis, racemisch)
  • 493 mg des oben erhaltenen Produkts, 685 mg 4-Mercaptomethyl-3-[2-(2-trityaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1-azetidin (syn, cis, racemisch) und 0,26 ml Triethylamin werden in 10 ml Methylenchlorid 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Filtration wird dann die Lösung mit 4 ml 1N Salzsäure und anschließend mit 4 ml einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand wird unter Elution mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gemisch (8,5 : 1,5) an Kieselsäure chromatographiert. Man erhält 664 mg des angestrebten Produkts in Form eines Stereoisomerengemischs.
    • Stufe C: 7-[2-(2-Tritylaminodiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-8- oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1,1- dimethylethylester
  • Es wird wie in Stufe D von Beispiel 1 verfahren, wobei ausgehend von 895 mg des in der obigen Stufe C erhaltenen Produkts 234 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
    • Stufe D: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-[(5-methyl-1,3-4-thiadiazol-2-yl)-thio]-8-oxo- 4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn, cis, racemisch)
  • 192 mg des in Stufe C erhaltenen Produkts werden in 4 ml 66 %iger wässeriger Ameisensäure gelöst; die Lösung wird 3 h 50 min bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert; das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 30 min bei 50ºC getrocknet und anschließend mit 5 ml Methanol versetzt und 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird abgenutscht, mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50ºC getrocknet. Man erhält so 94 mg des angestrebten Produkts.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,81 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 2,72 ppm H der 5-Methylthiodiazolgruppe.
    • Beispiel 93 : 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-3-yl]-methyl-(2-methylthio)]-pyridinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 38 verfahren, wobei ausgehend von 2-Methylthiopyridin das angestrebte Produkt erhalten wird.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,83 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 8,0 - 8,14 ppm H&sub3; des Pyridiniumrings
  • 8,97 - 9,06 ppm H&sub6; des Pyridiniumrings
  • 7,8 - 7,96 ppm
  • 8,4 - 8,56 ppm } H&sub4; und H&sub5; des Pyridiniumrings.
    • Beispiel 94 : 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-3-yl]-methyl]-4-methyl-pyridinium-trifluormethansulfonat-trifluoracetat (syn, cis, racemisch)
  • Es wird wie in Beispiel 38 verfahre, wobei ausgehend von 4-Picolin das angestrebte Produkt erhalten wird.
  • NMR-Spektrum (DMSO)
  • 6,83 ppm H&sub5; des Thiazolrings
  • 8,93 - 9 ppm H&sub2; und H&sub6; des Pyridiniumrings
  • 8,01 - 8,08 ppm H&sub3; und H&sub5; des Pyridiniumrings.
    • Beispiel 95
  • Es wurden Präparationen zur Injektion folgender Formulierung hergestellt:
  • A) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-4-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2 Carbonsäure, syn-Isomer... 500 mg
  • wässeriges steriles Excipiens... ad 5 ml.
  • B) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8- oxo-3-(4-nitrophenylthio)-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, syn-Isomer... 500 mg
  • wässeriges steriles Excipiens... ad 5 ml
  • C) 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-methoximinoacetamido]- 2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 3-yl]-methyl]-pyridinium-trifluormethansulfonat, syn- Isomer... 500 mg
  • wässeriges steriles Excipiens... ad 5 ml.
    • Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen Wirksamkeit in vitro, Methode der Verdünnung in flüssigem Medium
  • Hierbei wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, auf die jeweils die gleiche Menge steriles Nährmedium verteilt wird. Auf die Röhrchen werden steigende Mengen des zu untersuchenden Produkts verteilt, worauf jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm geimpft wird. Nach 24 oder 48 h Inkubation im Inkubationsschrank bei 37ºC wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, was die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) erlaubt, die in mg/ml ausgedrückt sind.
  • Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: STAMM Verbindg. v. Beisp. Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Escherichia Coli Salmonella typhimurium Klebsiella pneumoniae Klebsiella aerogenes Enterobacter cloacae Proteus mirabilis Proteus vulgaris STAMM Verbindg. v. Beisp. Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Escherichia Coli Salmonella typhimurium Klebsiella pneumoniae Klebsiella aerogenes Enterobacter cloacae Proteus mirabilis Proteus vulgaris

Claims (17)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I' (syn-Isomere)
worin bedeuten:
R'
- ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen,
- Carboxymethyl oder 1-Carboxyethyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls verestert sind oder in der Salzform vorliegen,
oder
- eine Phenylgruppe,
R'&sub1; a) eine Gruppe Z'-R'&sub2;, worin R'&sub2; eine Alkyl- oder Alkenyl gruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen und gegebenenfalls mit einem Halogen, einem Aminogruppe, einer Cyanogruppe, einer freien, veresterten oder in die Salzform übergeführten Carboxygruppe oder einer Carbamoylgruppe substituiert ist, und Z' ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet,
wobei Z'-R' 2 ausgewählt sein kann unter:
oder
b) eine Gruppe Z'a-R'&sub3;, worin R'&sub3; eine Phenylgruppe und Z'a eine Methylengruppe, -CH&sub2;-S-, ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Selenatom oder eine Einfachhindung bedeutet
wobei Z'a-R'&sub3; ausgewählt sein kann unter
n 2 die Zahlen 0 oder 1
und
A ein Wasserstoffatom, Ammonium, ein Alkalimetall, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls einschließlich Magnesium oder einer organischen Aminbase oder eine Estergruppe,
wobei CO&sub2;A auch eine CO&sub2;&supmin;-Gruppe bedeuten kann,
sowie die Salze der Verbindungen der Formel I' mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 1, worin R' ein Wasserstoffatom, Methyl oder Allyl bedeutet und R'&sub1; unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
3. Die nachstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 1 in racemischer oder optisch aktiver Form:
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 3-(3-nitrophenylthio)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, syn-Isomer;
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 3-(4-nitrophenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-en-2-carbonsäure, syn-Isomer;
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio)-8-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, syn-Isomer;
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-4- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, syn-Isomer;
- 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-3-yl]methyl]-pyridinium, syn-Isomer;
- 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct- 2-en-3-yl]methyl]-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium, syn- Isomer;
- 6-[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 3-yl]-methylthieno[2,3-c]pyridinium, syn-Isomer;
- [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-2-carboxy-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 3-yl]-methyl]-trimethylammonium, syn-Isomer;
- 6-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido[-8-oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-3-yl]-methyl]-4-cyclopropylpyrdinium, syn-Isomer;
- 7-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-3-yl]-methyl]-7-methyl-6-thieno 2,3-c pyridinium, syn-Isomer;
- [[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-2-carboxy-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en- 3-yl]-methyl]-thieno[2,3-b]pyridinium, syn-Isomer;
- [7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxy)-iminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-en-3-yl]-methylpyridinium, syn-Isomer;
- 1-[[7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- en-3-yl]-methyl]-(2-methylthio)-pyridinium, syn-Isomer.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I' (syn-Isomere)
worin R', R'&sub1;, A und n'&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, gekennzeichnet durch
Behandlung einer Verbindung der Formel II',
worin R'&sub1;, A und n'&sub2; die obige Bedeutung besitzen,
mit einer Säure der Formel IV'
worin R'p ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe und R''p eine Hydroxy-Schutzgruppe oder R' bedeuten,
oder einem funktionellen Derivat dieser Säure unter Erhalt einer Verbindung der Formel V'
die, wenn nötig oder wenn gewünscht, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterzogen wird:
a) Abspaltung aller oder eines Teils der Schutzgruppen durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder durch Einwirkung von Thioharnstoff;
b) Veresterung der Carboxygruppe(n) oder Überführung mit einer Base in Salze;
c) Überführung der Aminogruppe(n) mit einer Säure in die Salze;
d) Racematspaltung zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung;
e) Oxidation des Schwefelatoms in Position 2 des Isocephemrings.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel A'
worin A, R'&sub1; und n'&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R' A eine freie oder mit einer ein- oder zweiwertigen Schutzgruppe geschützte Aminogruppe oder die folgende Gruppe bedeutet:
in deren Formel R'p und R''p die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen, gekennzeichnet durch
Behandlung einer Verbindung der Formel II'A
mit einer Verbindung der Formel III'A,
worin Hal ein Halogenatom bedeutet und R'&sub1; und A die obige Bedeutung besitzen,
unter Erhalt einer Verbindung der Formel A', die, wenn nötig oder wenn gewünscht, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterzogen wird:
a) Abspaltung eines Teils oder aller Schutzgruppen durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Einwirkung von Thioharnstoff;
b) Veresterung der Carboxygruppe(n) oder Überführung mit einer Base in Salze;
c) Überführung der Aminogruppe(n) mit einer Säure in Salze;
d) Racematspaltung zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung;
e) Oxidation des Schwefelatoms in Position 2 des Isocephemrings.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen der Formel III'A1
worin Hal ein Halogenatom und R'u über ein Kohlenstoffatom gebundenes R'&sub1; bedeuten, wobei R'&sub1; und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, gekennzeichnet durch
Behandlung einer Verbindung der Formel R'uCHO mit einer Verbindung der Formel (Hal&sub1;)&sub2;CHCO&sub2;A in Gegenwart einer starken Base unter Erhalt einer Verbindung der Formel III'A1,
worin Hal&sub1; ein Halogenatom bedeutet,
und Behandlung dieser Verbindung mit einem Halogenid unter Erhalt der angestrebten Verbindung der Formel III'A1.
7. Variante des Verfahrens von Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen der Formel A'
worin R'A, n'&sub2; und A die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung und R'u die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzen, gekennzeichnet durch
Behandlung einer Verbindung der Formel II'A wie in Anspruch 5 definiert mit einer Verbindung der Formel III'Ai wie in Anspruch 6 beschrieben.
8. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung der Verbindungen der Formel III''A1,
worin Hal ein Halogenatom und R''u über ein Heteroatom gebundenes R'&sub1; bedeuten und R'&sub1; und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, gekennzeichnet durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel III''A1
N&sub2;=CH-COCO&sub2;A (III''A1)
mit einer Verbindung der Formel R''uHal unter Erhalt der angestrebten Verbindung der Formel III''A1.
9. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel IX,
worin R'A, A und n'&sub2; die in den Ansprüchen 1 und 5 angegebene Bedeutung besitzen und Rh ein gegebenenfalls substituiertes quaternäres Ammonium oder eine Gruppe S-R'h bedeutet, worin R'h eine wie in Anspruch 1 definierte, gegebenenfalls substituierte carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe bedeutet,
die Verbindungen der Formel I' entsprechen, wenn R'A die Gruppe
darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder eine Verbindung der Formel R'h SH mit einer Verbindung der Formel VI
umsetzt, worin R'A, R&sub4;, A und n'&sub2; die obige Bedeutung besitzen und Hal&sub2; ein Halogenatom darstellt,
oder ein Amin oder ein Tmin mit einer Verbindung der Formel VII
umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel IX erhalten wird, die, wenn nötig oder wenn gewünscht, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterzogen wird:
a) Abspaltung aller oder eines Teils der Schutzgruppen durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Einwirkung von Thioharnstoff;
b) Veresterung der Carboxygruppe oder Überführung mit einer Base in das Salz;
c) Überführung der Aminogruppe(n) mit einer Säure in Salze;
d) Racematspaltung zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung;
e) Oxidation des Schwefelatoms in Position 2 des Isocephemrings;
f) Abspaltung der Schutzgruppe von der Aminogruppe, wenn RA eine geschützte Aminogruppe bedeutet;
g) Behandlung mit einer Verbindung der Formeln IVa, IVb oder IVc unter den in Anspruch 6 beschriebenen Bedingungen.
10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI wie in Anspruch 9 definiert, gekennzeichnet durch
Behandlung einer Verbindung der Formel II'B,
worin R'A die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt,
mit einer Verbindung der Formel III'B
worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Hal&sub3; ein Halogenatom und Gp eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeuten,
unter Erhalt einer Verbindung der Formel VIII,
und
Abspaltung der Schutzgruppen von der Verbindung VIII unter Erhalt einer Verbindung der Formel VII'
die gegebenenfalls zunächst mit einem Oxidationsmittel behandelt oder einer Halogenierungsreaktion unterzogen wird, wobei eine Verbindung der Formel VI erhalten wird,
die gegebenenfalls oxidiert wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI,
worin R'A und CO&sub2;A die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen, gekennzeichnet durch
Überführung einer Verbindung der Formel XII,
worin R'A das gleiche wie oben definiert und AXII ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe bedeutet,
in ein Derivat der Formel XIII, das eine reaktive Gruppe an der Hydroxygruppe aufweist,
worin R'A und AXII das gleiche wie oben definiert und RXIII den Rest einer reaktiven Gruppe bedeuten ,
das man in Gegenwart einer Base mit Schwefelkohlenstoff behandelt, wobei die Verbindung der Formel XI erhalten wird.
12. Verbindungen der Formel I' nach Anspruch 1 und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säuresalze als Medikamente.
13. Verbindungen der Formel I' nach Anspruch 2 und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren als Medikamente.
14. Verbindungen nach Anspruch 3 und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren als Medikamente.
15. Verbindungen der Formeln IIIA
und III'Ai
worin Hal, R'&sub1; und A die in Anspruch 5 und R'u und Hal&sub1; die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzen, als neue technische Verbindungen.
16. Verbindungen der Formel
worin R'&sub1;, A und n'&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und RiA eine freie oder mit einer ein- oder zweiwertigen Schutzgruppe geschützte Aminogruppe bedeutet, als neue technische Verbindungen.
17. Verbindungen der Formel XI
worin R'A und CO&sub2;A die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen, als neue technische Verbindungen.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2586020B2 (fr) * 1985-08-09 1988-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2610630B2 (fr) * 1987-02-06 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DK582788A (da) * 1987-10-22 1989-04-23 Otsuka Pharma Co Ltd 2-oxa-isocephemforbindelser, midler der indeholder dem og fremgangsmaader til fremstilling af dem
DE69027286T2 (de) * 1989-12-29 1996-12-19 Otsuka Pharma Co Ltd Cephalosporin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende antimikrobielle Zusammensetzung
ATE187452T1 (de) * 1990-09-13 1999-12-15 Lilly Co Eli Zwischenprodukte für 1-carbacephalosporin und verfahren zur herstellung dieser
FR2678273B1 (fr) * 1991-06-25 1995-03-03 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines comportant un noyau 2-thia cepheme, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et les nouveaux intermediaires obtenus.
EP0624160B1 (de) * 1992-01-22 2001-10-31 Pfizer Inc. 2-isocephem und -oxacephemderivate,verfahren zu deren herstellung, deren zwischenprodukte und verwendung als antibakterielle mittel
DE19642530A1 (de) * 1996-10-15 1998-04-16 Bayer Ag Halogenalkoximinoessigsäureamide
ATE439340T1 (de) * 2001-06-01 2009-08-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von perfluoralkansulfonsäureestern

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166816A (en) * 1975-05-05 1979-09-04 Smithkline Corporation Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates
DK194776A (da) * 1975-05-05 1976-11-06 Smithkline Corp Antibakterielle midler og mellemprodukter dertil
US4103086A (en) * 1975-10-29 1978-07-25 Smithkline Corporation 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives
JPS56113733A (en) * 1979-12-29 1981-09-07 Daikin Ind Ltd 3-substituted-3-fluoropyruvic acid, its ester, salt and preparation thereof
JPS57116091A (en) * 1981-01-09 1982-07-19 Sumitomo Chem Co Ltd Novel beta-lactam compound and its preparation
FR2505840A1 (fr) * 1981-05-13 1982-11-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5385897A (en) * 1985-08-09 1995-01-31 Roussel-Uclaf 4-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ene derivatives
FR2610630B2 (fr) * 1987-02-06 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

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FR2610628B2 (fr) 1989-05-26
ZA85866B (en) 1986-03-26
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