CN109942571B - 治疗糖尿病的药物特利列汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于西药合成领域，具体公开了一种治疗糖尿病的药物特利列汀的制备方法。所述制备方法通过在三氯乙酸和碳正离子捕获剂存在条件下，脱除酰胺保护基，提高反应收率，避免了产物中杂质的残留，获得的产品纯度更高，有利于工业化生产。

Description

治疗糖尿病的药物特利列汀的制备方法
技术领域
本申请涉及一种治疗糖尿病的药物特利列汀的制备方法，属于西药合成领域。
背景技术
近年来糖尿病发病率逐年提高，糖尿病已成为继心血管类疾病恶性肿瘤后又一严重威胁人类健康的非传染性疾病。而糖尿病的II型发病率占90％，II型糖尿病的发病机制主要是因为人机体对胰岛素的抗性和胰岛素，细胞的功能缺陷所引发的。临床上用于II型糖尿病治疗药主要有胰岛素分泌促进剂，磺酰脲类、氯茴苯酸类、胰岛素增敏剂类、胰岛素及胰岛素受体激动剂和二肽基肽酶-4 抑制剂。
特利列汀(teneligliptin)，化学名为3-[[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑烷，是由日本三菱田边(MitsubishiTanabe) 制药株式会社研发的口服DPP-4抑制剂，临床研究显示，无论单用还是与其他降糖药联用，特利列汀均能高效高选择性地抑制DPP-4的活性，对餐后及空腹血糖均能起到很好的调控作用，且低血糖发生率低，对体质无影响。特利列汀还能抑制餐后胰高血糖素的分泌，并且增强细胞的功能。该药安全性耐受性良好，不良反应小，是非常有应用前景的II型糖尿病治疗药物。特利列汀化学结构式如下所示：
Figure BDA0001998779780000011
近年来对于特利列汀制备方法的研究并不很多，文献报道了多种合成路线，其中最后一步都涉及中间体中吡咯环氮原子的脱保护过程，通常通过胺解等方式脱除保护基团。然而，胺解过程需要大量有机胺，且要多次调解体系pH值，反应收率低，杂质多，整个过程繁杂，不利于工业过程控制。
三氟乙酸和碳正离子捕获剂是常用的脱保护体系，但三氟乙酸酸性强，体系残留中难以除去。当采用三氟乙酸和碳正离子捕获剂体系制备特利列汀时，中间体化合物发生较多副反应，特别是噻唑基团的脱除等，导致收率低，杂质多，且三氟乙酸对设备腐蚀严重，不适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本申请通过在三氯乙酸和碳正离子捕获剂存在的脱保护条件下，避免了胺解过程中大量使用的有机胺，且反应操作简单，收率高，纯度更高，易于工业化大规模生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术中，特利列汀中间体脱保护过程中使用大量有机胺，导致反应收率低，杂质多，后处理较为繁琐等问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：
一种特利列汀的制备方法，其合成路线如下：
Figure BDA0001998779780000021
在有机溶剂中，氮气保护下，加入中间体化合物A，搅拌下再加入三氯乙酸和碳正离子捕获剂，TLC监测反应，获得产物特利列汀。
所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、DMF、二氯乙烷；
所述三氯乙酸与中间体化合物A的摩尔用量比为1-2:1；
所述碳正离子捕获剂与中间体化合物A的摩尔用量比为1-3:1；
所述反应温度为20-40℃；
所述碳正离子捕获剂选自苯酚、苯甲醚、间甲酚；
待反应结束，调节体系pH值至8-10，水洗，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，向浓缩液中滴加异丙醚，析晶，获得产物特利列汀。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种在三氯乙酸和碳正离子捕获剂存在条件下，脱除酰胺保护基，制备特利列汀的方法。该制备方法避免了现有技术中通过胺解制备特利列汀时使用大量的有机胺，选用三氯乙酸，避免了三氟乙酸导致的脱保护过程的副反应的发生，以及对生产设备的伤害。本申请所述制备方法，反应过程容易操作，产率高，副产物减少，所获得产物纯度高，有利于工业化生产。
附图说明
图1为特利列汀的合成路线。
具体实施方式
本发明公开了一种特利列汀的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。需要特别指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明，并且相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围的基础上对本文所述内容进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：
Figure BDA0001998779780000031
室温下，在120mL二氯甲烷中，氮气保护下，加入3.18g(5.0mmol)中间体化合物A，搅拌下再加入0.98g(6.0mmol)三氯乙酸和0.94g(10.0mmol)苯酚，TLC监测反应，待反应结束，饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH值至8，分液，有机相水洗，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，向浓缩液中滴加异丙醚，析晶，过滤，真空干燥，获得1.98g(4.8mmol)产物特利列汀，收率 96％，HPLC测定含量99.67％。
实施例2：
室温下，在150mL乙腈中，氮气保护，加入4.44g(7.0mmol)中间体化合物A，搅拌下再加入1.63g(10.0mmol)三氯乙酸和2.27g(21.0mmol)苯甲醚， TLC监测反应，待反应结束，饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH值至8，分液，有机相水洗，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，向浓缩液中滴加异丙醚，析晶，过滤，真空干燥，获得2.76g(6.7mmol)产物特利列汀，收率95％， HPLC测定含量99.66％。
实施例3：
30℃下，在150mL四氢呋喃中，氮气保护，加入4.44g(7.0mmol)中间体化合物A，搅拌下再加入1.63g(10.0mmol)三氯乙酸和2.27g(21.0mmol)间甲酚，TLC监测反应，待反应结束，饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH值至8，分液，有机相水洗，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，向浓缩液中滴加异丙醚，析晶，过滤，真空干燥，获得2.79g(6.8mmol)产物特利列汀，收率97％，HPLC测定含量99.58％。
实施例4：
Figure BDA0001998779780000041
室温下，在150mL四氢呋喃中，氮气保护，加入4.44g(7.0mmol)中间体化合物A，搅拌下再加入1.14g(10.0mmol)三氟乙酸和2.27g(21.0mmol)间甲酚，TLC监测反应，待反应结束，饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH值至8，分液，有机相水洗，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，向浓缩液中滴加异丙醚，析晶，过滤，真空干燥，获得2.19g(5.3mmol)产物特利列汀，收率76％，HPLC测定含量95.71％。
实施例5：
Figure BDA0001998779780000042
室温下，在150mL乙腈中，氮气保护，加入4.44g(7.0mmol)中间体化合物A，搅拌下滴加18mL二乙胺，搅拌反应半小时，盐酸调节体系pH至3，异丙醚萃取，水相以饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，二氯甲烷萃取，有机相水洗，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，向浓缩液中滴加异丙醚，析晶，过滤，真空干燥，获得2.47g(6.0mmol)产物特利列汀，收率86％，HPLC 测定含量99.11％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种特利列汀的合成方法，其特征在于，包括以下合成路线：
Figure FDA0003217391280000011
在有机溶剂中，氮气保护下，加入中间体化合物A，搅拌下再加入三氯乙酸和碳正离子捕获剂，TLC监测反应，获得产物特利列汀；
碳正离子捕获剂选自苯酚、苯甲醚、间甲酚。
2.根据权利要求1所述特利列汀的制备方法，其特征在于：
所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、DMF、二氯乙烷；
所述三氯乙酸与中间体化合物A的摩尔用量比为1-2:1；
所述碳正离子捕获剂与中间体化合物A的摩尔用量比为1-3:1。
3.根据权利要求1所述特利列汀的制备方法，其特征在于：反应温度为20-40℃。
4.根据权利要求1所述特利列汀的制备方法，其特征在于：待反应结束，调节体系pH值至8-10，水洗，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，向浓缩液中滴加异丙醚，析晶，获得产物特利列汀。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2014041560A2 (en) * 2012-08-31 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of teneligliptin
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