JPH0367068B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、
一般式
を有するカルバペネム誘導体およびその薬理上許
容される塩に関するものである。 式中、R1は低級アルキル基、低級アルコキシ
基またはハロゲン原子を示し、R2は水素原子を
示し、R3は
容される塩に関するものである。 式中、R1は低級アルキル基、低級アルコキシ
基またはハロゲン原子を示し、R2は水素原子を
示し、R3は
【式】（式中、
【式】はア
ゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジルを示
し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ低級アルキル基、カルバモイルまたはアシル
オキシメチル基を示し、Ｙは水素原子、低級アル
キル基または−CR13＝NR14基（式中、R13およ
びR14は同一または異なつて水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシアルキル基またはハロゲ
ノアルキル基を示す。）を示す。）または
し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ低級アルキル基、カルバモイルまたはアシル
オキシメチル基を示し、Ｙは水素原子、低級アル
キル基または−CR13＝NR14基（式中、R13およ
びR14は同一または異なつて水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシアルキル基またはハロゲ
ノアルキル基を示す。）を示す。）または
【式】（式中、R9は水素原子または
メチル基を示し、R12は水素原子、低級アルキル
基、メトキシメチル、シアノメチルまたはフルオ
ロメチルを示す。）を示し、R4は水素原子または
カルボキシ基の保護基を示しR5はヒドロキシエ
チルを示す。 ただし、R1が低級アルキル基であり、R2が水
素原子であり、R3の
基、メトキシメチル、シアノメチルまたはフルオ
ロメチルを示す。）を示し、R4は水素原子または
カルボキシ基の保護基を示しR5はヒドロキシエ
チルを示す。 ただし、R1が低級アルキル基であり、R2が水
素原子であり、R3の
【式】基において
【式】がピロリジニルであり、Ｘがカルバモ
イルであり、かつＹが水素原子または低級アルキ
ル基であり、R4が水素原子またはカルボキシ基
の保護基であり、R5がヒドロキシエチルである
カルバペネム誘導体を除く。 一般式（）におけるR1の低級アルキル基は、
たとえばメチル、エチル、プロピルまたはイソプ
ロピルがあげられる。 R1の低級アルコキシ基は、たとえばメトキシ、
エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシがあ
げられる。 R1のハロゲン原子は、たとえば弗素、塩素ま
たは臭素原子があげられる。 Ｘの低級アルキル基は、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルまた
はイソペンチルがあげられる。 Ｘの低級アルコキシ低級アルキル基は、たとえ
ばメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ
メチル、イソプロキシメチル、ブトキシメチル、
メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メ
トキシプロピルまたは４−エトキシブチルがあげ
られる。 Ｘのアシルオキシメチル基のアシル基は、たと
えばアセチル、プロピオニル、ブチリルがあげら
れる。 Ｙの低級アルキル基は、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルまた
はイソペンチルがあげられる。 R13およびR14の低級アルキル基は、たとえば
メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが
あげられる。 R13およびR14の低級アルコキシアルキル基は、
たとえばメトキシメチル、エトキシメチルがあげ
られる。 R13およびR14のハロゲノアルキル基は、たと
えばクロロメチルまたはフルオロメチルがあげら
れる。 R12の低級アルキル基は、たとえばメチル、エ
チル、またはプロピルがあげられる。 R4のカルボキシ基の保護基は、たとえばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、tert−ブチルのような直鎖
状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基；例えば２
−ヨードエチル、２，２−ジブロモエチル、２，
２，２−トリクロロエチルのようなハロゲノ低級
アルキル基；例えばメトキシメチル、ｎ−プロポ
キシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキ
チシチル、イソブトキシメチルのような低級アル
コキシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル
基；例えば１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−
ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−
ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブト
キシカルボニルオキシエチルのような１−低級ア
ルコキシカルボニルオキシエチル基；例えばベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基；
ベンズヒドリル基；（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基また
はフタリジル基である。 前記一般式（）における特に好適な化合物と
しては、R1がメチル基、エチル基、メトキシ基、
弗素原子、塩素原子、臭素原子であり、R2は水
素原子であり、R3が式
ル基であり、R4が水素原子またはカルボキシ基
の保護基であり、R5がヒドロキシエチルである
カルバペネム誘導体を除く。 一般式（）におけるR1の低級アルキル基は、
たとえばメチル、エチル、プロピルまたはイソプ
ロピルがあげられる。 R1の低級アルコキシ基は、たとえばメトキシ、
エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシがあ
げられる。 R1のハロゲン原子は、たとえば弗素、塩素ま
たは臭素原子があげられる。 Ｘの低級アルキル基は、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルまた
はイソペンチルがあげられる。 Ｘの低級アルコキシ低級アルキル基は、たとえ
ばメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ
メチル、イソプロキシメチル、ブトキシメチル、
メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メ
トキシプロピルまたは４−エトキシブチルがあげ
られる。 Ｘのアシルオキシメチル基のアシル基は、たと
えばアセチル、プロピオニル、ブチリルがあげら
れる。 Ｙの低級アルキル基は、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルまた
はイソペンチルがあげられる。 R13およびR14の低級アルキル基は、たとえば
メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが
あげられる。 R13およびR14の低級アルコキシアルキル基は、
たとえばメトキシメチル、エトキシメチルがあげ
られる。 R13およびR14のハロゲノアルキル基は、たと
えばクロロメチルまたはフルオロメチルがあげら
れる。 R12の低級アルキル基は、たとえばメチル、エ
チル、またはプロピルがあげられる。 R4のカルボキシ基の保護基は、たとえばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、tert−ブチルのような直鎖
状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基；例えば２
−ヨードエチル、２，２−ジブロモエチル、２，
２，２−トリクロロエチルのようなハロゲノ低級
アルキル基；例えばメトキシメチル、ｎ−プロポ
キシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキ
チシチル、イソブトキシメチルのような低級アル
コキシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル
基；例えば１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−
ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−
ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブト
キシカルボニルオキシエチルのような１−低級ア
ルコキシカルボニルオキシエチル基；例えばベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基；
ベンズヒドリル基；（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基また
はフタリジル基である。 前記一般式（）における特に好適な化合物と
しては、R1がメチル基、エチル基、メトキシ基、
弗素原子、塩素原子、臭素原子であり、R2は水
素原子であり、R3が式
【式】基
（式中、
【式】は２−あるいは３−アゼチジ
ニル、２−あるいは３−ピロリジニル、２−、３
−あるいは４−ピペリジルを示し、Ｘは水素原
子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ルのように低級アルキル基、メトキシメチル、エ
トキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロ
ポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、メトキシエ
チル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロ
ピル、４−エトキシブチルのような低級アルコキ
シアルキル基、カルバモイル、アシルオキシメチ
ルを示し、Ｙは水素原子、メチル、エチル、プロ
ピルのような低級アルキル基、 式
−あるいは４−ピペリジルを示し、Ｘは水素原
子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ルのように低級アルキル基、メトキシメチル、エ
トキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロ
ポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、メトキシエ
チル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロ
ピル、４−エトキシブチルのような低級アルコキ
シアルキル基、カルバモイル、アシルオキシメチ
ルを示し、Ｙは水素原子、メチル、エチル、プロ
ピルのような低級アルキル基、 式
【式】基（式中、R13およびR14は同一
または異なつて水素原子またはメチル、エチルの
ような低級アルキル基、メトキシメチル基、フル
オロメチル、クロロメチルを示す。）を示す。） または式
ような低級アルキル基、メトキシメチル基、フル
オロメチル、クロロメチルを示す。）を示す。） または式
【式】（式中R9は水素原子またはメ
チル基、R12は水素原子、メチル基、エチル基、
イソプロピル基、メトキシメチル基、シアノメチ
ル基、フルオロメチル基、を示す。）で表わされ
る基であり、R4が水素原子、ピバロイルオキシ
メチル基または（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル基であり、
R5がα−ヒドロキシエチルである。さらに最も
好適な化合物としては、R1がメチル、エチル、
メトキシ、弗素、原子、塩素原子または臭素原子
であり、R2が水素原子であり、R3が
イソプロピル基、メトキシメチル基、シアノメチ
ル基、フルオロメチル基、を示す。）で表わされ
る基であり、R4が水素原子、ピバロイルオキシ
メチル基または（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル基であり、
R5がα−ヒドロキシエチルである。さらに最も
好適な化合物としては、R1がメチル、エチル、
メトキシ、弗素、原子、塩素原子または臭素原子
であり、R2が水素原子であり、R3が
【式】（式中、
【式】は３−ピロリジ
ニルまたは２−アゼチジニル基を示し、Ｘは水素
原子、メチル基、カルバモイル基、アシルオキシ
メチル基を示し、Ｙは水素原子、メチル基、エチ
ル基、ホルムイミドイル基、アセトイミドル基、
プロピオイミドイル基、またはメトキシアセトイ
ミドイル基を示す。）で表わされる基または式
原子、メチル基、カルバモイル基、アシルオキシ
メチル基を示し、Ｙは水素原子、メチル基、エチ
ル基、ホルムイミドイル基、アセトイミドル基、
プロピオイミドイル基、またはメトキシアセトイ
ミドイル基を示す。）で表わされる基または式
【式】（式中R9は水素原子またはメ
チル基、R12は水素原子、メチル基、エチル基、
イソプロピル基、メトキシメチル基、シアノメチ
ル基、フルオロメチル基を示す。）で表わされる
基であり、R4が水素原子であり、R5がα−ヒド
ロキシエチル基である化合物をあげることができ
る。 本発明に係る一般式（）を有する化合物は新
規化合物であり、チエナマイシンに比して広範囲
のスペクトルを有しかつ協力な抗菌活性を示し、
生体内でジヒドロジペプシターゼによる分解に対
してもチエナマイシンに比して安定である。以上
の点から一般式（）を有する化合物はチエナマ
イシンよりもすぐれた抗菌剤であることが明らか
となり本発明を完成した。 なお、前記一般式（）を有する化合物におい
て不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性
体が存在し、これらの異性体およびこの混合物が
すべて単一の式で示されているが、これによつて
本発明の記載の範囲は限定されるものではない。
しかしながら、好適には５位の炭素原子がチエナ
マイシンと同一配位すなわちＲ配位を有する化合
物を選択することができる。 また、前記一般式（）において、R4が水素
原子であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理
上許容される塩の形にすることができる。そのよ
うな塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムのような無機金属
の塩、リジン、アルギニンのような塩基性アミノ
酸の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシルア
ンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリ
エチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類を
あげることができるが、好適にはナトリウム塩お
よびカリウム塩である。 さらに、R4がカルボキシル基の保護基である
カルボン酸エステル化合物は必要に応じて酸付加
塩の形にすることができる。そのような塩として
は塩酸、臭化水素酸のような鉱酸の塩あるいはシ
ユウ酸、酒石酸、クエン酸のような有機酸の塩を
あげることができるが、好適には塩酸塩である。
なお、上記の本発明の化合物（）およびその薬
理上許容される塩は、必要に応じて水和物の形に
することもできる。 本発明の前記一般式（）を有する化合物は、
チエナマイシン誘導体であり、その１位に置換基
を有する新規な化合物の一群であり、これらの化
合物は優れた抗菌活性を表わし医薬として有用な
化合物であるか、あるいはそれらの活性を表わす
化合物の重要合成中間体である。 本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物としては例えば以下の表に記載する化
合物があげられる。
イソプロピル基、メトキシメチル基、シアノメチ
ル基、フルオロメチル基を示す。）で表わされる
基であり、R4が水素原子であり、R5がα−ヒド
ロキシエチル基である化合物をあげることができ
る。 本発明に係る一般式（）を有する化合物は新
規化合物であり、チエナマイシンに比して広範囲
のスペクトルを有しかつ協力な抗菌活性を示し、
生体内でジヒドロジペプシターゼによる分解に対
してもチエナマイシンに比して安定である。以上
の点から一般式（）を有する化合物はチエナマ
イシンよりもすぐれた抗菌剤であることが明らか
となり本発明を完成した。 なお、前記一般式（）を有する化合物におい
て不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性
体が存在し、これらの異性体およびこの混合物が
すべて単一の式で示されているが、これによつて
本発明の記載の範囲は限定されるものではない。
しかしながら、好適には５位の炭素原子がチエナ
マイシンと同一配位すなわちＲ配位を有する化合
物を選択することができる。 また、前記一般式（）において、R4が水素
原子であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理
上許容される塩の形にすることができる。そのよ
うな塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムのような無機金属
の塩、リジン、アルギニンのような塩基性アミノ
酸の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシルア
ンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリ
エチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類を
あげることができるが、好適にはナトリウム塩お
よびカリウム塩である。 さらに、R4がカルボキシル基の保護基である
カルボン酸エステル化合物は必要に応じて酸付加
塩の形にすることができる。そのような塩として
は塩酸、臭化水素酸のような鉱酸の塩あるいはシ
ユウ酸、酒石酸、クエン酸のような有機酸の塩を
あげることができるが、好適には塩酸塩である。
なお、上記の本発明の化合物（）およびその薬
理上許容される塩は、必要に応じて水和物の形に
することもできる。 本発明の前記一般式（）を有する化合物は、
チエナマイシン誘導体であり、その１位に置換基
を有する新規な化合物の一群であり、これらの化
合物は優れた抗菌活性を表わし医薬として有用な
化合物であるか、あるいはそれらの活性を表わす
化合物の重要合成中間体である。 本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物としては例えば以下の表に記載する化
合物があげられる。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体で好適なもの
としては、（5R、6S）配位および（5R、6R）配
位を有する化合物並びに６位置換基のα位に水酸
基を有する場合はその配位がＲ配位である化合物
をあげることができる。 本発明による新規化合物（）は以下に示すい
くつかの方法によつて製造することができる。 上記式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は前述
したものと同意義を示し、R20はR22A−基（式
中、R22は水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ
基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスル
ホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基を
示し、Ａは
性体が存在するが、それらの異性体で好適なもの
としては、（5R、6S）配位および（5R、6R）配
位を有する化合物並びに６位置換基のα位に水酸
基を有する場合はその配位がＲ配位である化合物
をあげることができる。 本発明による新規化合物（）は以下に示すい
くつかの方法によつて製造することができる。 上記式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は前述
したものと同意義を示し、R20はR22A−基（式
中、R22は水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ
基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスル
ホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基を
示し、Ａは
【式】基を示す。）を表わし、
R19はカルボキシル基の保護基を表わし、R6はア
ルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、ジ
アルキルホスホリル基またはジアリールホスホリ
ル基を表わし、R21はR3と同意義もしくはR3の複
素環基の窒素原子が保護されていることを示す
か、またはR3の複素環基の窒素原子が−CR13＝
NR14で置換されている場合はR14が窒素原子の保
護基を示すこともあり、それらの保護基は通常の
窒素原子の保護基を示す。 本合成法は一般式（）を有する化合物に塩基
存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリール
スルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまた
はジアリールホスホリルハライドを反応させて一
般式（）を有する化合物を製造し、得られた化
合物（）を単離することなく塩基存在下一般式
（）を有するメルカプタンを反応させて一般式
（XII）を有する化合物を製造し、次いで所望に応
じて得られた化合物をカルボキシル基の保護基
R19の除去反応並びにR20およびR21に含まれるそ
れぞれに対応する保護基を除去して水酸基、環状
アミノ基、アミジン基を復元する反応に付し、さ
らに必要ならば得られた化合物の２位側鎖におけ
る置換基に含まれるNH基を式
ルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、ジ
アルキルホスホリル基またはジアリールホスホリ
ル基を表わし、R21はR3と同意義もしくはR3の複
素環基の窒素原子が保護されていることを示す
か、またはR3の複素環基の窒素原子が−CR13＝
NR14で置換されている場合はR14が窒素原子の保
護基を示すこともあり、それらの保護基は通常の
窒素原子の保護基を示す。 本合成法は一般式（）を有する化合物に塩基
存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリール
スルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまた
はジアリールホスホリルハライドを反応させて一
般式（）を有する化合物を製造し、得られた化
合物（）を単離することなく塩基存在下一般式
（）を有するメルカプタンを反応させて一般式
（XII）を有する化合物を製造し、次いで所望に応
じて得られた化合物をカルボキシル基の保護基
R19の除去反応並びにR20およびR21に含まれるそ
れぞれに対応する保護基を除去して水酸基、環状
アミノ基、アミジン基を復元する反応に付し、さ
らに必要ならば得られた化合物の２位側鎖におけ
る置換基に含まれるNH基を式
【式】（式中、R13およびR14を前述
したものと同意義を示す。）に変換する反応に適
宜組合せて付して、一般式（）を有する本発明
の目的化合物を製造する反応である。 本発明の方法を実施するに当つて、前記一般式
（）を有する化合物を無水アルカンスルホン酸、
無水アリールスルホン酸、ジアルキルホスホリル
ハライドまたはジアリールホスホリルハライドと
反応させて一般式（）を有する化合物を製造
し、次いで得られた化合物（）に前記一般式
（XI）を有するメルカプタン化合物を反応させて、
一般式（XII）を有する化合物を製造する反応は、
不活性溶剤中塩基共存下で好適に行なわれる。前
記化合物（）から前記化合物（）を得る反応
において使用される無水アルカンスルホン酸とし
ては例えば無水メタンスルホン酸、無水エタンス
ルホン酸、無水アリールスルホン酸としては例え
ば無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンス
ルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドとして
は例えばジメチルホスホリルクロライド、ジエチ
ルホスホリルクロライド、ジアリールホスホリル
ハライドとしては例えばジフエニルホスホリルク
ロライド、ジフエニルホスホリルブロマイドなど
をあげることができるが、これらの試剤のうちで
は特に無水トルエンスルホン酸またはジフエニル
ホスホリルクロライドが好適である。使用される
溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定は
なく、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリルのようなニトリル類または
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類があげられる。
また使用される塩基としては化合物の他の部分、
特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれ
ば特に限定はないが、好適にはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチル
アミノピリジンのような有機塩基があげられる。 反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行なうのが望ましく、通
常は−20℃乃至40℃位で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、反応試薬の種類によつて異なるが
10分乃至５時間である。 かくして得られた前記化合物（）は単離する
ことなく反応混合液を塩基存在下前記一般式
（XI）を有するメルカプタンと処理することがで
きる。本工程において使用される塩基としてはト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの
ような有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムのような無機塩基があげられる。 反応温度には特に限定はないが、通常は−20℃
乃至室温で行なわれる。反応時間は30分乃至８時
間である。 反応終了後、本反応の目的化合物（XII）は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合液または反応混合物の溶剤を留去して得られ
る残渣に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗
後、溶剤を留去することによつて得られる。得ら
れた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結
晶、再沈澱またはクロマトグラフイーなどによつ
て更に精製することができる。 次いで、得られた化合物（XII）は必要に応じて
常法に従つてカルボキシル基の保護基R19の除去
処理を行つて、カルボン酸誘導体に変換すること
ができる。保護基の除去はその種類によつて異な
るが、一般にこの分野の技術で知られている方法
によつて除去される。好適には反応は前記一般式
（XII）を有する化合物のうちの置換基R19がハロ
ゲノアルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル
基などの還元処理によつて除去し得る保護基であ
る化合物を還元剤と接触させることによつて達成
される。本反応に使用される還元剤としてはカル
ボキシル基の保護基が例えば２，２−ジブロモエ
チル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハ
ロゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸
が好適であり、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニ
トロベンジルのようなアラルキル基またはベンズ
ヒドリル基である場合には水素および酸化白金ま
たはパラジウム−炭素のような接触還元触媒若し
くは硫化ナトリウム若しくは硫化カリウムのよう
なアルカリ金属硫化物が好適である。反応は溶剤
の存在下で行なわれ、使用される溶剤としては本
反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、メタノール、エタノールのようなアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、酢酸のような脂肪酸およびこれらの有
機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度
は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間は原
料化合物および還元剤の種類によつて異なるが、
通常は５分間乃至12時間である。 反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物に含まれる不溶物を
去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を留
去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマドク
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 また、化合物（XII）において置換R20がアシル
オキシ基またはトリアルキルシリルオキシ基を有
する時あるいは置換R21に含まれる窒素原子がア
シル基またはアラルキルオキシカルボニル基のよ
うな保護基を有する時には所望に応じて、以下に
記載するように常法に従つてそれぞれ保護基を除
去して対応する水酸基またはアミノ基である化合
物に変換し、さらにこのようにして得られた化合
物を上述したカルボキシル基の保護基R19の除去
反応に付することができる。すなわち、前記一般
式（XII）を有する化合物から、一般式（）を有
する化合物の置換基R5が水酸基を有する化合物
を製造する反応は、一般式（XII）を有する化合物
のうちR20がアシルオキシ基あるいはトリアルキ
ルシリルオキシ基を有する化合物より水酸基のア
シルあるいはトリアルキルシリル保護基を除去す
ることによつて達成される。R20がアセトキシの
ような低級脂肪族アシルオキシ基を有する場合に
は、反応は相当する化合物（XII）を水性溶剤の存
在下で塩基で処理することにより実施することが
できる。使用される溶剤としては通常の加水分解
反応に使用される溶剤であれば特に限定はない
が、水あるいは水とメタノール、エタノール、ｎ
−プロパノールのようなアルコール類若しくはテ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類などの有機溶剤との混合溶剤が好適である。ま
た、使用される塩基としては化合物の他の部分、
特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれ
ば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を用い
て行なわれる。反応温度は特に限定はないが、副
反応を抑制するために０℃乃至室温付近が好適で
ある。反応に要する時間は原料化合物の種類およ
び反応温度などによつて異なるが、通常は１乃至
６時間である。 さらに上記の置換基R20がベンジルオキシカル
ボニルオキシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシのようなアラルキルオキシカル
ボニルオキシ基を有する場合には、反応に相当す
る化合物（XII）を還元剤と接触させることによつ
て実施することができる。本反応に使用される還
元剤の種類および反応条件は前述したカルボキシ
ル基の保護基R19であるアラルキル基を除去する
場合と同様であり、従つてカルボキシル基の保護
基R19も同時に除去することができる。なお、本
還元反応によつて、前記一般式（XII）を有する化
合物のうちの置換基R21がアミノ基の保護基であ
るベンジルオキシカルボニル若しくはｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオ
キシカルボニル基あるいはジフエニルメチルのよ
うなアラルキル基を有する化合物よりこれらの保
護基を除去して相当するアミノ化合物を変換する
ことができる。 また、上記の置換基R20がtert−ブチルジメチ
ルシリルオキシのようなトリ低級アルキルシリル
オキシ基を有する場合には、反応は相当する化合
物（XII）をフツ化テトラブチルアンモニウムで処
理することにより実施することができる。使用さ
れる溶剤としては特に限定はないが、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が好適
である。反応は室温付近において10乃至18時間処
理することによつて好適に行なわれる。 また、前記一般式（XII）を有する化合物のうち
の置換基R21がアミノ基の保護基であるトリフル
オロアセチルあるいはトリクロロアセチルのよう
なハロゲノアセチル基を有する場合には、その除
去反応は相当する化合物（XII）を水性溶剤の存在
下で塩基で処理することにより実施することがで
きる。本反応に使用される塩基の種類および反応
条件は前述した置換基R20における水酸基の低級
脂肪族アシル保護基を除去する場合と同様であ
る。 前記一般式（）を有する化合物のうち、置換
基R3の環状脂肪族アミン残基が
宜組合せて付して、一般式（）を有する本発明
の目的化合物を製造する反応である。 本発明の方法を実施するに当つて、前記一般式
（）を有する化合物を無水アルカンスルホン酸、
無水アリールスルホン酸、ジアルキルホスホリル
ハライドまたはジアリールホスホリルハライドと
反応させて一般式（）を有する化合物を製造
し、次いで得られた化合物（）に前記一般式
（XI）を有するメルカプタン化合物を反応させて、
一般式（XII）を有する化合物を製造する反応は、
不活性溶剤中塩基共存下で好適に行なわれる。前
記化合物（）から前記化合物（）を得る反応
において使用される無水アルカンスルホン酸とし
ては例えば無水メタンスルホン酸、無水エタンス
ルホン酸、無水アリールスルホン酸としては例え
ば無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンス
ルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドとして
は例えばジメチルホスホリルクロライド、ジエチ
ルホスホリルクロライド、ジアリールホスホリル
ハライドとしては例えばジフエニルホスホリルク
ロライド、ジフエニルホスホリルブロマイドなど
をあげることができるが、これらの試剤のうちで
は特に無水トルエンスルホン酸またはジフエニル
ホスホリルクロライドが好適である。使用される
溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定は
なく、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリルのようなニトリル類または
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類があげられる。
また使用される塩基としては化合物の他の部分、
特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれ
ば特に限定はないが、好適にはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチル
アミノピリジンのような有機塩基があげられる。 反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行なうのが望ましく、通
常は−20℃乃至40℃位で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、反応試薬の種類によつて異なるが
10分乃至５時間である。 かくして得られた前記化合物（）は単離する
ことなく反応混合液を塩基存在下前記一般式
（XI）を有するメルカプタンと処理することがで
きる。本工程において使用される塩基としてはト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの
ような有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムのような無機塩基があげられる。 反応温度には特に限定はないが、通常は−20℃
乃至室温で行なわれる。反応時間は30分乃至８時
間である。 反応終了後、本反応の目的化合物（XII）は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合液または反応混合物の溶剤を留去して得られ
る残渣に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗
後、溶剤を留去することによつて得られる。得ら
れた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結
晶、再沈澱またはクロマトグラフイーなどによつ
て更に精製することができる。 次いで、得られた化合物（XII）は必要に応じて
常法に従つてカルボキシル基の保護基R19の除去
処理を行つて、カルボン酸誘導体に変換すること
ができる。保護基の除去はその種類によつて異な
るが、一般にこの分野の技術で知られている方法
によつて除去される。好適には反応は前記一般式
（XII）を有する化合物のうちの置換基R19がハロ
ゲノアルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル
基などの還元処理によつて除去し得る保護基であ
る化合物を還元剤と接触させることによつて達成
される。本反応に使用される還元剤としてはカル
ボキシル基の保護基が例えば２，２−ジブロモエ
チル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハ
ロゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸
が好適であり、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニ
トロベンジルのようなアラルキル基またはベンズ
ヒドリル基である場合には水素および酸化白金ま
たはパラジウム−炭素のような接触還元触媒若し
くは硫化ナトリウム若しくは硫化カリウムのよう
なアルカリ金属硫化物が好適である。反応は溶剤
の存在下で行なわれ、使用される溶剤としては本
反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、メタノール、エタノールのようなアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、酢酸のような脂肪酸およびこれらの有
機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度
は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間は原
料化合物および還元剤の種類によつて異なるが、
通常は５分間乃至12時間である。 反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物に含まれる不溶物を
去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を留
去することによつて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマドク
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。 また、化合物（XII）において置換R20がアシル
オキシ基またはトリアルキルシリルオキシ基を有
する時あるいは置換R21に含まれる窒素原子がア
シル基またはアラルキルオキシカルボニル基のよ
うな保護基を有する時には所望に応じて、以下に
記載するように常法に従つてそれぞれ保護基を除
去して対応する水酸基またはアミノ基である化合
物に変換し、さらにこのようにして得られた化合
物を上述したカルボキシル基の保護基R19の除去
反応に付することができる。すなわち、前記一般
式（XII）を有する化合物から、一般式（）を有
する化合物の置換基R5が水酸基を有する化合物
を製造する反応は、一般式（XII）を有する化合物
のうちR20がアシルオキシ基あるいはトリアルキ
ルシリルオキシ基を有する化合物より水酸基のア
シルあるいはトリアルキルシリル保護基を除去す
ることによつて達成される。R20がアセトキシの
ような低級脂肪族アシルオキシ基を有する場合に
は、反応は相当する化合物（XII）を水性溶剤の存
在下で塩基で処理することにより実施することが
できる。使用される溶剤としては通常の加水分解
反応に使用される溶剤であれば特に限定はない
が、水あるいは水とメタノール、エタノール、ｎ
−プロパノールのようなアルコール類若しくはテ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類などの有機溶剤との混合溶剤が好適である。ま
た、使用される塩基としては化合物の他の部分、
特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれ
ば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を用い
て行なわれる。反応温度は特に限定はないが、副
反応を抑制するために０℃乃至室温付近が好適で
ある。反応に要する時間は原料化合物の種類およ
び反応温度などによつて異なるが、通常は１乃至
６時間である。 さらに上記の置換基R20がベンジルオキシカル
ボニルオキシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシのようなアラルキルオキシカル
ボニルオキシ基を有する場合には、反応に相当す
る化合物（XII）を還元剤と接触させることによつ
て実施することができる。本反応に使用される還
元剤の種類および反応条件は前述したカルボキシ
ル基の保護基R19であるアラルキル基を除去する
場合と同様であり、従つてカルボキシル基の保護
基R19も同時に除去することができる。なお、本
還元反応によつて、前記一般式（XII）を有する化
合物のうちの置換基R21がアミノ基の保護基であ
るベンジルオキシカルボニル若しくはｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオ
キシカルボニル基あるいはジフエニルメチルのよ
うなアラルキル基を有する化合物よりこれらの保
護基を除去して相当するアミノ化合物を変換する
ことができる。 また、上記の置換基R20がtert−ブチルジメチ
ルシリルオキシのようなトリ低級アルキルシリル
オキシ基を有する場合には、反応は相当する化合
物（XII）をフツ化テトラブチルアンモニウムで処
理することにより実施することができる。使用さ
れる溶剤としては特に限定はないが、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が好適
である。反応は室温付近において10乃至18時間処
理することによつて好適に行なわれる。 また、前記一般式（XII）を有する化合物のうち
の置換基R21がアミノ基の保護基であるトリフル
オロアセチルあるいはトリクロロアセチルのよう
なハロゲノアセチル基を有する場合には、その除
去反応は相当する化合物（XII）を水性溶剤の存在
下で塩基で処理することにより実施することがで
きる。本反応に使用される塩基の種類および反応
条件は前述した置換基R20における水酸基の低級
脂肪族アシル保護基を除去する場合と同様であ
る。 前記一般式（）を有する化合物のうち、置換
基R3の環状脂肪族アミン残基が
【式】基（式中、R13およびR14は前
述したものと同意義を示す。）を表わす化合物を
製造する反応は前述した反応によつて得られる一
般式（）を有する化合物（R3が環状脂肪族ア
ミン残基であり、 NH基を有するもの）を一般式 （式中、R13およびR14は前述したものと同意義
を示し、ALKは例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルのような低級アルキル基を
示す。）を有するイミドエステルと接触させるこ
とによつて達成される。反応に使用される溶剤と
しては特に限定はないが、PH８付近に保たれたリ
ン酸緩衝液の使用が好適である。反応温度は０℃
乃至室温付近の比較的低温が望ましく、反応時間
は通常10分乃至２時間である。 以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的
化合物は常法に従つて反応混合物から採取され、
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイーなど
によつてさらに精製することができる。 一般式（）を有する化合物の別途合成法 上記式中、R1、R2、R4、R5、R6、R9、R10、
R12、R19およびR20は前述したものと同意義を示
し、R8およびR10は同一または異なるアミノ基の
保護基（たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフエニル
メチルオキシカルボニル基のようなアラルキルオ
キシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、
ジフエニルメチルのようなアラルキル基、トリフ
ルオロアセチルあるいはトリクロロアセチルのよ
うなハロゲノアセチル基をあらわす）およびR11
は、アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロ
ピルのような低級アルキル基をあらわす）を示
す。 本合成法は一般式（）を有する化合物より前
述の方法により一般式（）を有する化合物を製
造し、ついで一般式（）を有するメルカプタン
と反応させて一般式（XII）を有する化合物を製造
する。この工程は前述の一般式（XII）を有する化
合物を製造する工程と全く同様の反応、処理によ
つて行われる。 次に得られた一般式（XII）を有する化合物のア
ミノ基の保護基（R8およびR10）を除去し、得ら
れるジアミノ化合物を前記一般式（）を有する
化合物と反応させて、前記一般式（Ｘ）を有す
る化合物を製造する反応は、水性溶剤中で好適に
行われる。 化合物（XII）から（Ｘ）へ導く反応において
アミノ基の保護基の除去反応は常法に従つて実施
することができるが、例えば保護基がベンジルオ
キシカルボニル若しくはｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニ
ル基である場合には、水素および白金若しくはパ
ラジウム−炭素のような接触還元触媒を用いる方
法が好適であり、同時にR19および／またはR20
における水酸基、アミノ基およびカルボキシル基
の保護基が除去されることもある。ここで得られ
た化合物を単離することなくイミノエーテル化合
物（）と反応せしめるが、反応に使用される水
性溶剤としては特に限定はなく、PH８付近に保た
れたリン酸緩衝液の使用が好適である。反応温度
は０℃乃至室温付近の比較的低温が望ましく、反
応時間は通常10分乃至２時間である。 以上の反応を実施した後、目的化合物は常法に
従つて反応混合物から採取され、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフイ
ー、カラムクロマトグラフイーなどによつてさら
に精製することができる。 次いで、得られた化合物（）は必要に応じ
て常法に従つてカルボキシル基の保護基R19の除
去処理を行なつて、カルボン酸誘導体に変換する
ことができる。保護基の除去はその種類によつて
異なるが、一般にこの分野の技術で知られている
方法によつて除去される。好適には反応は前記一
般式（）を有する化合物のうちの置換基R19
がハロゲノアルキル基、アラルキル基、ベンズヒ
ドリル基などの還元処理によつて除去し得る保護
基である化合物の還元剤と接触させることによつ
て達成される。本反応に使用される還元剤として
はカルボキシル基の保護基が例えば２，２−ジブ
ロモエチル、２，２，２−トリクロロエチルのよ
うなハロゲノアルキル基である場合には亜鉛およ
び酢酸が好適であり、保護基が例えばベンジル、
ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基または
ベンズヒドリル基である場合には水素およびパラ
ジウム−炭素のような接触還元触媒または硫化ナ
トリウム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ
金属硫化物が好適である。反応は溶剤の存在下で
行なわれ、使用される溶剤としては本反応に関与
しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢
酸のような脂肪族およびこれらの有機溶剤と水と
の混合溶剤が好適である。反応温度は通常は０℃
乃至室温付近であり、反応時間は原料化合物およ
び還元剤の種類によつて異なるが、通常は５分間
乃至12時間である。 反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、水層を水に不溶の有機溶剤で洗浄
し溶剤を留去することによつて得ることができ
る。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマドグラフイーなどによつ
て精製することができる。 また、化合物（）において置換R20がアシ
ルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基を有す
る時には所望に応じて、以下に記載するように常
法に従つてそれぞれの保護基を除去して対応する
水酸基である化合物に変換し、さらにこのように
して得られた化合物を上述したカルボキシル基を
保護基R19の除去反応に付することができる。す
なわち、前記一般式（）を有する化合物か
ら、一般式（）を有する化合物の置換R5が水
酸基を有する化合物を製造する反応は、一般式
（）を有する化合物のうちのR20がアシルオ
キシ基あるいはトリアルキルシリルオキシ基を有
する化合物より水酸基のアシルあるいはトリアル
キルシリル保護基を除去することによつて達成さ
れる。R20がアセトキシのような低級脂肪族アシ
ルオキシ基を有する場合には、反応は相当する化
合物（）を水性溶剤の存在下で塩基で処理す
ることにより実施することができる。使用される
溶剤としては通常の加水分解反応に使用される溶
剤であれば特に限定はないが、水あるいは水とメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのよう
なアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類などの有機溶剤との
混合溶剤が好適である。また、使用される塩基と
しては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に
影響を与えないものであれば特に限定はないが、
好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれる。反応温
度は特に限定はないが、副反応を抑制するために
０℃乃至室温付近が好適である。反応に要する時
間は原料化合物の種類および反応温度などによつ
て異なるが、通常は１乃至６時間である。 さらに上記の置換基R20がベンジルオキシカル
ボニルオキシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシのようなアラルキルオキシカル
ボニルオキシ基を有する場合には、反応に相当す
る化合物（）を還元剤と接触させることによ
つて実施することができる。本反応に使用される
還元剤の種類および反応条件は前述したカルボキ
シル基の保護基R19であるアラルキル基を除去す
る場合と同様であり、従つてカルボキシルの保護
基R19も同時に除去することができる。 また、上記の置換基R20がtert−ブチルジメチ
ルシリルオキシのようなトリ低級アルキルシリル
オキシ基を有する場合には、反応は相当する化合
物（）をフツ化テトラブチルアンモニウムで
処理することにより実施することができる。使用
される溶剤としては特に限定はないが、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が好
適である。反応は室温付近において10乃至18時間
処理することによつて好適に行なわれる。 また、前記一般式（）を有する化合物のう
ちの置換基R20がアミノ基の保護基であるトリフ
ルオロアセチルあるいはトリクロロアセチルのよ
うなハロゲンアセチル基を有する場合には、その
除去反応は相当する化合物（）を水性溶剤の
存在下で塩基で処理することにより実施すること
ができる。本反応に使用される塩基の種類および
反応条件は前述した置換基R20における水酸基の
低級脂肪族アシル保護基を除去する場合と同様で
ある。 以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的
化合物は常法に従つて反応混合物から採取され、
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイーなど
によつてさらに精製することができる。 本発明の前記一般式（）を有するカルバベネ
ム−３−カルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用
を示すものであるかあるいはそれらの抗菌作用を
示す化合物の重要合成中間体である。そのうちの
抗菌使用を示す化合物についてその活性を寒天平
板希釈法により測定したところ、例えば黄色ブド
ウ状球菌、枯草菌などのグラム陽性菌および大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エン
テロバクター、緑膿菌などのグラム陰性菌を包含
する広範囲な病原菌に対して強力な活性を示し
た。 従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射剤、筋肉内
注射剤などによる非経口投与があげられる。投与
量は年令、体重、症状など並びに投与形態および
投与回数によつて異なるが、通常は成人に対して
１日約200乃至3000mgを１回または数回に分けて
投与する。以下に実施例をあげ本発明の実施に関
して具体的に示す。 参考例 １ （1S、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｒ）
−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイル）ピロリジン−３−イル
チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンシ
ルエステル （1S、5R、6S、8R）−１−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（363mg）のアセトニトリル溶液（５ml）に氷冷窒
素雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン
（0.174ml）とジフエニルホスホリルクロライド
（0.245ml）を加える。同温で２時間撹拌した後、
ジイソプロピルエチルアミン（0.2ml）と３−
（Ｒ）−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリジ
ン（330mg）を加え、更に１時間撹拌する。反応
液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を
留去し、得られる残渣をシリカゲルを充填した短
いカラムを用いて不純物を除去すると標記化合物
（450mg）が一部結晶化した油状物として得られ
た。 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl3＋
CD3OD）δ ppm： 1.3（3H、ｄ）、1.4（3H、ｄ）、 1.8−2.4（3H、ｍ）、2.3（3H、ｓ）、 3.0−4.3（8H、ｍ）、 5.15（2H、ｓ）、5.32（2H、AB）、 7.5、8.1（A2B2）、7.2、8.1（A2B2） 実施例 １ （1S、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｒ）
−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸 参考例１で得られた（1S、5R、6S、8R）−１
−メチル−２−〔（Ｒ）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリ
ジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（450mg）のテトラヒドロ
フラン（50ml）溶液に水（80ml）、10％パラジウ
ム炭素1.6ｇを加え、水素雰囲気下２時間撹拌す
る。触媒を去した後減圧下テトラヒドロフラン
を留去し、酢酸エチルで洗浄する。水層を減圧下
濃縮し、液量約50mlとし、ダイアイオンCHP−
20P（三菱化成工業製）のカラムクロマトに付す
５％アセトン水で溶出される画分より目的化合物
（62mg）が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、D2O） δ
ppm： 1.02（3H、ｄ）、1.06（3H、ｄ）、 2.03（3H、ｓ）、1.8−2.3（2H、ｍ）、 3.0−4.2（9H、ｍ）、 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400、1760、1675 参考例 ２ （1S、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（ｓ）
−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイル）ピロリジン−３−イル
チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル （1S、5R、6S、8R）−１−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（365mg）と３−（ｓ）−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミド
イル）ピロリジン（390mg）から参考例１と同様
の反応処理により標記化合物（360mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl3、δ
ppm）： 1.3（3H、ｄ）、1.4（3H、ｄ）、 2.29（3H、ｓ）、1.6−2.5（3H、ｍ）、 2.9−4.5（8H、ｍ）、5.21（2H、ｓ）、 5.28、5.44（2H、AB）、 7.59、8.20（4H、A2B2）、 7.67、8.24（4H、A2B2） 実施例 ２ （1S、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｓ）
−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸 参考例２で得られた（1S、5R、6S、8R）−１
−メチル−２−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリ
ジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（360mg）を実施例１と全
く同様の接触還元処理により目的化合物（60mg）
を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、D2O）δ
ppm： 1.09（3H、ｄ、Ｊ＝6.4Hz）、 1.16（3H、ｄ、Ｊ＝6.8Hz）、 1.7−2.0（1H、ｍ）、 2.07、2.08（各1.5H、ｓ）、 2.1−2.3（1H、ｍ）、3.1−3.95（8H、ｍ）、 4.0−4.2（1H、ｍ） 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ（ε）： 289（4790） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400、1760、1675 参考例 ３ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｒ）
−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイル）ピロリジン−３−イル
チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（363mg）と３（Ｒ）−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピロリジン（430mg）から参考例１と同様の
反応処理により標記化合物（430mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl3＋
CD3OD）δ ppm： 1.3（3H、ｄ）、1.4（3H、ｄ）、 1.8−2.4（3H、ｍ）、2.3（3H、ｓ）、 3.0−4.3（8H、ｍ）、5.20（2H、ｓ）、 5.35（2H、AB）、7.5、8.2（（4H、A2B2）、 7.6、8.2（4H、A2B2） 実施例 ３ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｒ）
−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸 参考例３で得られた（1R、5R、6S、8R）−１
−メチル−２−〔（Ｒ）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリ
ジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（430mg）を実施例１と全
く同様の接触還元処理により目的化合物（110mg）
を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、D2O）δ
ppm： 1.04（3H、ｄ、Ｊ＝6.8Hz）、 1.10（3H、ｄ、Ｊ＝6.4Hz）、 1.85−2.05（1H、ｍ）2.08（1.5H、ｓ）、 2.09（1.5H、ｓ）、2.2−2.35（1H、ｍ）、 3.2−3.75（6H、ｍ）、 3.8−3.95（1H、ｍ） 4.0−4.25（2H、ｍ） 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ（ε）： 298（7960） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400、1760、1675 参考例 ４ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｓ）
−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （1R、5R、6S、8R）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソカルバペナム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（1.35ｇ）と３−
（ｓ）−メルカプト−１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（1.43ｇ）より参考
例１と同様の反応処理により標記化合物（1.8ｇ）
を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ ppm： 1.30（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 1.38（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 1.6−2.5（2H、ｍ） 3.1.−4.4（10H、ｍ）、 5.17（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 5.20（2H、ｓ） 5.52（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 7.47（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.62（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 8.20（4H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400、1770、1705 実施例 ４ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−（（Ｓ）−ピ
ロリジン−３−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｓ）
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（0.8ｇ）を実施例
１と同様に反応処理し目的化合物（0.25ｇ）を得
た。 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δ ppm： 1.03（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 1.10（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 1.7−1.9（1H、ｍ） 2.2−2.4（1H、ｍ） 3.0−4.1（9H、ｍ） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400、1760、1590 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ（ε）： 296.8（8460） 実施例 ５ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｓ）
−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｓ）
−ピロリジン−３−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸（100mg）を燐酸緩衝液（PH＝7.1、12ml）に溶
解し、氷冷下1N−カ性ソーダ水溶液でPH8.5に調
節する。エチルアセトイミデート塩酸塩（200mg）
を加え再び1N−カ性ソーダ水溶液でPH8.5に調節
し氷冷下30分間撹拌する。稀塩酸でPH７とし、ダ
イアイオン（HP20AG）のカラムを用い精製し
３％アセトン水で溶出される画分を凍結乾燥し目
的化合物（102mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δ ppm： 1.04（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 1.10（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 1.8−2.0（1H、ｍ） 2.5（1.5H、ｓ） 2.09（1.5H、ｓ） 2.2−2.4（1H、ｍ） 3.1−4.2（9H、ｍ） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400、1755、1680、1635、1590 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ（ε）： 297.2nｍ（8660） 参考例 ５ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−
〔（2S、4S）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−カルバモイルピロリジ
ン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１
ｇ）と（2S、4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−４−メルカプト−２−カルバモイ
ルピロリジン（898mg）より参考例１と同様の反
応処理により標記化合物（385mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CD3COCD3）δ
ppm： 1.25（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 2.90（2H、ｓ） 1.7−4.7（11H） 5.22（2H、ｓ） 5.30、5.48（2H、AB−ｑ、Ｊ＝14Hz） 7.60、8.13（2H、AB−ｑ、Ｊ＝８Hz） 7.76、8.20（2H、AB−ｑ、Ｊ＝８Hz） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3450、3350、1770、1700 実施例 ６ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−
〔（2S、4S）−２−カルバモイルピロリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−
〔（2S、4S）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−カルバモイルピロリジン−
４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（225mg）を実施例１と同様に反
応処理し目的化合物（51mg）で得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、D2O）δ
ppm： 1.02（3H、ｄ、Ｊ＝7.3Hz） 1.10（3H、ｄ、Ｊ＝6.3Hz） 1.62（1H、ｍ） 2.55（1H、ｍ） 2.85（1H、ｑ） 3.17−3.25（2H、ｍ） 3.56−3.64（1H、ｍ） 3.78（1H、ｔ、Ｊ＝８Hz） 4.00−4.10（2H、ｍ） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3270、3200、1750、1670、1590 参考例 ６ （5R、6S、8R）−１−メトキシ−２−〔（Ｓ）−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5R、6S、8R）−１−メトキシ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１
ｇ）と（3s）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−３−メルカプトピロソジン（820mg）
より参考例１と同様の反応処理により標記化合物
（392mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl3）δ
ppm： 1.35（3H、Ｄ、Ｊ＝６Hz） 3.40、3.45（3H、sx2） 3.2−4.4（9H、ｍ） 5.18（2H、ｓ） 5.18、5.46（2H、AB、Ｊ＝14Hz） 7.46、8.13（4H、A2B2、Ｊ＝９Hz） 7.57、8.13（4H、A2B2、Ｊ＝９Hz） 1.8−2.4（2H、ｍ） 実施例 ７ （5R、6S、8R）−１−メトキシ−２−（（Ｓ）−
ピロリジン−３−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸 （5R、6S、8R）−１−メトキシ−２−（（Ｓ）−
１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（150mg）を実施例１と
同様に反応処理し目的化合物（13mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、D2O）δ
ppm： 1.04、1.16（3H、ｄ×２、Ｊ＝6.4Hz） 1.85−1.95（2H、ｍ） 2.2−2.35（4H、ｍ） 3.13−3.5（2H、ｍ） 3.31（3H、ｓ） 3.8−3.9（1H、ｍ） 4.05、4.07（1H、ｄ×２、Ｊ＝3.4Hz） 4.08−4.18（1H、ｍ） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3450、1765、1610 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ（ε）： 278nｍ（7320） 参考例 ７ （5R、6S、8R）−１−メトキシ−２−（（Ｓ）−
１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアセトイミドイル）ピロリジン−３−イルチ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カル
バペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル （5R、6S、8R）−１−メトキシ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（270
mg）と３−（Ｓ）−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−ニ
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
ピロリジン（292mg）より参考例１と同様の反応
処理により標記化合物（670mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ ppm： 1.2−1.5（3H、ｍ）、 2.36（3H、ｓ）、3.47（3H、ｓ）、 3.0−4.4（9H、ｍ）、2.9−3.5（2H、ｍ）、 5.25（2H、ｓ）、 5.20、5.46（2H、AB、Ｊ＝13Hz） 7.4−8.2（8H、A2B2×２） 実施例 ８ （5R、6S、8R）−１−メトキシ−２−（（Ｓ）−
１−（アセトイミドイル）ピロリジン−３−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
カルバペネム−３−カルボン酸 参考例７で得られた化合物（670mg）を実施例
１と同様に反応処理し目的化合物（74mg）を得
た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、D2O）δ
ppm： 1.13−1.18（3H、ｍ）、 1.87−2.02（1H、ｍ）、 2.05、2.07、2.09、3.00（3H、ｓ×４） 3.29、3.31（3H、ｓ×２） 3.4−4.15（9H、ｍ）、 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3330、1765、1675、1590 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ（ε）： 202.8（16800）、296.6（5490） 参考例 ８ （5R、6S、8R）−１−フルオロ−２−〔（ｓ）−
１（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイル）ピロリジン−３−イルチ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カル
バペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル （5R、6S、8R）−１−フルオロ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（800
mg）と３−（Ｓ）−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−ニ
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
ピロリジン（756mg）より参考例１と同様の反応
処理により標記化合物（1.2ｇ）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ ppm： 1.1−1.3（3H、ｍ） 2.25（3H、ｓ） 2.0−2.3（2H、ｍ） 3.0−4.4（9H、ｍ） 5.15（2H、ｓ） 5.22、5.42（2H、AB、Ｊ＝15Hz） 7.3−8.3（8H、A2B2×２） 実施例 ９ （5R、6S、8R）−１−フルオロ−２−〔（Ｓ）−
１−アセトイミドイルピロリジン−３−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カル
バペネム−３−カルボン酸 （5R、6S、8R）−１−フルオロ−２−〔（Ｓ）−
１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイルピロリジン−３−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（670mg）を実施例１と同様に反応処理し目的化合
物（16mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3250、1750、1680、 参考例 ９ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−
〔（2S、4S）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−カルボモイルピロリジ
ン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ルアセトイミドイル）−２−カルボペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（264mg）と（（2S、4S）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）−２
−カルバモイル−４−メルカプトピロリジン
（311mg）より参考例１と同様の反応処理により標
記化合物の粗生成物（839mg）を得た。こゝに得
られた粗生成物を精製することなく実施例10に用
いた。 実施例 10 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−
〔（2S、4S）−１−アセトイミドイル−２−カル
バモイルピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３
−カルボン酸 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−
〔（2S、4S）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドルイル）−２−カルバ
モイルピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエイル）−２−カルバペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（839mg）を
実施例１と同様に反応処理し目的化合物（67mg）
を得た。 核磁気共鳴スペクトル（270MHz、D2O）δ
ppm： 1.00（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 1.09（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 2.06、2.17（合せて3H、各ｓ）、 1.97−2.25（1H、ｍ）、 2.58−2.86（2H、ｍ）、 3.06−3.22（1H、ｍ）、 3.24−3.40（2H、ｍ）、 3.77−3.94（2H、ｍ）、 3.96−3.94（2H、ｍ）、 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 1755、1690、1590 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ： 298 参考例 10 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔1.3
−ジ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）プロパン−２−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（1.0ｇ）と１，３−ジ−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−２−メルカプトプロパ
ン（2.0ｇ）より参考例１と同様の反応処理によ
り標記化合物（1.7ｇ）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl3）δ
ppm： 1.3（6H、ｄ）、 2.9−3.8（7H、ｍ）、 5.1（4H、ｓ）、 5.1、5.4（2H、AB−ｑ）、 7.4、8.1（4H、A2B2） 7.5、8.1（4H、A2B2） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400、1770、1705 実施例 11 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−（２−
メトキシメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロピリミジン−５−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カル
ボン酸 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔1.3
−ジ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）プロパン−２−イルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（0.8ｇ）をテ
トラヒドロフラン（80ml）に溶解し、リン酸緩衝
液（PH6.0、80ml）及び酸化白金（0.45ｇ）を加
え水素気流下2.5時間撹拌する。触媒を去した
後、20℃以下で溶剤を留去し、酢酸エチルで２回
抽出洗浄する。水層を過し不溶物を除去した
後、液を氷冷し、水酸化プトリウム水溶液でPH
8.5とする。エチルメトキシアセトイミデート塩
酸塩（1.7ｇ）を加え、PH8.5に再調整した後、同
温度で20分間撹拌する。ついで希塩酸でPH7.0と
し、20℃以下で約70mlまで減圧濃縮する。これを
ダイヤイオンCHP−20P（三菱化成工業製）のカ
ラムクロマトに付し、10％アセトン水で溶出され
るフラクシヨンを連結乾燥し、目的化合物（0.1
ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3350、1755、1580 核磁気共鳴スペクトル（270MHz、D2O）δ
ppm： 1.03（3H、ｄ、Ｊ＝7.3Hz）、 1.09（3H、ｄ、Ｊ＝6.2Hz）、 3.26（3H、ｓ）、 3.2−3.4（4H、ｍ）、 3.5−3.7（3H、ｍ）、 4.0−4.1（2H、ｍ）、 4.15（2H、ｓ） 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ： 293.0（5900）
製造する反応は前述した反応によつて得られる一
般式（）を有する化合物（R3が環状脂肪族ア
ミン残基であり、 NH基を有するもの）を一般式 （式中、R13およびR14は前述したものと同意義
を示し、ALKは例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルのような低級アルキル基を
示す。）を有するイミドエステルと接触させるこ
とによつて達成される。反応に使用される溶剤と
しては特に限定はないが、PH８付近に保たれたリ
ン酸緩衝液の使用が好適である。反応温度は０℃
乃至室温付近の比較的低温が望ましく、反応時間
は通常10分乃至２時間である。 以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的
化合物は常法に従つて反応混合物から採取され、
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイーなど
によつてさらに精製することができる。 一般式（）を有する化合物の別途合成法 上記式中、R1、R2、R4、R5、R6、R9、R10、
R12、R19およびR20は前述したものと同意義を示
し、R8およびR10は同一または異なるアミノ基の
保護基（たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフエニル
メチルオキシカルボニル基のようなアラルキルオ
キシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、
ジフエニルメチルのようなアラルキル基、トリフ
ルオロアセチルあるいはトリクロロアセチルのよ
うなハロゲノアセチル基をあらわす）およびR11
は、アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロ
ピルのような低級アルキル基をあらわす）を示
す。 本合成法は一般式（）を有する化合物より前
述の方法により一般式（）を有する化合物を製
造し、ついで一般式（）を有するメルカプタン
と反応させて一般式（XII）を有する化合物を製造
する。この工程は前述の一般式（XII）を有する化
合物を製造する工程と全く同様の反応、処理によ
つて行われる。 次に得られた一般式（XII）を有する化合物のア
ミノ基の保護基（R8およびR10）を除去し、得ら
れるジアミノ化合物を前記一般式（）を有する
化合物と反応させて、前記一般式（Ｘ）を有す
る化合物を製造する反応は、水性溶剤中で好適に
行われる。 化合物（XII）から（Ｘ）へ導く反応において
アミノ基の保護基の除去反応は常法に従つて実施
することができるが、例えば保護基がベンジルオ
キシカルボニル若しくはｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニ
ル基である場合には、水素および白金若しくはパ
ラジウム−炭素のような接触還元触媒を用いる方
法が好適であり、同時にR19および／またはR20
における水酸基、アミノ基およびカルボキシル基
の保護基が除去されることもある。ここで得られ
た化合物を単離することなくイミノエーテル化合
物（）と反応せしめるが、反応に使用される水
性溶剤としては特に限定はなく、PH８付近に保た
れたリン酸緩衝液の使用が好適である。反応温度
は０℃乃至室温付近の比較的低温が望ましく、反
応時間は通常10分乃至２時間である。 以上の反応を実施した後、目的化合物は常法に
従つて反応混合物から採取され、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフイ
ー、カラムクロマトグラフイーなどによつてさら
に精製することができる。 次いで、得られた化合物（）は必要に応じ
て常法に従つてカルボキシル基の保護基R19の除
去処理を行なつて、カルボン酸誘導体に変換する
ことができる。保護基の除去はその種類によつて
異なるが、一般にこの分野の技術で知られている
方法によつて除去される。好適には反応は前記一
般式（）を有する化合物のうちの置換基R19
がハロゲノアルキル基、アラルキル基、ベンズヒ
ドリル基などの還元処理によつて除去し得る保護
基である化合物の還元剤と接触させることによつ
て達成される。本反応に使用される還元剤として
はカルボキシル基の保護基が例えば２，２−ジブ
ロモエチル、２，２，２−トリクロロエチルのよ
うなハロゲノアルキル基である場合には亜鉛およ
び酢酸が好適であり、保護基が例えばベンジル、
ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基または
ベンズヒドリル基である場合には水素およびパラ
ジウム−炭素のような接触還元触媒または硫化ナ
トリウム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ
金属硫化物が好適である。反応は溶剤の存在下で
行なわれ、使用される溶剤としては本反応に関与
しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢
酸のような脂肪族およびこれらの有機溶剤と水と
の混合溶剤が好適である。反応温度は通常は０℃
乃至室温付近であり、反応時間は原料化合物およ
び還元剤の種類によつて異なるが、通常は５分間
乃至12時間である。 反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、水層を水に不溶の有機溶剤で洗浄
し溶剤を留去することによつて得ることができ
る。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマドグラフイーなどによつ
て精製することができる。 また、化合物（）において置換R20がアシ
ルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基を有す
る時には所望に応じて、以下に記載するように常
法に従つてそれぞれの保護基を除去して対応する
水酸基である化合物に変換し、さらにこのように
して得られた化合物を上述したカルボキシル基を
保護基R19の除去反応に付することができる。す
なわち、前記一般式（）を有する化合物か
ら、一般式（）を有する化合物の置換R5が水
酸基を有する化合物を製造する反応は、一般式
（）を有する化合物のうちのR20がアシルオ
キシ基あるいはトリアルキルシリルオキシ基を有
する化合物より水酸基のアシルあるいはトリアル
キルシリル保護基を除去することによつて達成さ
れる。R20がアセトキシのような低級脂肪族アシ
ルオキシ基を有する場合には、反応は相当する化
合物（）を水性溶剤の存在下で塩基で処理す
ることにより実施することができる。使用される
溶剤としては通常の加水分解反応に使用される溶
剤であれば特に限定はないが、水あるいは水とメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのよう
なアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類などの有機溶剤との
混合溶剤が好適である。また、使用される塩基と
しては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に
影響を与えないものであれば特に限定はないが、
好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれる。反応温
度は特に限定はないが、副反応を抑制するために
０℃乃至室温付近が好適である。反応に要する時
間は原料化合物の種類および反応温度などによつ
て異なるが、通常は１乃至６時間である。 さらに上記の置換基R20がベンジルオキシカル
ボニルオキシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシのようなアラルキルオキシカル
ボニルオキシ基を有する場合には、反応に相当す
る化合物（）を還元剤と接触させることによ
つて実施することができる。本反応に使用される
還元剤の種類および反応条件は前述したカルボキ
シル基の保護基R19であるアラルキル基を除去す
る場合と同様であり、従つてカルボキシルの保護
基R19も同時に除去することができる。 また、上記の置換基R20がtert−ブチルジメチ
ルシリルオキシのようなトリ低級アルキルシリル
オキシ基を有する場合には、反応は相当する化合
物（）をフツ化テトラブチルアンモニウムで
処理することにより実施することができる。使用
される溶剤としては特に限定はないが、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が好
適である。反応は室温付近において10乃至18時間
処理することによつて好適に行なわれる。 また、前記一般式（）を有する化合物のう
ちの置換基R20がアミノ基の保護基であるトリフ
ルオロアセチルあるいはトリクロロアセチルのよ
うなハロゲンアセチル基を有する場合には、その
除去反応は相当する化合物（）を水性溶剤の
存在下で塩基で処理することにより実施すること
ができる。本反応に使用される塩基の種類および
反応条件は前述した置換基R20における水酸基の
低級脂肪族アシル保護基を除去する場合と同様で
ある。 以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的
化合物は常法に従つて反応混合物から採取され、
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイーなど
によつてさらに精製することができる。 本発明の前記一般式（）を有するカルバベネ
ム−３−カルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用
を示すものであるかあるいはそれらの抗菌作用を
示す化合物の重要合成中間体である。そのうちの
抗菌使用を示す化合物についてその活性を寒天平
板希釈法により測定したところ、例えば黄色ブド
ウ状球菌、枯草菌などのグラム陽性菌および大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エン
テロバクター、緑膿菌などのグラム陰性菌を包含
する広範囲な病原菌に対して強力な活性を示し
た。 従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射剤、筋肉内
注射剤などによる非経口投与があげられる。投与
量は年令、体重、症状など並びに投与形態および
投与回数によつて異なるが、通常は成人に対して
１日約200乃至3000mgを１回または数回に分けて
投与する。以下に実施例をあげ本発明の実施に関
して具体的に示す。 参考例 １ （1S、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｒ）
−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイル）ピロリジン−３−イル
チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンシ
ルエステル （1S、5R、6S、8R）−１−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（363mg）のアセトニトリル溶液（５ml）に氷冷窒
素雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン
（0.174ml）とジフエニルホスホリルクロライド
（0.245ml）を加える。同温で２時間撹拌した後、
ジイソプロピルエチルアミン（0.2ml）と３−
（Ｒ）−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリジ
ン（330mg）を加え、更に１時間撹拌する。反応
液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を
留去し、得られる残渣をシリカゲルを充填した短
いカラムを用いて不純物を除去すると標記化合物
（450mg）が一部結晶化した油状物として得られ
た。 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl3＋
CD3OD）δ ppm： 1.3（3H、ｄ）、1.4（3H、ｄ）、 1.8−2.4（3H、ｍ）、2.3（3H、ｓ）、 3.0−4.3（8H、ｍ）、 5.15（2H、ｓ）、5.32（2H、AB）、 7.5、8.1（A2B2）、7.2、8.1（A2B2） 実施例 １ （1S、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｒ）
−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸 参考例１で得られた（1S、5R、6S、8R）−１
−メチル−２−〔（Ｒ）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリ
ジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（450mg）のテトラヒドロ
フラン（50ml）溶液に水（80ml）、10％パラジウ
ム炭素1.6ｇを加え、水素雰囲気下２時間撹拌す
る。触媒を去した後減圧下テトラヒドロフラン
を留去し、酢酸エチルで洗浄する。水層を減圧下
濃縮し、液量約50mlとし、ダイアイオンCHP−
20P（三菱化成工業製）のカラムクロマトに付す
５％アセトン水で溶出される画分より目的化合物
（62mg）が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、D2O） δ
ppm： 1.02（3H、ｄ）、1.06（3H、ｄ）、 2.03（3H、ｓ）、1.8−2.3（2H、ｍ）、 3.0−4.2（9H、ｍ）、 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400、1760、1675 参考例 ２ （1S、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（ｓ）
−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイル）ピロリジン−３−イル
チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル （1S、5R、6S、8R）−１−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（365mg）と３−（ｓ）−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミド
イル）ピロリジン（390mg）から参考例１と同様
の反応処理により標記化合物（360mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl3、δ
ppm）： 1.3（3H、ｄ）、1.4（3H、ｄ）、 2.29（3H、ｓ）、1.6−2.5（3H、ｍ）、 2.9−4.5（8H、ｍ）、5.21（2H、ｓ）、 5.28、5.44（2H、AB）、 7.59、8.20（4H、A2B2）、 7.67、8.24（4H、A2B2） 実施例 ２ （1S、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｓ）
−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸 参考例２で得られた（1S、5R、6S、8R）−１
−メチル−２−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリ
ジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（360mg）を実施例１と全
く同様の接触還元処理により目的化合物（60mg）
を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、D2O）δ
ppm： 1.09（3H、ｄ、Ｊ＝6.4Hz）、 1.16（3H、ｄ、Ｊ＝6.8Hz）、 1.7−2.0（1H、ｍ）、 2.07、2.08（各1.5H、ｓ）、 2.1−2.3（1H、ｍ）、3.1−3.95（8H、ｍ）、 4.0−4.2（1H、ｍ） 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ（ε）： 289（4790） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400、1760、1675 参考例 ３ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｒ）
−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイル）ピロリジン−３−イル
チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（363mg）と３（Ｒ）−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピロリジン（430mg）から参考例１と同様の
反応処理により標記化合物（430mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl3＋
CD3OD）δ ppm： 1.3（3H、ｄ）、1.4（3H、ｄ）、 1.8−2.4（3H、ｍ）、2.3（3H、ｓ）、 3.0−4.3（8H、ｍ）、5.20（2H、ｓ）、 5.35（2H、AB）、7.5、8.2（（4H、A2B2）、 7.6、8.2（4H、A2B2） 実施例 ３ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｒ）
−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸 参考例３で得られた（1R、5R、6S、8R）−１
−メチル−２−〔（Ｒ）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリ
ジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（430mg）を実施例１と全
く同様の接触還元処理により目的化合物（110mg）
を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、D2O）δ
ppm： 1.04（3H、ｄ、Ｊ＝6.8Hz）、 1.10（3H、ｄ、Ｊ＝6.4Hz）、 1.85−2.05（1H、ｍ）2.08（1.5H、ｓ）、 2.09（1.5H、ｓ）、2.2−2.35（1H、ｍ）、 3.2−3.75（6H、ｍ）、 3.8−3.95（1H、ｍ） 4.0−4.25（2H、ｍ） 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ（ε）： 298（7960） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400、1760、1675 参考例 ４ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｓ）
−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （1R、5R、6S、8R）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソカルバペナム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（1.35ｇ）と３−
（ｓ）−メルカプト−１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（1.43ｇ）より参考
例１と同様の反応処理により標記化合物（1.8ｇ）
を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ ppm： 1.30（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 1.38（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 1.6−2.5（2H、ｍ） 3.1.−4.4（10H、ｍ）、 5.17（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 5.20（2H、ｓ） 5.52（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 7.47（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.62（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 8.20（4H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400、1770、1705 実施例 ４ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−（（Ｓ）−ピ
ロリジン−３−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｓ）
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（0.8ｇ）を実施例
１と同様に反応処理し目的化合物（0.25ｇ）を得
た。 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δ ppm： 1.03（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 1.10（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 1.7−1.9（1H、ｍ） 2.2−2.4（1H、ｍ） 3.0−4.1（9H、ｍ） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400、1760、1590 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ（ε）： 296.8（8460） 実施例 ５ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｓ）
−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔（Ｓ）
−ピロリジン−３−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸（100mg）を燐酸緩衝液（PH＝7.1、12ml）に溶
解し、氷冷下1N−カ性ソーダ水溶液でPH8.5に調
節する。エチルアセトイミデート塩酸塩（200mg）
を加え再び1N−カ性ソーダ水溶液でPH8.5に調節
し氷冷下30分間撹拌する。稀塩酸でPH７とし、ダ
イアイオン（HP20AG）のカラムを用い精製し
３％アセトン水で溶出される画分を凍結乾燥し目
的化合物（102mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（D2O）δ ppm： 1.04（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 1.10（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 1.8−2.0（1H、ｍ） 2.5（1.5H、ｓ） 2.09（1.5H、ｓ） 2.2−2.4（1H、ｍ） 3.1−4.2（9H、ｍ） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400、1755、1680、1635、1590 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ（ε）： 297.2nｍ（8660） 参考例 ５ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−
〔（2S、4S）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−カルバモイルピロリジ
ン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１
ｇ）と（2S、4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−４−メルカプト−２−カルバモイ
ルピロリジン（898mg）より参考例１と同様の反
応処理により標記化合物（385mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CD3COCD3）δ
ppm： 1.25（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 2.90（2H、ｓ） 1.7−4.7（11H） 5.22（2H、ｓ） 5.30、5.48（2H、AB−ｑ、Ｊ＝14Hz） 7.60、8.13（2H、AB−ｑ、Ｊ＝８Hz） 7.76、8.20（2H、AB−ｑ、Ｊ＝８Hz） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3450、3350、1770、1700 実施例 ６ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−
〔（2S、4S）−２−カルバモイルピロリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−
〔（2S、4S）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−カルバモイルピロリジン−
４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（225mg）を実施例１と同様に反
応処理し目的化合物（51mg）で得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、D2O）δ
ppm： 1.02（3H、ｄ、Ｊ＝7.3Hz） 1.10（3H、ｄ、Ｊ＝6.3Hz） 1.62（1H、ｍ） 2.55（1H、ｍ） 2.85（1H、ｑ） 3.17−3.25（2H、ｍ） 3.56−3.64（1H、ｍ） 3.78（1H、ｔ、Ｊ＝８Hz） 4.00−4.10（2H、ｍ） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3270、3200、1750、1670、1590 参考例 ６ （5R、6S、8R）−１−メトキシ−２−〔（Ｓ）−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （5R、6S、8R）−１−メトキシ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１
ｇ）と（3s）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−３−メルカプトピロソジン（820mg）
より参考例１と同様の反応処理により標記化合物
（392mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl3）δ
ppm： 1.35（3H、Ｄ、Ｊ＝６Hz） 3.40、3.45（3H、sx2） 3.2−4.4（9H、ｍ） 5.18（2H、ｓ） 5.18、5.46（2H、AB、Ｊ＝14Hz） 7.46、8.13（4H、A2B2、Ｊ＝９Hz） 7.57、8.13（4H、A2B2、Ｊ＝９Hz） 1.8−2.4（2H、ｍ） 実施例 ７ （5R、6S、8R）−１−メトキシ−２−（（Ｓ）−
ピロリジン−３−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸 （5R、6S、8R）−１−メトキシ−２−（（Ｓ）−
１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（150mg）を実施例１と
同様に反応処理し目的化合物（13mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、D2O）δ
ppm： 1.04、1.16（3H、ｄ×２、Ｊ＝6.4Hz） 1.85−1.95（2H、ｍ） 2.2−2.35（4H、ｍ） 3.13−3.5（2H、ｍ） 3.31（3H、ｓ） 3.8−3.9（1H、ｍ） 4.05、4.07（1H、ｄ×２、Ｊ＝3.4Hz） 4.08−4.18（1H、ｍ） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3450、1765、1610 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ（ε）： 278nｍ（7320） 参考例 ７ （5R、6S、8R）−１−メトキシ−２−（（Ｓ）−
１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアセトイミドイル）ピロリジン−３−イルチ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カル
バペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル （5R、6S、8R）−１−メトキシ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（270
mg）と３−（Ｓ）−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−ニ
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
ピロリジン（292mg）より参考例１と同様の反応
処理により標記化合物（670mg）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ ppm： 1.2−1.5（3H、ｍ）、 2.36（3H、ｓ）、3.47（3H、ｓ）、 3.0−4.4（9H、ｍ）、2.9−3.5（2H、ｍ）、 5.25（2H、ｓ）、 5.20、5.46（2H、AB、Ｊ＝13Hz） 7.4−8.2（8H、A2B2×２） 実施例 ８ （5R、6S、8R）−１−メトキシ−２−（（Ｓ）−
１−（アセトイミドイル）ピロリジン−３−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
カルバペネム−３−カルボン酸 参考例７で得られた化合物（670mg）を実施例
１と同様に反応処理し目的化合物（74mg）を得
た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、D2O）δ
ppm： 1.13−1.18（3H、ｍ）、 1.87−2.02（1H、ｍ）、 2.05、2.07、2.09、3.00（3H、ｓ×４） 3.29、3.31（3H、ｓ×２） 3.4−4.15（9H、ｍ）、 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3330、1765、1675、1590 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ（ε）： 202.8（16800）、296.6（5490） 参考例 ８ （5R、6S、8R）−１−フルオロ−２−〔（ｓ）−
１（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイル）ピロリジン−３−イルチ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カル
バペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル （5R、6S、8R）−１−フルオロ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（800
mg）と３−（Ｓ）−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−ニ
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）
ピロリジン（756mg）より参考例１と同様の反応
処理により標記化合物（1.2ｇ）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ ppm： 1.1−1.3（3H、ｍ） 2.25（3H、ｓ） 2.0−2.3（2H、ｍ） 3.0−4.4（9H、ｍ） 5.15（2H、ｓ） 5.22、5.42（2H、AB、Ｊ＝15Hz） 7.3−8.3（8H、A2B2×２） 実施例 ９ （5R、6S、8R）−１−フルオロ−２−〔（Ｓ）−
１−アセトイミドイルピロリジン−３−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カル
バペネム−３−カルボン酸 （5R、6S、8R）−１−フルオロ−２−〔（Ｓ）−
１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイルピロリジン−３−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（670mg）を実施例１と同様に反応処理し目的化合
物（16mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3250、1750、1680、 参考例 ９ （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−
〔（2S、4S）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−カルボモイルピロリジ
ン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ルアセトイミドイル）−２−カルボペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（264mg）と（（2S、4S）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアセトイミドイル）−２
−カルバモイル−４−メルカプトピロリジン
（311mg）より参考例１と同様の反応処理により標
記化合物の粗生成物（839mg）を得た。こゝに得
られた粗生成物を精製することなく実施例10に用
いた。 実施例 10 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−
〔（2S、4S）−１−アセトイミドイル−２−カル
バモイルピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３
−カルボン酸 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−
〔（2S、4S）−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドルイル）−２−カルバ
モイルピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエイル）−２−カルバペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（839mg）を
実施例１と同様に反応処理し目的化合物（67mg）
を得た。 核磁気共鳴スペクトル（270MHz、D2O）δ
ppm： 1.00（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 1.09（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 2.06、2.17（合せて3H、各ｓ）、 1.97−2.25（1H、ｍ）、 2.58−2.86（2H、ｍ）、 3.06−3.22（1H、ｍ）、 3.24−3.40（2H、ｍ）、 3.77−3.94（2H、ｍ）、 3.96−3.94（2H、ｍ）、 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 1755、1690、1590 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ： 298 参考例 10 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔1.3
−ジ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）プロパン−２−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（1.0ｇ）と１，３−ジ−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−２−メルカプトプロパ
ン（2.0ｇ）より参考例１と同様の反応処理によ
り標記化合物（1.7ｇ）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl3）δ
ppm： 1.3（6H、ｄ）、 2.9−3.8（7H、ｍ）、 5.1（4H、ｓ）、 5.1、5.4（2H、AB−ｑ）、 7.4、8.1（4H、A2B2） 7.5、8.1（4H、A2B2） 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3400、1770、1705 実施例 11 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−（２−
メトキシメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロピリミジン−５−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カル
ボン酸 （1R、5R、6S、8R）−１−メチル−２−〔1.3
−ジ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）プロパン−２−イルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（0.8ｇ）をテ
トラヒドロフラン（80ml）に溶解し、リン酸緩衝
液（PH6.0、80ml）及び酸化白金（0.45ｇ）を加
え水素気流下2.5時間撹拌する。触媒を去した
後、20℃以下で溶剤を留去し、酢酸エチルで２回
抽出洗浄する。水層を過し不溶物を除去した
後、液を氷冷し、水酸化プトリウム水溶液でPH
8.5とする。エチルメトキシアセトイミデート塩
酸塩（1.7ｇ）を加え、PH8.5に再調整した後、同
温度で20分間撹拌する。ついで希塩酸でPH7.0と
し、20℃以下で約70mlまで減圧濃縮する。これを
ダイヤイオンCHP−20P（三菱化成工業製）のカ
ラムクロマトに付し、10％アセトン水で溶出され
るフラクシヨンを連結乾燥し、目的化合物（0.1
ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3350、1755、1580 核磁気共鳴スペクトル（270MHz、D2O）δ
ppm： 1.03（3H、ｄ、Ｊ＝7.3Hz）、 1.09（3H、ｄ、Ｊ＝6.2Hz）、 3.26（3H、ｓ）、 3.2−3.4（4H、ｍ）、 3.5−3.7（3H、ｍ）、 4.0−4.1（2H、ｍ）、 4.15（2H、ｓ） 紫外線吸収スペクトル λH2O naxｎｍ： 293.0（5900）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 を有するカルバペネム誘導体およびその薬理上許
容される塩 式中、R1は低級アルキル基、低級アルコキシ
基またはハロゲン原子を示し、R2は水素原子を
示し、R3は【式】基（式中、【式】は アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジルを
示し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ低級アルキル基、カルバモイルまたはアシ
ルオキシメチル基を示し、Ｙは水素原子、低級ア
ルキル基または−CR13＝NR14基（式中、R13お
よびR14は同一または異なつて水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシアルキル基またはハロ
ゲノアルキル基を示す。）を示す。）または
【式】基（式中、R9は水素原子また はメチル基を示し、R12は水素原子、低級アルキ
ル基、メトキシメチル、シアノメチルまたはフル
オロメチルを示す。）を示し、R4は水素原子また
はカルボキシ基の保護基を示し、R5はヒドロキ
シエチルを示す。 ただし、R1が低級アルキル基であり、R2が水
素原子であり、R3の【式】基において 【式】がピロリジニルであり、Ｘがカルバモ イルであり、かつＹが水素原子または低級アルキ
ル基であり、R4が水素原子またはカルボキシ基
の保護基であり、R5がヒドロキシエチル基であ
るカルバペネム誘導体を除く。
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