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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen antimikrobiell aktiven 2, 3-nied.
Alkylenpenam-3-carbonsäurederivaten, die gegenüber einer Reihe von Mikroorganismen, insbesondere gegenüber grampositiven Mikroorganismen, wie Staphylococcus- und Bacillusarten, aktiv sind und auch als
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Herstellungi det werden können.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen 2, 3-nied. Alkylenpenam-3-earbonsäurederivaten handelt es sich um neue Verbindungen, die einen neuen und neuartigen Kern bzw. Ring in ihrer chemischen Struktur aufwei- sen, der auch für den Fachmann überraschend ist, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden können :
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EMI1.3
EMI1.4
worin R ?, R , R und X die obige Bedeutung haben, und Ria geschütztes Amino darstellt, die Schutzgruppe der Aminogruppe entfernt wird, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion, oder durch Umsetzung mit
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danachssende Hydrolyse.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (1c) können durch Reaktion einer Verbindung
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worin Ria bis R4 und X die obige Bedeutung haben und Y einen Säurerest darstellt, mit einer Base hergestellt werden.
Von den Verbindungen der Formel (II) können Methyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetami- do)-penam-3-earboxylat und Benzyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido) -penam-3-carboxy- lat nach dem in der USA-Patentschrift Nr. 3, 466, 275 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, und die andern Verbindungen der Formel (II) können durchUmsetzung derentsprechenden 2-0xo-3-amino (oder substituierten amino) -4-substituierten amino (oder substituierten thio)-substituierten Thio-1-acetidin-α-(1-al- kylvinyl)-essigsaure oder einem Derivat davon an der Carboxygruppe mit dem entsprechenden Kondensationsmittel, das in der Lage ist, einen Rest einer Säure, wie z.
B. ein Hydrochlorid, einzuführen, hergestellt werden.
Unter dem hier für Rla. verwendeten. ausdruck "eine geschützte Aminogruppe" ist eine in geeigneter Weise substituierte Aminogruppe zu verstehen, wie z. B. eine Acylamino-und Aminogruppe, die durch andere Aminoschutzgruppen als die Acylgruppen substituiert ist.
Ein geeigneter Acylrest in den Acylaminogruppen ist z. B. Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten, für die nachfolgend Beispiele angegeben sind.
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Acylgruppen gehörenhöhere aliphatische Acylgruppen, z. B.
Niedrigalkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Suc- i einyl, Pivaloyl u. dgl.), höheres Alkanoyl (wie Oetanoyl, Lauroyl, Palmitoyl u. dgl.), niederes Alkenoyl (wie Acryloyl, Crotonoyl u. dgl.), niederes Alkinoyl (wie Propinoyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkancarbonyl (wie Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptan- ) carbonyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylniedrigalkanoyl (wie Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl, Cycloheptyl- acetyl, Cyclohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadiencarbonyl (wie Dihydrobenzoyl u.
dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadienylniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenylacetyl, Dihydrophenylpropionyl i u. dgl.), u. dgl. ; sowie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, die ein Sauerstoff-oder Schwefelatom enthal- ten, wie z. B. niederes Alkoxyniedrigalkanoyl (wie Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl u. dgl.),
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nyl, Cycloheptylthioacetyl u. dgl,), niederes oder höheres Cycloalkoxyniedrigalkanoyl (wie Cyclopentyloxyacetyl, Cyclohexyloxypropionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxyniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenoxyacetyl, Dihydrophenoxy- propionyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienylthioniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenylthioacetyl, Dihydrophenyl- thiopropionyl u.
dgl.), niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropylath- oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyloxycarbonyl (wie Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cy- cloheptyloxycarbonyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxycarbonyl (wie Dihydrophenoxycarbonyl u. dgl.), u. dgl.
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen aromatischen Ring, z. B. einen Benzol-, Naphthalinring u. dgl. enthalten, gehören z. B.
Arylcarbamoyl (wie Phenylcarbamoyl u. dgl.),
Aryloyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, o'-Methylnaphthoyl, Phthaloyl, Benzolsulfonyl, Tetrahydro- naphthoyl, Indancarbonyl u. dgl.), Ar-niedrigalkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naph- thylacetyl, Tetrahydronaphthylacetyl, Indanylacetyl u. dgl.) und das Kohlenstoffatom in dem Alkylrest der Ar-Niedrigalkanoylgruppe kann durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein, wie z.
B. in
Aryloxyniedrigalkanoyl (wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, Phenoxybutyryl, Xylyloxyacetyl u. dgl.),
Aryloxycarbonyl (wie Phenoxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Indanyloxycarbonyl u. dgl.), Ar-niedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl u. dgl.),
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Arylglyoxyloyl (wie Phenylglyoxyloyl u. dgl.), u. dgl.
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen heterocyclischen Ring enthalten, gehören z. B. heterocyclisches Carbonyl oder heterocyclisches Niedrigalkanoyl und der heterocyclische Ring In dem heterocyclischen Carbonyl oder heterocyclischenNiedrigalkanoyl kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein und er kann mindestens ein Heteroatom, z.
B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom od. dgl., enthalten ; Beispiele dafür sind ungesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom (wie Thienyl u. dgl.), ungesättigte kondensierte Heterocyclen mit einem Schwefelatom (wie Benzothienyl u. dgl.), ungesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom (wie Furyl, 2- oder 4-Pyranyl, 5, 6-Dihydro-2H-pyran-3-yl u. dgl.), ungesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen (wie Pyrrolyl, 2- oder 3- - H-Pyrrolyl, 2- oder 3-Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl u. dgl.),
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bis 8gliedrige Heteromonocyclen(wie Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl u.
dgl.), gesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Sydnonyl u. dgl.), ungesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen ' (wie Thiazolyl, Thiadiazolyl u. dgl.), ungesättigte, kondensierte Heterocyclen mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie
Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl u. dgl.) und ungesättigte, kondensierte Heterocyclen mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Ben- zothiazolyl, Benzothiadiazolyl u. dgl.), u. dgl.
Das Kohlenstoffatom in dem Niedrigalkylrest in der oben erwähnten heterocyclischen Niedrigalkanoyl- gruppe kann auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie z. B. in dem heterocyclischen
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schen Thioniedrigalkanoyl.
Ausserdem können das Carbamoyl, die aliphatischen Acylgruppen und die einen wie oben erwähnten aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Acylgruppen 1 bis 10 geeignete Substituenten, wie z. B.
Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl u. dgl.),
Niedrigalkenyl (wie 1-Propenyl, Allyl u. dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl u. dgl.),
Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy u. dgl.),
Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio u. dgl.),
Aryl (wie Phenyl, Xylyl, Tolyl, Indanyl u. dgl.),
Ar-niedrigalkyl (wie Benzyl, Phenäthyl u. dgl.),
Halogen (wie Chlor, Bio m. Fluor u. dgl.),
Halogenphenyl (wie Chlorphenyl, Bromphenyl u. dgl.),
Halogenphenoxy (wie Chlorphenoxy, Bromphenoxy u. dgl.),
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Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl u. dgl.),pyläthoxycarbonylmethoxy, tert. Butoxycarbonylmethoxy u.
dgl.), Nitro, Sulfo, Amino, Azido, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Hydroxyamino, Mono- (oder Di-)-alkylamino e Mono- (oder Di-)-methylamino, Mono- (oder Dl-)-athylamino, Mono- (oder Di-)-propylamino, Mono- (oder Di-)-isopropylamino u. dgl.), enthalten. Wenn die oben erwähnte Acylgruppe eine funktionelle Gruppe, wie z. B. eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Carboxygruppe u. dgl., aufweisen kann, kann die funktionelle Gruppe auch durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein. Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind die üblichen Schutzgruppen, wie z.
B. die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2, 4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1-naph- thylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Äthoxycarbonyl-2-propy-
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clohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3, 3-Dimethyl-5-oxo-cyclohexyliden (unter diesen sind die 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden- und 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden-Reste repräsentative Beispiele für 1-Methoxycarbonyl-1-propen-2-yl- und 2-Äthoxycarbonyl-1-cyclohexenyl-Reste) Mono- oder Disilyl u. dgl. ; geeignete Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen sind z.
B. alle üblichen Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2, 4-Dinitrophenylthio u. dgl. ; und geeignete Schutzgruppen für die Carboxygruppe sind z. B. alle üblichen Schutzgruppen, die zum Schützen einer Carboxygruppe verwendet werden, z. B.
Niedrigalkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Butylester, 1-Cyclopropyläthylester, tert. Butylester u. dgl.),
Mono- (oder Di- oder Tri-)-halogenniedrigalkylester (wie Chlormethylester, 2, 2, 2-Trichloräthylester, 3, 3-Dibrompropylester u. dgl.),
Arylester (wie Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester u. dgl.),
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:7. Phenylcarbamoyl,
8. Phenylglyoxyloyl,
9.
Phenylthiocarbonyl, 10. phenyl, und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie Phenylglycyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl u. dgl.), 11. phenyl- und hydroxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3- -phenylpropionyl u. dgl.),
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und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertescarbonylphenylglycyl u. dgl.), 14. phenyl- und niedrigalkanoyloxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Formyloxy-2-phenylacetyl,
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u. dgl.),17. Phthaloyl, 18.
Niedrigalkanoylaminobenzolsulfonyl [wie 2-(oder 3- oder 4-)-Acetamidobenzolsulfonyl, 2- (oder 3- oder 4-)-Propionamidobenzolsulfonyl u. dgl.], 19. phenyl- und halogenphenoxy-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Phenyl-2- [2- (oder 3-oder 4-)- -chlorphenoxy]-acetyl, 2-Phenyl-2-[2-(oder 3- oder 4-)-bromphenoxy-acetyl u. dgl.}, 20. Halogenphenylniedrigalkanoyl {wie 2-[2-9oder 3- oder 4-)-Chlorphenyl]-acetyl, 2-[2-(oder 3- oder
4-)-Bromphenyl]-acetyl, 3-[2-(oder 3- oder 4-)-Chlorphenyl]-propionyl u. dgl.}, 21.
Phenylniedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl u. dgl.), 22. hydroxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)-hy- droxyphenyl]-acetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)-hydroxyphenyl]-propionyl u. dgl.}, 23. hydroxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Methoxycar-
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[2-(oder 3- oder 4-)-hydroxyphenyl]-acetyl,2-(1-Cyclopropyläthoxy)-carbonylamino-4-)-hydroxyphenyl ]-acetyl u. dgl.}, 24. phenyl- und sulfo-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-sulfoacetyl, 3-Phenyl-3-sulfopro- pionyl u. dgl.), 25. niedrigalkoxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Amino-2- - (oder 3- oder
4-)-methoxyphenyl]-acetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)-methoxyphenyl]-acetyl u.
dgl.}, 26. niedrigalkoxyphenyl- und niedrigalkoxy carbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Meth-
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29. niedrigalkylsulfinylphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Amino-2-j2- (oder 3- oder 4-)-methylsulfinylphenyl]-acetyl, 2-Amino-3- [2- (oder 3-oder 4-)-äthylsulfinylphenyl]-pro- pionyl u. dgl. }, 30. niedrigalkylsulfinylphenyl-und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie
2-Methoxycarbonylamino-2- [2-(oder3-oder4-)-methylsulfinylphenyl]-acetyl,2-(1-cyclopropyl- äthoxy)-carbonylamino-3-[2-(oder 3- oder 4-)-äthylsulfinylphenyl]-propionyl, 2-tert.
Butoxycarbo- nylamino-2- [2-(oder3-oder4-)-methylsufinylphenyl]-acetylu.dgl.}, 31. niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie 2-Ami- no-2- [2- (oder3-oder4-)-methoxycarbonylmethoxyphenyl]-acetyl, 2-Amino-3- [2- (oder 3-oder 4-)- - propoxycarbonylmethoxyphenyl]-propionyl, 2-Amino-2- [2- (oder 3-oder 4-)-tert. butoxycarbonyl- methoxyphenyl]-acetyl u. dgl.},
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und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertespionyl, 2-tert.
Butoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)-tert. butoxycarbonylmethoxyphenyl]- - acetyl u. dgl.}, 33. phenyl- und thiadiazolylthioniedrigalkanoylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl {wie N- (1, 3, 4- - Thiadiazol-2-yl)-thioacetylphenylglycyl, 2- [3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiopropionyl]-amino-3-phe- nylpropionyl u. dgl.}, 34. phenyl- und indanyloxycarbonyl-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-indanyloxycarbonyl- acetyl, 3-Phenyl-2-indanyloxycarbonylpropionyl u. dgl.), 35. dihydrophenyl-und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl [wie 2-Amino-2- (2, 5-dihydrophenyl) -ace-
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(2, 5-dihydrophenyl)-propionylu. dgi.}, 38.
Thienylniedrigalkanoyl vie 2-(2-Thienyl)-acetyl, 3-(2-Thienyl)-propionyl u. dgl. ], 39. thienyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl Wie 2-Amino-2- (2-thienyl)-acetyl, 2-Amino-3- - (2-thienyl) -propionyl u. dgl. ],
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u. dgl. ], 41. Tetrazolylniedrigalkanoyl [wie 2-(1H-tetrazol-1-yl)-acetyl,3-(1H-Tetrazol-1-yl)-propionyl, 4-(1H- -Tetrazol-1-yl)-butyryl u. dgl. ], 42. Thiadiazolylniedrigalkanoyl [wie 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)-acetyl, 2-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-ace- tyl, 3- (1, 2, 5-Thiadiazol-3-yl)-propionyl u. dgl. ],
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oder 7-)-Fluor-2H-benztriazol-2-yl]-propionyl u. dgl.}, 45.
Niedrigalkylthiadiazolyloxyniedrigalkanoyl [wie 2-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy)-acetyl, 2-(4- -Methyl-1, 2, 5-thiadiazol-3-yloxy)-aoetyl, 2- (5-Äthyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yloxy)-propionyl u. dgl. 1, 46. dihydropyranyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl [wie 2-Amino-2- (5, 6-dihydro-2H-pyran-
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3-yl) -acetyl, 2-Amino-3- (5, 6-dihydro-2H-pyran-3-yl) -propionyl- acetyl, 2-tert. Butoxycarbonylamino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propionyl u. dgl. ], 48. Sydnonylniedrigalkanoyl [wie 2-(Sydnon-3-yl)-acetyl, 3-(Sydnon-3-yl)-propionyl u. dgl. ] und 49. Phenylniedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl u. dgl.).
Unter dem hier für Ria verwendeten Ausdruck "eine geschützte Aminogruppe" ist auch eine Aminogrup- pe zu verstehen, die durch andere Aminoschutzgruppen als die oben erläuterten Acylgruppen substituiert ist.
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Der hier für R2 verwendete Ausdruck "eine geschützte Carboxygruppe" umfasst beispielsweise einen Ester, ein Säureamid, ein Säureanhydrid, ein Salz u. dgl.
Beispiele für geeignete Ester sind Silylester, aliphatische Ester und Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten.
Beispiele für geeignete Silylester sind Triniedrigalkylsilylester (z. B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester u. dgl.), u. dgl. ; Beispiele für geeignete aliphatische Ester sind gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkylester, die verzweigt sein können oder die einen cyclischen Ring enthalten können, wie z. B. niedere oder höhere aliphatische Ester, wie Niedrigalkylester (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Cyclopropyläthyl-, Butyl-, tert.
Butylester u. dgl.), höhere Alkylester (wie Octyl-, Nonyl-, Undecylester u. dgl.), Niedrigalkenylester (wie Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenylester u. dgl.), Niedrigalkinylester (wie 3-Butinyl-, 4-Pentinylester u. dgl.), niedere oder höhere Cycloalkylester (wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester u. dgl.) u. dgl., sowie niedere oder höhere aliphatische Ester, die ein Stickstoff-, Schwefel-oder Sauerstoffatom enthalten, wie z. B. niedere Alkoxyniedrigalkylester (wie Methoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, Methoxyäthylester u. dgl.), niedere Alkylthioniedrigalkylester (wie Methylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Methylthlopropylester u.
'dgl.), Diniedrigalkylaminoester (wie Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminoester u. dgl.),
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niedere Alkylsulfenylniedrigalkylester (wie Methylsulfenylmethyl-, Äthylsulfenylmethylester u. dgl.) u. dgl. ; Beispiele für geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind
Arylester (wie Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester u. dgl.), Ar-niedrigalkylester (wie Benzyl-, Phenäthyl ester u. dgl.),
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Phenoxyäthyl-, Phenoxypropylester u. dgl.),Aryloylaminoester (wie Phthalimidoester u. dgl.) u. dgl. ; Beispiele für geeignete Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind heterocyclische Ester, heterocyclische Niedrigalkylester u. dgl., wobei zu geeigneten heterocyclischen Estern gehören z.
B. gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht kondensierte, 3-bis 8gliedrige heterocyclische Ester, die 1 bis 4 Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome enthalten (wie Pyridyl, Piperi-
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eignete heterocyclische Niedrigalkylester sind gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3-bis Sgliedrige heterocyclische Ester, die 1 bis 4 Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel-und Stickstoffatome, enthalten (wie Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-1-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester u. dgl.), die durch Niedrigalkyl, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl u. dgl., substituiert sind, u. dgl.
Die oben erwähnten Silylester, aliphatischen Ester und einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester können 1 bis 10 geeignete Substituenten enthalten, wie z. B.
Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl u. dgl.), Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert. Butoxy u. dgl.),
Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio u. dgl.),
Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl u. dgl.),
Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl u. dgl.),
Phenylazo, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor u. dgl.),
Cyano, Nitro u. dgl. ;
Beispiele für solche Ester sind
Mono- (oder Di-oder Trl-)-halogenniedrigalkylester (wle Chlormethyl-, Bromathyl-, Dichlormethyl-, 2, 2, 2-Trichloräthyl-, 2, 2, 2-Tribromäthylester u. dgl.),
Cyanoniedrigalkylester (wie Cyanomethyl-, Cyanoäthylester u. dgl.),
Mono- (oder Di-oder Tri-oder Tetra-oder Penta-)-halogenphenylester (wie 4-Chlorphenyl-, 3, 5-Dibromphenyl-, 2, 4, 5-Trichlorphenyl-, 2, 4, 6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylester u. dgl.),
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(wie3, 4, 5-Trinitrobenzylester u. dgl.), Mono- (oder Di-oder Tri-)-niedrigalkoxyphenylniedrigalkylester (wie 2-Methoxybenzyl-, 3, 4-Dimeth- oxybenzyl-, 3, 4, 5-Trimethoxybenzylester u.
dgl.),
Hydroxy- und Diniedrigalkylphenylniedrigalkylester (wie 3, 5-Dimethyl-4-hydroxybenzyl-, 3, 5-Di-tert. butyl-4-hydroxybenzylester u. dgl.) u. dgl.
Beispiele für geeignete Säureamide sind N-Niedrigalkylsäureamide (wie N-Methylsäureamid, N-Äthyl-
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säureamid u. dgl.), N, N-Diniedrigalkylsäureamide (wie N, N-Dimethylsäureamid, N, N-Diäthylsäureamid,rigalkylimidazol (wie 4-Methylimidazol, 4-Äthylimidazol u. dgl.) u. dgl.
Beispiele für geeignete Säureanhydride sind ein Säureanhydrid mit einem
Diniedrigalkylphosphat (wie Dimethylphosphat, Diäthylphosphat u. dgl.),
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PhosphorsäurehalogenideDiniedrigalkylphosphit (wie Dimethylphosphit, Diäthylphosphit u. dgl.), schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Niedrigalkylcarbonat (wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat u. dgl.), Stickstoffwasserstoffsäure, Halogenwasserstoffsäure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff-
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einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäu- re, Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure, Crotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure u.
dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Halogencarbonsäure (wie Chloressigsäure, 3-Chlor-2-pentensäure, 3-Brom-2-butensäure u. dgl.), einer substituierten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure,
Furanessigsäure, Thiophenessigsäure u. dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure u. dgl.), oder ein symmetrisches Säureanhydrid u. dgl.
Beispiele für geeignete Säuresalze sind Säuresalze mit einem Metall (wie Natrium, Kalium, Magnesium u. dgl.) oder einem organischen Amin (wie Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Anilin, Pyridin, Pico- lin, N, N'-Dibenzyläthylendiamin u. dgl.) u. dgl.
Der hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkyl", der für R3 steht, bedeutet einen geradkettigen oder ver- zweigtkettigen oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopro- pyl, Butyl, tert. Butyl, Cyclohexyl u. dgl. ; der hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkylen", der fur R4 steht, bedeutet beispielsweise einen Alky- lenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Propylen u. dgl. ; der hier verwendete Ausdruck "ein Rest einer Säure", für den Y steht, bedeutet eine Gruppe, die man erhält, wenn man bei einer Säure ein Wasserstoffatom weglässt, wie z. B. Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor u. dgl.), Acyloxy (wie Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy u. dgl.) u. dgl.
Der hier verwendete Ausdruck "niedrig" oder "nieder" steht, wie erwähnt, für eine Kette mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen und der hier verwendete Ausdruck "höher" steht für eine Kette mit 7 bis 16Kohlenstoff- atomen, die verzweigt sein kann oder einen cyclischen Ring enthalten kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man aus der Verbindung der Formel (le) die Ami- noschutzgruppe eliminiert. Die Eliminierungsreaktion wird auf übliche Weise, beispielsweise durch Hydro- lyse unter Verwendung einer Säure, durch Behandlung mit Hydrazin, Reduktion u. dgl., durchgefiihrt. Diese
Verfahren können je nach Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. Wenn es sich bei der
Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, so kann sie auch durch Behandlung mit einem Iminohalogenie- rungsmittel und danach mit einem Iminoverätherungsmittel und, falls erforderlich, durch anschliessende Hy- drolyse eliminiert werden. Das Eliminierungsverfahren unter Verwendung einer Säure ist eines der am häu-
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stituierten Alkyliden-, der substituierten Cycloalkyliden-Gruppen u. dgl.
Beispiele für geeignete Säuren sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl., und die am meisten geeignete Säure ist eine Säure, die unter vermindertem Druck leicht abdestilliert werden kann, wie z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure u. dgl. Die für die Umsetzung geeignete Säure kann je nach der zu eliminierenden Schutzgruppe und in Abhängigkeit von andern Faktoren ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, wird sie in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines hydrophilen organischen Lösungsmittels, in Gegenwart von Wasser oder in Gegenwart einer Lösung-
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mittelmischung davon durchgeführt.
Die Eliminierungsreaktion mit Hydrazin wird üblicherweise zum Eliminieren beispielsweise einer Phthaloylgruppe angewendet. Die Reduktion wird im allgemeinen zumEliminie- ren beispielsweise einer Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, substituierten Benzyloxycarbonyl-, 2-Pyridylmethoxycarbonylgruppe u. dgl. angewendet. Die Reduktion, die fur die erfindungsgemässe Eliminie-
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Beispiele für für die katalytische Reduktion verwendbare Metallkatalysatoren sind Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladiumkohlenstoff (Palladiummoor) und andere übliche Katalysatoren.
Die Trifluoracetyl-Schutzgruppe kann in der Regel durch Behandeln mit Wasser In Gegenwart oder in
Abwesenheit einer Base eliminiert werden und halogensubstituierte Alkoxycarbonyl-und S-Chinolyloxycar- bonyl-Gruppen werden in der Regel durch Behandeln mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink u. dgl., eli- miniert. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, kann die Acylgruppe durch Umset- zung mit einem Iminohalogenierungsmittel und anschliessend mit einem Iminoverätherungsmittel und, falls erforderlich, nachfolgende Hydrolyse, eliminiert werden. Beispiele für geeignete Iminohalogenierungsmit- tel sind Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphor- oxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen u. dgl.
Die Reaktionstemperatur bei der Iminohalogenierung Ist in kei- ner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlung in ausreichendem
Masse ab. Beispiele für geeignete Iminoverätherungsmittel, mit denen das Reaktionsprodukt der Iminohalo- genierungsreaktion umgesetzt wird, sind ein Alkohol, wie z. B. ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propa-
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oder ein Erdalkalimetallalkylat (wie Calciumalkylat, Bariumalkylat u. dgl.), das jeweils von diesem Alkohol abgeleitet ist. Die Reaktionstemperatur bei der Iminoverätherung Ist ebenfalls in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlung in ausreichendem Masse ab. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls hydrolysiert.
Die Hydrolyse läuft in ausreichendem Ma- sse ab, wenn man die Reaktionsmischung in Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem hydrophilen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol u. dgl., giesst. Bei dieser Hydrolyse kann das Wasser eine Base, wie z. B. ein Alkalimetallbicarbonat, ein Trialkylamin u. dgl., oder eine Säure, wie z. B. verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure u. dgl., enthalten. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt,
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ren eliminiert werden.
Die Reaktionstemperatur ist in keiner Weise beschränkt und sie kann entsprechend der Aminoschutzgruppe und dem oben erwähnten Eliminierungsverfahren ausgewählt werden, und die Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, durchgeführt.
Die Erfindung umfasst auch den Fall, dass während der erfindungsgemässen Reaktion oder Nachbehandlung die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder In eine freie Carboxygruppe umgewandelt wird. Sie umfasst auch den Fall, dass dann, wenn die Verbindung der Formel (Ig) ferner noch eine oder mehrere geschützte Carboxygruppen, geschützte Hydroxygruppen und/oder geschtitzte Mercaptogruppen in der Acylaminogruppe in der 6-Stellung an dem Penam-Ring aufweist, diese Gruppen während der Reaktion In die entsprechenden freien Gruppen umgewandelt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (Id) können erforderlichenfalls nach einem üblichen Verfahren in ihr gewünschtes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel (Id) weisen antimikrobielle Aktivitäten gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen auf und können mit Erfolg zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch diese Mikroorganismen bei Mensch und Tier hervorgerufen werden.
Die Verbindungen der Formel (Id) eignen sich auch als Schlüsselzwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiellen Verbindungen, wie z. B. 2-Niedrigalkyl-7-acylamino-3-cephem-4-carbonsäurederiva- ten.
Die Verbindungen der Formel (Id) können für die Verabreichung auf jede geeignete Weise analog zu andern antibiotischen Substanzen formuliert werden.
Es kann eine die Verbindungen der Formel (Id) enthaltende Zubereitung in Form von pharmazeutischen Präparaten beispielsweise In fester, halbfester oder flüssiger Form verwendet werden, welche die erfin- dungsgemäss erhaltene aktive Verbindung der Formel (I) in Mischung mit einem pharmazeutischen oder anorganischen Träger oder Verdünnungsmittel, der für die äussere oder parenterale Verabreichung geeignet Ist, enthält.
Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit den üblichen Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, wässerigen Emulsionen und andern geeigneten Verabrei-
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Mannit, Stärkepaste,Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die für die Verwendung zur Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form geeignet sind, und ausserdem können Hilfs-, Stabilisierungs-, Eini dickungs-und Färbemittel in den Zubereitungen enthalten sein. Die Zubereitungen können auch Konservie- rungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der aktive Bestandteil in den gewünschten Prä- paraten ständig aktiv gehalten wird.
Die aktive Verbindung der Formel (Id) ist in den Zubereitungen in einer Menge enthalten, die ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt auf den bakteriell infizierten Prozess oder Zustand zu erzielen.
Obgleich die Dosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung variiert und vom Alter und dem Zustand jedes einzelnen behandelten Patienten abhängt, wird im allgemeinen eine tägliche Dosis von etwa 0, 5 bis 5, vorzugsweise von 1 bis 2 g des aktiven Bestandteils pro Tag verabreicht für die Behandlung von Erkrankungen, gegen welche die Verbindungen der Formel (Id) wirksam sind.
Herstellung von Ausgangsmaterialien : 1. Zu einer Lösung von 5,61 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)- - penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 50 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 1, 67 g 1, 8-Di- azabicyclo [5, 4, 0] undecen-7 in 5 ml Dimethylformamid bei-45 bis-50 C zugegeben. Nach 3stündi- gem Rühren der Mischung bei -5000 wurde das Kühlbad weggenommen und die Mischung wurde ge- rührt, bis die Innentemperatur auf 0 bis-10 C anstieg. Die dabei erhaltene Mischung wurde in eine eisgekühlte Lösung von Äthylacetat und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen, die Äthylace- tatschicht wurde abgetrennt und die wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Die Ace- tylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann über Magnesium- sulfat getrocknet. Nach der Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel entfernt und dann wurde der Rückstand mit Äther gewaschen unter Bildung von 3, 64 g farblosen Kristallen von 2, 2, 2- -Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (2-phenylacetamido)-penam-3-carboxylat-l-j8-oxyd, Fp.
148 bis 148, 50C.
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Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> 0 <SEP> 8els <SEP>
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C45, <SEP> 96 <SEP> H3, <SEP> 57 <SEP> N5, <SEP> 84 <SEP> C122, <SEP> 17 <SEP> S6, <SEP> 68 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 44, <SEP> 82 <SEP> 3, <SEP> 50 <SEP> 5, <SEP> 72 <SEP> 22, <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 04 <SEP>
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2. Zu einer Lösung von 1, 08 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2-bro-rn-methyl-6- (2-phenylacetamido)- - penam-3-carboxylat in 10 ml Dimethylformamid wurden unter Kühlen auf -50 bis -600C 360 mg 1, 8-Diazabicyclo [5, 4, 0] undecen-7 zugegeben und es wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Innentemperatur der Reaktionsmischung erhöhte sich auf -100C. Die Mischung wurde in eine Lösung von Äthylacetat und verdünnter Phosphorsäure gegossen und dann extrahiert.
Der Ex- trakt wurde mit verdünnter Phosphorsäure, Wasser, einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbo- natlösung und danach mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromato- graphie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt und man erhielt 360 mg 2, 2, 2-Trlchlorathyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (2-phenylacetamido)-penam- - 3-carboxylat, Fp. 140 bis 1430C.
Die übrigen in den Beispielen eingesetzten Ausgangsmaterialien wurden analog hergestellt.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 840 mg 2-Methyl-2, 3-methylen-6- (1-cyclopropylathoxy)-carbonylami- nopenam-3-carbonsäure in 5 ml Ameisensäure wurde 1, 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Re-
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waschen, durch Zugabe von Wasser enthaltendem Acetonitril kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 380 mg 2-Methyl-2, 3-methylen-6-aminopenam-3-carbonsäure, Fp. 2000C (Zers.), erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) : 1788,1608 cm-i.
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 0, 46 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (2-phenyl- acetamido)-penam-3-carboxylat in 10 ml getrocknetem Benzol wurden nacheinander 0, 12gPyridin und 0, 30 g Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde unter Kühlen auf -100C 1 ml wasserfreies Methanol zugegeben und die Lösung wurde 3 h lang gerührt. Zu der Lösung wurden bei 100C 5 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde weitere 10 min lang
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durch eine wässerige Natriumbicarbonatlösung auf PH 8 bis 9 eingestellt und mitäthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde überMagnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ab- gedampft. Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Petroläther gewaschen und in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst. Eine Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Äthylacetat wurde zu der Lösung
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zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und anschliessend getrocknet, und man erhielt 25 mg 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6-aminopenam -3-carboxylat-p-toluolsulfonat, Fp. 179 bis 18000 (Zers. ).
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) : 1800,1755 cm-i.
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s pie 1 3 : Zu einer Lösung von 960 mg 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- (2-phenyl-Kühlen bei -4000 370 mg Dimethylanilin und 620 mg Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Mischung wurde
2 h lang bei -30 bis -40 C gerührt und weitere 30 min lang bei -10 bis-20 C gerUhrt. Die Lösung wurde auf - 30 bis -4000 abgekühlt und zu der Lösung wurden 0, 7 ml wasserfreies Methanol zugetropft und dann wurde die Mischung 2 h lang bei -20 bis -30 C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 0, 7 ml Wasser zugege- ben und die Lösung wurde 1 h lang unter Eiskühlung gerührt. Zu der Mischung wurden 5 bis 6 ml Wasser zu- gegeben und die wässerige Schicht wurde abgetrennt.
Die wässerige Schicht wurde mit einer wässerigen Na- triumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewa- schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft.
Der ölige Rückstand wurde mit einer geringen Menge Petroläther gewaschen und in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst. Dann wurde eine Lösung von 120 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 5 ml Äthylacetat zu der Lösung zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Aceton fraktioniert kristallisiert, wobei man 60 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat, Fp. 176 bis 1790C (Zers. ), erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) : 1800,1745 ein-
Beispiel4 :zueinerLösungvon0,8g2,2,2-Trichloräthyyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-benzyloxycaroxamido)-penam-3-carboxylat in 70 ml Tetrahydrofuran wurden 1, 5 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben und die Ausgangsverbindung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, danach wurde der Rückstand in 2 ml Äthylacetat gelöst.
Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von p-Toluolsulfonsöure in Äthylacetat zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet und man erhielt 0, 43 g 2, 2, 2-Trichlora. thyl-2-methyl- -2,3-methylen-6-aminopenam-3-carboxylat-p-toluolsulfonat, Fp. 179 bis 18000 (Zers.).
Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 2 bis 4, in denen die folgenden Verbindungen als Ausgangs-
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oxylat (Öl). e) 2, 2, 2 - Trichloräthyl- 2-methyl-2, 3-methylen-6-1. 2- (1, 3, 4-thiadiazol-2-ylthio) -acetamido ]-penam- -3-earboxylat (Öl).
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Trichlorathyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- j2- (5-chlor-lH-benztrlazol-l-yl)-acetamido]-pen-oxyd Fp. 118, 5bisl22 C (Zers.)]. m) 2, 2, 2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6- L2-phenyl-2- (2-chlorphenoxy) -acetamido ]-penam-3- -carboxylat-i-ss-oxyd (bi).
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