JPH03395B2 - - Google Patents

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JPH03395B2
JPH03395B2 JP56053694A JP5369481A JPH03395B2 JP H03395 B2 JPH03395 B2 JP H03395B2 JP 56053694 A JP56053694 A JP 56053694A JP 5369481 A JP5369481 A JP 5369481A JP H03395 B2 JPH03395 B2 JP H03395B2
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JP
Japan
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group
carboxylic acid
penem
reaction
compound
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JP56053694A
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JPS57176988A (en
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Tetsuo Myadera
Masao Sugimura
Teruo Tanaka
Toshihiko Hashimoto
Kimio Iino
Isao Kawamoto
Shinichi Sugawara
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH03395B2 publication Critical patent/JPH03395B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 を有する新規なペネム−３−カルボン酸誘導体お
よびその薬理上許容される塩である。 上記式中、R1は水素原子またはR4−Ａ−基
（式中、R4−Ａは１位にヒドロキシ基、アシルオ
キシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリール
スルホニルオキシ基またはトリアルキルシリルオ
キシ基を有するアルキレン基を示す。）を表わし、
R2はR5 a−Ｘ−基（式中、Ｘは水酸基、水酸基で
置換されたメチル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子で置換されたメチル基、シアノ基、アミノ
基で置換されたメチル基カルボキシル基または低
級アルコキシカルボニル基で置換されたアルキレ
ン基を示し、R5 aはアミノ基または低級アルキル
置換アミノ基を示す。），R5 b−Ｙ−基（式中、Ｙ
は低級アルキル基で置換されていてもよい窒素原
子、硫黄原子またはスルフイニル基を介している
アルキレン基を示し。R5 b基はアミノ基または低
級アルキル置換アミノ基を示す。）またはR5 c−Ｚ
−基（式中、Ｚは単結合または低級アルキレン基
を示し、R5 cは環内に窒素原子またはカルボニル
基を介してもよい全体として３員環乃至８員環を
形成する環状アミン残基で、その中の窒素原子は
アミノアルレン基、低級アルキル置換アミノアル
キレン基または
【式】基 （式中、R7およびR8は同一または異なつて水
素原子または低級アルキル基を示す。）で置換さ
れていてもよい。）を表わし、R3は水素原子また
はカルボキシル基の保護基を表わす。 前記一般式(1)において、R4Aのアシルオキシ基
は、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブ
チリルオキシもしくはイソブチリルオキシのよう
な低級脂肪族アシルオキシ基またはベンジルオキ
シカルボニルオキシまたはｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシのようなアラルキルオキシ
カルボニルオキシ基があげられる。 R4Aのアルキルスルホニルオキシ基は、例えば
メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シまたはプロパンスルホニルオキシがあげられ
る。 R4Aのアリールスルホニルオキシ基は、例えば
ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンス
ルホニルオキシがあげられる。 R4Aのトリアルキルシリルオキシ基は、例えば
トリメチルシリルオキシまたはtert−ブチルジメ
チルシリルオキシがあげられる。 R4Aのアルキレン基は、例えばメチレン、エチ
レン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン
またはイソプロピリデンがあげられる。 R5 aＸ−基のＸにおける低級アルコキシ置換ア
ルキレン基のアルコキシ基は、例えばメトキシ，
エトキシ，プロポキシまたはイソプロポキシがあ
げられる。 R5 aＸ−基のＸにおけるハロゲン原子で置換さ
れたメチル置換アルキレン基のハロゲン原子は、
例えば弗素，塩素または臭素原子があげられる。 R5 aＸ−基のＸにおける低級アルコキシカルボ
ニル置換アルキレン基の低級アルコキシカルボニ
ル基は、メトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル，プロポキシカルボニル，イソプロポキシカル
ボニル，ブトキシカルボニルまたはtert−ブトキ
シカルボニルがあげられる。 R5 aＸ−基のＸにおけるアルキレン基は、例え
ばエチレン，プロピレンまたはブチレンがあげら
れる。 R5 aＸ−基のR5 aにおける低級アルキル置換アミ
ノ基は、例えばメチルアミノ，エチルアミノ，プ
ロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミ
ノ，イソブチルアミノ，またはtert−ブチルアミ
ノがあげられる。 R5 bＹ−基のＹにおける低級アルキル基で置換
されていてもよい窒素原子、硫黄原子またはスル
フイニル基を介在しているアルキレン基は、 例えば−CH2OCH2CH2−，−
CH2CH2OCH2CH2−， −CH2NHCH2CH2−，−CH2N（CH3）CH2CH2
−， −CH2CH2NHCH2CH2−，−CH（CH3）
CH2NHCH2CH2−， −CH2S（Ｏ）oCH2CH2−または−CH（CH3）Ｓ
（Ｏ）oCH2CH2− （式中、ｎは０，１または２を示す。）があげ
られる。 R5 bＹ−基のR5 bにおける低級アルキル置換アミ
ノ基は、前述したR5 aにおける低級アルキル置換
アミノ基と同意義を示す。 R5 cＺ−基のＺにおける低級アルキレン基は、
例えばメチレン，エチレンまたはプロピレンがあ
げられる。 R5 cＺ−基のR5 cにおける環内に窒素原子または
カルボニル基を介在してもよい全体として３員環
乃至８員環を形成する環状アミン残基は、例えば
アジリジン，アゼチジン，ピロリジン，ピペラジ
ン，ヘキサヒドロアゼピン，オクタヒドロアゾシ
ン，イミダゾリジン，ピペラジン，ヘキサヒドロ
ジアゼピン，アゼチジノン，ピロリドン，ピペリ
ドン，ヘキサヒドロアゼピノン，イミダゾリド
ン，ピペラジノンまたはヘキサヒドロジアゼピノ
ンがあげられる。 R5 cの３員環乃至８員環を形成する環状アミン
残基の窒素原子の置換基である低級アルキル置換
アミノアルキレン基における低級アルキル置換ア
ミノ基は、前述したR5 aにおける低級アルキル置
換アミノ基と同意義を示し、そのアルキレン基お
よびアミノアルキレン基のアルキレン基は、例え
ばエチレンまたはプロピレンがあげられる。 R5cの３員環乃至８員環を形成する環状アミン
残基の窒素原子の置換基であるR7N＝CR8−基に
おけるR7およびR8の低級アルキル基は、例えば
メチル，エチル，プロピル，またはイソプロピル
があげられる。 R3のカルボキシル基の保護基は、例えばメチ
ル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―
ブチル、イソブチル、tert−ブチルのような直鎖
状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基；例えば２
−ヨードエチル、２，２−ジブロモエチル、２，
２，２−トリクロロエチルのようなハロゲノ低級
アルキル基；例えばメトキシメチル、エトキシメ
チル、ｎ―プロポキシメチル、イソプロポキシメ
チル、ｎ―ブトキシメチル、イソブトキシメチル
のような低級アルコキシメチル基；例えばアセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ―ブ
チリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族
アシルオキシメチル基；例えば１―メトキシカル
ボニルオキシエチル、１―エトキシカルボニルオ
キシエチル、１−ｎ−プロポキシカルボニルオキ
シエチル、１―イソプロポキシカルボニルオキシ
エチル、１−ｎ−ブトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−イソブトキシカルボニルオキシエチルの
ような１−低級アルコキシカルボニルオキシエチ
ル基；例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのよう
なアラルキル基；ベンズヒドリル基またはフタリ
ジル基があげられる。 さらに、前記一般式(1)における特に好適な化合
物としては、R1が水素原子、α−ヒドロキシエ
チル、α−アセトキシエチル、α−プロピオニル
オキシエチル、α−ｎ−ブチリルオキシエチルの
ようなα位が水酸基または低級脂肪族アシルオキ
シ基で置換されたエチル基、１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル、１−アセトキシ−１−メチルエ
チル、１−プロピオニルオキシ−１−メチルエチ
ル、１−ｎ−ブチリルオキシ−１−メチルエチル
のようなα位が水酸基、若しくは低級脂肪族アシ
ルオキシ基で置換されたイソプロピル基であり、
R2がR5 a−Ｘ−基〔式中、Ｘは水酸基、水酸基で
置換されたメチル基，例えばメトキシ、エトキシ
のような低級アルコキシ基，例えば弗素、塩素の
ようなハロゲン原子で置換されたメチル基，シア
ノ基、アミノ基で置換されたメチル基，カルボキ
シル基または例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルのような低級アルコキシカルボニル
基で置換されたエチレン、プロピレンのような低
級アルキレン基を示し、R5 aはアミノ基、例えば
メチルアミノ、エチルアミノのような低級アルキ
ルアミノ基を示す。〕、R5 b−Ｙ−基〔式中、Ｙは
例えば−CH2OCH2CH2−，−CH2CH2OCH2CH2
−，−CH2NHCH2CH2−，
【式】− CH2CH2NHCH2CH2−，
【式】
【式】若しくは
【式】基 （式中、ｎは０，１または２を示す。）のよう
な酸素原子、低級アルキル基で置換されていても
よい窒素原子、硫黄原子もしくはスルフイニル基
を介している低級アルキレン基を示し、R5 bはア
ミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノのよ
うな低級アルキルアミノ基を示す。〕、またはR5 c
−Ｚ−基〔式中、Ｚは単結合または例えばメチレ
ン、エチレン、プロピレンのような低級アルキレ
ン基を示し、R5 cは例えばアジリジン、アゼチジ
ン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、イミダ
ゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピ
ン、ヘキサヒドロアゼチジノン、ピロリドン、ヘ
キサヒドロアゼピノン、イミダゾリドン、ピペラ
ジノン、ヘキサヒドロジアゼピノンのような環内
に窒素原子若しくはカルボニル基を介してもよい
全体として３員環乃至７員環を形成する環状アミ
ンの残基を表わし、さらに窒素原子はアミノ基若
しくは例えばメチルアミノ、エチルアミノのよう
な低級アルキルアミノ基で置換されたエチレン、
プロピレンのような低級アルキレン基または
【式】基 （式中、R7およびR8は同一または異なつて水
素原子または例えばメチル、エチルのような低級
アルキル基を示す。）で置換されていてもよい。〕
であり、R3は水素原子またはピバロイルオキシ
メチル基である化合物をあげることができる。 なお、前記一般式(1)を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。しかしながら、好適
には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配位す
なわちＲ配位を有する化合物を選択することがで
きる。 また、前記一般式(1)において、R3が水素原子
であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩
あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチル
アンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことができるが、好適にはナトリウム塩およびカ
リウム塩である。 本発明の前記一般式(1)を有する化合物は、ペニ
シリン環の２位と３位の間に二重結合が存在する
ペネム誘導体に属し、その２位に各種置換メルカ
プト基を有する新規な化合物の一群であり、これ
らの化合物は優れた抗菌活性を表わし医薬として
有用な化合物であるか、あるいはそれらの活性を
表わす化合物の重要合成中間体である。 本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物があ
げられる。 (1) ２−〔３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しく
はカリウム塩 (2) ２−（２−アミノ−１−ヒドロキシメチルエ
チルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若
しくはカリウム塩 (3) ２−（３−アミノ−２−メトキシプロピルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム―３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩 (4) ２−（２−アミノ−１−シアノエチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸 (5) ２−（２−アミノ−１−シアノメチルエチル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しく
はカリウム塩 (6) ２−（２−アミノ−１−フルオロメチルエチ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若し
くはカリウム塩 (7) ２−（２−アミノ−１−クロロメチルエチル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しく
はカリウム塩 (8) ２−（２−アミノ−１−トリフルオロメチル
エチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペ
ネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩
若しくはカリウム塩 (9) ２−（２−アミノ−１−フルオロメチルエチ
ルチオ）ペネム−３−カルボン酸およびそのナ
トリウム塩若しくはカリウム塩 (10) ２−（２−アミノ−１−ジフルオロメチルエ
チルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若
しくはカリウム塩 (11) ２−（２−アミノ−２−メトキシカルボニル
エチルチオ）ペネム−３−カルボン酸 (12) ２−（２−アミノ―２−カルボキシルエチル
チオ）ペネム−３−カルボン酸およびそのナト
リウム塩若しくはカリウム塩 (13) ２−〔（２−アミノエチルチオ）メチルチ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩 (14) ２−〔（２−アミノエチルスルフイニル）メ
チルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若
しくはカリウム塩 (15) ２−〔１−（２−アミノエチルチオ）エチル
チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しく
はカリウム塩 (16) ２−〔１−（２−アミノエチルスルフイニ
ル）エチルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩 (17) ２−〔２−（２−アミノエトキシ）エチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩 (18) ２−〔２−（２−アミノエチルアミノ）エチ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若し
くはカリウム塩 (19) ２−〔１−メチル−２−（２−アミノエトキ
シ）エチルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩 (20) ２−〔１−メチル−２−（２−アミノエチル
アミノ）エチルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ペネム−３−カルボン酸 (21) ２−（アジリジン−２−イルメチルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩およびカリウ
ム塩 (22) ２−（アゼチジン−２−イルメチルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリ
ウム塩 (23) ２−（ピロリジン−２−イルメチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム
塩若しくはカリウム塩 (24) ２−（ピペリジン−２−イルメチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム
塩若しくはカリウム塩 (25) ２−（アゼチジン−３−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム
塩 (26) ２−（２−オキソアゼチジン−３−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩 (27) ２−（２−オキソアゼチジン−４−イルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩 (28) ２−〔１−（２−アミノエチル）−２−オキ
ソアゼチジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸および
そのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (29) ２−〔１−（２−アミノエチル）−２−オキ
ソアゼチジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸および
そのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (30) ２−（ピロリジン−３−イルチオ）ペネム
−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若し
くはカリウム塩 (31) ２−（ピロリジン−３−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム
塩 (32) ２−（２−オキソピロリジン−３−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩 (33) ２−〔１−（２−アミノエチル）ピロリジン
−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩 (34) ２−〔１−（２−アミノエチル）−２−オキ
ソピロリジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸および
そのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (35) ２−（ピペリジン−３−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム
塩 (36) ２−（ピペリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム
塩 (37) ２−〔１−（２−アミノエチルピペリジン−
４−イルチオ）〕−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム
塩若しくはカリウム塩 (38) ２−（２−ピペラジン−１−イルエチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくは
カリウム塩 (39) ２−（２−メチルアミノ−１−トリフルオ
ロメチルエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナト
リウム塩若しくはカリウム塩 (40) ２−〔１−（２−エチルアミノエチルアゼチ
ジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナト
リウム塩若しくはカリウム塩 (41) ２−（ピロリジン−３−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル (42) ２−（アゼチジン−３−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル (43) ２−（ピロリジン−３−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ペネム
−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若し
くはカリウム塩 (44) ２−（アゼチジン−３−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ペネム
−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若し
くはカリウム塩 (45) ２−（ピロリジン−３−イルチオ）−６−メ
トキシペネム−３−カルボン酸およびそのナト
リウム塩若しくはカリウム塩 (46) ２−（アゼチジン−３−イルチオ）−６−エ
チルペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩 (47) ２−（Ｎ−ホルムイミドイルビロリジン−
３−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸 (48) ２−（Ｎ−ホルムイミドイルアゼチジン−
３−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸 (49) ２−（Ｎ−アセトイミドイルピロリジン−
３−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸 (50) ２−（Ｎ−アセトイミドイルアゼチジン−
３−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸 本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、（5R，6S）配位および（5R，
6R）配位を有する化合物並びに６位置換基のα
位に水酸基、アセトキシ基、アミノ基、アセトア
ミド基のような置換分を有する場合にはその配位
がＲ配位である化合物をあげることができる。 本発明による新規化合物(1)は以下に示す方法に
よつて製造することができる。 上記式中、R1，R2およびR3は前述したものと
同意義を示し、R9は水素原子またはR11−Ａ−基
（式中、R11−Ａ−は１位にアシルオキシ基、ア
ルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニル
オキシ基またはトリアルキルシリルオキシ基を有
するアルキレン基を示す。）を表わし、R10はカ
ルボキシル基の保護基を表わし、R12 aはR13 a−Xa
−基（式中、Xaは保護されていてもよい水酸基、
保護されていてもよい水酸基で置換されたメチル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換され
たメチル基、シアノ基または保護されたアミノ基
で置換されたメチル基、保護されたカルボキシル
基または低級アルコキシカルボニル基で置換され
たアルキレン基を示し、R13 aは保護されたアミノ
基または保護された低級アルキル置換アミノ基を
示す。）、R13 b−Y′−基（式中、Y′は保護された窒
素原子、硫黄原子またはスルフイニル基を介して
いるアルキレン基を示し、R13 bは保護されたアミ
ノ基または保護された低級アルキル置換アミノ基
を示す。）またはR13 c−Ｚ−基（式中、Ｚは単結
合または低級アルキレン基を示し、R13 cは環内に
保護されたアミノ基またはカルボニル基を介して
もよい全体として３員環乃至８員環を形成する環
状アミン残基で、その中の窒素原子は保護された
アミノアルキレン基または保護された低級アルキ
ル置換アミノアルキレン基で置換されていてもよ
い。）を表わし、R12 bはR13 a−Xb−基（式中、Xb
は保護された水酸基、保護された水酸基で置換さ
れたメチル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
で置換されたメチル基、シアノ基、保護されたア
ミノ基で置換されたメチル基、保護されたカルボ
キシル基または低級アルコキシカルボニル基で置
換されたアルキレン基を示し、R13 bは前述したも
のと同意義を示す。）、R13 b−Y′−基（R13 bおよび
Y′は前述したものと同意義を示す。）またはR13 c
−Ｚ−基（R13 cおよびＺは前述したものと同意義
を示す。）を表わし、R14は低級アルキル基を表
わし、Ｌはハロゲン原子、アルキルスルホニルオ
キシ基、トリハロゲノアルキルスルホニルオキシ
基またはアリールスルホニルオキシ基を表わし、
Ｖはアシルオキシ基、アルキルスルホニル基また
はアリールスルホニル基を表わし、Ｗはハロゲン
原子を表わし、Ｍはアルカリ金属原子を表わし、
Ｐは三置換ホスホニオ基または陽イオンを伴つた
ジエステル化ホスホノ基を表わす。 Ａ法は一般式(2)を有する化合物に一般式(4)を有
するアルキル化剤を反応させて一般式(3)を有する
ペネム−３−カルボン酸誘導体を製造し、次いで
所望に応じて得られた化合物をカルボキシル基の
保護基R10の除去反応並びにR9およびR12 aに含ま
れるそれぞれ対応する保護基を除去して水酸基お
よびアミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を復
元する反応に付し、さらに得られた化合物の２位
置換基R12 aに含まれる
【式】基を式
【式】 （式中、R6，R7およびR8は前述したものと同
意義を示す。） に変換する反応に適宜組合せて付して、一般式(1)
を有する本発明の目的化合物を製造する反応であ
る。 本発明のＡ法を実施するに当つて、前記一般式
(2)を有する化合物を前記一般式(4)を有するアルキ
ル化剤と反応させて前記一般式(3)を有する化合物
を製造する反応は不活性溶剤中塩基共存下で好適
に行なわれる。使用される溶剤としては本反応に
関与しなければ特に限定はなく、例えばクロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンのような
ハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、アセ
トニトリルのようなニトリル類、ギ酸エチル、酢
酸エチルのようなエステルル類、例えばメタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドのようなアミド類、ジメチルスルホキサイ
ド、ニトロメタンまたはこれらの有機溶剤との混
合溶剤若しくは水との混合溶剤があげられる。ま
た、使用される塩基としては化合物の他の部分、
特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれ
ば特に限定はないが、好適には酸結合剤であるト
リエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、
ジメチルアニリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カル
シウム等のアルカリ金属重炭酸塩若しくは炭酸塩
あるいは水素化ナトリウム、水素化カリウムのよ
うなアルカリ金属水素化物等があげられる。 反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行うのが望ましく、通常
は−10℃乃至100℃位で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、原料化合物の種類によつて異なる
が数分乃至100時間である。 反応終了後、本反応の目的化合物(3)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶
剤を留去することによつて得られる。得られた目
的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈
澱またはクロマトグラフイーなどによつて更に精
製することができる。 ここで得られる化合物(3)が5S配位の異性体で
ある場合には、これを例えばトルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのような有機溶剤中で加熱することによつて、
容易に5R配位の異性体に変換することができる。 次いで、得られた化合物(3)は必要に応じて常法
に従つてカルボキシル基の保護基R10の除去処理
を行つて、カルボン酸誘導体に変換することがで
きる。保護基の除去はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法に
よつて除去される。好適には反応は前記一般式(3)
を有する化合物のうちの置換基R10がハロゲノア
ルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基など
の還元処理によつて除去し得る保護基である化合
物を還元剤と接触させることによつて達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキ
シル基の保護基が例えば２，２−ジブロモエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が
好適であり、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニト
ロベンジルのようなアラルキル基またはベンズヒ
ドリル基である場合には水素およびパラジウム−
炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウム
若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化
物が好適である。反応は溶剤の存在下で行なわ
れ、使用される溶剤としては本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のよ
うな脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合
溶剤が好適である。反応温度は通常は０℃乃至室
温付近であり、反応時間は原料化合物および還元
剤の種類によつて異なるが、通常は５分間乃至12
時間である。 反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 また、化合物(3)において置換基R9および／ま
たはR12 aがアシルオキシ基、トリアルキルシリル
オキシ基、アシルアミノ基、アラルキルアミノ
基、アルコキシカルボニル基またはアラルキルオ
キシカルボニル基を有する時には所望に応じて、
以下に記載するように常法に従つてそれぞれの保
護基を除去して対応する水酸基、アミノ基または
カルボキシル基である化合物に変換し、さらにこ
のようにして得られた化合物を上述したカルボキ
シル基の保護基R10の除去反応に付することがで
きる。すなわち、前記一般式(1)を有する化合物の
うち、置換基R1および／またはR2 aが水酸基を有
する化合物を製造する反応は、一般式(3)を有する
化合物のうちのR9および／またはR12 aがアシルオ
キシ基あるいはトリアルキルシリルオキシ基を有
する化合物より水酸基のアシルあるいはトリアル
キルシリル保護基を除去することによつて達成さ
れる。R9および／またはR12 aがアセトキシのよう
な低級脂肪族アシルオキシ基を有する場合には、
反応は相当する化合物(3)を水性溶剤の存在下で塩
基で処理することにより実施することができる。
使用される溶剤としては通常の加水分解反応に使
用される溶剤であれば特に限定はないが、水ある
いは水とメタノール、エタノール、ｎ−パロパノ
ールのようなアルコール類若しくはテトヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテ類などの有機溶
剤との混合溶剤が好適である。また、使用される
塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタ
ム環に影響を与えないものであれば特に限定はな
いが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれる。
反応温度は特に限定はないが、副反応を抑制する
ために０℃乃至室温付近が好適である。反応に要
する時間は原料化合物の種類および反応温度など
によつて異なるが、通常は１乃至６時間である。 さらに上記の置換基R9および／またはR12 aがベ
ンジルオキシカルボニルオキシあるいはｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシのようなアラ
ルキルオキシカルボニルオキシ基を有する場合に
は、反応は相当する化合物(3)を還元剤と接触させ
ることによつて実施することができる。本反応に
使用される還元剤の種類および反応条件は前述し
たカルボキシル基の保護基R10であるアラルキル
基を除去する場合と同様であり、従つてカルボキ
シル基の保護基R10も同時に除去することができ
る。なお、本還元反応によつて、前記一般式(3)を
有する化合物のうちの置換基R9およびR12 aがアミ
ノ基の保護基であるベンジルオキシカルボニル若
しくはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのよ
うなアラルキルオキシカルボニル基あるいはジフ
エニルメチルのようなアラルキル基を有する化合
物よりこれらの保護基を除去して相当するアミノ
化合物に変換することができる。 また、上記の置換基R9および／またはR12 aが
tert−ブチルジメチルシリルオキシのようなトリ
低級アルキルシリルオキシ基を有する場合には、
反応は相当する化合物(3)をフツ化テトラブチルア
ンモニウムで処理することにより実施することが
できる。使用される溶剤としては特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類が好適である。反応は室温付近において
10乃至18時間処理することによつて好適に行なわ
れる。 また、前記一般式(3)を有する化合物のうちの置
換基R9および／またはR12 aがアミノ基の保護基で
あるトリフルオロアセチルあるいはトリクロロア
セチルのようなハロゲノアセチル基を有する場合
には、その除去反応は相当する化合物(3)を水性溶
剤の存在下で塩基で処理することにより実施する
ことができる。本反応に使用される塩基の種類お
よび反応条件は前述した置換基R9および／また
はR12 aにおける水酸基の低級脂肪族アシル保護基
を除去する場合と同様である。 前記一般式(1)を有する化合物のうち、置換基
R2が
【式】基 （式中、R7およびR8は前述したものと同意義を
示す。）を 表わす化合物を製造する反応は前述した反応に
よつて得られる一般式(1)を有する化合物のうち、
少なくとも１個の水素原子を有するアミノ化合物
を一般式 （式中、R7およびR8は前述したものと同意義
を示し、R15はメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピルのようなアルキル基を示す。）を有
するイミドエステルと接触させることによつて達
成される。反応に使用される溶剤としては特に限
定はないが、PH８付近に保たれたリン酸緩衝液の
使用が好適である。反応温度は０℃乃至室温付近
の比較的低温が望ましく、反応時間は通常10分間
乃至２時間である。 以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的
化合物は常法に従つて反応混合物から採取され、
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイーなど
によつてさらに精製すことができる。 Ｂ法は一般式(2)を有する化合物にトリフエニル
ホスフインの存在下、一般式(6)を有するヒドロキ
シ化合物および一般式(7)を有するアゾジカルボン
酸ジエステルを反応させて一般式(3)を有するペネ
ム−３−カルボン酸誘導体を製造し、次いで前述
したＡ法と同様にして所望に応じて得られた化合
物をカルボキシル基の保護基R10の除去反応並び
にR9およびR12 bに含まれるそれぞれ対応する保護
基を除去して水酸基、カルボキシル基およびアミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、環状アミノ基若し
くはアルキレン基に介在する二級アミノ基を復元
する反応に付し、さらに得られた化合物の
【式】基を式
【式】 （式中、R7およびR8は前述したものと同意義
を示す。） に変換する反応に適宜組合せて付して、一般式(1)
を有する本発明の化合物を製造する反応である。 本発明のＢ法を実施するに当つて、前記一般式
(2)を有する化合物をトリフエニルホスフインおよ
び一般式(7)を有するアゾジカルボン酸ジエステル
の存在下、一般式(6)を有するヒドロキシ化合物と
反応させて前記一般式(5)を有する化合物を製造す
る反応は不活性溶剤中で行なわれる。使用される
溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定は
なく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエ
ンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン
化炭化水素類、ヘキサメチルホスホルアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド
類、ピリジンまたはこれらの有機溶剤の混合溶剤
があげられる。 反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行うのが望ましく、通常
は−20℃乃至室温付近で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、原料化合物の種類によつて異なる
が数分乃至100時間である。 反応終了後、本反応の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶
剤を留去することによつて得られる。得られた目
的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈
澱またはクロマトグラフイーなどによつて更に精
製することができる。 次いで、得られた化合物(5)は必要に応じて前述
したＡ法と同様にして一般式(1)を有する化合物に
導くことができる。 Ｃ法は一般式(8)を有するアゼチジノ化合物を一
般式（13）を有するトリチオ炭酸モノエステルア
ルカリ金属塩と反応させて一般式(9)を有する化合
物を製造し、次いで得られた化合物に一般式
（14）を有するグリオキシル酸エステル誘導体を
反応させて一般式(10)を有する化合物を製造し、得
られた化合物をハロゲン化して一般式(11)を有する
ハロゲン化物を製造し、得られた化合物をホスフ
イン化合物若しくは亜リン酸エステル化合物およ
び塩基と反応させて一般式(12)を有するリン−イリ
ド化合物を製造し、さらに得られた化合物を加熱
して一般式(5)を有するペネム化合物を製造し、次
いで所望に応じて得られた化合物をカルボキシル
基の保護基R10の除去反応並びにR9およびR12 bに
含まれるそれぞれ対応する保護基を除去して水酸
基、カルボキシル基およびアミノ基、低級アルキ
ル置換アミノ基、環状アミノ基若しくはアルキレ
ン基に介在するアミノ基を復元する反応に付し、
さらに得られた化合物の２位置換基に含まれるア
ミノ基、低級アルキルアミノ基または環状アミノ
基
【式】を
【式】 （式中、R7およびR8は前述したものと同意義
を示す。） に変換する反応に適宜組合せて付することを特徴
とする一般式(1)を有する本発明の化合物を製造す
る反応である。 第一工程は一般式(9)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(8)を有する化合物を一般式（13）
を有するトリチオ炭酸エステル アルカリ金属塩
と反応させる工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、原料とし
て用いられる前記一般式（13）を有するトリチオ
炭酸エステル アルカリ金属塩は、常法に従つて
一般式 R12 bSH （式中、R12 bは前述したものと同意義を示す。）
を有するメルカプタン化合物、二硫化炭素および
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リ金属水酸化物若しくはナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドなど
のアルカリ金属アルコキシドを用いて生成させる
ことができる。 反応は前記一般式(8)を有する化合物を溶剤の存
在下で１乃至1.5モル量の上記のようにして得ら
れる前記一般式(13)を有する化合物と接触させる
ことによつて達成される。反応に使用される溶剤
としては本反応に関与しないものであれば特に限
定はないが、例えば水、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノールのようなアルコール類、ア
セトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの
ようなジアルキル脂肪酸アミド類並びにこれらの
有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温
度は特に限定はないが、通常０乃至50℃で好適に
行なわれる。反応に要する時間は主に原料化合物
の種類、反応温度などによつて異なるが、約10分
間乃至２時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(9)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に酢酸エチルのような水と混和しない有機溶剤
および水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄
し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を
留去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らぱ常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
てさらに精製することができる。 第２工程は一般式(10)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(9)を有する化合物に一般式(14)を
有するグリオキシル酸エステル誘導体を付加反応
させる工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(9)を有する化合物を溶剤の存在下で前記
一般式(14)を有する化合物と接触させることによ
つて達成される。反応に使用される溶剤としては
本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなジアルキル脂肪酸アミド類並び
にこれらの有機溶剤の混合溶剤が好適である。本
付加反応は塩基の存在下で促進されることがある
が、その目的のために使用される塩基としては、
例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジンのような有機塩基あるいはケイ
酸ナトリウムアルミニウム分子ふるいなどをあげ
ることができる。反応温度は特に限定はなく、通
常は室温乃至100℃付近であるが、上記の塩基を
使用する場合は室温付近で、使用しない場合には
溶剤の還流温度付近に加熱して行なうのが好適で
あり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふん
囲気中で行なうことができる。反応に要する時間
は主に原料化合物の種類、反応温度などによつて
異なるが、約１乃至６時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(10)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を必要ならば不溶物を別して後、水洗、乾燥
し溶剤および過剰の試薬を留去することによつて
得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法、例えば再結晶法、分取用薄層クロマト
グラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによ
つてさらに精製することができる。 第３工程は一般式(11)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(10)を有する化合物をハロゲン化す
る工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(10)を有する化合物を溶剤の存在下でハロ
ゲン化剤と接触させることによつて達成される。
反応に使用されるハロゲン化剤としては特に限定
はないが、塩化チオニル、臭化チオニルのような
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リンのようなオ
キシハロゲン化リン、五塩化リン、五臭化リンの
ようなハロゲン化リンまたはオキサリルクロリド
のようなオキサリルハライドが好適なものとして
あげることができる。本反応は塩基の存在下で好
適に実施されるが、その目的のために使用される
塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジンまたはルチジンのような
有機塩基が好適である。反応に使用される溶剤と
しては本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類が好適である。反応温度は特に限
定はないが、副反応を抑えるために比較的低温が
望ましく、−15℃乃至室温付近で行なうのが好適
であり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふ
ん囲気中で行なうことができる。反応に要する時
間は主に原料化合物の種類、反応温度などによつ
て異なるが、約10乃至30分間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(11)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より溶剤および過剰の試薬を留去することによ
つて得ることができる。通常、得られた目的化合
物はさらに精製することなしに次の工程の反応に
使用される。 なお、このようにして得られる目的化合物(11)に
おいて、置換基Ｗで表わされるハロゲン原子を公
知の方法によつて他のハロゲン原子に変換するこ
とができる。例えば相当する塩素化合物をエーテ
ルのような有機溶剤中で臭化リチウム、ヨウ化カ
リウムのような無機の臭化物塩またはヨウ化物塩
で処理することによつて、臭素化合物またはヨウ
素化合物にすることができる。 第４工程は一般式(12)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(11)を有する化合物をリン−イリド
化合物に変換する工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(11)を有する化合物を溶剤の存在下でホス
フイン化合物若しくは亜リン酸エステル化合物お
よび塩基と接触させることによつて達成される。
反応に使用されるホスフイン化合物としては、ト
リ−ｎ−ブチルホスフインのようなトリ低級アル
キルホスフインまたはトリフエニルホスフインの
ようなトリアリールホスフインなどがあげられ、
亜リン酸エステル化合物としては、亜リン酸トリ
エチルエステルのような亜リン酸トリ低級アルキ
ルエステルまたは亜リン酸ジメチルエステルナト
リウム塩のような亜リン酸ジ低級アルキルエステ
ルアルカリ金属塩などを好適な試薬としてあげる
ことができる。使用される塩基としては、ホスフ
イン化合物を用いる場合にはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６
−ルチジンのような有機塩基が好適であり、亜リ
ン酸エステル化合物を用いる場合には水素化ナト
リウムのようなアルカリ金属水素化物あるいはｎ
−ブチルリチウムのような低級アルキルリチウム
化合物が好適である。反応に使用される溶剤とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定は
ないが、例えばヘキサン、シクロヘキサンのよう
な脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン
のような芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなジアルキル脂
肪酸アミド類が好適である。反応温度は特に限定
はないが、通常30乃至100℃で行なうのが好適で
あり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふん
囲気中で行なうことができる。反応に要する時間
は主に原料化合物の種類、反応温度などによつて
異なるが、約１乃至50時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(12)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に酢酸エチルのような水と混和しない有機溶剤
および水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄
し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を
留去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 第５工程は一般式(5)を有するペネム−３−カル
ボン酸誘導体を製造する工程で、一般式(12)を有す
る化合物を加熱、閉環反応させる工程である。 本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(12)を有する化合物を溶剤の存在下または
不存在下で加熱することによつて達成される。反
応に使用される溶剤としては特に限定はないが、
ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類が好適
である。加熱反応温度には特に限定はないが、通
常は100乃至200℃で行なうのが好適であり、必要
ならば溶剤の存在下においては窒素、アルゴンの
ような不活性ガスのふん囲気中で、また溶剤の不
存在下においては減圧下の反応容器中で行なうこ
とができる。反応に要する時間は主に原料化合物
の種類、反応温度などによつて異なるが、約５乃
至12時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より減圧下で溶剤を留去して後、残留物に酢酸
エチル−ヘキサン混合溶剤を加えて析出物を別
し、液より溶剤を留去することによつて得るこ
とができる。 このようにして得られた化合物(5)は、必要なら
ば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フイー、カラムクロマトグラフイーなどによつて
さらに精製することができる。 第６工程は本発明の目的化合物である一般式(1)
を有するペネム−３−カルボン酸誘導体を製造す
る工程で、得られた化合物(5)は必要に応じて前述
したＡ法と同様にして一般式(1)を有する化合物に
導くことができる。 Ｄ法は一般式(15)を有する化合物を亜リン酸ト
リエステルあるいは亜リン酸トリアミドと処理し
て一般式(5)を有するペネム化合物を製造し、次い
で所望に応じて得られた化合物をカルボキシル基
の保護基R10の除去反応並びにR9およびR12 bに含
まれるそれぞれ対応する保護基を除去して水酸
基、カルボキシル基およびアミノ基、低級アルキ
ル置換アミノ基、環状アミノ基若しくはアルキレ
ン基に介在するアミノ基を復元する反応に付し、
さらに得られた化合物の２位置換基に含まれるア
ミノ基、低級アルキルアミノ基または環状アミノ
基
【式】を
【式】 （式中、R7よびR8は前述したものと同意義を
示す。） に変換する反応に適宜組合せて付することを特徴
とする一般式(1)を有する本発明の化合物を製造す
る反応である。 出発原料は一般式(15)を有する化合物であり、
一般式 （式中、R9およびR12 bは前述したものと同意義
を示す。） を有するアゼチジノン誘導体を溶剤中１乃至４当
量のトリエチルアミンのような有機塩基の存在
下、１乃至４当量の一般式 QCOCOOR10 （式中、Ｑは塩素原子または臭素原子のような
ハロゲン原子を示し、R10は前述したものと同意
義を示す。） を有するアルコキサリルハライドと反応せしめて
準備することができる。 本発明のＤ法を実施するに当つて、前記一般式
（１５）を有する化合物を一般式 (R16)3P (17) （式中、R16はアルコキシ基またはジアルキル
アミノ基を示す。） を有する亜リン酸トリメチル若しくは亜リン酸ト
リエチル等の亜リン酸エステルあるいはトリス
（ジメチルアミノ）フオスフイン等の亜リン酸ア
ミドと接触せしめることにより前記一般式(5)を有
する化合物を製造する反応は不活性溶剤中で行な
われる。 本反応を実施するにあたつて、使用される溶剤
としては本反応に関与しないものであれば特に限
定はないが、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢
酸エチルエステル、酢酸ブチルエステル等のエス
テル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化
水素、クロロホルム、メチレンクロリドのような
ハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドのようなジアルキル脂肪酸ア
ミド、アセトニトリルのようなニトリル類並びに
これらの有機溶剤の混合溶剤が好適である。反応
温度は特に限定はなく通常は室温乃至150℃付近
で行なうことができるが、好適には50゜乃至150℃
付近で加熱して行なう。反応に要する時間は主に
原料の種類および反応温度により異なるが、約５
時間乃至４日間である。 反応終了後、本工程の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される、例えば反応混合
物を必要ならば不溶物を別して後、水洗、乾燥
し溶剤および過剰の試薬を留去することによつて
得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法、例えば再結晶法、分取用薄層クロマト
グラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによ
つてさらに精製することができる。 本反応において原料化合物(15)を前記一般式(1
７）で表わされる亜リン酸トリアルキルあるいは亜
リン酸トリアミドと溶剤中で室温乃至90℃ぐらい
の比較的低温で接触せしめる場合、一般式 （式中、R9，R10，R12 bおよびR16は前述したも
のと同意義を示す。） で表わされるイリド化合物を得ることができる
が、これをそのまゝ精製することなく加熱処理し
て目的のペネム−３−カルボン酸誘導体(5)にみち
びく方法も含まれるものである。この場合の加熱
温度は100乃至150℃であり、反応時間は約４時間
乃至48時間である。 次いで得られた化合物(5)は必要に応じて前述し
たＡ法と同様にして一般式(1)を有する化合物に導
くことができる。 以上の製法で得られる化合物(3)および(5)におい
て、置換基Y′が硫黄原子である場合は常法に従
つて、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香
酸のような過酸により酸化して対応するスルフイ
ニル基またはスルホニル基を表わす化合物に変換
することができる。 本発明の前記一般式(1)を有するペネム−３−カ
ルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を表わすも
のであるかあるいはそれらの抗菌作用を表わす化
合物の重要合成中間体である。そのうちの抗菌作
用を表わす化合物についてその活性を寒天平板希
釈法により測定したところ、例えば黄色ブドウ状
球菌、枯草菌などのグラム陽性菌および大腸菌、
赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、緑膿菌などのグラム
陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対して活性を
示した。 従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、症状など並びに投与形態および投与
回数によつて異なるが、通常は成人に対して１日
約250乃至3000mgを１回または数回に分けて投与
する。 次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説
明する。 参考例 １ （5S，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−
イルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエチル（異性体ＡおよびＢ） トリフエニルホスフイン（518mg）のTHF溶液
（10ml）に氷冷窒素気流下、ジエチルアゾジカル
ボキシレート（311μl）を加え10分間撹拌する。
別にＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
３−ハイドロキシピロリジン（489mg）と（5S，
6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−２−チオキソペナム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（595mg）
のTHF溶液（10ml）を用意し、氷冷下、先の溶
液に滴下する。氷冷下0.5時間、室温で１時間撹
拌した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、ベンゼン−酢酸エチル（１：１）で溶出
する部分から目的化合物を得た。これを更に、ロ
ーバーカラム（メルク社製）を用い精製すると
（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出）
極性の小さい異性体Ａ（58mg）および、極性の大
きい異性体Ｂ（57mg）を得た。 異性体 〔Ａ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn， 0.11（6H，Ｓ），0.88（9H，Ｓ），1.41（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.90〜2.60（2H，ｍ），3.50
〜4.60（7H，ｍ），5.23（2H，Ｓ），5.16，5.46
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.2Hz），5.74（1H，ｄ，
Ｊ＝4.0Hz），7.52，8.23（4H，A2B2，Ｊ＝8.4
Hz），7.62，8.23（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz）。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1790，1705 異性体 〔Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn， 0.11（6H，Ｓ），0.85（9H，ｍ），1.41（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.90〜2.66（2H，ｍ），3.48
〜3.62（7H，ｍ），5.22（2H，Ｓ），5.17，5.44
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.5Hz），5.73（1H，ｄ，
Ｊ＝4.0Hz），7.51，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝8.4
Hz），7.60，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz）。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1790，1705 参考例 ２ （5R，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシピロリジン−３−イルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（異性体ＡおよびＢ） 異性体 〔Ａ〕 （5S，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル
チオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの異性体〔Ａ〕（159mg）のキシレン溶
液にハイドロキノン（1.7mg）を加え、窒素気流
下150℃の油浴上１時間加熱する。溶媒を留去し
た後、残渣をローバーカラムを用い精製すると
（ベンゼン−酢酸エチル＝６：１で溶出）、目的化
合物と原料が得られた。回収した原料を同様に加
熱すると更に目的化合物が得られた。全得量100
mg（収率62％） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.08（6H，Ｓ），0.84（9H，ｓ），1.28（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.88〜2.63（2H，ｍ），3.42
〜4.52（7H，ｍ），5.22，5.45（2H，AB−ｑ，
Ｊ＝13.5Hz），5.71（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
7.57，8.28（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz），7.68，
8.28（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1788，1720 異性体 〔Ｂ〕 （5S，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル
チオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの異性体〔Ｂ〕（170mg）を用い異性体
〔Ａ〕と同様に反応させると、目的物（118mg）が
得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.04（3H，Ｓ），0.07（3H，ｓ），0.83（9H，
ｓ），1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.84〜2.58
（2H，ｍ），3.44〜4.44（7H，ｍ），5.15，5.41
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.2Hz），5.21（2H，
ｓ），5.69（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.50，8.20
（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz），7.61，8.21（4H，
A2B2，Ｊ＝8.7Hz）。 参考例 ３ （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピロリジン−３−イルチオ）ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（異性体Ａ
およびＢ） 異性体 〔Ａ〕 （5R，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル
チオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの異性体〔Ａ〕（100mg）のテトラヒド
ロフラン溶液（1.5ml）に酢酸（74μl）とテトラ
ブチルアンモニウムフルオライド（135mg）を加
え、室温で24時間放置する。 酢酸エチルで反応液を希釈した後、飽和食塩
水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶剤
を留去して得られる残渣をローバーカラム（メル
ク社製）を用いて精製し、酢酸エチル−ベンゼン
（２：１）で溶出する部分から77mgの目的化合物
を得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppn： 1.37（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.87〜2.57（2H，
ｍ），3.42〜4.42（7H，ｍ），5.20，5.46（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝13.8Hz），5.23（2H，ｓ），5.72
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.54，8.24（4H，
A2B2，Ｊ＝8.4Hz），7.64，8.24（4H，A2B2，
Ｊ＝8.7Hz）。 異性体 〔Ｂ〕 （5R，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル
チオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの異性体〔Ｂ〕（118mg）を用い、異性
体〔Ａ〕と同様に反応処理を行うと、目的化合物
（69mg）が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppn： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.88〜2.68（2H，
ｍ），3.32〜4.46（7H，ｍ），5.34，5.56（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14.4Hz），5.32（2H，ｓ），5.93
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.73，8.29（4H，
A2B2，Ｊ＝9.0Hz），7.81，8.29（4H，A2B2，
Ｊ＝9.0Hz）。 赤外線スペクトル νKBr naxcm-1： 3440，1785，1705 実施例 １ （5R，6S，8R）−２−（ピロリジン−３−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸（異性体ＡおよびＢ） 異性体 〔Ａ〕 （5R，6S，8R）−２−（ヒドロキシエチル）−
２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピロリジン−３−イルチオ）ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異性体〔Ａ〕
（77mg）をテトラヒドロフラン（10mg）に溶かし、
リン酸緩衝液（PH＝7.1，10ml）、及び10％パラジ
ウム炭素（230mg）を加え、水素気流下、室温で
４時間撹拌する。触媒を去した後、酢酸エチル
で２回洗浄し、水層を約２mlにまで減圧下濃縮す
る。 これをダイアイオンHP−20AG（三菱化成工業
製）のカラムに付し、10％アセトン水で溶出され
る部分から目的化合物20mgを得た。 紫外線吸収スペクトル νH2O naxnm（ε）： 251（4838），322（6180） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3430，1780，1590 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.84〜2.74（2H，
ｍ），3.24〜4.40（7H，ｍ），5.74（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz）。 異性体 〔Ｂ〕 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピロリジン−３−イルチオ）ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの異性体
〔Ｂ〕（67mg）を用い、異性体〔Ａ〕と同様に反応
処理を行うと、目的化合物（21mg）が得られた。 紫外線吸収スペクトル νH2O naxnm（ε）： 257（4802），322（6112） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1778，1588 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.31（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.78〜2.74（2H，
ｍ），3.22〜4.40（7H，ｍ），5.73（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz）。 参考例 ４ ２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン−３−イルチオ）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル（異性体混合
物） トリフエニルホスフイン（393mg）、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（235μl）、Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−３−ハイドロキシピ
ロリジン（266mg）及び２−チオキソペナム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（338
mg）より参考例１と同様に反応処理し、目的化合
物（90mg）が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 1.96〜2.66（2H，ｍ），3.33〜4.16（7H，ｍ），
5.23，5.40（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.22
（2H，ｓ），5.75（1H，dd，Ｊ＝2.0，4.0Hz），
7.52，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz），7.63，
8.20（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1795，1705 実施例 ２ ２−（ピロリジン−３−イルチオ）ペネム−３
−カルボン酸（異性体混合物） ２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン−３−イルチオ）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（80mg）を用
い実施例１と同様の反応処理により、目的２合物
８mgが得られた。 紫外線吸収スペクトル νH2O naxnm（ε）： 249（4037），319（4948） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3440，1775，1620 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.84〜2.68（2H，ｍ），3.20〜4.24（7H，ｍ），
5.79（1H，dd，Ｊ＝2.0，4.0Hz） 参考例 ５ −２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−イルメチルチオ）ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（異
性体混合物） トリフエニルホスフイン（393mg）、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（235μl）、Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−ハイドロキシメ
チルピロリジン（280mg）及び２−チオキソペナ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（338mg）より参考例１と同様に反応処理し、目的
化合物（173mg）が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 1.69〜2.23（4H，ｍ），2.66〜4.43（7H，ｍ），
5.23，5.43（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.21
（2H，ｓ），5.66（1H，ｍ），7.53，8.19（4H，
A2B2，Ｊ＝9.0Hz），7.59，8.19（4H，A2B2，
Ｊ＝9.0Hz） 実施例 ３ ２−（ピロリジン−２−イルメチルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸（異性体混合物） ２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン−２−イルメチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（165
mg）を用い実施例１と同様の反応処理により、目
的化合物19mgが得られた。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3420，1775，1690 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.64〜2.50（4H，ｍ），2.88〜4.14（7H，ｍ），
5.78（1H，ｄ，Ｊ＝2.0，4.0Hz） 参考例 ６ （5S，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−ジフエニル
メチルアゼチジン−３−イルチオ）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル トリフエニルホスフイン（315mg）、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（189μl）、Ｎ−ジフエニル
メチル−３−ハイドロキシアゼチジン（250mg）
及び（8R，6S，5S）−６−（１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−チオキソペナ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（350mg）を用いて参考例１と同様に反応処理し、
目的化合物（94mg）が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.06（6H，ｓ），0.82（9H，ｓ），1.40（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.95〜3.35（2H，ｍ），3.45
〜4.55（5H，ｍ），4.41（1H，ｓ），5.22，5.44
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.64（1H，ｄ，
Ｊ＝4.0Hz），7.05〜7.61（10H，ｍ），7.63，
8.21（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1790，1695 参考例 ７ （5R，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−ジフエニル
メチルアゼチジン−３−イルチオ）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5S，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−ジフエニル
メチルアゼチジン−３−イルチオ）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（89mg）、
ハイドロキノン（0.9mg）を用いて参考例２と同
様に反応処理し、目的化合物（71mg）を得られ
た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl）3δppn： 0.07（6H，ｓ），0.85（9H，ｓ），1.26（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.92〜3.32（2H，ｍ），3.42
〜4.52（5H，ｍ），4.41（1H，ｓ），5.24，5.40
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.62（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），7.02〜7.62（10H，ｍ），7.63，
8.21（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 参考例 ８ （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（Ｎ−ジフエニルメチルアゼチジン−３
−イルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル （5R，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−ジフエニル
メチルアゼチジン−３−イルチオ）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（71mg）、
酢酸（56μl）及びテトラブチルアンモニウムフル
オライド（102mg）を用い参考例３と同様に反応
処理し、目的化合物（65mg）が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CD3COCD3）δppn： 1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.92〜3.26（2H，
ｍ），3.38〜4.46（5H，ｍ），4.50（1H，ｓ），
5.28，5.46（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.77
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.08〜7.60（10H，
ｍ），7.75，8.22（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3430，1788，1685 実施例 ４ （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（Ｎ−ジフエニルメチルアゼチジン−
３−イルチオ）ペネム−３−カルボン酸(A)及び
（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（アゼチジン−３−イルチオ）ペネム−
３−カルボン酸 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（Ｎ−ジフエニルメチルアゼチジン−３
−イルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（59mg）をテトラヒドロフラン
（７ml）に溶かし、水（７ml）及び10％パラジウ
ム炭素（180mg）を加え水素気流下、室温で３時
間撹拌する。反応混合物を実施例１と同様に処理
すると、目的化合物(A)（10mg）及び(B)が得られ
た。 化合物 (A) 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）： 253（6117），323（7724） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1768，1595 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.20（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.95〜3.18（2H，
ｍ），3.30〜4.12（5H，ｍ），5.34（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz） 化合物 (B) 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）： 247（4300），322（5500） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3400，1765，1595 参考例 ９ （3S，4R）−３−（（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−〔〔（Ｓ）−（Ｎ
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−３−イルチオ）チオカルボニル〕チオ〕
アゼチジン−２−オン （Ｓ）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−３−アセチルチオピロリジン（8.28ｇ）の
メタノール溶液（450ml）を−10℃に冷却し、こ
れにナトリウム（512mg）より調製したナトリウ
ムメトキサイドのメタノール溶液（40ml）を加え
る。−10゜〜−15℃で30分間撹拌ののち、二硫化炭
素2.13mlを加え５分間同温度で撹拌し、−20℃に
冷却する。 ３−（１−（Ｒ）−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジ
ノン（７ｇ）を加え一夜20℃で撹拌する。酢酸
（2.23ml）、飽和食塩水、酢酸エチルを加え、減圧
下メタノールを留去したのち、残留物を酢酸エチ
ルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥ののち、溶剤を減圧下留去
し、残留物をシリカゲルローバーカラムで分画精
製（展開溶剤：酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）
すると、目的化合物8.7ｇ（収率70％）が得られ
た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.08（6H，ｓ），0.88（9H，ｓ），1.22（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.5〜2.7（2H，ｍ），3.22
（1H，dd，Ｊ＝2.0，3.0Hz），3.33〜3.75（4H，
ｍ），3.75〜4.7（2H＋1H），5.23（2H，ｓ），
5.64（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），6.99（1H，ｓ），
7.49（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.17（2H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz） 参考例 10 ２−〔（3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（Ｓ）
−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピロリジン−３−イルチオ）チオカルボニル〕
チオ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕−２−
ハイドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル （3S，4R）−３−（（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４〔〔（Ｓ）−（Ｎ−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン−
３−イルチオ）チオカルボニル〕チオ〕アゼチジ
ン−２−オン（1.7ｇ），ｐ−ニトロベンジルグリ
オキシレート水和物（1.4ｇ）をベンゼン80ml中
で４時間加熱還流する。反応終了後、溶剤を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ジクロロメタン−酢酸エチル（９：
１）の混合溶剤で溶出すると、目的化合物（1.6
ｇ）が黄色油状物として得られた。（水酸基の配
位の異性体混合物） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.08（3H，ｓ），0.18（3H，ｓ），0.87（9H，
ｓ），1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.85〜2.8
（2H，ｍ），3.2〜4.7（8H，ｍ），5.20（4H，
ｓ），5.2〜5.5（1H），6.18（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），7.53（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），8.20（2H，
ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 参考例 11 ２−〔（3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（Ｓ）
−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピロリジン−３−イルチオ）チオカルボニル〕
チオ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕−２−
（トリフエニルホスホラニリデン）酢酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル ２−〔（3S，4R）−３−（（Ｒ）−１−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−４−〔〔（Ｓ）−
（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロ
リジン−３−イルチオ）チオカルボニル〕チオ〕
−２−オキソ−１−アゼチジニル〕−２−ハイド
ロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（763mg）
をテトラヒドロフラン12mlにとかし、−15℃で２，
６−ルチジン（113mg）次いで、塩化チオニル
（119mg）を加え、同温度で20分間撹拌する。さら
に２，６−ルチジン（205mg）及びトリフエニル
ホスフイン（502mg）を加え、窒素気流下、40時
間おだやかに加熱還流する。反応終了後、酢酸エ
チルを加えて水洗したのち、溶剤を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）混合溶剤で
溶出すると、目的化合物（501mg）が得られた。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1710，1760 参考例 12 （5R，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（（Ｓ）−Ｎ−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン
−３−イルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル及びその（5S）異性
体 ２−〔（3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔（Ｓ）−
（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピロ
リジン−３−イルチオ）チオカルボニル〕チオ〕
−２−オキソ−１−アゼチジニル〕−２−（トリフ
エニルホスホラニリデン）酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（210mg）、ハイドロキノン（３mg）の
キシレン（15ml）溶液を10時間窒素気流下125〜
130℃に加熱する。反応終了後、減圧下溶剤を留
去し、残留物をシリカゲルローバーカラムに付し
ベンゼン−酢酸エチル（５：１）混合溶剤で溶出
すると、目的化合物（5R）異性体（参考例２に
おける異性体〔Ｂ〕に相当）（101mg）及び（5S）
異性体（参考例１における異性体〔Ａ〕に相当）
（32mg）が得られた。 なお、以上の参考例９乃至12と同様にして、
（Ｒ）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−３−アセチルチオピロリジンを原料として使用
して（5R，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−（（Ｒ）−Ｎ−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジン−
３−イルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルおよびその（5S）−異性体が
得られた。 参考例 13 （5S，6S，8R）−２−〔２−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチルチオメチル
チオ〕−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル ２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）エタンチオール（521mg）をジクロロメタ
ン（10ml）に溶かし、これにパラホルムアルデヒ
ド（61.1mg）と無水硫酸ナトリウム（約１ｇ）を
加え、０℃にて撹拌しながら乾燥塩化水素を３時
間通ずる。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エ
チルを加え過した後溶媒を留去すると、粗製の
２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エタンスルフエニルクロリドが得られる。か
くして得られるスルフエニルクロリドをジクロロ
メタン（10ml）に溶かしその中の３mlを取り、こ
れを（5S，6S，8R）−６−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−チオキソペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（166mg）とトリエチルアミン（308mg）のジクロ
ロメタン（５ml）溶液に室温にて撹拌しながら加
える。混合液を30分間撹拌した後溶媒を留去して
得られる残渣を酢酸エチルに取り水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を
分取用薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：シク
ロヘキサン−酢酸エチル＝２：１）により精製す
ると、160mgの目的化合物が泡状物として得られ
た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.15（6H，ｓ），0.89（9H，ｓ），1.42（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.87（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），
3.44（2H，td，Ｊ＝6.06.0Hz），3.87（1H，dd，
Ｊ＝4.0，10.0Hz），4.0〜4.5（1H，ｍ），4.09
（2H，ｓ），5.16（2H，ｓ），5.14，5.38（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝13.5Hz），5.68（1H，ｄ，Ｊ＝
4.0Hz），8.11，7.54（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz），
8.11，7.42（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）， 参考例 14 （5R，6S，8R）−２−〔２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチルチオメチ
ルチオ〕−６−（１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル 参考例２と同様にして（5S，6S，8R）−２−
〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ〕−６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（160mg）から、目
的化合物（113mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.04（3H，ｓ），0.07（3H，ｓ），0.83（6H，
ｓ），1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.86（2H，
ｔ，Ｊ＝6.0Hz）3.44（2H，td，Ｊ＝6.0，6.0
Hz），3.73（1H，dd，Ｊ＝4.0，1.5Hz），4.04
（2H，ｓ），5.18（2H，ｓ），5.19，5.38（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.66（1H，ｄ，Ｊ＝
1.5Hz），7.45，8.17（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz），
7.59，8.17（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 参考例 15 （5R，6S，8R）−２−〔２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチルチオメチ
ルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例３と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオメチルチオ〕−６−（１−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（105mg）
から、目的化合物（71mg）が結晶として得られ
た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3430，1780，1700 核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppn： 1.28（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.89（3H，ｔ，
Ｊ＝6.0Hz），3.42（3H，td，Ｊ＝6.0，6.0Hz），
3.87（1H，dd，Ｊ＝7.0，1.5Hz），3.9〜4.4
（1H，ｍ），4.28（2H，ｓ），5.22（2H，ｓ），
5.30，5.50（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.82
（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.62，8.24（4H，
A2B2，Ｊ＝8.5Hz），7.76，8.24（4H，A2B2，
Ｊ＝8.5Hz） 実施例 ５ （5R，6S，8R）−２−（２−アミノエチルチオ
メチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペ
ネム−３−カルボン酸 実施例１と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオメチルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（69mg）から、目的化合物（16.5
mg）が粉末として得られた。 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）： 323.9（6290），254.4（4960） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3430，1770，1580 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.03（2H，ｔ，
Ｊ＝6.0Hz），3.28（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），3.93
（1H，dd，Ｊ＝6.0，1.5Hz），4.15（2H，ｓ），
4.1〜4.4（1H），5.71（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 参考例 16 （5R，6S，8R）−２−〔２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチルスルフイ
ニルメチルチオ〕−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5R，6S，8R）−２−〔２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチルチオメチル
チオ〕−６（１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（103mg）のクロロホルム（３ml）
溶液を−20℃に冷却し、この溶液にｍ−クロロ過
安息香酸（純度85％，27.4mg）のクロロホルム
（2.7ml）溶液を撹拌下に加える。同温度にて2.5
時間撹拌した後、反応混合液を濃縮し次いでカラ
ムクロマトグラフイー（流出溶媒：酢酸エチル）
により精製すると、目的化合物（91mg）が粉末と
して得られた。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3430，1795，1720 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.04（3H，ｓ），0.08（3H，ｓ），1.25（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.10（2H，ｂ），3.5〜4.0
（1H，ｍ），5.17（2H，ｓ），5.17，5.37（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.69（1H，ｄ，Ｊ＝
1.5Hz），5.94（1H，ｂ），7.47，8.17（4H，
A2B2，Ｊ＝9.0Hz），7.63，8.17（4H，A2B2，
Ｊ＝9.0Hz） 参考例 17 （5R，6S，8R）−２−〔２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチルスルフイ
ニルメチルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル 参考例３と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エチルスルフイニルメチルチオ〕−６−（１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（89mg）から、目的化合物（58mg）結晶として得
られた。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3430，1780，1720 核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppn： 1.27（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.0〜4.8（8H，
ｍ），5.23（2H，ｓ），5.32，5.53（2H，AB−
ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.83（1H，ｄ，Ｊ＝1.5
Hz），7.63，8.22（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz），
7.77，8.22（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 実施例 ６ （5R，6S，8R）−２−（２−アミノエチルスル
フイニルメチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ペネム−３−カルボン酸 実施例１と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エチルスルフイニルメチルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（56mg）から、目的化合
物（16mg）を粉末として得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1770，1600 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.3〜3.7（4H，
ｍ），3.97（1H，dd，Ｊ＝6.0，1.5Hz），4.23
（1H，ｍ），5.73（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），
【式】の２個のプロトンは重水素交換のた め消失。 参考例 18 （5R，6S，8R）−２−〔２−メトキシ−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
プロピオチオ〕−６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例１と同様にして、（5R，6S，8R）−６−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−２−チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（86mg）と２−メトキシ−３
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノプ
ロピルアルコール（74mg）から、目的化合物（43
mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3470，1785，1723，1690 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.05（3H，ｓ），0.07（3H，ｓ），0.83（9H，
ｓ），1.24（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.95〜3.80
（5H，ｍ），3.42（3H，ｓ），3.71（1H，dd，
Ｊ＝5.0，1.5Hz），4.04〜4.45（1H，ｍ），
5.17，5.40（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.4Hz），5.19
（2H，ｓ），5.64（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）7.51，
8.20（4H，A2B2，Ｊ＝9.3Hz），7.62，8.20
（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz），7.51（1H，bs） 参考例 19 （5R，6S，8R）−２−〔２−メトキシ−３−
（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニルアミ
ノプロピルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル 参考例３と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔２−メトキシ−３−（ｐ−ニトロベンジル）オキ
シカルボニルアミノプロピルチオ〕−６−（１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（43mg）から、目的化合物（34mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppn： 1.28（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.42（3H，ｓ），
3.1〜3.7（5H，ｍ），3.82（1H，dd，Ｊ＝7.0，
2.0Hz），3.95〜4.30（1H，ｍ），5.22（2H，
ｓ），5.27，5.50（2H，AB−qJ＝14.4Hz），
5.78（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.648.23（4H，
A2B2，Ｊ＝8.1Hz），7.77，8.23（4H，A2B2，
Ｊ＝7.5Hz），7.35（1H，bs） 実施例 ７ （5R，6S，8R）−２−（２−メトキシ−３−ア
ミノプロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸 実施例１と同様にして（5R，6S，8R）−２−
〔２−メトキシ−３−（ｐ−ニトロベンジル）オキ
シカルボニルアミノプロピルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（34mg）から、目的化合物
（10mg）が得られた。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1770，1580 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.52（3H，ｓ），
5.70（1H，ｄ） 参考例 20 （5R，6S，8R）−２−〔２−ヒドロキシ−３−
（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニルアミ
ノプロピルチオ〕−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例13と同様にして、（5S，6S）−６−〔（Ｒ）
−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−２−チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（496mg）をトリエチル
アミン（139μl）の存在下、ニトロメタン（５ml）
中、１−ヨードエチル−２−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノエチルアルコール（570
mg）と3.5時間50℃に加熱反応すると、目的化合
物（173mg）が得られた。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3470，3400，1785，1720，1695 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.08（6H，ｓ），0.84（9H，ｓ），1.40（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.0〜3.5（5H，ｍ），3.87
（1H，dd，Ｊ＝10.0，4.0Hz），3.95（1H，
bs），4.05〜4.5（1H，ｍ），5.17（2H，ｓ），
5.16，5.43（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.5Hz），5.67
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），7.3〜7.6（1H，bs），
7.49，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝9.3Hz），7.60，
8.20（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 参考例 21 （5R，6S，8R）−２−〔２−ヒドロキシ−３−
（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニルアミ
ノプロピルチオ〕−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例２と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔２−ヒドロキシ−３−（ｐ−ニトロベンジル）オ
キシカルボニルアミノプロピルチオ〕−６−（１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（170mg）から、目的化合物（127mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.07（3H，ｓ），0.09（3H，ｓ），0.84（9H，
ｓ），1.27（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.01〜3.9
（6H，ｍ），4.05（1H，bs），4.0〜4.4（1H，
ｍ），5.21（2H，ｓ），5.21，5.41（2H，AB−
ｑ，Ｊ＝13.8Hz），5.68（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），7.6〜7.3（1H，ｍ），7.47，8.20（4H，
A2B2，Ｊ＝11.7Hz），7.63，8.20（4H，A2B2，
Ｊ＝8.7Hz） 参考例 22 （5R，6S，8R）−２−〔２−ヒドロキシ−３−
（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニルアミ
ノプロピルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル 参考例３と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔２−ヒドロキシ−３−（ｐ−ニトロベンジル）オ
キシカルボニルアミノプロピルチオ〕−６−（１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（127mg）から、目的化合物（100mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppn： 1.28（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.0〜4.3（7H，
ｍ），5.02（2H，ｓ），5.25，5.48（2H，AB−
ｑ，Ｊ＝14.7Hz），5.2〜5.5（2H，bs），5.74
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.20（1H，bs），
7.60，8.19（4H，A2B2，Ｊ＝8.4Hz），7.72，
8.18（4H，A2B2，Ｊ＝9.3Hz） 実施例 ８ （5R，6S，8R）−２−（２−ヒドロキシ−３−
アミノプロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ペネム−３−カルボン酸 実施例１と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔２−ヒドロキシ−３−（ｐ−ニトロベンジル）オ
キシカルボニルアミノプロピルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（100mg）から、目的化
合物（25mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1768，1570 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.8〜3.4（5H，
ｍ），3.91（1H，dd，Ｊ＝6.0，1.5Hz），4.05
〜4.30（1H，ｍ），5.69（1H，ｍ） 参考例 23 （5S，6S，8R）−２−〔２−〔４−（ｐ−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニルピペラジノ〕エチ
ルチオ〕−６−（１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル 参考例１と同様にして、（5R，6S，8R）−６−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−２−チオキソペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（200mg）と１−ヒドロキシ
エチル−４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピペラジン（187mg）から、目的化合物（103
mg）が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.08（6H，ｓ），0.85（9H，ｓ），1.38（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.25〜3.58（12H，ｍ），3.80
（1H，dd，Ｊ＝10.0，4.0Hz），4.1〜4.5（1H，
ｍ），5.17（2H，ｓ），5.18，5.42（2H，AB−
ｑ，Ｊ＝12.3Hz），5.65（1H，ｄ，Ｊ＝4.0
Hz），7.43，8.15（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz），
7.55，8.15（4H，A2B2，Ｊ＝9.3Hz） 参考例 24 （5R，6S，8R）−２−〔２−〔４−（ｐ−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニルピペラジノ〕エチ
ルチオ〕−６−（１−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベルエステル 参考例２と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔２−〔４−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルピペラジノ〕エチルチオ〕−６−（１−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（103
mg）から、目的化合物（55mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.12（6H，ｓ），0.90（9H，ｓ），1.32（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.2〜3.85（13H，ｍ），4.1〜
4.5（1H，ｍ），5.27（2H，ｓ），5.27，5.48
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.5Hz），5.72（1H，ｄ，
Ｊ＝1.5Hz），7.66，8.24（4H，A2B2，Ｊ＝8.7
Hz），7.54，8.24（4H，A2B2，Ｊ＝8.1Hz） 参考例 25 （5R，6S，8R）−２−〔２−〔４−（ｐ−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニルピペラジノ〕エチ
ルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例３と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔２−〔４−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルピペラジノ〕エチルチオ〕−６−（１−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（49
mg）から、目的化合物（29mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 1.34（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.34〜3.8（12H，
ｍ），3.93（1H，dd，Ｊ＝5.0，1.5Hz），4.1〜
4.4（1H，ｍ），5.33（2H，ｓ），5.35，5.57
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.4Hz），5.89（1H，ｄ，
Ｊ＝1.5Hz），7.85，8.30（4H，A2B2，Ｊ＝8.4
Hz），7.74，8.30（4H，A2B2，Ｊ＝8.4Hz） 実施例 ９ （5R，6S，8R）−２−（２−ピペラジノエチル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸 実施例１と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔２−〔４−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルピペラジノ〕エチルチオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（29mg）から、目的化合物（７
mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，2500，1768，1578 参考例 26 （5R，6S，8R）−２−〔Ｎ，N1−ビス（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−ア
ミノエチル）アミノエチルチオ〕−６−（１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル 参考例１と同様にして、（5S，6S，8R）−６−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−２−（チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（200mg）とＮ，N1−ビス
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（２−アミノエチル）アミノエタノール（280mg）
から、目的化合物（149mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.10（6H，ｓ），0.85（9H，ｓ），1.36（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.0〜3.8（8H，ｍ），3.88
（1H，dd，Ｊ＝10.0，4.0Hz），4.1〜4.5（1H，
ｍ），5.15（2H，ｓ），5.22（2H，ｓ），5.19，
5.46（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.8Hz），5.74（1H，
ｄ），6.79（1H，bs），7.49，8.20（4H，A2B2，
Ｊ＝8.7Hz），7.52，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝8.4
Hz），7.62，8.20（4H，A2B2，Ｊ＝8.1Hz） 参考例 27 （5R，6S，8R）−２−〔Ｎ，N1−ビス（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−ア
ミノエチル）アミノエチルチオ〕−６−（１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル 参考例２と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔Ｎ，N1−ビス（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（２−アミノエチル）アミノエチ
ル〕−６−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（149mg）から、目的化合物（55
mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.05（3H，ｓ），0.08（3H，ｓ），0.82（9H，
ｓ），1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.0〜3.80
（9H，ｍ），4.05〜4.45（1H，ｍ），5.16（2H，
ｓ），5.22（2H，ｓ），5.19，5.42（2H，AB−
ｑ，Ｊ＝13.2Hz），5.67（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），7.48，8.19（4H，A2B2，Ｊ＝9.3Hz），
7.51，8.19（4H，A2B2，Ｊ＝9.3Hz），7.63，
8.19（4H，A2B2，Ｊ＝9.3Hz） 参考例 28 （5R，6S，8R）−２−〔Ｎ，N1−ビス（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−ア
ミノエチル）アミノエチルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル 参考例３と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔Ｎ，N1−ビス（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（２−アミノエチル）アミノエチル
チオ〕−６−（１−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（55mg）から、目的化合物（44
mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 1.34（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.1〜3.8（9H，
ｍ），4.0〜4.4（1H，ｍ），5.14（2H，ｓ），
5.20（2H，ｓ），5.16，5.45（2H，AB−ｑ，
Ｊ＝13.2Hz），5.63（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.3
〜7.7（6H，ｍ），8.17（6H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 実施例 10 （5R，6S，8R）−２−〔２−（２−アミノエチ
ル）アミノエチルチオ〕−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−ペネム−３−カルボン酸 実施例１と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔Ｎ，N1−ビス（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（２−アミノエチル）アミノエチル
チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（44
mg）から、目的化合物（４mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1765，1690 参考例 29 （5R，6S，8R）−２−〔１−（２−（ｐ−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニルアミノエチル〕−
２−オキソアゼチジン−４−イルチオ〕−６−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（異性体ＡおよびＢ） 参考例13と同様にして、（5R，6S，8R）−６−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−２−（チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（468mg）と、あらかじめ
調製しておいた４−クロロ−１−〔２−（ｐ−ニト
ロベンジル）オキシカルボニルアミノエチル）ア
ゼチジン−２−オン（350mg）をトリエチルアミ
ン（143μl）の存在下、ジクロロメタン中で反応
させると、目的化合物（異性体Ａ；164mg，異性
体Ｂ；195mg）が得られた。 異性体 Ａ： 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3450，1790，1760，1722，1690 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.12（6H，ｓ），0.90（9H，ｓ），1.45（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.06（1H，dd，Ｊ＝15.32.0
Hz），3.46（1H，dd，Ｊ＝15.3，5.0Hz），3.1
〜3.7（4H，ｍ），3.92（1H，dd，Ｊ＝10.4
Hz），4.14〜4.60（1H，ｍ），5.16，5.41（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝13.8Hz），5.13（2H，ｓ），5.62
〜5.83（1H，ｍ），5.75（1H，ｄ，Ｊ＝4.0
Hz），7.45，8.14（4H，A2B2，Ｊ＝8.4Hz）
7.56，8.14（4H，A2B2，Ｊ＝8.4Hz），7.3〜
7.5（1H，bs） 異性体 Ｂ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.09（6H，ｓ），0.83（9H，ｓ），1.37（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.8〜3.7（6H，ｍ），3.92
（1H，dd，Ｊ＝10.0，4.0Hz），4.1〜4.5（1H，
ｍ），5.13（2H，ｓ），5.13，5.44（2H，AB−
ｑ，Ｊ＝12.9Hz），5.65〜5.90（1H，ｍ），5.75
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），7.45，8.14（4H，
A2B2，Ｊ＝9.0Hz），7.56，8.14（4H，A2B2，
Ｊ＝9.0Hz） 参考例 30 （5R，6S，8R）−２−〔１−〔２−（ｐ−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニルアミノエチル〕−
２−オキソアゼチジン−４−イルチオ〕−６−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（異性体ＡおよびＢ） 異性体 Ａ 参考例２と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔１−〔２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルアミノエチル〕−２−オキソアゼチジン−４
−イルチオ〕−６−（１−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステルの異性体Ａ（160mg）か
ら、目的化合物（115mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.05（3H，ｓ），0.07（3H，ｓ），0.83（9H，
ｓ），1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.04（1H，
dd，Ｊ＝15.0，2.0Hz），3.39（1H，dd，Ｊ＝
15.0，5.0Hz），3.2〜3.7（4H，ｍ），3.80（1H，
dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz），4.1〜4.5（1H，ｍ），
5.20（2H，ｓ），5.22，5.45（2H，AB−ｑ，
Ｊ＝13.5Hz），5.6〜5.8（1H，ｍ），5.76（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz），7.54，8.25（4H，A2B2，Ｊ
＝8.7Hz），7.67，8.25（4H，A2B2，Ｊ＝9.6
Hz） 異性体 Ｂ 参考例２と同様にして、（5S，6S，8R）−２−
〔１−〔２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルアミノエチル〕−２−オキソアゼチジン−４
−イルチオ〕−６−（１−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステルの異性体Ｂ（190mg）か
ら、目的化合物（118mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.07（3H，ｓ），0.10（3H，ｓ），0.88（9H，
ｓ），1.28（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.06（1H，
dd，Ｊ＝15.0，2.0Hz），3.47（1H，dd，Ｊ＝
15.0，5.0Hz），3.84（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0
Hz），3.2〜3.7（4H，ｍ），4.1〜4.5（1H，ｍ），
5.21，5.43（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.2Hz），5.19
（2H，ｓ），5.60〜5.75（1H，ｍ），5.74（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0H），7.51，8.22（4H，A2B2，Ｊ
＝8.7Hz），7.64，8.22（4H，A2B2，Ｊ＝8.4
Hz） 参考例 31 （5R，6S，8R）−２−〔１−〔２−（ｐ−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニルアミノエチル〕−
２−オキソアゼチジン−４−イルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（異性体Ａお
よびＢ） 異性体 Ａ 参考例３と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔１−〔２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルアミノエチル〕−２−オキソアゼチジン−４
−イルチオ〕−６−（１−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステルの異性体Ａ（115mg）か
ら、目的化合物（72mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 1.32（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.85〜3.60（6H，
ｍ），3.78（1H，dd，Ｊ＝7.0，2.0Hz），4.1〜
4.4（1H，ｍ），5.18（2H，ｓ），5.21，5.46
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.1Hz），5.2〜5.4（1H，
ｍ），5.80（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），6.98（1H，
bs），7.53，8.18（4H，A2B2，Ｊ＝9.3Hz），
7.65，8.17（4H，A2B2，Ｊ＝9.3Hz） 異性体 Ｂ 参考例３と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔１−〔２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルアミノエチル〕−２−オキソアゼチジン−４
−イルチオ〕−６−（１−tert−ジメチルシリルオ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの異性体Ｂ（118mg）から、目的
化合物（65mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.85〜3.6（6H，
ｍ），3.80（1H，dd，Ｊ＝7.0，2.0Hz），4.0〜
4.4（1H，ｍ），5.16（2H，ｓ），5.19，5.42
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.5Hz），5.2〜5.4（1H，
ｍ），5.70（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.46，8.18
（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz），7.58，8.18（4H，
A2B2，Ｊ＝9.0Hz） 実施例 11 （5R，6S，8R）−２−〔１−（２−アミノエチ
ル）−２−オキソアゼチジン−４−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸（異性体ＡおよびＢ） 異性体 Ａ 実施例１と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔１−〔２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルアミノエチル〕−２−オキソアゼチジン−４
−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
の異性体Ａ（72mg）から、目的化合物（14mg）を
得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3370，1750，1580 異性体 Ｂ 実施例１と同様にして、（5R，6S，8R）−２−
〔１−〔２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルアミノエチル〕−２−オキソアゼチジン−４
−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
の異性体Ｂ（65mg）から目的化合物（10mg）を得
た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1750，1580 参考例 32 ２−〔２−メトキシカルボニル−２−（ｐ−ニト
ロベンジル）オキシカルボニルアミノエチルチ
オ〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル ２−チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（67mg）、Ｎ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルセリンメチルエステル
（60mg）、トリフエニルホスフイン（105mg）、ジエ
チルアゾジカルボキシレート（63μl）を用い、参
考例１と同様の方法により、目的化合物（49mg）
を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 3.46（1H，dd，Ｊ＝2.0，16.0Hz），3.3〜3.7
（2H，ｍ），3.81（dd，Ｊ＝3.8，16.0Hz），4.3
〜4.9（1H，ｍ），5.18，5.34（2H，AB−ｑ，
Ｊ＝14.0Hz），5.19（2H，ｓ），5.66（1H，dd，
Ｊ＝2.0，3.8Hz），7.48（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），
7.59（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），8.20（4H，ｄ，
Ｊ＝9.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3300，1795，1755，1725，1705，1690 参考例 33 ２−〔２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルアミノ−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキ
シカルボニルエチルチオ〕ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例１と同様にして、２−チオキソペナムカ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（68mg）Ｎ
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルセリンｐ
−ニトロベンジルエステル（84mg）から、目的化
合物（36mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 3.1〜3.6（3H，ｍ），3.72（1H，dd，Ｊ＝3.8，
16.0Hz），4.4〜4.9（1H，ｍ），5.11（2H，ｓ），
5.12，5.32（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.21
（2H，ｓ），5.58（1H，dd，Ｊ＝2.0，3.8Hz），
5.86（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），7.41（2H，ｄ，
Ｊ＝9.0Hz），7.45（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），7.53
（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），8.10（6H，ｄ，Ｊ＝
9.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3450，1795，1750，1730 実施例 12 ２−（２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸 実施例１と同様にして、２−〔２−（ｐ−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル−２−（ｐ−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニルアミノエチルチオ〕
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（46mg）から、目的化合物（12mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1750，1600 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ（ε）： 247（4950），318（6410） 参考例 34 ２−〔２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルアミノ−１−（ｐ−ニトロベンジル）オキ
シカルボニルアミノメチルエチルチオ〕ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例１と同様にして、２−チオキソペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（102mg）と１，３―ビス（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−２−プロパノール（135
mg）から、目的化合物（54mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 3.1〜3.7（6H，ｍ），3.83（1H，dd，Ｊ＝4.0，
16.0Hz），5.16，5.42（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0
Hz），5.18（4H，ｓ），5.93（2H，bs），7.46
（4H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），7.60（2H，ｄ，Ｊ＝
9.0Hz），8.18（6H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），5.66
（1H，dd，Ｊ＝2.0，4.0Hz） 実施例 13 ２−（２−アミノ−１−アミノメチルエチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸 実施例１と同様にして、２−（２−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノメチルエチル
チオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（52mg）から、目的化合物（２mg）得
た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 1780，1610 参考例 35 （5S，6S，8R）−６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−〔１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル−２−（ｐ−ニト
ロベンジル）オキシカルボニルアミノエチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（異性体Ａ及びＢ） 参考例１と同様にして、（5S，6S，8R）−６−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−（チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（497mg）と１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−３−（ｐ−ニトロベンジ
ル）オキシカルボニルアミノ−２−プロパノール
（385mg）から、目的化合物の極性の小さい異性体
Ａ（237mg）、及び極性の大きい異性体Ｂ（119mg）
を得た。 異性体 〔Ａ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.10（6H，ｓ），0.13（6H，ｓ），0.91（18H，
ｓ），1.45（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.1〜4.1
（6H，ｍ），4.1〜4.6（1H，ｍ），5.18，5.45
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.19（2H，
ｓ），5.72（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），7.47（2H，
ｄ，Ｊ＝9.0Hz），7.58（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），
8.14（4H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3520，3400，1787，1695 異性体 〔Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.09（6H，ｓ），0.12（6H，ｓ），0.88（9H，
ｓ），0.90（9H，ｓ），1.44（3H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz），3.2〜4.1（6H，ｍ），4.1〜4.6（1H，ｍ），
5.16，5.46（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.66
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），7.47（2H，ｄ，Ｊ＝
9.0Hz），7.58（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），8.16
（4H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），5.17（2H，ｓ） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3520，3400，1790，1695 参考例 36 （5R，6S，8R）−６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−〔１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル−２−（ｐ−ニト
ロベンジル）オキシカルボニルアミノエチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル 参考例２と同様にして、（5S，6S，8R）−６−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−２−（Ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ルアミノエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステルの異性体Ａ（278mg）及
び異性体Ｂ（179mg）のそれぞれから、目的化合物
の異性体Ａ（177mg）と異性体Ｂ（77mg）を得た。 異性体 Ａ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.09（12H，ｓ），0.83（9H，ｓ），0.91（9H，
ｓ），1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.2〜4.0
（6H，ｍ），4.0〜4.4（1H，ｍ），5.17，5.45
（2H，AB−ｑ，ｄ＝14.0Hz），5.21（2H，
ｓ），5.67（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz），7.52（2H，
ｄ，Ｊ＝9.0Hz），7.66（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），
8.20（4H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 異性体 〔Ｂ〕 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.09（12H，ｓ），0.83（9H，ｓ），0.90（9H，
ｓ），1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.3〜4.1
（6H，ｍ），4.1〜4.5（1H，ｍ），5.18，5.41
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.20（2H，
ｓ），5.62（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz），7.48（2H，
ｄ，Ｊ＝9.0Hz），7.59（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），
8.19（4H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 参考例 37 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔１−ヒドロキシメチル−２−（ｐ−
ニトロベンジル）オキシカルボニルアミノエチ
ルチオ〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（異性体Ａ及びＢ） 参考例３と同様にして、（5R，6S，8R）−６−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−〔１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ルアミノエチルチオ〕ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステルの異性体Ａ（170mg）か
ら、目的化合物（109mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppn： 1.27（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.2〜4.3（9H，
ｍ），5.25（2H，ｓ），5.28，5.53（2H，AB−
ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.78（1H，ｄ，Ｊ＝1.8
Hz），7.63（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），7.76（2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.22（4H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 実施例 14 5R，6S，8R）−２−（２−アミノ−１−ヒドロ
キシメチルエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）ペネム−３−カルボン酸 実施例１と同様にして（5R，6S，8R）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−〔１−ヒドロキシ
メチル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカル
ボニルアミノエチルチオ〕ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（105mg）から、
目的化合物（19mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.31（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.1〜4.0（5H，
ｍ），3.99（1H，dd，Ｊ＝1.8，6.0Hz），4.27
（1H，quint.，Ｊ＝6.0Hz），5.72（1H，ｄ，Ｊ
＝1.8Hz） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1775，1590. 参考例 38 （5R，6S，8R）−６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−〔１−（ｐ−ニト
ロベンジル）オキシカルボニル−３−ピペリジ
ニルチオ〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（二種異性体混合物） 参考例１と同様にして、（5S，6S，8R）−６−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（248mg）と３−ヒドロキシ−
１−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニルピ
ペリジン（140mg）から、目的化合物（23mg）を
得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.11（6H，ｓ），0.86（9H，ｓ），1.42（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.4〜2.4（4H，ｍ），3.0〜
3.8（4H，ｍ），3.87（1H，dd，Ｊ＝4.0，10.0
Hz），3.9〜4.6（2H，ｍ），5.16，5.44（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.20（2H，ｓ），5.67
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），7.49（2H，ｄ，Ｊ＝
9.0Hz），7.62（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），8.20
（4H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1785，1740，1700 参考例 39 （5R，6S，8R）−６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−〔１−（ｐ−ニト
ロベンジル）オキシカルボニル−３−ピペリジ
ニルチオ〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（二種異性体混合物） 参考例２と同様にして、（5R，6S，8R）−６−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−〔１−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ル−３−ピペリジニルチオ〕ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（167mg）から、
目的化合物（105mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.03（3H，ｓ），0.07（3H，ｓ），0.83（9H，
ｓ），1.22（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.4〜2.3
（4H，ｍ），2.9〜3.8（5H，ｍ），3.9〜4.5
（2H，ｍ），5.18，5.40（2H，AB−ｑ，Ｊ＝
14.0Hz），5.21（2H，ｓ），5.62（1H，ｄ，Ｊ
＝2.0Hz），7.50（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），7.61
（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），8.19（2H，ｄ，Ｊ＝
9.0Hz），8.22（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 参考例 40 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔１−（ｐ−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−３−ピペリジニルチオ〕ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（二種異性体混合物） 参考例３と同様にして、（5R，6S，8R）−６−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−〔１−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ル−３−ピペリジニルチオ〕ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（105mg）から、
目的化合物（68mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 1.38（3H，ｓ），1.4〜2.5（4H，ｍ），2.76
（1H，bs），2.8〜4.5（7H，ｍ），5.22，5.47
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.5Hz），5.23（2H，
ｓ），5.67（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz），7.52（2H，
ｄ，Ｊ＝9.0Hz），7.61（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），
8.20（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），8.23（2H，ｄ，
Ｊ＝9.0Hz） 実施例 15 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（３−ピペリジニルチオ）ペネム−３
−カルボン酸（二種異性体混合物） 実施例１と同様にして、（5R，6S，8R）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−〔１−（ｐ−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル−３−ピペリジニル
チオ〕ペネム−３−カルボン酸（68mg）から、目
的化合物（13mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.5〜2.4（4H，
ｍ），2.9〜3.8（5H，ｍ），3.94（1H，dd，JJ
＝2.0，6.0Hz），4.1〜4.4（1H，ｍ），5.73
（1H，neard，Ｊ＝2.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1770；1580 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）： 250（4720），321（6160） 参考例 41 ２−〔３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−４−〔〔１−（ｐ−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−３−ピロリジニルチ
オ〕チオカルボニル〕チオ−２−オキソ−１−
アゼチニル〕−２−オキソ酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル ３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−〔〔１−（ｐ−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−３−ピロリジニルチオ〕チオカルボ
ニル〕チオ−２−アゼチジノン（202mg）の無水
塩化メチレン溶液（６ml）に氷冷下、トリエチル
アミン（148μl）とｐ−ニトロベンジル蓚酸クロ
ライド（259mg）を加え、30分間撹拌する。反応
液にリン酸緩衝液（PH＝7.1）を加えた後、塩化
メチレンで希釈し、抽出する。抽出液をリン酸緩
衝液（PH＝7.1）で数回洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフイーに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチル（８：１）で溶出する部分か
ら、目的化合物（171mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.09（6H，ｓ），0.84（9H，ｓ），1.25（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz），1.8〜2.8（2H，ｍ），3.4〜
3.8（4H，ｍ），3.8〜4.8（3H，ｍ），5.22（2H，
ｓ），5.40（2H，ｓ），6.75（1H，ｄ，Ｊ＝3.0
Hz），7.51（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），7.57（2H，
ｄ，Ｊ＝9.0Hz），8.20（4H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1820，1765，1710 参考例 42 （5R，6S，8R）−６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−〔１−（ｐ−ニト
ロベンジル）オキシカルボニル−３−ピロリジ
ニルチオ〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル ２−〔３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−〔〔１−（ｐ−ニトロベンジル）オ
キシカルボニル−３−ピロリジニルチオ〕チオカ
ルボニル〕チオ−２−オキソ−１−アゼチニル〕
−２−オキソ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（171mg）のトルエン溶液（15ml）に亜リン酸トリ
メチル（191mg）を加え、窒素雰囲気下、70℃で
21時間加熱する。溶媒を留去した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付すと、ベン
ゼン―酢酸エチル（５：１）で溶出する部分か
ら、目的化合物（47mg）を得た。 そのスペクトルデータは、参考例２に記載した
異性体〔Ａ〕のものと一致する。 参考例 43 ２−（１−シアノ−２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノエチルチオ〕ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル ２−ヨード−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロピオニトリル108mg、２−チ
オキソペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル100mgを用い参考例１と同様に反応処
理すると、目的化合物128mgが得られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 3.64（1H，dd，Ｊ＝2.0，17.7Hz），3.93（1H，
dd，Ｊ＝4.0，17.7Hz），3.84（2H，dd，Ｊ＝
7.0，7.0Hz），4.58（1H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz），
5.29，5.52（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.4Hz），5.27
（2H，ｓ），5.93（1H，dd，Ｊ＝2.0，4.0Hz），
7.65，8.25（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz），7.76，
8.25（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz） 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 2230，1802，1730 実施例 16 ２−（１−シアノ−２−アミノエチルチオ）ペ
ネム−３−カルボン酸 ２−（１−シアノ−２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノエチルチオ）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル68mgを用
いて実施例１と同様に反応処理すると、目的化合
物９mgが得られた。 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 3.64（1H，dd，Ｊ＝2.0，17.7Hz），3.84（1H，
dd，Ｊ＝4.0，17.0Hz），3.8付近2H，4.18
（1H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz），5.84（1H，dd，Ｊ＝
2.0，4.0Hz） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3310，2230，1760，1590 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）： 322（4270） 参考例 44 ２−（１−フルオロメチル−２−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノエチルチオ）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル 参考例１と同様にして、２−チオキソペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（338mg）と１−フルオロ−３−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−プロパノール
（544mg）から、目的化合物（42mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル ν max cm-1： 3350，1790，1725 紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm： 337，264 核磁気共鳴吸収スペクトル（CDCl3）δppn： 3.10〜4.45（4H，ｍ），3.45（1H，dd，Ｊ＝
16.0，2.0Hz），3.85（1H，dd，Ｊ＝16.0，4.0
Hz），4.55（2H，dm，Ｊ＝47.0Hz），5.20（2H，
ｓ），5.16，5.48（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0
Hz），5.70（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz），7.47
（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），7.60（2H，ｄ，Ｊ＝
9.0Hz），8.19（4H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 実施例 17 ２−（２−アミノ−１−フルオロメチルエチル
チオ）ペネム−３−カルボン酸 実施例１と同様にして２−（１−フルオロメチ
ル−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（40mg）から、目的化合物
（５mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3420，1770，1600 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm： 318（6423），249（4961） 参考例 45 （5S，6S，8R）−２−（１−フルオロメチル−
２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチルチオ）−６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例１と同様にして、６−（１−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−チオキソ
ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（497mg）と１−フルオロメチル−２−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタン−
１−オール（408mg）から、目的化合物である極
性の小さい異性体〔Ａ〕74mgと極性の大きい異性
体〔Ｂ〕53mgを得た。 異性体 〔Ａ〕 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3400，1785，1720 紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm： 264，334 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.08（9H，ｓ），1.43（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），
3.1〜3.8（3H，ｍ），3.90（1H，dd，Ｊ＝10.0，
4.0Hz），4.0〜4.6（1H，ｍ），4.60（2H，dm，
Ｊ＝47.0Hz），5.19（2H，ｓ），5.15，5.45
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.71（1H，ｄ，
Ｊ＝4.0Hz），7.46，8.18（4H，A2B2，Ｊ＝8.5
Hz），7.58，8.18（4H，A2B2，Ｊ＝8.5Hz） 異性体 〔Ｂ〕 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3380，1785，1720. 紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm： 261，335 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.88（9H，ｓ），1.42（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），
3.25〜3.80（3H，ｍ），3.90（1H，dd，Ｊ＝
10.0，4.0Hz），4.1〜4.6（1H，ｍ），4.60（2H，
dm，Ｊ＝47.0Hz），5.18（2H，ｓ），5.14，
5.47（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.67（1H，
ｄ，Ｊ＝4.0Hz），7.45，8.18（4H，A2B2，Ｊ
＝8.5Hz），7.57，8.18（4H，A2B2，Ｊ＝8.5
Hz） 参考例 46 （5R，6S，8R）−２−（１−フルオロメチル−
２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチルチオ）−６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（異性体〔Ａ〕
および〔Ｂ〕） 異性体 〔Ａ〕 参考例２と同様にして（5R，6S，8R）−２−
（１−フルオロメチル−２−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノエチルチオ）−６−（１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
の異性体〔Ａ〕（185mg）を異性化して目的化合物
117mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3400，1790，1720 紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm： 263.5，339 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.84（9H，ｓ），1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），
3.3〜3.9（3H，ｍ），3.74（1H，dd，Ｊ＝4.0，
2.0Hz），4.0〜4.5（1H，ｍ），4.60（2H，dm，
Ｊ＝47.0Hz），5.19（2H，ｓ），5.13，5.42
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.64（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），7.47，8.18（4H，A2B2，Ｊ＝8.5
Hz），7.58，8.18（4H，A2B2，Ｊ＝8.5Hz） 異性体 〔Ｂ〕 参考例２と同様にして、（5S，6S，8R）−２−
（１−フルオロメチル−２−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノエチルチオ〕−６−（１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
の異性体〔Ｂ〕（109mg）を異性化して融点166〜
167℃を有する目的化合物68mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1： 3440，1785，1735，1695，1610 紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm： 263，339 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.82（9H，ｓ），1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），
3.33〜3.90（3H，ｍ），3.72（1H，dd，Ｊ＝
4.0，2.0Hz），4.0〜4.5（1H，ｍ），4.60（2H，
dm，Ｊ＝47.0Hz），5.18（2H，ｓ），5.09，
5.43（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.65（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.46，8.17（4H，A2B2，Ｊ
＝8.5Hz），7.57，8.17（4H，A2B2，Ｊ＝8.5
Hz） 参考例 47. （5R，6S，8R）−２−（１−フルオロメチル−
２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（異性体〔Ａ〕および〔Ｂ〕） 異性体 〔Ａ〕 参考例３と同様にして（5R，6S，8R）−２−
（１−フルオロメチル−２−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノエチルチオ〕−６−（１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
の異性体〔Ａ〕（104mg）から融点183〜185℃を有
する目的化合物59.5mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3450，3300，1780，1690，1610. 紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm： 264，337 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppn： 1.18（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.0〜3.7（3H，
ｍ），3.7〜4.25（1H，ｍ），3.86（1H，dd，Ｊ
＝6.0，2.0Hz），4.64（2H，dd，Ｊ＝47.0，5.0
Hz），5.21（2H，ｓ），5.28，5.48（2H，AB−
ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.72（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），7.62，8.24（4H，A2B2，Ｊ＝8.5Hz），
7.70，8.24（4H，A2B2，Ｊ＝8.5Hz） 異性体 〔Ｂ〕 参考例３と同様にして（5R，6S，8R）−２−
（１−フルオロメチル−２−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノエチルチオ）−６−（１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
の異性体〔Ｂ〕（68mg）から目的化合物29mgを得
た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3430，1785，1710，1610， 紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm： 263.5，338. 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 1.34（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.31（1H，ｂ），
3.25〜3.88（3H，ｍ），3.72（1H，dd，Ｊ＝
6.0，2.0Hz），3.88〜4.43（1H，ｍ），4.60
（2H，dm，Ｊ＝47.0Hz），5.18（2H，ｓ），
5.13，5.46（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.65
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.46，8.17（4H，
A2B2，Ｊ＝8.5Hz），7.55，8.17（4H，A2B2，
Ｊ＝8.5Hz） 実施例 18 （5R，6S，8R）−２−（２−アミノ−１−フル
オロメチルエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）ペネム−３−カルボン酸（異性体
〔Ａ〕および〔Ｂ〕） 異性体 〔Ａ〕 実施例１と同様にして（5R，6S，8R）−２−
（１−フルオロメチル−２−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノエチルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステルの異性体〔Ａ〕（55mg）
から白色粉末の目的化合物10mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3420，1775，1600 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）： 242（4440），320（4230） 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.24〜4.04（3H，
ｍ），3.98（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz），4.26
（1H，ｍ），4.74（1H，dd，Ｊ＝47.0，6.0
Hz），4.78（1H，dd，Ｊ＝47.0，4.0Hz），5.72
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz） 異性体 〔Ｂ〕 実施例１と同様にして（5R，6S，8R）−２−
（１−フルオロメチル−２−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノエチルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステルの異性体〔Ｂ〕（29mg）
から白色粉末の目的化合物８mgを得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3420，1775，1605. 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm： 248，320. 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.19〜4.04（3H，
ｍ），3.98（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz），4.26
（1H，ｍ），4.72（1H，dd，Ｊ＝47.0，6.0
Hz），4.78（1H，dd，Ｊ＝47.0，4.0Hz），5.73
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz） 実施例 19 （5R，6S，8R）−２−〔（Ｒ）−（Ｎ−ホルムイ
ミドイルピロリジン−３−イルチオ）〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸 実施例１で得られた（5R，6S，8R）−２−（ピ
ロリジン−３−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）ペネム−３−カルボン酸の異性体Ａ（53
mg）を燐酸緩衝液（PH7.1，15ml）に溶解し、氷
冷下1N−カ性ソーダ水溶液でPH8.5とする。メチ
ルホルムイミデート塩酸塩（270mg）を３回にわ
けて加え、カ性ソーダ水溶液でPH8.5に調節する。
氷冷下10分間撹拌したのち、1N塩酸でPH7.0と
し、ダイヤイオンHP20AGカラムに付し、５％
アセトン水で溶出される部分から、目的化合物50
mgが得られた。 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）： 252（5080），322（6030） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 1770，3400. 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），2.0〜2.7（2H，
ｍ），3.3〜4.4（6H，ｍ），5.74（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz），8.0（1H，ｓ）． 実施例 20 （5R，6S，8R）−２−〔（Ｓ）−（Ｎ−ホルムイ
ミドイルピロリジン−３−イルチオ）〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸 実施例１で得られた（5R，6S，8R）−２−（ピ
ロリジン−３−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）ペネム−３−カルボン酸の異性体Ｂ（31
mg）、メチルホルムイミデート塩酸塩（140mg）よ
り実施例66と同様の処理により、目的物28mgが得
られた。 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）： 256（4770），322（5560）． 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 1770，3400. 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.8〜2.7（2H，
ｍ），3.3〜4.4（6H，ｍ），5.72（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz），8.0（1H，ｓ）． 参考例 48 （5S，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアゼチジン−３−
イルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル トリフエニルホスフイン（786mg）、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（471μl）、Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−３−ハイドロキシア
ゼチジン（500mg）および（8R，6S，5S）−６−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−２−チオキソペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（992mg）を用いて参考例１
と同様に反応処理し、目的化合物（162mg）が得
られた。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.12（6H，ｓ），0.89（9H，ｓ），1.43（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），3.6〜4.7（7H，ｍ），5.20
（2H，ｓ），5.35（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14Hz），
5.76（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.53，8.28（4H，
A2B2，Ｊ＝９Hz），7.65，8.28（4H，A2B2，
Ｊ＝９Hz）． 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1785，1710. 参考例 49 （5R，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアゼチジン−３−
イルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル （5S，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−３−イル
チオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（162mg）、ハイドロキノン（２mg）を
用いて参考例２と同様に反応処理し、目的化合物
（128mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.40（3H，ｓ），0.60（3H，ｓ），0.82（9H，
ｓ），1.24（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.6〜4.7
（7H，ｍ），5.16（2H，ｓ），5.29（2H，AB−
ｑ，Ｊ＝14Hz），5.67（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
7.48，8.21（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz），7.60，
8.21（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz）． 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 1785，1710. 参考例 50 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアゼチジン−３−イルチオ）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5R，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−３−イル
チオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（123mg）、酢酸（97μl）およびテトラ
ブチルアンモニウムフルオライド（177mg）を参
考例３と同様に反応処理し、目的化合物（74mg）
を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 1780，1725. 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 1.08（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.7〜4.7（7H，
ｍ），5.20（2H，ｓ），5.37（2H，AB−ｑ，Ｊ
＝14Hz），5.77（1H，ｓ），7.62，8.24（4H，
A2B2，Ｊ＝８Hz），7.71，8.24（4H，A2B2，
Ｊ＝８Hz）． 実施例 21 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（アゼチジン−３−イルチオ）ペネム
−３−カルボン酸 （5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアゼチジン−３−イルチオ）ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（71mg）を
実施例１と同様に反応処理し、目的化合物19mgを
得た。このものは実施例12で得られた化合物(B)に
一致した。 紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm： 247，322. 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400，1765，1595. 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn： 1.29（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.7〜4.9（10H，
ｍ），5.73（1H，ｓ）． 実施例 22 ２−（２−オキソアゼチジン−４−イルメチル
チオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（異性体混合物） ２−チオキソペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（50mg）と４−ヨードメチル
−２−オキソアゼチジン（34.3mg）をジクロロメ
タン（１ml）中、トリエチルアミン（16.5mg）の
存在下室温で一晩撹拌する。反応後、溶剤を留去
し残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。粗製品を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル）にて精製すると。目的化合物（17mg）が得ら
れた。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 3430，1790，1765，1690. 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 2.5〜3.5（3H，ｍ），3.5〜4.1（4H，ｍ），
5.21，5.42（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.2Hz），5.72
（1H，dd，Ｊ＝2.0，Ｊ＝4.0Hz），7.59，8.19
（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz），6.50（1H，bs）． 実施例 23 ２−（２−オキソアゼチジン−４−イルメチル
チオ）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（異性体混合物） ２−（２−オキソアゼチジノン−４−イルメチ
ルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（17mg）を用い、実施例１と同様に
反応、処理することにより目的化合物（６ｇ）が
得られた。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 1760，1730，1590.

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 を有するペネム−３−カルボン酸誘導体およびそ
    の薬理上許容される塩。 式中、R1は水素原子またはR4−Ａ−基（式中、
    R4−Ａは１位にヒドロキシ基、アシルオキシ基、
    アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニ
    ルオキシ基またはトリアルキルシリルオキシ基を
    有するアルキレン基を示す。）を表わし、R2はR5 a
    −Ｘ−基（式中、Ｘは水酸基、水酸基で置換され
    たメチル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で
    置換されたメチル基、シアノ基、アミノ基で置換
    されたメチル基、カルボキシル基または低級アル
    コキシカルボニル基で置換されたアルキレン基を
    示し、R5 aはアミノ基または低級アルキル置換ア
    ミノ基を示す。），R5 b−Ｙ−基（式中、Ｙは低級
    アルキル基で置換されていてもよい窒素原子、硫
    黄原子またはスルフイニル基を介しているアルキ
    レン基を示し、R5 bはアミノ基または低級アルキ
    ル置換アミノ基を示す。）またはR5 c−Ｚ−基（式
    中、Ｚは単結合または低級アルキレン基を示し、
    R5 cは環内に窒素原子またはカルボニル基を介し
    てもよい全体として３員環乃至８員環を形成する
    環状アミン残基で、その中の窒素原子はアミノア
    ルキレン基、低級アルキル置換アミノアルキレン
    基または【式】基 （式中、R7およびR8は同一または異なつて水
    素原子とまたは低級アルキル基を示す。）で置換
    されていてもよい。）を表わし、R3は水素原子ま
    たはカルボキシル基の保護基を表わす。
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