CN107586305A - 一种β‑内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种β‑内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法，该方法是将羧基和/或羟基被保护的β‑内酰胺类化合物在三氯乙酸和碳正离子吸收剂作用下脱除保护基得到β‑内酰胺化合物脱保护的产物。本发明方法采用三氯乙酸代替三氟乙酸，且三氯乙酸和苯酚或间甲酚、苯甲醚联用，可以大大减少三氯乙酸的用量；此外，三氯乙酸在后续头孢成钠盐过程中遇水会分解成氯仿和二氧化碳，易于除去，不存在三氯乙酸残余的问题，反应产率高，杂质相对较少；三氯乙酸价格便宜且环保，降低成本有利于工业化生产。

Description

一种β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法
技术领域
本发明涉及一种β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除的方法技术领域。
背景技术
头孢菌素C7位取代基决定了抗菌谱,C3位取代基可以影响药物的药代动力学和抗菌活性。头孢菌素一般都是以头孢母核为原料,对其C7位和C3位侧链进行化学改造来合成的。以头孢母核为原料,进行C7位和C3位化学改造前，C2位羧基一般都要用保护基形成酯,在C7位和C3位改造完成后再进行脱除。头孢母核C2位羧基保护基以及C7、C3位羧基及羟基保护基的脱除反应是头孢菌素合成路线中一步关键反应,而在实际操作中,这步反应往往脱除效果不佳, 脱保护试剂残留，收率较低，不环保，经济性差。
目前羧基及羟基保护基的脱除方法主要有苯酚法、三甲基碘硅烷-三苯基膦法、三氯化铝法以及三氟乙酸-苯甲醚法，甲酸法和传统的金属催化加氢法，从生产操作条件、生产原料成本、环境因素以及收率的高低考虑，苯酚法是比较有发展前景的一种方法，有望在工业化生产中得到广泛的应用。
目前，(J.Org.Chem.1991,56,3633-3637)报道了苯酚法脱除羧基保护基的几种方法，其反应机理如下所示：
根据文献，其中所需的酸用量比较少,一般只需要相当于反应物的1.5倍当量以下或者催化量，其中可以用的酸包括三氟乙酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、硫酸氢钾等。
在这些方法中，三氟乙酸-苯酚法是使用效果比较好的一种方法，但存在以下缺点：三氟乙酸的用量为至少1.0当量，过量的三氟乙酸很难完全除净，会残留在头孢酸产品中，为将三氟乙酸除净，需要经过与碳酸氢钠成盐，酸化后用树脂纯化才能得到较纯的产品，同时三氟乙酸是强腐蚀性的化工原料，对设备腐蚀严重，对设备要求高，回收困难。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的上述缺陷，提供一种β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱保护的新方法，利用该方法可以简单、高效地制得合格的β-内酰胺脱保护产品，且不会存在三氟乙酸或路易斯酸如三氯化铝、四氯化锡等的残余问题。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法，该方法是：将羧基和/或羟基被保护的β-内酰胺类化合物在三氯乙酸和碳正离子吸收剂作用下脱除保护基得到β-内酰胺化合物脱保护的产物。
所述的β-内酰胺类化合物是指具有头孢母核类化合物，包括拉氧头孢、氟氧头孢、他唑巴坦和ceftolozane等。
进一步，所使用的质子酸三氯乙酸，其与β-内酰胺化合物的摩尔比为0.1:1-5：1，更进一步优选为0.5-2:1。
进一步，所使用的碳正离子吸附剂为苯酚、间甲酚或苯甲醚，更进一步优选为苯酚。
进一步，所使用的碳正离子吸附剂作为反应溶剂，其用量为β-内酰胺化合物的1-20倍体积重量比(mL/g)，更进一步优选为4倍的mL/g体积重量比。
本发明反应对温度没有特别要求，0℃-50℃均可顺利进行,优选的反应温度为25℃-35℃。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种全新的β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除的方法，避免了传统方法中大量三氟乙酸的使用，降低了成本以及对生产设备的要求。本发明的方法采用三氯乙酸代替三氟乙酸，且三氯乙酸和苯酚或间甲酚、苯甲醚联用，可以大大减少三氯乙酸的用量；此外，三氯乙酸在后续头孢成钠盐过程中遇水会分解成氯仿和二氧化碳，易于除去，不存在三氯乙酸残余的问题。
本发明方法避免了使用三氟乙酸或三氯化铝、四氯化锡而造成的三氟乙酸、三氯化铝、四氯化锡残余所导致的最终产品质量不合格问题；反应产率高，杂质相对较少；三氯乙酸价格便宜且环保，降低成本有利于工业化生产。
具体实施方式
本发明所用物料与仪器均为市售产品。
实施例1
氮气保护下，将化合物A(10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(40mL)中，于25℃-35℃下加入固体三氯乙酸(1.02g,0.5eq),滴加完毕后搅拌反应1.5小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加异丙醚(200mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(6.2g)，白色固体，收率94.5％，纯度98.3％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.31％，5-巯基-1-甲基四唑0.47％，三氯乙酸残留为0％，氯仿残留为10ppm。
实施例2
氮气保护下，将化合物A(10.0g，1.0eq)溶解在间甲酚(40mL)中，加入三氯乙酸固体(203mg,0.1eq)，升温至40℃-50℃搅拌反应3小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加异丙醚(150mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(150mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.6g)，白色固体，收率85.7％，纯度98.7％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.23％，5-巯基-1-甲基四唑0.33％，三氯乙酸残留为0％，氯仿残留为2ppm。
实施例3
氮气保护下，将化合物A(10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(20mL)及二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃,加入三氯乙酸固体(10.1g,5.0eq),滴加完毕后维持0℃搅拌反应5小时，LC监测原料及中间态反应完全，向反应液中滴加异丙醚(100mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(6.1g)，白色固体，收率92.9％，纯度98.2％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.26％，5-巯基-1-甲基四唑0.51％，三氯乙酸残留为0.2％，氯仿残留为10ppm。
实施例4
氮气保护下，将化合物B(10.0g,1.0eq)溶解在苯甲醚(200mL)中，室温下加入三氯乙酸固体(3.04g,1.5eq),滴加完毕后升温至45℃-50℃搅拌反应1.5小时，LC监测原料及中间态反应完全，向反应液中滴加甲基叔丁基醚(1.5L),析出固体后，降温至-10℃搅拌3 小时，过滤，固体用甲基叔丁基醚(200mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.1g)，白色固体，收率86.6％，纯度99.2％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.18％，5-巯基-1-甲基四唑0.15％, 三氯乙酸残留为0.1％，氯仿残留为12ppm。
实施例5
氮气保护下，将化合物B(10.0g,1.0eq)溶解在苯酚(10mL)中，室温下加入三氯乙酸固体(3.04g,1.5eq),滴加完毕后升温至25℃-35℃搅拌反应2.5小时，LC监测原料及中间态反应完全，向反应液中滴加甲基叔丁基醚(50ml),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.3g)，白色固体，收率89.7％，纯度98.9％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.15％，5-巯基-1-甲基四唑0.26％,三氯乙酸残留为0.1％，氯仿残留为15ppm。
实施例6
氮气保护下，将化合物C(10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(40mL)中，加入三氯乙酸固体(3.53g，2.0eq)升温至25℃-35℃后搅拌反应2小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加异丙醚(200mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.3g)，白色固体，收率92.1％，纯度97.5％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.66％，5-巯基-1-甲基四唑0.61％,三氯乙酸残留为0.2％，氯仿残留为20ppm。
实施例7
氮气保护下，将化合物C(10.0g，1.0eq)溶解在苯甲醚(20mL)中，加入三氯乙酸固体(3.53g，2.0eq)升温至35℃-45℃后搅拌反应1.5小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加异丙醚(200mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(100mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.1g)，白色固体，收率88.4％，纯度97.2％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.7％，5-巯基-1-甲基四唑0.55％,三氯乙酸残留为0.1％，氯仿残留为18ppm。
实施例8
氮气保护下，将化合物D(10.0g，1.0eq)溶解在间甲酚(100mL)中，加入三氯乙酸固体(2.79g,1.5eq)升温至35℃-45℃后搅拌反应2小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加甲基叔丁基醚(500mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用甲基叔丁基醚(200mL)洗涤,干燥后得拉氧头孢酸粗品(5.21g)，白色固体，收率87.2％，纯度99.1％，其中7-位侧链脱羧基拉氧头孢0.23％，5-巯基-1-甲基四唑0.16％，三氯乙酸残留为0.1％，氯仿残留为12ppm。
实施例9
氮气保护下，将化合物E(10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(50mL)中，于25℃-35℃下加入固体三氯乙酸(2.05g,1.0eq),滴加完毕后搅拌反应1.5小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加异丙醚(200mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(100mL)洗涤,干燥后得氟氧头孢酸粗品(6.0g)，白色固体，收率94.8％，纯度98.1％，三氯乙酸残留为0％，氯仿残留为10ppm。
实施例10
氮气保护下，将化合物F(10.0g，1.0eq)溶解在苯甲醚(50mL)中，于25℃-35℃下加入固体三氯乙酸(1.23g,0.5eq),滴加完毕后搅拌反应1小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加甲基叔丁基醚(200mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤,干燥后得氟氧头孢酸粗品(7.27g)，白色固体，收率95.6％，纯度98.5％，三氯乙酸残留为0％，氯仿残留为6ppm。
实施例11
氮气保护下，将化合物G(10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(40mL)中，加入三氯乙酸固体(3.49g,1.0eq)升温至35℃-45℃后搅拌反应2小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加甲基叔丁基醚(200mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤,干燥后得他唑巴坦酸粗品(5.6g)，白色固体，收率83.9％，纯度97％，三氯乙酸残留为0.1％，氯仿残留9ppm。
实施例12
氮气保护下，将化合物G(10.0g，1.0eq)溶解在间甲酚(40mL)中，加入三氯乙酸固体(3.49g,1.0eq)，于25℃-35℃后搅拌反应3.5小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加异丙醚(200mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(100mL)洗涤,干燥后得他唑巴坦酸粗品(5.3g)，白色固体，收率80.7％，纯度98.2％，三氯乙酸残留为0％，氯仿残留为9ppm。
实施例13
氮气保护下，将化合物H(10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(30mL)中，加入三氯乙酸固体(1.70g,1.0eq)升温至25℃-35℃后搅拌反应1小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加甲基叔丁基醚(200mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤,干燥后得Ceftolozane粗品(6.6g)，白色固体，收率93.2％，纯度98％，三氯乙酸残留为0.1％，氯仿残留为12ppm。
实施例14
氮气保护下，将化合物I(10.0g，1.0eq)溶解在苯酚(40mL)中，加入三氯乙酸固体(3.14g,2.0eq)升温至35℃-45℃后搅拌反应1.5小时，LC监测原料及中间态反应完全，将反应液降至室温，向其中滴加异丙醚(200mL),析出固体后，降温至-10℃搅拌3小时，过滤，固体用异丙醚(100mL)洗涤,干燥后得Ceftolozane粗品(5.94g)，白色固体，收率90.0％，纯度97％，三氯乙酸残留为0.1％，氯仿残留为4ppm。

Claims (10)

1.一种β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法，该方法是：将羧基和/或羟基被保护的β-内酰胺类化合物在三氯乙酸和碳正离子吸收剂作用下脱除保护基得到β-内酰胺化合物脱保护的产物。
2.如权利要求1所述的β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法，其特征在于：所述的β-内酰胺类化合物包括拉氧头孢、氟氧头孢、他唑巴坦和ceftolozane。
3.如权利要求1或2所述的β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法，其特征在于：所使用的三氯乙酸与β-内酰胺化合物的摩尔比为0.1:1-5：1。
4.如权利要求3所述的β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法，其特征在于：所使用的三氯乙酸与β-内酰胺化合物的摩尔比为0.5-2:1。
5.如权利要求1或2所述的β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法，其特征在于：所使用的碳正离子吸附剂为苯酚、间甲酚或苯甲醚。
6.如权利要求5所述的β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法，其特征在于：所使用的碳正离子吸附剂为苯酚。
7.如权利要求1或2所述的β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法，其特征在于：所使用的碳正离子吸附剂用量与β-内酰胺化合物的体积重量比为1-20mL/g。
8.如权利要求7所述的β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法，其特征在于：所使用的碳正离子吸附剂用量与β-内酰胺化合物的体积重量比为4mL/g。
9.如权利要求1或2所述的β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法，其特征在于：反应温度为0℃-50℃。
10.如权利要求9所述的β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法，其特征在于：反应温度为25℃-35℃。
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