EA000878B1 - Производные циклоалкиламинометилпирролидина - Google Patents

Производные циклоалкиламинометилпирролидина Download PDF

Info

Publication number
EA000878B1
EA000878B1 EA199800952A EA199800952A EA000878B1 EA 000878 B1 EA000878 B1 EA 000878B1 EA 199800952 A EA199800952 A EA 199800952A EA 199800952 A EA199800952 A EA 199800952A EA 000878 B1 EA000878 B1 EA 000878B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
carbon atoms
compound
salt
alkyl
Prior art date
Application number
EA199800952A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800952A1 (ru
Inventor
Макото Такемура
Еуити Кимура
Катсухиро Каваками
Хитоси Охки
Original Assignee
Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA199800952A1 publication Critical patent/EA199800952A1/ru
Publication of EA000878B1 publication Critical patent/EA000878B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Silicon Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Область техники
Это изобретение относится к полезному в качестве лекарственного средства для людей, животных или рыб противомикробному соединению или противомикробному предохраняющему агенту, к противомикробному агенту или к композиции,содержащей его, и к способу лечения и/или профилактики различных инфекционных заболеваний с применением таких препаратов.
Предшествующий уровень техники
Производные хинолина, имеющие 3(циклопропиламинометил) пирролидинильную группу, раскрыты в JP-A-59-67269 (термин JPА, который используется здесь, означает нерассмотренную опубликованную заявку на патент Японии), но при этом является неизвестным производное хинолина в соответствии с настоящим изобретением, которое имеет заместитель в 7-положении, полученный из циклоалкиламинометилпирролидинового соединения, и заместитель иной, чем атом галогена в 8положении, которое может также иметь заместитель в 5-положении.
Недавно были получены многие синтетические хинолоновые противомикробные агенты, которые обладают не только превосходной антимикробной активностью, но также пероральной абсорбционной способностью, способностью распределяться в органе и высокой скоростью экскреции, которые предложены для клинического применения в качестве химиотерапевтических агентов, являющихся эффективными по отношению к различным инфекционным заболеваниям.
Однако, в области медицины в последнее время возросло число малочувствительных бактерий, которые являются резистентными по отношению к таким лекарственным агентам. Кроме того, бактерии, резистентные к лекарственным средствам, иным, чем хинолоновым противомикробным агентам, приобретают также устойчивость и к хинолоновым противомикробным агентам, так например Staphylococcus aureaus (MRSA) являются резистентными к βлактаму. Поэтому в области медицины существует большая потребность в более эффективных лекарственных средствах.
На антимикробную активность, эффективность и безопасность хинолоновых противомикробных агентов в значительной степени оказывают влияние заместители в 7- или 1положениях. В то же самое время значительную роль в отношении свойств играют также заместители в 5- и 8-положениях. Авторы настоящего изобретения считают, что правильный подбор надлежащих заместителей в этих положениях позволит получить соединения, обладающие антимикробной активностью, эффективностью и безопасностью. Осуществлен интенсивный поиск соединения, проявляющего высокую антимикробную активность в отношении широкого спектра бактерий, включающего бактерии, резистентные к хинолону. В результате было найдено, что хинолоновое соединение, имеющее заместитель в 7-положении, полученный из циклоалкиламинометилпирролидинового соединения, и заместитель иной, чем атом галогена в 8-положении, проявляет значительную антимикробную активность в отношении грамотрицательных бактерий и грамположительных бактерий, особенно в отношении грамположительных бактерий, включающих MRSA. Также найдено, что соединение, имеющее дополнительно заместитель в 5-положении, проявляет подобную превосходную антимикробную активность.
Было также обнаружено, что превосходной эффективностью и безвредностью, а также антимикробной активностью обладает соединение, имеющее в 1 -положении галогенциклопропильную группу, в особенности фторциклопропильную группу. Настоящее изобретение полностью основано на этих открытиях.
В производных хинолона настоящего изобретения, имеющих в 1 -положении замещенную циклическую алкильную группу, например галогенциклопропильную группу, присутствует пара энантиомеров, свойственных только по галогенциклопропановому кольцу, даже в том случае, когда в заместителе в другом положении не существует стереоизомерии. Вышеприведенное обусловлено пространственным соотношением между группой пиридонкарбоновой кислоты и атомом галогена в циклопропановом кольце. В качестве лекарственного средства можно также использовать рацемическую смесь энантиомеров как таковую.
Когда стереоизомерия существует по другому положению в дополнение к галогенциклопропановой группе, в частности у заместителя в 7-положении, такое хинолоновое производное включает диастереомеры, т. е. по меньшей мере, возможны 4 вида стереоизомеров. Смесь диастереомеров представляет собой смесь изомеров, имеющих различные физические свойства, и едва ли может быть применима как таковая в качестве лекарственного средства.
В настоящем изобретении сделана попытка получить хинолоновое соединение в виде чистого стереоизомера, даже в том случае, если оно существует в виде диастереомеров, в особенности чистый стереоизомер производного 1-(1,2цис-2-фторциклопропил) замещенного хинолона.
В результате в настоящем изобретении отдельно получен каждый энантиомер цис-2фторциклопропиламина в виде чистого изомера. Исходя из этого цис-2-фторциклопропиламина, отдельно получен каждый энантиомер производного хинолона, обусловленный только стерической конфигурацией его фторциклопропанового кольца. Также успешно получены каждый энантиомер циклоалкиламинометилпирро3 лидинового соединения, имеющего асимметрический атом углерода в виде чистого изомера.
Поскольку в настоящее время получены вышеупомянутое производное хинолона и циклоалкиламинометилпирролидиновое соединение, пригодное в качестве промежуточного соединения, стал возможным синтез оптически активного производного хинолона, содержащего по существу чистый диастереомер.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I):
замещенную циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;
R2 представляет собой атом водорода, аминогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, галогенметильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, причем упомянутая аминогруппа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 5 атомов углерода;
R3 представляет собой аминогруппу, галогенметильную группу, галогенметоксильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и упомянутая аминогруппа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода;
R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и упомянутая алкильная груп-па может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкилоксильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода;
R представляет собой циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;
Х представляет собой атом галогена или атом водорода; и Y представляет собой атом водорода; фенильную группу, ацетиоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5инданильную группу, фталидинильную группу, 5-алкил-2-оксо-1 ,3-диоксол-4-илметильную группу, 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, или фенилалкильную группу, имеющую в своем алкильном фрагменте от 1 до 6 атомов углерода, и его соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к:
соединению формулы (I), где R1 является 2-галогенцикло-пропильной группой, и его соли;
соединению формулы (I), где R1 является 1,2-цис-2-галогенциклопропильной группой, и его соли;
соединению формулы (I), где R1 является по существу сте-реохимически чистым заместителем, и его соли;
соединению формулы (I), где R1 является (1Щ28)-2-галогенциклопропильной группой, и его соли;
соединению формулы (I), где R1 является фторциклопропиль-ной группой, и его соли;
соединению формулы (I), где соединение является по существу стереохимически чистым соединением, и его соли;
противомикробному агенту и/или композиции, содержащим в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его соль; и способу лечения и/или профилактики инфекционного заболевания с применением соединения формулы (I) или его соли.
Варианты воплощения изобретения
Значения заместителя, указанные в формуле (I) настоящего изобретения, объяснены ниже.
Заместитель R1 представляет собой замещенную или незамещенную циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода. Циклическая алкильная группа предпочтительно является циклопропильной группой. Заместителем замещенной циклической алкильной группы предпочтительно является атом галогена, в особенности атом фтора. Когда R1 является галогенциклопропильной группой, атом галогена и пиридонкарбоновокислотная группа предпочтительно находятся в цисконфигурации относительно циклопро-панового кольца.
Заместитель R2 представляет собой атом водорода, аминогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, галогенметильную, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкениль-ную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и упомянутая аминогруппа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 5 атомов углерода.
Алкильная группа в качестве R2 может быть прямой или разветвленной и содержать от 1 до 6 атомов углерода, и она предпочтительно включает метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу и изопропильную группу. Алкенильная группа в качестве R2 может быть прямой или разветвленной и содержать от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительно является винильной группой. Алкинильная группа в качестве R2 может быть прямой или разветвленной и содержать от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительно является этинильной группой. Атом галогена галогенметильной группы в качестве R2 предпочтительно является атомом фтора, и количество атомов галогена составляет от 1 до 3. Алкоксильная группа в качестве R2 может иметь от 1 до 6 атомов углерода и предпочтительно является метоксильной группой.
Заместитель R3 представляет собой амино группу, галогенметильную группу, галогенметоксильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и упомянутая аминогруппа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода.
Алкильная группа в качестве R3 может быть прямой или разветвленной и содержать от до 6 атомов углерода, и предпочтительно является метильной группой или этильной группой. Алкенильная группа в качестве R3 может быть прямой или разветвленной и содержать от до 6 атомов углерода, и предпочтительно является винильной группой. Алкинильная группа в качестве R3 может быть прямой или разветвленной и содержать от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительно является этинильной группой. Атом галогена галогенметильной группы в качестве R3 предпочтительно является атомом фтора, и количество атомов галогена составляет от 1 до 3. Алкоксильная группа в качестве R3 предпочтительно является метоксильной группой. Атом галогена галогенметоксильной группы в качестве R3 предпочтительно является атомом фтора, и количество атомов галогена составляет от 1 до 3.
Заместитель R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и упомянутая алкильная группа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углеррода, и алкилоксильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода.
Алкильная группа в качестве R4 может быть прямой или разветвленной и содержать от 1 до 6 атомов углерода, и предпочтительно включает метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу. Гидроксилзамещенная алкильная группа в качестве R4 может быть прямой или разветвленной и содержать от 1 до 6 атомов углерода и предпочтительно является гидроксиэтильной группой или гидроксипропильной группой.
Заместитель R5 представляет собой циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, предпочтительно циклопропильную группу или циклобутильную группу.
Заместитель Х представляет собой атом галогена или атом водорода. Атом галогена в качестве Х предпочтительно является атомом фтора.
Заместитель Y представляет собой атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5инданильную группу, фталидинильную группу, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметильную группу, 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, или фенилалкильную группу, имеющую в своей алкильной части от 1 до 6 атомов углерода.
Когда R1 или R2 является аминогруппой, гидроксильной группой или тиольной группой, она может быть защищена с помощью применяемой в данной области защитной группы.
Примеры таких защитных групп включают алкоксикарбонильную группу, например, третбутоксикарбонильную группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную группу; аралкилоксикарбонильную группу, например , бензилоксикарбонильную группу, п-метоксибензиолоксикарбонильную группу и п-нитробензилоксикарбонильную группу; ацильную группу, например, ацетильную группу, метоксиацетильную группу, трифторацетильную группу, хлорацетильную группу, пивалоильную группу, формильную группу и бензоильную группу; алкильную или аралкильную группу, например, трет-бутильную группу, бензильную группу, пнитробензильную группу, п-метоксибензильную группу и трифенилметильную группу; эфирную группу, например, метоксиметильную группу, трет-бутоксиметильную группу, тетрагидропиранильную группу и 2,2,2-трихлорэтоксиметильную группу; и силильную группу, например, триметилсилильную группу, изопропилдиметилсилильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, трибензилсилильную группу и трет-бутилдифенилсилильную группу. Соединения изобретения, имеющие такие замещенные заместители, являются в особенности пригодными в качестве промежуточных веществ.
Предпочтительными R2 и R3 в соединении формулы (I) являются следующие значения: R2 является аминогруппой, атомом водорода, гидроксильной группой или алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, когда R3 является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или галогенметоксильной группой.
Еще более предпочтительно, когда R2 является аминогруппой, атомом водорода, гидроксильной группой или метильной группой, R3 является метильной группой, метоксильной группой или дифторметоксильной группой.
Если R2 и R3 выбирают из вышеприведенных значений, тогда Х предпочтительно является атомом фтора.
Соединение формулы (I), в котором R1 является галогенциклопропильной группой, далее описано подробно.
Атом галогена в циклопропильной группе включает атом фтора и атом хлора, причем атом фтора является в особенности предпочтительным. Атом галогена и пиридонкарбоновокислотная группа предпочтительно находятся в цис-конфигурации относительно циклопропанового кольца. Независимо от стереоизомерии заместителя в 7-положении, цис-2-галогенциклопропильная группа в 1 -положении дает пару энантиомеров, каждый из которых имеет, как наблюдалось, значительную антимикробную активность и безвредность .
Когда соединение формулы (I) имеет такую структуру, при которой возможно существование диастереомеров, человеку или животным предпочтительно вводить соединение, включающее по существу чистый диастереомер. Термин соединение, включающее по существу чистый диастереомер, который используется здесь, следует истолковывать как включающий не только соединение, не содержащее другой диастереомер, а как соединение, содержащее другие диастереомеры в такой степени, что соединение в целом считают стереохимически чистым. Иными словами, его следует истолковывать как означающий, что другие диастереомеры могут присутствовать в некоторой степени до тех пор, пока их наличие не оказывает значительного влияния на физиологическую активность или физико-химические константы.
Термин по существу стереохимически чистое, который применяется здесь, означает соединение, содержащее по существу индивидуальный пространственный изомер соединения, относящийся к его асимметрическому атому углерода. Здесь также применима широта толкования термина чистый в чистом диастереомере.
Производное пиридонкарбоновой кислоты настоящего изобретения может существовать или в свободной форме, или в форме кислотноаддитивной соли или соли карбоновой кислоты. Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганической кислоты, например, гидрохлориды, сульфаты, нитраты, гидробромиды, гидроиодиды и фосфаты; и соли органической кислоты, например, ацетаты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, цитраты, малеаты, фумараты и лактаты.
Соли карбоновой кислоты включают как неорганические соли, так и органические соли, такие как соли щелочного металла, например, соли лития, соли натрия и соли калия; соли щелочно-земельного металла, например, соли магния и соли кальция; соли аммония; соли триэтиламина, соли N-метилглюкамина и трис(гидроксиметил) аминометана.
Производные свободной пиридонкарбоновой кислоты, их кислотно-аддитивные соли, их соли карбоновой кислоты могут присутствовать в виде гидрата.
С другой стороны, производные хинолона по их карбоновокислотной группе, имеющие форму сложного эфира, являются пригодными в качестве синтетического промежуточного соединения или пролекарства (предшественника лекарственного средства). В качестве синтетических промежуточных соединений пригодными являются, например, сложные алкиловые эфиры, бензиловые эфиры, алкоксиалкиловые эфиры, фенилалкиловые эфиры и фениловые эфиры.
Сложные эфиры, которые могут быть использованы в качестве пролекарств, представляют собой сложные эфиры, которые in vivo легко расщепляются с образованием свободной карбоновой кислоты, и которые включают сложные ацетоксиметиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, этоксикарбонильные эфиры, холиновые эфиры, диаметиламиноэтиловые эфиры, 5-инданильные эфиры, фталидинильные эфиры, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4илметиловые эфиры и ок-соалкиловые эфиры, например, 3-ацетокси-2-оксобутиловые эфиры.
Соединение формулы (I) может быть получено с помощью различных способов. Предпочтительный способ включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II)
R’ о
R* где R1, R2, R3 и Х определены выше; А представляет собой заместитель, который служит в качестве уходящей группы, например, атом фтора, атом хлора, атом брома, алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов
углерода, или арилсульфонильную группу (например, бензолсульфонильную группу или толуолсульфонильную группу); и Y имеет то же самое значение, что и Y в формуле (I) и, кроме того, представляет собой заместитель формулы (III):
,R” я (III) где R11 и R12 каждый представляет собой атом фтора или низшую алкилкарбонилоксигруппу, с соединением, представленным формулой (IV) (IV)
-н
4 где R имеет то же самое значение, что и R в формуле (I) и, кроме того, представляет собой защитную группу Rx для азота; и R5 определен выше, или с его солью с кислотой.
Защитные группы Их для азота являются такими, которые обычно применяют в этой области. Примерами Rx являются: алкоксикарбонильная группа, например, третбутоксикарбонильная группа и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа; аралкилоксикарбонильная группа, например, бензилоксикарбонильная группа, параметоксибензилоксикарбонильная группа и паранитробензилоксикарбонильная группа; ацильная группа, например, ацетильная группа, метоксиацетильная группа, трифторацетильная группа, хлорацетильная группа, пивалоильная группа, формильная группа и бензоильная группа; алкильная группа или аралкильная группа, например, третбутильная группа, бензильная группа, паранитробензильная группа, параметоксибензильная группа и трифенилметильная группа; эфирная группа, например, метоксиметильная группа, трет-бутоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа и 2,2,2-трихлорэтоксиметильная группа; и силильная группа, например, триметилсилильная группа, изопропилдиметилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трибензилсилильная группа и трет-бутилдифенилсилильная группа.
Полученное соединение, у которого в его алкильной группе Y является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильной группой, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, или фенилалкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, может быть превращено в соответствующую карбоновую кислоту гидролизом в кислых или щелочных условиях, обычно применяемых для гидролиза сложных эфиров карбоновых кислот. Для получения желаемого соединения формулы (I) защитную группу, в случае ее наличия, удаляют в надлежащих условиях.
Соединение, полученное реакцией замещения между соединением (II), где Y является группой (III), и соединением (IV), может быть превращено в соответствующую карбоновую кислоту обработкой кислотным или щелочным соединением.
Реакцию замещения между соединениями (II) и (IV) осуществляют в присутствии растворителя или без него. Выбор растворителя, в случае его применения, не ограничивается до тех пор, пока он является инертным в данных условиях реакции. Подходящие растворители включают диметилсульфоксид, пиридин, ацетонитрил, этанол, хлороформ, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, воду и 3-метоксибутанол. Эти растворители могут быть использованы в виде их смеси.
Реакцию обычно проводят в диапазоне от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно от 25 до 150°, в течение времени от 0,5 до 48 ч. Реакция обычно завершается в течение времени от около 0,5 до 2 ч. Реакцию преимущественно проводить в присутствии акцептора кислоты, такого как неорганическое основание (например, карбонат или гидрокарбонат щелочного или щелочно-земельного металла) или органического основания (например, триэтиламин или пиридин).
Оптически активный цис-2-фторциклопропиламин, который по существу включает чистый изомер и является предпочтительным в качестве исходного соединения для синтеза соединения (I), по существу содержащего чистый изомер, может быть синтезирован, например, с помощью способа, описанного в JP-A-2-231 475. Полученное таким образом производное цис-2фторциклопропиламина обеспечивает возможность получения соединения формулы (II), содержащего по существу чистый изомер, например способом, описанным в JP-A-2-231 475.
Соединения настоящего изобретения обладают значительной антимикробной активностью и поэтому являются полезными в качестве лекарственных средств для людей, животных или рыб, в качестве сельскохозяйственных препаратов или пищевых предохраняющих агентов.
При применении в качестве лекарственных средств для людей доза соединения находится в диапазоне от 50 мг до 1 г и предпочтительно от 1 00 мг до 300 мг в день для взрослого человека.
При применении в ветеринарной практике доза обычно находится в диапазоне от около 1 до 200 мг и предпочтительно от 5 до 1 00 мг на кг массы тела в день, при этом доза может изменяться в зависимости от цели введения (например, для терапии или профилактике) и т.д., вида и размера животного, вида патогенных микроорганизмов и тяжести заболевания. Вышеназванную суточную дозу назначают для приема один раз в день или в виде от 2 до 4 раздельных доз. В случае необходимости, суточная доза может превосходить вышеуказанный диапазон.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением являются активными в отношении широкого ряда микроорганизмов, вызывающих различные инфекционные заболевания, и эффективными для профилактики, облегчения или лечения заболеваний, вызванных этими патогенами. Примерами бактерий или микроорганизмов, подобных бактериям, в отношении которых соединения изобретения являются эффективными, включают:
Staphylococci, Streptococcus pyogenes Streptococcus haemolyticus, Streptococcus fecalis, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococci, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophitus influenzae, Acinetobacter sp., Campylobacter sp., и Chlamydozoon trachomatis.
Заболевания, которые вызываются этими патогенными микроорганизмами, включают: фолликулит, фурункулез, карбункул, рожу, флегмону, лимфангиит/лимфаденит, гнойное воспаление подушечки пальца, подкожный абсцесс, гидраденит, угреподобные пейеровы бляшки, инфекциональную атерому, перианальный абсцесс, мастит, поверхностные вторичные инфекционные заболеванияи после травмы, ожоговую или хирургическую травму, фаринголарингит, острый бронхит, тонзиллит, хронический бронхит, бронхоэктаз, диффузный панбронхиолит, вторичные инфекции хронических респираторных заболеваний, пневмонию, пиелонефрит, цистит, простатит, эпидидимит, гонококковый уретрит, негонококковый уретрит, холецистит, холангит, бактериальную дизентерию, энтерит, аднексит, внутриутробные инфекции, бартолинит, блефарит, ячмень, дакриоцистит, тарзаденит, изъявление роговицы, оттит, синусит, парадонтоз, перикоронит, воспаление челюсти, перитонит, эндокардит, сепсис, менингит и кожные заболевания.
Соединения настоящего изобретения также эффективны в отношении различных микрорганизмов, вызывающих заболевания животных, например, таких, которые принадлежат к: Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus и Mycoplasma. Иллюстративные примеры заболеваний животных включают: заболевания домашней птицы, например колибактериоз, пуллороз, птичий паратиф, холеру птиц, контагиозный катар верхних дыхательных путей, стафиломикоз и микоплазмоз;
заболевания свиней, например, колибактериоз, салмонеллез, пастерелез, гемофилические инфекции, атрофические риниты, экссудативный эпидермодермит и микоплазмаз; заболевания крупного рогатого скота, например, колибактериоз, салмонеллез, геморрагическую септицемию, микоплазмоз, бычью контагиозную плевропневмонию и бычий мастит; заболевания собак, например, колисепсис, салмонеллез, геморрагическую септицемию, гнойный эндометрит и цистит; заболевания кошек, например экссудативный плеврит, цистит, хронический ренит и гемофилические инфекции; и заболевания котят, например бактериальную диарею и микоплазмоз.
Дозированные формы фармацевтических композиций, содержащих соединение настоящего изобретения, выбирают в соответствии со способом введения лекарственного средства, и они могут быть приготовлены общепринятыми способами получения таких лекарственных форм. Примеры лекарственных форм для перорального введения включают таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры и масляные или водные суспензии.
Препараты для инъекций могут содержать адъюванты, например, стабилизаторы, антисептики и солюбилизаторы. Раствор для инъекций, который может содержать эти адъюванты, может быть помещен в контейнер и отвержден, например, путем лиофилизации с получением твердого препарата, который растворяют перед использованием. Контейнер может содержать или единичную дозу или дозу лекарственного средства для многоразового введения.
Композиции для наружного применения включают растворы, суспензии, эмульсии, мази, гели, кремы, лосьоны и аэрозоли.
Твердые композиции, кроме активного соединения, могут содержать фармацевтически приемлемые добавки. Так например, активное соединение смешивают с добавками, выбранными в соответствии с необходимостью, из наполнителей, сухих разбавителей, связующих агентов, разрыхляющих агентов, ускорителей абсорбции, увлажняющих агентов и смазывающих агентов, и формулируют с получением твердых композиций.
Жидкие композиции включают растворы, суспензии и эмульсии. Они могут содержать адъюванты, например, суспендирующие агенты, эмульгаторы и т. д.
Соединение можно вводить животным перорально или непосредственно или путем смешивания с пищевым продуктом, или в растворенной форме, непосредственно вводимой животным или путем смешивания с водой или с пищевым продуктом, или неперорально путем инъекции.
Для применения в ветеринарной практике соединение может быть сформулировано в виде порошков, тонкоизмельченных гранул, растворимых порошков, сиропов, растворов и инъекционных растворов в соответствии с общепринятыми методами в данной области.
Настоящее изобретение далее проиллюстрировано с помощью примеров препаративных форм, ссылочных примеров и примеров, но вышеуказанные примеры не следует истолковывать как примеры, ограничивающие объем настоящего изобретения. Все процентные содер13
жания приведены по массе, если не указано
иного.
Пример препаративной формы 1 .
Капсулы
Соединение примера 2 100,0 мг
Кукурузный крахмал 23,0 мг
СМС Са 22,5 мг
Г идроксиметилцеллюлоза 3,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Всего: 1 50 мг
Пример препаративной формы 2.
Раствор
Соединение примера 2 от 1 до 1 0 г
Уксусная кислота или
гидроксид натрия от 0,5 до 2 г
Этил п-гидроксибензоат 0,1 г
Очищенная вода от 87,9 до 98,4 г
Всего: 100 г
Пример препаративной формы 3.
Порошок для смешивания с пищевым продуктом
Соединение примера 2 от 1 до 10 г
Кукурузный крахмал от 89,5 до 98,5 г
Легкая безводная кремниевая кислота 0,5 г
Всего: 100 г
Наилучшие варианты осуществления изобретения
Примеры.
Ссылочный пример 1. (ЗК)-Ы-Циклопропил-1 - [(R) -фенилэтил]-5 -оксопирролидин-3 карбоксамид.
К раствору 2,33 г (10 ммолей) (3R)-1-[(R)фенилэтил] -5 -оксопирролидин-3 -карбоновой кислоты в 20 мл ацетонитрила добавили 1,83 г (11,5 ммоля) 1,1’-карбонилдиимидазола и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили и при охлаждении льдом к ней добавили 655 мг (11,5 ммоля) циклопропиламина и после этого перемешивали при комнатной температуре в течение 1 9 ч. Выпарили растворитель и к остатку добавили хлороформ. Смесь последовательно промыли 10% водным раствором лимонной кислоты и водой и сушили над сульфатом натрия. Выпарили растворитель, получив 2,56 г (94%) названного соединения.
Ή ЯМР (СОС13) δ ч/млн:
0,45-0,51 (2Н, m), 0,70-0,80 (2Н, m), 1,53 (3Н, d, J=6,84 Hz), 2,53-2,59 (1H, m), 2,67-2,83 (3Н, m), 3,07-3,12 (1H, m), 3,53-3,67 (1H, m), 5,44-5,49 (1H, m), 5,82 (1H, brs), 7,25-7,35 (5Н, m).
Ссылочный пример 2. (3R)-3-(N-циклопропиламинометил)-1 -[Щ)-фенилэтил] пирролидин.
К раствору 2 г (7,35 ммоля) (3R)-Nциклопропил-1-[Щ)-фенилэтил]-5-оксопирролидин-3-карбоксамида в 60 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом добавили 37 мл раствора, содержащего 1 ммоль борантетрагидрофуранового комплекса, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 7 ч. Выпарили растворитель и к остатку добавили хлороформ. Смесь промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Выпарили растворитель и к остатку добавили 5N водный раствор гидроксида натрия, и затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор хлорида натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом натрия и выпарили растворитель, получили 1,63 г (91%) названного соединения.
Ή ЯМР (СПС13) δ ч/млн:
0,27-0,31 (2Н, m), 0,38-0,43 (2Н, m), 1,361,47 (1H, m), 1,37 (3Н, d, J=6,83Hz), 1,89-1,98 (1H, m), 2,04-2,11 (2Н, m), 2,27-2,59 (3Н, m), 2,65 (2Н, d, J=7,32 Hz), 2,81-2,88 (1H, m), 3,143,19 (1H, m), 7,20-7,34 (5Н, m).
Ссылочный пример 3. (3R)-3-(N-третбутоксикарбонил^-циклопропиламинометил)1 -[Щ)-фенилэтил] пирролидин.
К раствору 1,63 г (6,68 ммоля) (3R)-3-(Nциклопропиламино-метил) -1 - [Щ)-фенилэтил] пирролидина в 30 мл дихлорметана добавили 1 ,75 г (8 ммолей) ди-трет-бутилбикарбоната, 8 мл триэтиламина и 1 0 г 4-диметиламинопиридина, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Выпарили растворитель и остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, получив 2,2 г (96%) названного соединения, элюируя 3% метанол-хлороформ.
Ή ЯМР (СПС13) δ ч/млн:
0,53-0,58 (2Н, m), 0,70-0,74 (2Н, m), 1,37 (3Н, d, J=6,35 Hz), 1,44 (9Н, s), 1,85-1,94 (1Н, m), 2,13-2,18 (1H, m), 2,41-2,64 (4Н, m), 2,78-2,82 (1H, m), 3,14-3,25 (4Н, m), 7,22-7,33 (5Н, m).
Ссылочный пример 4. (3R)-3-(N-третбутоксикарбонил^-циклопропиламинометил) пирролидин.
К раствору 1,7 г (4, 9 ммоля) (3R)-N-третбутоксикарбонил^-циклопропиламинометил-1[(R) фенилэтил] пирролидина в 50 мл этанола добавили 1,7 г 10% палладия на угле. Провели каталитическое гидрирование при давлении водорода 4 атмосферы и при нагревании реакционного сосуда облучением вольфрамовой лампой. Фильтрацией удалили сначала катализатор и из фильтрата выпариванием удалили растворитель, получив при этом 1,2 г (100%) названного соединения.
Ή ЯМР (ϋϋα3) δ ч/млн:
0,60 (2Н, brs), 0,75-0,85 (2Н, m), 1,96,(9Н, s), 1,72-1,85 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,45-2,54 (1H, m), 2,65-2,79 (1H, m), 2,94-3,03 (1H, m), 3,21-3,51 (5H, m).
Пример 1. 7-[3-Щ)-Циклопропиламинометил-1-пирролидинил|-6-фтор-1-|(1 R2S)-215 фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4оксохинолин-3-карбоновая кислота.
К раствору 690 мг (2 ммоля) BF2 хелатного соединения 6,7-дифтор-1-|(1R. 2Б)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин3-карбоновой кислоты в 8 мл диметилсульфоксида добавили 960 мг (4 ммоля) (ЗЩ-З-Щ-третбутоксикарбонил-Ы-циклопропиламинометил) пирролидина и 1 мл триэтиламина и смесь преремешали при комнатной температуре в течение 170 ч. Выпариванием удалили триэтиламин и к остатку добавили 10 мл воды, и затем перемешали при комнатной температуре в течение 15 мин. Осажденные кристаллы промыли водой и собрали фильтрацией. Кристаллы растворили в 1 00 мл смеси этанола и воды с соотношением компонентов в смеси 4:1 и добавили 10 мл триэтиламина, после этого в течение 3 ч кипятили с обратным холодильником. Выпарили растворитель и к остатку добавили 1 00 мл хлороформа. Смесь промыли двумя 30 мл порциями 10% водного раствора лимонной кислоты и сушили над сульфатом магния. Выпарили растворитель и к остатку добавили 1 0 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь перемешали при комнатной температуре в течение 5 мин, промыли двумя 1 0 мл порциями хлороформа, с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия установили рН, равный 7,3, и экстрагировали тремя 80 мл порциями хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом натрия и выпарили растворитель. Остаток очистили препаративной тонкослойной хроматографией (ТСХ) (подвижная фаза состояла из смеси хлороформ: метанол: вода = 7:3:1), получив 181 мг (22%) сырого продукта. После перекристаллизации из этанолдиэтилового эфира получили 1 00 мг названного соединения.
Ή ЯМР (0,1N-NaOD) δ ч/млн:
0,30-0,36 (2Н, m), 0,41-0,50 (2Н, m), 1,041,20 (1H, m), 1,42-1,65 (2Н, m), 2,00-2,17 (2Н, m), 2,28-2,46 (1H, m), 2,36 (3Н, s), 2,63-2,75 (2Н, m), 3,19-3,35 (3Н, m), 3,54-3,68 (1H, m), 3,964,04 (1H, m), 4,99-5,07 (0,5H, m), 7,61 (1H, d, J=14,16 Hz), 8,42 (1H, s).
Элементный анализ С22H25F2N3O3·0,25Н2О:
Вычислено (%): С 62,62, Н 6,09, N 9,69.
Найдено (%): С 62,87, Н 6,11, N 9,83.
Температура плавления: 163-164°С.
Пример 2. 5-Амино-7-[3-(R)-(N-циклопропиламинометил)-1-пирролидинил]-6-фтор-1[(Ш,2Б)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
К раствору 328 мг (1 ммоль) 5-амино-6,7дифтор-1 -[(2S)-( Ш)-циклопропил]-1,4-дигидро8-метокси-4-оксохинолин-3 -карбоновой кислоты в 10 мл диметилсульфоксида добавили 360 мг (1,5 ммоля) (3R)-3-(N-трет-бутоксикарбонилN-циклопропиламинометил) пирролидина и 3 мл триэтиламина и смесь в течение 1 5 ч нагревали при 1 00°С. Выпарили растворитель и к остатку добавили 50 мл хлороформа. Раствор хлороформа промыли двумя 20 мл порциями 1 0% водного раствора лимонной кислоты, сушили над сульфатом натрия и выпарили растворитель. К остатку добавили 5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь промыли двумя 20 мл порциями хлороформа. С помощью 20% водного раствора NaOH установили рН, равный 7,3 и экстрагировали тремя 80 мл порциями хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом натрия и выпарили растворитель. Остаток очистили препаративной ТСХ (подвижная фаза состояла из смеси хлороформ: метанол: вода: = 7:3:1), получив при этом сырое соединение. После перекристаллизации из диэтилового эфира получили 215 мг (48%) названного соединения.
Ή ЯМР (0,1N-NaOD) δ ч/млн:
0,33 (2Н, brs), 0,46-0,48 (2Н, m), 1,17-1,27 (1H, m), 1,34-1,47 (1H, m), 1,57-1,59 (1H, m), 2,08-2,14 (2Н, m), 2,39-2,43 (1H, m), 2,72 (2Н, brs), 3,34-3,35 (1H, m), 3,43 (3Н, 2s), 3,56-3,65 (2Н, m), 3,86-3,89 (1H, m), 5,02 (0,5H, brs), 8,21 (1H, 2s).
Элементный анализ Ci9H20F2N4O4-0,25H2O:
Вычислено (%): С 58,48, Н 5,86, N 11,97.
Найдено: (%): С 53,34, Н 5,90, N 12,37.
Температура плавления: 154-156°С (с разложением).
Пример 3. Гидрохлорид 5-амино-7-[(3R)N-циклопропиламинометил-1 -пирролидинил]-6 фтор-1 -[(Ш^)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 2,00 г (6,4 ммоля) 5-амино-6,7дифтор-1 -[^)-фтор-( Ш)-циклопропил]-1,4дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 1 0 мл диметилсульфоксида добавили 2,32 г (9,6 ммоля) (3R)-N-трет-бутоксикарбонил-И-циклопропиламинометилпирролидина и 30 мл триэтиламина и смесь в течение 5 дней грели при 120°С. Выпарили растворитель и к остатку добавили 1 0 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и затем в течение 15 мин перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь промыли двумя 300 мл порциями хлороформа. С помощью 20% водного раствора гидроксида натрия установили рН раствора хлористоводородной кислоты, равный 7,3 и экстрагировали тремя 200 мл порциями хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом натрия и выпарили растворитель. Остаток очистили препаративной ТСХ (подвижная фаза состояла из смеси хлороформ :метанол :вода = 7:3:1), к сырому продукту добавили 10 мл 1N хлористоводородной кислоты и выпарили растворитель. После перекристаллизации из этанол -диэтилового эфира получили 1,05 г (31%) названного соединения.
Ή ЯМР (0,1 N NaOD-D2O) δ ч/млн:
0,34 (1H, brs), 0,47 (1H, brs), 1,03-1,16 (1H,
m), 1,42-1,61 (2Н, m), 2,04-2,80 (6Н, m), 3,253,42 (3Н, m), 3,66-3,74 (1H, m), 3,88-3,97 (1H, m), 8,26 (1H, s).
Элементный анализ C23H29F2N4O3-HCl-2,5 H2O-0,25EtOH:
Вычислено (%): С 51,82, H 6,47, N 10,74. Найдено: (%): С 51,94, Н 5,91, N 10,20. Температура плавления: 145-149°С. Антимикробную активность соединений, полученных в примерах 1-3, исследовали в соответствии со стандартным методом, разработанным Хемотерапевтическим Обществом Японии. Полученные данные антимикробной активности показаны в таблице 1.
Таблица 1. Антимикробная активность (МИК мг/мл)
Испытуемый микроорганизм Пример 1 Пример 2 Пример 3
E.coli NIHJ <0,003 0,006 0,006
S.flexneli, 2A 5503 0,006 0,013 0,006
Pr. vulgaris, 08601 0,006 0,10 0,05
Pr. mirabilis, IFO-3849 0,025 0,20 0,10
Ser. marc escens, 10100 0,10 0,39 0,20
Pr. aeruginosa, 32104 0,20 0,78 0,39
Ps. aeruginosa, 32121 0,10 0,78 0,20
Ps. maltophilia, IID-1275 0,05 0,20 0,10
S. aureus, 209P <0,003 <0,003 <0,003
S. epidermidis, 56500 0,013 0,013 0,006
Str. perogenes, G-36 0,013 0,025 0,013
Str. faecalis, ATCC-19433 0,025 0,10 0,05
S. aureaus, 870307 0,025 0,05 0,025
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (8)

1. Соединение, представленное формулой (I) .
R’ О где 1
R1 представляет собой замещенную или незамещенную циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;
R2 представляет собой атом водорода, аминогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, галогенметильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и указанная аминогруппа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, включающей формильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и ацильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода;
R3 представляет собой аминогруппу, галогенметильную группу, галогенметоксильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и указанная аминогруппа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, включающей формильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и ацильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода;
R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и указанная алкильная группа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксильную группу, атом галогена, алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и алкилоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;
R5 представляет собой циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;
Х представляет собой атом галогена или атом водорода; и Y представляет собой атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5-инданильную группу, фталидинильную группу, 5алкил-2-оксо-1 ,3-диоксол-4-илметильную группу, 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, или фенилалкильную группу, имеющую в алкильной части от 1 до 6 атомов углерода, и его соль.
2. Соединение по п.1, где R1 является 2галогенциклопропильной группой, и его соль.
3. Соединение по п.1, где R1 является 1,2цис-2-галогенциклопропильной группой, и его соль.
4. Соединение по одному любому из пп.13, где R1 является по существу стереохимически чистым заместителем, и его соль.
5. Соединение по п.4, где R1 является (1R, 2S)-2-галогенциклопропильной группой, и его соль.
6. Соединение по любому из пп.2-5, где R1 является фторциклопропильной группой, и его соль.
7. Соединение по п.6, где соединение является по существу стереохимически чистым соединением, и его соль.
8. Антимикробный агент, содержащий в качестве активного ингредиента соединение, которое описано в п. 1.
EA199800952A 1996-04-24 1997-04-24 Производные циклоалкиламинометилпирролидина EA000878B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10233496 1996-04-24
PCT/JP1997/001446 WO1997040037A1 (fr) 1996-04-24 1997-04-24 Derives de cycloalkylaminomethylpyrrolidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800952A1 EA199800952A1 (ru) 1999-04-29
EA000878B1 true EA000878B1 (ru) 2000-06-26

Family

ID=14324624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800952A EA000878B1 (ru) 1996-04-24 1997-04-24 Производные циклоалкиламинометилпирролидина

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6194434B1 (ru)
EP (1) EP0900793B1 (ru)
JP (1) JP4127322B2 (ru)
KR (1) KR100458146B1 (ru)
CN (1) CN1116295C (ru)
AT (1) ATE221063T1 (ru)
AU (1) AU726378B2 (ru)
BR (1) BR9708824A (ru)
CA (1) CA2251927C (ru)
DE (1) DE69714249T2 (ru)
DK (1) DK0900793T3 (ru)
EA (1) EA000878B1 (ru)
ES (1) ES2180975T3 (ru)
HK (1) HK1018786A1 (ru)
ID (1) ID16655A (ru)
PT (1) PT900793E (ru)
TW (1) TW425394B (ru)
WO (1) WO1997040037A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2367373C (en) 1999-03-17 2011-09-20 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions
DE60329280D1 (de) * 2002-03-18 2009-10-29 Kyorin Seiyaku Kk 10-(3-cyclo propyl amino methyl-1-pyrrolidinyl) pyridobenzoxazin carbonsäure derivat mit wirkung gegen resistente bakterien
EP1666477B1 (en) * 2003-09-10 2013-07-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-substituted 3- cyclopropylaminomethyl-1- pyrrolidinyl) q uinolonecarboxylic acid derivative
GB0428250D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
WO2008143343A1 (ja) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
KR102532681B1 (ko) * 2015-03-13 2023-05-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 호흡기 감염증 치료제

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE55898B1 (en) 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4657913A (en) 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
JPH0696572B2 (ja) 1985-07-17 1994-11-30 大日本製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US4771055A (en) 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
ZA877471B (en) * 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
US4954507A (en) * 1986-10-08 1990-09-04 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
DE3814517A1 (de) 1988-02-05 1989-08-17 Bayer Ag Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997040037A1 (fr) 1997-10-30
JP4127322B2 (ja) 2008-07-30
DE69714249T2 (de) 2003-03-27
ID16655A (id) 1997-10-30
US6194434B1 (en) 2001-02-27
EP0900793A1 (en) 1999-03-10
ES2180975T3 (es) 2003-02-16
BR9708824A (pt) 1999-08-03
KR100458146B1 (ko) 2005-06-13
HK1018786A1 (en) 2000-01-07
CA2251927A1 (en) 1997-10-30
CA2251927C (en) 2005-02-15
ATE221063T1 (de) 2002-08-15
CN1222151A (zh) 1999-07-07
AU726378B2 (en) 2000-11-02
CN1116295C (zh) 2003-07-30
AU2407297A (en) 1997-11-12
TW425394B (en) 2001-03-11
EP0900793A4 (en) 1999-07-07
PT900793E (pt) 2002-11-29
KR20000010578A (ko) 2000-02-15
EP0900793B1 (en) 2002-07-24
DE69714249D1 (en) 2002-08-29
EA199800952A1 (ru) 1999-04-29
DK0900793T3 (da) 2002-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6031102A (en) Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives
EP0603887B1 (en) Bicyclic amine derivatives
US5696132A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives
US6586604B2 (en) Tricyclic amine derivatives
US6391889B2 (en) Cis-substituted aminocyclopropane derivatives
RU2248970C2 (ru) Циклоалкилзамещенные производные аминометилпирролидина и антибактериальный агент на их основе
US6656952B2 (en) Cis-substituted fluoromethylpyrrolidine derivative
JP3833738B2 (ja) 置換アミノメチルピロリジン誘導体
US6194434B1 (en) Cycloalkylaminomethylpyrrolidine derivatives
AU732175B2 (en) Substituted cyclobutylamine derivative
US6191129B1 (en) Bicyclic amine derivative
US5463053A (en) Optically active pyridobenzoxazine derivatives
EP0816355B1 (en) Heterocyclic spiro derivatives
JPH0967368A (ja) ヘテロ環式スピロ誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU