CH660736A5

CH660736A5 - Carbapenemderivate.

Info

Publication number: CH660736A5
Application number: CH5363/83A
Authority: CH
Inventors: Ching Pong Dr Mak; Hans Dr Fliri
Original assignee: Sanraku Inc
Priority date: 1983-10-03
Filing date: 1983-10-03
Publication date: 1987-06-15
Also published as: JPH0670059B2; IT8448934A1; IL73127A0; JPH04364183A; GR80515B; SE8404906L; ES8706680A1; DK470684A; FR2552763B1; ZA847781B; AT386204B; CH662117A5; BE900718A; CA1241656A; ES536443A0; JPH0564153B2; PT79293B; HUT36478A; IT1199203B; KR850002983A

Description

Die Erfindung betrifft neue Carbapenemderivate der Formel

I.

F I

CH,—C

3 L L

V

V/5

lì s R2

J.1—COOR,

worin Rj für Wasserstoff, ein anorganisches oder organisches

660 736

Kation oder eine Schutzgruppe, z. B. eine abspaltbare Estergruppe, steht, R2 für Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alki-nyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Heterocyclyl-, z. B. Hetero-aryl-oderHeterocyclylalkyl-, z. B. Heteroaralkyl-Gruppe steht, wobei die vorgenannten Gruppen durch Chlor, Brom, Fluor, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, Sulfamoyl-, Guanidino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können und wobei in einem Heterocyclus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten sind, oder R2 für eine Gruppe der Formeln

?6 ?7

■N - C = N - Rg

II

vrR7

-(CIVn - C = N - R8

IIa

„N

/R6

oder

IIb

-tCH2)n-N=C 7

6

7

wobei m für 2 oder 3 steht, n für 1,2 oder 3 steht und R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten und wobei R6 mit R8 oder R7 mit einer der CH2-Gruppen sowie in der Formel II auch R7 mit R8 und in der Formel IIa auch R6 mit R7 zu einem Ring verknüpft sein können, steht, mit der Massgabe, dass diese Ringe gegebenenfalls durch Alkyl-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Dialkylaminogruppen ein-oder mehrfach substituiert sein können, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht und R5 für eine niedere Alkylgruppe steht und eventuell vorhandene Hydroxyl-, Amino-, Amidino- oder Carboxylgruppen durch Schutzgruppen geschützt sein können. Die geschützten Aminogruppen können Acylaminogruppen sein, und die geschützten Carboxylgruppen können Alkoxycarbonylgruppen sein.

Insbesondere betrifft die Erfindung neue Carbapenemderivate der Formel

F •

l

CH,—C

3 1 I

Rr, .!-

R. Rç V5 I

-i irs-R2

_N

-COOR,

Das Verfahren nach Patentanspruch 7 kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder in Acetonitril, vorzugsweise bei tiefer Temperatur, z. B. bei 0 °C, 5 durchgeführt werden. Aus dem Reaktionsgemisch können die Verbindungen der Formel Ib nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.

Das Verfahren nach Patentanspruch 9 kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden, beispielsweise mit einem Dialkyl-lo aminoschwefeltrifluorid wie Diäthylaminoschwefeltrifluorid.

Das Verfahren nach Patentanspruch 10 kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden.

Die Alkylgruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere niedere Alkylgruppen 15 mit 1 bis 4, vorzugsweise mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Die Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere niedere Alkenyl-bzw. Alkinylgruppen mit 2 bis 4, vorzugsweise mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Eine Cycloalkylgruppe kann vorzugsweise 20 aus 3 bis 6 Ringgliedern bestehen. Als Schutzgruppen können die allgemein bekannten Schutzgruppen eingesetzt werden, z. B. die 4-Nitrobenzylgruppe.

Verwendet man in den erfindungsgemässen Verfahren einheitliche Isomere als Ausgangsprodukte, so erhält man als 25 Endprodukte ebenfalls einheitliche Isomere der Formel I; werden als Ausgangsprodukte Razemate eingesetzt, so fallen die Endprodukte ebenfalls als Razemate an, d. h. dass die Konfiguration bei diesen Verfahren unverändert bleibt. Eventuell erhaltene Razemate können nach an sich bekannten Methoden, z. B. 30 durch fraktionierte Fällung, in ihre Isomeren aufgetrennt werden.

Zusätzlich besteht, wenn R3 nicht Methyl bedeutet, ein weiteres Asymmetriezentrum, das bei dem Verfahren nach Patentanspruch 7 ebenfalls nicht beeinflusst wird. Im Verfahren 35 nach Patentanspruch 9 tritt jedoch an diesem Asymmetriezentrum Inversion auf, d. h. ausgehend von einer 6aR-Ausgangsverbindung erhält man nach diesem Verfahren eine 6aS-Endverbin-dung der Formel I bzw. aus einer 6aS-Ausgangsverbindung eine 6aR-End Verbindung.

40 Die Ausgangsverbindungen der Formel

Ia,

F R. Rq I X/ 5 CH,—C

lila.

3 [ R

45

V

10 j .coor;

worin Rj, R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, R2 für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe steht, wobei die vorgenannten Gruppen durch Amino-, Mono- oder Diniederalkylamino-, niedere Acylamino-, Carboxyl-, niedere Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können, oder R2 für eine Gruppe der Formel

-(CH2)p-R9

worin R3, R4 und R5 obige Bedeutung haben, Ri für eine Schutzgruppe, z. B. eine abspaltbare Estergruppe, steht und Ri0fürein von Hydroxyl verschiedene Abgangsgruppe steht, sind neu und 50 können durch Umsetzung einer neuen Verbindung der Formel

55

Ile,

OH I

CH.-C—

3 I I

Illb,

:x:i

1

_N_

OH "COOR?

worin p für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht und R9 für Phenyl oder einen 5- oder 6gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Heterocyclus, der O, S und/oder N ein- oder mehrfach als Heteroatome enthält, steht, oder R| für eine Gruppe der Formel II, IIa oder IIb, die obige Bedeutung besitzen, steht und eventuell vorhandene Hydroxyl-, Amino-, Amidino- und Carboxylgruppen durch Schutzgruppen geschützt sein können.

Die erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie bevorzugte Ausführungsformen dieser Verfahren sind in den Patentansprüchen 7 bis 16 definiert.

worin R3, R4, R5 und R{ obige Bedeutung haben, mit einer die von Hydroxyl verschiedene Abgangsgruppe enthaltenden Ver-60 bindung erhalten werden. Als von Hydroxyl verschiedene Abgangsgruppen sind die für diesen Zweck bekannten Gruppen geeignet, beispielsweise solche, die durch Reaktion der Hydroxylgruppe mit einem Phosphorsäureesterchlorid, z.B. mit Phos-phorsäurediphenylesterchlorid, oder mit einer Sulfonsäure, z. B. 65 mit p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, oder mit einem Halogen entstehen.

Die neuen Verbindungen der Formel Illb können in den beiden tautomeren Formen der Formel

660 736

F V/5

CH3-Ç_. OH —

R, i N LI—COOR,

3 ti 1

0

F R4 rs

I V./

. CH.-C 0

3 1 I 1 | t

— R, J N —COOR,

3ti 1

0

vorliegen.

Die Verbindungen der Formel Id können analog dem Verfahren nach Patentanspruch 7 aus neuen Verbindungen der Formel

OH i ch3-c

Ba Rc

K/ 5

-OH

nie, io

R- J N Ü—COOR?

3 ff 1

worin R}, R3, R4undR5obige Bedeutung haben, erhalten werden.

Die neuen Verbindungen der Formel Illb und IIIc können nach folgenden Formelschemata erhalten werden:

Reaktionsschema 1

'4.

—\

CH- C \

« 2 |^s—/

/fN

OH

CH,—C

3 I I I

R3

°

CH, C^ \

2 I S /

OH CH,_i

/fN

,— CH.-CO-Si

U" « X

V 1 0 /IK

OH I

CH,—C

3 I j i

! N

-CHj.COOH

3// 1

° /JS

T '

OH I

CH3_<f— j Ì

V~l.

° /_fN

OH 1 CH,—C CH,-COOCH,CcH,

3 I | I 2

R3 ! NH 0/

CH2.COO.CH2.CgH5

■*2~6"5

-CH2-COOCH2CgH5

F I

CH,— Ç

ri i

R, .! NH

3 #

o'

F R.

i M

CH,— C C —'COOCH,CfiH,

3 | t I J, 2 6 5

»3 "■

F

CHrï

<f

I l .NH R5

ra I 4

C COOH

I

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH.-C 3 i i

c -co-ch.-coor:

I i l i 2 i r3 nh r5

r\'

F v N,

1 14 u2

ch -c c -co-c- coor;

3 I I I 1

r, ,j nh r_

'/ 5

o'

F .R. P., I 4/ 5 CH,—C OH

i I 1 II

R I M I I T

3 n—N coor;

o 1

11L ir

Reaktionsschema 2

ch,

2 q (

COO.CH2CgH5

f c ch ch, — ç

3 | i | I^Hj

R, ' N ! —COO.CH-C-.Hj.

3 # 2 6 5

0

ch

-è

CH,

3 L ! i_l

•^CH,

//

-C00.CH2CgH5

f I

CH3 f i [—0AC /CH3

R3 J —N—Ç=C^h,

C00.CH2CgH5

F I

CH3—Ç —

Ü3 LA

V

-oac

CH3_c.

K,

f I

ch,- c

•3 I I R L

V

ra

^ |4

c — cos-c (ch,) ,

I 3 3

H R

c cooh

.nh

I

weiter wie Reaktionsschema 1

Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel V zu den neuen Verbindungen der Formel Illb wird erfindungsgemäss in 65 einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, unter Zusatz eines Übergangsmetallkatalysators, z. B. Rhodiumacetat oder Kupferacetylacetonat, durchgeführt.

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Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht bereits beschrieben ist, sind diese bekannt oder können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu bekannten Verfahren oder wie in den Beispielen beschrieben, erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Stämme, z. B. von Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloa-cae, Enterobacter agglomerans, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus aronson, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens und Salmonella typhimurium zeigen lässt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von ca. 0,001 bis 50 jtg/ml bzw. ab einer Dosis von ca. 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt.

Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden. Die Verbindungen besitzen eine interessante Hemmwirkung gegen ß-Lacta-masen in Konzentrationen zwischen 0,1 und 10 |xg/ml. Die Enzymaktivität der ß-Laktamasepräparationen aus grampositiven und gramnegativen B akterien wird mit dem chromogenen Substrat Nitrocefin (Lit. : C.H. O'Callaghan et. al., Novel Method for detection of ß-lactamases by using a chromogenic Cephalosporin substrate; Antimicrobioal Agents and Chemothe-rapy, Vol. 1, No. 4,283-288/1972) überprüft. Die Hemmung der ß-Laktamase wird unter Verwendung desselben Substrats in 0,1 M Phosphatpuffer (pH = 7,0) gemessen. Die Enzyme werden entweder mit den Inhibitoren in den entsprechenden Konzentrationen bei 25 °C vorinkubiert, oder es werden die Inhibitoren und das Substrat (Nitrocefin) gleichzeitig zugesetzt und die Hemmung der Hydrolyse des Substrats durch die Inhibitoren im Vergleich zur nichtinhibierten Hydrolyse gemessen. Die Aktivitätwird entweder in % Hemmung oder als IC50 (= Inhibitorkonzentration, die das Enzym zu 50% hemmt) ausgedrückt. Diese Hemmwirkung zeigt sich auch in einem ausgeprägten Synergismus mit anderen ß-Lactamantibiotika bei ß-Lactamase produzierenden Bakterien. Die Verbindungen sind stabil gegen ß-Lacta-masen.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszuberei-tungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 100 bis 500 mg pro Applikation.

Für die Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellender Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 1 bis 6 g. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise wie die für diesen Verwendungszweck bekannten Präparate, z. B. Cefotaxim, angewendet werden. Die geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung wird dabei von einigen Faktoren abhängen, z.B. von ihrer relativen Wirksamkeit. Beispielsweise wurde festgestellt, dass die bevorzugte Verbindung dieser Erfindung, die (5RS,6RS)-3-(2-Aminoäthyl-thio)-l-aza-6-[l(RS)-fluoräthyl]-4-methyl-7-oxobicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure, eine kurative Dosis von 4 mg/kg im Modell der septikämischen Streptococcusinfektion im Vergleich zur kurativen Dosis von 5 mg/kg für Cefotaxim besitzen. Es ist daher angezeigt, dass diese Verbindungen in ähnlicher oder geringerer Dosierung als die normalerweise für Cefotaxim verwendete eingesetzt werden.

5 Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Salze verwendet werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen.

Die Verbindungen der Formel I können oral, topical, intrave-io nös oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., vermischt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in 15 Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.

Im nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celciusgraden.

20

Beispiel: (5RS,6RS)-3-(2-Aminoäthylthio)-l-aza-6-[l(RS)-fluoräthyl]-4-methyl-7-oxobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbon-säure

25 Zu einer eiskalten Lösung von 130 mg (5RS ,6RS)-l-Aza-3,7-dioxo-6-[l(RS)-fluoräthyl]-4-methylbicyclo[3.2.0]heptan-2-car-bonsäure-4-Nitrobenzylester in 20 ml Dichlormethan gibt man 0,13 mlÄthyldiisopropylamin, gefolgt von 146 jil Phosphorsäure-diphenylesterchlorid. Nach 15 min bei 0° gibt man erneut 0,13 ml 30 Äthyldiisopropylaminzu, gefolgt von 90 mg 4-Nitrobenzyloxy-carbonylcysteamin in 5 ml Dichlormethan. Es wird 1 h bei 0° gerührt und das Reaktionsgemisch anschliessend zwischen Essigester und gesättigter wässriger Kochsalzlösung verteilt. Die organische Schicht wird nach Trocknung über Magnesiumsulfat 35 zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Äther (10/1) chromatogra-phiert. Man erhält den (5RS,6RS)-l-Aza-6-fl(RS)-fluoräthyl]-4-methyl-3-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminoäthylthio]-7-oxo-bicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-4-Nitrobenzylester.

NMR (CDC13): 1,18-1,40 (m, 4,5); 1,50-1,66 (m, 1,5); 2,69-3,60 (m, 6); 4,06 (dd, 1, J=9,2,5 Hz); 4,48-4,80 (m, 0,5); 5,00-5,40 (m, 4,5); 7,53 (d, 2, J=9 Hz); 7,56 (d, 2, J=9 Hz); 8,25 (d, 2, J=9 Hz); 8,28 (d, 2, J=9 Hz).

Eine Suspension von 0,1g (5RS,6RS)-l-Aza-6-]l(RS)-fluor-45äthyl]-4-methyl-3-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)ammoäthyl-thio]-7-oxobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-Nitro-benzylester und 0,1 g 10% Pd/C in 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Phosphatpuffer (pH=7) werden bei 20° und 1 bar Wasserstoffdruck eine Stunde hydriert. Nach Filtration vom Katalysator und 50 Waschen des Filtrâtes mit Puffer werden Waschlösung und Filtrat gemeinsam mit Essigester extrahiert und die Wasserphase anschliessend gefriergetrocknet. Das Lyophilisat wird über eine HP-20 Chromatographie gereinigt. Fraktionen mit einer UV-Extinktion bei 300 nm werden vereinigt und lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.

UV (pH 7 Puffer): max = 295 nm.

Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können beispielsmässig folgendermassen erhalten werden:

60 A) (5RS,6RS)-l-Aza-3,7-dioxo-6-[l(RS)-fluoräthyl]-4-methyl-. bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-4-Nitrobenzylester a)2-[(3RS,4RS)-3-[l(RS)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]pro-pansäurebenzylester Zu einer auf-78° gekühlten Lösung von 1,68 ml Diisopropyl-65 amin in 12,5 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man 12,5 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Nach 20 min bei -78° werden 1,32 g (3RS ,4RS)-3-[l-(RS)-Fluoräthyl]-2-oxo-azetidin-4-yl-essigsäurebenzylester zugegeben, nach weiteren

40

20 min 1,87 ml Methyljodid. Das Reaktionsgemisch wird 40 min bei -78° gerührt, dann auf 0° erwärmt. Die Mischung wird mit 0,1 N Salzsäure verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und zur Trockne eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kie-selgel (Dichlormethan/Essigester-50/1) liefert die Titelverbindung.

NMR(CDC13): 1,14-1,34 (m, 4,5); 1,48-1,61 (m, 1,5); 2,53-3,32 (m, 2); 3,57-3,84 (m, 1); 4,48-4,62 (m, 0,5); 5,00-5,20 (m, 2,5); 6,33 (br, 1); 7,34 (br, s, 5).

b)2-[(3RS,4RS)-3-[l(RS)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]pro-pansäure

Eine Mischung von 500 mg 2-[(3RS,4RS)-3-[l(RS)-Fluor-äthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propansäurebenzylester und 50 mg 10% Pd/C in 50 ml Methanol werden bei einem Wasserstoffdruck von 1 bar eine Stunde hydriert. Filtration und Einengen des Filtrâtes zur Trockne liefert die Titelverbindung.

NMR(CDC13): 1,17-1,40 (m, 4,5); 1,53-1,67 (m, 1,5); 2,48-3,36 (m, 2); 3,64-4,00 (m, 1); 5,10-5,36 (m, 0,5); 4,00-4,90 (m, 1,5).

c)4-[(3RS,4RS)-3-[l(RS)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-3-oxopentansäure. 4-Nitrobenzylester

200mg2-[(3RS,4RS)-3-[(l(RS)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propansäure werden in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst, bei -20° mit280 mg Carbonyldiimidazol versetzt und 3 h bei 20° gerührt. Parallel dazu werden 550 mg Malonsäure-4-nitrobenzylester und 200 mg Magnesiumäthylat in 8 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wird die eingangs erhaltene Lösung zur zweiten Lösung zugegeben und über Nacht gerührt. Nun wird in Äther gegossen und mit 1N Salzsäure und Wasser extrahiert. Trocknen der organischen Phase, gefolgt von Säulenchromatographie des Eindampfrückstandes, liefert die Titelverbindung.

NMR(CDC13): 1,10-1,34 (m, 4,5); 1,52-1,63 (m, 1,5); 2,44-3,07 (m, 2); 3,48 (s, 0,5); 3,60 (s, 1,5); 3,67-3,95 (m, 1); 4,46-4,74 (m, 0,5); 5,04-5,34 (m, 2,5); 6,06 (br, 1); 7,52 (d, 2, J=9 Hz); 8,24 (d, 2, J=9Hz).

d)4-[(3RS,4RS)-3-[l(RS)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-2-diazo-3-oxo-pentansäure.4-Nitrobenzylester

Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,16 g 4-[(3RS ,4RS)-3-[l(RS)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-3-oxopentansäure.4-nitrobenzylester und 0,12 g 4-Carboxybenzolsulfonylazid in 8 ml Acetonitril gibt man 0,24 ml Triäthylamin. Nach Entfernung des Kühlbades wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nun wird in 100 ml Essigester gegossen, mit 5% NaHC03-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels liefert die Titelverbindung.

NMR (CDC13): 1,08-1,40 (m, 4,5); 1,53-1,66 (m, 1,5); 2,82-3,20 (m, 1); 3,46-4,04 (m, 2); 4,92 (dm, 1, J=48,5 Hz); 5,38 (s, 2); 5,90-6,20 (br, 1); 7,57 (d, 2, J=9 Hz); 8,30 (d, 2, J=9Hz).

e)(5RS,6RS)-l-Aza-3,7-dioxo-6-[l-(RS)-fluoräthyl]-4-methyl-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure.4-Nitrobenzylester

Eine Suspension von 0,15 g4-[(3RS,4RS)-3-[l(RS)-Fluor-äthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-2-diazo-3-oxopentansäure.4-Nitro-benzylester und 3 mg Rhodiumacetat in 70 ml Benzol werden unter Argon 20 min bei 80° erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält so die Titelverbindung.

NMR(CDC13): 1,17-1,42 (m, 4,5); 1,50-1,62 (m, 1,5); 2,20-2,98 (m, 1); 3,20-3,60 (m, 1); 3,78 (dd, 0,75, J=8,5,2 Hz); 4,28 (dd, 0,25, J=7,5,2 Hz); 4,66-4,94 (m, 1,5); 5,20-5,50 (m, 2,5); 7,57 (d, 2, J=9 Hz); 8,30 (d, 2, J=9 Hz).

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B)2-[(3R,4R)-3-[l(R)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propan-

säure a) 6-trans-l(S)-Hydroxyäthylpenicillansäure.Benzhydrylester Zu einer Lösung von 14 g Diazopenicillansäure. Benzhydryl-ester in 50 ml Dichlormethan gibt man 20 mg Zinkchlorid, kühlt auf-10°, tropft langsam 18 ml frischdestillierten Acetaldehyd zu und rührt dann noch eine Stunde nach. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend einmal mit pH 7 Pufferlösung, einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, auf-78° gekühlt, mit 36 ml Superhydride® versetzt und dann noch 30 min nachgerührt. Das Gemisch wird dann mit Essigester verdünnt, einmal mit pH 7 Puffer, einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und nach Abzug des Lösungsmittels an Kieselgel mit Dichlormethan/Äther (10/1) chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als kristallines Produkt. Fp. = 63-66°.

NMR (CDC13): 1,22 (s, 3); 1,34 (d, 3, J=6,8 Hz); 1,60 (s, 3); 2,00 (br, 1); 3,40 (dd, 1, J=6,3,2 Hz); 4,06-4,38 (m, 1); 4,57 (s, 1); 5,28 (d, 1 J=2 Hz); 6,95 (s, 1); 7,18-7,48 (m, 10).

b) 6-trans-l (R)-Fluoräthylpenicillansäure. Benzhydrylester Zu einer Suspension von 4,33 g Kaliumfluorid in 200 ml trockenem Dichlormethan gibt man bei -78° unter Argon 10 ml Diäthylaminoschwefeltrifluorid. Zu dieser Suspension fügt man nun bei-78° eine gekühlte Lösung (-78°) von 13,5 g 6-trans-l(S)-Hydroxyäthylpenicillansäure.Benzhydrylester. Nach einer Stunde bei -78° wird das Kühlbad entfernt und noch eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch zweimal mit Wasser extrahiert, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Petroläther = 10/3). Man erhält die ölige Titelverbindung.

NMR (CDC13): 1,25 (s, 3); 1,47 (dd, 3, J=23,5,6,3 Hz); 1,62 (s, 3); 3,47 (ddd, 1, J=20,7,7,2,1,8 Hz); 4,59 (s, 1); 5,00 (ddq, 1, J==49,6,7,2,6,3 Hz); 5,36 (d, 1, J=l,8 Hz); 6,97 (s, 1); 7,22-7,25 (m, 10).

c)2-[4-Acetoxy-(3R)-3-[l(R)-fluoräthyl]-2-oxoazetidin-l-yl]3-methyl-2-butensäure. Benzhydrylester Zu einer Lösung von 0,98 g 6-trans-l(R)-Fluoräthylpenicil-lansäure-Benzhydrylester in 30 ml Essigsäure gibt man 2,28 g Quecksilberacetat und rührt eine Stunde bei 100°. Nach dem Erkalten wird filtriert, das Filtrat zur Trockne gebracht und noch dreimal mit Toluol abgezogen. Dann wird der Rückstand in Essigester aufgenommen und erneut von Unlöslichem filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit je 20 ml Wasser extrahiert, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Äther = 30/1). Man erhält die Titelverbindung. Fp.: 102-105°

IR (CHClj): 1770,1720 cm1.

d) 4-Acetoxy-(3R)-3-[l(R)-fluoräthyl]-2-oxoazetidin In eine Lösung von 6,2 g 2-[4-Acetoxy-(3R)-[l(R)-fluor-äthyl]-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methyl-2-butensäure.Benzhydrylester wird bei-78° bis zur bleibenden Blaufärbung Ozon eingeleitet. Mit Stickstoff treibt man dann das überschüssige Ozon aus und gibt dann 1,75 g Dimethylsulfid zu. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen. Das Lösungsmittel wird einrotiert, der Rückstand in 100 ml Methanol aufgenommen und nach Zusatz von 2 Tropfen Triäthylamin 2 Stunden gerührt. Nach erneutem Einengen wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Essigester = 10/3). Man erhält die ölige Titelverbindung.

IR (CHCI3): 3420, 1785,1745 cm1.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

660 736

e)2-[(3R,4R)-3-[l(R)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]monothio-propansäure.S-tert.Butylester Zu einer Lösung von 0,74 ml Diisopropylamin in 50 ml trockenemTetrahydrofurangibtmanbei-78°3,27mlButylli-thiumlösung (1,6 M) in Hexan. Nach 30 min gibt man 0,73 g Monothiopropansäure.S-tert.Butylesterin 10 ml Tetrahydrofuran zu. Die leicht gelbe Lösung wird 30 min bei -78° gerührt, dann werden 1,7 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Pentan digeriert, unter Argon filtriert und erneut eingedampft. Zur verbleibenden gelben Flüssigkeit gibt man 1 ml trockenes Acetonitril und 73 mg 4-Acetoxy-(3R)-3-[l(R)-fluoräthyl]-2-oxoazetidin, gelöst in 1 ml trockenem Acetonitril. Die Lösung wird auf-30° gekühlt und 0,01 mlTrifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester werden zugespritzt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt es noch 20 h bei dieser Temperatur. Es wird dann auf pH 7 Puffer gegossen und mit Essigester extrahiert, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Cyclohexan = 1/1) liefert die Titelverbin-, dung.

5 NMR (CDC13): 1,34 (d, 3, J=7,2Hz); 1,46 (s, 9); 1,50 (dd, 3, J= 17,6,3 Hz) ; 2,66 (dq, 1, J=9,7,2 Hz) ; 2,96 (dddd, 1, J=17, 7,2,1,8,0,5 Hz); 3,73 (dd, 1,3=9,1,8 Hz); 4,94 (ddd, 1, J=52,2, 6,3 7,2 Hz); 6,24 (br, 1).

10 f) 2-[(3R,4R)-3-[(R)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propan-

säure

Eine Mischung von 32 mg 2-[(3R,4R)-[l(R)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]monothiopropansäure.S-tert.-Butylesterund 35 mg Quecksiiber(II)chlorid in 5 ml Wasser und 5 ml Tetrahy-

15 drofuran wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand filtriert. Die wässrige Lösung wird lyophilisiert.

M

Claims

660 736

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Carbapenemderivate der Formel

F I

CH,-C

3 1 I H}-

84^/S

fi S~R2

L!—coor,

worin Rx für Wasserstoff, ein anorganisches oder organisches Kation oder eine Schutzgruppe steht, R2 für Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkyl-cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Heterocy-clyl- oder Heterocyclylalkylgruppe steht, wobei die vorgenannten Gruppen durch Chlor, Brom, Fluor, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, Sulfamoyl-, Guanidino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl-oder Carbamoylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können und wobei in einem Heterocyclus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten sind, oder R2 für eine Gruppe der Formeln

?S ?7 • (CH2) m-N " C = N - Rg

R -N-R_ 6 | 7 "(ch2) - C = N - R,

IX

oder

N/Rß

•(CH2)n-N=C 7

IIa

IIb oder Carbamoylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können, oder R2 für eine Gruppe der Formel

-(CH2)P-R9

Ile,

wobei p für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht und R9 für Phenyl oder einen 5- oder 6gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein- oder mehrfach entsprechend substituierten io Heterocyclus, der O, S und/oder N ein- oder mehrfach als Heteroatome enthält, steht, oder R2 für eine Gruppe der Formeln:

15

?7

-(CH2)m-N - C = N - Rg

-COVn

R,-N-R_ 6 | 7

C = H - 8,

8

II

20

-(CH2)n-N>=c;

8

F I

CH,—C

3 1 I

■ s-r2

-COOR,

oder

IIa

IIb

wobei m für 2 oder 3 steht, n für 1,2 oder 3 steht und R6, R7 und Rs gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten und wobei R6 mit R8 oder R7 mit einer der CH2-Gruppen sowie in der Formel II auch R7 mit R8 und in der Formel IIa auch R6 mit R7 zu einem Ring verknüpft sein können, steht, mit der Massgabe, dass diese Ringe gegebenenfalls durch Alkyl-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Dialkylaminogruppen ein-oder mehrfach substituiert sein können, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht und R5 für eine niedere Alkylgruppe steht und eventuell vorhandene Hydroxyl-, Amino-, Amidino- und Carboxylgrup-pen durch Schutzgruppen geschützt sein können.
2. Carbapenemderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe Rt eine abspaltbare Estergruppe ist.
3. Carbapenemderivate nach Anspruch 1 oder2, dadurch gekennzeichnet, dass die Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppe R2 eine Heteroaryl- bzw. Heteroaralkylgruppe ist.
4. Carbapenemderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die geschützten Aminogruppen Acylaminogruppen sind.
5. Carbapenemderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die geschützten Carboxylgruppen Alkoxycarbonylgruppen sind.
6. Carbapenemderivate nach Anspruch 1 der Formel wobei m für 2 oder 3 steht, n für 1,2 oder 3 steht und R6, R7 und 25 R8 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und wobei R6 mit R8 oder R7 mit einer der CH2-Gruppen sowie in der Formel II auch R7 und R8 und in der Formel IIa auch Re mit R7 zu einem Ring verknüpft sein können, steht, mit der Massgabe, dass diese Ringe gegebe-3o nenfalls durch Alkyl-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Dialkylaminogruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht und Rs für eine niedere Alkylgruppe steht und eventuell vorhandene Hydroxyl-, Amino-, Amidino-und Carboxylgruppen durch Schutzgruppen geschützt sein können.
7. Verfahren zur Herstellung neuer Carbapenemderivate der Formel:

r,

35

40

F I

CH,—C

3 1 I

I

-tili s-r: -COOR,

Ib,

worin Ri für eine Schutzgruppe steht, R2 für Wasserstoff, eine 45 Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkyl-cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppe steht, wobei die vorgenannten Gruppen durch Chlor, Brom, Fluor, geschützte Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, geschützte Hydroxyl-, Alkoxy-, 50 Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, Sulfamoyl-, Guanidino-, Nitro-, Cyano-, geschützte Carboxyl- oder Carbamoylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können und wobei in einem Heterocyclus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten sind, oder R" für eine 55 Gruppe der Formeln

Ia,

T?

-(CH2)m-N - c = N - R3

Ii

60

oder

R,-N-R_

6 | 7 •CCH2)n - C = N - R8

IIa worin Ri für Wasserstoff, ein anorganisches oder organisches Kation oder eine Schutzgruppe, beispielsweise eine abspaltbare Estergruppe, steht, R2für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe steht, wobei die vorgenannten Gruppen durch Amino-, Mono- oder Diniederalkyla-mino-, niedere Acylamino-, Carboxyl-, niedere Alkoxycarbonyl-

n^R6

-(CH2)n-N=C 7

. Nur

IIb

65

wobei m für 2 oder 3 steht, n für 1,2 oder 3 steht und R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten und in Formel IIa die Amidinogruppe

3

660 736

geschätzt ist und wobei R6 mit R8 oder R7 mit einer der CH2-Gruppen sowie in der Formel II auch R7 mit R8 und in der Formel IIa auch R6 mit R7 zu einem Ring verknüpft sein können, steht, mit der Massgabe, dass diese Ringe gegebenenfalls durch Alkyl-, geschützte Hydroxyl-, geschützte Carboxyl- oder Dialkyl-aminogruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht und R5 für eine niedere Alkylgruppe steht; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel pen durch Schutzgruppen geschützt sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel

OH i

CH,—C

3 1 I

xj i. I!

Id,

S-R-

-coor;

F I

CH,—C

3 I 1

Y

>c i h

"10

.coor;

m,

worin R', R3, R4 und R5 obige Bedeutung haben und Rx0 für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel

Ri1- SH

IV

umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch7, dadurch gekennzeichnet, dass R10 eine Hydroxylgruppe ist.
9. Verfahren zur Herstellung neuer Carbapenemderivate der Formel

F R>

CH,—C

3 I I

I

-N-

ÌÌ S_R2i

J.;_COORt

Ic,

worin Rj für eine Schutzgruppe steht, R2 für Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkyl-cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Heterocy-clyl- oder Heterocyclylalkylgruppe steht, wobei die vorgenannten Gruppen durch Chlor, Brom, Fluor, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, Sulfamoyl-, Guanidino-, Nitro-, Cyano-, Carboxyl-oder Carbamoylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können und wobei in einem Heterocyclus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten sind oder R2 für eine Gruppe der Formeln

, , ?6 *

■<CH2J«rN - C = N - Rs

II

' n/R6

■<CH2>n-N=Cv oder

R6~Y~R7

(CH2)n - C = N - R8

IIa

IIb wobei m für 2 oder 3 steht, n für 1,2 oder 3 steht und R6, R7 und Rs gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten und wobei R6 mit R8 oder R7 mit einer der CH2-Gruppen sowie in der Formel II auch R7 mit R8 und in der Formel IIa auch R6 mit R7 zu einem Ring verknüpft sein können, steht, mit der Massgabe, dass diese Ringe gegebenenfalls durch Alkyl-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Dialkylaminogruppen ein-oder mehrfach substituiert sein können, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht und R5 für eine niedere Alkylgruppe steht und eventuell vorhandene Hydroxyl-, Amino-, Amidino- und Carboxylgrup-

worin R|, R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutung haben, die OHIO Gruppe gegen Fluor austauscht.
10. Verfahren zur Herstellung von Carbapenemderivaten der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, die frei von Schutzgruppen sind, und deren entsprechenden Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel I, die Schutz-

15 gruppen enthält, die Schutzgruppen abspaltet und eine Verbindung der Formel I, worin Ri für Wasserstoff steht, gegebenenfalls in ihre entsprechenden Salze überführt.
11. Verfahren zur Herstellung von Estern von Carbapenemderivaten der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, dadurch

20 gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin Ri Wasserstoff bedeutet, verestert.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe R! eine abspaltbare Estergruppe ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch

25 gekennzeichnet, dass die Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppe R2 eine Heteroaryl- bzw. Heteroaralkylgruppe ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die geschützten Aminogruppen Acylami-nogruppen sind.

30 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die geschützten Carboxylgruppen Alkoxy-carbonylgruppen sind.
16. Verfahren nach Anspruch 7 oder einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe R'eine

35 abspaltbare Estergruppe ist.
17. Verfahren zur Herstellung von neuen Ausgangs-Carbape-nemderivaten für das Verfahren nach Anspruch 7, die der Formel

40

F I

CH,-C

3 I

R* Rc;

V

OH

Illb

.COORt entsprechen, worin Ri für eine Schutzgruppe steht, R3 für Was-45 serstoff oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht und R5 für eine niedere Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

50

F i

CH,—C-3 I R,

f

R N,

14 ll2 j

Ç —CO-C— COOR^

-NH R5

V,

worin Ri, R3, R4und Rs obige Bedeutung haben, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel unter Zusatz 55 eines Übergangsmetallkatalysators cyclisiert.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe Rj eine abspaltbare Estergruppe ist.

60

65