DE69027286T2

DE69027286T2 - Cephalosporin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende antimikrobielle Zusammensetzung

Info

Publication number: DE69027286T2
Application number: DE69027286T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Ishikawa; Koichiro Jitsukawa; Tetsuhiko Shirasaka; Kimio Sudo; Sachio Toyama; Hidetsugu Tsubouchi; Koichi Tsuji; Koichi Yasamura
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-12-29
Filing date: 1990-12-28
Publication date: 1996-12-19
Anticipated expiration: 2010-12-29
Also published as: US5262411A; EP0435333B1; DK0435333T3; EP0435333A2; ES2090083T3; KR910011865A; CN1052863A; EP0435333A3; DE69027286D1

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft neue Cephalosporin-Derivate, das Verfahren zur Herstellung dieser und eine antimikrobielle Zusammensetzung, die die Derivate enthält.

Hintergrund der Erfindung

Von den antimikrobiellen Cephalosporin-Derivaten sind solche, bei denen das Atom an der 2-Position des Isocephem-Gerüstes ein Schwefelatom ist, in der nicht geprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 201191/1988 beschrieben, solche, bei denen das Atom an der Position 2 ein Sauerstoffatom ist, sind in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 152383/1988 beschrieben, und solche, bei denen das Atom an der Position 1 ein Sauerstoffatom ist, sind in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 313788/1988 bschrieben, etc.
Die französische Patentanmeldung FR-A-2 586 019 offenbart neue Cephalosporin-Derivate und die Verwendung davon für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen. Cephalosporine mit einer weitreichenden Möglichkeit von Substituenten sind offenbart.
Die europäische Patentanmeldung EP-A-0 215 435 offenbart weiterhin Cephalosporin-Derivate, die an dem 4gliedrigen Ring mehr spezifische Amid-Substituenten haben. Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser sind ebenfalls wie ihre antimikrobielle Wirksamkeit offenbart.
Jedoch sind die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate strukturell von den bekannten Cephalosporin-Derivaten unterschiedlich.

Zusammenfassung der Erfindung

Das Ziel dieser Erfindung liegt darin, neue Cephalosporin- Derivate mit antimikrobieller Aktivität zur Verfügung zu stellen.
Ein anderes Ziel dieser Erfindung liegt darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung anzugeben, die die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate enthält.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung liegt darin, das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate anzugeben.
Die Cephalosporin-Derivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Erfindung werden durch die allgemeinen Formeln (1), (2) oder (3) dargestellt. Allgemeine Formel (1):
worin R¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl- Gruppe oder eine Gruppe ist, dargestellt durch die allgemeine Formel:
-A¹&sup0;¹-R¹&sup0;&sup4;,
(worin A¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe ist, die eine Carboxy- Gruppe haben kann, und worin R¹&sup0;&sup4; eine der folgenden Gruppen bedeutet:
worin R¹&sup0;² ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff- und Schwefelatomen, ist, und worin der heterocyclische Anteil der heterocyclischen Thiomethyl-Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Amino-Gruppe oder die Gruppe haben kann, dargestellt durch die allgemeine Formel:
-A¹&sup0;²-(B¹&sup0;¹)n-R¹&sup0;&sup4;,
(worin worin A¹&sup0;² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe und B¹&sup0;¹ eine Carbonyl-Gruppe oder eine Gruppe ist, dargestellt durch:
-CONHNHCO-,
worin n 0 oder 1; und R¹&sup0;&sup4; die gleiche Bedeutung wie oben hat> , worin R¹&sup0;³ eine Carboxy- oder Carboxylat-Gruppe und Y¹&sup0;¹ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sind; vorausgesetzt, dar zumindest eines von R¹&sup0;¹ oder R¹&sup0;², die oben beschrieben sind, R¹&sup0;&sup4; umfassen. Allgemeine Formel (2)
worin R²&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl- Gruppe, R²&sup0;² eine Gruppe sind, dargestellt durch die allgemeine Formel:
-A²&sup0;¹- (B²&sup0;¹)n-R²&sup0;&sup4;,
(worin A²&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe, B²&sup0;¹ eine Carbonyl- Gruppe oder die Gruppe sind:
-CONHNRCO-,
worin n 0 oder 1 und R²&sup0;&sup4; eine der folgenden Gruppe bedeuten:
und worin R²&sup0;³ eine Carboxy- oder Carboxylat-Gruppe ist. Allgemeine Formel (3)
worin Y³&sup0;¹ oder Y³&sup0;² eine Methylen-Gruppe und das andere ein Schwefelatom ist; A³&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe; R³&sup0;¹ eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoffund Schwefelatom und worin der heterocyclische Anteil der heterocyclischen Thiomethyl-Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Carboxy-Gruppe oder Hydroxy- Gruppe haben kann; und worin R³&sup0;² eine Carboxy- oder Carboxylat-Gruppe ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, dargestellt durch die allgemeinen Formeln (1), (2) oder (3) haben eine antimikrobielle Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von gram-positiven und gram-netativen Bakterien, insbesondere eine hohe Wirksamkeit gegen gram-positive Bakterien wie Staphylococcus aureus FDA-209-P, Streptococcus pneumoniae und Corynebacterium diphtheriae. Die Verbindungen haben ebenfalls eine wirksame antimikrobielle Aktivität gegen nicht-Glucosefermentierende Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa. Insbesondere hat die Verbindung (1) eine hohe antimikrobielle Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die gute Absorption in die Organismen, lange Dauer der Wirksamkeit und geringe Toxizität, die große Wirksamkeit sogar gegen resistente Bakterien und klinische Isolate gekennzeichnet. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr stabil und ausgezeichnet im Hinblick auf ihre Absorption und Elimination. Denn ihre renale Exkretion und deren Verbreitung in die Galle sind hoch. Ihre Verbreitung in die Organe einschließlich der Lunge ist ebenfalls hoch. Der Unterschied zwischen der minimalen Inhibitionskonzentration und der minimalen bakteriziden Konzentration ist gering, und Nebenwirkungen wie immununterdrückende Wirkung und allergische Wirkung werden selten festgestellt.
Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als therapeutische Mittel für Erkrankungen nützlich, die durch verschiedene pathogene Bakterien in Menschen, Tieren, Fischen und dgl. verursacht werden, und sind ebenfalls als externe antimikrobielle Mittel und Desinfektionsmittel für medizinische Intrumente nützlich.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die in dieser Bescheibung spezifizierten Gruppen werden nachfolgend detaillierter beschrieben.
Die Niegridalkyl-Gruppen umfassen Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Die Carboxy-niedrig-alkyl-Gruppen umfassen solche, bei denen der Alkyl-Anteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4- Carboxybutyl, 5-Carboxypentyl und 6-Carboxyhexyl.
Die Niedrigalkylen-Gruppen umfassen solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methylen, Methylmethylen, Ethylen, Dimethylmethylen, Trimethylen, 1-Methyltrimethylen, 2- Methyltrimethylen, 2,2-Dimethyltrimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und Hexamethylen.
Die heterocyclischen Anteile der heterocyclischen Thiomethyl- Gruppen umfassen ungesättigte heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff- und Schwefelatomen, was durch 5- oder 6- gliedrige, monocyclische, heterocyclische Gruppen wie 1,3,4- Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,4- Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 1,2-Thiazolyl, 1,3-Thiazolyl, Imidazolyl und 1,2,4- Triazinyl veranschaulicht wird.
Die Hydroxy-niedrig-alkyl-Gruppen umfassen Hydroxymethyl, 1- Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3- Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 1,2-dihydroxyethyl und 2,3- Dihydroxypropyl.
Nachfolgend werden repräsentative Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (1), in der Tabelle 1, solche mit der allgemeinen Formel (2) in der Tabelle 2 und solche mit der allgemeinen Formel (3) in der Tabelle 3 veranschaulicht. Tabelle 1 Bemerkungen Natriumsalz Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Natriumsalz Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 1 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 2 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 3 Bemerkungen Tabelle 3 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 3 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 3 (Fortsetzung) Bemerkungen Tabelle 3 (Fortsetzung) Bemerkungen
Die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate und die Ausgangsverbindungen können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden; z.B. können die Verbindungen gemäß den Reaktionsschemata -1a bis -6f hergestellt werden. Reaktionsschema -1a
worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;² und Y¹&sup0;¹ die gleichen Bedeutungen wie oben haben und R¹¹¹ ein Wasserstoffatom oder ein Esterrest ist.
Bei dem oben beschriebenen Reaktionsschema -1a können die durch die allgemeine Formel (1-a) dargestellten Verbindungen, die einige der erfindungsgemäßen Verbindungen einschließen, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt sind, durch eine übliche Amid-Bindungs-Bildungsreaktion zwischen einer Carbonsäure-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (13), oder einer Verbindung, bei der die Carboxy- Gruppe aktiviert ist, und einer Amino-Verbindung hergestellt werden.
Die durch R¹¹¹ dargestellten Ester-Reste werden durch übliche Ester-Reste veranschaulicht, d.h. Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl; (Mono- oder Di-)phenyl-niedrig-alkyl-Gruppen, bei denen der Alkyl-Anteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie Benzyl, Benzydryl, α- Phenethyl, α-Phenethyl, α,β-Diphenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4- Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl und 6-Phenylhexyl; Alkenyl- Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Vinyl, Allyl, Crotyl, 2-Pentenyl und 3-Hexenyl; Cycloalkyl-Gruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl; und Cycloalkyl(niedrig)alkyl-Gruppen, bei denen der Cycloalkyl-Anteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkyl- Anteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat wie Cyclohexylmethyl, 2- Cyclohexylethyl, 3-Cyclohexylpropyl, 4-Cyclohexylbutyl, 5- Cyclopentyl, 6-Cyclohexylhexyl, Cyclopropylmethyl, 3- Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cycloheptylethyl und Cyclooctylmethyl.
Die Phenyl-Anteile der (Mono- oder Di-)phenyl-nierig-alkyl- Gruppen als Esterreste, die oben beschrieben sind, können 1 bis 3 Substituenten haben, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen wie Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatom; Niedrigalkyl-Gruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl; Niedrigalkoxy- Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy; Nitro-Gruppen; Carboxy-Gruppe; Cyano-Gruppe; und Hydroxyl-Gruppe oder können Niedrigalkenyldioxy-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen haben wie Methylendioxy, Ethylendioxy, Trimethylendioxy und Tetramethylendioxy.
Die Niedrigalkyl-Gruppen als Ester-Reste, die oben beschrieben sind, können z.B. durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxyl-Gruppen, Mercapto-Gruppe, Niedrigalkoxy-Gruppe, die oben beschrieben ist, die oben beschriebene Niedrigalkanoyloxy-Gruppe, Carboxy-Gruppe, Cyano-Gruppe, Nitro-Gruppe, Amino-Gruppe, die oben beschriebene Niedrigalkyl-Gruppe, (Mono- oder Di-)niedrig-alkylamino- Gruppe wie Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Propylamino und Butylamino, die oben beschriebene Niedrigalkanoylamino-Gruppe oder Niedrigalkylthio-Gruppe wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio oder Butylthio substituiert sein.
Beispiele der Niedrigalkanoyloxy-Gruppe umfassen Alkanoyloxy- Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy und dgl.
Beispiele der Niedrigalkanoylamino-Gruppe umfassen Alkanoylamino-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Pentanoylamino, Hexanoylamino und dgl.
Für die Amid-Bindungs-Bildungsreaktion sind die Bedingungen für die bekannte Amid-Bindungs-Bildungsreaktion anwendbar. Z.B.
a) das Verfahren, bei dem ein Kondensationsmittel verwendet wird: worin die Carbonsäure-Verbindung (13) mit der Amin- Verbindung (12) in der Gegenwart eines Kondensationsmittels reagiert wird;
b) das gemischte Säureanhydrid-Verfahren: worin das gemischte Säureanhydrid durch Reaktion zwischen einer Carbonsäure- Verbindung (13) und einer Alkylhalocarbonsäure erhalten wird, und worin das gemischte Säureanhydrid mit einer Amin- Verbindung (12) reagiert wird;
c) das Aktivester-Verfahren: worin eine Carbonsäure- Verbindung (13) in einen aktiven Ester wie p- Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester oder 1- Hydroxybenzotriazolester umgewandelt wird, der dann mit einem Amin (12) reagieren kann;
d) das Verfahren, bei dem eine Carbonsäure-Verbindung (13) durch ein Dehydratisierungsmittel wie Essigsäureanhydrid in ein Carbonsäureanhydrid umgewandelt wird, mit anschließender Reaktion mit einer Amin-Verbindung (12);
e) das Verfahren, bei dem ein Niedrigalkoholester einer Carbonsäure-Verbindung (13) und eine Amin-Verbindung (12) bei hoher Temperatur unter hohem Druck reagieren können;
f) das Verfahren, bei dem die Carbonsäure (13) in ein Säurehalogenid, d.h. Carbonsäurehalogenid umgewandelt wird, das dann mit einer Amin-Verbindung (12) reagieren kann.
Ein Beispiel der Amid-Bindungs-Bildungsreaktion wird nachfolgend detailliert beschrieben.
Die erfindungsgemäße Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-a), wird durch Reaktion einer Amin- Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (12), mit einer Carbonsäure-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (13), in der Gegenwart eines Kondensationsmittels ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel erhalten.
Die bei dieser Reaktion verwendeten Kondensationsmittel umfassen z.B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, ein Vilsmeier-Reagens wie (Chlormethylen)dimethylammoniumchlorid, erzeugt durch die Reaktion von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosgen, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 2,2'-Pyridinyldisulfido-triphenylphosphin.
Irgendem Lösungsmittel kann verwendet werden, solange es nicht eine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt. Solche Lösungsmittel werden durch Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.; Amine wie Pyridin, Piperidin, Triethylamin und dgl.; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan und dgl.; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol und dgl.; aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphortriamid (HMPA), Dimethylsulfoxid (DMSO) und dgl.; und Kohlendisulfid veranschaulicht.
Die oben beschriebene Reaktion wird vorzugsweise in der Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Derartige basische Verbindungen umfassen Trialkylaminie wie Triethylamin, Tributylamin und dgl.; organische Basen wie Pyridin, Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5, 1,4- Diazabicyclo[2.2.2.]octan und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 und dgl.; Monotrimethylsilylacetamid und anorganische Basen, veranschaulicht durch Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl.; Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.; und Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat.
Bei der oben beschriebenen Reaktion sind die Carbonsäure- Verbindung der Formel (13) und die Amin-Verbindung der Formel (12) in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 10:1, vorzugsweise 1:1 bis 3:1 vorhanden. Die basische Verbindung und die Amin-Verbindung der Formel (12) sind in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 40:1 und vorzugsweise von 5:1 bis 20:1 vorhanden.
Die oben beschriebene Reaktion wird bei -20ºC bis 100ºC, vorzugsweise bei -20 bis 50ºC für 30 min bis 24 h, vorzugsweise etwa 30 min bis 10 h durchgeführt.
Somit werden die durch die allgemeine Formel (1-a) dargestellten Verbindungen erhalten.
Im Hinblick auf die oben erwähnte Reaktion zwischen einer Amin-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (12), und einer Carbonsäure-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (13), kann eine Verbindung hergestellt werden, bei der die Carboxy-Gruppe in der gewünschten Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-a), mit der Carboxy-Gruppe des durch die allgemeine Formel (12) dargestellten Amins kondensiert ist, wenn die Gruppe R¹¹¹ eine Carboxy-Gruppe ist. In diesem Fall können die durch die allgemeine Formel (1-a) dargestellten Verbindungen, die einige der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen, durch Hydrolyse des kondensierten Produktes in der Gegenwart eines sauren Katalysators wie eine anorganische oder organische Säure, veranschaulicht durch Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure und dgl., erhalten werden. Reaktionsschema -1b
worin R²&sup0;¹ und R²&sup0;² gleich sind wie oben definiert. R²¹¹ ist ein Wasserstoffatom oder ein Ester-Rest.
In dem Reaktionsschema -1b können die Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (2-a), die einige der Verbindungen dieser Erfindung umfassen, die durch die allgemeine Formel (2) dargestellt werden, durch die übliche Amid-Bindungs-Bildungsreaktion, die der des Reaktionsschemas -1a ähnlich ist, zwischen einer Carbonsäure-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (23), oder einer Verbindung, bei der die Carboxy-Gruppe aktiviert ist, mit einer Amino-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (22), hergestellt werden.
Der Ester-Rest von R²¹¹ ist der gleiche wie der bei R¹¹¹, der in dem Reaktionsschema -1a erwähnt ist. Reaktionsschema -1c
worin R³&sup0;¹, Y³&sup0;¹, Y³&sup0;² und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, worin R³¹¹ ein Wasserstoffatom oder ein Ester- Rest, R³¹² und R³¹³ unabhängig die gleiche Gruppe als Ester- Rest in R³¹¹ bedeuten.
In dem oben beschriebenen Reaktionsschema -1c können die durch die allgemeine Formel (3-a) dargestellten Verbindungen, die einige der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen, die durch die allgemeine Formel (3) dargestellt sind, durch die übliche Amid-Bindungs-Bildungsreaktion, die der des Reaktionsschemas -1a ähnlich ist, zwischen einer Carbonsäure- Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (33), oder einer Verbindung, bei der Carboxy-Gruppe aktiviert ist, und einer Amino-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (32), hergestellt werden.
Der Ester-Rest von R³¹¹ ist der gleiche wie der von R¹¹¹, der in dem Reaktionsschema -1a erwähnt ist. Reaktionsschema -2a
worin R¹&sup0;², R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ wie oben definiert sind, R¹¹&sup4; eine Azido-, Phenylacetamido- oder Phthalimido-Gruppe ist.
Im Hinblick auf das Reaktionsschema -2a können die durch die allgemeine Formel (12) dargestellten Verbindungen, die einige neuen Verbindungen umfassen, durch Reduktionshydrolyse oder Hydrazinolyse einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (14), entsprechend der Art des Substituenten R¹¹&sup4; hergestellt werden.
Bei dem oben beschriebenen Reaktionsschema können, wenn die Gruppe R¹¹&sup4; Azido ist, die durch die allgemeine Formel (12) dargestellten Verbindungen durch Reaktion einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (8), mit einem Reduktionsmittel ohne Lösungsmittel oder in der Gegenwart eines angemessenen inerten Lösungsmittels erhalten werden.
Die bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe die Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.; Ether die Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl.; und Amine wie Triethylamin, Pyridin und dgl.
Beispiele des Reduktionsmittels sind Schwefelwasserstoff und dgl. Wenn Schwefelwasserstoff als Reduktionsmittel verwendet wird, ist es bevorzugt, daß ein Amin wie Triethylamin oder Pyridin zugegeben wird.
Bei dieser Reaktion sind das Reduktionsmittel und die durch die allgemeine Formel (14) dargestellte Verbindung in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 100:1, vorzugsweise 3:1 bis 50:1 vorhanden. Die Reaktion wird üblicherweise bei -30 bis 50ºC, vorzugsweise bei -10ºC bis 10ºC durchgeführt und im allgemeinen innerhalb von 30 min bis 10 h vollendet.
Wenn die Gruppe R¹¹&sup4; Phenylacetamido ist, kann die durch die allgemeine Formel (12) dargestellte Amin-Verbindung durch Hydrolysieren der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (14) dargestellt ist, erhalten werden.
Die Reaktion kann im wesentlichen auf gleiche Weise wie das Reaktionsschema -5a durchgeführt werden; die Vorgehensweise und die Reaktionsbedingungen (z.B. der Katalysator, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, Reaktionszeit und dgl.) sind in der Beschreibung für das Reaktionsschema -5a angegeben.
Wenn die Gruppe R¹¹&sup4; Phthalimido ist, kann die durch die allgemeine Formel (12) dargestellte Amin-Verbindung durch Hydrazinolyse, die eine Reaktion mit Hydrazin oder Hydrazin- Derivaten ist, entweder in der Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder in der Abwesenheit eines Lösungsmittels erhalten werden.
Beispiele des inerten Lösungsmittels, das für diese Reaktion verwendbar ist, umfassen halognierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dgl.; und Alkohole wie Methanol, Ethanol und dgl. Beispiele der Hydrazin-Derivate umfassen Niedrigalkyl-substituierte Hydrazine wie Methylhydrazin, Ethylhydrazin und dgl.; und Aryl-substituierte Hydrazine wie Phenylhydrazin und dgl..
Bei der Reaktion sind das Hydrazin oder die Hydrazin-Derivate und die durch die allgemeine Formel (14) dargestellte Verbindung in einem molaren Verhältnis von wenigstens 1:1, vorzugsweise 1:1 bis 2:1 vorhanden, und die Reaktion wird üblicherweise bei 0 bis 100ºC, vorzugsweise bei 0 bis 80ºC durchgeführt und in etwa 1 bis 40 h vollendet.
Wenn die Gruppe R¹¹¹ ein Ester-Rest in der durch die allgemeine Formel (12) dargestellten Verbindung ist, die durch die oben erwähnte Reaktion erhalten wird, kann die Verbindung mit einem Wasserstoffatom als R¹¹¹ durch Abspaltung der Ester-Gruppe bei der Herstellung auf gleiche Weise wie bei dem Reaktionsschema 4a erhalten werden. Reaktionsschema -2b
worin R²&sup0;², R²¹¹ wie oben definiert sind, R²¹&sup4; eine Azido-, Phenylacetamido- oder Phthalimido-Gruppe ist.
Entsprechend dem oben erwähnten Reaktionsschema -2b werden die durch die allgemeine Formel (22) dargestellten Verbindungen, die einige der neuen Verbindungen enthalten, durch Reduktion, Hydrolyse oder Hydrazinolyse einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (24), entsprechend der Art des Substituenten R²¹&sup4; hergestellt.
Die oben erwähnte Reduktion, Hydrolyse und Hydrazinolyse kann auf gleiche Weise wie bei dem oben beschriebenen Reaktionsschema -2a durchgeführt werden. Reaktionsschema -2c
worin R³&sup0;¹, R³¹¹, Y³&sup0;¹ und Y³&sup0;² gleich sind wie oben, R³¹&sup4; ein Azido-, Phenylacetamid- oder Phthalimido-Gruppe ist.
Entsprechend dem oben erwähnten Reaktionsschema -2c werden die durch die allgemeine Formel (32) dargestellten Verbindungen, die einige neue Verbindungen enthalten, durch Reduktion, Hydrolyse oder Hydrazinolyse einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (34), entsprechend der Art des Substituenten R³¹&sup4; auf gleiche Weise wie bei dem oben beschriebenen Reaktionsschema -2a erhalten. Reaktionsschema 3
worin R³¹², R³¹³, R³¹&sup4; und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben.
Entsprechend dem oben erwähnten Reaktionsschema -3 wird ein durch die allgemeine Formel (36) dargestelltes primäres Amin durch Reduktion, Hydrolyse oder Hydrazinolyse einer durch die allgemeine Formel (35) dargestellten Verbindung entsprechend der Art des Substituenten R³¹&sup4; erhalten, mit anschließender Reaktion der primären Amin-Verbindung mit einer Carbonyl- Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (37), unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (33) dargestellten Verbindung.
Die Reduktion unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (33) dargestellten Verbindung kann entweder in der Abwesenheit oder in der Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die für diese Reaktion verwendeten inerten Lösungsmittel werden nicht spezifiziert, wobei sie durch die inerten Lösungsmittel veranschaulicht werden, die in dem Reaktionsschema -1a gezeigt sind.
Bei dieser Reaktion sind die durch die allgemeine Formel (37) dargestellte Verbindung und die durch die allgemeine Formel (36) gezeigte Verbindung in einem molaren Verhältnis von wenigstens 0,5:1, vorzugsweise 0,8:1 bis 1,2:1 vorhanden. Die Reaktion wird bei 0 bis 50ºC, vorzugsweise von 15 bis 25ºC durchgeführt. Reaktionsschema -4a
worin R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert; worin R¹¹&sup5; bedeutet: ein Halogenatom, Niedrigalkansulfonyloxy- Gruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, Niedrigalkyl-Gruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, oder Arylsulfonyloxy-Gruppe, die mit Halogenatom oder Nitro-Gruppe substituiert sein kann; worin R¹¹&sup6; ein Azido, Amino, Phthalimido, Phenylacetamido oder eine Gruppe ist:
(worin R¹&sup0;¹ wie oben definiert ist); worin R¹¹&sup7; der heterocyclische Anteil ist, der einen Substituenten wie in dem oben beschriebenen R¹&sup0;² haben kann.
Es gibt verschiedene Verfahren zur Einführung einer Thiomethyl-Gruppe mit einem Heteroring an der 3-Position des Isocephem-Gerüstes der erfindungsgemäßen Verbindungen, und ein Beispiel von solchen Verfahren wird nachfolgend gezeigt.
Die durch die allgemeine Formel (17) gezeigte Verbindung, die eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe hat und einige der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt, kann durch Reaktion der durch die allgemeine Formel (15) gezeigten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (16) gezeigten Thiol- Verbindung in der Gegenwart einer basischen Verbindung erhalten werden.
Bei den durch die allgemeine Formel (15) dargestellten Verbindungen umfassen die durch R¹¹&sup5; dargestellten Halogenatome Chloratom, Bromatom, Jodatom und Fluoratom; die Niedrigalkansulfonyloxy-Gruppen, die mit Halogenatomen substituiert sein können, umfassen Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Propansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und dgl.; die Arylsulfonyloxy- Gruppen, die mit Niedrigalkyl-Gruppen, Halogena:tomen oder Nitro-Gruppen substituiert sein können, umfassen Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy, p- Chlorbenzolsulfonyloxy und p-Nitrobenzolsulfonyloxy und dgl.
Die bei der oben erwähnten Reaktion verwendeten basischen Verbindungen umfassen organische basische Verbindungen wie tertiäres Amin, z.B. Triethylamin, Pyridin und dgl.; und anorganische basische Verbindungen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.
Die durch die allgemeine Formel (16) gezeigte Verbindung und die durch die allgemeine Formel (15) gezeigte Verbindung sind in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 2:1 vorhanden. Das verwendete molare Verhältnis der basischen Verbindung und der durch die allgemeine Formel (16) gezeigten Verbindung ist 1:1 bis 2:1. Die Reaktionstemperatur ist -10 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 50ºC.
Bei dieser Reaktion wird eine Verbindung mit einer heterocyclischen Thiomethyl-Gruppe, dargestellt durch die allgemeine Formel (17), erhalten. Reaktionsschema -4b
worin R²&sup0;² und R²¹¹ gleich sind wie oben definiert; worin R²¹&sup5; gleich ist wie R¹¹&sup5; bei dem Reaktionsschema -4a und worin R²¹&sup8; Azido, Amino, Phthalimido, Phenylacetamido oder eine Gruppe ist
(worin R²&sup0;¹ gleich ist wie oben definiert).
Es gibt verschiedene Verfahren zur Einführung einer Thiomethyl-Gruppe mit einem Hetero-Ring an der 3-Position des Isocephem-Gerüstes der erfindungsgemäßen Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (2), und dieses Reaktionsschema -4b ist ein Beispiel von derartigen Verfahren.
Diese Reaktion wird auf gleiche Weise wie das oben beschriebene Reaktionsschema -4a durchgeführt, unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (37) dargestellten Verbindung. Reaktionsschema -4c
worin R³¹¹, Y³&sup0;¹ und Y³&sup0;² gleich sind wie oben definiert; R³¹&sup5; die gleiche Gruppe wie R¹¹&sup5; in dem Reaktionsschema -4a ist; R³¹&sup9; Azido, Amino, Phthalimido, Phenylacetamido oder die Gruppe ist:
(worin R³¹², R³¹³ und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert); und R³&sup9;¹ der heterocyclische Anteil ist, der einen Substituenten in dem oben erwähnten R³&sup0;² haben kann.
Es gibt verschiedene Verfahren zur Einfügung einer Thiomethyl-Gruppe als Substituenten in das Cephalosporin- Gerüst der erfindungsgemäßen Verbindungen, und das Reaktionsschema -4c ist ein Beispiel von solchen Verfahren.
Die Reaktion kann auf gleiche Weise wie das Reaktionsschema -4a oder -4b, die oben beschrieben sind, durchgeführt werden. Reaktionsschema -5a Abspaltung der Ester-Gruppe
worin R¹&sup0;¹ und R¹&sup0;² wie oben definiert sind, R111a der Ester- Rest in dem oben erwähnten R¹¹¹ und R¹²&sup0; eine Amino-Gruppe ist, die eine Schutzgruppe haben kann.
Das Carbonsäure-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-c), kann durch Abspaltung der Ester-Gruppe bei der Ester-Verbindung an der 4-Position des Isocephem-Ringes, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-b), erzeugt werden.
Die Amino-Schutzgruppen in R¹²&sup0; umfassen übliche Schutzgruppen, die durch Niedrigalkanoyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl und Hexanoyl und dgl.; Niedrigalkanoyl- Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die jeweils mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sind wie Monochloracetyl, Monofluoracetyl, Monobromacetyl, Monojodacetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, 3- Chlorpropionyl, 2,3-Dichlorpropionyl, 3,3,3- Trichlorpropionyl, 4-Chlorbutyryl und dgl., 5-Chlorpentanoyl, 6-Chlorhexanoyl, 3 -Fluorpropionyl und 4-Fluorbutyryl; Phenyl(nierig)alkyl-Gruppen mit 1 bis 3 Phenyl-Gruppen und bei denen der Alkyl-Anteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat wie Benzyl, α-Phenethyl, β-Phenethyl, 3-Phenylpropyl, Benzhydryl, Trityl und dgl.; Phenyl(niedrig)alkoxycarbonyl-Gruppen, bei denen der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie Phenylmethoxycarbonyl, 1-Phenylethoxycarbonyl, 2-Phenylethoxycarbonyl, 3-Phenylpropoxycarbonyl, 4-Phenylbutoxycarbonyl, 4-Phenylbutoxycarbonyl, 5-Phenylpentyloxycarbonyl, 6-Phenylhexyloxycarbonyl und dgl.; und Niedrigalkoxycarbonyl-Gruppen, bei denen der Alkoxy- Anteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl., veranschaulicht sind.
Die oben erwähnte Abspaltung der Ester-Gruppe wird in der Abwesenheit oder in der Gegenwart eines angemessenen, inerten Lösungsmittels und in der Gegenwart eines Katalysators für die Hydrolyse durchgeführt. Die verwendeten inerten Lösungsmittel umfassen solche, die bei dem Reaktionsschema -1a gezeigt sind.
Die verwendete saure Verbindung umfaßt Lewis-Säuren wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titantetrachlorid, Bortrichlorid, Bortrifluorid-Ethyleter- Komplex, Zinkchlorid und dgl.; anorganische Säuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und dgl.; organische Säuren wie Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure und dgl.; und Ionenaustauschharz der Säureform. Die basische Verbindung umfaßt organische Basen, dargestellt durch Trialkylamine, z.B. Triethylamin, Tributylamin und dgl.; Pyridin, Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5,1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 und dgl.; und anorganische Basen, dargestellt durch Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat und Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw.
Die oben erwähnte Abspaltung der Ester-Gruppe kann ebenfalls durch katalytische Reduktion durchgeführt werden, wenn R111a ein Ester-Rest wie Benzyl-Gruppe ist, der durch ein katalytisches Reduktionsverfahren leicht entfernt wird. Der für das katalytische Reduktionsverfahren verwendete Katalysator umfaßt einen Platin-Katalysator (z.B. Platinoxid, Platinschwarz, Platindraht, Platinplatte, Platinschwamm, kolloidales Platin und dgl.), einen Palladium-Katalysator (z.B. Palladiumschwarz, Palladiumchlorid, Palladiumoxid, Palladium-Kohlenstoff, Palladium-Bariumsulfat, Palladium- Bariumcarbonat, schwammiger Palladiumschwamm und dgl.), einen Nickel-Katalysator (z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel und dgl.), einen Cobalt-Katalysator (z.B. reduziertes Cobalt, Raney-Cobalt und dgl.), einen Eisen- Katalysator (z.B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen und dgl.) und einen Kupfer-Katalysator (z.B. reduziertes Kupfer, Raney- Kupfer und dgl.).
Wenn die saure oder basische Verbindung bei der oben erwähnten Reaktion verwendet wird, sind die saure oder basische Verbindung und die Verbindung der Formel (1-b) in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 100:1 und vorzugsweise 1:1 bis 20:1 vorhanden. Die Reaktion wird bei -20 bis 80ºC wünschenswert bei -10 bis 50ºC für 30 min bis 48 h, wünschenswert für etwa 1 bis 24 h durchgeführt.
Wenn eine katalytische Reduktion angewandt wird, sind der Katalysator und die Verbindung der Formel (1-b) in einem molaren Verhältnis von, 0,1:1 bis 10:1 und bevorzugt 0,1:1 bis 1:1 vorhanden. Die Reaktion wird bei 0 bis 200ºC, vorzugsweise bei 0 bis 100ºC durchgeführt und in etwa 30 min bis 48 h, vorzugsweise etwa 30 min bis 6 h vollendet. Reaktionsschema -5b
worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert; R120a die Schutzgruppe der geschützten Amino- Gruppe, dargestellt durch die oben erwähnte Gruppe R¹²&sup0;, ist.
Die durch die allgemeine Formel (1-d) dargestellte erfindungsgemäße Verbindung mit einer Amino-Gruppe an der 2- Position der Thiazolyl-Gruppe kann durch Reaktion einer Verbindung dieser Erfindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-e), worin die 2-Position der Thiazolyl-Gruppe eine substituierte Gruppe ist, unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie bei der Abspaltung der Ester-Gruppe bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5a erhalten werden; z.B. durch Reaktion mit einer sauren oder basischen Verbindung oder durch katalytische Reduktion entweder in der Abwesenheit oder in der Gegenwart eines Lösungsmittels.
Die für diese Reaktion verwendeten Lösungsmittel werden nicht spezifiziert, wobei sie solche umfassen, die für das Reaktionsschema -1a gezeigt sind.
Die oben beschriebenen sauren Verbindungen umfassen solche, die in dem oben erwähnten Reaktionsschema 5a gezeigt sind, und wünschenswerte saure Verbindungen umfassen anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dgl.; organische Säuren wie Trifluoressigsäure, Essigsäure, Ameisensäure und dgl.; und Ionenaustauschharz der sauren Form. Unter diesen sauren Verbindungen wird eine flüssige als Lösungsmittel verwendet.
Die basischen Verbindungen umfassen Trialkylamine wie Triethylamin, Tributylamin und dgl.; organische Basen wie Pyridin, Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5, 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]-octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 und dgl.; anorganische Basen, dargestellt durch ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und dgl.; ein Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.; Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat und ein Harnstoff-Derivat wie Thioharnstoff, Harnstoff und dgl.
Wenn Wasser zu dem Reaktionssystem zugegeben wird, ist es bevorzugt, das Wasser in dem Verhältnis von 0 bis 80 Vol.-% zu der sauren oder basischen Verbindung zugegeben und es nach Vollendung der Reaktion in dem Verhältnis der 10- bis 20fachen Volumenmenge der sauren Verbindung oder basischen Verbindung zuzugeben.
Die saure oder basische Verbindung und die durch die allgemeine Formel (1-e) gezeigte Verbindung liegen in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 100:1, vorzugsweise 2:1 bis 10:1 vor. Die Reaktionstemperatur ist -20ºC bis 80ºC, vorzugsweise -10 bis 50ºC. Die Reaktion wird in etwa 1 bis 24 h vollendet.
Wenn die Reaktion des Reaktionsschemas -5b durch katalytische Reduktion durchgeführt wird, können die Bedingungen für die katalytische Reduktion, z.B. Katalysator für die katalytische Reduktion, Menge des Katalysators, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, Reaktionszeit und dgl. die gleichen sein wie jene für die katalytische Reduktion bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5a.
Somit werden die durch die allgemeine Formel (1-d) gezeigten Verbindungen, die einige erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, erhalten. Reaktionsschema -5c
worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R120a und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert und R111a einen Ester-Rest in R¹¹¹ bedeutet.
Entsprechend diesem Reaktionsschema -5c laufen die Abspaltung der Ester-Gruppe an der 4-Position einer durch die allgemeine Formel (1-f) gezeigten Verbindung und die Eliminierung der Schutzgruppe der durch R120a gezeigten Amino-Gruppe gleichzeitig ab, unter Erhalt einer durch die allgemeine Formel (1-g) gezeigten Verbindung, und die Reaktion kann unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie bei den oben erwähnten Reaktionsschemata -5a oder -5b durchgeführt werden, obwohl es bevorzugt ist, eine Säure als Katalysator für die Hydrolyse zu verwenden, und mehr bevorzugt ist, eine Säure wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid oder Bortrifluorid oder eine organische Säure wie Trifluoressigsäure zu verwenden. Reaktionsschema -5d
worin R¹&sup0;², R¹¹¹, R120a und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, R¹¹² und R¹²³ ein gleicher oder voneinander verschiedener Ester-Rest sind, wobei dieser die gleichen Gruppen umfaßt wie der durch R111a dargestellte Ester-Rest.
Unter den gleichen Bedingungen wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5c kann die durch die allgemeine Formel (1-h) gezeigte Verbindung erhalten werden, bei der R¹¹³ und R¹¹² des Substituenten mit Pyridonyl-Gruppe in der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (19), durch Wasserstoffatome substituiert sind. Zur gleichen Zeit kann die Abspaltung der Ester-Gruppe und/oder Entfernung der Schutzgruppe der Amino-Gruppe durchgeführt werden. Reaktionsschema -5e
worin R¹&sup0;², R¹¹¹, R120a und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, R¹²¹ und R¹²² gleich oder verschieden voneinander sind und Niedrigalkyl-Gruppen, Niedrigalkoxy-Gruppen, Niedrigcycloalkyl-Gruppen, Cycloalkyl-niedrig-alkyl-Gruppen, Niedrigalkenyl-Gruppen oder (Mono- oder Di-)phenyl-niedrigalkyl-Gruppen sind.
Unter den gleichen Bedingungen wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5c wird eine Ringöffnungsreaktion durchgeführt, unter Entfernung der Gruppe:
von der Benzodioxonyl-Gruppe, substituiert durch R¹²¹ und R¹²² in einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (10), unter Erhalt der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Dihydroxyphenyl-Gruppe, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-i). Wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5d kann die Abspaltung der Ester-Gruppe und/oder Entfernung der Amino-Schutzgruppe gleichzeitig durchgeführt werden.
Die Niedrigalkoxy-Gruppen von R¹²¹ und R¹²² umfassen Alkoxy- Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dgl. Reaktionsschema -5f Abspaltung der Ester-Gruppe
worin R²&sup0;¹ und R²&sup0;² gleich sind wie oben definiert, R²²&sup0; eine Amino-Gruppe ist, die eine Schutzgruppe haben kann, und R211a ein Ester-Rest in dem oben erwähnten R²¹¹ ist.
Das durch die allgemeine Formel (2-c) gezeigte Carbonsäure- Derivat kann durch Abspaltung der Ester-Gruppe der Ester- Verbindung an der 4-Position des Isocephem-Ringes, dargestellt durch die allgemeine Formel (2-b), erzeugt werden.
Die Abspaltung der Ester-Gruppe kann unter den gleichen Bedingungen wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5a durchgeführt werden.
Die Amino-Schutzgruppen sind die gleichen wie die von R¹²&sup0;, das in dem Reaktionsschema -5a erwähnt ist. Reaktionsschema -5g
worin R²&sup0;¹, R²&sup0;² und R²¹¹ gleich sind wie oben definiert und R220a die Schutzgruppe der Amino-Gruppe ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (2-d), worin die 2-Position der Thiazolyl- Gruppe eine Amino-Gruppe ist, kann durch Reaktion einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (28), worin die 2-Position der Thiazolyl-Gruppe eine substituierte Amino-Gruppe ist, unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie bei der Abspaltung der Ester-Gruppe bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5a durchgeführt werden. Reaktionsschema -5h
worin R²&sup0;¹, R²&sup0;², R²¹¹ und R220a gleich sind wie oben definiert.
Bei dieser Reaktion werden die Abspaltung der Ester-Gruppe an der 4-Position und die Entfernung der Amino-Schutzgruppe, dargestellt durch R220a, einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (29), gleichzeitig durchgeführt, unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (2-e) gezeigten Verbindung, und die Reaktion kann unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5a oder -5b durchgeführt werden, obwohl es wünschenswert ist, eine Säure als Katalysator für die Hydrolyse zu verwenden, und es mehr wünschenswert ist, eine Lewis-Säure wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid oder Bortrifluorid oder eine organische Säure wie Trifluoressigsäure zu verwenden. Reaktionsschema -5i Abspaltung der Ester-Gruppe
worin R³&sup0;¹, Y³&sup0;¹, Y³&sup0;² und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, R311a der Ester-Rest in dem oben erwähnten R311 ist, R312a und R313a die gleiche Gruppe wie der Ester-Rest von R311a sind und R³²&sup0; eine Amino-Gruppe ist, die die gleiche Schutzgruppe wie bei R¹²&sup0; haben kann.
Das durch die allgemeine Formel (3-c) dargestellte Carbonsäure-Derivat kann durch Abspaltung der Ester-Gruppe der Ester-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (3-b), hergestellt werden.
Die Abspaltung der Ester-Gruppe wird entweder in der Abwesenheit oder in der Gegenwart eines angemessenen inerten Lösungsmittels und in der Gegenwart eines Katalysators für die Hydrolyse durchgeführt. Die inerten Lösungsmittel umfassen solche wie sie für das oben erwähnte Reaktionsschema 1-a gezeigt sind.
Die verwendeten sauren Verbindungen umfassen Lewis-Säuren wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Titantetrachlorid, Bortrichlorid, Bortrifluorid-Ethylether- Komplex, Zinkchlorid und dgl.; anorganische Säuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und dgl.; organische Säuren wie Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure und dgl.; und Ionenaustauschharz der sauren Form; die basischen Verbindungen umfassen organische Basen wie Trialkylamine (z.B. Triethylamin, Tributylamin), Pyridin, Picolin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5,1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 und dgl.; und anorganische Basen wie Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Alkalimetallhydrogencarbonate, z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat.
Die oben erwähnte Abspaltung der Ester-Gruppe kann ebenfalls durch katalytische Reduktion durchgeführt werden, wenn R111a, R¹¹² und R¹¹³ Ester-Reste sind, wie Benzyl-Gruppe, die leicht durch eine katalytische Reduktion entfernt werden können. Die katalytische Reduktion kann entsprechend der für das Reaktionsschema -5a beschriebenen Vorgehensweise durchgeführt werden. Reaktionsschema -5j
worin R³&sup0;¹, R³¹¹, R³¹², R³¹³, Y³&sup0;¹, Y³&sup0;² und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert. R320a ist die Amino-Schutzgruppe.
Die durch die allgemeine Formel (3-e) gezeigten erf indungsgemäßen Verbindungen, worin die 5-Position der Thiadiazolyl-Gruppe eine Amino-Gruppe ist, können durch die Reaktion einer Verbindung dieser Erfindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (3-d), worin die 5-Position der Thiadiazolyl-Gruppe eine substituierte Gruppe ist, unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie bei der Abspaltung der Ester-Gruppe bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5g z.B. in der Abwesenheit oder in der Gegenwart eines Lösungsmittels und in der Gegenwart einer sauren oder basischen Verbindung oder durch katalytische Reduktion hergestellt werden.
Die für diese Reaktion verwendeten Lösungsmittel sind nicht spezifiziert, wobei sie solche umfassen, die für das Reaktionsschema -1a gezeigt sind.
Die oben erwähnten sauren Verbindungen umfassen solche, die für das obige Reaktionsschema -5i gezeigt sind; wünschenswerte saure Verbindungen umfassen anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dgl.; organische Säuren wie Trifluoressigsäure, Essigsäure, Ameisensäure und dgl.; und Ionenaustauschharz der sauren Form. Unter diesen sauren Verbindungen dienen flüssige ebenfalls als Lösungsmittel.
Die basischen Verbindungen umfassen organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, Tributylamin; Pyridin, Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5,1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen- 7, anorganische Basen, Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat; und Alkalimetallhydrogencarbonate, z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Harnstoff-Derivate, z.B. Thioharnstoff, Harnstoff.
Wenn Wasser zu dem Reaktionssystem zugegeben wird, ist es wünschenswert, etwa 10 bis 80 Vol.-% Wasser, bezogen auf die saure oder basische Verbindung, zu verwenden, mit anschließender Zugabe des 10- bis 20fachen Volumens nach der Reaktion.
Die saure oder basische Verbindung und die durch die allgemeine Formel (3-d) gezeigte Verbindung sind in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 100:1, vorzugsweise 2:1 bis 10:1 vorhanden. Die Reaktionstemperatur ist -20 bis 80ºC, wünschenswert -10 bis 50ºC. Die Reaktion läuft in etwa 1 bis 24 h ab.
Wenn die Reaktion entsprechend dem Reaktionsschema -5h durch katalytische Reduktion durchgeführt wird, sind Bedingungen für die katalytische Reduktion z.B. Katalysator für die katalytische Reduktion, Menge des Katalysators, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur und Reaktionszeit die gleichen wie bei der katalytischen Reduktion in dem Reaktionsschema -5a.
Die durch die allgemeine Formel (3-c) gezeigte Amin- Verbindung, die einige erfindungsgemäße Verbindungen umfaßt, werden erhalten. Reaktionsschema -5k
worin R³&sup0;¹, R311a, R³¹², R³¹³, R320a, Y³&sup0;¹, Y³&sup0;² und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert.
Entsprechend diesem Reaktionsschema wird die Abspaltung der Ester-Gruppe an der 4-Position und die Entfernung der Amino- Schutzgruppe, dargestellt durch R320a, einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (3-f) gleichzeitig durchgeführt, unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (3-g) gezeigten Verbindung, und die Reaktion kann unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5i oder -5j durchgeführt werden, obwohl es wünschenswert ist, eine Säure als Katalysator für die Hydrolyse zu verwenden, und es mehr wünschenswert ist, eine Lewis-Säure wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid, Bortrifluorid oder dgl.; oder eine organische Säure wie Trifluoressigsäure zu verwenden. Reaktionsschema -6a
worin R¹&sup0;¹, R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, X ein Halogenatom und R¹²³ eine Niedrigalkyl-Gruppe, Carboxy- niedrig-alkyl-Gruppe, Hydroxy-niedrig-alkyl-Gruppe, Amino- Gruppe oder eine Gruppe ist:
-A¹&sup0;¹-(B¹&sup0;¹)n-R¹&sup0;&sup4;
(worin A¹&sup0;¹, B¹&sup0;¹ und R¹&sup0;&sup4; gleich sind wie oben definiert) und worin n 0 ist.
Entsprechend dem Reaktionsschema -6a wird die durch die allgemeine Formel (1-k) gezeigte Verbindung durch Reaktion der durch die allgemeine Formel (1-j) gezeigten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (11) gezeigten Verbindung entweder in der Abwesenheit oder in der Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. In der durch die allgemeine Formel (11) gezeigten Verbindung wird das durch X gezeigte Halogenatom durch Chlor-, Jod-, Brom- oder Fluoratom veranschaulicht.
Es ist wünschenswert, die Carboxyl-Gruppe in der durch die allgemeine Formel (1-k) gezeigten Verbindung durch Behandlung der durch die allgemeine Formel (1-j) gezeigten Verbindung mit einem Silylierungs-Mittel vor der Reaktioninitiierung zu schützen. Verschiedene Niedrig-alkyl-silylierungs-Mittel sind für diesen Zweck verwendbar, unter denen N,O- Bistrimethylsilylacetamid (BSA) insbesondere wünschenswert ist.
Irgendem Lösungsmittel kann verwendet werden, so lange es auf die Reaktion keine nachteiligen Wirkungen ausübt, und derartige Lösungsmittel werden durch solche veranschaulicht, die für das oben erwähnte Reaktionsschema -1a verwendet werden.
Das Silylierungs-Mittel und die durch die allgemeine Formel (1-j) gezeigt Verbindung sind in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 10:1, vorzugsweise 2:1 bis 3:1 vorhanden. Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 60ºC, wünschenswert 15 bis 20ºC, und die Reaktion läuft üblicherweise in 5 bis 20 h ab.
Das Reaktionsprodukt wird mit Anionenaustauschharz behandelt, unter Erhalt einer erfindungsgemäßen Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-k). Reaktionsschema -6b
worin R¹&sup0;¹, R¹¹¹, R¹²³, X und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert.
Gleichermaßen wie bei den oben erwähnten Reaktionsschema -6a wird eine Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-j), mit einer durch die allgemeine Formel (11) dargestellten Verbindung reagiert, unter Erhalt einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-1), die dann einer Abspaltung der Ester-Gruppe unter Verwendung einer sauren Verbindung wie Trifluoressigsäure unterworfen wird, unter Erhalt einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1-k). Reaktionsschema -6c
worin R²&sup0;¹, R²&sup0;² und X gleich sind wie oben definiert.
Entsprechend dem Reaktionsschema -6c wird die durch die allgemeine Formel (2-g) gezeigte Verbindung durch Reaktion der durch die allgemeine Formel (2-f) gezeigten Verbindung mit einer durch die allgemeine Formel (20) gezeigten Verbindung entweder in der Abwesenheit oder in der Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reagiert. Reaktionsschema -6d
worin R²&sup0;¹, R²&sup0;², R²¹¹ und X gleich sind wie oben definiert.
Entsprechend dem Reaktionsschema -6d kann eine durch die allgemeine Formel (2-h) gezeigte Verbindung mit einer durch die allgemeine Formel (20) gezeigten Verbindung auf ähnliche Weise wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5a reagieren, unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (2-i) gezeigten Verbindung, mit der dann eine Abspaltung der Ester- Gruppe auf ähnliche Weise wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -5h durchgeführt wird, unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (2-j) gezeigten Verbindung. Reaktionsschema -6e
worin R³&sup0;¹, R³¹¹, R³¹², R³¹³, Y³&sup0;¹, Y³&sup0;², X und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert und R³²&sup4; eine Niedrigalkyl-Gruppe oder Carboxy-niedrig-alkyl-Gruppe ist.
Entsprechend dem Reaktionsschema -6e wird eine durch die allgemeine Formel (3-j) gezeigte Verbindung durch Reaktion der durch die allgemeine Formel (3-h) gezeigten Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (30) gezeigten Verbindung entweder in der Abwesenheit oder Gegenwart des inerten Lösungsmittels erhalten.
Es ist wünschenswert, die Carboxyl-Gruppe in der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (3-h), durch Behandlung der durch die allgemeine Formel (3-h) gezeigten Verbindung mit einem Silylierungs-Mittel vor der Initiierung der Reaktion zu schützen. Verschiedene Niedrig-alkylsilylierungs-Mittel sind für diesen Zweck verwendbar, von denen N,O-Bistrimethylsilylacetamid (BSA) insbesondere wünschenswert ist.
Irgendem Lösungsmittel kann verwendet werden, so lange es nicht nachteilige Wirkungen auf die Reaktion ausübt, und solche Lösungsmittel werden durch jene veranschaulicht, die bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -1c verwendet werden.
Das Silylierungs-Mittel und die durch die allgemeine Formel (3-h) gezeigte Verbindung sind in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 10:1, vorzugsweise 2:1 bis 3:1 vorhanden. Die Reaktionstemperatur ist 0 bis 60ºC und die Reaktion läuft üblicherweise in 5 bis 20 h ab.
Das Reaktionsprodukt wird mit einem Anionenaustauscherharz behandelt, unter Erhalt einer erfindungsgemäßen Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (3-j). Reaktionsschema -6f
worin R³&sup0;¹, R³¹¹, R³¹², R³¹³, Y³&sup0;¹, Y³&sup0;², X und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert.
Gleichermaßen wie bei dem oben erwähnten Reaktionsschema -6a wird eine durch die allgemeine Formel (3-h) gezeigte Verbindung mit der durch die allgemeine Formel (30) gezeigten Verbindung reagiert, unter Erhalt der durch die allgemeine Formel (3-i) gezeigten Verbindung, mit der dann eine Abspaltung der Ester-Gruppe unter Verwendung einer sauren Verbindung wie Trifluoressigsäure durchgeführt wird, unter Erhalt einer durch die allgemeine Formel (3-j) gezeigten Verbindung.
Die durch die allgemeinen Formeln (1), (2) und (3) gezeigten erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen natürlich die optischen Isomeren ebenso sie die syn-Isomeren und die anti- Isomeren. Diese Isomeren können durch übliche Auflösungsverfahren aufgelöst werden, z.B. durch die Verfahren unter Verwendung von optischen Auflösungsmitteln und die Verfahren unter Verwendung von Enzymen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in der Form von üblichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet. Die Zusammensetzungen werden unter Verwendung von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten wie Füllstoffen, Blähmittel, Bindemittel, Feuchtigkeitsmittel, Auflösungsmittel, Tensiden und Schmiermittel hergestellt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in verschiedenen Dosierungsformen verwendet werden, die für den therapeutischen Zweck geeignet sind, und die typischen Formen umfassen Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Körnchen, Kapseln, Suppositorien und Injektionen (Lösungen, Suspensionen etc.). Für die Herstellung von Tabletten können die bekannten Träger in großem Umfang verwendet werden, einschließlich Exzipienten wie Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure, Bindemittel wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucose-Lösung, Stärke-Lösung, Gelatine- Lösung, Carboxymethylcellulose, Schellak, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Auflösungsmittel wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylen-sorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearylmonoglycerid, Stärke und Lactose, Auflösungsinhibitoren wie Sucrose, Stearinsäure, Kakaobutter und hydriertes Öl, Absorptionsförderer wie quartäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, Feuchtigkeitsmittel wie Glycerin und Stärke, Adsorbentien wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure und Schmiermittel wie gereinigtes Talkum, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver und Polyethylenglykol. Beschichtete Tabletten können, falls erforderlich, hergestellt werden, einschließlich zuckerbeschichtete Tabletten, in Gelatine eingewickelte Tabletten, enterisch beschichtete Tabletten, filmbeschichtete Tabletten, doppelbeschichtete Tabletten und vielbeschichtete Tabletten. Für die Herstellung von Pillen sind die verwendeten Träger die auf diesem Gebiet bekannten, einschließlich Exzipienten wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, hydrierte pflanzliche Öle, Kaolin und Talkum, Bindemittel wie Gummi arabicum-Pulver, pulverförmiges Tragacanth, Gelatine und Ethanol und Auflösungsmittel wie Lamineran und Agar. Für die Herstellung von Suppositorien werden bekannte Träger in großem Umfang verwendet, einschließlich Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole und Ester von höheren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetische Glyceride. Für die Herstellung von Injektionen werden Lösungen, Emulsionen und Suspensionen sterilisiert und wünschenswerterweise mit Blut isotonisch gemacht. Alle Verdünnungsmittel, die konventionell auf diesem Gebiet verwendet werden, können für die Herstellung von solchen Lösungen, Emulsionen und Suspensionen verwendet werden einschließlich Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Isostearylalkoholethoxid, polyoxidierter Isostearylalkohol und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester. Eine ausreichende Menge von eßbarem Salz, Glucose oder Glycerin können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Herstellung von isotonischen Lösungen enthalten sein, und zusätzlich können übliche Löslichkeitsmittel, Puffermittel, Glättungsmittel, etc. und zusätzlich Färbemittel, Konservierungsmittel, Aromastoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, etc. und andere Arzneimittel zu den therapeutischen Mitteln gegeben werden. Für die Herstellung von Pasten, Cremes und Gelen umfassen verwendete Verdünnungsmittel weiße Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulose Derivate, Polyethylenglykol, Silicon und Bentonit.
Die Menge der durch die allgemeine Formel gezeigten Verbindung oder eines Salzes davon, die in die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung gegeben wird, wird nicht spezifiziert und kann aus dem breiten Bereich ausgewählt werden, der üblicherweise 1 bis 70 Gew.-% in der Zusammensetzung insgesamt ist.
Die Dosis und die Verarbreichungsart der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind nicht spezifiziert, und die Zusammensetzung wird entsprechend der Dosierungsform, dem Alter, Geschlecht und dem übrigen Zustand des Patienten, der Ernstheit der Erkrankung, etc. verabreicht. Z.B. werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Körnchen und Kapseln oral verabreicht.
Die Injektionen werden intravenös so wie sie sind oder als Mischung mit üblichen ergänzenden Lösungen wie solche, die Glucose und Aminosäuren enthalten, verabreicht und können intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Die Suppositorien werden in das Rektum verabreicht.
Die Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung wird entsprechend der Verabreichungsart, dem Alter, Geschlecht und dem übrigen Zustand des Patienten, der Ernstheit der Erkrankung, etc. bestimmt, und die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung ist üblicherweise 1 bis 100 mg, wünschenswert 5 bis 20 mg pro mg/Körpergewicht pro Tag, und die tägliche Dosis der Zusammensetzung kann in 2 bis 4 unterteilt werden.

Beispiele

Diese Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf Referenzbeispiele, Beispiele, pharmazeutische Beispiele und einen antimikrobiellen Aktivitätstest detailliert beschrieben.
Die Referenzbeispiele 1 bis 10 und die Beispiele 1 bis 15 betreffen die durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Verbindung; das Referenzbeispiel 11 und die Beispiele 16 bis 19 betreffen die durch die allgemeine Formel (2) gezeigte Verbindung; und die Referenzbeispiele 12 bis 18 und die Beispiele 20 bis 27 betreffen die durch die allgemeine Formel (3) gezeigten Verbindungen.

Referenzbeispiel 1

Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-yl-methoxyimino)acetamid]-3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-isocephem-4- carboxylat

1,05 g Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-3-(2-methyl-1,3,4- thiadiazol-5-yl)thiomethyl-isocephem-4-carboxylat wurden in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst. Nach Kühlen auf -10ºC wurde 1 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 2 M Methylhydrazin w zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionslösung 40 min lang gerührt, während sie bei -10ºC gehalten wurde.
Nach Zugabe von 20 ml Ethylacetat zu der Reaktionslösung wurde sie zweimal mit 20 ml Wasser und einmal in 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Zu dieser Reaktionslösung wurde wasserfreies Natriumsulfat gegeben, und nach Entfernung der Feuchtigkeit und nach dem Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Konzentrat wurde zu 20 ml Methylchlorid zum Auflösen zugegeben, und nach 2 h Rühren wurde der unlösliche Stoff ausgefällt.
Nach Filtrieren dieses unlöslichen Stoffes unter Kühlung des Filtrates mit Eis wurden 1,09 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol- 4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-yl- methoxyimino)essigsäure, 0,27 g 1-Hydroxybenzothiazol und 0,41 g Dicyclohexylcarbodiimid zu dem Filtrat in dieser Reihenfolge gegeben. Als nächstes wurde die Lösung, während sie mit Eis gekühlt wurde, 3,5 h lang und weiterhin 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der unlösliche Stoff wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Es wurde auf einen Silicagel-Säulenchromatograph (Elutionslösungsmittel: Methylenchlorid:Ethylacetat = 1:1) aufgebracht, und 0,91 g der Zielverbindung in Form eines winzigen gelben Pulvers wurde erhalten.
Schmelzpunkt: 104 bis 106ºC.
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,66 (s, 3H), 2,89 (d-d, 1H, J = 3Hz, 10Hz), 3,46 (d-d, 1H, J = 10Hz, 10Hz), 3,90 - 4,20 (m, 1H), 4,87 (d, 1H, J = 8Hz), 5,30 (d, 1H, J = 8Hz), 5,75 (d-d, 1H, J = 4Hz, 8Hz), 5,87 (d, 1H, J = 11Hz), 6,09 (d, 1H, J = 11Hz), 6,78 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,16 - 7,80 (m, 49H).

Referenzbeispiel 2

Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- (1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-isocephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl (6S,7S)-7-phthalimid-3-(1,3,4- thiadiazol-5-yl)thiomethyl-isocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 102 bis 105ºC.
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,70 - 3,00 (m, 1H), 3,46 (dd, 1H, J = 11Hz, 10Hz), 3,93 - 4,10 (m, 1H), 4,87 (d, 1H, J = 9Hz), 5,28 (d, 1H, J = 9Hz), 5,72 (dd, 1H, J = 4Hz, 9Hz), 5,96 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,00 - 7,90 (m, 49 H), 8,92 (s, 1H).

Referenzbeispiel 3

Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- methylisocephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl (6S,7S)-7-phthalimid-3- methylisocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung als gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 103 bis 107ºC.
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,24 (s, 3H), 2,70 (d-d, 1H, J = 3Hz, J = 12Hz), 3,07 (d-d, 1H, J = 11Hz, J = 12Hz), 4,07 - 4,28 (m, 1H), 4,71 (d, 1H, J = 13Hz), 4,93 (d, 1H, J = 13Hz), 5,43 (d-d, 1H, J = 4Hz, 6Hz), 5,95 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 - 7,80 (m, 48H).

Referenzbeispiel 4

Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- (1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethylisocephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-(1,2,3- thiadiazol-5-yl)thiomethylisocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,63 - 2,90 (m, 1H), 3,00 - 3,30 (m, 1H), 3,80 - 4,00 (m, 1H), 4,68 (d, 1H, J = 13Hz), 4,87 (d, 1H, J = 13Hz), 5,47 (d-d, 1H, J = 4Hz, J = 6Hz), 5,90 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,10 - 7,90 (m, 47H), 8,13 (d, 1H, J = 6Hz), 8,38 (s, 1H).

Referenzbeispiel 5

Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2,2-dimethylbenzodioxol-5- yl)methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)]acetamid-3-(2- methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl (6S,7S)-7-phthalimid-3-(2- methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat und (Z)-2-(2,2-Dimethylbenzodioxol-5-yl)methoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 108 - 111ºC (Farbänderung).
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,63 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,83 - 3,24 (m, 2H), 3,80 - 4,00 (m, 1H), 4,30 (d, 1H, J = 12Hz), 4,70 (d, 1H, J = 12Hz), 5,10 (s, 2H), 5,52 (dd, 1H, J = 6Hz, J = 6Hz), 6,65 (d, 1H, J = 9Hz), 6,70 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 9Hz), 6,91 (s, 1H), 7,03 - 7,60 (m, 27H).

Referenzbeispiel 6

Benzhydryl(6S,7S)-7-((Z)-2-[t-butoxycarbonyl-(2,2- dimethylbenzodioxol-5-yl)]methoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl))acetamid-3-(2-methyl-1,3,4- thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl (6S,7S)-7-phthalimid-3-(2- methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat und (Z)-2-[t-Butoxycarbonyl-(2,2-dimethylbenzodioxol-5- yl)]methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 112 bis 115ºC (Farbänderung).
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,48 (s, 9H), 1,60 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 2,99 - 3,25 (m, 2H), 3,81 - 4,05 (m, 1H), 4,28 (d, 1H, J = 14Hz), 4,71 (d, 1H, J = 14Hz), 5,49 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 6 Hz), 5,81 - 5,93 (m, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 10Hz), 6,71 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 10Hz), 6,83 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,03 - 7,60 (m, 27H).

Referenzbeispiel 7

Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- (1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-3-(1- benzhydryloxycarbonylmethyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung als braunes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 119 bis 134ºC (Farbänderung).
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,68 (dd, 1H, J = 3Hz, 10Hz), 3,10 (dd, 1H, J = 10Hz, 11Hz), 4,72 - 4,98 (m, 1H), 4,26 (d, 1H, J = 15Hz), 4,48 (d, 1H, J = 15Hz), 4,70 (d, 1H, J = 14Hz), 4,85 (d, 1H, J = 14Hz), 4,96 (s, 2H), 5,47 (dd, 1H, J = 5Hz, 7Hz), 5,86 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 7Hz), 7,00 - 7,90 (m, 57H).

Referenzbeispiel 8

Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- (2-tritylamino-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4- carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-3-(2- tritylamino-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4- carboxylat wurde die Zielverbindung als gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt 114 - 145ºC (Farbänderung).
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,66 (dd, 1H, J = 3Hz, 12Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 12Hz, 12Hz), 3,72 - 3,93 (m, 1H), 4,27 (d, 1H, J = 15Hz), 4,58 (d, 1H, J = 15Hz), 4,77 (bs, 2H), 5,43 (dd, 1H, J = 6Hz, 6Hz), 5,95 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,90 - 7,92 (m, 61H), 8,20 (d, 1H, J = 6Hz).

Referenzbeispiel 9

Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- [1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]isocephem-4- carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-3-[1-(2- hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]isocephem-4- carboxylat wurde die Zielverbindung als braunes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 124 bis 138ºC (Farbänderung).
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,40 (dd, 1H, J = 3Hz, 10Hz), 3,00 (dd, 1H, J = 10Hz, 11Hz), 3,65 - 5,16 (m, 7H), 5,56 (dd, 1H, J = 5Hz, 6Hz), 5,57 (d, 1H, J = 19Hz), 5,84 (d, 1H, J = 19Hz), 6,02 (bs, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 6Hz), 6,88 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,05 - 7,96 (m, 46H).

Referenzbeispiel 10

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-[(1-carboxymethyl-4- pyridinio)thiomethyl]isocephem-4-carboxylat

Zu 1,00 g Benhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(pyridin-4-ylthiomethyl)isocephem-4- carboxylat wurden 3 ml Anisol und dann 5,5 ml Trifluoressigsäure in eisgekühltem Zustand zugegeben und gerührt. Nach 10 min wurden 50 ml Isopropylether zugegeben, unter Ausfällung von Kristallen, die filtriert, in Isopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet wurden, unter Erhalt von Kristallen.
1,15 g dieser Kristalle wurden in 7 ml N,N-Dimethylformamid aufgelöst, und 1,45 ml N,O-Bistrimethylsilylacetamid wurden zu dieser Lösung mit Eiskühlung gegeben. Zu dieser Mischung wurden 1 ml N,N-Dimethylformamid-Lösung von 0,61 g Bromessigsäure und 1,1 ml N,O-Bistrimethylsilylacetamid zugegeben. Die erhaltene gemischte Lösung wurde bei Raumtemperatur für 15 h gerührt, 2 ml Methylalkohol wurden unter Eiskühlung zugegeben, dann wurden 50 ml Isopropylalkohol zugegeben, unter Erhalt eines Kristalls. Der ausgefällte Kristall wurde mit Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet. 0,64 g dieses Kristalls wurden in einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgelöst, und eine angemessene Menge eines nicht-ionischen Absorbensharzes (HP-20) wurde zugegeben, und eine 10%ige wäßrige HCl-Lösung wurde zugegeben, um den pH auf 2 zum Adsorbieren einzustellen. Nach Füllen der Säule mit dieser Lösung, nach ausreichendem Waschen in Wasser wurde sie in 5 bis 20%iger wäßriger Isopropylalkohol-Lösung eluiert. Das Eluat wurden im Vakuum konzentriert, und 0,36 g der Zielverbindung wurden als winziges gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 184 bis 188ºC (Zersetzung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,96 - 3,43 (m, 2H), 3,85 - 4,12 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,62 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 8Hz), 6,83 (s, 1H), 7,23 (brs, 2H), 8,03 (d, 2H, J = 6Hz), 8,62 (d, 2H, J = 6Hz), 9,20 (d, 1H, J = 8Hz).

Referenzbeispiel 11

Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(pyridin-4-ylthiomethyl)isocephem-4- carboxylat

2,48 g Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-3-(pyridin-4- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurden in einer gemischten Lösung, bestehend aus 15 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Dimethylformamid, aufgelöst, und die Lösung wurde auf -15ºC gekühlt. Unter Zugabe von 0,26 ml Methylhydrazin wurde die Lösung bei -15ºC 2 h lang gerührt. Aufeinanderfolgend wurden zu der gemischten Reaktionslösung 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde getrennt. 15 ml Ethylacetat wurden zu dem Wasserteil zur Extraktion zugegeben. Nach Zugabe zu dem organischen Lösungsmittelteil wurde die Mischung 3mal mit 30 ml Wasser und dann einmal in 30 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Waschen wurde wasserfreies Natriumsulfat zu der Mischung zur Entfernung von Wasser zugegeben, und die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in 27 ml Methylenchlorid aufgelöst, und die Lösung wurde 2 h lang gerührt, und das Präzipitat wurde abfiltriert. 1,40 g Benzothiazol-2-yl(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminothioessigsäure wurden zu dem Filtrat gegeben, und die Mischung wurde für 15 h bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung wurde mit 30 ml Wasser, mit 30 ml 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit 30 ml Wasser zweimal gewaschen, und wasserfreies Natriumsulfat wurde zu der Lösung zur Entfernung von Wasser zugegeben.
Die verbleibende Lösung wurde filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum zum Feststoff getrocknet, und der Rest wurde auf die Silicagel-Chromatographie (Elutionslösungsmittel: Ethylacetat) aufgebracht, und 1,81 g der Zielverbindung wurden als weißes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt 232 bis 235ºC (zersetzt).
NMR (CDCl&sub3;, DMSO-d6) δ (ppm): 3,06 - 3,42 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,82 - 4,18 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J = 13Hz), 4,37 (d, 1H, J = 13Hz), 5,77 (dd, 1H, J = 9Hz, J = 6Hz), 6,82 (s, 1H), 6,78 - 7,02 (brs, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 6Hz), 7,08 - 7,67 (m, 10H), 8,37 (d, 2H, J = 6Hz), 9,23 (d, 1H, J = 9Hz)

Referenzbeispiel 12

(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy- 4-pyridon-2-ylmethoxyimino)essigsäure

3,5 g 2-Phthalimidoxymethyl-1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon wurden in 35 ml Ethanol suspendiert, und 0,27 ml Hydrazinhydrat wurden zugegeben. Die Lösung wurde für 1 h erhitzt und unter Rückfluß gehalten. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde der unlösliche Stoff von dieser Lösung abfiltriert und das Filtrat konzentriert und getrocknet. Der Rest wurde in 50 ml Chloroform suspendiert, der unlösliche Stoff wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert und getrocknet. Der Rest wurde in 50 ml Methanol aufgelöst, und 0,95 g 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoessigsäure wurden zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde Ether zu dem Rest gegeben, und weißes Pulver wurde abfiltriert, und 3,31 g der Zielverbindung wurden erhalten.
Schmelzpunkt 145 bis 147ºC.
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4,88 (2H, s), 6,01 (1H, s), 6,31 (1H, s), 6,35 (1H, s), 7,34 (20H, bs), 7,53 (1H, s), 8,12 (2H, bs).

Referenzbeispiel 13

Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- (5-benzhydryloxycarbonylmethyl-4-methylthiazol-2- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat

1,18 g Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-3-(5benzhydryloxycarbonylmethyl-4-methylthiazol-2- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurden in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst. Nach dem Kühlen auf -10ºC wurde 1 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 2 M Methylhydrazin zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionslösung 40 min lang gerührt, während sie bei -10ºC gehalten wurde. Zu dieser Reaktionslösung wurden 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde geschüttelt und getrennt. Dieses Ethylacetat wurde in gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiein Natriuinsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und Benzhydryl(6S,7S)-7-amino-3-(5- benzhydryloxycarbonylmethyl-4-methylthiazol-2- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurde erhalten. Es wurde in 20 ml Dimethylformamid aufgelöst. 0,9 g (Z)-2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)essigsäure, 0,18 g 1-Hydroxybenzotriazol wurden zugegeben, und weiterhin wurden 0,28 g Dicyclohexylcarbodiimid zu der Lösung unter Eiskühlung zur Reaktion für 15 h bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wurde der unlösliche Stoff abfiltriert, und das Filtrat wurde in 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser extrahiert. Aufeinanderfolgend wurde die Ethylacetat-Lösung in gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde auf eine Silicagel-Chromatographie (Elutionslösungsmittel: Chloroform:Methanol = 20:1) zur Reinigung aufgetragen, und 0,9 g der Zielverbindung als winziges gelbes Pulver wurden erhalten.
Schmelzpunkt 117 bis 120ºC.
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,18 (3H, s), 2,66 - 3,18 (2H, m), 3,79 - 4,11 (1H, m), 4,01 (2H, s), 4,36 (2H, q), 4,86 (2H, s), 5,70 (1H, dd), 6,08 (1H, s), 6,32 (1H, s), 6,35 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,95 - 7,70 (41H, m), 8,16 (2H, bs), 9,37 (1H, d).

Referenzbeispiel 14

Benzhydryl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- (5-benzhydryloxycarbonylmethyl-4-methylthiazol-2- ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl(6R,7R)-7-amino-3-(5- benzhydryloxycarbonylmethyl-4-methylthiazol-2-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carboxylat als Ausgangsmaterial wurde die Zielverbindung in Form eines winzigen gelben Pulvers auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 13 erhalten.
Schmelzpunkt: 112 bis 115ºC.
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,19 (3H, s), 3,61 (2H, q), 3,69 (2H, s), 4,22 (2H, q), 4,7 - 5,1 (3H, m), 5,79 (1H, dd), 5,82 (2H, bs), 5,95 (1H, s), 6,07 (1H, s), 6,48 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,24 (40H, s), 7,51 (1H, s).

Referenzbeispiel 15

Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- (1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-phthalimid-3-(1- benzhydryloxycarbonylmethyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat als Ausgangsmaterial wurde die Zielverbindung als winzig gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 13 erhalten.
Schmelzpunkt: 118 bis 120ºC.
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,71 - 3,16 (2H, m), 3,71 - 4,15 (1H, m), 4,32 (2H, q), 4,88 (2H, s), 5,64 (2H, s), 5,71 (1H, dd), 6,11 (1H, s), 6,34 (1H, s), 6,37 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,91 - 7,68 (41H, m), 8,15 (2H, bs), 9,35 (1H, d).

Referenzbeispiel 16

para-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl]-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1H- tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von para-Methoxybenzyl(6R,7R)-3-(1- dibenzhydrylcarbonylmethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carboxylat als Ausgangsmaterial wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 13 erhalten.
Schmelzpunkt: 121 bis 125ºC.
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,37 (2H, q), 3,75 (3H, s), 4,32 (2H, q), 4,84 (2H, s), 5,01 (1H, d), 5,19 (2H, s), 5,65 (2H, s), 5,78 (1H, dd), 6,30 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,43 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,89 (2H, d), 7,34 (32H, s), 7,88 (1H, s), 8,14 (2H, bs), 9,67 (2H, d).

Referenzbeispiel 17

Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- (4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4- carboxylat

1,18 g Benzhydryl(6S,7S)-7-phthalimid-3-(4-carboxy-3- hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurden in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst, und nach Kühlen auf -10ºC wurde 1 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung von 2 M Methylhydrazin zu der Lösung getropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionslösung 40 min lang gerührt, während sie bei -10ºC gehalten wurde.
Die Reaktionslösung wurde zu 50 ml Wasser gegeben, und das erzeugte Pulver wurde filtriert und getrocknet, unter Erhalt von Benzhydryl(6S,7S)-7-amino-3-(4-carboxy-3- hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat.
Dieses Pulver wurde in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst, und 0,85 ml N,O-Bistrimethylsilylacetamid wurden zugegeben. Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, unter Erhalt der Lösung (A).
1,13 g (Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5- dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)essigsäure wurden in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst. 0,23 g 1- Hydroxybenzotriazol und 0,36 g Dicyclohexylcarbodiimid wurden in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der unlösliche Stoff wurde abfiltriert, und die Lösung (A) wurde zu dem Filtrat zugegeben, und die Reaktion erfolgte für 15 h bei Raumtemperatur.
Diese Reaktionslösung wurde zu 100 ml Wasser gegeben, und das erzeugte Pulver wurde filtriert und auf eine Silicagel- Säulenchromatographie (Elutionslösungsinittel: Chloroform:Methanol:Wasser = 100:10:1) aufgetragen, unter Erhalt von 0,91 g der Zielverbindung als winziges gelbes Pulver.
Schmelzpunkt: 108ºC.
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,60 - 3,21 (2H, m), 3,72 - 4,01 (1H, m), 4,31 (2H, q), 4,84 (2H, s), 5,69 (1H, dd), 6,01 (1H, s), 6,36 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,89 - 7,68 (31H, m), 8,14 (2H, bs), 9,31 (1H, d).

Referenzbeispiel 18

para-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von para-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-amino-3-(4- carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carboxylat als Ausgangsmaterial wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 17 erhalten.
Schmelzpunkt: 111ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,41 (2H, q), 3,81 (3H, s), 4,29 (2H, q), 4,85 (2H, s), 5,05 (1H, d), 5,16 (2H, s), 5,71 (1H, dd), 6,29 (1H, s), 6,38 (1H, s), 6,43 (1H, m), 6,91 (2H, d), 7,15 - 7,68 (23H, m), 8,13 (2H, bs), 9,66 (1H, d).

Beispiel 1

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(2-methyl-1,3,4- thiadiazol-5-yl)thiomethyl-isocephem-4-carbonsäure

Zu 0,83 g Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5- yl)thiomethyl-isocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 1, wurden 0,4 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
20 ml Diisopropylether wurden zu der Mischung gegeben, und ein pulveriger Feststoff wurde erhalten. Dieser pulveriger Feststoff wurde filtriert, ausreichend in Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rest wurde in 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgelöst, und eine angemessene Menge eines nicht-ionischen Absorbensharzes (HP-20) wurde zugegeben, und der pH wurde durch 10%ige wäßrige HCl-Lösung auf 2 zum Adsorbieren eingestellt. Die Säule wurde damit gefüllt und ausreichend mit Wasser gewaschen, dann wurde in 5 bis 20 % Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum konzentriert, und 0,24 g der Zielverbindung wurden als weißes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 115ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,72 (s, 3H), 3,00 - 3,32 (m, 2H), 3,65 - 4,18 (m, 1H), 4,35 (d, 1H, J = 13Hz), 4,62 (d, 1H, J = 13Hz), 5,18 (s, 2H), 5,68 (d, d, 1H, J = 4Hz, J = 9Hz), 6,74 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,25 (bs, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,38 (d, 1H, J = 9Hz)

Beispiel 2

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1,3,4-thiadiazol-5-- yl)thiomethyl-isocephem-4-carbonsäure

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethylisocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 2, wurde die Zielverbindung als schwachgelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 112ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,00 - 3,36 (m, 2H), 3,70 - 4,18 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 12Hz), 4,70 (d, 1H, J = 12Hz), 5,19 (s, 2H), 5,69 (dd, 1H, J = 5Hz, 9Hz), 6,75 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,25 (bs, 2H), 7,76 (s, 1H), 9,38 (d, 1H, J = 9Hz), 9,57 (s, 1H).

Beispiel 3

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-methylisocephem-4- carboxylat-Natriumsalz

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-methylisocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 3, wurde die Zielverbindung als leicht orangefarbenes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 147ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,91 (s, 3H), 2,5 - 3,2 (m, 2H), 5,00 (bs, 2H), 5,22 (d, 1H, J = 4Hz), 6,17 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,21 (s, 1H).

Beispiel 4

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1,2,3-thiadiazol-5- yl)thiomethylisocephem-4-carbonsäure

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1,2,3-thiadiazol-5- yl)thiomethylisocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 4, wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,00 - 3,40 (m, 2H), 3,82 - 4,20 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 5,20 (bs, 2H), 5,68 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 9Hz), 6,77 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,26 (bs, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,45 (d, 1H, J = 9Hz).

Beispiel 5

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxy)iminoacetamid]-3-([1-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2- oxo]ethyl]-4-pyridinio)thiomethylisocephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1- methylethoxy)iminoacetamid]-3-(pyridin-4- yl)thiomethylisocephem-4-carboxylat und 2-Jod-3',4'- dihydroxyacetophenon wurde die Zielverbindung als winziges rotes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10 erhalten.
Schmelzpunkt: 172ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,42 (s, 6H), 2,80 - 3,40 (m, 1H), 3,80 - 4,12 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,32 - 4,60 (m, 1H), 5,68 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 8Hz), 6,18 (bs, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 7Hz), 7,28 (bs, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J - 7Hz), 8,15 (d, 2H, J = 5Hz), 8,68 (d, 2H, J = 5Hz), 9,12 (d, 1H, J = 8 Hz).

Beispiel 6

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxy)imino]acetamid]-3-[1-(N-3,4- dihydroxybenzamid)carbamoylmethyl-4- pyridinio]thiomethylisocephem-4-carboxylat

Zu 2,37 g Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxy)iminoacetamid]-3-(pyridin- 4-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurden 4 ml Anisol und 16 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben. Nach 90minütiger Reaktion bei Raumtemperatur wurden 100 ml Diisopropylether zu der Lösung zum Ausfällen eines Kristalls gegeben. Der Kristall wurde filtriert und ausreichend in Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Der erhaltene Kristall wurde mit N-(2-Bromacetyl)-N'-(3,4- dihydroxybenzoyl)hydrazin auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10 reagiert, und die Zielverbindung wurde als winziges rotes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt 157ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,40 (s, 6H), 2,98 - 3,44 (m, 2H), 3,87 - 4,11 (m, 1H), 4,53 (d, 2H, J = 13Hz), 4,80 (d, 2H, J = 13Hz), 5,50 (s, 2H), 5,26 - 5,80 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,01 - 7,66 (m, 5H), 8,25 (d, 2H, J = 6Hz), 8,70 (d, 2H, J = 6Hz), 9,26 - 9,66 (br, 1H), 10,13 - 10,50 (br, 2H).

Beispiel 7

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3,4- dihydroxyphenylmethoxyimino)acetamid-3-(2-methyl-1,3,4- thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2,2- dimethylbenzodioxol-5-yl)methoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)]acetamid-3-(2-methyl-1,3,4- thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 5, wurde die Zielverbindung als winziges rotes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt 153ºC (zersetzt).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,73 (s, 3H), 2,76 - 3,33 (m, 2H), 3,80 - 4,13 (m, 1H), 4,36 (d, 1H, J = 12Hz), 4,61 (d, 1H, J = 12Hz), 4,99 (s, 2H), 5,65 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 9Hz), 6,65 (d, 1H, J = 10Hz), 6,86 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 10Hz), 7,20 - 7,50 (brs, 2H), 9,25 (d, 1H, J = 9Hz).

Beispiel 8

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[carboxy-(3,4- dihydroxyphenol)methoxyimino]acetamid-3-(2-methyl-1,3,4- thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-((Z)-2-[t- butoxycarbonyl-(2,2-dimethylbenzodioxol-5-yl)]methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl))acetamid-3-(2-methyl-1,3,4- thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 6, wurde die Zielverbindung als winziges rotes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 142ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,70 (s, 3H), 2,75 - 3,29 (m, 2H), 3,82 - 4,15 (m, 1H), 4,29 (d, 1H, J = 14Hz), 4,65 (d, 1H, J = 14Hz), 5,62 (dd, 1H, J = 6Hz, J = 9Hz), 5,75 - 5,83 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 11Hz), 6,84 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 11Hz), 7,23 - 7,47 (brs, 2H), 9,28 (d, 1H, J = 9Hz).

Beispiel 9

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxy)imino]acetamid-3-[(5-hydroxy-4-pyridon-2- yl)methyl]-4-pyridino]thiomethylisocehpem-4-carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-((Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1- methylethoxy)imino]acetamid-3-(pyridin-4- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat und 2-Jodmethyl-5- hydroxy-4-pyridon wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10 erhalten.
Schmelzpunkt 164ºC (Farbänderung), 205ºC (zersetzt).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,45 (s, 6H), 3,10 - 3,40 (m, 2H), 3,87 - 4,25 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 5,65 - 5,80 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,80 - 8,20 (m, 3H), 8,77 - 8,92 (m, 2H), 9,14 (d, 1H, J = 8Hz).

Beispiel 10

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1- carboxymethoxy)iminoacetamid]-3-{[1-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)- 2-oxo]ethyl]-4-pyridinio}thiomethyl-Δ³-O-2-isocephem-4- carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(1-t- butoxycarbonylmethoxyimino)acetamid]-3-{[1-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)-2-oxo]ethyl]-4-pyridinioythiomethyl-Δ³-O-2- isocehphein-4-carboxylat wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10 erhalten.
Schmelzpunkt: 125ºC (Faränderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,40 - 4,30 (m, 2H), 4,45 (bs, 2H), 4,62 (bs, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,85 (dd, 1H), 6,21 (bs, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,43 (bs, 3H), 7,48 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,68 (d, 2H), 9,56 (d, 1H), 9,40 - 9,70 (m, 1H).

Beispiel 11

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1-carboxymethyl-1H- tetrazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1H- tetrazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 119ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,00 - 3,23 (m, 2H), 3,40 - 3,60 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,65 (dd, 1H, J = 8Hz, 4Hz), 6,83 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,24 (bs, 2H), 7,86 (s, 1H), 9,41 (d, 1H, J = 8Hz).

Beispiel 12

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(2-amino-1,3,4- thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(2-tritylamino-1,3,4-thiadiazol-5- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung als winziges braunes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 123ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,00 - 3,27 (m, 2H), 3,40 - 3,70 (m, 1H), 4,15 (d, 1H, J = 13Hz), 4,38 (d, 1H, J = 13Hz), 5,21 (s, 2H), 5,67 (dd, 1H, J = 9Hz, 4Hz), 6,79 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,28 (bs, 4H), 7,79 (s, 1H), 9,46 (d, 1H, J = 9Hz).

Beispiel 13

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H- tetrazol-5-ylthiomethyl]isocephem-4-carbonsäure

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl]isocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt 121ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,00 - 3,42 (m, 3H), 4,25 - 4,55 (m, 6H), 5,18 (s, 2H), 5,67 (dd, 1H, J = 9Hz, J = 4Hz), 6,78 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,25 (bs, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,42 (d, 1H, J = 9Hz).

Beispiel 14

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-[(1-carboxymethyl-4- pyridinio)thiomethyl]isocephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(pyridin-4-ylthiomethyl)-4- carboxylat wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 10 erhalten.
Schmelzpunkt: 139ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,91 (m, 2H), 3,84 - 4,11 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,38 (dd, 1H, J = 3Hz, J = 9Hz), 6,85 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,30 (brs, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 6Hz), 8,53 (d, 2H, J = 6Hz), 9,44 (d, 1H, J = 9Hz).

Beispiel 15

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-[(5-carboxymethyl-4- methyl-thiazol-2-yl)thiomethyl]isocehpem-4-carbonsäure

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-[(5-benzhydryloxycarbonylmethyl-4- methyl-thiazol-2-yl)thiomethyl]isocephem-4-carboxylat wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt 178ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,23 (s, 3H), 2,9 - 3,3 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,83 - 4,05 (m, 1H), 4,17 (d, 1H, J = 14Hz), 4,56 (d, 1H, J = 14Hz), 5,17 (s, 2H), 5,65 (dd, 1H, J = 8Hz, J = 4Hz), 6,74 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,22 (bs, 2H), 7,73 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J = 8Hz).

Beispiel 16

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxy)imino]acetamid-3-[(5-hydroxy-4-pyridon-2- yl)methyl-4-pyridinio]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von p-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1- methylethoxy)imino]acetamid-3-(pyridin-4-ylthiomethyl)-3- cehphein-4-carboxylat und 2-Jodmethyl-5-hydroxy-4-pyridon wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 11 erhalten.
Schmelzpunkt: 128ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ: 1,45 (s, 6H), 3,52 (ABq, 2H), 4,50 (bs, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,4 - 5,9 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,77 (d, 2H), 9,58 (d, 1H).

Beispiel 17

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxy)imino]acetamid-3-[1-(N-3,4- dihydroxybenzamid)carbamoylmethyl-4-pyridinio]thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von p-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1- methylethoxy)imino]acetamid-3-(pyridin-4-ylthiomethyl)-3- cehphein-4-carboxylat und N-Bromacetyl-N'-3,4- dihydrobenzoylhydrazid wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 11 erhalten.
Schmelzpunkt: 131ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ: 1,1 - 1,7 (m, 6H), 2,9 - 4,0 (m, 2H), 4,47 (bs, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,46 (bs, 2H), 5,67 (dd, 1H), 6,5 - 7,5 (m, 5H), 6,70 (s, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,64 (d, 2H), 9,1 - 11,3 (m, 3H).

Beispiel 18

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxy)iminoacetamid-3-[[1-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2- oxo]ethyl]-4-pyridinio]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von p-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-1- methylethoxy)imino]acetamid-3-(pyridin-4-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carboxylat und 2-Jod-3',4'-dihydroxyacetophenon wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 11 erhalten.
Schmelzpunkt: 127ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ: 1,45 (s, 6H), 4,57 (bs, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,68 (q, 1H), 6,14 (bs, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,34 - 7,68 (m, 2H), 8,32 (d, 2H), 8,60 (d, 2H).

Beispiel 19

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-[[1-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2- oxo]ethyl]-4-pyridinio]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von p-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(pyridin-4- ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat und 2-Jod-3',4'- dihydroxyacetophenon wurde die Zielverbindung auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 11 erhalten.
Schmelzpunkt: 119ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ: 3,0 - 4,0 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,3 - 4,6 (bs, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,76 (dd, 1H), 6,21 (bs, 2H), 6,7 - 7,1 (m, 2H), 7,16 (bs, 2H), 7,3 - 7,6 (m, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,62 (d, 2H), 9,55 (d, 1H).

Beispiel 20

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(5- carboxymethyl-4-methylthiazol-2-ylthiomethyl)isocephem-4- carbonsäure

Zu 0,87 g Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(5-benzhydryloxycarbonylmethyl-4- methylthiazol-2-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat, erhalten geinäß Referenzbeispiel 13, wurden 0,5 ml Anisol und 4,5 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Zu dieser Reaktionslösung wurden 50 ml Diethylether zugegeben, und der erzeugte pulverförmige Feststoff wurde filtriert und in 20 ml Wasser suspendiert. Durch Zugabe einer angemessenen Menge 7%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung zum Einstellen des pH auf 3 wurde der pulverförinige Feststoff in Flüssigkeit filtriert, mit Wasser gewaschen und 0,2 g der Zielverbindung als winziges gelbes Pulver wurden erhalten.
Schmelzpunkt: 116ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 2,9 - 3,3 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,85 - 4,10 (1H, m), 4,35 (2H, q), 5,23 (2H, s), 5,60 (1H, dd), 6,69 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,14 (2H, bs), 9,38 (1H, d).

Beispiel 21

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(5- carboxymethyl-4-methylthiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsäure

Unter Verwendung von Benzhydryl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(5-benzhydryloxycarbonylmethyl-4- methylthiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, erhalten geinäß Referenzbeispiel 14, wurde die Zielverbindung als winziges rotes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
Schmelzpunkt: 101ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,22 (3H, s), 3,2 - 5,9 (6H, m), 3,72 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,11 (2H, bs), 9,61 (1H, d).

Beispiel 22

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1- carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4- carbonsäure

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1H- tetrazol-5-ylthiomethyl)-isocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 15, wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
Schmelzpunkt: 108ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,01 - 3,21 (2H, m), 3,80 - 4,12 (1H, m), 4,38 (2H, s), 5,21 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,66 (1H, dd), 6,71 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,12 (2H, bs), 9,40 (1H, d).

Beispiel 23

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1- carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsäure

Unter Verwendung von para-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1- benzhydryloxycarbonylmethyl-1H,tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 16, wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
Schmelzpunkt: 118ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,48 (2H, ABq), 4,31 (2H, bs), 5,09 (1H, d), 5,22 (2H, s), 5,23 (2H, s), 5,78 (1H, dd), 6,80 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,12 (2H, bs), 9,63 (1H, d).

Beispiel 24

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(4-carboxy- 3-hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 17, wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
Schmelzpunkt: 112ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,05 - 3,31 (2H, m), 3,35 - 3,52 (1H, m), 4,39 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,59 (1H, dd), 6,69 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,14 (2H, bs), 9,41 (1H, d).

Beispiel 25

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(4-carboxy- 3-hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Unter Verwendung von para-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dibenzhydryloxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(4-carboxy-3- hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel 18, wurde die Zielverbindung als winziges gelbes Pulver auf gleiche Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
Schmelzpunkt: 111ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,41 (2H, ABq), 4,29 (2H, bs), 5,12 (1H, d), 5,21 (2H, s), 5,72 (1H, dd), 6,82 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,14 (2H, bs), 9,66 (1H, d).

Beispiel 26

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1- carboxymethylpyridinium-4-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von Benzhydryl(6S,7S)-7-phthaliinid-3- (pyrido-4-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat, wurde Benzhydryl(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- (pyrido-4-ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 13 erhalten.
1,08 g dieser Verbindung wurden in 20 ml Methylenchlorid aufgelöst, und 0,39 g tert-Butylbroinacetat wurden zugegeben. Die Lösung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurden 50 ml Ether zugegeben, und ein braunes Pulver wurde erhalten. Dieses Pulver wurde filtriert, in Ether gewaschen, und 1 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure wurden zugegeben, und die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 50 ml Ether zu dieser Reaktionslösung gegeben, und ein pulverförmiger Feststoff wurde erhalten. Dieser pulverförmige Feststoff wurde filtriert und in Ether gewaschen. Er wurde dann in 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgelöst, und 100 ml nicht-ionisches Adsorbensharz (HP-20) wurden zugegeben, und der pH wurde mit 10%iger wäßriger HCl-Lösung zum Adsorbieren auf 2 eingestellt. Eine Säule wurde mit diesem nicht-ionischen Adsorbensharz aufgefüllt, 500 ml Wasser wurden durchgeleitet, und es wurde in 5 bis 20%iger wäßriger Isopropylalkohol-Lösung eluiert. Die gewünschte Fraktion wurde konzentriert und das Konzentrat wurde gefriergetrocknet, und 0,26 g der Zielverbindung wurden als winziges gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 128ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,89 - 3,35 (2H, m), 3,72 - 4,01 (1H, m), 4,46 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,16 (2H, s), 5,41 (1H, dd, J = 3Hz, J = 9Hz), 6,83 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 6Hz), 8,11 (2H, bs), 8,51 (2H, d, J = 6Hz), 9,46 (1H, d, J = 9Hz).

Beispiel 27

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- carboxymethylpyridiniuin-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat

Unter Verwendung von para-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-Amino-3- (pyrido-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat wurde para- Methoxybenzyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-(1,5-benzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid- 3-(pyrido-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat auf gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 16 erhalten.
Diese Verbindung wurde mit tert-Butylbromacetat auf gleiche Weise wie in Beispiel 26 reagiert und mit Trifluoressigsäure behandelt und raffiniert, und die Zielverbindung wurde als winziges gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt 131ºC (Farbänderung).
NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,05 (2H, ABq), 4,62 (2H, bs), 4,86 (2H, s), 5,04 (1H, d), 5,18 (2H, s), 5,55 (1H, dd), 6,78 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,01 (2H, d), 8,12 (2H, bs), 8,52 (2H, d), 9,43 (1H, d).
Pharmazeutische Beispiele werden nachfolgend gezeigt.

Pharmazeutisches Beispiel 1

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(2-methyl- 1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethylisocephem-4-carbonsäure 200 mg
Glucose 250 ing
Destilliertes Wasser für die Injektion angemessene Menge
Gesamtmenge 5 ml
In destilliertem Wasser für die Injektion wurde (6S,7S)-7- [(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)- thiomethyl-isocephem-4-carbonsäure und Glucose aufgelöst, und die Mischung wurde in eine 5 ml Ampulle gegossen, und nach dem Ersatz durch Stickstoff wurde sie unter Druck 15 min lang bei 121ºC sterilisiert, und die Injektion der obigen Zusammensetzung wurde erhalten.

Pharmazeutisches Beispiel 2

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1,3,4-thiadiazol-5- yl)-thiomethylisocephem-4-carbonsäure 100 g Abicell (Warennaine, Asahi Chemical) 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
TC-5 (Warenname, Shin Etsu Chemical; Hydroxypropylmethylcellulose) 10 g
Polyethylenglykol-6000 3 g
Castoröl 40 g
Ethanol 40 g
Gesamtmenge 255 g
(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)- thiomethyl-isocephem-4-carbonsäure (Beispiel 2), Abicell, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und poliert und mit einem Stössel für zuckerbeschichtete R 100 mm Tabletten tablettiert. Die erhaltenen Tabletten wurden mit einem Filmbeschichtungsmittel beschichtet, das sich aus TC-5, Polyethylenglykol-6000, Castoröl und Ethanol zusammensetzte, und filmbeschichtete Tabletten der obigen Zusammensetzung wurden hergestellt.

Pharmazeutisches Beispiel 3

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-methylisocephem-4- carboxylat-Natriumsalz 2 g
Raffiniertes Lanolin 5 g
Gebleichtes Bienenwachs 5 g
Weiße Vaseline 88 g
Gesamtmenge 100 g
Gebleichtes Bienenwachs wurde zur Verflüssigung erwärmt, und (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4- pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-methylisocephem-4- carboxylat-Natriumsalz (Beispiel 3), raffiniertes Lanolin und weiße Vaseline wurden zugegeben und bis zur Verflüssigung erhitzt und bis zur Verfestigung gerührt, und die Salbe der obigen Zusammensetzung wurde erhalten.

Pharmazeutisches Beispiel 4

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(1-carboxy-1-methylethoxy)iminoacetamid-3-[(5-hydroxy-4-pyridon-2-yl)methyl-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylat 200 mg
Glucose 250 mg
Destilliertes Wasser für die Injektion angemessene Menge
Gesamtmenge 5 ml
Unter Verwendung von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(1-carboxy-1-methylethoxy)iminoacetamid-3-[(5-hydroxy-4- pyridon-2-yl)methyl-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4- carboxylat (Beispiel 16) wurde die Injektion der obigen Zusammensetzung auf gleiche Weise wie in dem pharmazeutischen Beispiel 1 erhalten.

Pharmazeutisches Beispiel 5

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(1-carboxy-methylethoxy)imino]acetamid-3-[1-(N-3,4-dihydroxybenzamid)carbamoylmethyl-4-pyridino]thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat 100 g
Abicell (Warenname, Asahi Chemical) 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 2 g
TC-5 (Warenname, Shin Etsu Cheinical; Hydroxypropylmethylcellulose) 10 g
Polyethylenglykol-6000 3 g
Castoröl 40 g
Ethanol 40 g
Gesamtmenge 225 g
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxymethylethoxy)imino]-acetamid-3-[1-(N-3,4-dihydroxybenzamid)carbamoylmethyl-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Beispiel 17), Abicell, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden vermischt und poliert und mit einem Stössel für zuckerbeschichtete R 10 mm Tabletten tablettiert, und filmbeschichtete Tabletten der obigen Zusammensetzung wurden auf gleiche Weise wie in dem pharmazeutischen Beispiel 2 hergestellt.

Pharmazeutisches Beispiel 6

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetamid-3-[[-1-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2- oxo]ethyl]-4-pyridinio]thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat 2 g
Raffiniertes Lanolin 5 g
Gebleichtes Bienenwachs 5 g
Weiße Vaseline 88 g
Gesamtmenge 100 g
Unter Verwendung von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetamid-3-[[-1-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)-2-oxo]ethyl]-4-pyridinio]thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat (Beispiel 18) wurde die Salbe mit der obigen Zusammensetzung auf gleiche Weise wie in dem pharmazeutischen Beispiel 3 erhalten.

Pharmazeutisches Beispiel 7

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dihydroxy- 4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(5-carboxymethyl-4-methylthiazol- 2-ylthiomethyl)isocephem-4- carbonsäure 200 mg
Glucose 250 mg
Destilliertes Wasser für die Injektion angemessene Menge
Gesamtmenge 5 ml
Unter Verwendung von (6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(5-carboxymethyl-4-methylthiazol- 2-ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure (Beispiel 20) wurde die Injektion der obigen Zusammensetzung auf gleiche Weise wie in dem pharmazeutischen Beispiel 1 erhalten.

Pharmazeutisches Beispiel 8

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dihydroxy- 4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(5-carboxymethyl-4-methylthiazol- 2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 100 g
Abicell (Warenname, Asahi Chemical) 40 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 29
TC-5 (Warenname, Shin Etsu Chemical; Hydroxypropylmethylcellulose) 10 g
Polyethylenglykol-6000 3 g
Castoröl 40 g
Ethanol 40 g
Gesamtmenge 255 g
Unter Verwendung von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(5-carboxymethyl-4-methylthiazol- 2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Beispiel 21) wurden die filinbeschichteten Tabletten mit der obigen Zusammensetzung auf gleiche Weise wie in dem pharmazeutischen Beispiel 2 hergestellt.

Pharmazeutisches Beispiel 9

(6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4- thiazol-3-yl)-2-(1,5-dihydroxy- 4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-isocephem-4-carbonsäure 2 g
Raffiniertes Lanolin 5 g
Gebleichtes Bienenwachs 5 g
Weiße Vaseline 88 g
Gesamtmenge 100 g
Das gebleichte Bienenwachs wurde zum Verflüssigen erhitzt, und unter Verwendung von (6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4- thiazol-3-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2- ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)-isocephem-4-carbonsäure (Beispiel 22) wurde die Salbe mit der obigen Zusammensetzung auf gleiche Weise wie in dem pharmazeutischen Beispiel 3 erhalten.

[Antimikrobieller Aktivitätstest]

Um die in vitro Aktivität der Testverbindungen gegen verschiedene Bakterien zu untersuchen, wurden die Werte der minimalen Inhibitions-Konzentration (MIC) durch das Plattenverdünnungsverfahren (siehe CHEMOTHERAPY 29, 76 - 79, 1981) bestimmt.
Die Testimpfungsergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Jeder Stamm wurde auf 1 x 10&sup6; Zellen/ml (O.D. 600 mµ, 0,07 bis 0,16) eingestellt.

Testverbindungen

Nr. 1: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(2- methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-isocephem-4- carbonsäure (Beispiel 1)
Nr. 2: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3- (1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-isocephem-4- carbonsäure (Beispiel 2)
Nr. 3: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-methylethoxy)iminoacetamid]-3-{[1-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)-2-oxo]methyl]-4- pyridinio}thiomethylisocephem-4-carboxylat (Beispiel 5)
Nr. 4: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-methylethoxy)imino]acetamid]-3-[1-(N-3,4- dihydroxybenzamid)carbamoylmethyl-4-pyridinio]thiomethylisocephem-4-carboxylat (Beispiel 6)
Nr. 5: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3,4-- dihydroxyphenylmethoxyimino)]acetamid-3-(2-methyl- 1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4- carbonsäure (Beispiel 7)
Nr. 6: (6S,7S)-7-((Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[carboxy(3,4-dihydroxyphenol)methoxyimino])acetamid-3-(2- methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4- carbonsäure (Beispiel 8)
Nr. 7: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-methylethoxy)imino]acetamid-3-[(5-hydroxy-4- pyridon-2-yl)methyl]-4-pyridino]thiomethylisocephem- 4-carboxylat (Beispiel 9)
Nr. 8: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1- carboxymethoxy)iminoacetamid]-3-{[1-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)-2-oxo]ethyl]-4-pyridinio}thiomethyl- Δ³-O-2-isocephem-4-carboxylat (Beispiel 10)
Nr. 9: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1- carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4- carbonsäure (Beispiel 11)
Nr. 10: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(2- amino-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4- carbonsäure (Beispiel 12)
Nr. 11: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-[1- (2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl]isocephem-4-carbonsäure (Beispiel 13)
Nr. 12: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-[(1- carboxymethyl-4-pyridinio)thiomethyl]isocephem-4- carboxylat (Beispiel 14)
Nr. 13: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5- dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-[(5- carboxymethyl-4-methyl-thiazol-2- yl)thiomethyl]isocehpem-4-carbonsäure (Beispiel 15)
Nr. 14: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-methylethoxy)iminoacetamid-3-[(5-hydroxy-4-pyridon- 2-yl)methyl-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4- carboxylat (Beispiel 16)
Nr. 15: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxymethylethoxy)imino]acetamid-3-[1-(N-3,4- dihydroxybenzamid)carbamoylmethyl-4- pyridinio]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Beispiel 17)
Nr. 16: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy- 1-methylethoxy)iminoacetamid-3-[[1-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)-2-oxo]ethyl]-4-pyridinio]thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylat (Beispiel 18)
Nr. 17: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-[[1-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)- 2-oxo]ethyl]-4-pyridinio]thiomethyl-3-cephem-4- carboxylat (Beispiel 19)
Nr. 18: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(5-carboxymethyl-4-methylthiazol-2- ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure (Beispiel 20)
Nr. 19: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(5-carboxymethyl-4-methylthiazol-2-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (Beispiel 21)
Nr. 20: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5- ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure (Beispiel 22)
Nr. 21: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (Beispiel 23)
Nr. 22: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5- ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure (Beispiel 24)
Nr. 23: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (Beispiel 25)
Nr. 24: (6S,7S)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(1-carboxymethylpyridinium-4- ylthiomethyl)isocephem-4-carboxylat (Beispiel 26)
Nr. 25: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]- 3-(1-carboxymethylpyridinium-4-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carboxylat (Beispiel 27)
Vergleich: Ceftazizime (CAZ, Cephem-Antibiotikum) Tabelle 4 Testverbindung Stamm S. aureus FDA-209P E. coli Nr. K. pneumoniae NCTA-9632 M. moganii IIDkono S. marcescens IFO A. calcoaceticus Ac-54 P. aeruginosa Tabelle 4 (Fortsetzung) Testverbindung Stamm S. aureus FDA-209P E. coli Nr. K. pneumoniae NCTA-9632 M. moganii IIDkono S. marcescens IFO A. calcoaceticus Ac-54 P. aeruginosa Tabelle 4 (Fortsetzung) Testverbindung Stamm S. aureus FDA-209P E. coli Nr. K. pneumoniae NCTA-9632 M. moganii IIDkono S. marcescens IFO A. calcoaceticus Ac-54 P. aeruginosa Tabelle 4 (fortsetzung) Testverbindung Stamm S. aureus FDA-209P E. coli Nr. K. pneumoniae NCTA-9632 M. moganii IIDkono S. marcescens IFO A. calcoaceticus Ac-54 P. aeruginosa Tabelle 4 (Fortsetzung) Testverbindung Stamm S. aureus FDA-209P E. coli Nr. K. pneumoniae NCTA-9632 M. moganii IIDkono S. marcescens IFO A. calcoaceticus Ac-54 P. aeruginosa

Claims

1. Cephalosporin-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (1):

worin R¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl-Gruppe oder eine Gruppe

-A¹&sup0;¹-R¹&sup0;&sup4;

ist, worin A¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe ist, die eine Carboxy-Gruppe haben kann, und worin R¹&sup0;&sup4; eine Gruppe ist

worin R¹&sup0;² ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe&sub1; oder eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoffatom oder Schwefelatom, und worin der heterocyclische Anteil der heterocyclischen Thiomethyl- Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Carboxy-niedrig-alkyl-Gruppe, Hydroxy-niedrig-alkyl-Gruppe, Amino-Gruppe oder eine Gruppe haben kann:

-A¹&sup0;²-(B¹&sup0;¹)n-R¹&sup0;&sup4;

worin A¹&sup0;² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe, B¹&sup0;¹ eine Carbonyl-Gruppe oder eine Gruppe:

-CONHNHCO-

n 0 oder 1 und R¹&sup0;&sup4; gleich wie oben; R¹&sup0;³ eine Carboxy- Gruppe oder Carboxylat-Gruppe und Y¹&sup0;¹ ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom sind, vorausgesetzt, daß zumindest eines von R¹&sup0;¹ und R¹&sup0;² R¹&sup0;&sup4; enthält, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

2. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, worin Y¹&sup0;¹ ein Schwefelatom, R¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe oder eine Gruppe ist:

-A¹&sup0;¹-R¹&sup0;&sup4;

worin A¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe ist, die eine Carboxy-Gruppe haben kann, und R¹&sup0;&sup4; eine Gruppe ist:

R¹&sup0;² Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom und Schwefelatom, und worin der heterocyclische Anteil der heterocyclischen Tiomethyl- Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl- Gruppe, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Amino-Gruppe oder eine Gruppe haben kann:

-A¹&sup0;²- (B¹&sup0;¹)n-R¹&sup0;&sup4;

worin A¹&sup0;² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe, B¹&sup0;¹ eine Carbonyl-Gruppe oder eine Gruppe ist:

-CONNNHCO-

n 0 oder 1 ist, und R¹&sup0;&sup4; gleich ist wie oben definiert; und worin R¹&sup0;³ eine Carboxy-Gruppe oder Carboxylat- Gruppe ist, vorausgesetzt, daß zumindest eines von R¹&sup0;¹ und R¹&sup0;² R¹&sup0;&sup4; enthält.

3. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, worin Y¹&sup0;¹ ein Sauerstoffatom, R¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy- C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe oder eine Gruppe ist:

-A¹&sup0;¹-R¹&sup0;&sup4;

worin A¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe ist, die eine Carboxy-Gruppe haben kann, und R¹&sup0;&sup4; eine Gruppe ist

worin R¹&sup0;² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoffatom und Schwefelatom, ist und der heterocyclische Anteil der heterocyclischen Thiomethyl- Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl- Gruppe, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Amino-Gruppe oder eine Gruppe haben kann:

-A¹&sup0;²-(B¹&sup0;¹)n-R¹&sup0;&sup4;

worin A¹&sup0;² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe, B¹&sup0;¹ eine Carbonyl-Gruppe oder eine Gruppe ist

-CONHNHCO-

n 0 oder 1 ist und R¹&sup0;&sup4; gleich ist wie oben definiert; und R¹&sup0;³ eine Carboxy-Gruppe oder Carboxylat-Gruppe ist, vorausgesetzt, daß zumindest eines von R¹&sup0;¹ und R¹&sup0;² R¹&sup0;&sup4; enthält.

4. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 2, worin Y¹&sup0;¹ ein Sauerstoffatom, R¹&sup0;¹ eine Gruppe sind:

-A¹&sup0;¹-R¹&sup0;&sup4;

5. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 2, worin R¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppe oder Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe ist.

6. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 4, worin R¹&sup0;² eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe ist, die den Substituenten haben kann.

7. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 4, worin R¹&sup0;² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist.

8. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 6, worin R¹&sup0;&sup4; eine Gruppe ist:

9. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 6, worin R¹&sup0;&sup4; eine Gruppe ist:

10. (6S,7S)-7-[(Z)-2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1- carboxymethoxy)iminoacetamid]-3-{[1-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)-2-oxo]ethyl]-4-pyridinio}thiomethyl-Δ³- O-2-isocephem-4-carboxylat nach Anspruch 3.

11. (6S,7S)-7-[(Z)-2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxy)iminoacetamid]-3-{[1-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)-2-oxo]ethyl]-4- pyridinio}thiomethylisocephem-4-carboxylat oder (6S,7S)-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxy)imino]acetamid-3-[1-(N-3,4- dihydroxybenzamid)carbamoylmethyl-4- pyridinio]thiomethylisocephem-4-carboxylat gemäß Anspruch 5.

12. (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy- 4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-(1-carboxymethyl- 1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)isocephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 8.

13. (6S,7S)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy- 4-pyridon-2-ylmethoxyimino)acetamid]-3-[(5- carboxymethyl-4-methylthiazol-2-yl)thiomethyl]isocephem- 4-carbonsäure.

14. Cephalosporin-Derivat&sub1; dargestellt durch die allgemeine Formel (2):

worin R²&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder Carboxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl-Gruppe ist, R²&sup0;² eine Gruppe ist:

-A²&sup0;¹-(B²&sup0;¹)n-R²&sup0;&sup4;

worin A²&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe, B²&sup0;¹ eine Carbonyl-Gruppe oder eine Gruppe ist:

-CONNNHCO-

n 0 oder 1 und R²&sup0;&sup4; eine der folgenden Gruppen ist:

worin R²&sup0;³ eine Carboxy-Gruppe oder Carboxylat-Gruppe ist, oder das pharmazeutisch akzeptable Salz davon.

15. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxy)iminoacetamid-3-[(5-hydroxy-4-pyridon-2- yl)methyl-4-pyridino]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat;

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxy)imino]acetamid-3-[1-(N-3,4- dihydroxybenzamid)carbamoylmethyl-4- pyridinio]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat;

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxy)iminoacetamid]-3-[[1-[2-(3,4- dihydroxyphenyl)-2-oxo]ethyl]-4-pyridinio]thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat; oder

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-[[1-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2- oxo]ethyl]-4-pyridinio]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat gemäß Anspruch 14.

16. Cephalosporin-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (3):

worin eines von Y³&sup0;¹ oder Y³&sup0;² eine Methylen-Gruppe und das andere ein Schwefelatom ist, worin A³&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylen-Gruppe, R³&sup0;¹ eine heterocyclische Thiomethyl- Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoffatom und Schwefelatom, ist und worin der heterocyclische Anteil der heterocyclischen Thiomethyl-Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Carboxy-Gruppe oder Hydroxy-Gruppe haben kann; und worin R³&sup0;² eine Carboxy- Gruppe oder Carboxylat-Gruppe ist, oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

17. Cephalosporin-Derivat oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 16, worin Y³&sup0;¹ eine Methylen- Gruppe, Y³&sup0;² ein Schwefelatom, A³&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen- Gruppe, R³&sup0;¹ eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoffatom und Schwefelatom, worin der heterocyclische Anteil der heterocyclischen Thiomethyl- Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl- Gruppe, Carboxy-Gruppe oder Hydroxy-Gruppe haben kann, und R³&sup0;² eine Carboxy-Gruppe oder Carboxylat-Gruppe bedeuten.

18. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporin-Derivate, dargestellt durch die allgemeine Formel (1), (2) oder (3):

worin R¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl- Gruppe oder eine Gruppe ist:

-A¹&sup0;¹-R¹&sup0;&sup4;

worin A¹&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe ist, die eine Carboxy-Gruppe haben kann und R¹&sup0;&sup4; eine Gruppe ist:

worin R¹&sup0;² ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff- und Schwefelatom, und worin der heterocyclische Anteil der heterocyclischen Thiomethyl- Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl- Gruppe, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Amino-Gruppe oder die Gruppe haben kann, dargestellt durch die allgemeine Formel

-A¹&sup0;²-(B¹&sup0;¹)n-R¹&sup0;&sup4;

(worin A¹&sup0;² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe und B¹&sup0;¹ eine Carbonyl-Gruppe oder eine Gruppe, dargestellt durch:

-CONHNHCO-

n 0 oder 1 bedeuten und R¹&sup0;&sup4; gleich ist wie oben definiert), R¹&sup0;³ eine Carboxy-Gruppe oder Carboxylat- Gruppe und Y¹&sup0;¹ ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom sind, vorausgesetzt, daß zumindest eines von R¹&sup0;¹ und R¹&sup0;² R¹&sup0;&sup4; enthält, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon; oder

worin R²&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder Carboxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl-Gruppe, R²&sup0;² eine Gruppe sind:

-A²&sup0;¹-(B²&sup0;¹)n-R²&sup0;&sup4;

worin A²&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe, B²&sup0;¹ eine Carbonyl-Gruppe oder die Gruppe

-CONHNHCO-

n 0 oder 1 sind, und R²&sup0;&sup4; eine der folgenden Gruppe bedeutet:

und R²&sup0;³ eine Carboxy-Gruppe oder Carboxylat-Gruppe ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon; oder

worin eines von Y³&sup0;¹ oder Y³&sup0;² eine Niedrigmethylen- Gruppe und das andere ein Schwefelatom ist; A³&sup0;¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe; R³&sup0;¹ eine heterocyclische Thiomethyl-Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoffatom und Schwefelatom, und worin der heterocyclische Anteil der heterocyclischen Thiomethyl-Gruppe eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Carboxy-Gruppe oder Hydroxy-Gruppe haben kann; und R³&sup0;² eine Carboxy-Gruppe oder Carboxylat-Gruppe bedeuten, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, worin

1-a) die durch die allgemeine Formel

dargestellte Verbindung, worin R¹&sup0;² und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, R¹¹¹ ein Wasserstoffatom oder ein Ester-Rest ist, mit der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel, reagiert wird:

worin R¹&sup0;¹ gleich ist wie oben definiert, unter Erhalt der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:

worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert;

1-b) die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:

worin R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, R¹¹&sup5; ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyloxy-Gruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann, oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-Gruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann, oder eine Arylsulfonyloxy-Gruppe, die durch Halogenatom oder Nitro-Gruppe substituiert sein kann, bedeutet, R¹¹&sup6; eine Azid-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Phthalimid-Gruppe, Phenylessigsäureamid-Gruppe oder eine Gruppe ist:

worin R¹&sup0;¹ gleich ist wie oben definiert, mit der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

HS-R¹¹&sup7;

reagiert wird, worin R¹¹&sup7; ein heterocyclischer Anteil ist, der in dem obigen R¹&sup0;² einen Substituenten aufweisen kann, unter Erhalt der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:

worin R¹¹¹, R¹¹&sup6;, R¹¹&sup7; und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert;

1-c) die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;² und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, R111a ein Ester-Rest von R¹¹¹ ist, R¹²&sup0; eine Amino-Gruppe ist, die eine Schutzgruppe haben kann, einer Reaktion unter Abspaltung der Ester-Gruppe unterworfen wird, unter Erzeugung der Verbindung

worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹²&sup0; und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert;

1-d) die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, R120a eine Schutzgruppe in der Amino-Gruppe in R¹²&sup0; ist, der Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe der Amino-Gruppe unterworfen wird, unter Erzeugung der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:

1-e) die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R111a, R120a und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, einer Reaktion unter Abspaltung der Ester-Gruppe und der Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe der Amino-Gruppe unterworfen wird, unter Erzeugung der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;² und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert;

1-f) die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin R¹&sup0;², R¹¹¹, R120a und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, R¹¹² und R¹¹³ gleich oder verschieden sind und die gleiche Gruppe als Ester-Rest in R¹¹¹ bedeuten, einer Reaktion unter Abspaltung der Ester-Gruppe und einer Reaktion zur Entfernung einer Amino-Schutzgruppe unterworfen wird, unter Erhalt der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin R¹&sup0;² und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert;

1-g) die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin R¹&sup0;², R¹¹¹, R120a und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert und R¹²¹ und R¹²² gleich oder verschieden sind und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppen&sub1; Cycloalkyl-Gruppen, Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-Gruppen oder (Mono- oder Di-)phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl-Gruppen bedeuten, einer Ringöffnungsreaktion zur Entfernung der Gruppe:

unterworfen wird, unter Erhalt der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:

worin R¹&sup0;² und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert;

1-h) die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:

worin R¹&sup0;¹, R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, mit der Verbindung reagiert wird, dargestellt durch die allgemeine Formel:

R¹²³X

worin X ein Halogenatom, R¹²³ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-Gruppe, Amino-Gruppe oder eine Gruppe ist:

-A¹&sup0;²-(B¹&sup0;¹)n-R¹&sup0;&sup4;

worin A¹&sup0;², B¹&sup0;¹ und R¹&sup0;&sup4; gleich sind wie oben definiert, unter Erhalt der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin R¹&sup0;¹, R¹²³ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert;

1-i) die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin R¹&sup0;¹, R¹¹¹ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, mit der Verbindung reagiert wird, dargestellt durch die allgemeine Formel

R¹²³X

worin R¹²³ und X gleich sind wie oben definiert, unter Erhalt der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:

worin R¹¹¹, R¹²³ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert;

1-j) die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin R¹&sup0;¹, R¹¹¹, R¹²³ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, einer Reaktion unter Abspaltung der Ester- Gruppe unterworfen wird, unter Erhalt einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin R¹&sup0;¹, R¹²³ und Y¹&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert;

2-a) die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:

worin R²&sup0;¹ und R²&sup0;³ gleich sind wie oben definiert, mit der Verbindung reagiert wird, dargestellt durch die allgemeine Formel

R²&sup0;²X

worin R²&sup0;² gleich ist wie oben definiert, X Halogenatom ist, unter Erhalt der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:

worin R²&sup0;¹, R²&sup0;² und R²&sup0;³ gleich sind wie oben definiert;

3-a) die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin Y³&sup0;¹, Y³&sup0;², R³&sup0;¹ und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, worin R311a, R³¹² und R³¹³ gleich oder verschieden sind und einen Ester-Rest bedeuten, R³²&sup0; eine Amino-Gruppe ist, die eine Schutzgruppe haben kann, einer Reaktion unter Abspaltung der Ester-Gruppe unterworfen wird, unter Erhalt der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel:

worin Y³&sup0;¹, Y³&sup0;², R³&sup0;¹ und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert;

3-b) die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin Y³&sup0;¹, Y³&sup0;², R³¹¹, R³¹², R³¹³ und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert, mit der Verbindung reagiert wird, dargestellt durch die allgemeine Formel

R³²&sup4;X

worin R³²&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder Carboxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl-Gruppe ist, X ein Halogenatom ist, unter Erhalt der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin Y³&sup0;¹, Y³&sup0;², R³¹², R³¹³, R³²&sup4; und A³&sup0;¹ gleich sind wie oben definiert.

19. Antimikrobielle Zusammensetzung, umfassend eine antimikrobiell wirksame Menge eines Cephalosporin- Derivates, dargestellt durch die allgemeine Formel (1) in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.

20. Antimikrobielle Zusammensetzung, umfassend eine antimikrobiell wirksame Menge eines Cephalosporin- Derivates, dargestellt durch die allgemeine Formel (2) in Anspruch 14 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.

21. Antimikrobielle Zusammensetzung, umfassend eine antimikrobiell wirksame Menge eines Cephalosporin- Derivates, dargestellt durch die allgemeine Formel (3) in Anspruch 16 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.

22. Verwendung eines Cephalosporin-Derivates, dargestellt durch die allgemeine Formel (1), wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines antimikrobiellen Mittels für Menschen und Tiere.

23. Verwendung eines Cephalosporin-Derivates, dargestellt durch die allgemeine Formel (2), wie in Anspruch 14 definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines antimikrobiellen Mittels für Menschen und Tiere.

24. Verwendung eines Cephalosporin-Derivates, dargestellt durch die allgemeine Formel (3), wie in Anspruch 16 definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines antimikrobiellen Mittels für Menschen und Tiere.