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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen antimikrobiell aktiven 2, 3-Nied- rigalkylenpenam-3-carbonsäurederivaten, die gegenüber einer Reihe von Mikroorganismen, insbesondere
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Zwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiell aktiven 3-Cephem-4-carbonsäurederivaten verwen- det werden können.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen 2, 3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivaten handelt es sich um neue Verbindungen, die einen neuen und neuartigen Kern bzw. Ring in ihrer chemischen Struktur aufweisen, der auch für den Fachmann überraschend ist, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden können :
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worin bedeuten : Rl eine Amino- oder substituierte Aminogruppe,
R2 eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe,
R 3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen,
R4 eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen.
Die 2, 3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivate werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Bworin R1 bis R4 die obige Bedeutung haben und Y einen Säurerest darstellt, mit einer Base hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (tri) können durch Umsetzung der entsprechenden 2-0xo-3-amino- (oder
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Unter dem hier für R1 verwendeten Ausdruck "eine substituierte Aminogruppell ist eine in geeigneter Weise substituierte Aminogruppe zu verstehen, wie z. B. eine Hydrazino-, Mono- (oder Di-)-niedrigalkyl- amino-, Mono- (oder Di-)-niedrigalkenylamino-, Niedrigalkylidenamino-, Ar-niedrigalkylidenamino-, 1- - substituierte oder unsubstituierte Arylimino-1-acylthiomethylamino-, Acylamino- und Aminogruppe, die durch andere Aminoschutzgruppen als die Acylgruppen substituiert ist.
In der oben genannten, in geeigneter Weise substituierten Aminogruppe ist ein geeigneter Niedrigalkylrest in der Mono- oder Di-niedrigalkylaminogruppe z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. ; ein geeigneter Niedrigalkenylrest in der Mono- (oder Di-)-niedrigalkenylaminogruppe ist z. B. Alkyl, 2-Butenyl u. dgl. ; ein geeigneter Niedrigalkylidenrest in der Niedrigalkylidenaminogruppe ist z. B. Äthyliden, Propyliden, Butyliden u. dgl. ; ein geeigneter Ar-niedrigalkylidenrest in der Ar-niedrigalkylidengruppe ist
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z. B. Benzyliden, Phenäthyliden u. dgl. ; ein geeigneter Acylrest in den Acylaminogruppen ist z. B. Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten, für die nachfolgend Beispiele angegeben sind.
Zu geeigneten aliphatischen Acylgruppen gehören z. B. gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhe- 5 re Alkanoylgruppen, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können, wie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, z. B.
Niedrigalkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Suceinyl, Pivaloyl u. dgl.), höheres Alkanoyl (wie Octanoyl, Lauroyl, Palmitoyl u. dgl.), ) niederes Alkenoyl (wie Acryloyl, Crotonoyl u. dgl.), niederes Alkinoyl (wie Propinoyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkanearbonyl (wie Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylniedrigalkanoyl (wie Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl, Cycloheptyl- 5 acetyl, Cyclohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadiencarbonyl (wie Dihydrobenzoyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadienylniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenylacetyl, Dihydrophenylpropionyl u. dgl.), u. dgl. ; sowie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, die ein Sauerstoff-oder Schwefelatom enthalten, wie z.
B. niederes Alkoxyniedrigalkanoyl (wie Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl u. dgl.),
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i nyl, Cycloheptylthioacetyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkoxyniedrigalkanoyl (wie Cyclopentyloxyacetyl, Cyclohexyloxypropionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxyniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenoxyacetyl, Dihydrophenoxy- propionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienylthioniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenylthioacetyl, Dihydrophenyl- thiopropionyl u. dgl.), niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläth- oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.
Butoxycarbonylu. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyloxycarbonyl (wie Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cy- cloheptyloxycarbonyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxycarbonyl (wie Dihydrophenoxycarbonyl u. dgl.), u. dgl.
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen aromatischen Ring, z. B. einen Benzol-, Naphthalinring u. dgl., enthalten, gehören z. B.
Arylcarbamoyl (wie Phenylcarbamoyl u. dgl.),
Aryloyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, o'-Methylnaphthoyl, Phthaloyl, Benzolsulfonyl, Tetrahydro- naphthoyl, Indancarbonyl u. dgl.),
Ar-niedrigalkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naph-
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und das Kohlenstoffatom in dem Alkylrest der Ar-niedrigalkanoylgruppe kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein, wie z.
B. in
Aryloxyniedrigalkanoyl (wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, Phenoxybutyryl, Xylyloxyacetyl u. dgl.),
Aryloxycarbonyl (wie Phenoxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Indanyloxycarbonyl u. dgl.), Ar-niedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl u. dgl.),
Arylthioniedrigalkanoyl (wie Phenylthloacetyl, Phenylthiopropionyl u. dgl.),
Arylglyoxyloyl (wie Phenylglyoxyloyl u. dgl.), u. dgl.
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen heterocyclischen Ring enthalten, gehören z. B. heterocyclisches Carbonyl oder heterocyclisches Niedrigalkanoyl und der heterocyclische Ring in dem heterocyclischen Carbonyl oder heterocyclischenNiedrigalkanoyl kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein und er kann mindestens ein Heteroatom, z.
B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom od. dgl., enthalten ; Beispiele dafür sind ungesättigte 3-bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom (wie Thienyl u. dgl.), ungesättigte kondensierte Heterocyclen mit einem Schwefelatom (wie Benzothienyl u. dgl.),
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:
' bis 8gliedrige Heteromonocyclen3-)-H-Pyrrolyl, 2- (oder 3-)-Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazi- i nyl, 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolylu. dgl.), gesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Pyrrolidinyl, Imidazo- lidinyl, Piperidino, Piperadinyl u. dgl.),
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(wie Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl u. dgl.), gesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Sydnonyl u. dgl.), ungesättigte 3-bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Thiazolyl, Thiadiazolyl u.
dgl.), ungesättigte, kondensierte Heterocyclen mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl u. dgl.) und ungesättigte, kondensierte Heteroeyelen mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl u. dgl.), u. dgl.
Das Kohlenstoffatom indem Niedrigalkylrest in der oben erwähnten heterocyclischen Niedrigalkanoylgruppe kann auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie z. B. in dem heterocyclischen
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schen Thioniedrigalkanoyl.
Ausserdem können das Carbamoyl, die aliphatischen Acylgruppen und die einen wie oben erwähnten aromaischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Acylgruppen 1 bis 10 geeignete Substituenten, wie z. B.
Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl u. dgl.),
Niedrigalkenyl (wie 1-Propenyl, Allyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl u. dgl.),
Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy u. dgl.),
Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio u. dgl.),
Aryl (wie Phenyl, Xylyl, Tolyl, Indanyl u. dgl.),
Ar-niedrigalkyl (wie Benzyl, Phenäthyl u. dgl.),
Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor u. dgl.),
Halogenphenyl (wie Chlorphenyl, Bromphenyl u. dgl.),
Halogenphenoxy (wie Chlorphenoxy, Bromphenoxy u. dgl.),
Cyano, Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl u. dgl.),
Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl u. dgl.),
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pyläthoxycarbonylmethoxy, tert.
Butoxycarbonylmethoxy u. dgl.),
Nitro, Sulfo, Amino, Azido, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Hydroxyamino,
Mono- (oder Di-)-alkylamino jwie Mono- (oder Di-)-methylamino, Mono- (oder Di-)-athylamino, Mono- (oder Di-)-propylamino, Mono- (oder Di-)-isopropylamino u. dgl. ] enthalten. Wenn die oben erwähnte Acylgruppe eine funktionelle Gruppe, wie z. B. eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Carboxygruppe u. dgl., aufweisen kann, kann die funktionelle Gruppe auch durch eine geeignete
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B. dieMono- oder Disilyl u. dgl. ; geeignete Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen sind z.
B. alle üblichen Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthiou.dgl.; und geeignete Schutzgruppen für die Carboxygruppe sind z. B. alle üblichen Schutzgruppen, die zum Schützen einer Carboxygruppe verwendet werden, z. B.
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Niedrigalkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Butylester, 1-Cyclopropyläthylester, tert.
Butylester u. dgl.),
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Tri-)-halogenniedrigalkylester (wie3, 3-Dibrompropylester u. dgl.),
Arylester (wie Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester u. dgl.), Ar-niedrigalkylester (wie Benzylester, Diphenylmethylester, Triphenylmethylester, p-Nitrobenzylester, p-Brombenzylester u. dgl.),
Triniedrigalkylsilylester (wie Trimethylsilylester, Triäthylsilylester u. dgl.), u. dgl.
Als Aminoschutzgruppe kann ausser den in dem vorstehenden Abschnitt für die Erläuterung des Ausdruk- kes"eine substitulerte Aminogruppe"genanntenAcylgruppen auch die gleiche Aminoschutzgruppe verwendet werden, die als Schutzgruppe für den Aminorest in der Acylgruppe, wie oben erwähnt, beispielhaft angegeben ist. Besonders geeignete Beispiele für Acylgruppen sind folgende :
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4. Cyanoniedrigalkanoyl (wie 2-Cyanoacetyl, 3-Cyanopropionyl, 4-Cyanobutyryl u. dgl.),
5. Phenylniedrigalkanoyl (wie 2-Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl u. dgl.),
6. Phenoxyniedrigalkanoyl (wie 2-Phenoxyacetyl, 3-Phenoxypropionyl, 4-Phenoxybutyryl u. dgl.),
7. Phenylcarbamoyl,
8. Phenylglyoxyloyl,
9.
Phenylthiocarbonyl, 10. phenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie Phenylglycyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl u. dgl.), 11. phenyl-und. hydroxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3- -phenylpropionyl u. dgl.),
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niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertesearbonylphenylglycyl u. dgl.), 14. phenyl- und niedrigalkanoyloxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Formyloxy-2-phenylacetyl, 2-Acetoxy-2-phenylacetyl, 3-Propionyloxy-3-phenylpropionyl u. dgl.), 15. phenyl- und semicarbazon-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-semicarbazonacetyl, 2- - Semicarbazon-3-phenylpropionyl u. dgl.), 16.
Halogenphenylthlocarbamoyl Wie 2-(oder 3- oder 4-)-Chlorphenylthiocarbamoyl, 2-(oder 3- oder
4-)-Chlorphenylthiocarbamoyl, 2-(oder 3- oder 4-)-Bromphenylthicarbamoyl u. dgl.
17. Phthaloyl,
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oder 4-) -Propionamidobenzolsulfonyl u. dgl. ], 19. phenyl- und halogenphenoxy-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Phenyl-2-[2-(oder 3- oder 4-)-
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chlorphenoxyj-acetyl, 2-Phenyl-2-droxyphenylj-acetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)-hydroxyphenyl]-propionyl u. dgl.}, 23. hydroxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Methoxycar-
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26. niedrigalkoxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Meth- oxycarbonylamino-2- [2-(oder3-oder4-)-methoxyphenyl]-acetyl,2-(1-Cyclopropyläthoxy)-carbo-
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nylamino-2- - (oder 3- oder 4-) -methoxyphenyl]-acetyl, 2-tert.
Butoxycarbonylamino-2- [2- (oder
3-oder 4-)-methoxyphenyl]-acetyl u. dgl.}, 27. niedrigalkylthiophenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Amino-2- [2- (oder 3- oder
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nyl u. dgl.}, 30. niedrigalkylsulfinylphenyl-und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Methoxycarbonylamino-2-t2- (oder 3-oder 4-)-methylsulfinylphenyl]-acetyl, 2- (1-Cyclopropyl- äthoxy)-carbonylamino-3-[2-(oder 3- oder 4-)-äthylsulfinylphenyl]-propionyol, 2-tert.
Butoxycar- bonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)-emthylsulfinylphenyl]-acetyl u. dgl.}, 31. niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Ami-
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alkanoyl {wie 2-Methoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)-methoxycarbonylmethoxyphenyl]-ace- tyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)-carbonyl-3-[2-(oder 3- oder 4-)-äthoxycarbonylmethoxyphenyl]-pro- pionyl, 2-tert.
Butoxy carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)-tert. butoxycarbonylmethoxyphenyl)- - acetyl u. dgl.}, 33. phenyl- und thiadiazolylthioniedrigalkanoylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie N- (1, 3, 4-Thia- diazol-2-yl) -thioacety Iphenylglycyl, 2- [3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiopropionyl]-amino-3-phenyl- propionyl u. dgl.}, 34. phenyl- und indanyloxycarbonyl-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-indanyloxycarbonyl- acetyl, 3-Phenyl-2-indanyloxycarbonylpropionyl u. dgl.), 35. dihydrophenyl-und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl Me 2-Amino-2- (2, 5-dihydrophenyl) -ace- tyl, 2-Amino-3- (2, 5-dlhydrophenyl)-propionyl u. dgL ],
EMI5.3
u. dgl.}, 38.
Thienylniedrigalkanoyl jwie 2-(2-Thienyl)-acetyl, 3-(2-Thienyl)-propionyl u,. dgl. ], 39. thienyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl [wie 2-Amino-2-(2-thienyl)-acetyl, 2-Amino-3- - (2-thienyl)-propionyl u. dgl. ],
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42. Thiadiazolylniedrigalkanoyl [wie 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)-acetyl, 2-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-ace- tyl, 3- (1, 2, 5-Thiadiazol-3-yl) -propionyl u. dgl. ], 43. Thiadiazolylthioniedrigalkanoyl [wie 2-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)-acetyl, 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-
EMI5.5
46. dihydropyranyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl Me 2-Amino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran- -3-yl)-acetyl,2-Amino-3- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propionylu.dgl.],
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49.
Phenylniedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl u. dgl.).
Der hier für R2 verwendete Ausdruck "eine geschützte Carboxygruppe" umfasst beispielsweise einen
Ester, ein Säureamid, ein Säureanhydrid, ein Salz u. dgl.
Beispiele für geeignete Ester sind Silylester, aliphatische Ester und Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten.
Beispiele für geeignete Silylester sind Triniedrigalkylsilylester (z. B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl- ester u. dgl.) u. dgl. ; Beispiele für geeignete aliphatische Ester sind gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkylester, die verzweigt sein können oder die einen cyclischen Ring enthalten können, wie z. B. niedere oder höhere aliphatische Ester, wie Niedrigalkylester (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-CyclopropylSihyl-, Butyl-, tert.
Bu- tylester u. dgl.), höhere Alkylester (wie Octyl-, Nonyl-, Undecylester u. dgl.),
Niedrigalkenylester (wie Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenylester u. dgl.),
Niedrigalkinylester (wie 3-Butinyl-, 4-Pentinylester u. dgl.), niedere oder höhere Cycloalkylester (wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester u. dgl.) u. dgl., sowie niedere oder höhere aliphatische Ester, die ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten, wie z.
B. niedere Alkoxyniedrigalkylester (wie Methoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, Methoxyäthylester u. dgl.), niedere Alkylthioniedrigalkylester (wie Methylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Methylthiopropylester u. dgl.),
EMI6.2
(wie Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminoester u. dgl.),u. dgl. ;
Beispiele für geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind
Arylester (wie Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester u. dgl.), Ar-niedrigalkylester (wie Benzyl-, Phenäthylester u. dgl.),
Aryloxyniedrigalkylester (wie Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxypropylester u. dgl.), Arylthioniedrigalkylester (wie Phenylthiomethyl-, Phenylthioäthyl-, Phenylthiopropylester u. dgl.),
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Aryloylniedrigalkylester (wie Benzoylmethyl-, Toluoyläthylester u. dgl.),
Aryloylaminoester (wie Phthalimidoester u. dgl.) u. dgl. ; Beispiele für geeignete Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind heterocyclische Ester, heterocyclische Niedrigalkylester u. dgl., wobei zu geeigneten heterocyclischen Estern gehören z.
B. gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3- bis 8gliedrige heterocyclische Ester, die 1 bis 4 Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome enthalten (wie Pyridyl-, Piperidi-
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eignete heterocyclische Niedrigalkylester sind gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3- bis 8gliedrige heterocyclische Ester, die 1 bis 4 Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome, enthalten (wie Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-l-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester u. dgl.), die durch Niedrigalkyl-, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl u. dgl., substituiert sind, u. dgl.
Die oben erwähnten Silylester, aliphatischen Ester und einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester können 1 bis 10 geeignete Substituenten enthalten, wie z. B.
Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl u. dgl.),
Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert. Butoxy u. dgl.),
Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio u. dgl.),
Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl u. dgl.),
Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl u. dgl.),
Phenylazo, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor u. dgl.),
Cyano, Nitro u. dgl. ;
Beispiele für solche Ester sind
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2- (oder 3-oder 4-)-Phenylazophenylester, Mono- (oder Di-oder Tri-)-nitrophenylester (wie 4-Nitrophenyl-, 2, 4-Dinitrophenyl-, 3, 4, 5-Trinitro- phenylester u. dgl.),
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Tri-oder Tetra--oder Penta-)-halogenphenylniedrigalkylester-Trinitrobenzylester u. dgl.),
Mono- (oder Di-oder Tri- (-niedrigalkoxyphenylniedrigalkylester (wie 2-Methoxybenzyl-, 3, 4-Dimeth- oxybenzyl-, 3, 4, 5-Trimethoxybenzylester u. dgl.),
Hydroxy- und Diniedrigalkylphenylniedrigalkylester (wie 3, 5-Dimethyl-4-hydroxybenzyl-, 3, 5-Di-tert. butyl-4-hydroxybenzylester u. dgl.) u. dgl.
Beispiele für geeignete Säureamide sind
N-Niedrigalkylsäureamide (wie N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid u. dgl.),
N, N-Diniedrigalkylsäureamide (wie N, N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Methyl-N- - athylsaureamid u. dgl.),
N-Phenylsäureamid oder ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-Niedrigalkylimidazol (wie 4-Methyl-
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4-Äthylimidazol u. dgl.) u. dgl.schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure,
Niedrigalkylcarbonat (wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat u. dgl.),
Stickstoffwasserstoffsäure, Halogenwasserstoffsäure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff- säure u.
dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäu- re, Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure, Crotonsäure, Valeriansäure, Fropionsaure u. dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Halogencarbonsäure (wie Chloressigsäure,
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einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure u. dgl.), oder ein symmetrisches Säureanhydrid u. dgl.
Beispiele für geeignete Säuresalze sind Säuresalze mit einem Metall (wie Natrium, Kalium, Magnesium u. dgl.) oder einem organischen Amin (wie Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Anilin, Pyridin, Picolin, N, N'-Dibenzylathylendiamin u. dgl.) u. dgl.
Der hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkyl", der für R 3 steht, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Cyclohexyl u. dgl. ;
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lenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Propylen u. dgl. ; der hier verwendete Ausdruck "ein Rest einer Säure", für den Y steht, bedeutet eine Gruppe, die man erhält, wenn man bei einer Säure ein Wasserstoffatom weglässt, wie z. B. Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor u. dgl.), Acyloxy (wie Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy u. dgl.) u. dgl.
Der hier verwendete Ausdruck "niedrig" oder "nieder" steht, wie erwähnt, fiir eine Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der hierverwendete Ausdruck "höher" steht für eine Kette mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein kann oder einen cyclischen Ring enthalten kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass eine Verbindung der Formel (Ib) reduziert wird. Die
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EMI7.7
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Die erfindungsgemässe Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die
Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z. B. in Dimethylformamid, Acetonitril, Acetoessigsaureester, Tetra- hydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan u. dgl. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine
Beschränkung und sie kann je nach der Verbindung (Ib) und je nach der angewendeten Reduktionsmethode in 5 geeigneter Weise ausgewählt werden.
Die Erfindung umfasst auch den Fall, dass während der erfindungsgemässen Reduktion oder Nachbehand- lung die Carboxygruppe In eine geschützte Carboxygruppe und die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in eine freie Carboxygruppe umgewandelt wird.
Die neuen Verbindungen der Formel (Ia) weisen antimikrobielle Aktivitäten gegenüber verschiedenen 0 pathogenen Mikroorganismen auf und können mit Erfolg zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch diese Mikroorganismen bei Mensch und Tier hervorgerufen werden. Nachfolgend werden die anti- mikrobiellen Aktivitäten anHand einiger repräsentative Beispiele der neuen Verbindungen erläutert. Nach- folgend sind die MIC-Werte (Y/ml) gegen Staphylococcus aureus 209-P JC-1 und Bacillus subtilis ATCC6633 angegeben.
Verfahren zur Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität in vitro :
Die antimikrobielle Aktivität in vitro wurde nach der nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-
Verdünnungsmethode bestimmt.
Mittels einer Öse wurde eine Übernachtkultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Soja-Brlihe (106 lebensfähig Zellen pro ml) auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Anti- ) biotika enthielt, aufgestrichen und die minimale Inhiblerungskonzentration (MIC), ausgedrtickt durch y/ml, wurde nach 20stündiger Inkubation bei 370C bestimmt.
1. 2-Methyl-2,3-methylen-6-phenylglycylaminopenam-3-carbonsäure
S. aur. : 25 ; B. sub. : 1, 56.
2. N, N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2, 3-methylen-6-1. 3- (2-chlorphenyl) -5-methylisox-
EMI8.1
azol-4-carboxamido]-penam-3-carbonsäureamido]-penam-3-carbonsäure S. aur. : 1, 56 ; B. sub. : 1, 56.
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S. aur. : 12, 5 ; B. sub. : 1, 56.
8. Natrium-2-methyl-2, 3-methylen-6- (2-hydroxy-2-phenylacetamido) -penam-3-carboxylat
S. aur. : 12, 5 ; B. sub. : 3, 13.
9. N, N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2, 3-methylen-6-phthalimidopenam-3-carbonsäure
S. aur. : 200 ; B. sub. : 50.
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S. aur. : 50 ; B. sub. : 3, 13.
11. N, N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-(1-cyclopropyläthoxy)-carbonyl- aminopenam-3-carbonsäure
S. aur. : 6, 25 ; B. sub. : 6, 26.
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ten.
Die Verbindungen der Formel (Ia) können für die Verabreichung auf jede geeignete Weise analog zu andem antibiotischen Substanzen formuliert werden.
Es kann eine die Verbindungen der Formel (la) enthaltende Zubereitung In Form von pharmazeutischen Präparaten beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form verwendet werden, welche die erfindungsgemässe aktive Verbindung der Formel (Ia) in Mischung mit einem pharmazeutischen oder anorganischen Träger oder Verdünnungsmittel, der für die äussere oder parenterale Verabreichung geeignet ist, ent-
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hält. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit den üblichen Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, wässerigen Emulsionen und andern geeigneten Verabreichungsformen gemischt werden.
Beispiele fur verwendbare Träger sind Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd, Kartof-
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und Färbemittel in den Zubereitungen enthalten sein. Die Zubereitungen können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der aktive Bestandteil in den gewünschten Präparaten stän- dig aktiv gehalten wird.
Die aktive Verbindung der Formel (Ia) ist in den Zubereitungen in einer Menge enthalten, die ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt auf den bakteriell infizierten Prozess oder Zustand zu erzielen.
Obgleich die Dosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung variiert und vom Alter und dem Zustand jedes einzelnen behandelten Patienten abhängt, wird im allgemeinen eine tägliche Dosis von etwa 0, 5 bis 5, vorzugsweise von 1 bis 2 g des aktiven Bestandteils pro Tag verabreicht für Behandlung von Erkrankungen, gegen welche die Verbindungen der Formel (Ia) wirksam sind.
Herstellung von Ausgangsmaterialien :
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1. Zu einer Lösung von 5, 61 1,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)- - penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 50 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 1, 67 g 1, 8-Di- azabicyclo [5, 4, 0] undecen-7 in 5 ml Dimethylformamid bei -45 bis -500C zugegeben. Nach 3stunde-
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der Mischungbei -500C wurde das Kühlbad weggenommen und die Mischung wurde gerührt,abgetrennt und die wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Die Acetylacetatschichten wur- den miteinander vereinigt, mitWasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der BehandlungmitAktivkohlewurde das Lösungsmittel entfernt und dann wurde der Rückstand mit Äther gewaschen unter Bildung von 3, 64 g farblosen Kristallen von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, Fp. 148 bis 148, 50C.
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<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> NSClg
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C45, <SEP> 06 <SEP> H3, <SEP> 57 <SEP> N5, <SEP> 84 <SEP> Cl <SEP> 22, <SEP> 17 <SEP> S <SEP> 6, <SEP> 68 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 44, <SEP> 82 <SEP> 3, <SEP> 50 <SEP> 5, <SEP> 72 <SEP> 22, <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 04 <SEP>
<tb>
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von 0, 57-yl)-acetamido]-penam-3-carboxylat-1-ssoxyd in 6 ml Dimethylformamid wurde über einen Zeit- raum von 15 min eine Lösung von 0, 167 g 1, 8-Diazablcyclo [5, 4, 0 jundecen-7 in 2 ml Dimethylform- amid unter Rühren und Kühlen auf -45 bis -500C zugetropft und die Reaktionstemperatur wurde über einen Zeitraum von 1,
5 h allmählich auf -150C erhöht. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmi- schung in eine Mischung aus 15mlÄthylacetat und 15ml gekühltem Wasser und 1 mu 10% piger Chlor- wasserstoffsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 10 ml 3%iger Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit 10 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid- lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde die Lösung mit Aktivkohle behandelt und das bei der Abdestillation des Lösungsmittels erhaltene harzartige Ma- terial wurde in einer Mischung von Äther und n-Hexan pulverisiert unter Bildung von 0, 31 g 2, 2, 2- - Trlchlorathyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- p- (l, 2, 5-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-penam-3-carboxy- lat-1- ss-oxyd.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) : 3350,1790, 1747,1680 cm -1.
3. Zu einer Lösung von 0, 53 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-methylthiacetami- do)-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 5 ml Dimethylformamid wurde über einen Zeitraum von 3 min eine Lösung von 0, 17 g 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 in 2 ml Dimethylformamid unter Rühren und Kühlen auf -500C zugetropft und die Reaktionstemperatur wurde über einen Zeitraum von 2 h allmählich auf -100C erhöht. Zu der Reaktionsmischung wurde auf einmal eine Mischung aus 30 ml Äthylacetat, 30 ml gekühltem Wasser und 1 ml10%iger Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die
Lösung wurde ausreichend gerührt, mit Aktivkohle behandelt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt.
Die Äthylacetatschicht wurde zweimal mit 20 ml 3% iger Chlorwass'erstoffsäure und
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zweimal mit 20 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium- sulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der da- bei erhaltene Rückstand wurde mit einer Mischung von Äther und n-Hexan gewaschen und man er- hielt 0, 33 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (2-methylthioacetamido)-penam-3-carb- oxylat-1-ss-oxyd, Fp. 169 bis 1700C.
4. Zu einer Lösung von 5, 58 g 2, 2, 2-Trlchlorathyl-2-brommethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido)- - penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden über einen Zeit- raum von 5 min und unter Rühren und Kühlen auf -45 bis -500C 1, 78 g 1, 8-Diazableyelo 15, 4, 0] un- decen-7 zugetropft und die Mischung wurde 3, 7 h lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reak- tionsmischung in eine Mischung aus 100 ml Äthylacetat und 100 ml Eiswasser gegossen, die Äthyl- acetatschicht wurde abgetrennt, danach wurde die wässerige Schicht zweimal mit Äthylacetat weiter extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättig- tigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten wässerigen Natrium- chloridlösung gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Lösung mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das dabei erhal- tene ölige Material wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloro- form als Entwicklungslösungsmittel gereinigt und man erhielt 3, 0 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-
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3-methylen-6- (2-phenoxyacetamido)-penam-3-earboxylat-l-ss-oxyd.- ss-oxyd, Fp. 118, 5 bis 1220C (Zers.).
7. 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-(3-phenylureido)-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, Fp.
167, 5 bis 169, 50C.
8. 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-phenyl-(2-chlorphenoxy)-acetamido]-penam-3- -carboxylat-l-ss-oxyd, Öl.
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2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (2-phenyl-2-forniyloxyacetamido)-penam-3-earb--ss-oxyd, Fp. 171, 5 bis 172, 50C.
17. 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(4-acetamidobenzolsulfonamido)-penam-3-carboxy- lat-1-ss-oxyd, Fp. 149 bis 1530C.
18. Methyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenoxyacetamido)-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, Fp. 153 bis 1540C (Zers.).
Die übrigen Ausgangsmaterialien werden auf analoge Art erhalten.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 2,34 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl- acetamido) -penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in einer Mischung aus 10ml wasserfreiem Dimethylformamid und 20 ml Acetonitril wurden 2 g wasserfreies Zinn (H) chlorid und 5 ml Acetylchlorid unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 4 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des über-
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02- 10 bis-15 C 1, 7 ml Phosphortrichlorid zugetropft. Nach 1stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 100 ml Äthylacetat und 50 ml Eiswasser gegossen, extrahiert und die wässerige Schicht wurde mit 20 m1 Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösunggewaschen und über Magnesium- sulfat getrocknet. Nachdem Trocknen wurde die Lösung durch Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Äthanol kristallisiert und man erhielt 2, 6 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-inethyl-2, 3-methylen-6-L2- (lH-tetrazol-1-yl)-acetamidol-penam-3-Carboxylat,
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C18H13N6O4SCI3
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 34, <SEP> 26 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 87 <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 44 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 34, <SEP> 09 <SEP> 2, <SEP> 56 <SEP> 18, <SEP> 32 <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : Zu einer Losungvonl, 94g2, 2, 2-Trichlorathyl-2-methyl-2, 3-methylen-6-g- (2-thie- nyl)-acetamido]-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 10 ml Dimethylformamid wurde unter Kühlen auf -10 bis - 15 C 1 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 3-2 nachbehandelt und man erhielt 1, 34 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(2-thienyl)-acetamido]-penam-3-carboxylat, Fp.
144 bis 1450C.
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<tb>
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Analyse <SEP> für <SEP> C16H15N2O4S2Cl3
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 0 <SEP> 40, <SEP> 90 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 21 <SEP> 5,98 <SEP> S <SEP> 13,64 <SEP> Cl <SEP> 22,64 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 92 <SEP> 3, <SEP> 07 <SEP> 5, <SEP> 78 <SEP> 13, <SEP> 35 <SEP> 22, <SEP> 42 <SEP>
<tb>
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:0, 5 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 h lang gerührt.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 3-2 nachbehandelt und die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 0, 61 g 2, 2, 2-Trichlorathyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (3-phenylureldo)- - penam-3-carboxylat, Fp. 153, 5 bis 1550C.
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:- (2-chlorphenoxy)-acetamido]-penam-3-carboxylat-l--oxyd in 20 ml Dimethylformamid wurde unter Kühlen auf -10 bis -150C 1 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1, 5 h lang gerührt. Nach der Reaktion wurde dieReaktionsmischung in eine Mischung aus 100ml Äthylacetat und 100 ml Eiswasser gegossen, extrahiert und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Der Extrakt wurde nacheinander mit einer wäs-
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eines Öls.
Beispiel6 :ZueinerLösungvon0,79g2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2- -formyloxyacetamido)-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 10 ml Dimethylformamid wurde unter Kühlen auf - 10 bis -130C über einen Zeitraum von etwa 5min eine Lösung von 0, 4 ml Phosphortrichlorid in 3 ml Dimethylformamid zugetropft und die Mischung wurde 1 h lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 2 nachbehandelt und das Lösungsmittel wurde aus der Äthylacetatschicht abdestilliert unter Bildung von 0, 75 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-formyloxyacet- amido)-penam-3-carboxylat in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (Film) : 3300,1790 cm-i.
Beispiel 7 : Zu einer Lösung von 3,54 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4- -thiadiazol-2-ylthio)-acetamido]-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 35 ml Dimethylformamid wurden unter
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Reaktion wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 2 nachbehandelt und das Äthylacetat wurde abdestilliert unter Bildung von 2, 7 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)- - acetamido]-penam-3-carboxylat in Form eines Öls.
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8 : Zu einer Lösung von 1, 62 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6-[2- (5-chlor-Kühlen auf -150C 0, 8 m1 Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 h lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in einer Mischung aus 50 ml Äthylacetat und 50 ml Eiswasser gegossen, extrahiert und die wässerige Schicht wurde mit 15 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten
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wurden nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wässeri- gen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe einer gerin- gen Menge Äther kristallisiert unter Bildung von 1,0 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6- B- 3- (5-chlor-1H-benztriazol-1-yl)-acetamido]-penam-3-carboxylat, Fp. 164 bis 1660e.
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:Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 h lang gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reak- ) tionsmischung in eine Mischung aus 30 ml Äthylacetat und 30 ml Eiswasser gegossen, extrahiert und die wässerige Schicht wurde mit 10 ml Äthylacetat weiter extrahiert.
Die kombinierten Äthylacetatextrakte wur- den nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wässerigen
Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Lö-
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2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (2-methyl-auf-10 bis-15 C 1, 5 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Äthylacetat und Eiswasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser, mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und man erhielt 1, 99 g 2, 2, 2-Trichloräthyl- -2-methyl-2,3-methylen-6-(-cyclopropyläthoxy)-carbonylaminopenam-3-carboxylat in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (Film) : 3300,1795, 1745,1725, 1715 cm -1.
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11 :nylglyoxylamidopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 beschrieben erhaltene Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 3, 80 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-phenylglyoxylamido-
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:-carbonylaminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 28ml getrocknetem Dimethylformamid wurden unterkühlen auf-10 bis-13 C 1, 5 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 h lang gertihrt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 50 ml Äthylacetat und 50 ml Eiswasser gegossen, extrahiert und die wässerige Schicht wurde mit 20 ml Äthylacetat weiter extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit einer wässerigen Na- triumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Äthanol kristallisiert, wobei man 1, 63 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio)-carbonylaminopenam-3-carboxylat erhielt, Fp. 121'C.
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> für <SEP> C17H15N2O4S2Cl3
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 042, <SEP> 38 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 14 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 82 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 42, <SEP> 67 <SEP> 3,07 <SEP> 5,71
<tb>
Beispiel 15 :
1, 7 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(4-acetamidobenzolsulfonamido)-
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<tb>
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Analyse <SEP> für <SEP> CHNClg
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C39, <SEP> 82 <SEP> H3, <SEP> 36 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 74 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 39, <SEP> 74 <SEP> 3, <SEP> 23 <SEP> 7, <SEP> 66 <SEP>
<tb>
Beispiel16:Zu einer Losungvonl. l g2, 2, 2-Trichlorathyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (benzyloxy- carboxamido) -penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 10 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren und Kühlen auf -150C 1, 1 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 30 ml Wasser und 30 ml Äthylacetat gegossen und die Äthylacetatschicht wurde mehrere Male mit einer wässerigen 5% igen Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und man erhielt 0, 8 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (ben- zyloxycarboxamido)-penam-3-carboxylat in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum (Film) : 3270,1790, 1740,1729, 1660 cm-t.
Beispiel 17 : zu einer Lösung von 3,00 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenoxyacetamido)-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 30 ml dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Kühlen auf -10 bis -150C 1, 50 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 h lang gerährt. Nach der Reaktion wurde dieReaktionsmischung in eine Mischung aus 60mlÄthylacetat und 30 ml Eiswasser gegossen und dann wurde die wässerige Schicht zweimal mit Äthylacetat weiter extrahiert, danach wurden die Äthylacetatschichten vereinigt. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat ge- trocknet.
Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in Äthanol kristallisiert, danach wurden die Kristalle mit einer Mischung von Äther undisopropyläther gewaschen und man erhielt 1, 50 g 2,2,2- Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenoxyacetamido)-penam-3-carboxylat, Fp. 94 bis 970C.
Beispiel 18 : Zu einer Lösung von2, 26gMethyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (2-phenoxyacetamido)- -penam-3-earboxylat-l-ss-oxyd in 33 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 5 min unter Rühren und Kühlen auf -150C 2, 35 g Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 45 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 60. ml Äthylacetat und 60 ml Eiswasser, das Natriumchlorid enthielt, gegossen, die wässerige Schicht wurde zweimal mit Äthylacetat weiter extrahiert, danach wurden die Äthylacetatschichten vereinigt.
Der Extrakt wurde zweimal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung, viermal mit einer verdünnten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und danach einmal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann ûberMagneslumsulfatgetrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Lösungmittel entfernt und man erhielt 2, 2g Methyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenoxyacetamido)-penam-3-carboxylat in Form eines blassgelben Öls.
IR-Absorptionsspektrum (Chloroform) : 3400,1790, 1728,1690 cm-t.
Beispiel 19 : Zu einer Lösung von 5, 13 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2- (3- -chlorphenyl)-acetamido]-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 50 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Kühlen auf -150C 2, 5 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 100 ml Äthylacetat und 150 ml Wasser gegossen und die Äthylacetatschicht wurde mit einer 5% igen wasserigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Rückstand in Äthanol gelöst und stehengelassen, wobei man 8 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(3- -chlorphenyl)-acetamido]-penam-3-carboxylat, Fp. 123oC, erhielt.
Beispiel 20 : Zu einer Lösung von 19 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,2,5- -thiadiazol-3-yl)-acetamido]-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 200 ml wasserfreiemDimethylformamid wur- den unter Rühren und unter Kühlen auf -13 bis -150C 10 ml Phosphortrichlorid zugetropft und die Mischung wurde 1 h lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 500 ml Äthylacetat und 500 ml Eiswasser gegossen und die wässerige Schicht wurde mit 200 ml Äthylacetat weiter extrahiert, danach wurden die Äthylacetatextrakte vereinigt. Der Extrakt wurde zweimal mit 200 ml einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und die flüchtigen Substanzen wurden unter vermindertem Druck vollständig entfernt, wobei man 17, 5g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,2,5-thiadiazol-3- - yl)-acetamido]-penam-3-carboxylat, Fp. 160 bis 1670C (Zers.), erhielt.
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Beispiel 21 : Zu einer Lösung von 0, 20 9 2, 2, 2-Trlchloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (2-sulfo- phenylacetamido) -penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 0, 12 ml
Phosphortrichlorid unter Kühlen auf -10 bis -15oC zugegeben und dann wurde 30 min lang bei der gleichen
Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in Eiswasser gegossen und dreimal mit Äthylacei tat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, ge- trocknet und dann eingeengt, wobei man 160 mg 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (2-sulfophe- nylacetamido) -penam-3-carboxylat in Form eines Öls erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (Film) : 3230,1790, 1740,1650 cm-i.
Nach dem gleichen Verfahren wie in den Beispielen 1 bis 21 wurden die folgenden Verbindungen erhalten :
1. 2-Methyl-2, 3-methylen-6- (2-phenylacetamido)-penam-3-earbonsäure, Fp. 112 bis 1180C (Zers.).
2. 2-Methyl-2, 3-methylen-6- - (lH-tetrazol-l-yl)-aceta. mido]-penam-3-carbonsaure, Fp. 167 bis
1700C (Zers.).
3. 2-Methyl-2,3-methylen-6-[2-(2-thienyl)-acetamido]-penam-3-carbonsäure, Fp. 102 bis 108 C (Zers.).
4. 2-Methyl-2,3-methylen-6-(3-phenylureido)-penam-3-earbonsäure, Fp. 108 bis 1100C (Zers.).
5. N, N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2, 3-methylen-6- -phenyl-2- (2-chlorphenoxy) -acet- amido]-penam-3-earbonsäure, Fp. 107 bis 1100C (Zers.).
6. 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-formyloxyacetamido)-penam-3-carbonsäure (Öl).
7. Natrium-2-methyl-2, 3-methylen-6- - (1, 3, 4-thiadiazol-2-ylthio) -acetamido ]-penam-3-carboxylat,
Fp. 171 bis 1770C (Zers.).
8. Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-methylthioacetamido)-penam-3-carboxylat, Fp. 178 bis 1810C (Zers.).
9. N, N'-Dibenzylathylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-(1-cyclopropyläthoxy)-carbonyl-
EMI14.1
(amorph).
11. N, N'-Dibenzylathylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-[3-(2-chlorphenyl)-5-methyliSOX- azol-4-carboxamido]-penam-3-carbonsäure, Fp. 97 bis 1000C (Zers.).
12. Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-penam-3-carboxylat, Fp. 180 bis 1900C (Zers.).
EMI14.2
198 bis 1990C (Zers.).
14. 2-Methyl-2,3-methylen-6-[1-(4-chlorphenyl)-imino-1-acetylthiomethyl]-aminopenam-3-carbonsäu- re, Fp. 147 bis 1500C (Zers.).
15. 2-Methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio)-carbony laminopenam-3-carbonsäure, Fp. 116 bis 119 C (Zers.).
16. 2-Methyl-2,3-methylen-6-(4-acetamidobenzolsulfonamido)-penam-3-carbonsäure, Fp. 230 C (Zers.).
17. N, N'-DibenzylathylendiamIn-Salz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-phthalimidopenam-3-carbonsäure,
Fp. 181 bis 1820C (Zers.).
18. 2-Methyl-2,3-methylenh-6-aminopenam-3-carbonsäure, Fp. 200 C (Zers.).
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bis 2020C (Zers.nopenam-3-carboxylat (amorph).
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