HU196800B - Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új karbapenemszármazékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A penicillinek az antibiotikumok jól ismert csoportját képezik, melyeket a humán- és állatgyógyászat területén évek óta használnak. A penicillinek közös kémiai jellemzője az _z(A) képletű p-laktám-szerkezet,közismert nevén penamváz.

Noha a penicillinek még mindig igen értékes fegyvert jelentenek a gyógyászat fegyvertárában, az új, gyakran penicillin-rezisztens patogén baktériumtörzsek megjelenése miatt szükséges az új típusú antibiotikumok kutatása is.

Az utóbbi években nagy érdeklődést váltottak ki a karbapenem-szerkezetű vegyűletek, vagyis azok a vegyűletek, amelyekben az 1-es helyzetű kénatom helyett szénatom, és a 2- és 3-helyzetű szénatomok között kettős kötés van a penám-alapvázban. A karbapenem-szerkezet a (B) képlettel jellemezhető.

A penicillinszármazékok elnevezése a 1UPAC javaslata alapján a fenti penám- és karbapenem-szerkezeten alapuló félszisztematikus nomenklatúra szerint történik, ezt az elnevezést használjuk a leírásban is. A gyűrű számozását az (A) és (B) képleteken feltüntettük.

A karbapenemszármazékok közül legismertebb a tienamicin, félszisztematikus nevén 2-(2-amino-etil-tio )-6-(1 -hidroxi-etil)-karbapen-2-em-3-karbonsav. Hoha a tienamicin igen erős és széles spektrumú baktériumellenes aktivitással rendelkezik, kémiai stabilitása az emberi szervezetben gyenge, és ez korlátozza a gyakorlati alkalmazhatóságot. Számos kísérlet irányult arra, hogy a tienamicin kémiai szerkezetének megfelelő módosításával növeljék a vegyület kémiai stabilitását, a kiváló biológiai aktivitás megtartása, vagy egyidejű fokozása mellett.

Az utóbbi években — mivel a karbapenemszármazékok iránti érdeklődés fokozódott — számos karbapenemszármazékot ismertettek különféle irodalmi helyeken, amelyekkel a tienamicinnel kapcsolatos problémákat kívánták megoldani, különös tekintettel a kémiai stabilitás növelésére, és az antibakteriális aktivitás fokozására.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel leginkább rokon szerkezetű vegyületeket a 10317 közzétételi számú európai szabadalmi leírásban ismertették. A fenti ismert karbapenemszármazékok az 1-, 2- és 6-helyzetben számos csoporttal és atommal lehetnek szubsztituálva, amelyek közül néhány szubsztituens általános megfogalmazása fedi a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek megfelelő szubsztituenseit. Rokonszerkezetű karbapenemszármazékokat ismertetett a 407.914 számú, 1982. augusztus 13-án bejelentett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés is, a fenti karbapenemszármazékok a 2-helyzetben heterociklil-tío-csoportot tartalmaznak. A fenti ismert vegyűletek annyiban különböznek a-találmány szerinti eljárással előállított vcgyöletektől, hogy az 1-helyzetben nem tartalmaznak szubsztituenst. A 4.206.219 és 4.260.627 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, szintén hasonló szerkezetű karbapenemszármazékok — amelyek az 1-helyzetben szubsztituálva vannak — annyiban különböznek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, hogy a 2-helyzetben nem tartalmaznak szubsztituenst, vagy, a a 2-es helyzetben különféle szubsztituensekkel vannak is szubsztituálva, ezek között nincs heterociklil-tio-szubsztituens.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemzője, hogy sokkal jobb felszívódást és metabolitikus stabilitást mutatnak a vizeletből kimutatható megnövekedett értékek szerint, mint a 407.914 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyűletek, és szélesebb antibakteriális spektrummal, erősebb aktivitással és nagyobb stabilitással rendelkeznek, mint a tienamicin.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az (1) általános képlettel jellemezhetők. Az (1) általános képletben

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R¹ és R² egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt,

R³ jelentése adott esetben karbamoilcsoporttal és/vagy nitrogénatomján nitro-feni]-(l -4 szénatomos )alkoxi-karbonil-csoporttal vagy R -C(=NR⁶)- általános képletű csoporttal szubsztituált pirrolidinilcsoport, ahol

R^s jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-(l -4 szénatomos )alkil-cso port, és

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy nitro-fenil-(l—4 szénatomos )alkoxi-karbonil-csoport, vagy adott esetben 2-es helyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1—4 szénatomos)alkoxi-(l—4 szénatomos)alkil-csoporttal szubsztituált 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil-csoport,

R⁴ jelentése adott esetben tri(l—4 szénatomos)alkil-srilil- vagy nitro-fenil(l —4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal védett hidroxi-(l—4 szénatomos )alkil-észtereinek előállítására is vonatkozik.

A találmány szerinti eljárással előállíthatók a hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy fent megadott észterét tartalmazó gyógyszerkészítmények is, olymódon, hogy az antibakteriálisan hatásos mennyiségű hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, majd gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (1) általános képletében R¹ vagy R² jelentése hidrogénatom, míg a másik egy fent megadott csoportot vagy atomot jelent, vagy mindkettő egv fent megadott csoportot vagy atomot jelent, de R¹ és R² nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot.

R' és R² 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése alatt például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot értünk, előnyösek az 1-3 szénatomos alkil csoportok (azaz a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport), még előnyösebb a metilcsoport jelentés.

R^l és R² alkoxicsoport jelentése alatt 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat - például metoxl-, etoxl-, propoxi-, izopropoxi-, butoxl-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoportot értünk, amelyek közül előnyösek az 1—3 szénatomos csoportok, így a metoxi-, etoxi-, propoxiés izopropoxicsoport.

R³ jelentésében a fenti heterociklusos csoportok egy szénatomjukon keresztül kapcsolódnak az -SR³ képletű niolekularész kénatomjához.

R³ heterociklusos csoport jelentésére a 2-pirroüdinil-, 3-pirrolidinil- és 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-csoportot említjük.

A pirrolidinilgyűrű szénatomjához szubsztituensként karbanioilcsoport kapcsolódhat.

A 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil-gyűrű 2-es helyzetben adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-4 szénatonros)alkoxi-(l —4 szénatomos)alkil-csoporttal lehet szubsztituálva.

A pirrolidinil-gyűrű nitrogénatomjához például az alábbi szubsztituensek kapcsolódhatnak:

(a) általános képletű alifás vagy szubsztituált alifás acil-anűdoil-csoportok, amelyekben

R^s jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos, előnyösen 1—3 szénatomos alkilcsoport — például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport —, vagy alkoxi-alkil-csoport, amelyben az alkoxi- és az alkil-rész 1-4 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos, még előnyösebben 1—2 szénatomos — például metoxi-metil- vagy etoxi-metil-csoport —, és

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy nitro-fenil-(l— 4 szénatomos)alkil-csoport, különösen forniimidoil-, acetimidoil-, Ν-metil-formimídoil-, N-metil-acetimidoil-, propionimidoil- vagy a-nietoxi-acetimidoil-csoport

R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, a fenti csoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport, amely egy hidroxilcsoporttal van szubsztituálva (amely kívánt esetben szokásosan használt védőcsoporttal — például 4-nitro-benzil-oxí-karbonil-, trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoporttal — védve lehet).

Mivel az (1) általános képletű vegyületek savak, sók és észterek képzésére alkalmasak. A találmány szempontjából a fenti sók nem kritikusak, az (1) általános képletű vegyületek bármely, a fenti típusú vegyületek esetén szokásosan alkalmazható kationnal képesek sókat képezni. Az egyetlen megkötés a fenti sókkal kapcsolatban az, hogy azok gyógyászatilag elfogadhatóak legyenek, ami alatt azt értjük, hogy a sóképző kationnak nem, vagy bizonyos mértéken túl nem szabad csökkentenie az (I) általános képletű vegyületek aktivitását, sem növelni, vagy bizonyos mértéket meghaladóan növelni azok toxieitását. Mivel a sóképzés a fenti megkötések mellett szakember számára semmiféle nehézséget nem jelent, annak további ismertetésétől eltekintünk.

Az (1) általános képletű vegyületekbŐl például nitro-fenil-(l-4 szénatomos)alkil-észterek, előnyösen p-nitro-benzil-észterek állíthatók elő.

Λζ (I) általános képletű vegyületek számos kationnal is képesek só képzésére.

A találmány szerinti eljárással előállíthatok például az (I) általános képletű vegyületek fémsói, különösen alkálifém- és alkáliföldfémsói, így lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsók, ammóniumsók, és szerves aminokkal, például ciklohexil-aminnal, diizopropil-aminnal vagy trietil-aminnal képzett sók. A fentiek közül előnyösek az alkálifémsók, különösen a nátrium- és káliumsók.

Az (I) általános képletű vegyületek hidrátjaik formájában is létezhetnek.

Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R³ jelentése pirrolidinilcsoport, vagy

R³ jelentése (c) általános képletű csoport, az utóbbi képletben

R¹² jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, vagy alkoxi-alkil-csoport, amelyben az alkoxi- es az alkil-rész egyaránt 1-4 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos, például metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, izopropoxi-metil-, 1-metoxi-etil- vagy 2-metoxi-etil-cso port.

Az R³ jelentésére fent megadott pirrolidinilcsoport, vagy szubsztituálatlan, vagy egy vagy két olyan szubsztituens tartalmazhat, amelyet fent a gyűrű nitrogénatomjának vagy a gyűrű szénatomjának lehetséges szubsztituenseként megadtunk.

R³ jelentése legelőnyösebben adott esetben szubsztituált 3-pirrolidinil-csoport.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek (1) általános képletében

R¹ jelentése metil-, etil-, vagy metoxlcsoport,, vagy fluor-, klór- vagy brómatom,

R² jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy metil- vagy etilcsoport, vagy

R³ jelentése szénatomián karbamoilcsoporttal és/vagy nitrogénatomján (a) általános képletű csoporttal - a képletben

R^s és R⁶ jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy nitro-fenil-(l -4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált pirrolidinilcsoport, vagy adott esetben 1-3 szénatomos alkil- vagy (1—3 szénatomos )alkoxi-(l -3 szénatomos)alkil-csoporttal szubsztituált 3,4,5,6-tetrahidro-pirinüdinil-csoport,

R⁴ jelentése α-helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált etilcsoport vagy izopropilcsoport, és a fenti vegyületek nátrium- és káliumsói.

Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek (1) általános képletében

R¹ jelentése metil-, vagy etilcsoport, vagy fluor-, klór- vagy brómatom,

R² jelentése hidrogénatom, metiiesoport, fluorvagy klóratom,

R³ jelentése 3-pirrolidinil-csoport, amely adott esetben mono- vagy diszubsztituálva van a gyűrű szénatomján egy karbamoilcsoporttal, nitrogénatomján egy formimidoil- vagy a-metoxi-acetimidoil-csoporttal, vagy 2-helyzetben hidrogénatomot, metil-, etil-, izopropil- vagy metoxi-metil-csoportot tartalmazó 3,4,5 6-tetrahidro-pirimidin-5-il-csoport, és

R⁴ jelentése a-hidroxi-etil-csoport.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek következtében különféle optikai izomerek és sztereoizomerek formájában létezhetnek. Noha az (1) általános képlettel jellemezzük mindezeket az izomereket, a találmány szerinti eljárás mind a tiszta izomerek, mind az izomerelegyek előállítására vonatkozik.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyek 5-helyzetű szénatomja a tienamicinével azonos konfigurációban, azaz R-konfigurációban van. Közelebbről, előnyösek az (5R,6S)- vagy (5R,6R)-konfigurációjú vegyületek, és ha az R⁴ jelentésére megadott csoport a-szénatomján szubsztituálva van - például hidroxilcsoporttal -, a fenti csoport előnyösen R-konfigurációban van.

Az előnyös vegyületekben

R¹ egy fent megadott csoportot, legelőnyösebben metilcsoportot jelent, míg

R² jelentése hidrogénatom.

Ebben az esetben R² szimbólummal jelölt csoport, közelebbről metilcsoport, előnyösen R-konfigurációban (más névéi 0-konfigurációban) van. Tapasztalataink szerint azok a vegyületek, amelyekben az 1-metil-csoport R-konfigurációban van, meglepően kedvező aktivitással rendelkeznek.

Az előnyös (1) általános képletű vegyületekre

Példaként az alábbiakat említhetjük. A felsorolásán a szubsztituensek konfigurációját nem jelöltük, az itt megadott vegyületek bármely lehetséges konfigurációban, vagy Izomerek elegyeként előállíthatók,

Az alább felsorolt vegyületek azonban előnyösen (5R,6S)-‘ vagy (5R,6R)-konfigurációjúak, még előnyösebben az (1R,5R,6S)- vagy (lR,5R,6R)-konfiguráció, és az R⁴ (azaz a 6-helyzetben lévő csoport) α-szubsztituense előnyösen R-konfigurációban van.

1. 2-(l -formil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil)•l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav,

2. 6/l-hidroxi-etil)-l-metil-2/pirrolidin-3-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

3. 2-(l-fornűmidoil-pinolidin-3-il-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav,

4. 2-(l-acetinudoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav, >

5. 2-(5-karbamoil-l-formimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6/l-hidroxi-etil)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav, 6, 6/1-hidroxi-etil)-l-metil-2 [1 (N-metil-formimidoil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav,

7. 6-( 1 -hidroxi-etil)-1 -metil-2-[ 1 /N-metil-formimidoil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav,

8. 2-(5-karbamoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav,

9. 2-(l -acetimidoil-5-karbamoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-1 -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav,

10. 6-(l -hidroxi-etil)-l-metil-2/l -propionimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

11. 2-(l -acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-l -etil-6/1 -hidro xi-etil)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

12. 2/1 -a cetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-!-metoxi-karbapen-2-em-karbonsav,

13. 6/1 -hidroxi-etil)-l -metil-2/3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

14. 6/1-hidroxi-etil)-1 -metil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

15. 2/2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimldin-5-il-tio)· -6/1 -hidroxi -e til)-l -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav,

16. 6/1 -hidroxi-etil)-2/2-metoxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-l-metil-karba pen-2-em-3-karbonsav,

17. 6/l-hidroxi-etil)-2-(2-izopropil-3,4,5,6-tetrahidro-pirlmidín-5-il-tio)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav,

18, 2/l-acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-6/l-hidroxi-etil)-l ,1 -dimetil-karbapen-2-em-3-karbonsav,

19. 6/l-hidroxi-etíl)-l ,l-dimetil-2-(l-proplonimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-karbapen-2-em-karbonsav,

20, 6/1 -hidroxi-etil)-2-[l-(a-metoxi-acetimidoil)-pirrolidin-3-ll-tio]-1 ,l-dÍmetil-karbapen-2-em-3 -karbonsav,

21. 2/1-formlmldoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-! ,1 -dimetil-karbapen-2-em-3-karbonsav,

22. 2/1-acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-l ,1 -diklór-6/l-hídroxl-etil)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

23. 2/l-acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-l-klór-6/1 -hidroxi-etil)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

24. 6/1-hidroxi-etil)-1 ,l -dimetil-2/2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirímidin-5-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

25. 2/l-acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-l-fluor-6/l-hidroxi-etil)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

26. 6/1 -hidroxi-etil)-l -metoxi-2/pirrolidin-3-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

27. 2/1 -acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio)-l ,1 -difluor-6-(l-hidroxi-etil)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

28. 1 ,l-difiuor-6/l -hidroxi-etil)-2/pirrolidin-3-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

29. 6-(l-hidroxi-etil)-l-métil-2-[l-^N/p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoilj -pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nifro-benzil-észter,

30. 6/1-hidroxi-etil/l-metil-2-[l/p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter,

31. 2-[5-karbamoil-l/p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio j -6/1 -hidroxi-etil)-1 -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter,

32. 6/l-hidroxi-etil)-l-metoxi-2-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter,

33. 6/1 -hidroxi-etil)-1 -metoxi-2-[ 1 - £N/p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil7 -pirroliain-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-niiro-benzil-észter,

34. l-fiuor-6-(l-hidroxi-etil)-2-[l-|N/p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoilJ-pirroUdin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter,

35. 2-[5-karbamoil-l|N-(p-nitro-benziloxl-karbonil)-acetimidoil}-pirrolidin-3-il-tio]-6/l-hidroxi-etil)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter,

36. 6/1 -hidroxi-etil)-l ,1 -dimetil-2-[ 1 /p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter,

37. 6/1 -hidroxi-etil)-1,1 -dimetil-2/pirrolidin-3-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbortsav,

38. l-metil-2-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-6-[ 1 /trimetil-szilil-oxi)-etil]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter,

39. 1 -metil-2-[ 1 - í N/p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil 1 -pirroiidin-3-il-tio]-6-[l /trimetil-szilil-oxi)-etil]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter.

A fenti vegyületek közül előnyösek a 4. és 9. számú vegyületek, és az előnyös vegyületek azon izomerjei, amelyek 6-[ 1 (Rj-hidroxi-etil]- és (5R,6S> vagy (5R,6R)-konfigurációval rendelkeznek, még előnyösebben (1R,5R,6S)- vagy (lR,5R,6R)-konfigurációban vannak, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és észterei.

A találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (0 egy /11) általános képletű vegyületet — a képletben R , R²³ és R⁴³ jelentése bármely, az R¹, R² és R⁴ jelentésére a fent megadott csoport vagy atom lehet, és

R²⁰ jelentése karboxil- vagy védett karboxilcsoEort — egy (Ha) általános képletű vegyülettel — a épletben

R²¹ jelentése alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, dialkil-foszforil- vagy diaril-foszforil-csoport - vagy annak egy reakcióképes származékával — például anhidrid4 jé vei vagy halogenidjével — reagáltatunk, (ii) a kapott (111) általános képletű vegyületet — a képletben

R*³, R²³, R⁴³, R²⁰ és R²¹ jelentése a fenti — egy (Illa) általános képletű vegyülettel — a képletben

R³³ jelentése bármely, az R³ jelentésére fent megadott csoport, vagy egy olyan fenti csoport, amelynek reakcióképes csoportjai védettek — reagáltatjuk, (IV) általános képletű vegyületet kapva, vagy (iii) a (111) általános képletű vegyületet egv (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R²² és R²³ jelentése nitrogén-védőcsoport — reagáltatjuk, (VI) általános képletű vegyületet kapva, (iv) a kanott (VI) általános képletű vegyületből az R²² és R²³ védőcsoportokat eltávolítjuk, és a terméket egy (Via) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹² jelentése a fenti, és R²⁴ jelentése alkilvagy aralkilcsoport - reagáltatjuk, (XIV) általános képletű vegyületet — a képletben R*^a, R²³, R⁴³, R‘² és R²³ jelentése a fenti - kapva, (v) a kapott (IV) és (XIV) általános képletű vegyületek védőcsoportjűt kívánt esetben eltávolítjuk, (1), illetve (la) általános képletű vegyületet — a képletekben R¹, R², R³, R⁴ és R*² jelentése a fenti -, vagy annak észterét kapva, és (vi) a kapott (1) vagy (la) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá vagy észterré alakítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításának másik útja az, hogy (>) egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R⁴³ jelentése a fenti, R² jelentése alifás acil-oxi-csoport, előnyösen acetoxicsoport és

R²⁶ jelentése távozó csoport, előnyösen trimetil-szilil-csoport — egy (Vili) általános képletű vegyülettel - a képletben R*^aés R²³ jelentése a fenti és R²⁷ jelentése távozó csoport, előnyösen trimetil-szilil-csoport — reagáltatunk, (ii) a kapott (IX) általános képletű vegyületet a képletben R^{1 a}, R²³, R⁴³ és R²® jelentése a fenti — először vízzel, majd hidrogénezőszerrel — előnyösen hidrogénnel, katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében — reagáltatjuk, (iii) a kapott (X) általános képletű vegyületet - a képletben R¹³, R²³ és R⁴³ jelentése a fenti - egy (Illa) általános képletű vegyülettel - a képletben R³³ jelentése a fenti —, vagy annak reakcióképes származékával, például alkálifémsójával reagáltatjuk, (iv) a kapott (XI) általános képletű vegyületet a képletben R^,a, R , R³³ és R⁴³ jelentése a fenti, - egy (Xla) általános képletű vegyülettel — a képletben R²⁰ jelentése a fenti, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — reagáltatjuk, (v) a kapott (XII) általános képletű vegyületet - a képletben R^{1 a}, R²³, R³³, R⁴³ és R²⁰ jelentése a fenti - egy (Xlla) általános képletű vegyülettel - a képletben R²⁷ jelentése alkoxicsoport, előnyösen 1—6 szénatomos alkoxicsoport, aralkoxicsoport, amelynek aril-része adott esetben a szénatom fent megadott lehetséges szubsztituenseivel egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, előnyösen 6—10 szénatomos, karbociklusos árucsoportot jelent, dialkil-amino-csoport, amelynek mindkét alkilcsoportja 1—6 szénatomos, vagy diaril-amino-csoport, amelynek mindkét aril-része adott esetben a szénatom fent megadott lehetséges szubsztituenseivel egyszeresen vagy többszörösen szubsz.tituált 6—10 szénatomos karbociklusos arilcsoportot jelent — reagáltatjuk, (vi) a kapott (Xlllj általános képletű vegyületet a képletben R^ia, R , R³³, R⁴³ és R²⁷ jelentése a fenti — ciklizáljuk, (vii) a kapott (ÍV) általános képletű vegyület védőcsportjait kívánt esetben eltávolítjuk és (viii) a (vi) vagy (vii) reakciólépés termékeként kapott vegyületet kívánt esetben sóvá vagy észterré alakítjuk.

Az (1) általános képletű vegyületek előállítását részletesen az alábbiakban ismertetjük.

A) eljárás

Az A) eljárás során az (I) általános képletű vegyületek előállítását az 1. reakcióvázlat szerint végezzük. A reakcióvázlat képleteiben R¹, R², R³, R⁴, R^ia. R²³, R³³, R⁴³, R^2<7 és R^{2 1} jelentése a fenti.

R⁴“ bármely, az R⁴ jelentésére megadott csoportot jelenthet. Közelebbről, R⁴³ előnyösen egy (d) általános képletű csoportot jelent, az utóbbi képletben R³⁰ jelentése hidroxil-, acil-oxi- vagy trialkil-szililoxi-csőport, és

A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport.

Az 1. reakcióvázlat A_t lépésében egy (II) általános képletű vegyületet egy (11a) általános képletű vegyülettel - a képletben

R²¹ jelentése a fenti — reagáltatunk.

R²¹ jelentése előnyösen 1—6 szénatomos alkil-szulfonil-cspport, fenil-szulfonil-csoport, naftil-szulfonil-csoport vagy p-tolil-szulfonil-csoport, dialkil-foszforil-csoport, amelynek mindkét alkil-csoportja 1—6 szénatomos lehet, vagy diaril-foszforil-csoport, amelynek aril-csoportjaí 6—10 szénatomos karbociklusos aromás csoportok, előnyösen fenii- vagy naftil-csoport.

Azonban az R²¹ szimbólummal jelölt csoportok minősége nem kritikus a találmány szerinti eljárás szempontjából, mivel távozó csoportokat jelöl, amelyeket a reakció során eltávolítunk, és a végtermékben nem jelennek meg.

A (11a) általános képletű vegyület helyett annak egy reakcióképes származékát is használhatjuk. Reakcióképes származékként például anhidridet vagy halogenidet, különösen kloridot használhatunk. Különösen előnyösen alkalmazhatók a vízmentes alkánszulfonsavak, vízmentes aril-szulfonsavak, dialkil-foszforil-halogenidek vagy diaril-foszforil-halogenidek. Előnyös alkánszulfonsavak a metánszulfonsav és etánszulfonsav. Előnyös aril-szulfonsavak például a benzolszulfonsav és p-toluolszufonsav. Előnyös dialkil-foszforil-halogenidek a dimetil-foszforil-klorid és dietil-foszforil-klorid. Előnyös diaril-foszforil-halogenidek között a difenil-foszforil-klorid és dífenil-foszforil-bromid. Különösen előnyösen használhatók a vízmentes p-toluolszulfonsav és a difenil-foszforil-klorid.

A reakciót előnyösen bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként bármely olyan vegyület megfelel, amely nem zavaija a reakció lefolyását vagy nem befolyásolja károsan a reaktánsokat, különös tekintettel a 0-laktám-gyűrűre. Előnyös bázisok a szerves bázisok, különösen a trietil-amin, diizopropil-etil-amin és a4-(eimetil-amino)-piridin.

A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le, amelynek minősége szintén nem kritikus, feltéve, hogy nem gátolja a reakció lefolyását. Oldószerként például halogénezett szénhidrogéneket, így metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt vagy Woroformot, nitrileket, így acetonitrilt, és amidokat, így dimetilformamidot vagy dimetil-acetamidot használhatunk.

A reakdóhó'mérséklet tág határok között változtatható, előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten dolgozunk a mellékreakciók visszaszorítása érdekében. Ennek megfelelően előnyösen —20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakció lejátszódásához szükséges idő számos tényezőtől függ, különösen a reakcióhőmérséklet és a reaktánsok milyensége játszik szerepet, azonban rendszerint 10 perc és 5 óra közötti időtartam elegendő a reakció lefolytatásához.

A fenti módon kapott (111) általános képletű vegyületet ezután az A₂ lépésben egy (Illa) általános képletű merkaptánnal - a képletben R^3a jelentése a fenti - reagáltatjuk, előnyösen a (111) általános, képletű köztitermék izolálása nélkül. A fenti reakciót, az A_t lépéshez hasonlóan, előnyösen bázis jelenlétében folytatjuk le. Bármely bázis használható a fenti célra, feltéve, hogy az nem zavarja a reakciót, és nem zavarja a reaktánsokat, különösen a 0-laktám-gyűrűt. Bázisként megfelelnek például a szerves aminok, például a trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, és a szervetlen bázisok* különösen az alkálifém-karbonátok, így a nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát.

A reakcióhőmérséklet nem kritikus, de a mellékreakciók visszaszorítása érdekében viszonylag alacsony hőmérsékleten dolgozunk előnyösen. A reakcióhőmérséklet célszerűen -20 °C és szobahőmérséklet között változhat. A reakcióidő számos tényezőtől függ, elsősorban a reakcióhőmérséklet és a reagensek milyensége játszik szerepet. Rendszerint azonban 30 perc és 8 óra közötti időtartam elegendő a reakció lejátszódásához.

A fenti reakciók befejeztével a kapott (IV) általános képletű vegyületet kívánt esetben a szokásos módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Egyik alkalmas megoldás szerint a reakcióelegyből ledesztilláljuk az oldószert, vízoldhatatlan szerves oldószert adunk a maradékhoz, az elegyet vízzel mossuk, és kívánt esetben szárítjuk, majd az oldószer ledesztillálásával a kívánt terméket kapjuk. A kapott terméket kívánt esetben különféle szokásosan használt eljárásokkal tovább tisztíthatjuk, az alkalmazott eljárás a termék tulajdonságaitól függ. További tisztítási műveletként például átkristályosítást, újraklcsapást és különféle kromatográfiás eljárásokat például oszlopkromatográfiás vagy preparatív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárást — használhatunk.

Az A₃ reakciólépés kívánt esetben végrehajtott különféle védőcsoport-eltávolítási reakciókat jelent, amelyek közül tetszőleges sorrendben egyet vagy többet is végrehajthatunk.

Például, ha a fenti módon kapott (IV) általános képletű vegyület karboxil-védöcsoportot tartalmaz - például abban az esetben, ha R³⁰ védett karboxilcsoportot jelent -, a védőcsoportot eltávolíthatjuk, és ily módon szabad karboxilcsoportot kapunk. A fenti lépést szintén a szokásos módon folytathatjuk le, a védőcsoport természetétől függően.

Ha a védőcsoport redukcióval eltávolítható — például ha az halogén-alkil-, araik il- vagy benzhidrilcsoport —, a védőcsoport eltávolítását redukálószeres kezeléssel végezhetjük el. Halogén-alkil-csoportok

- például 2,2-dibróm-etil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport - esetén redukálószerként előnyösen cinket használunk, ecetsawal kombinálva.

Ha a védőcsoport aralkilcsoport - például benzilvagy p-nitro-benzil-csoport -, vagy ben zhidrilcso port, a redukálást előnyösen vagy hidrogénnel, megfelelő katalizátort - például szénhordozós platina- vagy palládiumkatalizátort — alkalmazva, vagy alkálifém-szulfiddal - például nátrium- vagy kálium-szulfiddal

- végezzük. A redukálást az alkalmazott eljárástól függetlenül, minden esetben előnyösen oldószer jelenlétében folytatjuk le. Oldószerként bármely, a reakció szempontjából inért oldószer megfelel, így alkoholokat - például metanolt, etanolt -, étereket - például tetrahidrofuránt vagy dioxánt -, zsírsavakat — például ecetsavat vagy egy vagy több fenti oldószer vizes elegyét használhatj uk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, célszerűen általában 0 ^eC és szobahőmérséklet között dolgozunk. A reakcióidő a kiindulási anyagoktól, a redukálószertől, valamint a reakcióhőmérséklettől függően 5 perc és 12 óra között változhat.

A fenti reakció befejeztével a szabad karboxil-csoportot tartalmazó kívánt vegyületet a szokásos módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Eljárhatunk például úgy, hogy az oldhatatlan anyagokat elválasztjuk, a szerves oldószeres fázist vízzel mossuk, és amennyiben szükséges, szárítjuk, majd az oldószert ledesztillálva a kívánt terméket kapjuk.

A terméket kívánt esetben a szokásos műveletekkel tovább tisztíthatjuk, például átkristályosítást vagy különféle kromatográfiás eljárásokat - így preparatív méretű vékonyréteg-kromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás eljárást — alkalmazhatunk.

Ha a (IV) általános képletben R⁴a acil-oxi-csoportot vagy trialkil-szilil-oxi-csoportot tartalmazó csoportot jelent, a védőcsoportokat kívánt esetben a szokásos módon eltávolítva szabad hidroxilcsoportot tartalmazó termékhez jutunk. A fenti hidroxil-védőcsoportok eltávolítását az esetleges karboxil-védőcsoportok eltávolítása előtt, azzal egyidőben, vagy az után végezhetjük.

Abban az esetben, ha hidroxil-védőcso portként aralkil-oxi-karbonil-csoportot — például benzil-oxi-karbonil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportot

- használtunk, a fenti védőcsoportot egy redukálószerrel távolíthatjuk el, szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet kapva. A redukálószer és a reakciókörülmények ugyanazok, mint a karboxil•védőcsoport eltávolítására ismertetettek, abban az esetben, mikor a karboxil-védőcsoport aralkilcsoport. Ennek megfelelően, ha a vegyület mind aralkoxi-karbonil-csoportot (hidroxil-védőcsoportként), mind aralkil-csoportot (karboxil-védőcso portként) tartalmaz, a fenti védőcsoportok eltávolítását egyidőben végezhetjük.

Ha a hidroxil-védőcsoport egy trialkil-szilil-oxl-csoport, amelyben az alkilcsoportok egymástól függetlenül 1 —4 szénatomosak (például terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoport), a fenti védőcsoportot tetrabutil-ammónium-fluoridos kezeléssel távolíthatjuk el.

A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként bármely, a reakció szempontjá-61 ból inért oldószert használhatunk, megfelelnek például az éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán. A reakcióhőmérséklet előnyösen szobahőmérséklet közelében van, és a reakcióidő reaktánsoktól és a rcakcióhőmérséklettől függően 10-18 óra lehet.

A fenti reakció befejeztével a kívánt terméket a szokásos módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből, és kívánt esetben ismert módon tovább tisztíthatjuk, például átkristályosítás, preparatív vékonyréteg-kromatográfia vagy oszlopkromatográfia alkalmazásával.

Ha a fenti módon kapott (1) vagy (IV) általános képletű vegyület olyan heterociklusos csoportot tartalmaz, amelyben a gyűrű-nitrogénhez hidrogénatom kapcsolódik, a fenti hidrogénatomot (a) általános képletű csoporttal helyettesíthetjük oly módon, hogy a (IV) vagy (1) általános képletű vegyületet a kívánt csoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk.

A (IV) vagy (I) általános képletű vegyületek és a fent említett vegyületek közötti reakciót előnyösen vagy megfelelő pufl'eroldatban - például egy olyan összetételű foszfát-pufferoldatban, amellyel pH 8,0— —8,5 érték biztosítható —, vagy egy inért szerves oldószer és egy bázis jelenlétében játszatjuk le. Ha szerves oldószert alkalmazunk, annak természete nem kritikus, amennyiben nem zavarja a reakciót. Megfelelő oldószer például egy halogénezett szénhidrogén, így metilén-klorid, 1,2-diklór-etán vagy kloroform, egy nitril, így acetonitril, egy éter, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy idoxán, vagy egy amid, így dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid. A bázis természete sem kritikus, feltéve, hogy a molekula egyéb részeivel, különösen a β-laktám-gyűrűvel nem lép kölcsönhatásba, előnyösek a szerves bázisok, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, piridin vagy 2,6-lutidin.

A reakció tág hőmérséklethatárok között végbemehet, így a reakcióhőmérséklet nem kritikus. A mellákreakciók visszaszorítása érdekében azonban előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten például -20 °C és szobahőmérséklet között - dolgozunk. A reakcióidő számos tényezőtől, többek között a reakcióhőmérséklettől és a reaktánsoktól függ, általában a reakció 10 perc és 5 óra közötti időtartam alatt végbemegy.

A fenti reakciók befejeztével a kívánt terméket a szokásos módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Például ha a reakciót pufferoldatban játszattuk le, a kívánt terméket oszlopkromatográfiásan választhatjuk el, többek között Diaion HP-20AG (Mitsubishi Chemical Industries Co. Limited, Japán) töltetű oszlopon végzett kromatografálással. Ha viszont a reakciót szerves oldószerben játszattuk le, a reakcióelegyet vízzel mossuk (ha szükséges, a terméket előzőleg egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerben szárítjuk, maid az oldószert ledesztillálva a kívánt terméket kapjuk. A kapott terméket szükséges esetben a szokásosan használt műveletek segítségével — például átkristályosítással, újra kicsapással, vagy különféle kromatográfiás eljárásokkal, például preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan vagy oszlopkromatográfiásan — tovább tisztíthatjuk.

B) eljárás

Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R³ egy adott esetben szubsztituált tetrahidropirimidinilcsoportot jelent - azaz az (la) általános képletű vegyületeket - a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.

A 2. reakcióvázlatban feltüntetett képletekben R^l, R\ R⁴, R^ia, R^ia, R^4a , R*², R²⁰, R , R²² ésR^JÍ jelentése a fenti. Az R²² és R²³ szimbólummal jelölt amino-védőcsoportok például aralkil-oxi-karbonil-csoportok (így benzil-oxi-karbonil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport), benzhidril-oxi-karboxil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoportok, aralkilcsoportok, benzhidrilcsoport és halogén-acetil-csoportok (például trifluor-acetil- vagy triklór-acetil-csoport) lehetnek.

Az eljárás kiindulási anyagát, a (111) általános kép- ’ letű vegyületeket előnyösen az A) eljárás Aj reakciólépése szerint állítjuk elő.

A B) eljárás Bj reakciólépésében egy (111) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű merkaptánnal reagáltatunk, a reakciótermékeként (VI) általános képletű vegyületet kapunk. A fenti reakció azonos az A) eljárás A₂ reakciólépésével, így ugyanazon oldószerek és reakciókörülmények alkalmazhatók a reakció lefolytatására.

A B5 leakciólépésben először eltávolítjuk az R¹² ésR²³ amino-védőcsoportokat, majd a kapott diamino-vegyületet egy imino-éterrel reagáltatva (XIV) általános képletű vegyületet kapunk.

Az amino-védőcsoportok eltávolítását a szokásos módon végezhetjük, az alkalmazott eljárás a védőcsoporttól függően változik. Például, ha az amino-védöcsoport egy aralkil-oxi-karbonil-csoport (így benzil-oxi-karbonil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport), a védőcsoportot katalitikus redukcióval távolíthatjuk el, hidrogént, és katalizátorként szénhordozós platina- vagy palládiumkatalizátort használva, a fenti reakciókörülmények között az R^4a, R, R²³ és R²⁰ szimbólummal jelölt csoportokban lévő hidroxil-, és karboxil-védőcsoportokis eltávolíthatók adott esetben. A reakció termékét ezután előnyösen egy (Via) általános képletű imino-éterrel — a képletben R¹² és R²⁴ jelentése a fenti — reagáltatjuk, előnyösen a köztitermék izolálásának elhagyásával. A reakciót előnyösen megfelelő oldószer jelenlétében - például egy pH 8,0 körüli érték biztosítására alkalmas összetételű foszfát-pufferoldatban - játszatjuk le. A reakciót előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten — például 0 °C és szobahőmérséklet között - játszatjuk le, és a reakcióidő rendszerint 10 perc és 2 óra között változhat.

A reakció befejeztével a (XIV) általános képletű reakcióterméket a szokásos módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből, majd kívánt esetben a szokásos eljárásokkal tovább tisztíthatjuk, például átkristályosítást, vékonyréteg-kromatográfiát vagy oszlopkromatográfiát alkalmazhatunk.

A kívánt esetben végrehajtott B₃ reakciólépésben a védőcsoportok eltávolítását vagy egyéb, az A₃ lépéssel kapcsolatosan ismertetett reakciókat végezhetünk.

C) eljárás

Az (1) általános képletű vegyületek nemcsak az AJ és B) eljárással, hanem a 3. reakcióvázlat szerinti C) eljárással is előállíthatok.

A 3. reakcióvázlatban szereplő képletekben R , R²³, R³³, R⁴³, R²⁰, R^2í, R²⁶ és R²⁷ jelentése a fenti.

A Cj reakciólépésben egy (Vll) általános képlet vegyületet egy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatva (IX) általános képletű vegyületet kapunk. A kapott (IX) általános képletű vegyületet a C₃ Teakciólépésben először vízzel, majd hidrogénnel reagáltatjuk, katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, a reakció termékeként (X) általános képletű vegyiáetet kapunk. Ha az R^ia, R^sa vagy R^4a szimbólummal jelölt csoportok bármelyikében védőcsoport van, a védőcsoport eltávolítását is ebben a reakciólépésben végezzük.

A C₃ reakciólépésben egy (X) általános képletű vegyületet egy R^3áSH általános képletű merkaptánnal reagáltatva (XI) általános.képletű vegyületet kapunk. A reakció azonos az A₂ reakciólépéssel, így azonos reakciókörülmények mellett folytatható le.

A kapott (XI) általános képletű vegyületet ezután a C₄ reakciólépésben egy (Xla) általános képletű oxalil-halogenid-származékkal reagáltatjuk, a reakció termékeként (XII) általános képletű vegyületet kapunk.

A C₅ reakcióié pésbcu a kapott (Xll) általános képletű vegyületet egy (Xlla) általános képletű foszforvegyülettel reagáltatjuk. Foszforvegyületként előnyösen trialkil-foszfitokat használhatunk, amelyek közül legelőnyösebbek a trietil-foszfit, tripropil-foszfit és a triizopropil-foszflt. A reakciót előnyösen inért oldószer, például egy alifás vagy aromás szénhidrogén (így hexán, benzol, toluoi vagy xilol), halogénezett szénhidrogén (így kloroform, metilén-klorid vagy 1,2-diklór-etán), észter (így etil-acetát), éter (így tetrahidrofurán vagy dioxán), nitril (így acetonitril) vagy amid (így dimetil-formamid) jelenlétében játszatjuk le.

A C_s reakciólépést előnyösen melegítés közben végezzük. például 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő számos tényezőtől, többek között a reaktánsoktól és a reakcióhőmérséklettől függ, rendszerint 1-10 óra elegendő a reakció lejátszódásához. A reakció befejeztével az oldószert és az egyéb anyagokat csökkentett nyomáson ledesztillálva (XIII) általános képletű vegyületet kapunk. A reakcióhőmérséklettől és reakcióidőtől függően a (Xlll) általános képletű vegyület részben vagy teljes mértékben (IV) általános képletű vegyületté ciklizálódhat. így ha a Cj reakciólépést 80—150 °C-on, 10 óra és 5 nap közötti reakcióidővel hajtjuk végre, a (Xlll) általános képletű vegyület izolálása nélkül, közvetlenül (IV) általános képletű vegyületet kapunk. Ha a (Xlll) általános képletű vegyület nem ciklizá· lódott, akkor azt előnyösen melegítéssel, például 80 és 150 °C közötti hőmérsékleten, 10 óra és 5 nap közötti időtartam alatt egy Cj reakciólépésben a kívánt (IV) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.

A kapott (IV) általános képletű vegyületet az A) eljárás Aj reakciólépésével kapcsolatosan Ismertetett bármely reakcióval (I) általános képletű vegyületté, vagy annak sójává vagy észterévé alakíthatjuk.

A fenti eljárásokkal előállított (1) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a szokásos módon sóvá alakíthatjuk, vagy észterezhetjük, a sókra és észterekre fent ismertettünk példákat.

Az (1) általános képletű vegyületek vagy önmaguk rendelkeznek kiváló baktériumellenes hatással, vagy — noha szintén mutatnak antibakteriális hatást — célszerűen inkább más, jobb antibakteriális hatással rendelkező vegyületek köztitermékeként használhatók. Az antibakteriális hatással rendelkező vegyületek széles spektrumú hatást mutatnak számos patogén mikroorganizmus ellen, mind Gram-pozitív baktériumok

- például Staphylococcus aureus és Bacillus subtilis -, mind Gram-negatív baktériumok - például Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgáris, Serratia törzsek, például Serratia marcescens, Enterobacterek, például Enterobacter cloacae, Salmonella enteritidis és Pseudomonas aeruginosa - ellan hatásosak, így bakteriális fertőzések kezelésére használhatók, megfelelő gyógyszerkészítmények formájában.

Az (1) általános képletű vegyületek közül néhány vegyületnek megvizsgáltuk különféle mikroorganíz musokkal szembeni aktivitását. A vizsgált vegyületek az alábbiak voltak:

A.(5R>6(S)-[l(R>hidroxi-etil]-l(R)-metil-2-[3(S>

-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav,

B: (5R)-2-[3-(R)-l -acetimidoil-pinolidin-3-ií-tio]-6(S)-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-l (R)-metil-karbapen-2-3-karbonsav,

C: (5R>2-[(3S)-5(S)-karbamoil-pirrolidin-3-il-tio]-6(S)-[1(R)- hidroxi-etil]- l(R)-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav, és

Ditienamicin.

A fenti vegyületek különféle mikroorganizmusokkal szembeni aktivitását az 1. táblázatban adjuk meg, minimális inhibitor-koncentrációban (mikrogramm/ /ml) kifejezve.

196.800

1. táblázat (1) általános képletű vegyöletek antibakteriális hatása

Mikroorganizmus	Minimális inhibitor-koncentráció (pg/ml)
A	B	c	D
Staphylococcus aureus 209P	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01
Staphylococcus aureus 56	<0,01	< 0,02	< 0,01
+ 0,01
Escherichia
coli N1HJ Escherichia	<0,01	<0,01	<0,01	0,1
coli 609 Slrigella	<0,01	<0,01	<0,01	0,1
flexneri 2a Pseudimonas	<0,01	0,02	<0,01	0,1
aeruginosa Klebsiella	0,8	6,2	0,8	6,2
pneumoniae 806 Klebsiella	<0,01	<0,01	<0,01	0,1
pneumoniae 846	<0,01	<0,01	<0,01	0,1
Proteus vulgáris	0,4	0,2	0,05	3,1
Salmonella enteritidis G. Serratia	0,02	<0,01	<0,01	0,2
marcescens Enterobacter	0,02	0,02	<0,01 - '0,1	--
cloacae	0,2	0,2	—

Az 1. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aktivitása összemérhető, vagy meghaladja az ismert vegyület, a tienamicin aktivitását, és általában hatásosabbak, mint a 407.914 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek. Ezen túlmenően, mint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek stabilitása a szervezetben nagyobb, mint a tienamiciné, és így a fenti vegyületek in vivő vizsgálva sokkal jobb hatást mutatnak, mint a tienamicin.

Szakemberek előtt jól ismert tény, hogy az in vitro alacsony minimális inhibitor-koncentrációt mutató vegyületek — amelyek várhatóan értékes kemoterápeutikumok —, néha nem váltják be a hozzájuk fűzött reményeket in vivő alkalmazás esetén, embernek vagy állatoknak adagolva. A fenti jelenségnek számos oka lehet, például a vegyület kémiai vagy fiziológiás stabilitásának hiánya, vagy a vegyületek szérumkötődése. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetén nem merülnek fel ilyen nehézségek, így várhatóan jelentős in vivő aktivitással rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mind orális, mind parenterális alkalmazás esetén alkalmasak a.humán- vagy állatgyógyászatban a patogén mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből bármely szokásos gyógyszerkészítmény előállítható. Orális alkalmazás céljára például tablettává, granulává, kapszulává, porrá vagy sziruppá, míg parenterális alkalmazás esetén injekcióoldattá -intramuszkuláris, vagy előnyösebben intravénás injektálásra alkalmas oldattá — formálható.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen parenterálisan adagoljuk, különösen intravénás injekció formájában.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle35 tek dózisa a kezelendő alany korától, testsúlyától, állapotától, valamint a gyógyszer adagolási formájától és az adagolás gyakoriságától függ. Felnőtt ember kezelésére általában naponta 200—3000 mg hatóanyagot adunk, egyetlen, vagy osztott dózisban.

A találmány szerinti eljárást közelebbről — a kor40 látó zás szándéka nélkül — az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.

1. példa _4e- (IS 5R,6S)-6-[l (R)-lIidroxi-etil]-l-metil-2-[(3R> ⁴⁰ -14N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidoiy-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása ml, 363 mg (lS,5R,6S>6-[l(R>hidroxi-etil]50 -l-metil-2-oxo-karbapenem- 3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert tartalmazó acetonitriles oldathoz nitrogénatmoszférában, jeges hűtés közben 0,174 ml diizopropil-etil-amint és 0,245 ml difenil-foszforil-kloridot adunk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd újabb 0,2 ml diizopropil-etil-amint és 330 mg 3(R)-merkapto-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetímidoil]-pirrolidint adunk hozzá, és egy órán át tovább keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott mara60 dékot szilikagéllel töltött rövid oszlopon kromatogra-91 fáivá tisztítjuk. 450 mg cím szerinti terméket kapunk, olajos, részben kristályosodott formában.

Magmágneses rezonancia spektrum (60 MHz, CDC1₃ * a vizsgált vegyület oldására elegendő menynyiségű CD₃0D) δ ppm: 1,3 (3H, dublett), 1,4 (3H, dublett), 1,8-2,4 (3H, muítiplett), 2,3 (3H, szingulett), 3,0-4,3 (8H, muítiplett), 5,15 (2H, szlngulett), 5,32 (2H, AB), 7,3,8,1 (A₂B₂), 7,5,8,1 (A₂B₂).

2. példa (1S ,5 R,6S)-2-[(3R)-1 -Acetimidoil-pirrolidin-3-ίΙ-tio]-6-(l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

450 mg (lS,5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-2- (3R)-1 -[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]- ürroíidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-hangyasav-p-nitro- jenzil-észtert - melyet az 1. példa szerint állítottunk elő - tartalmazó tetrahidrofurános oldathoz 80 ml vizet és 1,6 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a reakcióelegyet hidrogénatmoszférában 2 órán át keveijük. A katalizátort leszűrjük, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson közel 50 ml térfogatra koncentráljuk, majd Diaion CHP-20P töltetű oszlopon (Mitsubishi Chemical Industries) kromatografáljuk. 62 mg cím szerinti terméket kapunk az 5 térfogat%-os vizes acetonoldattal eluált frakcióból.

Mágneses rezonancia spektrum (90 MHz, D₂O) δ ppm: 1,02 (3H, dublett), 1,06 (3H, dublett), 2,03 (3H, szingulett), 1,8-2,3 (2H, muítiplett), 3,0-4,2 (9H, muítiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) cm'¹: 3400,1760,1675.

3. példa (1 S,5R,6S)-6-ll (R)-Hidroxi-etil]-l-metil-2-[(3S>

-1 -(N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetamidoil -pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 365 mg (lS,5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metÍl-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 390 mg 3(S)-merkapto-l-[N-(p-nitro-benzil-oxl-karbonil)-acetimidoilj-pirrolidint használunk. 360 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (60 MHz, CDCI₃) δ ppm: 1,3 (3H, dublett), 1,4 (3H, dublett), 2,29 (3H, szingulett), 1,6-2,5 (3H, muítiplett), 2,9— —4,5 (8H, muítiplett), 5,21 (2H, szingulett), 5,28, 5,44 (2H, AB), 7,59, 8,20 (4H, A₂B₂), 7,67, 8,24 (4H,A₂B₂).

4. példa (lS,5R,6S)-2-[(3S)-l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio J-6-[ 1 (R)-hidroxi-e til]-1 -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

A 2. példában leírt katalitikus redukciót ismételjük meg, de 360 mg 3. példa szerint előállított (1S,5 R,6S)-6-[ 1 (R)-hidroxi-etilJ-l -metil-24(3S)-l 4 N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoiij-pÍrroUdin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benziJ-észtert használunk. 60 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (400 MHZ, D₂O) δ ppm: 1,09 (3H, dublett, J=6,4Hz), 1,16(3H, dublett, J=6,8 Hz), 1,7-2,0 (1H, muítiplett), 2,07, 2,08 (mindkettő 1,5H, szlngulett), 2,1-2,3 (1H, muítiplett), 3,1-3,95 (8H, muítiplett), 4,0-47 (1H, muítiplett).

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂ O) Amax nm (e): 289 (4790).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBR) _Y cm'¹:3400,1760,1675.

5. példa (1 R,5R,6S)-6-[ 1(R)-Hi droxi-etil]-l -metil-2-((3R)-1- N-(p-nitro-benzi!-oxi-karbonil)-acetimidoil -pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 363 mg (1 R,5R,6S)-6-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-l -metil-2-οχο-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 430 mg 3(R)-mérkapto-l -[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidint használunk. 430 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (60 MHz, CDC1₃ + a vegyület oldásához elegendő mennyiségű CD₃0D) δ ppm: 1,3 (3H, dublett), 1,4 (3H, dublett),

1,8-2,4 (3H, muítiplett), 2,3 (3H, szingulett), 3,0— —4,3 (8H, muítiplett), 5,20 (2H, szingulett), 5,35 (2H, AB), 7,5,8,2 (4H, A₂ B₂), 7,6,8,2 (Aj B₂).

6. példa (1 R,5R,6S)-2-[(3R)-l -Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio]-6-{ 1 (R)-hidroxi-etil]-l -metil-karbapen-2 -em-3-karbonsav előállítása

A 2. példa szerinti katalitikus hidrogénezést Ismételjük meg, de 430 ma (lR,5R,6S)-6-[l(R>hidroxi-etil]-l-metil-2-[(3R)-l-|N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil|-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert használunk, melyet az 5, példában leírtak szerint állítottunk elő. 110 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (400 MHz, D_a Ο) δ ppm: 1,04 (3H, dublett, J=6,8 Hz), 1,10 (3H, dublett, J=6,4 Hz), 1,85-2,05 (1H, muítiplett), 2,08 Í1,5H, szingulett), 2,09 (1,5H, szingulett), 2,2-2,35 (1H, muítiplett), 3,2-3,75 (6H, muítiplett), 3,8—3,95 (1H, muítiplett), 4,0—4,25 (2H, muítiplett).

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂0)A_„_vnm (e): 298 (7960).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) ~ cm'¹:3400,1760,1675.

-101

7. példa ’ (1 R.5R ,6S)-6-f 1 (R )-I lid roxi -etil ]-1 -metil-2-[3(S>

-1 -(p nilro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio] karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása

Λζ 1. példában leírtak szerint járunk el, de 1,35 g t, R,5R,6S)-6-| 1 (R)-hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 1,43 g 3(S)-merkapto-1 -(p-nitro-benzil-oxi-karboniiypirrolidint · használunk. 1,8 g cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3) δ ppm: 1,30 (3H, dublett, J=6Hz), 1,38 (3H, dublett, J=6Hz), 1,6-2,5 (2H, multiplett), 3,1-4,4 (10H, multiplett), 5,17 (IH, dublett, J=15Hz), 5,20 (2H, szingulett), 5,52 (IH, dublett, J=15Hz), 7,47 (2H, dublett, J=9Hz), 7,62 (2H, dublett, J=9Hz), 8,20 (4H, dublett, J=9Hz).

Infravörös abszorciós spektrum (KBr) p cm'¹:3400, 1770, 1705.

8. példa (lR,5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-l-metil-2-[(3S)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

A 2. példa szerinti katalitikus hidrogénezést ismételjük meg, de 0,8 g (lR,5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etii]-l-metil-2-[(3S)-l-(p-nitro-benzií-oxi-karbonil)-pirroIidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert használunk, melyet a 7. példa szerint állítottunk elő. 0,25 g cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (D₂O) δ ppm: 1,03 (3H, dublett, J=7Hz), 1,10 (3H, dublett, J=6Hz), 1,7-1,9 (IH, multiplett), 2,2-2,4 (IH, multiplett), 3,0-4,1 (9H, multiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBR) P—_ax cm’¹:3400,1760,1590.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) X^_ax nm(e): 296,8 (8460).

9. példa (lR,5R,6S)-2-[(3S)-l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

100 mg 8. példa szerint előállított (lR,5R,6S)-6-[ 1 (R)-hhidroxi-etil]-l -metil-2-[(3S)-pirrolidin-3-il-tio]karhapen-2-em-3-karbonsavat 1,2 ml foszfát-pufferbe (pH 7,1) oldunk, majd az oldat pH-ját jeges hűtés közben adagolt 1 n vizes nátriumáiidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk. A kapott oldathoz 200 mg etil-acetimidát-hidrogén-kloridot adunk, és az elegy pH-ját újra 8,5-re állítjuk i n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd az elegyet jeges hűtés közben 30 percen át keveijük. Az oldat pH-ját híg sósavoldattal 7-re állítjuk, majd az elegyet Diaion HP 20 AG töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A 3 térfogat%-os vizes acetonoldattal eluált frakciót liofilizálva 102 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágnescs rezonancia spektrum (D₂O) δ ppm: 1,04 (3H, dublett, J=7Hz), 1,10 (3H, dublett, J=6Hz),

1,8-2,0 (IH, multiplett), 2,05 (1,5H, szingulett),

2,09 (1,5H, szingulett), 2,2-2,4 (IH, multiplett), 3,1-4,2 (9H, multiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (kbr) p_„_v cm'¹: 3400,1755,1680,1635, 1590. ™

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂0) λ„„» nm(e): 297,2 (8660).

10. példa (lR,5R,6S)-2-[(3S,5S)-5-Karbamoil-l-(p-nitro-benzíl·

-oxi-karbonil)-pirrolidin -3 -il -t io ]-6-( 1 (R)-hidroxl-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása g (lR,5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etilJ-l-metil-2-oxo-karbbapcnem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter és 898 mg (2S,4S)-2-karbamoil-4-merkapto-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint az 1. példában leírtak szerint reagáltatva és kezelve 385 mg cjm szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CD3COCD3) δ ppm: 1,25 (6H, dublett, J=7Hz), 2,90 (2H, szingulett), 1,7-4,7 (11H), 5,22 (2H, szingulett), 5,30, 5,48 (2H, AB-kvadruplett, J=14Hz), 7,60,8,13 (2H, AB-kvadruplett, J=8Hz), 7,76,8,20 (2H, AB-kvadruplett, J=811z),.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) p cm'¹:3450, 3350,1770,1700. ™

11. példa (lR,5R,6S)-2-[(3S,5S)-5-Karbamoil-plrrolÍdin-3-il-tio]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

225 mg 10. példa szerint előállított (1R,5R,6S)-2-[(3S ,5 S)-5 -karba moil-1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert a 2. példában leírtak szerint katalitikusán hidrogénezve 51 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1,02 (3H, dublett, J=7,3Hz), 1,10 (3H, dublett, J=6,3Hz), 1,62 (IH, multiplett), 2,55 (IH, multiplett), 2,55 (IH, multiplett), 2,85 (IH, kvadruplett), 3,17—3,25 (2H, multiplett), 3,56—3,64 (IH, multiplett), 3,78 (IH, triplett, J=8Hz), 4,00—4,10 (2H, multiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) cm'¹: 3270, 3200,1750,1670, 1590.

12. példa (5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi~etil]-l-metoxi-2-[(3S)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása g (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metoxi-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 820 mg 3(S)-merkapto-l -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint az 1. példában leírtak szerint reagáltatva és kezelve 392 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (60 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (3H, dublett, J=6 Hz), 1,8-2,4 (2H, multiplett), 3,40, 3,45 (együtt 3H, mindkettő

-111 szingulett), 3,2-4,4 (9H, multiplett), 5,18 (2H, szingulett), 5,18, 5,46 (2H, AB, J=14Hz), 7,46, 8,13 (4H, AjB₂, J=9Hz), 7,57, 8,13 (4H, A₂B₂, J=9Hz).

13. példa (5 R,6S)-6-[ 1 (r)-Hidroxi-etil]-1 -metoxi-2-[(3S)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

150 mg 12. példa szerint előállított (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metoxi-2-[(3S)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-ptrrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert a, 2. példa szerint katalitikusán hidrogénezve 13 mg cim szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1,04, 1,16 (együtt 3H, mindegyik dublett , J=6,4 Hz), 1,85-1,95 (2H, multiplett), 2,2-2,35 (4H, multiplett), 3,13—3,5 (2H, multiplett), 3,31 (3H, szingulett), 3,8-3,9 (1H, multiplett), 4,05, 4,07 (mindegyik 1H, dublett, J=3,4Hz), 4,08—4,18 (1H, multiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) ι» _x cm’¹:3450,1765,1610.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂0) nm(e): 278 (7320).

14. példa (5R,6S)-6-[l(R>Hidroxi-etil]-l-metoxi-2-[(3S)-l-|N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoilj-pirroUdin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása

270 mg (5R,6S>6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metoxi-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nÍtro-benzil-észtert és 292 mg 3(S)-merkapto-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidint az 1. példában leírtak szerint reagáltatva és kezelve 670 mg cím szerinti terméket kapunk, tiszta formában.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3) δ ppm: 1,2-1,5 (3H, multiplett), 2,36 (3H, szingulett),

2,9-3,5 (2H, multiplett), 3,0-4,4 (9H, multiplett), 3,47 (3H, szingulett), 5,20, 5,46 (2H, AB, J=13Hz), 5,25 (2H, szingulett), 7,4-8,2 (8H, A₂B₂ kétszer).

15. példa (5R,6S)-2-[(3S)-l-Acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metoxi-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

670 mg 14. példa szerint előállított (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metoxi-2-[(3S)-l - N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil -pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert a 2. példában leírtak szerint katalitikusán hidrogénezve 74 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (400 MHz, D₂O), δ ppm: 1,13-1,18 (3H, multiplett), 1,87-2,02 (1Η, multiplett), 2,05,2,07,2,09,2,00 (együtt 3H, mindegyik szingulett), 3,29, 3,31 (együtt 3H, mindegyik szingulett), 3,4-4,15 (9H, multiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBRX'^x cm'¹: 3330,1765,1675,1590.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) λ_.,_ν nm(f): 202,8 (16800), 296,6 (5490).

16. példa (5R,6S)-l-Fluor-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2<3S)-l-ÍN-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoift-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása

800 mg (5R,6S)-l-fluor-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter és 756 mg 3(S)-merkapto-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetlmidoil]-pirrolidint az 1. példában leírtak szerint reagáltatva és kezelve 1,2 g cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,1-1,3 (3H, multiplett), 2,25 (3H, szingulett), 2,0-2,3 (2H, multiplett), 3,0-4,4 (9H, multiplett), 5,15 (2H, szingulett), 5,22, 5,42 (2H, AB, J=15Hz), 7,3-8,3 (8H, A₂ Bu kétszer).

17. példa (5R,6S)-2-[(3S)-l-Acetimidoil-pinolidin-3-il-tio]-1 -fluor-6-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

670 mg (5R,6S)-l-fluor-6-[l(R)-hidroxi-etlll-2-[(3S)- í N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoilí -pirroliain-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nirro-benzil-észtert - melyet a 16. példa szerint állítottunk elő — a 2. példában leírt módon katalitikusán hidrogénezve 16 mg cim szerinti terméket kapunk.

Infravörös spektrum (KBr) cm'¹: 3250,

1750,1680. *

18. példa (1 R,5R,6S)-2-[(3S,5S>5-Karbamoil-l (N<p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoiiypu^,rolidin-3-il-tio]-6-[l (R)-hidroxi-etilJ-l -metil-Karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása

264 mg (lR,5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzü-észtert és 311 mg (2S,4S)-2-karbamoil-4-merkapto-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetiinidoil]-pirrolidint az 1. példában leírtak szerint kezelve 839 mg cím szerinti terméket kapunk, nyers formában. A nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel a 19. példa szerint.

19. példa (1 R,5R,6S>2-[(3S,5S)-1 -Acetimidoil-5-karbamoiI-pirrolidin-3-il-tio]-6-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-l -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

839 mg 18. példa szerint előállított nyersterméket a 2. példában leírtak szerint kezelünk. 67 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, D₂O) δ ppm 1,00 (3H, dublett, J=6,0Hz), 1,09 (3H, dublett, J=6,0Hz), 2,06, 2,17 (együtt 3H, mind szingulett), 1,97-2,25 (1H, multiplett), 2,58-2,86 (2H,

-121 multiplett), 3,06-3,22 (1H, multiplett), 3,24—2,40 (2H, multiplett), 3,77-3,94 (211, multiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) v cm'¹: 1755. 1690, 1590.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) Xmax nm: 298.

20. példa (5R,6S)-6-[ 1 (R)-Hidroxi-etil]-l ,1 -dimetil-2-[(3S> -l-(p-nitro-benzil-oxj-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-ero-3-karbonsav-p-nitro-benziI-észter előállítása g (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l ,l-dimetil-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 840 mg 3(S)-inerkapto-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint az 1. példában leírtak szerint reagáitatva és kezelve 390 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3) δ ppm: 1,08 (3H, dublett, J=5Hz), 1,28 (311, szingulett), 1,33 (311, dublett, J=4Hz), 1,7-2,6 (3H, multiplett), 3,0-4,5 (8H, multiplett), 5,15 (2H, szingulett), 5,20, 5,40 (2H, AB-kvadruplett, J=4Hz), 7,47 8,12 (2H. AB-vadruplett, J=9Hz), 7,59, 8,12 (2H, AB-kvadruplett, J=9Hz).

21. példa (5 R,6S)-6-( 1 (R)-Hidroxi -etil] -1,1 -dimetil-2 -[(3S)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

300 mg 20. példa szerint előállított terméket a 2. példában leírtak szerint kezelve 49 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (400 MHz, D₂O) δ ppm: 0,93 (3H, szingulett), 1,09 (3H, dublett, J=6,3 Hz), 1,14 (3H, szingulett), 1,82-1,88 (1H, multiplett), 2,03 (1H, szingulett), 2,16-2,26 (2H, multiplett), 3,13 (1H, kettős dublett, J=12,7 és 3,9 Hz), 3,19-3,24 (1H, multiplett), 3,27 (1H, kettős dublett, J=5,9 és 2,9 Hz), 3,32-3,39 (2H, multiplett), 3,68 (1H, dublett, J=2,4 Hz), 3,88-3,95 (1H, multiplett), 4,03—4,09 (1H, multiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) cm’¹: 3300, 1765, 1600.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) λ_ηι3γ nm(e): 279 (5750).

22. példa (5R,6S)-2-[(3S)-l-Acetimidóil-pirroIidin-3-il-tio]-6-[ 1 (R)-hidroxi-e til] -1,1 -dimetil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

190 mg (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l ,1-dimetil-2-[(3S)-pirroljdm-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsavat — melyet a 21. példa szerint állítottunk elő — és 560 mg etil-acetimidát-hidrogén-kloridot a 9. példában leírt módon reagáitatva 120 mg cím szerinti terméket kaptunk.

Magmágnescs rezonancia spektrum (90 MHz, D₂O) δ ppm: 0,92 (3H, szingulett), L,09 (3H, dublett, J= =6,0Hz), 1,13 (311, szingulett), 2,06 (3H, szingulett), 1.56-2,58 (2H, multiplett), 3,06-4,25 (8H, multiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) cm'’: 3350, 3250,1755,1670, 1630, 1600.

Ultraibolya abszorpciós spektrum (H₂O) X^.„ nm(e): 280 (5250).

23. példa (lR,6R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-2-(2-metoxl-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio> 1-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása (a) 1,0 g (lR,5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 2,0 g 1,3-bisz(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-2· -merkapto-propánt az 1. példában leírtak szerint reagáitatva 1,7 g (lR,5R,6S)-l-metil-2-[l ,3-bisz(p-nitro-benzB-oxi-karbonil-amino)-propán-2-il-tio]-6-ll(R)-hidroxi-etil]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert kapunk.

Magmágnescs rezonancia spektrum (CDG₃) δ ppm: 1,3 (6H, dublett), 2,9-3,8 (7H, multiplett), 5,1 (4H, szingulett), 5,1, 5,4 (2H, AB-kvadruplett, J=13Hz), 7,4, 8,1 (4H, A₂B₂, J=9Hz), 7,5,8,1 (4H, A₂ B₂, J=9Hz).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) v cm'¹:3400,1770, 1705.

(b) 0,8 g (a) lépés szerint előállított terméket 80 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 80 ml foszfát-puffer-oldatot (pH 6,0) és 0,45 g szénhordozós platína-oxid-katalizátort adunk. Az elegyet hidrogénatmoszférában 2,5 órán át keverjük. Ezután a katalizátort leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson, 20 ^cC alatti hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázist leszűrjük, az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából. A szűrlet pH-ját jeges hűtés közben vizes nátrium-hidroxi-oldattal 8,5-re állítjuk.

1,7 g etil-metoxi-acetimidát-hidrogén-klorid hozzáadása után a pH-t ismét 8,5-re állítjuk. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd a pH-t híg sósavoldattal 7,0-re állítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson 20 °C alatti hőmérsékleten közel 70 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrátumot Diaion CHP-20-P töltetű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 10%os vizes acetonoldattal végezzük. Az eluátumot liofilizálva 0,1 g cím szerinti terméket kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) f cm'¹:3350,1755,1660,1580.

24. példa (1 R,5R,6S)-1 -Metil-2-[(3S)-l -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-6-[ I (RXtrimetil•szilil-oxi)jetil]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása

746 mg (3S,4R>4-[l(R>{(3S>l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio Ϊ -karbonil-etil]-l -(p-nitro-benzil-oxi-oxalil)-3-[l(R)4trimetil-szilil-oxi)-etil]-2-azetidinon 50 ml toluollal készült oldatához 980 μΐ trietil-foszfitot és 10 mg hidrokinont adunk, és az elegyet egy napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szílikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 1:2 térfo13

-131 gatarányú ciklohexán-etil-acetát eleggyel végezzük. 415 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC1₃) δ ppM: 0,10 (9H, szingulett), 1,25 (6H, dublett, J=6 Hz), 1,7-2,4 (2H, multiplett), 3,1-^1,4 (9H, multiplett), 5,11 (IH, dublett, J=14Hz), 5,15 (2H, szingulett), 5,24 (IH, dublett, J=14 Hz), 7,43 (2H, dublett, J=9Hz), 7,57 (2H, dublett, J=9Hz), 8,14 (2H, dublett, J=9Hz).

Infravörös abszorpciós spektrum (CHG₃) v cm ¹:1765, 1700.

25. példa (lR,5R,6S)-l-Metil-2-[(3S)-l{N-(p-nitro-benzU-oxi-karbonil)-acetimidoil}-pÍTrolidin-3-il-tio]-6-[ 1 (R)-(trimetil-szilil-oxi)-etil]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása

550 mg (3S,4R)-4-[l(R)- (3S)-l-(N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-tio -karbonil-etil]-3-[l(R)-(trimetil-szilil-oxi)-etil]-2-azetidiont a 24. példában leírtak szerint reagáltatva és kezelve 204 mg cím szerinti terméket kapunk. '

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3) δ ppm: 0,12 (9H, szingulett), 1,26 (6H, dublett, J=7 Hz), 1,7-2,6 (2H, multiplett), 2,28 (3H, szingulett), 3,0-4,4 (9H, multiplett), 5,13 (IH, dublett, J=14 Hz), 5,15 (2H, szingulett), 5,27 (IH, dublett, J=14 Hz), 7,48 (2H, dublett, J=9 Hz), 7,58 (2H, dublett, J=9 Hz), 8,15 (4H, dublett, J=9 Hz).

26. példa (lR,5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-l-metil-2-[(3S)-1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsa-v-p-nitro-benzil-észter előállítása

279 mg 25. példa szerint előállított terméket 3 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz 65 mg kálium-fluorid 1 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd 130 μΐ ecetsavat, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd az elegyet vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot rövid oszlopon szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 237 mg cím szerinti terméket kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,30 (3H, dublett, J=6Hz), 1,38 (3H, dublett. J=6 HZ), 1,6-2,5 (2H, multiplett), 3,1-4,4 (10H, multiplett), 5,17 (IH, dublett, J=15Hz), 5,20 (2H, szingulett), 5,52 (IH, dublett, J=15 Hz), 7,47 (2H, dublett, J=9Hz), 7,62 (2H, dublett, J=9Hz), 8,20 (4H, dublett, J=9Hz).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) cm’¹: 3400,1770,1705.

27. példa (ÍR,5 R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-ii-tio)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

0,8 g (1 R,5R,6S)-1 -metil-2-[1,3-bisz(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amÍno)-propán-2-il-tÍo]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert 80 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 80 ml foszfát-puffer-oldatot (pH 6,0) és 0,45 g szénhordozós platina-oxid-katalizátort adunk. Az elegyet hidrogénáramban 2,5 órán keresztül keveijük. Ezután a katalizátort leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson, 20 °C alatti hőmérsékleten ledesztilláljuk.

A maradékot etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázisból szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan anyagokat. A szűrletet jéggel lehűtjük, és pH-ját vizes nátrium-hidroxi-oldattal 8,5-re állítjuk. Ezután hozzáadunk 1,7 g etil-formidát-hidrogén-kloridot, és az elegy pH-ját ismét 8,5-re állítjuk. Az elegyet 20 percen keresztül keverjük, majd pH-ját híg sósavoldattal 7,0-re állítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson 20 °C alatti hőmérsékleten bepárolva kb. 70 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrátumot Diaion CHP-20P töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 10 térfogat%-os vizes acetonoldattal végezzük. Az eluátumot liofilizálva 0,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) v _ax cm'¹: 3400,1765,1670,1600.

28. példa (lR,5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-2-(2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-tio)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

A 27. példában leírtak szerint eljárva, 1,7 g acetimidát-hidrogén-kloridot használva az 1,7 g formimidát helyett, 0,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) v . cm’¹:3400, 1765,1660, 1590.

29. példa

Nátriumul R,5 R,6S)-2-[(3S,5 S)-l-acetimidoil-5-karbamoil-plrrolidín-3-iI-tio]-6-[l(R)-hidroxi•etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karboxilát előállítása

A 19. példa szerint előállított (lR,5R,6S)-2-[(3S,5S)-l-acetimidoil-5-karbamoil-pirrolidin-3-il-tio]-6-[l(R)-hidroxi-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsavat 1 ml vízben oldjuk, és 1 ekvivalens 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük.

Az oldatot liofilizálva 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában

Magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, DjO) δ ppm: 1,00 (3H, dublett, J=6,0Hz), 1,09 (3H, dublett, J=6,0Hz), 2,06, 2,17 (együtt 3H, mindegyik szingulett), 1,97-2,25 (IH, multiplett), 2,5814

-141

-2,86 (2Η, multiplett), 3,06-3,22 (IH, multiplett), 3,24-3,40 (2H, multiplett), 3,77-3,94 (2H, multiplett), 3,94-3,96 (2H, multiplett).

30. példa (1 R,5R,6S)-2-[(3S,5S)-5-KarbamoÍl-l -forrni midoil-pirrolidin-3-il-tio]-6-[ l(R)-hidroxi-etil]-l -metil-karba pen-2-em-3-karbonsav előállítása

A 2. példa szerinti katalitikus hidrogénezést ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 297 mg 2-f(3S,5S)-5-karbamoil-l-[N-p-nitro-benzil-oxi-karbonilh -formimidoilj-pirrolidin-3-il-tio') -6-[l(R)-hidroxi-etilj-I-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert és 597 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort használunk.

mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, D₂) 5 ppm: 1,00 (3H, dublett, J=6,9Hz), 1,09 (3H, dublett, J=6,2 Hz), 2,02—2,16 (IH, multiplett), 2,65-2,80 (IH, multiplett), 3,07-3,12 (IH, multiplett), 3,27 (IH, kettős dublett, J=2,5 Hz, 5,5Hz), 3,34-3,64 (111, multiplett), 3,68-3,93 (2H, multiplett), 4,00-4,12 (2H, multiplett), 4,49—4,66 (IH, multiplett) 7,81 és 7,91 (1 H, mindegyik szingulett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) n cm'¹:3360, 1749, 1703,1588.

31. példa (1 R,5R,6S)-2-[(3S,5S)-Karbamoil-l -propioimidoil-pirrolidin-3-iI-tio]-6-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

A 2. példában ismertetett katalitikus hídrogénezési eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 227 mg 2-{(3S,5S)-5-karbamoil-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-propioimidoil]-pirrolidin-3-il-tioJ -6-[l (R)-hidroxi-etil]-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-csztert cs 454 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort használunk.

mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, D₂O) δ ppm: 0,99-1,1 (9H, multiplett), 2,09-2,22 (IH, multiplett). 2.32,2,43 és 3,45 (2H, mind kvartett, J=7,3Hz), 2,62-2,84 (IH, multiplett), 2,62—2,84 (IH, multiplett), 3,28 (IH, kettős dublett, J»2,5Hz, 5,8Hz), 3,34-3,62 (IH, multiplett), 3,80—4,10 (4H, multiplett), 4,47—4,70 (IH, multiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) μ _ax cm ¹:3360,1754,1687, 1595.

32. példa (1R ,5R,6S)-2-f(3S,5 S)-5-Karbamoil-l-(metoxi-acetimidoiQ-pirrolidin-3-iI-tio]-6-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-r-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav előállítása

A 2. példában ismertetett katalitikus hidrogénezési eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 240 mg 2-|(3S,5S)-5-karbamoil-l-[N-(p-nitro-benzií-oxi-karbomlj-metoxi-acetimidoilj-pirrolidin-B-il-tio^ · -6-( 1 (R J-bidroxi-ctil]-l -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert ég 480 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort használunk.

mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, D₂0) δ ppm: 1,00 (3H, dublett, J=7,3 HZ), 1,09 (3H, dublett, J=6,6 Hz), 2,13-2,24 (IH, multiplett), 2,68-2,83 (IH, multiplett), 3,06—3,20 (IH, multiplett), 3,26-3,29 (IH, multiplett) 3,27 és 3,33 (3H, mindegyik szingulett), 3,82—4,36 (6H, multiplett), 4,54 (IH, multiplett).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) μ.„_3Υ cm'¹: 3380, 1754,1686,1594.

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1 -fi uor-6-(l -hidro xi-etiI)-2-[ 1 N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil}-pirrolidin-3-iI-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitfo-benzil-észter,

2-(l -acet imidoil-pirrolidin-3 -il-tio)-l -fluor-6-(l -hidroxi-etíl)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

2-[5-karbamoil-l-{ N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil 7 -pirrolidin-3-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter,

6-(l-hidroxi-etil)-l ,l-dimetil-2-[l -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter,

6-(l -hidroxi-etil)-1,1 -dimetil-2-(pirrolidin-3-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

2-( 1 -acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio )-6-(1 -hidroxl-etil-1 ,l-dimetil-karbapen-2-em-3-karbonsav,

6-(l-hidroxi-etil)-2-(2-metoxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-S-il-tioj-l-metil-karbapen^-em-S-karbonsav,

5 1 -metil-2-[ 1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pírrolidin-3-il-tio]-6-[ 1 -(trimetil-szilil-oxi>etil]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter, l-metil-2-[l-í N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoilj -pirroliain-3-il-tio]-6-[l -(trimetiJ-3ziiil-oxj)-et1 θ il]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter, és a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói vagy nitro-fenil-(l —4 szénatomos)alkil-észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

12. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás 15 (5R)-2-[(3R)-í-acetimidoil-pirrolidin-3-il-tio]-6(S)-[ 1 (R)-hidroxi -etil ] -1 -(R)-met il-karbapen-2-e m-3-karbonsav, (5R)-6(S)-[l(R)-hidroxi-etil]-l(R)-metil-2-[(3S)-pirrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav, (5R)-2-[(3S)-5(S)-karbamoil-pirrolidín-3-il-tio]20 -6(S)-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-l (R)-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav, és a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói vagy nitro-fenil-(l—4 szénatomos)alkil-észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy a __e megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

1. Eljárás az (1) általános képletű karbapenemszármazékok — a képletben '

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, haloégnatonr, 1 —4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R¹ és R² egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt,

R³ jelentése adott esetben karbamoilcsoporttal és/vagy nitrogénatomján nitro-fenil-(l—4 szénatomosjalkoxi-karbonil-csoporttal vagy R^S-C(=NR⁶)általános képletű csoporttal szubsztituált pirrolidinilcsoport, ahol

R^s jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (1—4 szénatomos)alkoxi-(l —4 szénatomosjalkilesoport, és

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy nitro-fenil-(l—4 szénatomosjalkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben 2-es helyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1—4 szénatomos)alkoxi-(l—4 szénatomos)alkilcsoporttal szubsztituált 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil-csoport,

R⁴ jelentése adott esetben tri(l—4 szénatomos)alkil-szilil- vagy nitro-fcnil(l~4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal védett hidroxi-(l—4 szénatomos)alkil-csoport — és bázissal képzett gyógyászatilag elfogadható sóik vagy nitro-fenil-(l —4 szénatomosjalkil-észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

R’³, R²³, R⁴³ jelentése az R¹, R², illetve R⁴ jelentésére megadott bármely csoport, és

R²⁰ jelentése karboxilcsoport vagy — előnyösen p-nitro-benzil-csoporttal védett karboxilcsoport — egy (11a) általános képletű vegyülettel - a képletben

R²¹ jelentése alkánszulfonil-, aril-szulfonil-, dialkil-foszforil- vagy diaril-foszforil-csoport — vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, a kapott (111) általános képletű vegyületet — a képletben

R^ía, R²³, R^4a, R²⁰ és R²¹ jelentése a fent megadott - egy (Illa) általános képletű vegyülettel — a képletben

R³³ jelentése egy R³ jelentésére megadott csoport, a elvben a reakcióképes cső portok bármelyike védett lehet - reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R . R²⁸, R³⁸, R⁴³ és R¹⁰ jelentése a fent megadott - bármely védőcsoportját adott/kívánt esetben eltávolítjuk, vagy (b) az (1) általános képletű vegyületek szőkébb

-151 csoportját képező (la) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R* R² és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott, és R^í2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (1—4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, egy (111) általános képletű vegyületet - a képletben R , R^2a, R⁴³, R²⁰ ésR²* jelentése afent megadott - egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R^{2 2} és R^{2 3} jelentése nitrogén-védőcsoport reagáltatunk, a kapott (VI) általános képletű vegyületből - a képletben R^{1 a} , R^ia, R⁴³, R²⁰ R²², R²³ jelentése a fent megadott - az R²² és R²³ védőcsoportokat eltávolítjuk, és a kapott vegyületet egy (Via) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹² jelentése a fent megadott és R²⁴ jelentése alkil- vagy aralkilcsoport — reagáltatjuk, és a kapott (XIV) általános képletű vegyületet — a képletben R¹³,.R²³> R⁴³, R^rt R²⁰ jelentése a fent megadott — bármely védőcsoportját adott/kívánt esetben eltávolítjuk, vagy (c) egy (Xll) általános képletű vegyületet - a képletben R ,R^ía , R³³, R⁴³ és R^{2 0} jelentése a fent megadott - egy (Xlla) általános képletű vegyülettel — a képletben R²⁷ jelentése alkoxicsoport, az aril-részben adott esetben szubsztituált (6—10 szénatomos)aril-alkoxi-csoport, di(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoport, vagy az aril-részben adott esetben szubsztituált di(6-10 szénatomos)aril-amino-csoport — reagáltatunk, a kapott (Xlll) általános képletű vegyületet - a képletben R^ia. R²³, R³a, R⁴ , R²⁰ és R²⁷ jelentése a fent megadott - ciídizáljuk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R , R² R³³, R⁴³ és R²⁰ jelentése a fent megadott — bármely védőcsoportját adott/kívánt esetben eltávolítjuk, ά kívánt esetben (i) egy kapott (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

R³ jelentése nitrogénatomján szubsztituálatlan pirrolidinilcsoport, egy (XV) általános képletű vegyülettel - a képletben R^s és R⁶ jelentése a fent megadott és R³¹ jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport reagáltatunk, és/vagy (ii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek,előállítására, amelyek képletében az R³ 3-pirrolidinil-csoportot jelent, amely adott esetben az 1. igénypont tárgyi körében megadott módon lehet szubsztituálva, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használj uk.

3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ jelentése (c) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R¹² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szén^tomos)alkoxi-(l—4 szénatomos)alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése metil-, etil- vagy metoxiesoport, vagy fluor-, klór- vagy brómatom,

R² jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy metil- vagy etilcsoport,

R³ jelentése szénatomján karbamoilcsoporttal és/vagy nitrogénatomján (a) általános képletű csoporttal — a képletben R® és R® jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy nitrofenil-(l —4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált pirrolidinilcsoport, vagy adott esetben 1—3 szénatomos alkilvagy (1-3 szénatomos)alkoxi-(l-3 szénatomos)alkilcsoporttalszubsztituált 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil-csoport,

R⁴ jelentése α-helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált etilcsoport vagy izopropilcsoport, és a fenti (I) általános képletű vegyületek nátrium- és káliumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

5. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R¹ jelentése metil-, vagy etilcsoport, vagy fluor-, klór- vagy brómatom,

R² jelentése hidrogénatom, metilcsoport, flüorvagy klóratom,

R³ jelentése 3-pirrolidinil-csoport, amely adott esetben mono- vagy diszubsztituálva van a gyűrű szénatomján egy karbamoilcsoporttal, nitrogénatomján egy formimidoil-, acetimidoil-, propionimidoilvagy α-metoxi-acetimidoil-csoporttal, vagy

2-helyzetben hidrogénatomot, metil-, etil-, izopropil- vagy metoxl-metil-csoportot tartalmazó 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il-csoport, és

R⁴ jelentése a-hidroxi-etil-csoport, azzal’ jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése a-hidroxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet használjuk.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (5R,6R)- vagy (5R,6S)-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő konfigurációjú kiindulási vegyületeket használjuk.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek 1-helyzetben lévő szubsztituense (R)-konfigurációban van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő konfigurációjú kiindulási vegyületeket használjuk.

9. A 8. igénypont szerinti eljárás az 1-helyzetben metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

10. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az R⁴ helyén [l(R)-hidroxi-etil]-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

11. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás

2-(5-karbamoiJ-pirrolidin-3-il-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav,

2-(l-acetimidoil-5-karbamoil-pirrolidin-3-il-tio)-6-(1 -hdiroxi-etil)-l -metil-karbapen-2-em-3-karbonsav,

6-(hidroxi-etil)-l-metil-2-[l í N-(p-nitro-benzil-oxl-karbonil)-acetimidoií) -pirrolialn-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nifro-benzil-észter,

2-(l -acetimidoil-pirrolidin-3-il-tÍo)-6-(l -hidroxi-et16

-161

196.800

ÍI)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav,

6-(1 -hidroxi-etil)·! -metil-2-[ 1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pÍrrolidin-3-il-tio]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter,

6-( 1 -hidro xi-etil)-1 -metil-2-(pirrolidin-3-il-tio)-karbapen-2-em-3-karbonsav,

2-f5-karbamoil-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-6-(l-hidroxi-etil)-l-metil-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter,

6-(l-hidroxi-etil)-l-metoxi-2-[1 (p-nitro-benzil-o xi•karbonil)-pirrolidin-3-il-tío]-karbapen-2-em-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter,

6-(l -hidro xi-etil)-1 -metoxi-2 -(pirrolidin-3-il-tio)•karbapen-2-em-3-karbonsav,

6-(l -hid r oxi-eit 1)-1 -metoxi-2-[ 1 -£ N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoiíy -pirrolidm-3-il-tio]- karbapen-2-ero-3-karbonsav-p-mtro-benzil-észter,

2-(l -acctimidoil-pirrolidin-3-il-tio )-6-(1 -hidro xi-etil)-l-metoxi-karbapen-2-em-3-karbonsav,

2*' 13. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet — a képletben R¹, R¹, R³ és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott —, vagy annak or, valamely gyógyászatilag elfogadható sóját vagy nltro-fenil-(l-4 szénatomos)alki]-észterét a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménynyé alakítjuk.