CN109970766A - 一种氟氧头孢酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟氧头孢酸的制备方法，该制备方法包括以下步骤：在5～10℃的温度条件下，用间甲酚作为反应溶剂，(6R,7R)‑7‑(2‑((二氟甲基)硫)乙酰氨基)‑3‑(((1‑(2‑羟乙基)‑1H‑四唑‑5‑基)硫)甲基)‑7‑甲氧基‑8‑氧代‑5‑氧杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑(二苯甲基)羧酸酯与浓度为36%的白盐酸催化反应得到氟氧头孢酸。本发明提供的氟氧头孢酸的制备方法摩尔收率高，具有制备成本低，制备操作简单，易于工业化的优点，且制备的氟氧头孢酸的纯度（HPLC)可以达到99%。

Description

一种氟氧头孢酸的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种氟氧头孢酸的制备方法。
背景技术
氟氧头孢钠是日本盐野义制药株式会社开发的氧头孢烯类广谱抗生素。其特点是对革兰阳性菌及厌氧菌有较好的抗菌活性，为白色至浅黄色粉末或冻干物，是一个高效安全的抗生素，抗菌谱主要包括葡萄球菌、链球菌（肠球菌除外)、肺炎链球菌、消化链球菌、卡他球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌以及拟杆菌等，氟氧头孢酸作为合成氟氧头孢钠的重要中间体，目前的制备方法原料昂贵，设备要求高，操作较为复杂。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，提供了一种氟氧头孢酸的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种氟氧头孢酸的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：在搅拌和5~10℃的温度条件下，将(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-(二苯甲基)羧酸酯、间甲酚加入三口瓶中，搅拌至完全溶解后，向三口瓶中加入浓度为36%的白盐酸，保持反应的温度条件为5~10℃，反应时间为2h，得到含有氟氧头孢酸的一号混合溶液。
进一步的，向所述一号混合溶液中加入乙酸乙酯，再加入浓度为6.9%的碳酸氢钠溶液调节PH至4.0~4.5，搅拌30min后，静置分层，去除上层乙酸乙酯层，得到二号混合溶液。
进一步的，向所述二号混合溶液中加入乙酸乙酯，再加入浓度为36%的白盐酸调节PH至2.0~2.3，搅拌30min后，静置分层，留上层乙酸乙酯层备用。
进一步的，向所述乙酸乙酯层中加入药用炭，搅拌30min后过滤，并将滤液浓缩，得油状滤液。
进一步的，向所述油状滤液中加入二氯甲烷，搅拌1h后结晶，过滤，将得到结晶物用二氯甲烷淋洗，烘干后得到氟氧头孢酸。
进一步的，所述(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-(二苯甲基)羧酸酯与所述间甲酚的质量比为1∶（6~15），最佳质量为1∶10。
进一步的，所述(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-(二苯甲基)羧酸酯与所述浓度为36%的白盐酸的摩尔比为1：（0.5~1.5），最佳摩尔比为1∶1.1。
本发明的有益效果是：本发明公开的氟氧头孢酸的制备方法具有制备成本低，制备操作简单，易于工业化的优点，且制备的氟氧头孢酸的纯度（HPLC)可以达到99%。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
一种氟氧头孢酸的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：在搅拌和5~10℃的温度条件下，将(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-(二苯甲基)羧酸酯、间甲酚加入三口瓶中，搅拌至完全溶解后，向三口瓶中加入浓度为36%的白盐酸，保持反应的温度条件为5~10℃，反应时间为2h，得到含有氟氧头孢酸的一号混合溶液。
本优选实施例中，向所述一号混合溶液中加入乙酸乙酯，再加入浓度为6.9%的碳酸氢钠溶液调节PH至4.0~4.5，搅拌30min后，静置分层，去除上层乙酸乙酯层，得到二号混合溶液。
本优选实施例中，向所述二号混合溶液中加入乙酸乙酯，再加入浓度为36%的白盐酸调节PH至2.0~2.3，搅拌30min后，静置分层，留上层乙酸乙酯层备用。
本优选实施例中，向所述乙酸乙酯层中加入药用炭，搅拌30min后过滤，并将滤液浓缩，得油状滤液。
本优选实施例中，向所述油状滤液中加入二氯甲烷，搅拌1h后结晶，过滤，将得到结晶物用二氯甲烷淋洗，烘干后得到氟氧头孢酸。
本优选实施例中，所述(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-(二苯甲基)羧酸酯与所述间甲酚的质量比为1∶（6~15），最佳质量为1∶10。
本优选实施例中，所述(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-(二苯甲基)羧酸酯与所述浓度为36%的白盐酸的摩尔比为1：（0.5~1.5），最佳摩尔比为1∶1.1。
本发明的化学反应式如下：
实施例：向反应容器中加入(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-(二苯甲基)羧酸酯10.0g（0.0150mol）和间甲酚100mL，温度控制在5~10℃，搅拌溶解后，向反应料液中加入质量分数为36%的白盐酸1.7g（0.0017mol），温度控制在5~10℃，反应时间为2h，反应结束后，向反应料液中加入乙酸乙酯100ml，用质量分数为6.9%的碳酸氢钠溶液将反应料液的酸碱度调节至PH=4.0~4.5，搅拌30min，静置分层，取水相，向水相中加入乙酸乙酯150ml，用白盐酸调节反应料液的酸碱度至PH＝2.0~2.3，搅拌30min,静置分层，萃取得乙酸乙酯相，向乙酸乙酯相中加入药用炭0.5g，搅拌30min，过滤，滤液浓缩至油状，加入二氯甲烷100ml搅拌1h结晶，过滤，结晶物用二氯甲烷30ml淋洗，烘干得到氟氧头孢酸。
用高效液相色谱法（HPLC）检测实施例的制备方法制得的氟氧头孢酸的纯度，高效液相色谱法（HPLC）的具体检测条件如下：
液相色谱仪：岛津LC-10AT VP；
柱子：岛津C-18色谱柱；
流速：1.0ml/min；
柱温：15~25℃；
流动相：400ml纯化水与600m乙腈溶液混合，得到流动相。
检测波长：254nm。
检测结果为：氟氧头孢酸的纯度为99.6699%。
本领域技术人员应理解，以上实施例仅是示例性实施例，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行多种变化、替换以及改变。

Claims (7)

1.一种氟氧头孢酸的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：在搅拌和5~10℃的温度条件下，将(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-(二苯甲基)羧酸酯、间甲酚加入三口瓶中，搅拌至完全溶解后，向三口瓶中加入浓度为36%的白盐酸，保持反应的温度条件为5~10℃，反应时间为2h，得到含有氟氧头孢酸的一号混合溶液。
2.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢酸的制备方法，其特征在于，向所述一号混合溶液中加入乙酸乙酯，再加入浓度为6.9%的碳酸氢钠溶液调节PH至4.0~4.5，搅拌30min后，静置分层，去除上层乙酸乙酯层，得到二号混合溶液。
3.根据权利要求2所述的一种氟氧头孢酸的制备方法，其特征在于，向所述二号混合溶液中加入乙酸乙酯，再加入浓度为36%的白盐酸调节PH至2.0~2.3，搅拌30min后，静置分层，留上层乙酸乙酯层备用。
4.根据权利要求3所述的一种氟氧头孢酸的制备方法，其特征在于，向所述乙酸乙酯层中加入药用炭，搅拌30min后过滤，并将滤液浓缩，得油状滤液。
5.根据权利要求4所述的一种氟氧头孢酸的制备方法，其特征在于，向所述油状滤液中加入二氯甲烷，搅拌1h后结晶，过滤，将得到结晶物用二氯甲烷淋洗，烘干后得到氟氧头孢酸。
6.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢酸的制备方法，其特征在于，所述(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-(二苯甲基)羧酸酯与所述间甲酚的质量比为1∶（6~15），最佳质量为1∶10。
7.根据权利要求1所述的一种氟氧头孢酸的制备方法，其特征在于，所述(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-(二苯甲基)羧酸酯与所述浓度为36%的白盐酸的摩尔比为1：（0.5~1.5），最佳摩尔比为1∶1.1。
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