SU1591810A3 - Способ получения карбапенемовых 'производных - Google Patents

Способ получения карбапенемовых 'производных Download PDF

Info

Publication number
SU1591810A3
SU1591810A3 SU864028361A SU4028361A SU1591810A3 SU 1591810 A3 SU1591810 A3 SU 1591810A3 SU 864028361 A SU864028361 A SU 864028361A SU 4028361 A SU4028361 A SU 4028361A SU 1591810 A3 SU1591810 A3 SU 1591810A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
multiplet
hydrogen
thio
methyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
SU864028361A
Other languages
English (en)
Inventor
Yukio Sugimura
Toshihiko Hashimoto
Teruo Tanaka
Kimio Iino
Tomoyuki Shibata
Masayuki Iwata
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Application granted granted Critical
Publication of SU1591810A3 publication Critical patent/SU1591810A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/26—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности карбапене— мовых производных общей' ф-лы
СНпри условии, что К 1 и К.2. одновре» менно не равны водороду; X — И, карбамоил, С С4— алкил карбамоил или ди—
Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых карбаиенемовых производных ' общей формулы
2
0ί -С 4-ал кил карбамоил; У - Н или. -С(К3)=ИН при кэ - Н, С2-С4-алкил или С 1~С,4-алкоксиметил, проявляющих антимикробную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф—лы
ещ к2
. (0Η3),510-<Ηγγγ5<^
03-Νγ0
соощ.
где К1}К2и X см. выше, ΥΊ - защитная группа для Υ; 1Ц- карбоксизащит'ная группа, причем лучше в присутствии гидрохинона в среде толуола и/или ксилола при нагревайии до кипения с отгонкой растворителя. Затем удаляют защитные группы и выделяют целевой Продукт с Υ - Н. В случае необходимости последний может быть обработан соединением ф-лы К^-О-СКЭ=ЫН, где - СНЭ или С2Н5; К 5 - см< выше.
Новые соединения по антибактериальной активности превосходят тиендмицин.
3 табл.
где - водород, фтор, метил или
метоксил;
- водород или метил при условии, что К4 и Ή.2 не являются одновременно водородом;
X - водород, карбамоил, С,-С4~ алкилкарбамоил или С,-С4-диалкилкарбамоил;
„Зи„„ 1591810 АЗ
3
1591810
4
-χ ' Η
Υ - водород. или группа -С = ΝΗ где К3 - водород, С^—С^—алкил или
С1~С4~алкоксиметил, 5
которые проявляют антимикробную активность и· могут найти применение в медицине.
Целью изобретения является разработка на основе известного метода спо-Ю соба получения новых соединений, обладающих- ценными фармакологическими свойствами.
Пример 1. п-Нитробензиловый эфир (1К, 5К, 65)-1 -метил-2- £(38)-1- ·15 (п-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-3-ил-тио — 6—С1 (К)-(триметилсилилокси)этил]карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты.
980 мкл триэтилфосфита и 10 мг 20 гидрохинона добавляют к раствору 746 мг (35, 4Κ)-4-[ΐ(·Κ)-[(35)-1~ (п-нитробензилоксикарбонил)пирролидин3-ил-тио]карбонилэтил^-1-(п-нитро- . бензилоксиаллил)-3-П (К)-(триметилси- 25 лилокси)этилП~2 -азетидинонав 50 мл толуола, после чего эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение одного дня. Толуол отгоняют, и остаток растворяют в 80 мл ксилола. Раст- 30 вор нагревают ‘с обратным холодильником в течение одного дня, послё чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках из силикаге-35 ля, элюируют смесью циклогексана и · этилацетата с соотношением объемов ), 1:2, в результате Чего получено 415 мг' указанного соединения.
Пример 2. п-Нитробензиловый 40 эфир (1К, 5Р; 65)-1-метил-2-£(35)-1£ (Ν-π-нитробензилоксикарбонилацетими-, доил)пирролидин-3-илтио ]-6- [1 (К). (триметилсилилокси)этил]карбапеи-2ем-3-карбоновой кислоты. ; 45
550 мг (35, 4К)-4-[1 (К)-[(35)-1 (Ν-π-нитробензилоксикарбо нилаце тимидоил) пирролидин-3-ил-тио ,]карбонилэтил}3- [1 (К)-триметилсилилокси)этил}2-азетидинона подвергают взаимодейст•вию и обрабатывают аналогично примеру 1,
-в результате чего получено 204 мг указанного соединения.-
Пример 3. п-Нитробензиловый . эфир (ΙΚ, 5К, 68)-6-[1(К)-оксиэтил)1- метил~2 £(38)-1-(п-нитробенэилоксикар б о нил)пирролидин-3-илтио]кар бапен2- ем-З-карбоновой кислоты.
279 мг продукта, полученного по примеру 1, растворяют в 3 мл ацетонит. рила, затем добавляют раствор 65 мг фтористого калия в 1 мл воды с- последующим добавлением 130 мкл уксусной кислоты, после чего всю смесь перемешивают при комнатной- температуре в течение 1 ч. В конце этого периода к реакционной смеси добавляют этилацетат, всю смесь промывают водой. Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и остаток .. . очищают с помощью хроматографии на. коротких колонках с использованием силикагеля-, элюируют смесью этилацетата и метанола с соотношением объемов 10:1, в результате чего получено 237 мг указанного соединения.
Π р и м е р 4. п-Нитробензиловый эфир (18, 5К, 65) -6-ζ1 (К)-оксиэтил ]1-метил-2- £( ЗК) -1 -(Ν-π-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)-пирролидин-3ил-тио]карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты.
Повторена методика примера 1 с использованием (35, 4К)-4-{1 (5)-[(ЗК)1-(Ν-π-нитр о бе нз илоксикар б онилацетимидоил)пирролидин-3-ил-тио]карбонилэтил 1-1-(п-нитробензилоксиоксалил)-3£ 1 (В)-(триметилсилилокси)этил)-2-азетидинона вместо первоначального реагента. Оксиэтил овую группу затем освобождают от защиты путем обработки тетрабутиламмонийфторидом в присутствии растворителя тетрагидрофуран с получением указанного соединения.
ПримерЗ. (15, 5К, 65)-2£(ЗК)-1-Ацетимидоилпирролидин-З-илтиоД-6- £(К)-оксиэтил}-1-метилкарбапен-2-ем-З-карбоновая кислота.
80 мл воды и 1,6 г палладированного угля с 10%-ным соотношением весов добавляют к 50 мл раствора тетрагидрофурана, содержащего 450 мг п-нитробензилового эфира (15, 5К, 68)-6(1(К)-оксиэтил1-метил-2 £(3Κ)-1-(Νп-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)пирролидин-3-ил-тио ]карбапен-2.-ем-3карбоновой кислоты, полученного по примеру 1, после чего эту смесь перемешивают в течение 2 ч в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлений, и остаток промывают . этилацетатом, Водный слой конденсируют выпариванием при пониженном давлении до объема, примерно равного 50 мл, а затем подвергают хроматографическо15918
му разделению на колонках с использо— анием "Диайона СНР-20Р", 62 мг соединения получено из фракции, элюированной водным раствором ацетона с 5%-ным соотношением объемов. $
Спектр ПМР (Ώ-гО) : 1,02 (дублет);
1,06 (ЗН, дублет); 2,03 (ЗН, синглет);
1,8-2,3 (2Н, мультиплет); 3,0-4,2 (9Н, мультиплет).
Π р и м е р 6. п-Нитробензиловый эфир (15, 5К, 65) -6- (1 (К) -оксиэтил}1-метил-2- ((35)-1-(Н-п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)-пирролидин-3ил-тио]карбапен-2-ем-карбоновой кис- 15 лоты.
Повторена методика примера 1 с использованием (35, 4К) -4-[1 (5) -((35/1 -(Ν-π-нитробензилоксикар бонилацетимидоил)-пирролидин-3-ил-тио]карбонил- 20 э тил|-1-(п-нитр об е нз ило ксиок салил)-3О (К)-(тримителсилилокси)этил|-2-азетидинона вместо первоначального'реагента. Оксиэтиловую группу затем освобождают от защиты путем обработки тетра- 25 бутиламмонийфторидом в присутствии сольвент-тетрагидрофурана с получением соединения.
Π р и м е р 7. (15, 5К, 65)-2[(35) -1-Ацетимидоилпирролидин-З-ил- 30 тио7=6-С1 (К)-оксиэтил}-1-метилкарбапен-2-ем-З-карбоновая кислота.
Повторен процесс каталитической гидрогенизации, описанный в примере 5, но при этом используют 360 мг п-нитро-дд бензилового эфира (15, 5К., 65)-6[1(К)-оксиэтил }-1-метил-2- ((35)-(Ν- п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил) пирролидин-3-ил-тио]-карбапен-2-ем-3карбоновой кислоты, полученного по . до примеру 6, что позволяет получить 60 мг указанного соединения.
Спектр ПМР (ϋ20): 1,09 (ЗН, дублет, 1=6,4 Гц); 1,16 (ЗН, дублет, 1=6,8Гц,); 1,7-2,0 (1Н, мультиплет); 45 2,07, 2,08 (каждый 1,5Н, синглет);
2,1-2,3 (1Н, мультиплет); 3,1-3,95 (7Н, мультиплет); 4,0-4,2 (1Н, мультиплет) .
Π р и м е р 8. п-Нитробензиловый 50 эфир (1К, 5Н, 65)-6- (1 (К)-оксиэтил]1-метил-2- ((ЗК) -1-(К-п-нитробензилоксикарбонилацетимидоип)-пирролидин-3ил-тио]карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты. 55
Повторена методика примера 1 с использованием (35, 4 К)-4-{ 1 (К)-((ЗК)1-(Ы=п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)пирролидин-3-ил-тио]карбонил10 *
этил -1-(п-нитробензилоксиоксалкл)-3(1 - (Я) - (триметилсилилокси) этил _]-2азетидинона вместо первоначального ре агента.
Оксиэтиловую группу затем освобождают от защиты путем обработки тетрабутиламмонийфторидом в присутствии сольвент-тетрагидрофурана с получением указанного соединения.
Π р и м е р 9. (1К, 5К, 65)-2((ЗК)-1-Ацетимидоилпирролидин-3-илтио7-6- [1(К)-оксиэтил7-1-метилкарбапен-2-ем-З-карбоновая кислота.
Повторен процесс каталитической гидрогенизации, описанный в примере 5, но при этом используют 430 мг . п-нитробензилового эфира (1К, 5К, 65)
6-(1(К)-оксиэтил]-1-метил-2- ((38.)1- (Ы-п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил) пирролидин-3-ил-тио]карбапен2- ем-З-карбоновой кислоты, полученного по примеру 8, что позволяет получить 110 мг указанного соединения.
Спектр ПМР (П20): 1,04 (ЗН, дублет, Л=6,8’ Гц); 1,10 (ЗН, дублет, 0=6,4 Гц); 1,85-2,05 (1Η, мультиплет) 2,08 (1,5Н, синглет); 2,09 ¢1,511, синглет); 2,2-2,35 (1Н, мультиплет);
3,2-3,75 (6Н, мультиплет); 3,8-3,95 (1Н, мультиплет); 4,0-4,25 (2Н, щшьтиплет).
Пример 10. п-Нитробензиловый эфир (1К, 5К., 65)-(1 (Н)-оксиэтил]~1метил-2 ((35)-1-(п-нитробензилоксикарбонил) пирр олидин-3-ил-тио]кар б ап ен ~
2-ем-З-карбоновой кислоты.
Повторена методика примера 1 с использованием (35, 4Н-4-£1 (К.)-((35)-1(п-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-3-ил-тио]карбонилэтил)-1-(п-нитробензилоксиоксалил-З-(1 (К)-(триме- .. тилсилилокси)этил7-2-азетидинона вместо первоначального реагента, Ок’сиэтйловую группу затем освобождают от за-, щиты путем обработки тетрабутиламмонийфторидом в присутствии сольвенттетрагидрофурана с получением указанного соединения.
Пример 11. (1К, 5Н, 65)-6(1(К)-Оксиэтил]-1-метил-2-((35)-пирролидин-3-ил-тио]карбапен-2-ем-З-карбоновая кислота.
Повторен процесс каталитической гидрогенизации по примеру 5, но с использованием 0,8 г п-нйтробензилового эфира (1Н, 5К, 65)-6-(1(К)-оксизтип]1-метил-2- ((35)-1-(п-нитробензилоксикарбонил )пирролидин-3-ил-тио] карба7
1591810
8
пен-2-ем-З-карбоновой 'кислоты, полученного по примеру 10, что позволяет получить 0,25 г указанного соедине-т. ния.
Спектр ПМР (П20): 1,03 (ЗН, дублет, Л=7 Гц); 1,10 (ЗН, дублет, Л=
=6 Гц); 1,7-1,9 (1Н, мультиплет);
2,2-2,4 (1Н, мультиплет); 3,0-4,1 (9Н, мультиплет). ад
Пример 12. (1К, 5К, 65)-2[(38)-1-Ацетимидоилпирролидин-З-илтио]-6-[1(К)-оксиэтил}—1-метилкарбапен-2-ем-З-карбоновая кислота.
100 мг (1К, 5Е, 68)-6-(1 (К)-окси- ;5 этил]-1-метил-2-[(38)-пирролидин-3ил-тио]карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты, полученной по примеру 11, растворяют в 1,2 мл фосфатного буфера ' (рН 7,1), и значение рН этого раст- 20 вора доводят до 8,5 путем добавления 1 н. водного раствора гидроокиси натрия при 'одновременном охлаждении льдом. К полученному раствору добавляют 200 мг хлористо-водородного этил-25 ацетамидата, и значение рН этой смеси снова доводят до 8,5 путем добавления 1 н. водного раствора гидроокиси натрия. Эту смесь затем перемешивают в течение 30 мин при одновремен- 30 ном охлаждении -льдом. Значение рН этого раствора доводят до 7 путем добавления разбавленной хлористо-водородной кислоты, после чего эту смесь очищают с помощью хроматографии на колонке из "Диайона НР 20 АС". Фракция, которую элюируют водным раствором ацетона с 3%-ным соотношением объемов, лиофилизована с выходом 102 мг указанного соединения. 40
Спектр ПМР (Пг0): 1,04 (ЗН, дублет, Д=7 Гц); 1,10 (ЗН, дублет, Д=
=6 Гц); 1,8-2,0 (1Н, мультиплет);
2,05 - 2,09 (1,5Н, синглет); 2,2-2,4
‘ (1Н, мультиплет). 45
Пример 13. п-Нитробензиловый % эфир (ΊΚ; 5.К, 68)-2-((38, 53)-5-карбамоил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)
пирролидин-3-ил~тио]-6- [1 (К)-оксиэтил ]-1-метилкарбапенг2-ем-3-карбоно- 50 вой кислоты.
Повторена методика примера 1 с использованием (38, 4К)-4-( 1 (Е)-[(38,
58)-5-карбамоил-1-(Л-нитробензилоксикарбонйл)пирролидин-3-ил-тио]карбо- 55 нилэтил(-1-(п-нитробензилоксиоксалид)3—(] — (К)-(триметилсилилокси)-этил]2азетидинона вместо первоначального реагента.
Оксиэтиловую группу затем освобождают от защиты путем обработки тетрабутиламмонийфторидом в присутствие сольвент-тетрагидрофурана с получени-. ем указанного соединения.
Приме'р 14. (1К, 5К, 65)-2[(38, 58)-5-Карбамоилпирр олидин-3-илтио]-6- [1(К)-оксиэтил}-1-метилкарбапен-2-ем-З-карбоновая кислота.
225 мг п-нитробензилового эфира (1К, 5Е, 68)-2-((38, 55)-5-карбамоил1- п-нитрббензилоксикарбонил)пирролидин-3-ил-тио]-6-[(1(К)-оксиэтил [-1"метилкарбапен-2-ем-З-карбойовой кислоты, полученного по примеру 13, подвергают воздействию каталитической гидрогенизации, описанной в примере 5, в результате чего получено 51 мг указанного соединения.
Спектр ПМР (ϋ20): 1,02 (ЗН, дублет, Д=7,3 Гц); 1,10 (ЗН, дублет,
Д=6,3 Гц); 1,62 (1НГ мультиплет);
.2,55 (1Н, мультиплет); 2,85 (1Н, квартет); 3,17 - 3,25 (2Н, мультиплет); 3,56 - 3,64 (1Н, мультиплет); 3,78 (1Н, триплет, 8=8 Гц); 4,ζ)0 т 4,10 (2Н, мультиплет).
Пример 15. п-Нитробензиловый эфир (5К, 68)-6-(1(К)-оксиэтил]-1-метокси-2-[(33)-1-(п-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-3 -ил ]-карбапен-2ем-3-карбоновой кислоты.
Повторяют методику примера 1 с использованием (35, 4К)-4--[ 1-[(38).—1метокси-1-(п-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-3-ил-тио]карбонилметип ]-1-(п-нитробензилоксиоксалил)-3[ 1 (К)-триметилсилилокси)этил]-2-азетидинона вместо первоначального соединения, Оксиэтиловую группу затем освобождают от защиты путем обработки тетрабутиламмонийфторидом в присутствии сольвент-тетрагидрофурана с получением указанного.соединения.
П р и м ер 16. (5Е, 65)-6-(1 (Е)Оксиэтил]-1-метокси-2- [(35)-пирролидин-3-ил-тио7карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота.
150 мл п-нитробензилового эфира (5К, 63)-6-(1 (Е)-оксиэтил]-1-метокси2- [(35)-1-(п-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-3—ил—тио ]карбапен-2-емкарбоновой кислоты, полученного по примеру 15, подвергают каталитической гидрогенизации, описанной в примере 5, в результате чего получено 13 мг указанного соединения.
9
1591810
10
Спектр ПМР (ϋ?Ο) : 1,04, 1,16 (вместе ЗН, каждый в отдельности дублет, Л=6,4 Гц); 1,85-1,95 (2Н, мультиплет);
2,2-2,35 (4Н, мультиплет); 3,13-3,5 5
(2Н, мультиплет); 3,31 (ЗН, синглет);
3,8-3,9 (1Н, мультиплет); .4,05,4,07 (каждый 1Н, дублет, Л=3,4 Гц); 4,084,1-8 (1Н, мультиплет).
Пример 17. п-Нитробензиловый 1( эфир (5К, 68)-6-[1 (К.)-оксиэтил}-1 -метокси-2- [(38)-1-(Ы-п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)пирролидин-3-илтио2карбапен-2—ем-3-карбоновой кислоты." ед
Повторяют методику примера 1 с использованием (38, 4К)-4-[1-[(35)-1метокси-1-(Ν-π-нитробензилоксикарбонила цетимидоил)-пирр олидин-3-ил-тио] карбонилметил)-1-(п-нитробензилокси- 2( оксалил)-3- [1 (К)-триметилсилилокси) этил }-2-азетидинона вместо первоначального реагента. Оксиэтиловую группу затем освобождают от защиты путем обработки тетрабутиламмонийфторидом в присутствии сольвент-тетрагидрофурана с получением указанного соединения.
Пример 18. (5К, б5)-2-[(35)1-Ацетимидоилпирролидин-3-ил-тио]-2[2 (К) —оксиэтил]—1—метоксикарбапен—2— ЗС ем-3-карбоновая кислота.
670 мг п-нитробензилового эфира (5К, 68)-6-[1 (К) -оксиэтил Τ-1-метоксиI2-[(35)-1-(К-п-нитробензилоксикарбо~ . нилцетимидоил)пирролидин-3-ил-тио ] 3ί .ΐ карбапен-2-ем-З-карбоновой кислоты, полученного по примеру 17, подвергают ,каталитической гидрогенизации, описанной в примере 5, в результате чего получено 74'мг указанного соединения. 40
Спектр ПМР (ϋ20): 1,13 - 1,18 (ЗН, . мультиплет); 1,87-2,02 (1Н, мультиплет); 2,05-2,07, 2,09, 3^00 (вместе ЗН, в отдельности синглет); 3,29,
3,31 (вместе ЗН, в отдельности син- 45 глет); 3,4 - 4,15 (9Н, мультиплет),
Пример 19. п-Нитробензиловый эфир (5Е, 63)-1-фтор-б-[1 (К)-оксиэтил ]-2-[( 33)-1-(Ν-π-нитробензилокси- 5θ карбонилацетимидоил)пирролидин-3-илтио]карбапен-2-ем-3-карбоновой кис-, лоты.
Методику примера 1 повторяют с использованием (33, 4Κ)-4-[ΐ-[(35)-1фтор-1-(П-п-нитр.обензилоксикарбонил?ацетимидоил)-пирр олидин-3-ил-тио]карбонилметил -1-(п-нитробеизилоксиоксалил)-3 [1 (К)-(триметилсилилокси)
этил}-2-азатидинона вместо первоначального реагента. Оксиэтиловую группу затем освобождают от защиты путем обработки тетрабутиламмонийфторидом в присутствии сольвент-тетрагидрофурана с получением указанного соеди-. нения.
Пример 20. (5К, 65)-2-[(33)-1Ацетимидоилпирролидин-3-ил-тио]-1~ фтор-6-[1 (К.) -оксиэтил ]карбапен-2-ем3-карбоновая кислота.
670 мг п-нитробекзилового эфира (5П, 63)-1-фтор-6-[1(К)-оксиэтил]-2[(35)-1-(Ν-π-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)пирролидкн-3-ил-тиоЗкарбапен-2-ем-З-карбоновой кислоты, полученного по примеру 19, подвергают каталитической гидрогенизации, описанной в примере 5, в результате чего получено"16 мг указанного соединения.
ИК-спектр (КВг), см : 3250; 1750; 1680.
Π р и м е р 21. п-Нитробензиловый эфир (1К, 5П, б5)-2-[(33, 53)-5-карбамоил-1-(Й-п-нитробензилоксикар&онилацетимидоил)пирролиди н-3-ил-тио^-6[1—(К)-оксиэтил]-1-метилкарбапен-2ем-3-карбоновой кислоты.
Повторена методика примера 1 с использованием (35, 4Κ)-4~[ΐ (К)-[(38,
58)-5-кар бамоил-1-(Ν-π-китро б е н зклоксикарбонилацетимидолил)пирролидин3-ил-тио]карбонилэтил?-1-(п-нитробензилоксиоксалил)-3- [1 (К) - (триметилсилилокси)этил]-2 -азетидинон вместо первоначального реагента. Оксиэтиловую группу затем освобождают от защиты путем обработки тетрабутиламмонийфт.оридом в присутствии сольвент-тетрагидрофурана с получением указанного соединения в неочищенном состоянии.
Этот сырой продукт используют без очистки в примере 22.
Пример 22. (1П, 5П, 65)-2[(35, 55)-1-Ацетимидоил-5-карбамоилпирролидин-3-ил-тио ]-6- [1 (К) -оксиэтил }-1-метилкарбапен-2-ен~3-карбоновая кислота.
839 мг сырого продукта, полученного по примеру 21, обрабатывают аналогично примеру 5, в результате чего получено 67 мг указанного соединения.
Спектр ПМР (Пг0): 1,00 (ЗН, дублет, Э=6,0 Пц); 1,09 (ЗН, дублет,
Э=6,0 Гц); 2,06, 2,17 (вместе ЗН,
в отдельности синглет); 1,97-2,25
(1Н, мультиплет); 2,58-2,86 (2Н,
мультиплет); 3,06-3,22 (1Н, мульти1.1 15918
плет); 3,24-3,40 (2Н,'мультиплет); 3,77-3,94 (2Н, мультиплет); 3,943,96 (2Н, мультиплет).
Π р и м е р 23. п-Нитробензиловый $ эфир (5П, 63)- [1 (К)-оксиэтил-1,1-диметил-2-((35)-1-(п-нитробензилокси- / карбо нил)пирролидин-3-ил-ти о7 к ар ба пен-2-ем-З-карбоновой кислоты.
Повторена методика примера 1 с. ис- зд пользованием (38, 4Κ)—4—£ΐ — [3(3)-Ί — метил-1^(п-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-3-ил-тио]карбонилэтил1- V(п-нитробензилоксиоксалил)-3-(1-(К)(триметилокси)этил]-2-азетидинона 15
вместо первоначального реагента. Оксиэтиловую группу затем освобождают от защиты путем обработки тётрабутиламщонийфторидом в присутствии сольвенттетрагидрофурана с получением указан- 20 ного соединения.
Π р и м е ρ 24. (5К, 65)-6- [1 (К)Оксиэтил]-1,1-диметил-2-[(ЗЗ)-пирролидин-З-ил-тиоЗкарбапен-2-ен-З-карбоновая кислота. . 25
300 мг продукта, полученного по примеру 23, обрабатывают как в примере 5, в результате чего получено 49 кг указанного соединения.
Спектр ПМР (ϋ20): 0,93 (ЗН, син- 30 глет); 1,09 . (ЗН, дублет, 1=6,3 Гц);
1,14 (ЗН, синглет); 1,82-1,88 (1Н, мультиплет); 2,03 (1Н, синглет);
2,16 - 2,26 (1Н, мультиплет); 3,13 (1Н, дублет дублетов, 1=12,7 и 3,9 Гц); 35 3,19-3,24 (1Н, мультиплет); 3,27 (1.Н, дублет дублетов, 1=5,9 и 2,9 Гц); ......
3,32-3,39 (2Н, мультиплёт); 3,68 (1Н, дублет, 1=2,4 Гц); 3,88-3,95 (1Η, мультиплет); .4,03-4,09 (1Н, муль- 40 типлет).
Пример 25. (5К, 68)-2-((38)-1Ацетимидоилпирролидин-3-ил-тио]-6-(1(К.) -оксиэтил ]-1,1-диметилкарбапен-2ем-3-карбоновая кислота. 45
190 мг (5К., 65)-6-(1 (К)-оксиэтил]1,1-диметил-2-((35)-пирролидйн-3-илтио]карбапен-2-ем-З-карбоновой кислоты, полученной по примеру 24, и 560 мг хлористо-водородного этилацетамидата подвергают взаимодействию как в примере 12, в результате чего получено 120 мг указанного соединения.
Спектр ЯМР (90 Мгц, БгО),<Р, ч./млн:
Спектр ПМР (Б20): 0,92 (ЗН, синглет); 1,09 (ЗН, дублет, 1=6,0 Гц);
1,13 (ЗН, синглет); 2,06 (ЗН, син- .. глет); 1,56-2,58 (2Н, мультиплет); 3,06-4,25 (8Н, мультиплет).
10 12
Пример 26. (1К, 5К, 65)-1Метил-2-((25, 48)-1-ацетимидоил-2метилкар бамоилпирр олидин-4-ил-тио]6-[1(К)-оксйэтил7-2-карбапенем-3-кар-. боновая кислота. '
Повторяют'методику примера 1 с использованием (35, 4К)-4-(1 (К)-((28,
45) -1-(Ν-π-нитробензилоксикарбонил-.. ацетимидоил)-2-метилкарбамоилпирролидин-4-ил-тио]карбонилэтил]-1-(й-нитробензйлоксиоксалил)-3- (1 (К)-(триметилсилилокси)этил]-2-азетидинона вместо первоначального реагента. Оксиэтиловую группу затем освобождают от защиты путем обработки тетрабутиламмонийфторидом в присутствии сольвент-тетрагидрофурана и продукт подвергают воздействию каталитической гидрогенизации, описанной в примере 5, с получением указанного соединения.
Спектр.ПМР (Б20): 1,04 (ЗН: дублет; 1=7 Гц)’; 1,10 (ЗН, дублет, 1=
=7 Гц); 2,0 и 2,2 (вместе ЗН, каждый в отдельности синглет); 2-,0-2,2 (1Н, мультиплет); 2,58 и 2,60 (вместе ЗН, синглет); 2,6-2,8 (1Н, мультиплет);
3.2- 3,3 (2Н-, мультиплет); 3,3-3,65 (1Н, мультиплет); 3,8-4,0 (2Н, мультиплет); 4,0-4,15 (2Н, мультиплет); 4,4-4,6 (1Н, мультиплет).
Π р и м е р 27. (1К, 5К, б5)-1-Метил-2- ((25,48)-1-ацетимидоил-2-диметилкар бамоилпирр олидин-4-ил-тио]-6(1(К)-оксиэтил]-2-карбапенем-3-карбоновая кислота.
Повторяют методику примера 1 с использованием (33, 45)-4-(1 (К)-((25, 48)-1-(М-п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)-2-диметилкарбамоилпирролидин-4-ил-тио]кар бонилэ тил]-1-(пнитробензилоксиоксалил)-3- (1 (К)-(триметил силил окси) этил ]-2-азетидинона вместо первоначального реагента. Оксиэтиловую группу, затем .освобождают от защиты путем обработки тетрабутиламмонийфторидом в присутствии сольвент-тетрагидрофурана и продукт- подвергают воздействию каталитической гидрогенизации, описанной в примере 5, с получением указанного соединения.
Спектр ПМР (Б20): 1,92 (ЗН, дублет, 1=7 Гц); 1,08 (ЗН, дублет, 1=7 Гц); 1,93 и 2,18 (вместе ЗН, каждый в отдельности синглет); 1,7-2,1 (1Н, мультиплет); 2,77 и 2,79 (вместе ЗН);
2,89 и 2,93 (вместе ЗН); 2,7-3,1 (1Н, мультиплет); 3,2-3,3 (2Н, мультиплет);
3.3- 3,6 (1И, мультиплет); 3,7-4,2
13 1591(
(4Η, мультиплет); 4,7-5,1 (1Н, мультиплет) .
Пример 28. п-Нитробензил-( 1 К.,
5П, 65)-1-метил-2-[(35)-1-(п-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-З-ил-тиоД6-[1(К)-(триметилсилилокси)-этил]карбапен-2-ем-карбоксилат.
0,96 мл триметил фосфита добавляют к раствору 1750 мг (35, 4Κ)-4-{ΐ(Κ)- зд [(35)-1-(п-нитробен зилоксикарбонил) пирролидин-3-ил-тио]кар бонилэ тил]-1(п-нитробензилоксиоксалил)-3- [1 (К)(триметилсилилокси)этилД-2-азетидинона в 50 мл толуола и смесь нагревают зд с обратным холодильником 1 сут. Толуол отгоняют и остаток растворяют в 80 мл ксилола. Раствор кипятят с обратным холодильником 1 сут, после чего растворитель отгоняют при по- 20 ниженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель. Отмывку с адсорбента производят смесью 1:2 по объему циклогексана и этилацетата, что дает 340 мг указан-25 ного в заготовке соединения. У указанного соединения затем убирают защиту при помощи обработки тетрабутилфторидом аммония в присутствии тетрагидрофурана в качестве растворителя, а за- 30 тем при помощи обработки водородом в присутствии палладия на углероде по примеру 5 для того, чтобы получить карбапенем карбоновую кислоту примера 1 1 . 35
Пример 29. п-Нитробензил-(1 К,
5К, 63)-1-метил-2- [(3)-1-[Ы-(п-нитробензилоксикарбоглш)ацетимидоил]пирролидин-3-ил-тио ]-6-[1(К)-триметилсилилокси-)этил ]карбапен-2-ем-3-кар- до боксилат;
1,0 г. (35, 4К)-4-[1(К) [(35)-1-(Ν-” п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил) пирролидин-3-ил-тио]карбонилэтилД-1(п-нитробензилоксиоксалил-3-'[1 (К)- 45
триметилсилилокси)этшгД-2-азетидинона и 1,2 мл трипропилфосфита подвергают реакции и обрабатывают аналогично примеру 28, что дает 0,4 г указанного соединения. У указанного соединения за-50 тем убирают защиту при помощи обработки тетрабутилфторидом аммония в присутствии тетрагидрофурана в качестве растворителя, а затем при помощи обработки водородом в присутствии палладия на углероде по примеру 5, для того, чтобы получить карбопенемкарбоновую кислоту из примера 5 .· Ксалил-3-[1(К)-(триметилсилилокси)
10 ί4
этил ]-2-азетидинона и 1,2мл трипро-, пилфосфита подвергают реакции и обраг батывают аналогично примеру 24, что дает 0,4 г указанного соединения.
Пример 30. о-Ни^робеизил-ОК, 5К, 65) -1 -метил-2-г£(35) -1-[П(о-нцтро-. бензилоксикарбонил)ацетимидио-илДпир- . ролидин-3-ил-тио] -6-Ц(К)-триметилсилилокси) этил] карбапен-2-ем-З-карбоксилат.
(35, 4 К) -4- [1 (К)-(35)-Т-М-о-нитробензилоксикарбонилацетимидошОпирролидин-3-ил-тио]карбонилэтил}-1-(о-нитробензилоксиоксиалкил)-3- [1 (Я)-(триметилсилилокси)этил]-2-азетидинон под—
: вергают реакции и обрабатывают аналогично примеру 24, что дает указанное соединение. У соединения затем убирают защиту при помощи обработки тетрабутилфторидом аммония в присутствии тетрагидрофурана в качестве растворителя, а затем при поморцл обработки водородом в присутствии палладия на углероде по примеру 5 для того, чтобы получить карбапенемкарбоновую кислоту из примера 4.
Пример 31. л-Нитробензил-(1К,
5К, б5)-1-метил-2~Г(35)-1-(п-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-3-ил.тио)-6-[1 (К)-(триметилсилилокси)этид} карбапен-2-ем-З-карбоксилат.
980 мкл триэтилфосфита добавляют к раствору 746 мг (35,! 4Κ)-4-[ΐ (К.)-. [(35)-1 -(п-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-3-ил-тио]карбонилэтил-1(п-нитробензилоксиоксалил)} -3-[1 (Е.) (триметилсилилокси) э'тилЗ - 2- ацетидинона в 50 мл ксилола, смесь кипятят с обратным холодильником 2 дня. Растворитель отгоняют при пониженном дав- . лении. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель, отмывают с адсорбента 1:2 по объему смесью циклогексана с этилацетатом, что дает 360 мг указанного соединения.
У соединения зате'м убирают защиту при помощи обработки тетрабутилфторидом аммония в присутствии тетрагидрофурана в качестве растворителя, а затем . при помощи обработки водородом в присутствии палладия на углероде, как описано в примере 5 для того, чтобы получить карбапенемкарбоновую кислоту примера 11/
Π р и м е р 32, п-Нитробензил-(1Е,
6Е, б5)-1-метил-2-[(23, 45)-1-[Ν-(πнитробензилоксихарбонил)метоксиацетимидоил-2-карбамоилДпирролидин-4-ил-.
1810
16
15 159
тио}-6- [1 (к) -(триметилсилилокси)этил^ карбапен-2-ем-З-карбоксилат.
(35, 4К)-4-[1 (К)-[(28, 45)-(Ν-πНитробензилоксикарбонил-метоксиацетимидоил-2-карбамоил)пирролидин-4-ил- $ тио]карбонилэтил}-1-(п-нитробензилоксиоксалил)-3- [1 (К)-триметилсилилокси) этил]-2-азетидинон подвергают реакции и обрабатывают, как указано в примере 24, что дает указанное соединение .
Π р й м е р 33. п-Нитробе.нзил-( 1Н,
5 В., 6 5) -1 -метил- 2-{ ( 25 , 4 3) -1 -[ Ν- (пнитробензилоксикарбонил)пропиомидоил- ,$
2-карбамоил пирролидин-4~ил-тио]-6[1(К)-триметилсилилокси)этил карбапен-2-ем-З-карбоксилат.
(35, 4К)-4-{1 (В)-£(25, 45)-1-(Ν-πНитробензилоксикарбонил-лропиоимидо- 20 ил-2-карбамоил)пирролидин-4-ил-тио] карбонилэтил ]-1-(п-нитробензилоксиоксалил)-3- [1 (К)-(триметилсилилокси) этил ]-2-ацетидинон подвергают реакции· и обрабатывают, как указано в приме- 25 ре 24, что дает указанное соединение.
Пример 34. п-Нитробензил-(1К,
5В., б5)-1-метил-2-{(25, 48)-1-£Ν-(πнитробензилоксикарбонил)формимидоил2-карбамоил]пирролидин-2-ил-тио {-6- зо [1 (В.) - (триметилсилилокси) этил] карбапен-2-ем-З-карбоксилат.
(35, 4К.)-4-[1 (К)-(23, 45)-1-[Ы(п-Нитробензилоксикарбонилформимидоил)-2~карбамоилпирролидин-4-ил-тио]карбонилэтил 1-(п-нитробензилоксиоксалил)-3-{1 (В)-(триметилсилилокси) этил]
2-ацетидиен подвергают реакции и обрабатывают, как указано в примере 24, что даёт указанное соединение. дд
Пример 35. (1В., 5К, б8)-1-Метил-2- £(23, 48)-1-метоксиацетимидоил2-карбамоилпирролидин-4-ил-тио ]-6- .
[1(В.)-гидроксиэтил] карбапен-2-ем-З- 45 карбоновая кислота.
•У п-нитробензил-(1В, 5В., 65)-1метил-2 -{(25, 48)-1-(Н-п-нитробензчлоксикарбонил)тметоксиацетимидоил^карбамоилХрпирролидин-4-ил-тио]-6- _ 50
{1 (К)-(триметилсилилокси)этил)карбапён2-ем-З-карбоксилата, полученного по примеру 32, снимают защиту при помощи обработки тетрабутилфторидом аммония в присутствии растворителя тетра- 55 гидрофурана, а затем водородом в присутствии палладия на углероде, как ί это описано в примере 5, чтобы получить указанное соединение.
35
Спектр ПМР (ϋ 0): 1,00 (ЗН, дуб- . лет, 0=7,3 Гц), 1,09 (ЗН, дублет,
0=6,6 Гц); 2,13-2,24 (1Н, мультиплет)·; 2,68-2,83 (1Н, мультиплет); 3,06-3,20 (1Н.,> мультиплет); 3,27 (2Н, синглет); 3,33 (1Н, синглет); 3,40-3,62(1Н, мультиплет); 3,82-4,36 (6Н, мультиплет); 4,54-4,60 (1Н, мультиплет).
Π р и м е р 36. (1к, 5В, 65)—1— Метил-2- £(28, 48)-1-пропиомидоил-2карбамоилпирролидин-4-ил-тио]-6-[1(К)гидроксиэтил]карбапен-2-ем-З-карбоновая кислота.
У п-нитробензил-( 1 К., 5В, 63)-1метил-£(25, 43)-1-(М-(п-нитробензилоксикарбонил)пр опиомидоил-2-к ар б амоил]-пирролидин-4-ил-тио]-6-[1(К)(триметилсилилокси)этил]карбанен-2ем-3-карбоксилата, полученного до примеру 33, снимают защиту при помощи обработки тетрабутилфторидом аммонием в присутствии растворителя тетрагидрофурана, а затем водородом в присутствии палладия на углероде, как это описано в примере 5, чтобы получить указанное соединение.
Спектр ПМР (П20) : 0,99-1,1 (9Н, мультиплет); 2,09-2,22 (1Н, мульти- .... плет); 2,38-2,53 (2Н, мультиплет); 2,63-2,94 (1Н, мультиплет); 3,16-3,19 (1Н, мультиплет); 3,28 (1Н, дублет, дублет, .3=2,5 и 5,8 Гц); 3,34-3,62 (1Н, мультиплет); 3,80-4,10 (4Н, мультиплет); 4,47-4,70 (1Н, мультиплет).
Пример 37. (1В., 5В, 65)-1Метил-2- [(28, 48)-1-формимидоил-2карбомоил пирролидин-4-ил-тио]-6- .
£ 1 (В.)-гидрооксиэтил]карбопен-2-ем-3карбоновая кислота.
У п-нитробензйл-( 1В, 5В., б5)-1-метил-2-{(23, 48)-1~£М-(п~нитробензилоксикарбонил)формимидоил-2-карбамоил] пирролидин-4-ил-тио] -6- [1 (К.) -(триметилсилилокс.й)этил )карбапен-2-ем-3карбоксилата, полученного по примеру ’34, снимают защиту при помощи обработки тетрабутилфторидом аммония в присутствии растворителя тетрагидрофурана, а затем при помощи водорода в присутствии палладия на углероде, как это описано в примере 5, чтобы получить указанное соединение.
Спектр ПМР (ϋ20): 1,00 (ЗН, дублет, .1=6,9 Гц); 1,09 (ЗН, дублет,
3=6,2 Гц); 2,02-2,16 (1Н, мультиплет);
2,65-2,80 (1Н, мультиплет); 3,07-3,12.
(1Н, мультиплет); 3,27 (ΪΗ, дублет,
дублет, 3=2,5 и 5,5 Гц); 3,34-3,64
>7 1591810
(1Н, мультиплет); 3,68-3,93 (2Н, мультиплет); 4,00-4,12 (2Н, мультиплет); 4,49-4,66 (1Η, мультиплет); 7,81 (10,7Н, синглет); 7,91 (0,ЗН, синглет) .
Определены минимальные ингибирующие концентрации (МИК) соединений (I) в отношении ряда бактерий. В качестве препарата сравнения выбран тиенамицин. Данные испытаний представлены зд в табл. 1-3.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет синтезировать соединения (I), превосходящие по антибактериальной активности тиенамицин. 45

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения карбапенемовых производных общей формулы . 20
    18
    алкилкар б ам оил;
    Υ - водород или группа "0^^,
    сн3-сн
    он
    где ΙΓ - водород, фтор, метил или метоксил;
    К.^ - водород или метил при условии, что К, и не являются одновременно водородом;
    X - водород, карбамоил, СП-С4алкилкарбамоил или С,-С4-ди25
    30
    где - водород, С7~С4-алкил или С!-Сφ-алкоксиметил, отличающийся тем, что, соединение общей формулы
    СН3 χ
    (СНэ)3510-СНт-(>$г5-С^_¥1·
    соон^.
    где Р. , К2 и X имеют указанные значе ния;
    У1 - защищенная группа Υ;
    - карбоксизащитная группа, подвергают взаимодействию с триалкилфосфитом не .обязательно в присутствии гидрохинона в среде толуола и/йли ксилола при нагревании до кипения, отгоняют растворитель с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта, где Υ - водород, или в, случае необходимости обработкой последнего.соединения общей формулы
    К5- 0 - С = N - Н где имеет указанные значения;
    К,
    метил или этил.
    Таблица 1
    Микроорганизм Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл Соединение по примеру Тиенамицин 11 I 14 5барНу1ососсиз аигеиз 209Р <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 8барЬу1ососсиз аигеиз 56 <0,01 . <0,01 0,02 <0,01 ЕзсНеггсЬТа οοΐί КИНД <0,01 <0,01 <0,01 0,1 ЕзспеггсЫа соЫ 609 <0,01 <0,01 <0,01 0,1 ЗЫдеНа £1ехпегг 2а <0,01 0,02 <0,01 0,1 Рзеисклпопаз аегидгпоза 0,8 6,2 0,8 6,2 К1еЪзге11а рпеитопгае 806 <0,01 <0,01 <0,01 0,1 К1еЬзге11а рпеитопхае 846 <0,01 <0,01 <0,01 0,1 Ргобеиз чи1даг13 0,4 0,2 0,05 3,1 За1гаопе11а епбеггЫсНз С 0,02 ^0,01 <0,01 0,2 ЗеггаСга гаагсезсепз ' 0,02 0,02 <0,01 - ЕпбегоЬасбег сТоасоз 0,2 0,2 0,1 -
    19
    1591810
    20
    Таблица2
    Микроорганизм Минимальная ингибирующая концентрация, · мкг /мл, соединения по примеру 22 · 1- I 37 5СарНу1ососсиз аигеиз 209Р 0,02 0,05 0,02 0,02 31арНу1ососсиз аигеиз 56 0,1 0,02 0,1 0,05 ЗРарНуЪососсиз аегеиз МК.ЗН 12,5 25 12,5 12,5 ЕпРего1оссиз ГаесаНз 681 1,5 1,5 0,8 1,5 ЕзсЪегГсЫа соН Ν1ΐυ 0,05 0,05 0,05 9,02 ЕзсНегасЫа соН 6.09 0,05 0,2 0,1 0,05 8а1топе11а епёегхСйНз ' 0,05 0,05 0,05 · 0,02 К1еЬз1е11а рНеитопгае 80.6 0,05’ 0,05 0,05 0,02 К1еЪз£е11а рпеитопьае 846 0,05 0,1 0,05 0,02 ЕзсНегасЫа с1оасае 963. 0,04 0,8 0,4 0,4 ЗеггаНа тагсезсепз 1184 0,1 0,1 0,1 0,05 * РгоСеиз чи1§аг!з 1420 0,4 0,2 0,2 0,05 Мог{$апе11а тог^апИ. 1510 0,4 0,4 . 0,8 0,2 Рвеиботопаз аеги§1:-. поза , 1001 6,2 25 6,2 3,1 ' "V Т а б л и ц а 3 Микроорганизм Минимальная ингибирующая кон- центрация, мкг/мл, соединения по примеру 18 125 I 20 ЗРарНу1ососсиз аигеиз 209Р 0,1 0,05 0,7 ЗРарНу1ососсиз аигеиз 56 0,2 0,1 3,1 ЕзсНегьсЫа со1ь Ν1ΗΊ 0,8 6,2 6,2 ЕзсЪегьсЫа соН 609 0,8 12,5 6,2 ЗЫ^еНа Иехпегет 2а 0,8 6,2 6,2 Рзеиботопаз аеги^гпоза 100 50 >200 К1еЪз1е11а рпеитопхае 806 0,8 12,5 6,2 К1еЪз1е11а рпеитопаае 846 0,8 100 3,1 РгоРеиз чи^аггз 6,2 12,5 50 8а1топе11а епёеггсЫгз 0 . 0,8 6,2 6,2 ВасШиз зиЪсШз РС1- 219 0,1 0,2 0,8 РгоРеиз тог^апН 15.10 12,5 6,2 •100 ЕпРегоЬасСег с1оасае 963 6,2 12,5 100. · ЗеггасЧа тагсезсепз 1184 1,5 6,2 12,5
SU864028361A 1984-03-27 1986-10-27 Способ получения карбапенемовых 'производных SU1591810A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59059279A JPS60202886A (ja) 1984-03-27 1984-03-27 １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1591810A3 true SU1591810A3 (ru) 1990-09-07

Family

ID=13108786

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853878791A SU1501922A3 (ru) 1984-03-27 1985-03-26 Способ получени карбапенемовых производных или их 4-нитробензиловых эфиров
SU864028361A SU1591810A3 (ru) 1984-03-27 1986-10-27 Способ получения карбапенемовых 'производных

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853878791A SU1501922A3 (ru) 1984-03-27 1985-03-26 Способ получени карбапенемовых производных или их 4-нитробензиловых эфиров

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5102997A (ru)
EP (1) EP0160391B1 (ru)
JP (1) JPS60202886A (ru)
KR (1) KR910010049B1 (ru)
AT (1) ATE86255T1 (ru)
AU (1) AU582148B2 (ru)
DE (1) DE3587126T2 (ru)
DK (1) DK169476B1 (ru)
ES (2) ES8702912A1 (ru)
FI (1) FI83419C (ru)
HU (1) HU196800B (ru)
IE (1) IE59708B1 (ru)
NO (1) NO164980C (ru)
NZ (1) NZ211604A (ru)
PH (1) PH25057A (ru)
SU (2) SU1501922A3 (ru)
ZA (1) ZA852251B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
US4696923A (en) * 1984-04-23 1987-09-29 Merck & Co., Inc. 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4665169A (en) * 1985-09-11 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
JPS6363680A (ja) * 1986-09-05 1988-03-22 Nippon Redarii Kk （１ｒ）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
DE3784147T2 (de) * 1986-11-24 1993-06-03 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeure-derivate.
JPS63255280A (ja) * 1987-04-11 1988-10-21 Nippon Redarii Kk （１ｒ，５ｓ，６ｓ）−２−置換−６−〔（ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペネム−３−カルボン酸誘導体
US4925838A (en) * 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5242914A (en) * 1988-04-01 1993-09-07 Sankyo Company, Limited 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
ATE114654T1 (de) * 1988-04-01 1994-12-15 Sankyo Co 2-(heterocyclylthio)carbapenemderivate, deren herstellung und deren verwendung als antibiotika.
GB8811237D0 (en) * 1988-05-12 1988-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
CA2022382A1 (en) * 1989-08-02 1991-02-03 Susumu Nakagawa Piperidylthiocarbapenem derivatives
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
FI96311C (fi) * 1989-12-04 1996-06-10 Squibb Bristol Myers Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 6-(1-hydroksietyyli)-3-(substituoitu tio)-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.0/hept-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
WO1991009860A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. New carbapenem derivative
US5672701A (en) * 1990-01-16 1997-09-30 Bristol-Myers Squibb Company 4-substituted alkyl carbapenem antibiotics
US5554606A (en) * 1990-03-12 1996-09-10 Zeneca Limited Antibiotic compounds
US5208348A (en) * 1990-09-07 1993-05-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Mercaptan compound
CA2050255C (en) * 1990-09-07 1997-02-04 Tameo Iwasaki 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof
GB9107341D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
CA2091309A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-27 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
GB9304156D0 (en) * 1992-03-26 1993-04-21 Zeneca Ltd Antibiotic compounds
DE69329939T2 (de) 1992-04-28 2001-06-28 Tanabe Seiyaku Co Verfahrenzur Abspaltung von Silylschutzgruppen aus geschützten HO-Gruppen
US5587474A (en) * 1992-06-18 1996-12-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Method for removing the protecting group for carboxyl group
CA2099818A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2099811A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2099817A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
JP2696807B2 (ja) * 1992-08-06 1998-01-14 田辺製薬株式会社 カルバペネム誘導体の製法
KR940007029A (ko) * 1992-09-02 1994-04-26 손정삼 새로운 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
CA2106141A1 (en) * 1992-09-28 1994-03-29 Michael J. Betts Antibiotic compounds
US5631363A (en) * 1992-11-13 1997-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5442055A (en) * 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US6011150A (en) * 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5602118A (en) * 1993-03-16 1997-02-11 American Cyanamid Company 2-thiosubstituted carbapenems
US5550229A (en) * 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
AU682510B2 (en) * 1993-07-01 1997-10-09 Pfizer Japan Inc. 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives
US5783703A (en) * 1993-07-01 1998-07-21 Lederle (Japan), Ltd. Sulfur-containing compounds method for their use and prodction
US5688786A (en) * 1994-04-01 1997-11-18 Microcide Pharmaceuticals, Inc. β-lactam antibiotics
AU4844896A (en) * 1995-03-02 1996-09-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Carbapenem compounds, their production and use
WO1996038450A1 (en) * 1995-05-31 1996-12-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
TW420681B (en) * 1995-12-08 2001-02-01 Lederle Japan Ltd Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives
US8729260B2 (en) * 2010-05-19 2014-05-20 Savior Lifetec Corporation Process for the preparation of carbapenem using cabapenem intermediates and recovery of cabapenem

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0010317B1 (en) * 1978-10-24 1983-12-21 Merck & Co. Inc. 6-, 1- and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical composition comprising such compounds
US4208422A (en) * 1978-10-24 1980-06-17 Merck & Co., Inc. 1-Substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
US4206219A (en) * 1978-10-24 1980-06-03 Merck & Co., Inc. 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
US4312871A (en) * 1979-12-03 1982-01-26 Merck & Co., Inc. 6-, 1- And 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
EP0060077A1 (en) * 1981-03-04 1982-09-15 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics, their preparation and use
ES514240A0 (es) * 1981-08-03 1984-04-16 Merck & Co Inc Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados.
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4650794A (en) * 1982-04-29 1987-03-17 Merck & Co., Inc. 6-(1-hydroxyethyl)-2-carbamimidoyl-pen-2-em-3-carboxylic acids
EP0089139A2 (en) * 1982-03-16 1983-09-21 Beecham Group Plc Antibiotics, their preparation and use
JPS5916892A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Sankyo Co Ltd カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
JPS5951286A (ja) * 1982-09-10 1984-03-24 Sankyo Co Ltd カルバペネム誘導体の製造法
EP0113101A1 (en) * 1982-12-30 1984-07-11 Merck & Co. Inc. 6-(1-Hydroxyethyl)-2-SR8-1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid esters
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60104088A (ja) * 1983-11-11 1985-06-08 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
CH662117A5 (de) * 1983-10-03 1987-09-15 Sanraku Inc Carbapenemderivate und verfahren zu ihrer herstellung.
JPS60178888A (ja) * 1984-02-22 1985-09-12 Sankyo Co Ltd ペネムまたはカルバペネム誘導体およびその製法
US4696923A (en) * 1984-04-23 1987-09-29 Merck & Co., Inc. 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
CA1281720C (en) * 1984-11-08 1991-03-19 Makoto Sunagawa Carbapenem compounds and production thereof
FI81576C (fi) * 1984-12-25 1990-11-12 Sankyo Co Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel.

Also Published As

Publication number Publication date
DK138885D0 (da) 1985-03-27
DE3587126T2 (de) 1993-10-07
ATE86255T1 (de) 1993-03-15
FI851240L (fi) 1985-09-28
AU582148B2 (en) 1989-03-16
NZ211604A (en) 1989-01-06
HU196800B (en) 1989-01-30
SU1501922A3 (ru) 1989-08-15
JPS60202886A (ja) 1985-10-14
FI851240A0 (fi) 1985-03-27
NO851227L (no) 1985-09-30
ZA852251B (en) 1985-12-24
NO164980C (no) 1990-12-05
IE59708B1 (en) 1994-03-23
AU4043185A (en) 1985-10-03
US5102997A (en) 1992-04-07
ES550907A0 (es) 1987-02-16
KR910010049B1 (ko) 1991-12-12
ES8703473A1 (es) 1987-02-16
DE3587126D1 (de) 1993-04-08
IE850776L (en) 1985-09-27
KR850006418A (ko) 1985-10-05
ES8702912A1 (es) 1987-01-16
JPH0367068B2 (ru) 1991-10-21
FI83419C (fi) 1991-07-10
EP0160391B1 (en) 1993-03-03
DK138885A (da) 1985-09-28
FI83419B (fi) 1991-03-28
PH25057A (en) 1991-01-28
DK169476B1 (da) 1994-11-07
NO164980B (no) 1990-08-27
EP0160391A1 (en) 1985-11-06
ES541638A0 (es) 1987-01-16
HUT38351A (en) 1986-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1591810A3 (ru) Способ получения карбапенемовых &#39;производных
US4925838A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
DE3486382T2 (de) Carboxyl-Thio-Pyrrolidinyl beta-Lactam-Derivate und ihre Herstellung.
JP2748500B2 (ja) ３―アルケニル―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物
KR100247855B1 (ko) 1-메틸카르바페넴 유도체, 그의 제조방법 및 항생제로서의 그의 용도
US5654318A (en) Bicyclic amine derivatives
JPH0463878B2 (ru)
KR100849042B1 (ko) 이미다졸 화합물의 제조 방법
DE69121259T2 (de) Beta-Lactam-Verbindungen und ihre Herstellung
JPS6355514B2 (ru)
NO163957B (no) Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemforbindelser.
HU218676B (hu) Antimikrobiális karbapenemszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
JPS615081A (ja) １−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体の製造法
HU198067B (en) Process for producing tautomer thiones
DE69120572T2 (de) Carbapenem-Derivate, in 2-Stellung substituiert mit substituierten Pyrrolidinylthio-Gruppen
Fujimoto et al. From penicillin to penem and carbapenem. VIII Introduction of an allyl group at the C-4 position of the azetidinone molecule, and the synthesis of dethiathienamycin.
RU2162088C2 (ru) 1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций
DE69013131T2 (de) 2-(2-Cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)carbapenemderivate.
DE60130916T2 (de) Neue beta-lactamverbindungen und verfahren zu deren herstellung
AU2017285689A1 (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivative or salt thereof
HU194882B (en) Process for preparing carbapenem derivatives and pharmaceuticals comprising the same
US4983596A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation
WO1993023402A1 (en) 3-azetidinylthio-carbapeneme derivatives, their preparation and use as antimicrobial agents
JPH0463076B2 (ru)
Azami et al. Synthesis and antibacterial activity of novel 4-pyrrolidinylthio carbapenems—I. 2-alkoxymethyl derivatives