SU1501922A3 - Способ получени карбапенемовых производных или их 4-нитробензиловых эфиров - Google Patents

Способ получени карбапенемовых производных или их 4-нитробензиловых эфиров Download PDF

Info

Publication number
SU1501922A3
SU1501922A3 SU853878791A SU3878791A SU1501922A3 SU 1501922 A3 SU1501922 A3 SU 1501922A3 SU 853878791 A SU853878791 A SU 853878791A SU 3878791 A SU3878791 A SU 3878791A SU 1501922 A3 SU1501922 A3 SU 1501922A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydrogen
carboxylic acid
compound
spectrum
nitrobenzyl
Prior art date
Application number
SU853878791A
Other languages
English (en)
Inventor
Сугимура Юкио
Хасимото Тосихико
Танака Теруо
Иино Кимио
Сибата Томоюки
Ивата Масаюки
Original Assignee
Санкио Компани Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санкио Компани Лимитед (Фирма) filed Critical Санкио Компани Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1501922A3 publication Critical patent/SU1501922A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/26—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений , в частности, способа получени  карбапенемовых производных формулы 1 R1R2C-C(SR3)=C[C(O)OH]-N-CH-CHR4-C(O), где R1-H, F, CH3 или OCH3
R2-H или CH3, причем R1 и R2 одновременно не  вл ютс  водородом
R3 - -CH-CH2-CHX-CY-CH2, где X-H или -C(0)NH2
Y-H, 4-нитробензолоксикарбонил или -C(R5)=NR6, где R5-H, C1-C6-алкил или C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил
R6-H или 4-нитробензилоксикарбонил
R4-1-гидроксиэтил, который может быть защищен триметилсилилом, или их 4-нитробензиловых эфиров, обладающих активностью в отношении различных микроорганизмов, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединени  формулы П : R1R2C-C(O)-C[C(O)OCH2-C6H4-п-NO2]-N-CH-CHR4-C(O), где R1, R2 и R4 - имеют указанные значени , с дифенилдифосфорилхлоридом. Образовавшеес  соединение обрабатывают соединением общей формулы Ш : R3SH, где R3 имеет указанное значение, причем NH2 - группа радикала R3 может быть защищена 4-нитробензилоксикарбонилом. Затем при необходимости удал ют защитные группы и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде 4-нитробензилового эфира. Кроме того, при необходимости в случае, когда в R3 Y-H, целевое соединение обрабатывают имидоэфиром формулы C2H5-O-C(=NH)CH3 с выделением целевого продукта в виде кислоты или 4-нитробензилового эфира. Активности новых соединений в отношении различных микроорганизмов сравнимы или лучше активностей тиенамицина при их значительно большей устойчивости в организме. 1 табл.

Description

ы
Изобретение относитс  к способу получени  новых карбапенемовых производных общей формулы
R, Яг
.
м -i
- r-rK-SRs
(I)
3150
где R. - водород, фтор, метил или
метоксигруппа, . Rj водород или метил, причем R( и R одновременно не  вл ютс  водородом,
RJ - гетероциклические) радикал формулы
.
Y
где X - водород или группа -
Y - водород, 4-нитробензилоксикарбонил
или группа ) NR, где Rp - водород, C -C6-aлкил или
С,-С -алкокси-С , -С -алкил,
Rg - водород или 4-нитробензил- оксикар0онил,
R. - 1-гидроксиэтил, который может быть защищен триметил- силилом, или их 4-нитробензиловых ; эфиров, которые характеризуютс  метаболической устойчивостью, легкой усво емостью , высокой активностью в от нощении широкого круга патогенных микроорганизмов, что позвол ет использовать их в медицине при лечении заболеваний, вызываемых этими микроорганизмами или использовать в качестве полупродуктов дл  син.теза биологически активных соединений.
Цель изобретени  - разработка на основе известных методов способа получени  новых карбапенемовых производных , обладающих полезными свойствами .
Пример 1. п-Нитробензиловый эфир lS,5R, 1 (R)-oкcиэтилJ- -1-метил-2- OR)- -(N-паранитробен- зилоксикарбонш1ацетимидоил)пирроли- дин-З-ил-тир}карбопен-2-эм-2-карбо- новой кислоты.
0,174 мл диизопропил(этил)амина и 0,245 мл хлористого дифенилфосфорила добавл ют в атмосфере азота и при охлаждении льдом к 5 мл раствора адето нитрила, содержащего 363 мг п-нитро- бензилового эфира l S, 5R, l (R) -оксиэтилТ-1-метил-2-оксокарбапенам- -3-карбоновой кислоты. Эту смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре, после чего в эту смесь добавл ют еще 0,2 нп диизопропил (этил)амина и 330 мл 3(R)-MepKanTo- -1-(Ы-п-нитробензилоксикарбонилацет
9224
амидоил)пирролидина и продолжают перемешивание еще в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавл ют этил- f ацетатом, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натри  и высушивают над безводным сульфатом магни . Затем отгон ют растворитель . Полученный остаток подверга- 10 ют хроматографическому разделению с использованием короткой колонки, наполненной силикагелем, дл  удалени  загр зн ющих примесей, в результате чего получают 450 мг указанного сое- 15 динени  в В1одв масл нистого вещества , которое частично кристаллизовано. Спектр ЯМР (60 МГц, CDC1, + CD,,OD в количестве, достаточном дл  растворени  испытуемого соединени ), 20 S, ч. на шш.: 1,3 (ЗН, д), 1,4 (ЗН, д), 1,8-2,4 (ЗН, м), 2,3 (ЗН, с), 3,0-4,3 (8Н, м), 5,15 (2Н, с), 5,32 (2Н, АВ), 7,3, 8,1 (A,jB), 7,5, 8,1 ().
25 П р и м е р 2. lS,5R ,(3R)- -1-Ацетимидоилпирролидин-3-илтио - -6- (R) -oкcиэтилJ -1 -метилкарбапен- -2-эм-З-карбонова  кислота.
80 МП воды и 1,6 г палладирован- 30 него угл  с 10%-ным соотношением масс добавл ют к 50 МП раствора тетрагид- рофурана, содержащего 450 мг п-нит- робензилового эфира 1S,5R, (R)-oкcиэтил -1-мeтил-2-(ЗR)-1- 25 (N-п-нитробензил-оксикарбонилацет- имидоил)пиррол щин-З-илтио}карба- пен-2-эм-З-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 1), после чего эту смесь перемешивают в 40 течение 2 ч в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают, тетрагид- рофуран отгон ют при пониженном давлении , остаток промывают этилацета- том. Водный слой конденсируют выпа- 45 ринанием при пониженном давлении до объема, примерно равного 50 мп, а затем подвергают хроматографическому разделению на колонках с, использованием Диайона СНР-20Р (торговое наименование продукта выпускаемого фирмой Митсубиши кемикал индастриа). 62 мг желаемого соединени  получают из фракции, элюированной водным раствором ацетона с 5%-ным соотношением объемов.
Спектр ЯМР (90 МГц, D/jO), 5, ч. на №:н.: 1,02 (д); 1,06 (ЗН, д); 2,03 (ЗН, с); 1,8-2,3 (2Н, м); 3,0-4,2 (9Н, м).
50
Спектр НК (КВг), . см- : MQ к с
3400, 1760, 1675.
Пример 3. п-Нитробензиловый эфир lS,5R, fl (К)-оксиэтил -1- -метил-2-(3S)-1-(N-п-нитpoбeнзилoк- cикapбoнилaцeтимидoил)пиppoлидин- -3-илтиo карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты.
Повтор ют процедуру, описанную в примере 1, но с использованием 365 мг п-нитробензилового эфира lS,5R, (К)-оксиэтил}-1-метил-2-оксокар- бапенам-3-карбоновой кислоты и 390 мг 3(5)-меркапто-1-(Ы-п-нитробензилок- сикарбонилацетимидоил)пирролидина, в результате чего получают 360 мг указанного соединени .
Спектр ЯМР (60 МГц, CDClj), , ч. на мпн.: 1,3 (ЗН, д); 1,4 (ЗН, д); 2,29 (ЗН, с); 1,6-2,5 (ЗН, м)} 2,9- 4,5 (8Н, м), 5,21 (2Н, с); 5,28, 5,44 (2Н, АВ); 7,59, 8,20 (4Н, А, 7,67, 8,24 (4Н, А.В-г).
10
Bj);
-оксокарбапенам-З-карбоновой кисл и 430 мг 3 (К)-мерк пто-1-(М-п-ии бeнзилoкcикapбot илaцeтaмид сил) пир лидина, в результате чего получаю 430 мг указанного соединени .
Спектр ЯМР (60 МГц, CDC1, 4 CD в количестве, достаточном дл  рас рени  этого соединени ),S , ч. на млн.: 1,3 (ЗН, д), 1,4 (ЗН, д), 1 2,4 (ЗН, M)i 2,3 (ЗН, с); 3,0-4,3 (8Н, м); 5,20 (2Н, с); 5,35 (2Н, А 7,5; 8,2 (4Н, ); 7,7,-. 8,2 (4Н А В).
П р и м е р 6. lR,5R,(3 -1-Ацетимидоилпирролидин-З-илтио -р (К)-оксиэтил -1 -метилкарбапен-2 -эм-3-карбонова  кислота.
Повтор ют процесс каталитическо 20 гидрогенизации, описанный в примере 2, но при этом используют 430 м п-нитробензилового эфира 1R,5R,6s (К)-оксиэтил -1-метил-2-(ЗК)- -1-(N-п-нитробензилоксикарбонилаце
15
П
р и м е р 4. 1 S,5R,6SJ-2-(3S)- 25 имидоил)пирролидин-3-илтио карба-1-aцeтимидoилпиppoлидин-3-илтиoJ-6- - fl (R)-oкcиэтиJIJ-1-мeтилкapбaпeн-2- -эм-3-карбонова  кислота.
Повтор ют процесс каталитической гидрогенизации, описанный в примере 2, но при этом используют 360 мг п-нитробензилового эфира flS,5R, -6- l (R)-oкcиэтил -1-мeтил-2- (3S)- -(N-п-нитробензилоксикарбонилацетими- доил)пирролидин-3-илтио}-карбапен- -2-эм-З-карбоновой кислоты (полученной так, как описывалось в примере 3), чта позвол ет получить 60 мл указанного соединени .
Спектр ЯМР (400 МГц, D.,0), (9 , ч. на млн.: 1,09 (ЗН, д, J, 6,4 Гц); 1,16 (ЗН, д, J 6,8 Гц); 1,7-2,0 (1Н, м); 2,07; 2,08 (каждый 1,5 Н, - с) 2,1-2,3 (1Н, м); 3,1-3,95 (8Н, м)) 4,0-4,2 (1Н, м).
Спектр УФ (), А д, нм (5): 289 (4790).
Спектр ИК (КВг), окс 3400, 1760, 1675.
Пример 5. п-Нитробензиловый эфир 1R,5R,6Sj -6- l (R)-oкcиэтилJ- 1-метил-2- Г(ЗR)-1-(N-п-нитpoбeнзил- оксикарбонилацетимидоил)пирролидин- -3-ил тир карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты.
Повтор ют процедуру, описанную в примере 1, но при этом используют 363 мг п-нитробензилового эфира iR, 5R, (R)-oкcиэтил -1-мeтил-230
35
40
45
50
55
пен-2-эм-З-карбоновой кислоты (пол ченной так, как описывалось в прим ре 5), что позвол ет получить 110 указанного соединени .
Спектр ЯМР (400 МГц, ), О , ч. на млн.: 1,04 (ЗН, д, J 6,8 Г 1,10 (ЗН, д, J 6,4 Гц); 1,85-2,0 ( 1Н, м),« 2,08 (1,5Н, с); 2,09 (1,5 с); 2,2-2,35 (1Н, м); 3,2-3,75 (611 м); 3,8-3,95 (1Н, м); 4,0-4,25 (2Н м).
Спектр УФ (Н,0), А нм: 298 (7960).
Спектр ИК (КВг),- , см : 3400, 1760, 1675.
Пример 7. п-Нитробензиловьа эфир 1R,5R, Р(R)-oкcиэтил -1тил-2- L(3S)-1-(п-нитробензилоксика бонил) пирролидин-З-илтио карбапен- -2-эм-З-карбоновой кислоты.
Повтор ют процесс, описанный в примере 1, но в данном случае испол зуют 1,35 г п-нитробензилового эфир lR,5R, М (R)-oкcиэтил -2-окс карбапенам-3-карбоновой кислоты и 1,43 г 3(5)-меркапто-1-(1т-нитробен- зилоксикарбонил)-пирролидина, что п звол ет получить 1,8 г указанного соединени .
Спектр ЯМР (СВС1),Й , ч. на мпн 1,30 (ЗН, д, J 6 Гц), 1,38 (ЗН, д J 6 Гц) 1,6-2,5 (2Н, м), 3,1-4,4 (ЮН, м); 5, 17 (1Н, д, J 15 Гц); 5,20 (2Н, с); 5,52 (1Н, д, 3 15 Гц
0
-оксокарбапенам-З-карбоновой кислоты и 430 мг 3 (К)-мерк пто-1-(М-п-иитро- бeнзилoкcикapбot илaцeтaмид сил) пирролидина , в результате чего получают 430 мг указанного соединени .
Спектр ЯМР (60 МГц, CDC1, 4 CD,CD в количестве, достаточном дл  растворени  этого соединени ),S , ч. на млн.: 1,3 (ЗН, д), 1,4 (ЗН, д), 1,8- 2,4 (ЗН, M)i 2,3 (ЗН, с); 3,0-4,3 (8Н, м); 5,20 (2Н, с); 5,35 (2Н, АВ); 7,5; 8,2 (4Н, ); 7,7,-. 8,2 (4Н, А В).
П р и м е р 6. lR,5R,(3R)- -1-Ацетимидоилпирролидин-З-илтио -6- -р (К)-оксиэтил -1 -метилкарбапен-2- -эм-3-карбонова  кислота.
Повтор ют процесс каталитической 0 гидрогенизации, описанный в примере 2, но при этом используют 430 мг п-нитробензилового эфира 1R,5R, (К)-оксиэтил -1-метил-2-(ЗК)- -1-(N-п-нитробензилоксикарбонилацет5
25 имидоил)пирролидин-3-илтио карба30
5
0
5
0
5
пен-2-эм-З-карбоновой кислоты (полученной так, как описывалось в примере 5), что позвол ет получить 110 мг указанного соединени .
Спектр ЯМР (400 МГц, ), О , ч. на млн.: 1,04 (ЗН, д, J 6,8 Гц); 1,10 (ЗН, д, J 6,4 Гц); 1,85-2,05 (1Н, м),« 2,08 (1,5Н, с); 2,09 (1,5Н, с); 2,2-2,35 (1Н, м); 3,2-3,75 (611, м); 3,8-3,95 (1Н, м); 4,0-4,25 (2Н, м).
Спектр УФ (Н,0), А нм: 298 (7960).
Спектр ИК (КВг),- , см : 3400, 1760, 1675.
Пример 7. п-НитробензиловьаЧ эфир 1R,5R, Р(R)-oкcиэтил -1мe- тил-2- L(3S)-1-(п-нитробензилоксикар- бонил) пирролидин-З-илтио карбапен- -2-эм-З-карбоновой кислоты.
Повтор ют процесс, описанный в примере 1, но в данном случае используют 1,35 г п-нитробензилового эфира lR,5R, М (R)-oкcиэтил -2-оксо- карбапенам-3-карбоновой кислоты и 1,43 г 3(5)-меркапто-1-(1т-нитробен- зилоксикарбонил)-пирролидина, что позвол ет получить 1,8 г указанного соединени .
Спектр ЯМР (СВС1),Й , ч. на мпн: 1,30 (ЗН, д, J 6 Гц), 1,38 (ЗН, д, J 6 Гц) 1,6-2,5 (2Н, м), 3,1-4,4 (ЮН, м); 5, 17 (1Н, д, J 15 Гц); 5,20 (2Н, с); 5,52 (1Н, д, 3 15 Гц),
7,47 (2Н, д, J 9 Гц); 7,62 (2Н, д, J 9 Гц); 8,20 (4Н, д, J 9 Гц).
Спектр ИК -(КВг), ЗАОО, 1770, 1705.
Спектр ЯМР (1)0), S , ч. на млн.: 1,04 (ЗН, д, J - 7 Гц); 1,10 (ЗН, д, Гц); 1,8-2,0 (1Н, м); 2,05 (1Н,
° 2.2-2,4 (1Н,
Примере. lR,5R,6Sj-6- l(R)- м); 3,1-4,2 (9Н, м). -оксиэтил -1-метил-2(35)-пиролидин-Спектр ИК (КВг), , : 3400,
-З-илтио карбапен-2-эм-З-карбонова 1755, 1680, 1635, 1590. кислота.Спектр УФ (), i м (6)
Повтор ют процесс каталитической Q297,2 (8660). гидрогенизации, описанной в приме- ре 2, но с использованием 0,2 г . п-нитробензилового эфира lR,5R,6SJПример 10. п-Нитробензиловый эфир DR,5R,(3S,5S)-5-Kap6a- моил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)- пирролидин-3-илтио -6- 1 (R)-oкcи- -1-(п-нитpoбeнзилoкcикapбoнил)-пиppo- J5 этил -1-метилкарбапен-2-эм-3-карбо- лидин-3-илти6 карбапен-2-эм-3-карбо-новой кислоты.
1 г п-Нитробензилового эфира L1R, 5R, 6SJ-6-LI(R)-оксиэтил1-1-метил-2-6- Ij (R)-oкcиэтил |-1-метил-2-(3S)новой кислоты (полученного так, как описано в примере 7), что позвол ет получить 0,25 г указанного соединени .
Спектр ЯМР (),8 , ч. на млн: 1,03 (ЗН, д, а 7 Гц), 1,10 (ЗН, д, Л 6 Гц); 1,7-1,9 (1Н, м), 2,2-2,4 (1Н, м); 3,0-4,1 (9Н, м).
Спектр ИК (КВг), - с : 3400, 1760, 1590.
Спектр УФ (), Л MQKC , нм (6): 296,8 (8460).
П р и м е р 9. lR,5R,6Sj-2-(3S)-оксокарбапенам-3-карбоновой кислоты 20 и 989 мг (25,48)-2-карбамоил-4-мер- капто-1-(п-нитробензилоксикарбонил)- пирролидина подвергают взаимодействию и обрабатывают так, как описывалось в примере 1, в результате чего быпо 25 получают 385 мг указанного соединени  .
Спектр ЯМР (CDjCOCi),,), S , ч. на млн.: 1,25 (6Н, д , J 7 Гц); 2,90 (2Н, с); 1,7-4,7 (11Н); 5,22 (2Н, с);
-1-ацетимидоилпирролидин-3--илтиоЗ- Q 5,30, 5,48 (2Н, квартет, 5 14 Гц);
-6- 1 (R)-оксиэтил -1-метилкарбапен- -2-эм-З-карбонова  кислота.
7,60, 8,13 (2Н, АВ-квартет, 3 8 Гц); 7,76, 8,20 (2Н, АВ-квартет, 3 8 Гц).
Спектр ИК (КВг), X „atcc 3450, 3350, 1770, 1700.
100мг lR,5R, (R)-OKCH- -метил-2- (35)-пирролидин- -З-илтир}карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 8) раствор ют в 1,2 мп фосфатного буфера (рН 7,1), значение рН этого раствора довод т до 8,5 путем добавлени  1 н. водного раствора гидроокиси натри  при одновременном охлаждении льдом. К полученному раствору добавл ют 200 мг хлористоводородного этилацетимидата, и значение рН ., примере 10) подвергают воздействию этой смеси снова довод т до 8,5 путем каталитической гидрогенизации, опи40
Спектр ИК (КВг), X „atcc 3450, 3350, 1770, 1700.
Пример 11. PR,5R, - (3S,55)-5-карбамоилпирролидин-3- -илтио |-6- 1 (R)-oкcиэтилЗ-1-мeтил- карбапен-2-эм-З-карбонова  кислота. . 225 мг п-нитробензилового эфира т,5К,(35,55)-5-карбамоил- -1-(п-нитробензилоксикарбонал)пирро лидин-З-илтио (R)-oкcиэтил |-1-м тилкарбапен-2-эм-З-карбоновой кисло ты (полученного так, как описано в
добавлени  1 н. водного раствора гидроокиси натри , смесь затем перемешивают в течение 30 мин при одновременном охлаждении льдом. Значение рН этого раствора довод т до 7 путем добавлени  разбавленной хлористоводородной кислоты, после чего смесь очищают с помощью хроматографии на колонке из Диайона HP 20 AG. Фракци , которую элюируют водным раствором ацетона с 3%-ным соотношением объемов , лиофилизуют с выходом 102 мг указанного соединени .
Спектр ЯМР (1)0), S , ч. на млн.: 1,04 (ЗН, д, J - 7 Гц); 1,10 (ЗН, д, Гц); 1,8-2,0 (1Н, м); 2,05 (1Н,
-оксокарбапенам-3-карбоновой кислоты и 989 мг (25,48)-2-карбамоил-4-мер- капто-1-(п-нитробензилоксикарбонил)- пирролидина подвергают взаимодействию и обрабатывают так, как описывалось в примере 1, в результате чего быпо получают 385 мг указанного соединени  .
Спектр ЯМР (CDjCOCi),,), S , ч. на млн.: 1,25 (6Н, д , J 7 Гц); 2,90 (2Н, с); 1,7-4,7 (11Н); 5,22 (2Н, с);
5,30, 5,48 (2Н, квартет, 5 14 Гц);
примере 10) подвергают воздействию каталитической гидрогенизации, опи
7,60, 8,13 (2Н, АВ-квартет, 3 8 Гц); 7,76, 8,20 (2Н, АВ-квартет, 3 8 Гц).
Спектр ИК (КВг), X „atcc 3450, 3350, 1770, 1700.
Пример 11. PR,5R, - (3S,55)-5-карбамоилпирролидин-3- -илтио |-6- 1 (R)-oкcиэтилЗ-1-мeтил- карбапен-2-эм-З-карбонова  кислота. . 225 мг п-нитробензилового эфира т,5К,(35,55)-5-карбамоил- -1-(п-нитробензилоксикарбонал)пирро- лидин-З-илтио (R)-oкcиэтил |-1-мe- тилкарбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты (полученного так, как описано в
0
5
санной в примере 2, в результате чего получают 51 мг указанного соединени .
Спектр ЯМР (400 МГц, DjO), f , ч. на млн: 1,02 (ЗН, д, J 7,3 Гц); 1,10 (ЗН, д, J 6,3 Гц); 1,62 (1Н, м); 2,55 (1Н, м); 2,85 (1Н, к), 3,17- 3,25 (2Н, м); 3,56-3,64 (1Н, м); 3,78 (1Н, т, 3 8 Гц), 4,00-4,10 (2Н, м).
Спектр ИК (КВг), мацс : 3270, 3200, 1750, 1670, 1590.
Пример 12. п-Нитробензиловый эфир 5R,6sl-6- l (R)-oкcиэтилl-1-мeтокси-2- (3S)-1 -(п-нитро6ензилокси- карбоНИЛ)пирролидин-З-ил -карбапен- -2-эм-карбоновой кислоты.
1 г п-нитробензилового эфира 15К, 6SJ-6- (1 (R)-оксиэтилЗ -1-метокси-2-ок сокарбапенам-3-карбоновой кислоты и 820 мг 3 (5)-меркапто-1-(п-нитробен- зилоксикарбонил)пирролидина подвергают взаимодействию, а затем обрабатывают так, как описано в примере 1, в результате чего получают 392 мг указанного соединени .
Спектр ЯМР (60 МГц, CDC1,), S , ч. на млн.: 1,35 (ЗН, д, J 6 Гц); 1,8-2,4 (2Н, м); 3,ДО, 3,45 (вместе ЗН, каждый в отдельности с), 3,2-4,4 (9Н, м); 5,18 (2Н, с), 5,18 5,46 (21 АВ, J 14 Гц) 7,46, 8,13 (4Н, а 9 Гц); 7,57, 8,13 (АН, , J 9 Гц).
Пример 13. 5R, (R)- -Oкcиэтил J-1-мeтoкcи-2- (35)-пирро- лидин-3-илтио7 карбапен-2-эм-З-карбо- нова  кислота.
150 мг п-нитробензилового эфира 5R, (R)-oкcиэтилЗ-1-мeтoк- си-2 (3S)-1 -(п-нитробензнлоксикарбо- нил)пирролидин-З-илтио карбапен-2-эм- -3-карбоновой кислоты (полученный так, как описано в примере 12) подвергают каталитической гидрогенизации , описанной в примере 2, в результате чего получают 13 мг указанного .соединени .
Спектр ЯМР (400 МГц, ), 8 , ч. на млн.: 1,04, 1,16 (вместе ЗН, каждый в отдельности д, ГГ 6,4 Гц); 1,85-1,95 (2Н, м); 2,2-2,35 (4Н, м); 3,13-3,5 (2Н, м) 3,31 (ЗН, с); 3,8- 3,9 (1Н, м); 4,05, 4,07 (каждый 1Н, д, 3 3,4 Гц); 4,08-4,18 (1Н, м).
Спектр ИК (КВг), „ , : 3450, 1765, 1610.
Спектр УФ (НпО), Л , М (): 278 (7320).
Пример 14. п-Нитробензиловьй эфир 5R,(К)-оксиэтилЗ-1-мет- окси-2-(35)-1-(Н-п-нитробензилокси- карбонилацетимидолил)пирролидин- -3-илти6 карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты.
270 мг п-нитробензилового эфира ||5R, l (R)-oкcиэтил -1-метокси- -2-оксокарбапенам-З-карбоновой кислоты и 292 мг 3(S)-MepKanTo-1-(N- -п-нитробензилоксикарбонилацетимидо- ил)пирролидина подвергают взаимодействию и обрабатывают так, как описано в примере I, в рег ультате чего получают 670 мг указанного соединени  в неочищенном виде.
Спектр ЯМР (CDCl,), i , ч. на млн.: 1,2-1,5 (ЗН, м); 2,36 (ЗН, с); 2,9- 3,5 (2Н, м); 3,0-4,4 (9Н, м); 3,47 (ЗН,с); 5,20, 5,46 (2Н,АВ, Гц); 5,25 (2Н, с); 7,4-8,2 (8Н, х 2).
0 Пример 15. 5R,(ЗS)-1- Aцcтим Iдo шпиppoлидин 3-илтиoJ - -2 2(И)-оксиэтил --1-метоксикарбапен-- -2-эм-3 карбонова  кислота.
670 мг п-нитробензилового эфира
5 5R, (К)-оксиэтил -1-метокси- -2-(3S)-1-(N-n -нитробензилоксикар- боНИЛацетимидонл)пирролидин-3-илтио - карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты (полученного так, как описывалось в
0 примере 1) подвергают каталитической гидрогенизации, описанной в примере 2, в результате чего получают 74 мг указанного соединени .
Спектр ЯМР (400 МГц, ), S , ч.
5 на млн.: 1,13-1,18 (ЗН, м), 1,87-2,02 (1Н, м), 2,05; 2,07; 2,09; 3,00 (вместе ЗН, в отдельности с); 3,29 3,31 (вместе ЗН, в отдельности с); 3, 4- 4,15 (ЗН, м).
0 Спектр ИК (КВг), ) , : 3330, 1765, 1675, 1590.
Спектр УФ (), А , нм (): 202,8 (16800), 296,6 (5490).
Пример 16. п-Нитробензиловый эфир 5R, 6s3-1 фтор-6- 1 (R)-oкcиэтилЗ - -2-( 3S) -1 - (N-п-нитpoбeнзилoкcикapбo- нилaцeтимидoил)пиppoлидин-3-илтиo - карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты, 800 мг п-нкггробензилового эфира
Q 5R,6SJ-1-фтop-6- 1 (К)-оксиэтил -2- - -оксокарбапенам-3-карбоновой кислоты И 756 МП 3(5)-меркапто-1-(Н-п-нитро- бензилоксикарбонилацетимндоил)пирро- лидина подвергают взаимодействию и
обрабатьшалк так, как описано в примере 1, в результате чего было получают 1,2 г указанного сое динени .
Спектр ЯМР (),8 , ч. на млн.: 1,1-1,3 (ЗН, т); 2,25 (311, с); 2,0- 2,3 (2Н, м); 3,0-4,4 (9Н, м), 3,15 (2Н, с); 5,22, 5,42 (2Н, ЛВ, J 15 Гц), 7,3-8,3 (8Н, х 2).
Пример 17. 5R,(3S)- -1-Ацетимидоилпирролидин-З-илтио - -1-фтор-6- l (R)-oKCH3THJi карбапен- -2-эм-З-карбонова  кислота.
670 мг п-нитробензилового эфира 5R,6S3-1-фтор-6- 1 (R)-оксиэтил -2- -Г(35)-1-(Ы-п-нитробензилоксикарбо5
0
5
нилацетнмидоил)пирролндин-3-илтио - карбопен-2-эм-З-карбоновой кислоты (полученного так, как описано в примере 16) подвергают каталитической гидрогенизации, описанной в примере 2, в результате чего получают 16 мг указанного соединени .
Спектр ИК (КВг),- 3250, 1750, 1680.
Пример 18. п-Нитробензиловый эфир lR,5R,(3S,5S)-5-Kap6o- моил-1-(1 -п-нитробензилоксикарбонил- апетимидоил)пирролидин-3-илтио -6- - (Е)-оксиэтил -1-метилкарбапен-2- -эм-3-карбоновой кислоты.
264 мг п-нитробензилового эфира lR,5R,6s3-6- D(R)-oкcиэтилЗ-1-мe- тил-2-оксокарбапенам-З-карбоновой кислоты и 311 мг (2S,45)-2-карбамо- ил-4-меркапто-1-(М-п-нитробензилок- сикарбонилацетимидоил)пирролидина обрабатывают так, как описано в примере 1, в результате чего получают 839 мг указанного соединени  в неочи щенном виде. Сырой продукт используют без очистки в примере 19.
Пример 19. lR,5R, -(3S,5S)-1-ацетилимидоил-5-карба- моилпирролидин-3-илтио -6-LI(R)-oK- сиэтил -1-метилкарбапен-2-эм-З-кар- бонова  кислота.
839 мг сырого продукта, полученного так, как описано в примере 18, обрабатывают аналогично примеру 2, в результате чего получают 67 мг указанного соединени .
Спектр ЯМР (270 МГц, ),8 , ч. на млн.:- 1,00 (ЗН, д, 5 6,0 Гц), 1,09 (ЗН, д, Л 6,0 Гц); 2,06; 2,17 (вместе ЗН, в отдельности с), 1,97- 2,25 (1Н, м); 2,58-2,86 (2Н, м); 3,06-3,22 (1Н, м); 3,24-3,40 (2Н, м) 3,77-3,94 (2Н, м); 3,94-3,96 (2Н, м) Спектр ИК (КВг) , ;,окс. 1755 1690, 1390.
Спектр УФ (), макс 298.
П р и м е р 20. п-Нитробензиловый эфир 5R,6s3-6- 1 (К)-оксиэтил -1, 1- -диметил-2- (35)-1-(п-нитробензилок- сикарбонил)пирролидин-3-илтио карба пен-2-эм-З-карбоновой кислоты.
1 г п-нитробензилового эфира 5R, (К)-оксиэтил -1,1-диме- тил-2-оксокарбапенам-З-карбоновой кислоты и 840 ьгл (35)-меркапто-1- -(п-нитробензилоксикарбонил)пирролидина подвергают взаимодействию и об
5
0
5
рабатывают так же, как в примере 1, в результате чего получают 390 мг указанного соединени .
Спектр ЯМР (CDClj), 5, ч. на млн.:
1.08(ЗН, д, J 5 Гц), 1,28 (ЗН, с); 1,33 (ЗН, д, а 4 Гц), 1,7-2,6 (ЗН, м); 3,0-4,5 (8Н, м); 5,15 (2Н, с); 5,20; 5,40 (2Н, АВ-квартет, ), 7,47; 8,12 (2Н, АВ-квартет, 3 9 Гц); 7,59; 8,12 (2Н, АВ-квартет, J 9 Гц).
П р и м е р 21. 5R,(R)- -Оксиэтил-1, 1-диметил-2- /j(3S)-nnppo- лидин-З-илтио карбапен-2-эм-З-карбо- нова  кислота.
300 мг продукта, полученного так, как описано в примере 20, обрабатывают так же, как в примере 2, в результате чего получают 49 мг указанного соединени .
Спектр ЯМР (400 МГц, ),8 , ч. на млн.: 0,93 (ЗН, с); 1,09 (ЗН, д, J 6,3 Гц); 1,14 (ЗН, с); 1,82- 1,88 (1Н, м); 2,03 (1Н, с); 2,16-2,26 (1Н, м); 3,13 (1Н, дд, а 12,7 и
3.9Гц); 3,19-3,24 (1Н, м); 3,27 (1Н, дц, а 5,9 и 2,9 Гц); 3,32-3,39 (2Н, м); 3,68 (1Н, д, J 2,4 Гц); 3,88- 3,95 (1Н, м); 4,03-4,09 (1Н, м).
Спектр ИК (КВг), , 3300, 1765, 1600.
Спектр УФ (), да, нм (): 279 (5750).
П р и м е р 22. 5R,6sl-2-(3S)- -1-Ацетимидоилпирролидин-З-илтио - -6- (R)-oкcиэтил -1, 1-диметилкарба- пен-2-эм-З-карбонова  кислота.
190 мг 5R, (R)-oкcиэтил - -1,1-ДИЭТИЛ-2- (38)-пирролидин-3-ил- т ио карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 21) и 560 мг хлористоводородного этилацетимидата подвергают взаимодействию так же, как в примере 9, в результате чего получают 120 мг указанного соединени .
Спектр -ЯМ (90 МГц, D,0) , S , ч. на мпн.: 0,92 (ЗН, с); 1,09 (ЗН, д, Л 6,0 Гц){ 1,13 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с); 1,56-2,58 (2Н, м), 3,06-4,25 (8Н, м).
Спектр ИК (КВг), . : .3350, 3250, 1755, 1670, 1630, 1600.
0
5
0
5
0
Спектр УФ (), окс , нм (fj : 280 (5250).
П р и м е р 23. 1R,5R,6s|-6- (R)-Oкcиэтил -2-(2-меток иметил- -3,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-илтио )-1-метилкарбапен-2-эм-3-карбо- нова  кислота.
А. 1,0 г п-нитробензилового эфира lR,5R,6Sj-6- 1 (К)-оксиэтил -1-метил-2-OK сокарбапена м-3-карбо новой кислоты и 2,0 г 1,3-биc(п-нитpoбeн- зилoкcикapбoнилaминo)-2-мepкaптoпpo- пaнa повергают взаимодействию так.
Пример 24. п-Нитробензиловы эфир 1К,5К,65 -1-метил-2- (3S)-I- -(п-нитробенэилоксикарбонил)пирроли дин-3-илтио -6- (К)-(триметилсилил окси)этил карбапен-2-эм-З-карбоново кислоты.
Повтор ют процедуру примера 1, н с использованием п-нктробенэил 1R,
как описано в примере 1, в результате ю 5R,(Н)-(триметилсилилокси)- чего получают 1,7 г п-нитробензилового эфира 1R,5R,6sЗ 1 мeтил-2- - fl,3-бис-(п-нитробензилоксикарбо- ниламино)пропан-2-илтио -6- 1 (R)-oK- сизтил карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты.
Спектр ЯМР (CDClj),5 , ч. на млн.: 1,3 (6Н, д); 2,9-3,8 (7Н, м); 5,1 (АН, с); 5,1; 5,4 (2Н, АБ-квартет, :Т 13 Гц); 7,4, 8,1 (4Н, , 3 9 Гц), 7,5, 8,1 (4Н, ., 3 9 Гц).
Спектр ИК (КВг),-). 3400, 1770, 1705.
Б. 0,8 г продукта, полученного
этил -1-метил-2-оксокарбапенам-3-кар боксилата и 3(5)-меркапто-1-(п-нитро бензилоксикарбонил)пирролидина, с по лучением указанного соединени .
15Спектр ЯМР (CDCl), S , ч. на млн
0,10 (ЗН, с); 1,25 (6Н, д, 3 6 Гц) 1,7-2,4 (2Н, м); 3,1-4,4 (9Н, м); 5,11 (1Н, д, Э 14 Гц); 5,15 (2Н, с) 5,24 (1Н, д, :i 14 Гц), 7,43
20 (2Н, д, :J 9 Гц); 7,57 (2Н, д, J 9 Гц), 8,14 (2Н, д, 7 9 Гц).
Спектр ИК (СНС1,), , 1765, 1700.
П р и м е р 25. п-Нитробензиловый
так, как описано в пункте А, раство- 25 эфир L1R,5R,6S -1-мeтил-2-(3S)-1р ют в 80 мл тетрагидрофурана, затем добавл ют 80 мл фосфатного буферного раствора (рН 6,0) и 0,45 г окиси платины на угле. Эту смесь перемешивают в течение 2,5 ч в потоке водорода. В конце этого периода катализатор отфильтровывают , а растворитель отгон ют при температуре ниже 20 Т) при пониженном давлении. Остаток дважды экстрагируют этилацетатом. Водный слой фильтруют с целью удалени  нерастворимых примесей. Фильтрат охлаждают льдом и довод т до рН, равного 8,5, путем добавлени  водного раствора гидроокиси натри .
Затем добавл ют 1,7 г хлористоводородного этилметоксиацетимидата, значение рН смеси довод т до 8,5. Эту смесь перемешивают в течение 20 мин, после чего значение рН довод т до 7,0 путем добавлени  разбавленной хлористоводородной кислоты. Смесь концентрируют вьтариванием при пониженном давлении и температуре ниже до объема, равного примерно 70 мл. Концентрат подвергают хроматографии на колонках с использованием Диайона СНР-20Р и элюиру- ют водным раствором ацетона с 10%-ным соотношением объемов. Элюат лиофили- зуют с образованием О,1 г указанного соединени .
30
35
40
45
50
55
Спектр ИК (КВг),) „д, , 1755, 1660, 1580.
см
-
3350,
-(N-п-нитробензилоксикарбонилацет- имидоил)пирролидин-3-илтио (R)- -(триметилсилилокси) этил |карбапен- -2-эм-З-карбоновой кислоты.
Повтор ют процедуру примера 1, но с использованием п-нитробензил iR, 5R, (R)-тpимeтилcилилoкcи- этил1-1-метил-2-оксокарбапенам-З-кар боксилата и 3(5)-меркапто-1- Ы-(п- -нитробензилоксикарбонил)ацетимидо- шГ пиррол ид и на, с получением указанного соединени .
Спектр ЯМР (CDCl,), , ч. на млн 0,12 (9Н, с); 1,26 (6Н, д, J 7 Гц) 1,7-2,6 (2Н, м); 2,28 (ЗН, с); 3,0- 4,4 (ЗН, м), 5,13 (1Н, д, :J 14 Гц) 5,15 (2Н, с)} 5,27 (1Н, л; J 14 Гц),- 7,48 (2Н, д, J 9 Гц); 7,58 (2Н, д, Л 9 Гц), 8,15 (4Н, д, Cf 9 Гц).
Пример 26. п-Нитробензиловый эфир lR,5R, (R)-oкcиэтилJ-1- -метил-2- (3S)-1-(п-нитробензилокси- карбонил) пирролидин-3-ил THoJ карба- пен-2-эм-З-карбоновой кислоты.
279 мг продукта, полученного так, как описано в примере 24, раствор ют в 3 мл ацетонитрила, затем добавл ют раствор 65 мг фтористого кали  в 1 мл воды с последующим добавлением 130 мкл уксусной кислоты, после чего всю смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце этого периода к реакционной смеси до
Пример 24. п-Нитробензиловый эфир 1К,5К,65 -1-метил-2- (3S)-I- -(п-нитробенэилоксикарбонил)пирроли- дин-3-илтио -6- (К)-(триметилсилил- окси)этил карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты.
Повтор ют процедуру примера 1, но с использованием п-нктробенэил 1R,
5R,(Н)-(триметилсилилокси)-
5R,(Н)-(триметилсилилокси)-
этил -1-метил-2-оксокарбапенам-3-кар- боксилата и 3(5)-меркапто-1-(п-нитро- бензилоксикарбонил)пирролидина, с получением указанного соединени .
Спектр ЯМР (CDCl), S , ч. на млн:
0,10 (ЗН, с); 1,25 (6Н, д, 3 6 Гц); 1,7-2,4 (2Н, м); 3,1-4,4 (9Н, м); 5,11 (1Н, д, Э 14 Гц); 5,15 (2Н, с) 5,24 (1Н, д, :i 14 Гц), 7,43
(2Н, д, :J 9 Гц); 7,57 (2Н, д, J 9 Гц), 8,14 (2Н, д, 7 9 Гц).
Спектр ИК (СНС1,), , 1765, 1700.
П р и м е р 25. п-Нитробензиловый
25 эфир L1R,5R,6S -1-мeтил-2-(3S)-1
м
30
35
40
45
50
55
,
-(N-п-нитробензилоксикарбонилацет- имидоил)пирролидин-3-илтио (R)- -(триметилсилилокси) этил |карбапен- -2-эм-З-карбоновой кислоты.
Повтор ют процедуру примера 1, но с использованием п-нитробензил iR, 5R, (R)-тpимeтилcилилoкcи- этил1-1-метил-2-оксокарбапенам-З-кар- боксилата и 3(5)-меркапто-1- Ы-(п- -нитробензилоксикарбонил)ацетимидо- шГ пиррол ид и на, с получением указанного соединени .
Спектр ЯМР (CDCl,), , ч. на млн: 0,12 (9Н, с); 1,26 (6Н, д, J 7 Гц); 1,7-2,6 (2Н, м); 2,28 (ЗН, с); 3,0- 4,4 (ЗН, м), 5,13 (1Н, д, :J 14 Гц); 5,15 (2Н, с)} 5,27 (1Н, л; J 14 Гц),- 7,48 (2Н, д, J 9 Гц); 7,58 (2Н, д, Л 9 Гц), 8,15 (4Н, д, Cf 9 Гц).
Пример 26. п-Нитробензиловый эфир lR,5R, (R)-oкcиэтилJ-1- -метил-2- (3S)-1-(п-нитробензилокси- карбонил) пирролидин-3-ил THoJ карба- пен-2-эм-З-карбоновой кислоты.
279 мг продукта, полученного так, как описано в примере 24, раствор ют в 3 мл ацетонитрила, затем добавл ют раствор 65 мг фтористого кали  в 1 мл воды с последующим добавлением 130 мкл уксусной кислоты, после чего всю смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце этого периода к реакционной смеси добавлжрт этилацетат и всю смесь промывают водой. Растворитель удал ют выпариванием при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на коротких колонках с использованием силикагел , элюируют смесью этилацетата и метанола с соотношение объемов 10:1, в результате чего получают 237 мг указанного соединени . Спектр ЯМР (CDClj), , ч. на млн: 1,30 (ЗН, д, 3 6 Гц); 1,38 (ЗН, д, 3 6 Гц); 1,6-2,5 (2Н, м); 3,1- 4,4 (ЮН, м); 5,17 (1И, д, :i 15 Гц) 5,20 (2Н, с); 5,52 (1Н, д, ГТ 15 Гц); 7,47 (2Н, д, П 9 Гц), 7,62 (2Н, д, а 9 Гц); 8,20 (4Н, д, 3 9 Гц).
Спектр ИК (КВг),„д, см : 3400 1770, 1705.
Пример 27. lR,5R,6S -1-Me- тил-2- ( 2S, 4 S) -1 -ацетилмидоил-2-ме- тилкарбамоилпирролидин-4-илтио -6- - С( 1К)-оксиэтил1-2-карбапенэм-3 кар- бонова  кислота.
п-Нитробенэил 1 R,5R,65 -1-метил- -6-(1R)оксиэтил -2-оксокарбапенам- -3-карбокс1шат и 2S,(Ы-п-нит- робензилоксикарбонилацетимидоил)-4- -меркапто-2-метилкарбамоил-пирроли- дин подвергают взаимодействию и обрабатывают так, как описано в примерах 10 и 11, с получением указанного соединени .
Спектр ЯМР () , S , ч. на млн.: 1,04 (ЗН, д, П 7 Гц); 1,10 (ЗИ, д, а 7 Гц); 2,0 и 2,2 (вместе Н, каждый означает с); 2,0-2,2 (1Н, м); 2,53 и 2,60.(вместе ЗН, с); 2,6-2,8 (1Н, м), 3,2-3,3 (2Н, м), 3,3-3,65 (1Н, м); 3,8-4,0 (2Н, м); 4,0-4,15 (2Н, м); 4,4-4,6 (1Н, м).
П р и м е р 28. lR,5R,6S -1-Me- тил-2- .(25,45)-1-ацетимидоил-2-ди- метилкарбамоилпирролидин-4-илтио - -6- (Ш)оксиэтил -2-карбаценэм-З-кар бонова  кислота.
п-Нитробензил lR,5R, 6SJ-1-MeTim- -6- Л 1К)-оксиэтил. } -2-оксокарбапенам- -З-карбоксилат и (2S,4S)-1-(N-п-нит- робензилоксикарбонилацетимидоил)-4- -меркапто-2-диметилкарбамоилпирроли- дин подвергают взаимодействию и об- рабатьгеают, как оги5сано в примерах 1 и 11, с получением указанного соединени .
Спектр (1)0), S , ч. на млн.: 1,02 (ЗН, д, -I 7 Гц); 1,08 (ЗН, д. Гц); 1,93 и 2,18 (вместе ЗН.
каждый означает с); 1,7-2,1 (1Н, м), 2,77 и 2,79 (вместе ЗН); 2,89 и 2,93 (вместе ЗН); 2,7-3,1 (1Н, м) , 3,2- 3,3 (2Н, м); 3,3-3,6 (1Н, м); 3,7-4,2 (4Н, м)j 4,7-5,1 (1Н, м).
П р и м р 29. lR,5R,6sl-2-(3S, 58)-5-карбамоил-1-формимидошширро- лидин-З-илтио -б- L( Ш)-оксиэтил -1- -метилкарбапен-2-эм-З-карбонова  кислота .
Повтор ют процесс каталитической гидрогенизации, описанной в примере 2, но с использованием 297 мг
5 ц-нитробензил-2- (35,55)-5-карбамо- ил-1-(Н-п-нитробензилоксикарбонил- формимидоил)пирролидин-3-илтио -6- - ( 1R) -оксиэ тил -1 -метилкарбапен-2- -ем-3-карбоксилата и 597 мг 10%-ного
Q паллади  на угле, в результате чего получают 36 мг конечного соединени .
Спектр ЯМР (270 МГ2, DjO): 1,00 (ЗН, д, J 6,9 Гц); 1,09 (ЗН, д, а 6,2,Гц); 2,02-2,16 (1Н, м); 2,655 2,80 (1Н, м); 3,07-3,12 (1Н, м)j 3,27 (1Н, дд, 3 2,5 Гц, 5,5 Гц); 3,34-3,64 (1Н, м); 3,68-3,93 (2Н, м); 4,00-4,12 (2Н, м); 4,49-4,66 (1Н, м) ; 4,49-4,66 (1Н, м); 7,81-и 7,91 (1Н,
0 каждый с).
Спектр ИК (КВг),-5„д| с, см : 3360, 1749, 1703, 1588.
П р и м е р 30. lR,5R,6Sj-2-(3S, 55)-5-карбамоил-1-пропиоимидоилпирро- лидин-3-ил тио -6- (1R) -ок сиэтил -1 - -метилкарбапен-2-ем-З-карбонова  кислота .
Повтор ют процесс каталитической гидрогенизации, тот же, что описан в примере 2, но с использованием 227 мг п-нитробензил-2-(35,55)-5- -карбамоил-1-(Ы-п-нитробензилоксикар- бонилпропиоимидоил)-пирролидин-3-ил- { Ш)-оксиэтил -1-метилкарба- пен-2-ем-З-карбоксилата и 454 мг 10%-ного паллади  на угле, в результате чего получают 45 мг соединени . Спектр ЯМР (270 МГц, ): 0,99- 1,1 (9Н, м); 2,09-2,22 (1Н, м); 2,32; 2,43 и 2,45 (2Н, каждый квартет, Л 7,3 Гц); 2,62-2,84 (1Н, м) 3,16- 3,19 (1Н, м); 3,28 (1Н, дд, Л 2,5 Гц, 5,8 Гц); 3,34-3,62 (1Н, м); 3,80-4,10 (4Н, м); 4,47-4,70 (111, м) . Р1К-спектр (KRr),, : 3360, 1754, 1687, 1595.
П р и м е р 31 . lR,5R, - 1(35,55)-5-Карбамоил-1 -метоксиацет- имидоилпирролидин-З-илтио Г( IR)5
0
5
0
5
17
-оксиэтил -1-метилкарбапен-2-ем-3- -карбонова  кислота.
Повтор ют процесс каталитической гидрогенизации, тот же, что описан в примере 2, но с использованием 240 мг п-нитробенэил-2-(35,55)-5- -карбамоил-1-(Ы-п-нитробензилоксикар- бонилметоксиацетимидоил)пирролидин- -З-илтио -б- (1К)-оксиэтил7-1-метил- карбапен-2-ем-З-карбоксилата и 480 мг 10%-ного паллади  на угле, в результате чего получают 60 нг соединени .
Спектр ЯМР (270 МГц, ): 1,00
(ЗН,
5 7,3 Гц); 1,09 (ЗН, д.
3 6,6 Гц); 2,13-2,24 (1Н, м); 2,68- 2,83 (1Н, M)J 3,06-3,20 (1Н, м){ 3,26-3,29 (1Н, м); 3,27-3,29 (1Н, м); 3,27 и 3,33 (ЗН, каждый c)j 3,82-4,36 (6Н, м); 4,54 (1Н, м).
Спектр ИК (КВг), 380 1754, 1686, 1594.
Некоторые из соединений общей формулы (I) сами по себе обладают замечательной антибактериальной активностью , в то врем  как другие, хот  и про вл ют некоторую айтибактери- альную активность, имеют большое значение в качестве промежуточных веществ дл  получени  других соединений , имеющих хорошую антибактериальную активность. Соединени , обла- даю1ф1е антибактериальной акти вностью, про вл ют ее в отношении широкого круга патогенных микроорганизмов, включа  грамположительные бактерии (такие как Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis) и грамотрица- тельные бактерии (такие как Escheri- chia coli, Shigella flexneri, Kleb- siella pneumoniae, Proteus vulgaris, виды Serratia например, Serratia marcescens, виды Enterobacter например , Enterobacter cloacae, Salmonella enteritidis и Pseudomonas aeru- ginosa) И, таким образом,  вл ютс  полезными при лечении заболеваний, вызываемых такими микроорганизмами.
Определенные предлагаемые соединени  исследуют в отношении их активности против различных микроорганизмов:
А: 1К,5К,(К)-оксиэтил7- -1-метил-2- (355-пирролидин-3-илтио - карбапен-2-эм-З-карбонова  кислота,
В: 1R,5S,(ЗR)-1-aцeти идo- илпирролидин-3-илтио -6- 1 (К)-окси- этил -1-метилкарбапен-2-эм-3-карбо- нова  кислота.
1922
18
20
25
С: lR,5R,(3S)-(5)-S-Kap- бамоилпирролидин-З-илтио -6- 1 (R)-oK- сиэтш1 -1-метшткарбапен-2-эм-3-кар- бонова  кислота,
D: тиенамицин.
Активности испытуемых предлагаемых соединений, отмеченных присвоенными им Bbmie буквами, по отношению к раз- IQ личным бактери м показаны в таблице в единицах минимальных тормоз щих концентраций (мкг/мл).
Как видно из приведенных данных таблицы, активности предлагаемых сое- 15 динений, вы вленные во врем  испытани , проведенного в лабораторных услови х , сравнимы или лучше активностей известного соединени  тиенами- цина.
Однако предлагаемые соединени  характеризуютс  гораздо большей устойчивостью в организме больного по сравнению с тиенамицином, таким образом , предлагаемые соединени  пока- зьшают гораздо лучшую активность,
чем тиенамицин при испытании в живом организме.
0
5
0
5
0
Известно, что соединени , характеризующиес  низкой минимальной тормоз щей концентрацией, и которые, как следует ожидать, должны обладать ценными свойствами в химиотерапии, иногда не про вл ют хорошего антибактериального действи  при введении в организм людей или животных. Это может быть следствием различных причин, например химической или физиологической неустойчивости соединений, плохого распределени  соединений в организме или св зывани  соединений кров ной сьшороткой. Однако, соединени  общей формулы I (о чем свидетельствуют более высокие скорости выделени  в ноге) не вызывают таких проблем и поэтому они про вл ют высокую активность в живом организме.
Соединени  общей формулы I можно вводить или через рот, или. парэнте- рально при лечении заболеваний у людей и животных, вызываемых патогенными микроорганизмами. Этим соединени м могут придаватьс  любые известные формы дл  введени . Например, дл  введени  через рот соответствующие составы включают таблетки, гранулы, капсулы, порошки и сиропы, в то врем  как составы дл  парэнтерального введени  включают растворы дл  внут19150
римышечных, или более предпочтительно дл  внутривенных инъекций.
Соединени  предпочтительно ввод т парэнтерально, в частности в виде в внутривенной ин7)екции.
Доза соединени  измен етс  в зависимости от возраста, массы тела и состо ни  больного, а также от формы и числа раз введени . Однако, как правило дневна  доза дл  взрослого человека составл ет 200-3000 мг соединени , котора  может вводитьс  в виде одной дозы или в виде разделенных доз .
Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получить новые карбапене- мовые производные общей формулы I или их 4-нитробензиловые эфиры, обладающие улучшенными по сравнению с известными соединени ми свойствами.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    1 . Способ пол чени  карбапенемовьк производных общей формулы 1
    KI.
    R,.,SR5
    где R, - водород, фтор, метил или метоксигруппа , R,2. водород или метил, причем R и RJ одновременно не  вл ютс  водородом,
    RJ - гетерощ1клический радикал общей формулы
    N. ,
    Y
    X - водород или группа -CONH,; Y - водород, 4-нитробензилоксикарбоНИЛ группа -CCR) NR,
    Staphylococcus aureus 209Р 0,01 0,01 0,01 0,01
    Staphylococcus aureus 56
    Escherichia coLi
    Escherichia coli 609
    Shigella flexneri 2a
    Pseudomonas aeruginosa
    Klebsiella nneumoniae 806 0,01 0,01 0,01 0,1
    1922
    20
    R. R где R - водород, С -С -алкил или
    С,-С -алкокси-С,-С -алкил, водород или Д-нитробензил- оксикарбонил,
    1-гидроксиэтил, который может быть защищен триметил- силилом,
    или их 4-нитробензиловых эфиров, о т- личающийс  тем, что соединение общей формулы II
    о coocH CeHitW где R, Rg и R4 имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с дифенилдифосфорилхлоридом и образо- вавщеес  соединение общей формулы III
    Ri RZ t-rOrORe
    Q K-kcoocH CeH i o
    где значени  R, R и R указаны выше ,
    Rg - дифенилфосфорил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV
    RjSH
    где Rj имеет указанные значени , при условии, что аминогруппа радикала Rj может быть защищена 4-нитробензилоксикарбонилом , с последующим удалением при необходимости защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде 4-нитро- бензилового эфира, или при необходимости , когда в радикале водород, соединение общей формулы I подвергают взаимодействию с имидоэфиром формулы V
    C2H..OC(NH)CH3
    с вьщелением целевого продукта в виде кислоты или 4-нитрсбензилового эфира.
    0,01 0,02 0,01 iO,01
    :60,01 60,01 0,02 :0,01 6,2 0,8
    Микроорганизм
    ,,01 йО,01 0,1
    0,40,2 0,05 3,1
    G0,02«0,01 0,01 0,2
    0,020,02 «0,01
    0,20,2 0,1
    Соединение
    ..L.
SU853878791A 1984-03-27 1985-03-26 Способ получени карбапенемовых производных или их 4-нитробензиловых эфиров SU1501922A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59059279A JPS60202886A (ja) 1984-03-27 1984-03-27 １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1501922A3 true SU1501922A3 (ru) 1989-08-15

Family

ID=13108786

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853878791A SU1501922A3 (ru) 1984-03-27 1985-03-26 Способ получени карбапенемовых производных или их 4-нитробензиловых эфиров
SU864028361A SU1591810A3 (ru) 1984-03-27 1986-10-27 Способ получения карбапенемовых 'производных

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864028361A SU1591810A3 (ru) 1984-03-27 1986-10-27 Способ получения карбапенемовых 'производных

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5102997A (ru)
EP (1) EP0160391B1 (ru)
JP (1) JPS60202886A (ru)
KR (1) KR910010049B1 (ru)
AT (1) ATE86255T1 (ru)
AU (1) AU582148B2 (ru)
DE (1) DE3587126T2 (ru)
DK (1) DK169476B1 (ru)
ES (2) ES8702912A1 (ru)
FI (1) FI83419C (ru)
HU (1) HU196800B (ru)
IE (1) IE59708B1 (ru)
NO (1) NO164980C (ru)
NZ (1) NZ211604A (ru)
PH (1) PH25057A (ru)
SU (2) SU1501922A3 (ru)
ZA (1) ZA852251B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
US4696923A (en) * 1984-04-23 1987-09-29 Merck & Co., Inc. 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4665169A (en) * 1985-09-11 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
JPS6363680A (ja) * 1986-09-05 1988-03-22 Nippon Redarii Kk （１ｒ）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
DE3784147T2 (de) * 1986-11-24 1993-06-03 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeure-derivate.
JPS63255280A (ja) * 1987-04-11 1988-10-21 Nippon Redarii Kk （１ｒ，５ｓ，６ｓ）−２−置換−６−〔（ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペネム−３−カルボン酸誘導体
US4925838A (en) * 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5242914A (en) * 1988-04-01 1993-09-07 Sankyo Company, Limited 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
ATE114654T1 (de) * 1988-04-01 1994-12-15 Sankyo Co 2-(heterocyclylthio)carbapenemderivate, deren herstellung und deren verwendung als antibiotika.
GB8811237D0 (en) * 1988-05-12 1988-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
CA2022382A1 (en) * 1989-08-02 1991-02-03 Susumu Nakagawa Piperidylthiocarbapenem derivatives
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
FI96311C (fi) * 1989-12-04 1996-06-10 Squibb Bristol Myers Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 6-(1-hydroksietyyli)-3-(substituoitu tio)-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.0/hept-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
WO1991009860A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. New carbapenem derivative
US5672701A (en) * 1990-01-16 1997-09-30 Bristol-Myers Squibb Company 4-substituted alkyl carbapenem antibiotics
US5554606A (en) * 1990-03-12 1996-09-10 Zeneca Limited Antibiotic compounds
US5208348A (en) * 1990-09-07 1993-05-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Mercaptan compound
CA2050255C (en) * 1990-09-07 1997-02-04 Tameo Iwasaki 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof
GB9107341D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
CA2091309A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-27 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
GB9304156D0 (en) * 1992-03-26 1993-04-21 Zeneca Ltd Antibiotic compounds
DE69329939T2 (de) 1992-04-28 2001-06-28 Tanabe Seiyaku Co Verfahrenzur Abspaltung von Silylschutzgruppen aus geschützten HO-Gruppen
US5587474A (en) * 1992-06-18 1996-12-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Method for removing the protecting group for carboxyl group
CA2099818A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2099811A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2099817A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
JP2696807B2 (ja) * 1992-08-06 1998-01-14 田辺製薬株式会社 カルバペネム誘導体の製法
KR940007029A (ko) * 1992-09-02 1994-04-26 손정삼 새로운 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
CA2106141A1 (en) * 1992-09-28 1994-03-29 Michael J. Betts Antibiotic compounds
US5631363A (en) * 1992-11-13 1997-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5442055A (en) * 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US6011150A (en) * 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5602118A (en) * 1993-03-16 1997-02-11 American Cyanamid Company 2-thiosubstituted carbapenems
US5550229A (en) * 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
AU682510B2 (en) * 1993-07-01 1997-10-09 Pfizer Japan Inc. 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives
US5783703A (en) * 1993-07-01 1998-07-21 Lederle (Japan), Ltd. Sulfur-containing compounds method for their use and prodction
US5688786A (en) * 1994-04-01 1997-11-18 Microcide Pharmaceuticals, Inc. β-lactam antibiotics
AU4844896A (en) * 1995-03-02 1996-09-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Carbapenem compounds, their production and use
WO1996038450A1 (en) * 1995-05-31 1996-12-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
TW420681B (en) * 1995-12-08 2001-02-01 Lederle Japan Ltd Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives
US8729260B2 (en) * 2010-05-19 2014-05-20 Savior Lifetec Corporation Process for the preparation of carbapenem using cabapenem intermediates and recovery of cabapenem

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0010317B1 (en) * 1978-10-24 1983-12-21 Merck & Co. Inc. 6-, 1- and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical composition comprising such compounds
US4208422A (en) * 1978-10-24 1980-06-17 Merck & Co., Inc. 1-Substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
US4206219A (en) * 1978-10-24 1980-06-03 Merck & Co., Inc. 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
US4312871A (en) * 1979-12-03 1982-01-26 Merck & Co., Inc. 6-, 1- And 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
EP0060077A1 (en) * 1981-03-04 1982-09-15 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics, their preparation and use
ES514240A0 (es) * 1981-08-03 1984-04-16 Merck & Co Inc Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados.
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4650794A (en) * 1982-04-29 1987-03-17 Merck & Co., Inc. 6-(1-hydroxyethyl)-2-carbamimidoyl-pen-2-em-3-carboxylic acids
EP0089139A2 (en) * 1982-03-16 1983-09-21 Beecham Group Plc Antibiotics, their preparation and use
JPS5916892A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Sankyo Co Ltd カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
JPS5951286A (ja) * 1982-09-10 1984-03-24 Sankyo Co Ltd カルバペネム誘導体の製造法
EP0113101A1 (en) * 1982-12-30 1984-07-11 Merck & Co. Inc. 6-(1-Hydroxyethyl)-2-SR8-1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid esters
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60104088A (ja) * 1983-11-11 1985-06-08 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
CH662117A5 (de) * 1983-10-03 1987-09-15 Sanraku Inc Carbapenemderivate und verfahren zu ihrer herstellung.
JPS60178888A (ja) * 1984-02-22 1985-09-12 Sankyo Co Ltd ペネムまたはカルバペネム誘導体およびその製法
US4696923A (en) * 1984-04-23 1987-09-29 Merck & Co., Inc. 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
CA1281720C (en) * 1984-11-08 1991-03-19 Makoto Sunagawa Carbapenem compounds and production thereof
FI81576C (fi) * 1984-12-25 1990-11-12 Sankyo Co Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB N 2122196 А, кл. С 07 D 487/04, опублик. 1983. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK138885D0 (da) 1985-03-27
DE3587126T2 (de) 1993-10-07
ATE86255T1 (de) 1993-03-15
FI851240L (fi) 1985-09-28
AU582148B2 (en) 1989-03-16
NZ211604A (en) 1989-01-06
HU196800B (en) 1989-01-30
JPS60202886A (ja) 1985-10-14
FI851240A0 (fi) 1985-03-27
NO851227L (no) 1985-09-30
ZA852251B (en) 1985-12-24
NO164980C (no) 1990-12-05
IE59708B1 (en) 1994-03-23
AU4043185A (en) 1985-10-03
US5102997A (en) 1992-04-07
ES550907A0 (es) 1987-02-16
KR910010049B1 (ko) 1991-12-12
ES8703473A1 (es) 1987-02-16
DE3587126D1 (de) 1993-04-08
IE850776L (en) 1985-09-27
KR850006418A (ko) 1985-10-05
ES8702912A1 (es) 1987-01-16
JPH0367068B2 (ru) 1991-10-21
FI83419C (fi) 1991-07-10
EP0160391B1 (en) 1993-03-03
DK138885A (da) 1985-09-28
FI83419B (fi) 1991-03-28
PH25057A (en) 1991-01-28
DK169476B1 (da) 1994-11-07
NO164980B (no) 1990-08-27
EP0160391A1 (en) 1985-11-06
ES541638A0 (es) 1987-01-16
HUT38351A (en) 1986-05-28
SU1591810A3 (ru) 1990-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1501922A3 (ru) Способ получени карбапенемовых производных или их 4-нитробензиловых эфиров
DK169820B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbapenemderivater
FI95470C (fi) Menetelmä valmistaa kaavan /I/ mukaista 1-metyylikarbapeneemijohdosta
AU669948B2 (en) Bicyclic amine derivatives
FI81576C (fi) Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel.
NL8301212A (nl) Carbapenemderivaten.
DE69120572T2 (de) Carbapenem-Derivate, in 2-Stellung substituiert mit substituierten Pyrrolidinylthio-Gruppen
EP0368259B1 (en) Carbapenem derivatives
JPS60233078A (ja) ６‐〔１‐ヒドロキシエチル〕‐２‐ｓｒ↑８‐１‐メチル‐１‐カルバデチアペン‐２‐エム‐３‐カルボン酸
US5360798A (en) Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds
EP0238285A2 (en) 2-Heterocyclylthio penems
FI81577C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(2-substituerad-2-iminoetyltio)-6-(1-hydroxietyl)- 1-karbapen -2-em-3-karboxylsyror.
KR880001055B1 (ko) 카르바페넴 유도체의 제조방법
EP3654968B1 (en) Metallo-beta-lactamase inhibitors and methods of use thereof
CA2033390A1 (en) 2-(2-cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio) carbapenem derivatives
AU651505B2 (en) Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives
EA000878B1 (ru) Производные циклоалкиламинометилпирролидина
JPS6187682A (ja) カルバペネム抗生物質
JP2832742B2 (ja) カルバペネム誘導体
AT387223B (de) Verfahren zur herstellung von neuen carbapenem-derivaten
KR100246950B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법
JPH09249668A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤