JPH0316356B2

JPH0316356B2 -

Info

Publication number: JPH0316356B2
Application number: JP55076129A
Authority: JP
Inventors: Tetsuo Myadera; Masao Sugimura; Teruo Tanaka; Toshihiko Hashimoto; Kimio Iino; Shinichi Sugawara
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1980-06-06
Filing date: 1980-06-06
Publication date: 1991-03-05
Also published as: FR2483925A1; DE3122524A1; ES502829A0; ES8207545A1; IT1168089B; FR2483925B1; IT8122176A0; JPS572292A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式を有する新規なペネム−３−カルボン酸誘導体及
びその薬理上許容される塩の製法に関するもので
ある。

上記式中、R¹は水素原子またはトリアルキル
シリル基もしくはアラルキルオキシカルボニルで
保護されていてもよいヒドロキシエチル基を示
し、R²は水素原子または低級アルキル基を示し、
R³は水素原子またはアラルキルオキシカルボニ
ル基を示し、Ａは分枝鎖状の低級アルキレン基を
示し、R⁴は水素原子またはカルボキシ基の保護
基を示す。

前記一般式(1)において、R¹は好適には水素原
子；１−ヒドロキシエチル；例えば１−ベンジル
オキシカルボニルオキシエチル、１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチルのよ
うなアラルキルオキシカルボニルオキシエチル基
または例えば１−トリメチルシリルオキシエチ
ル、１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ルのようなトリアルキルシリルオキシエチルであ
り、R²は好適には水素原子または例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチルのような直鎖状若しくは分枝鎖状
の低級アルキル基であり、R³は好適には水素原
子、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキル
オキシカルボニル基であり、Ａは好適には例えば
１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１−
プロピルエチレン、１−イソプロピルエチレン、
１−ブチルエチレン、２−メチルエチレン、２−
エチルエチレン、２−プロピルエチレン、２−イ
ソプロピルエチレン、２−ブチルエチレン、１−
メチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、
１−プロピルトリメチレン、１−イソプロピルト
リメチレン、１−ブチルトリメチレン、２−メチ
ルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、２−
プロピルトリメチレン、２−イソプロピルトリメ
チレン、２−ブチルトリメチレン、３−メチルト
リメチレン、３−エチルトリメチレン、３−プロ
ピルトリメチレン、３−イソプロピルトリメチレ
ン、３−ブチルトリメチレン、１−メチルテトラ
メチレン、１−エチルテトラメチレン、２−メチ
ルテトラメチレン、２−エチルテトラメチレン、
３−メチルテトラメチレン、３−エチルテトラメ
チレン、４−メチルテトラメチレン、４−エチル
テトラメチレン、１，１−ジメチルエチレン、
１，１−ジエチルエチレン、２，２−ジメチルエ
チレン、２，２−ジエチルエチレン、１，１−ジ
メチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチ
レン、２，２−ジメチルトリメチレン、２，２−
ジエチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメ
チレン、３，３−ジエチルトリメチレン、１，２
−ジメチルトリメチレン、１，３−ジメチルトリ
メチレン、２，３−ジメチルトリメチレン、１，
１−ジメチルテトラメチレン、１，１−ジエチル
テトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレ
ン、２，２−ジエチルテトラメチレン、３，３−
ジメチルテトラメチレン、３，３−ジエチルテト
ラメチレン、４，４−ジメチルテトラメチレン、
４，４−ジエチルテトラメチレン、１，２−ジメ
チルテトラメチレン、１，２−ジエチルテトラメ
チレン、１，３−ジメチルテトラメチレン、１，
３−ジエチルテトラメチレン、２，３−ジメチル
テトラメチレン、１，４−ジメチルテトラメチレ
ン、２，４−ジメチルテトラメチレン、３，４−
ジメチルテトラメチレン、１，４−ジエチルテト
ラメチレンのような分枝鎖状の低級アルキレン基
であり、R⁴は好適には水素原子；例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチルのような直鎖状若
しくは分枝鎖状の低級アルキル基；例えば２−ヨ
ードエチル、２，２−ジブロモエチル、２，２，
２−トリクロロエチルのようなハロゲノ低級アル
キル基；例えばメトキシメチル、エトキシメチ
ル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチ
ル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチルの
ような低級アルコキシメチル基；例えばアセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチ
リルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、
ビバロイルオキシメチルのような低級脂肪族アシ
ルオキシメチル基；例えば１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシ
エチル、１−ｎ−プロポキシカルボニルオキシエ
チル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチ
ル、１−ｎ−ブトキシカルボニルオキシエチル、
１−イソブトキシカルボニルオキシエチルのよう
な１−低級アルコキシカルボニルオキシエチル
基；例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ
−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのような
アラルキル基；ベンズヒドリル基またはフタリジ
ル基である。

さらに、前記一般式(1)における特に好適な化合
物としては、R¹が１−ヒドロキシエチル基であ
り、R²が水素原子であり、R³が水素原子であり、
Ａが１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、
１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１，
１−ジメチルエチレン、２，２−ジメチルエチレ
ン、１，２−ジメチルエチレン、１−メチルトリ
メチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチル
トリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エ
チルトリメチレン、３−エチルトリメチレン、
１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチ
ルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレ
ン、１，３−ジメチルトリメチレン、２，３−ジ
メチルトリメチレン、１−メチルテトラメチレ
ン、２−メチルテトラメチレン、３−メチルテト
ラメチレン、４−メチルテトラメチレン、１−エ
チルテトラメチレン、２−エチルテトラメチレ
ン、３−エチルテトラメチレン、４−エチルテト
ラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、
１，２−ジメチルテトラメチレン、１，３−ジメ
チルテトラメチレン、２，３−ジメチルテトラメ
チレン、１，４−ジメチルテトラメチレン、２，
４−ジメチルテトラメチレン、３，４−ジメチル
テトラメチレンのような炭素鎖に１乃至２個のメ
チル若しくはエチル分枝を有するエチレン基、ト
リメチレン基またはテトラメチレン基であり、
R⁴が水素原子またはピバロイルオキシメチル基
である化合物をあげることができる。

なお、前記一般式(1)を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。しかしながら、好適
には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配位す
なわちＲ配位を有する化合物を選択することがで
きる。

また、前記一般式(1)において、R⁴が水素原子
であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩
あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチル
アンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことができるが、好適にはナトリウム塩およびカ
リウム塩である。

本発明の前記一般式(1)を有する化合物は、ペニ
シリン環の２位と３位の間に二重結合が存在する
ペネム誘導体に属し、その２位にアミノ置換アル
キルメルカプト基を有する新規な化合物の一群で
あり、これらの化合物は優れた抗菌活性を表わし
医薬として有用な化合物であるか、あるいはそれ
らの活性を表わす化合物の重要合成中間体であ
る。

本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物があ
げられる。

(1) ２−（２−アミノ−１−メチルエチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム
塩若しくはカリウム塩 (2) ２−（２−アミノプロピルチオ）ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩 (3) ２−（２−アミノ−１−メチルエチルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリ
ウム塩 (4) ２−〔２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカル
ボニルアミノ−１−メチルエチルチオ〕−６−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル (5) ２−（２−アミノプロピルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (6) ２−〔２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカル
ボニルアミノプロピルチオ〕−６−（１−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル (7) ２−（２−アミノ−１−エチルエチルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリ
ウム塩 (8) ２−（２−アミノブチルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (9) ２−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しく
はカリウム塩 (10) ２−（２−アミノ−２−メチルプロピルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩 (11) ２−（２−アミノ−１−メチルプロピルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩 (12) ２−（３−アミノ−１−メチルプロピルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩 (13) ２−（３−アミノ−２−メチルプロピルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩 (14) ２−（３−アミノブチルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (15) ２−（３−アミノ−１，１−ジメチルプロ
ピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若
しくはカリウム塩 (16) ２−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロ
ピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若
しくはカリウム塩 (17) ２−（３−アミノ−３−メチルブチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩 (18) ２−（３−アミノ−１−メチルブチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩 (19) ２−（４−アミノ−１−メチルブチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩 (20) ２−（４−アミノ−２−メチルブチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩 (21) ２−（４−アミノ−１−メチルペンチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩 (22) ２−（２−アミノ−１−メチルエチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル (23) ２−（２−アミノプロピルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル (24) ２−（３−アミノ−１−メチルプロピルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル (25) ２−（４−アミノ−１−メチルブチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル (26) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−
メチルアミノ−１−メチルエチルチオ）ペネム
−３−カルボン酸 (27) ２−（２−エチルアミノ−１−メチルエチ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸 (28) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（１−
メチル−３−メチルアミノプロピルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸 (29) ２−（３−エチルアミノ−１−メチルプロ
ピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸 (30) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−［１−
メチル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）エチルチオ］ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル (31) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−［２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
プロピルチオ］ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、（5R，6S）配位あるいは（5R，
6R）配位を有する化合物並びに６位置換基が１
−ヒドロキシエチル基または１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル基である場合にはその
配位がＲ配位である化合物をあげることができ
る。

本発明に基く前記一般式(1)を有する新規化合物
を製造する反応は、以下に示すＡおよびＢ法によ
つて実施される。

上記式中、R¹，R²，R³，R⁴およびＡは前述し
たものと同意義を示し、R⁷は水素原子またはト
リアルキルシリル基もしくはアラルキルオキシカ
ルボニルで保護されたヒドロキシエチル基を示
し、R⁸はアラルキルオキシカルボニル基を示し、
R⁹はカルボキシル基の保護基を示し、ここでR⁷
およびR⁹における各置換基は前述したR¹および
R⁴における対応する基に一致するものを含む。
R¹⁰はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルのようなアルキル基を示し、Ｘは塩素、臭
素、ヨウ素のようなハロゲン原子、を示す。

Ａ法は一般式(2)を有する化合物に一般式(4)を有
するアルキル化剤を反応させて一般式(3)を有する
ペネム−３−カルボン酸誘導体を製造し、次いで
所望に応じて得られた化合物をカルボキシル基の
保護基R⁹の除去反応並びにR⁷およびR⁸に含まれ
るそれぞれ対応する保護基を除去して水酸基およ
びアミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を復元
する反応に付し、一般式(1)を有する本発明の目的
化合物を製造する反応である。

本発明のＡ法を実施するに当つて、前記一般式
(2)を有する化合物を前記一般式(4)を有するアルキ
ル化剤と反応させて前記一般式(3)を有する化合物
を製造する反応は不活性溶剤中塩基共存下で好適
に行なわれる。使用される溶剤としては本反応に
関与しなければ特に限定はなく、例えばクロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンのような
ハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、アセ
トニトリルのようなニトリル類、ギ酸エチル、酢
酸エチルのようなエステル類、例えばメタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドのようなアミド類、ジメチルスルホキサイ
ド、ニトロメタンまたはこれらの有機溶剤との混
合溶剤若しくは水との混合溶剤があげられる。ま
た、使用される塩基としては化合物の他の部分、
特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれ
ば特に限定はないが、好適には酸結合剤であるト
リエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、
ジメチルアニリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カル
シウム等のアルカリ金属重炭酸塩若しくは炭酸塩
あるいは水素化ナトリウム、水素化カリウムのよ
うなアルカリ金属水素化物等があげられる。

反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行うのが望ましく、通常
は−10℃乃至100℃位で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、原料化合物の種類によつて異なる
が数分乃至100時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物(3)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶
剤を留去することによつて得られる。得られた目
的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈
澱またはクロマトグラフイーなどによつて更に精
製することができる。

ここで得られる化合物(3)が5S配位の異性体で
ある場合には、これを例えばトルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのような有機溶剤中で加熱することによつて、
容易に5R配位の異性体に変換することができる。

次いで、得られた化合物(3)は必要に応じて常法
に従つてカルボキシル基の保護基R⁹の除去処理
を行つて、カルボン酸誘導体に変換することがで
きる。保護基の除去はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法に
よつて除去される。好適には反応は前記一般式(3)
を有する化合物のうちの置換基R⁹がハロゲノア
ルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基など
の還元処理によつて除去し得る保護基である化合
物を還元剤と接触させることによつて達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキ
シル基の保護基が例えば２，２−ジブロモエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が
好適であり、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニト
ロベンジルのようなアラルキル基またはベンズヒ
ドリル基である場合には水素およびパラジウム−
炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウム
若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化
物が好適である。反応は溶剤の存在下で行なわ
れ、使用される溶剤としては本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のよ
うな脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合
溶剤が好適である。反応温度は通常は０℃乃至室
温付近であり、反応時間は原料化合物および還元
剤の種類によつて異なるが、通常は５分間乃至12
時間である。

反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。

また化合物(3)において置換基R⁷がトリアルキ
ルシリルオキシ低級アルキル基である時には所望
に応じて、常法に従つて保護基を除去して対応す
るヒドロキシ低級アルキル基である化合物に変換
し、さらにこのようにして得られた化合物を上述
したカルボキシル基の保護基R⁹の除去反応に付
することができる。すなわち、前記一般式(1)を有
する化合物のうち、R¹がヒドロキシ低級アルキ
ル基を表わす化合物を製造する反応は、一般式(3)
を有する化合物のうちのR⁷がトリアルキルシリ
ルオキシ低級アルキル基を表わす化合物より水酸
基のトリアルキルシリル保護基を除去することに
よつて達成される。

上記の置換基R⁷が１−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチルのようなトリ低級アルキルシリ
ルオキシ低級アルキル基である場合には、反応は
相当する化合物(3)をフツ化テトラブチルアンモニ
ウムで処理することにより実施することができ
る。使用される溶剤としては特に限定はないが、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類が好適である。反応は室温付近において10乃
至18時間処理することによつて好適に行なわれ
る。

上記の置換基R⁷が１−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチルあるいは１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチルのようなア
ラルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基
である場合には、反応に相当する化合物(3)を還元
剤と接触させることによつて実施することができ
る。本反応に使用される還元剤の種類および反応
条件は前述したカルボキシル基の保護基R⁹であ
るアラルキル基を除去する場合と同様であり、従
つてカルボキシル基の保護基R⁹も同時に除去す
ることができる。なお、本還元反応によつて、前
記一般式(3)を有する化合物のうちの置換基R⁸が
アミノ基の保護基であるベンジルオキシカルボニ
ルあるいはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
のようなアラルキルオキシカルボニル基である化
合物よりこれらの保護基を除去して相当するアミ
ノ化合物に変換することができる。

以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的
化合物は常法に従つて反応混合物から採取され、
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイーなど
によつてさらに精製することができる。

Ｂ法は一般式(2)を有する化合物にトリフエニル
ホスフインの存在下、一般式(5)を有するヒドロキ
シ化合物および一般式(6)を有するアゾジカルボン
酸ジエステルを反応させて一般式(3)を有するペネ
ム−３−カルボン酸誘導体を製造し、次いで前述
したＡ法と同様にして所望に応じて得られた化合
物をカルボキシル基の保護基R⁹の除去反応並び
にR⁷およびR⁸に含まれるそれぞれ対応する保護
基を除去して水酸基およびアミノ基若しくは低級
アルキルアミノ基を復元する反応に付し、一般式
(1)を有する本発明の化合物を製造する反応であ
る。

本発明のＢ法を実施するに当つて、前記一般式
(2)を有する化合物をトリフエニルホスフインおよ
び一般式(6)を有するアゾジカルボン酸ジエステル
の存在下、一般式(5)を有するヒドロキシ化合物と
反応させて前記一般式(3)を有する化合物を製造す
る反応は不活性溶剤中で行なわれる。使用される
溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定は
なく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエ
ンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン
化炭化水素類、ヘキサメチルホスホルアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド
類、ピリジンまたはこれらの有機溶剤の混合溶剤
があげられる。

反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行うのが望ましく、通常
は−20℃乃至室温付近で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、原料化合物の種類によつて異なる
が数分乃至100時間である。

次いで、得られた化合物(3)は必要に応じて前述
したＡ法と同様にして一般式(1)を有する化合物に
導くことができる。

本発明の方法の出発原料である前記一般式(2)を
有する化合物は新規化合物であり、例えば以下に
示す合成法によつて製造することができる。

上記式中、R⁷およびR⁹は前述したものと同意
義を示し、R¹²はメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような低級アルキル基を示
し、Ｙは塩素、臭素のようなハロゲン原子を示
す。

上記反応経路に従つて、化合物(8)にリチウムヘ
キサメチルジシラザンのような塩基の存在下、二
硫化炭素を反応させた後、ホスゲンを反応させる
と、化合物(9)が得られる。化合物(9)を塩素、スル
フリルクロリドのようなハロゲン化剤と反応させ
て、化合物(10)を得る。化合物(10)をメチルアミン、
エチルアミンのような塩基の存在下で閉環させる
ことによつて、目的の原料化合物(2)を得ることが
できる。

本発明の前記一般式(1)を有するペネム−３−カ
ルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を表わすも
のであるかあるいはそれらの抗菌作用を表わす化
合物の重要合成中間体である。そのうちの抗菌作
用を表わす化合物についてその活性を寒天平板希
釈法により測定したところ、例えば黄色ブドウ状
球菌、枯草菌などのグラム陽性菌及び大腸菌、赤
痢菌、肺炎桿菌、変形菌、緑膿菌などのグラム陰
性菌を包含する広範囲な病原菌に対して活性を示
した。

従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、症状など並びに投与形態および投与
回数によつて異なるが、通常は成人に対して１日
約250乃至3000mgを１回または数回に分けて投与
する。

次に実施例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。

実施例１（8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−メチル−
２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステルトリフエニルホスフイン（472mg）のTHF溶液
（30ml）に氷冷窒素気流下、ジエチルアゾジカル
ボキシレート（283μ）を加え10分間撹拌する。
別に、１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−プロピルアルコール（305mg）と
（8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルメチルシ
リルオキシエチル）−２−チオキソペナム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（596mg）
のTHF溶液（５ml）を用意し、氷冷下、先の溶
液に滴下する。氷冷下0.5時間、室温で１時間撹
拌した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、ベンゼン−酢酸エチル（20：１）で溶出
する部分から目的化合物を得る。これを更に、ロ
ーバーカラム（メルク社製）を用い精製すると
（ベンゼン−酢酸エチル（15：１）、極性の小さい
異性体Ａ（185mg）および、極性の大きい異性体Ｂ
（103mg）を得る。

異性体〔Ａ〕核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：0.12（6H，
ｓ），0.90（9H，ｓ），1.45（3H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz），1.2〜1.6（3H，ｍ），3.1〜3.7（3H，ｍ），
3.90（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝4.0，10.0Hz），4.1〜4.6
（1H，ｍ），5.19（2H，ｓ），5.22，5.45（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.72（1H，ｄ，Ｊ＝1.0
Hz），7.48，8.18（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.4Hz），
7.62，8.18（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.4Hz）．赤外線吸収スペクトル ν^CHCl3 _nax cm^-1： 3450，1790，1730，1710. 異性体〔Ｂ〕核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：0.13（6H，
ｓ），0.90（9H，ｓ），1.1〜1.6（3H，ｍ），1.46
（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.3〜3.7（3H，ｍ），
3.91（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝4.0，10.0Hz），4.1〜4.6
（1H，ｍ），5.20（2H，ｓ），5.22，5.45（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），7.50，8.18（4H，
A₂B₂，Ｊ＝8.4Hz），7.62，8.18（4H，A₂B₂，Ｊ
＝8.4Hz），5.68（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz）．赤外線吸収スペクトル ν^CHCl3 _nax cm^-1： 3450，1790，1730，1710. なお、以上の実施例１と同様にして（Ｒ）−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−プロパノール（254mg）を原料として使用し
て、異性体Ａ（246mg）を得る。

実施例２（8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−メチル−
２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル。（異性体ＡおよびＢ）異性体〔Ａ〕（8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−メチル−２
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルの異性体〔Ａ〕（185mg）のキシレ
ン溶液にハイドロキノン（15mg）を加え、窒素気
流下150℃の油浴上１時間加熱する。溶媒を留去
した後、残渣をローバーカラムを用い精製すると
（ベンゼン−酢酸エチル＝６：１）、目的化合物と
原料が得られる。回収した原料を同様に加熱する
と更に目的化合物が得られる。全得量138mg．（収
率75％）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：0.03（3H，
ｓ），0.06（3H，ｓ），0.83（9H，ｓ），1.23（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.1〜1.5（3H，ｍ），3.0〜3.6
（3H，ｍ），3.71（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.0，4.0
Hz），3.9〜4.4（1H，ｍ），5.17（2H，ｓ），5.18，
5.38（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.61（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.48，8.16（4H，A₂B₂，Ｊ＝
8.8Hz），7.60，8.16（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.8Hz）．異性体〔Ｂ〕（8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−メチル−２
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルの異性体〔Ｂ〕を90mg用い、異性
体〔Ａ〕と同様に反応させると目的化合物59mgが
得られる。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：0.03（3H，
ｓ），0.06（3H，ｓ），0.83（9H，ｓ），1.26（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.2〜1.6（3H，ｍ），3.3〜3.7
（3H，ｍ），3.73（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.0，4.0
Hz），4.0〜4.5（1H，ｍ），5.20（2H，ｓ），5.25，
5.43（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.65（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.50，8.22（4H，A₂B₂，Ｊ＝
8.8Hz），7.62，8.22（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.8Hz）実施例３（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（１−メチル−２−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノエチルチオ）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（異性体ＡおよびＢ）異性体〔Ａ〕（8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−メチル−２
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルの異性体〔Ａ〕（158mg）のテトラ
ヒドロフラン溶液（4.5ml）に酢酸（177μ）と
テトラブチルアンモニウムフルオライド（462mg）
を加え、室温で24時間放置する。酢酸エチルで反
応液を希釈した後、飽和食塩水、５％重曹水、飽
和食塩水で順次洗浄し、溶剤を留去して得られる
残渣をローバーカラム（メルク社製）を用い精製
し、塩化メチレン−酢酸エチル（２：１）で溶出
する部分から79mgの目的化合物を得る。

核磁気共鳴スペクトル（DMF−d₇）δ：1.32
（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.2〜1.6（3H，ｍ），3.1
〜3.3（3H，ｍ），3.8〜4.4（3H，ｍ），5.28（2H，
ｓ），5.37，5.65（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），
5.85（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.69，8.27（4H，
A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz），7.81，8.27（4H，A₂B₂，Ｊ
＝9.0Hz），7.7〜7.9（1H）．赤外線吸収スペクトル ν^KBr _nax cm^-1： 3450，1775，1700，1690. 異性体〔Ｂ〕（8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（１−メチル−２
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルの異性体〔Ｂ〕90mgを用い、異性
体〔Ａ〕と同様に反応処理を行うと目的化合物59
mgが得られる。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：1.36（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.2〜1.6（3H，ｍ），2.62（1H，
bs），3.25〜3.65（3H，ｍ），3.68（1H，ｄ−ｄ，
Ｊ＝1.4，6.5Hz），4.0〜4.4（1H，ｍ），5.18
（2H，ｓ），5.15，5.37（2H，AB−ｑ，Ｊ＝
14.0Hz），5.2〜5.6（1H），5.60（1H，ｄ，Ｊ＝
1.4Hz），7.48，8.19（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.8Hz），
7.59，8.19（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.8Hz）．赤外線吸収スペクトル ν^CHCl3 _nax cm^-1： 3450，1795，1730，1700. 紫外線吸収スペクトル λ^EtOH _nax nm： 265，338. 実施例４（8R，6S，5R）２−（２−アミノ−１−メ
チルエチル）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペ
ネム−３−カルボン酸（異性体ＡおよびＢ）。

異性体〔Ａ〕（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（１−メチル−２−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノエチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異性
体〔Ａ〕（75mg）をテトラヒドロフラン（10ml）
に溶かし、リン酸緩衝液（PH＝7.1，10ml）、及び
10％パラジウム炭素（160mg）を加え、水素気流
下、室温で４時間撹拌する。触媒を去した後、
酢酸エチルで２回洗浄し、水層を約２mlまで減圧
下濃縮する。これをダイアイオンHP−20AG（三
菱化成工業製）のカラムに付し、10％アセトン水
で溶出される部分から目的化合物13mgを得る。

紫外線吸収スペクトル λ^H2O _nax nm（ε）： 251（5180），320（5950）赤外線吸収スペクトル ν^KBr _nax cm^-1： 3400，1770，1580. 核磁気共鳴スペクトル（D₂O）δ：1.31（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.2〜1.5（3H，ｍ），2.8〜3.8
（3H，ｍ），3.96（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝1.5，6.0
Hz），4.1〜4.5（1H，ｍ），5.69（1H，ｄ，Ｊ＝
1.5Hz）．異性体〔Ｂ〕（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（１−メチル−２−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノエチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異性
体〔Ｂ〕（59mg）を用い、異性体〔Ａ〕と同様に
反応処理を行うと目的化合物９mgが得られる。

紫外線吸収スペクトル λ^H2O _nax nm（ε）： 251（4820），321（5570）．赤外線吸収スペクトル ν^KBr _nax cm^-1： 3400，1770，1590. 核磁気共鳴スペクトル（D₂O）δ：1.31（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.2〜1.5（3H，ｍ），3.0〜3.8
（3H，ｍ），3.96（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝1.8，6.0
Hz），4.1〜4.4（1H，ｍ），5.72（1H，ｄ，Ｊ＝
1.8Hz）．実施例５（8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノピロピルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル。（二種異性体混合物）製法トリフエニルホスフイン（197mg），ジエチルア
ゾジカルボキシレート（118μ），２−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノプロピルアル
コール（127mg），（8R，6S，5S）６−（１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２
−チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（249mg）を用い、実施例１）と
同様に反応処理を行つた後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（８：１）で溶出すると、目的化合物138mgを得
る。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：0.12（6H，
ｓ），0.88（9H，ｓ），1.31（3H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz），1.42（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.18（2H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.87（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝4.0，
10.0Hz），3.9〜4.5（2H，ｍ），4.99（1H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz），5.16（2H，ｓ），5.22，5.42（2H，AB
−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.68（1H，ｄ，Ｊ＝4.0
Hz），7.47，8.18（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.5Hz），
7.61，8.18（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.5Hz）．赤外線吸収スペクトル ν^CHCl3 _nax cm^-1： 3430，1785，1722，1700. 紫外線吸収スペクトル λ^EtOH _nax nm： 336，264. 製法（8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−チオキソペナム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（87mg）の塩化メチレン溶液（１ml）にトリエチ
ルアミン（18mg）および２−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノプロピルヨーダイド（80
mg）を加え、室温で約８時間撹拌する。反応液を
酢酸エチルで希釈し、水洗、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）する。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーを用い精製すると（ベン
ゼン−酢酸エチル＝８：１）、目的化合物38mgを
得る。

実施例６（8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノプロピルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（二種異性体混合物）（8R，6S，5S）６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルチオ）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（162mg）を実施例２）と同様に反応処理し、
得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーを用い精製すると（ベンゼン−酢酸エチ
ル＝10：１）、114mgの目的化合物を得る。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：0.04（3H，
ｓ），0.07（3H，ｓ），0.79（9H，ｓ），1.16（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.24（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），
3.19（2H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），3.60〜3.75（1H，
ｍ），3.85〜4.45（2H，ｍ），5.03（1H，ｄ，Ｊ
＝8.5Hz），5.19（2H，ｓ），5.23，5.40（2H，AB
−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.65（1H，ｄ，Ｊ＝1.8
Hz），7.50，8.22（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.5Hz），
7.65，8.22（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.5Hz）．赤外線吸収スペクトル ν^CHCl3 _nax cm^-1： 3440，1790，1725，1702. 実施例７（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノプロピルチオ）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（二種異性体混合物）（8R，6S，5R）６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルチオ）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（114mg）、テトラブチルアンモニウムフルオ
ライドの３水和物（308mg）、酢酸（120μ）を
用い、実施例３）と同様に反応処理を行うと、定
量的に目的化合物を得る。

核磁気共鳴スペクトル（DMF−d₇）δ：1.29
（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），3.25（2H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz），3.70〜4.50（3H，ｍ），5.30（2H，ｓ），
5.42，5.60（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.91
（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.53（1H，ｄ，Ｊ＝9.0
Hz），7.73，8.34（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.5Hz），
7.87，8.34（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.5Hz）．赤外線吸収スペクトル ν^CHCl3 _nax cm^-1： 3430，1790，1730，1700. 紫外線吸収スペクトル λ^EtOH _nax nm： 264，338. 実施例８（8R，6S，5R）２−（２−アミノプロピル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸（二種異性体混合物）（8R，6S，5R）６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノプロピルチオ）ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（96mg）、10％パ
ラジウム炭素（160mg）を用い、実施例４）と同
様に反応処理を行うと、23mgの目的化合物を無色
の粉末状結晶として得る。

紫外線吸収スペクトル λ^H2O _nax nm（ε）： 252（4630），320（5710）．赤外線吸収スペクトル ν^KBr _nax cm^-1： 3400，1770，1570. 核磁気共鳴スペクトル（D₂O）δ：1.31（3H，
ｄ，Ｊ＝6.5Hz），1.41（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），
2.8〜3.3（2H，ｍ），3.3〜3.8（1H，ｍ），3.95
（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝1.8，6.0Hz），4.1〜4.5（1H，
ｍ），5.69（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.8Hz），5.72（1/2
Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）．実施例９２−（１−メチル−２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノエチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル。
（異性体ＡおよびＢ〕トリフエニルホスフイン（58mg）、アゾジカル
ボン酸ジエチルエステル（35μ）、１−メチル
−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノエチルアルコール（52mg）、２−チオキソペ
ナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（68mg）を用いて実施例１）と同様に反応処理
を行う。分取用薄層クロマトグラフイーを用い精
製すると（ベンゼン−酢酸エチル＝１：１）、目
的化合物のうち極性の小さい異性体Ａを32mg、極
性の大きい化合物Ｂを18mg得る。

異性体〔Ａ〕核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：1.3〜1.6
（3H，ｍ），3.2〜3.7（3H，ｍ），3.56（1H，ｄ−
ｄ，Ｊ＝2.0，16.0Hz），3.85（1H，ｄ−ｄ，Ｊ
＝3.5，16.0Hz），5.22（2H，ｓ），5.25，5.46
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.74（1H，ｄ−
ｄ，Ｊ＝2.0，3.5Hz），7.51，8.21（4H，A₂B₂，
Ｊ＝9.0Hz），7.62，8.21（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0
Hz）．赤外線吸収スペクトル ν^CHCl3 _nax cm^-1： 3430，1798，1730，1700. 異性体〔Ｂ〕核磁気共鳴スペクトル（DMF−d₇）δ：1.2〜1.6
（3H，ｍ），3.2〜3.7（3H，ｍ），3.66（1H，ｄ−
ｄ，Ｊ＝2.0，16.0Hz），3.97（1H，ｄ−ｄ，Ｊ
＝3.8，16.0Hz），5.26（2H，ｓ），5.33，5.53
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.87（1H，ｄ−
ｄ，Ｊ＝2.0，3.8Hz），7.68，8.25（4H，A₂B₂，
Ｊ＝9.0Hz），7.78，8.25（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0
Hz）．赤外線吸収スペクトル ν^CHCl3 _nax cm^-1： 3430，1798，1730，1700. 実施例 10 ２−（２−アミノ−１−メチルエチルチオ）ペ
ネム−３−カルボン酸（異性体Ａ）２−（１−メチル−２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノエチルチオ）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異性体
Ａ（32mg）およびパラジウム炭素（50mg）を用い、
実施例４）と同様に反応処理を行うと５mgの目的
化合物を得る。

赤外線吸収スペクトル ν^KBr _nax cm^-1： 3400，1785，1590. 紫外線吸収スペクトル λ^H2O _nax nm（ε）： 249（4460），318（5330）．参考例１２−（４−オキソ−１，３−ジチエタン−２−
イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−オキソ
アゼチジン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルヘキサメチルジシラザン（740μ）のテトラ
ヒドロフラン（12ml）溶液にｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（2.4ml、163mmole／ml）を室温
にて加え30分間撹拌する。この溶液を−78℃に冷
却した後、（４−メチルチオ−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（620mg）のテトラヒドロフラン（８ml）溶液
を加え５分間撹拌する。次いで二硫化炭素
（181μ）を加え、20分間撹拌後、ホスゲン
（198mg）のベンゼン（468μ）溶液を加え、−78
℃にて１時間撹拌する。反応混合液に酢酸
（680μ）を加えた後、酢酸エチルを加え、水、
食塩水の順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶剤を減圧下留去して得られる残渣をカ
ラムクロマトグラフイー（流出溶剤：ベンゼン−
酢酸エチル＝４：１）により精製すると、703mg
の目的化合物が泡状物として得られる。

赤外線吸収スペクトル ν^CHCl3 _nax cm^-1： 1773，1730，1708 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm：1.93
（3H，ｓ），2.85（1H，dd，Ｊ＝15.9，3.0Hz），
3.19（1H，dd，Ｊ＝15.9，5.0Hz），5.08（1H，
dd，Ｊ＝5.0，3.0Hz），5.23（2H，ｓ），7.44，
8.11（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.7Hz）参考例２２−（４−オキソ−１，３−ジチエタン−２−
イリデン）−２−〔３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−メチルチオ−
２−オキソアゼチジン−１−イル〕酢酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル参考例１と同様にして、〔３−（１−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−４−メチルチ
オ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕酢酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（100mg、0.213mmol）
から76mgの目的化合物が得られる。

赤外線吸収スペクトル ν^CHCl3 _nax cm^-1： 1758，1730，1700 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm：0.04
（6H，ｓ），0.82（9H，ｓ），1.23（3H，ｄ，Ｊ
＝6.0Hz），2.07（3H，ｓ），3.22（1H，dd，Ｊ＝
4.5，2.0Hz），4.29（1H，ｍ），5.36（1H，ｄ，Ｊ
＝2.0Hz），5.25，5.53（2H，AB−ｑ，Ｊ＝12.9
Hz），7.66，8.35（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.7Hz）参考例３２−チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル２−（４−オキソ−１，３−ヂチエタン−２−
イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−オキソア
ゼチジン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（300mg、0.726mmol）のジクロロメタン
溶液と塩素（0.726mmol）の四塩化炭素溶液を氷
冷撹拌下に反応し、溶剤を０℃で留去すると、粗
製の４−クロロアゼチジノン化合物を得る。この化合物をジクロロメタン（4.5ml）
に溶解し、氷冷下、モノメチルアミンの30％メタ
ノール溶液（1.596mmol，206μ）とトリエチル
アミン（1.596mmol，221μ）のジクロロメタン
（0.5ml）溶液を加える。同温度で１時間撹拌後、
溶剤を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラ
フイー（流出溶剤：クロロホルム−メタノール＝
97.5：2.5）で精製すると、155mgの目的化合物が
得られる。

赤外線吸収スペクトル ν^CHCl3 _nax cm^-1： 1792，1750 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm：3.49
（1H，dd，Ｊ＝16.3，2.0Hz），3.91（1H，dd，
Ｊ＝1.63，4.0Hz），5.31（2H，ｓ），5.40（1H，
ｓ），5.88（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz），7.50，
8.19（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）．参考例４６−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−２−チオキソペナム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル参考例３と同様にして、２−（４−オキソ−１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔３−（１
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（76mg）か
ら、46mgの目的化合物が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm：0.12
（6H，ｓ），0.85（9H，ｓ），1.36（3H，ｄ，Ｊ
＝6.0Hz），3.83（1H，dd，Ｊ＝10.4Hz），4.2付
近（1H，ｍ），5.22（3H，ｓ），5.91（1H，ｄ，
Ｊ＝４Hz），7.40，8.10（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.5Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１式を有する化合物と、式 XANR²R⁸ を有する化合物とを、Ｘがハロゲン原子の場合は
塩基の存在下またはＸが水酸基の場合はトリフエ
ニルホスフインおよびアゾジカルボン酸ジアルキ
ルエステルの存在下反応させ、式を有する化合物とし、次いで所望に応じて得られ
る化合物のカルボキシ基の保護基R⁹ならびにR⁷
およびR⁸に含まれる保護基を除去してカルボキ
シ基、水酸基、アミノ基または／および低級アル
キルアミノ基とすることを特徴とする、式を有するペネム−３−カルボン酸誘導体の製造
法。式中、R¹は水素原子またはトリアルキルシリ
ル基もしくはアラルキルオキシカルボニル基で保
護されていてもよいヒドロキシエチル基を示し、
R²は水素原子または低級アルキル基を示し、R³
は水素原子またはアラルキルオキシカルボニル基
を示し、Ａは分枝鎖状の低級アルキレン基を示
し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を示し、R⁴
は水素原子またはカルボキシ基の保護基を示し、
R⁷は水素原子またはトリアルキルシリル基もし
くはアラルキルオキシカルボニルで保護されたヒ
ドロキシエチル基を示し、R⁸はアラルキルオキ
シカルボニル基を示す。