Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivate, insbesondere solcher neuer 2,3-Niedrigalkylenpenam3-carbonsäurederivate, die eine antimikrobielle Aktivität aufweisen und als Zwischenprodukte verwendet werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung neuer antimikrobiell aktiver 2,3 Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivate anzugeben, die gegenüber einer Reihe von Mikroorganismen, insbesondere gegenüber grampositiven Mikroorganismen, wie Staphylococcus- und Bacillusarten, aktiv sind und auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiell aktiven 3 Cephem-4-carbonsäurederivaten verwendet werden können.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen 2,3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivaten handelt es sich um neue Verbindungen, die einen neuen und neuartigen Kern bzw. Ring in ihrer chemischen Struktur aufweisen, der auch für den Fachmann überraschend ist, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden können
EMI1.1
in welcher R2 eine Carboxygruppe oder eine in Form eines Esters, eines Säureamids, eines Säureanhydrids oder eines Salzes vorliegende Carboxygruppe, R3 eine Niedrigalkylgruppe, R4 eine Niedrigalkylengruppe und X
EMI1.2
bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
in welcher R2, R3, R4 und X die obigen Bedeutungen haben und Rt3 eine geschützte Aminogruppe bedeutet, die Amino schutzgruppe eliminiert.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel Ic können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
in welcher Ri) R2, R3, R4 und X die obigen Bedeutungen haben und Y den Rest einer Säure bedeutet, mit einer Base umsetzt.
Von den Ausgangsverbindungen der Formel II können Methyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido)- penam-3-carboxylat und Benzyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6 (2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat nach dem in der US-Patentschrift 3 466 275 beschriebenen Verfahren hergestellt werden und die anderen Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Umsetzung der entsprechenden 2-Oxo3-(geschützten amino)-4-substituierten amino (oder substituierten thio)-substituierten Thio-l-azetidin-a-(l-alkylvinyl)essigsäure oder einem Derivat davon an der Carboxygruppe mit dem entsprechenden Kondensationsmittel, das in der Lage ist, einen Rest einer Säure, wie z. B. ein Hydrochlorid, einzuführen, hergestellt werden.
Unter dem hier für Ria verwendeten Ausdruck eine geschützte Aminogruppe ist eine in geeigneter Weise substituierte Aminogruppe zu verstehen, wie z. B. eine Hydrazino-, Mono(oder Di)-niedrigalkylamino-, Mono (oder Di) -niedrig- alkenylamino-, Niedrigalkylidenamino-, Ar-niedrigalkylidenamino, l-substituierte oder unsubstituierte Arylimino-l-acylthiomethylamino-, Acylamino- und Aminogruppe, die durch andere Aminoschutzgruppen als die Acylgruppen substituiert ist.
In der oben genannten, in geeigneter Weise substituierten Aminogruppe ist ein geeigneter Niedrigalkylrest in der Mono (oder Di)-niedrigalkylaminogruppe z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.; ein geeigneter Niedrigalkenylrest in der Mono (oder Di)-niedrigalkenylaminogruppe ist z. B. Alkyl, 2-Butenyl und dgl.; ein geeigneter Niedrigalkylidenrest in der Niedrigalkylidenaminogruppe ist z. B.
Äthyliden, Propyliden, Butyliden und dgl.; ein geeigneter Arniedrigalkylidenrest in der Ar-niedrigalkylidengruppe ist z. B. Benzyliden, Phenäthyliden und dgl.; ein geeigneter Acylrest in den Acylaminogruppen ist z. B. Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten, für die nachfolgend Beispiele angegeben sind.
Zu geeigneten aliphatischen Acylgruppen gehören z. B.
gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkanoylgruppen, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können, wie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, z. B. Niedrigalkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.), höheres Alkanoyl (wie Octanoyl, Lauroyl, Palmitoyl und dgl.), niederes Alkenoyl (wie Acryloyl, Crotonoyl und dgl.), niederes Alkinoyl (wie Propionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkancarbonyl (wie Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylniedrigalkanoyl (wie Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl, Cycloheptylacetyl, Cyclohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadiencarbonyl (wie Dihydrobenzoyl und dgl.),
niederes oder höheres Cycloalkadienylniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenylacetyl, Dihydrophenylpropionyl und dgl.), und dgl.; sowie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, wie z. B. niederes Alkoxyniedrigalkanoyl (wie Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl und dgl.), niederes Mkylthioniedrigalkanoyl (wie Methylthioacetyl, Äthylthioacetyl, Methylthiopropenyl und dgl.), niederes Alkenylthioniedrigalkanoyl (wie Allylthioacetyl, Allylthiopropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylthio- niedrigalkanoyl (wie Qclopentylthioacetyl, Cyclohexylthiopropionyl, Cycloheptylthioacetyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkoxyniedrigalkanoyl (wie Cyclopentyloxyacetyl, Cyclohexyloxypropionyl und dgl.),
niederes oder höheres Cycloalkandienyloxyniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenoxyacetyl, Dihydrophenoxypropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienylthioniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenylthioacetyl, Dihydrophenylthiopropionyl und dgl.), niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyloxycarbonyl (wie Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cycloheptyloxycarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxycarbonyl (wie Dihydrophenoxycarbonyl und dgl.), und dgl.
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen aromatischen Ring, z. B. einen Benzol-, Naphthalinring und dgl. enthalten, gehören z. B. Arylcarbamoyl (wie Phenylcarbamoyl und dgl.), Aryloyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, a-Methylnaphthoyl, Phthaloyl, Benzolsulfonyl, Tetrahydronaphthoyl, Indancarbonyl und dgl.), Ar-niedrigalkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naphthylacetyl, Tetrahydronaphthylacetyl, Indanylacetyl und dgl.) und das Kohlenstoffatom in dem Alkylrest der Arniedrigalkanoylgruppe kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein, wie z.
B. in Aryloxyniedrigalkanoyl (wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, Phenoxybutyryl, Xylyloxyacetyl und dgl.), Aryloxycarbonyl (wie Phenoxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Indanyloxycarbonyl und dgl.), Ar-niedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.), Arylthioniedrigalkanoyl (wie Phenylthioacetyl, Phenylthiopropionyl und dgl.), Arylglyoxyloyl (wie Phenylglyoxyloyl und dgl.), und dgl
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen heterocyclischen Ring enthalten, gehören z. B. heterocyclisches Carbonyl oder heterocyclisches Niedrigalkanoyl und der heterocyclische Ring in dem heterocyclischen Carbonyl oder heterocyclischen Niedrigalkanoyl kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein und er kann mindestens ein Heteroatom, z.
B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom oder dgl., enthalten; Beispiele dafür sind ungesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom (wie Thienyl und dgl.), ungesättigte kondensierte Heterocyclen mit einem Schwefelatom (wie Benzothienyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom (wie Furyl, 2- oder 4-)-Pyranyl, 5,6-Dihydro2H-pyran-3-yl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen (wie Pyrrolyl, 2(oder 3-)H-Pyrrolyl, 2(oder 3-)Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, IH- Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.), gesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Pyrrolidinyl, Imiazolidinyl, Piperidino, Piperadinyl und dgl.),
ungesättigte kondensierte Heterocyclen mit 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, 1(oder 2-)H-Indazolyl, 1 (oder 2-)H-Benzotriazolyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und dgl.), gesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Sydnonyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Thiazolyl, Thiadiazolyl und dgl.), ungesättigte, kondensierte Heterocyclen mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.) und ungesättigte,
kondensierte Heterocyclen mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.), und dgl.
Das Kohlenstoffatom in dem Niedrigalkylrest in der oben erwähnten heterocyclischen Niedrigalkanoylgruppe kann auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie z. B. in dem heterocyclischen Niedrigalkoxycarbonyl, hetero cyclischen Oxycarbonyl, heterocyclischen Oxyniedrig alkanoyl und heterocyclischen Thioniedrigalkanoyl.
Ausserdem können das Carbamoyl, die aliphatischen
Acylgruppen und die einen wie oben erwähnten aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Acylgruppen 1 bis
10 geeignete Substituenten, wie z. B. Niedrigalkyl (wie
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und- dgl.), Niedrigalkenyl (wie l-Propenyl, Allyl und dgl.), niederes oder höheres
Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dgl.), Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Xylyl, Tolyl, Indanyl und dgl.), Ar-niedrigalkyl (wie Benzyl, Phenäthyl und dgl.), Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Halogenphenyl (wie Chlorphenyl, Bromphenyl und dgl.), Halogenphenoxy (wie Chlorphenoxy, Bromphenoxy und dgl.),
Cyano, Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl und dgl.), Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl.), Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxy (wie Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonyläthoxy, l-Cyclopropyläthoxycarbonylmethoxy, tert. Butoxycarbonylmethoxy und dgl.), Nitro, Sulfo, Amino, Azido, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Hydroxyamino, Mono(oder Di-)alkylamino (wie Mono (oder Di-)-methylamino, Mono (oder Di-)äthylamino, Mono (oder Di-)propylamino, Mono(oder Di-)isopropylamino und dgl., enthalten.
Wenn die oben erwähnte Acylgruppe eine funktionelle Gruppe, wie z. B. eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Carboxygruppe und dgl., aufweisen kann, kann die funktionelle Gruppe auch durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind die üblichen Schutzgruppen, wie z. B. die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Trityl, 2 Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-l-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2propyliden, l-Athoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, l-N-(2-Methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, 1 -FN-(4- Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden,
3,3-Dimethyl-5-oxo-cyclohexyliden (unter diesen sind die l-Methoxycarbonyl-2-propyliden- und 2 Äthoxycarbonylcyclohexyliden-Reste repräsentative Beispiele für l-Methoxycarbonyl-l-propen-2-yl und 2-Äthoxycarbonyl l-cyclohexenyl-Reste) Mono- oder Disilyl und dgl.; geeignete Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen sind z. B. alle üblichen Schutzgruppen für Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie die Acylgruppen oder andere
Gruppen als die Acylgruppen, wie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dgl.; und geeignete Schutzgruppen für die Carboxygruppen sind z. B. alle üblichen Schutzgruppen, die zum Schützen einer Carboxygruppe verwendet werden, z. B.
Niedrigalkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Butylester, l-Cyclo- propyläthylester, tert.-Butylester und dgl.), Mono (oder Di oder Tri-)halogen-niedrigalkylester (wie Chlormethylester, 2,2,2-Trichloräthylester, 3,3-Dibrompropylester und dgl.),
Arylester (wie Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester und dgl.), Ar-niedrigalkylester (wie Benzylester, Diphenyl methylester, Triphenylmethylester, p-Nitrobenzylester, p
Brombenzylester und dgl.), Tri-niedrigalkylsilylester (wie Tri methylsilylester, Triäthylsilylester und dgl.), und dgl.
Als Aminoschutzgruppen kann ausser den in dem vorste henden Abschnitt für die Erläuterung des Ausdruckes eine geschützte Aminogruppe genannten Acylgruppen auch die gleiche Aminoschutzgruppe verwendet werden, die als Schutzgruppe für den -Aminorest in der Acylgruppe, wie oben erwähnt, beispielhaft angegeben ist.
Besonders geeignete Beispiele für Acylgruppen sind folgende: (1) Niedrigalkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxy- carbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl.), (2) Niedrigalkylthioniedrigalkanoyl (wie 2-Methylthioacetyl,
2-Methylthiobutyryl, 2-Athylthioacetyl, 3-Methylthiopro pionyl und dgl.), (3) Niedrigalkenylthioniedrigalkanoyl (wie 2-Allylthioacetyl,
3-Allylthiopropionyl und dgl.), (4) Cyanoniedrigalkanoyl (wie 2-Cyanoacetyl, 3-Cyano propionyl, 4-Cyanobutyryl und dgl.), (5) Phenylniedrigalkanoyl (wie 2-Phenylacetyl, 3-Phenyl propionyl, 4-Phenylbutyryl und dgl.), (6) Phenoxyniedrigalkanoyl (wie 2-Phenoxyacetyl, 3
Phenoxypropionyl,
4-Phenoxybutyryl und dgl.), (7) Phenylcarbamoyl, (8) Phenylglyoxyloyl, (9) Phenylthiocarbonyl, (10) phenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie
Phenylglycyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl und dgl.), (11) phenyl- und hydroxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie
2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3-phenylpropionyl und dgl.), (12) phenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes
Niedrigalkanoyl (wie N-Methoxycarbonylphenylglycyl, N Äthoxycarbonylphenylglycyl, N-(1-Cyclopropyläthoxy) carbonyl-phenylglycyl, N-tert.-Butoxycarbonylphenylgly cyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy) carbonylamino-3-phenyl- propionyl und dgl.), (13) phenyl- und trihalogenniedrigalkoxycarbonylamino-sub stituiertes Niedrigalkanoyl (wie N-Trichloräthoxycarbon ylphenylglycyl, 3 -Trichloräthoxycarbonylamino-3 -phenyl propionyl,
N-Tribromäthoxycarbonylphenylglycyl und dgl.), (14) phenyl- und niedrigalkanoyloxy-substituiertes Niedrig alkanoyl (wie 2-Formyloxy-2-phenylacetyl, 2-Acetoxy-2 phenylacetyl, 3-Propionyloxy-3-phenylpropionyl und dgl.), (15) phenyl- und semicarbazon-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-semicarbazonacetyl, 2-Semicarbazon-3- phenylpropionyl und dgl.), (16) Halogenphenylthiocarbamoyl (wie 2-(oder 3- oder 4-)
Chlorphenylthiocarbamoyl,
2-(oder 3- oder 4-) Chlor- phenylthiocarbamoyl, 2- (oder 3- oder 4-)Bromphenylthio carbamoyl und dgl.), (17) Phthaloyl, (18) Niedrigalkanoylaminobenzolsulfonyl (wie 2- (oder 3- oder
4-)Acetamidobenzolsulfonyl, 2- (oder 3- oder 4-)Propion amidobenzolsulfonyl und dgl.), (19) phenyl- und halogenphenoxy-substituiertes Niedrig alkanoyl (wie 2-Phenyl-2-[2-(oder 3- oder 4-)chlorphen oxylacetyl, 2-Phenyl-2-[2-(oder 3- oder 4-)bromphenoxy] acetyl und dgl., (20) Halogenphenylniedrigalkanoyl (wie 2[2-(oder 3- oder 4-)
Chlorphenyl]acetyl, 2-[2-(oder 3- oder 4-)Bromphenyl] acetyl,
3-[2-(oder 3- oder 4-)Chlorphenyijpropionyl und dgl.), (21) Phenylniedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl,
Phenäthyloxycarbonyl und dgl.), (22) hydroxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl,
2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]propionyl und dgl.), (23) hydroxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-sub stituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylaminor
2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyllacetyl, 2-(1-Cyclo propyläthoxy)carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)- hydroxyphenyljacetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-[2 (oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl und dgl.), (24) phenyl- und sulfo-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2
Phenyl-2-sulfoacetyl,
3-Phenyl-3-sulfopropionyl und dgl.), (25) niedrigalkoxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrig alkanoyl - (wie 2-Amino-2-r2-(oder 3- oder 4-3methoxy- phenyl]-acetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)methoxy4 phenyi]acetyl und dgl.), (26) niedrigalkoxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonyl amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl, 2-(1 -
Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder
4-)methoxyphenyl]-acetyl,
2-tert.-Butoxycarbonylamino
2-[2-(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl und dgl.), (27) niedrigalkylthiophenyl- und amino-substituiertes Nied rigalkanoyl (wie 2-Amino-2-C2-(oder 3- oder 4-)methyl- thiophenyU acetyl, 2-Amino-3-152-(oder 3- oder 4-Yäthyl- - thiophenylj-propionyl und dgl.), (28) niedrigalkylthiophenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonyl- amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylthiophenyljacetyl, 2 (1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder
4-)methylthiophenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-
2-[2-(oder 3- oder 4-)methylthiopbenyl]acetyl, 2-tert.-But
oxycarbonylamino-3-[2-(oder 3- oder 4-)äthoxythiophenyl]- propionyl und dgl.), (29) niedrigalkylsulfinylphenyl- und amino-substituiertes
Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-) methylsulfinylphenyl]acetyl, 2-Amino-3-r2-(oder 3- oder 4-)äthylsulfinylphenyl]propionyl und dgl.), (30) niedrigalkylsulfinylphenyl- und niedrigalkoxycarbonyl amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycar- - bonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylsulfinylphenylj acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-3-[2-(oder
3- oder 4-)äthylsulfinylphenyl]propionyl, 2-tert.-Butoxy- carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylsulfinylphen- yl]acetyl und dgl.), (31) niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl- und amino,
substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder -3- oder 4-)methoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl, 2-Amino
3-[2-(oder 3- oder 4-)propoxycarbonylmethoxyphenyl]- propionyl, 2-Amino-2-r2-(oder 3- oder 4-)tert.-butoxy- carbonylmethoxyphenyl]acetyl und dgl.), (32) niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl- und nied rigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-) methoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl,
2-(I-Cyclopropyl äthoxy)carbonyl-3 - [2- (0 der 3- oder 4-) äthoxycarbonyl- methoxyphenyl]propionyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamin6- 2-[2-(oder 3- oder 4-)tert.-butoxycarbonylmethoxyphenyl]- acetyl und dgl.), (33) phenyl- und thiadiazolylthioniedrigalkanoylamino-sub- stituiertes Niedrigalkanoyl (wie N- (1,3 ,4-Thiadiazol-2-yl)-- thioacetylphenylglycyl, 2-[3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio propionyl]amino-3-phenylpropionyl und dgl.), (34) phenyl- und indanyloxycarbonyl-substituiertes Niedrig- alkanoyl (wie 2-Phenyl-2-indanyloxycarbonylacetyl,
3
Phenyl-2-indanyloxycarbonylpropionyl und dgl.), (35) dihydrophenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-Amino-3 (2,5-dihydrophenyl)propionyl und dgl.), (36) dihydrophenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substi- tuiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-.Methoxycarbonylamino
2-(2,5-dihydrophenyl)-acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy) carbonylamino-2-(2,5-dihydrophenyl) acetyl, 2-tert. tert.-*utoxycarbonylamino-3 -(2,5-dihydrophenyl)propio- nyl und dgl.), (37) 3-Halogenphenyl-5-niedrigalkylisoxazol-4-ylcarbonyl (wie 3-[2-(oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]-5-methylisoxazol-
4-ylcarbonyl, 3-[5z-(oder 3- oder 4-)Bromphenyl]-5-äthyl isoxazol-4-ylcarbonyl und dgl.), (38) Thienylniedrigalkanoyl (wie 2-(2-Thienyl)acetyl,
3-(2
Thienyl)propionyl und dgl.), (39) thienyl- und amino-substituiertes Niedngalkanoyl (wie 2-Amino-2-(2-thienyl)acetyl, 2-Amino-3-(2-thienyl)- propionyl und dgl.), (40) thienyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes
Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino-2-(2 thienyl)-acetyl, 2-(1-Cyclopropyl-äthoxy) carbonylamino-
2-(2-thienyl)-acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2- (2 thienyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(2-thienyl) propionyl und dgl.), (41) Tetrazolylniedrigalkanoyl (wie 2-(1H-Tetrazol-1-yl) - acetyl, 3-(1H-Tetrazol-l-yl)propionyl, 4-(lH-Tetrazol-l- yl)-butyryl und dgl.), (42) Thiadiazolylniedrigalkanoyl (wie 2-(1,2,5-Thiadiazol-3 yl)acetyl, 2-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)acetyl,
3-(1,2,5-Thiadi azol-3-yl)propionyl und dgl.), (43) Thiadiazolylthioniedrigalkanoyl (wie 2- (1,3 ,4-Thiadiazol-
2-ylthio)acetyl, 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-ylthio)acetyl, 3 (1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)propionyl und dgl.), (44) Halogenbenztriazolylniedrigalkanoyl (wie 2-[4-(oder 5 oder 6- oder 7-)Chlor- 1H-benztriazol- l-yl]acetyl, 2-[4 (oder 5- oder 6- oder 7-)Brom-1H-benztriazol-1-yljacetyl,
3-[4-(oder 5- oder 6- oder 7-)Fluor-2H-benztriazol-2-yl] propionyl und dgl.), (45) Niedrigalkylthiadiazolyloxyniedrigalkanoyl (wie 2-(5
Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy)acetyl,
2-(4-Methyl-1,2,5 thiadiazol-3-yloxy)acetyl, 2-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl- oxy)propionyl und dgl.), (46) dihydropyranyl- und amino-substituiertes Niedngalka- noyl (wie 2-Amino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2
Amino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3 -yl)propionyl und dgl.), (47) dihydropyranyl- und niedngalkoxycarbonylamino-sub- stituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino
2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) acetyl, 2- (1-Cyclopropyläth- oxy)carbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl,
2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3- yl)-acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(5,6-dihydro-
2H-pyran-3-yl)propionyl und dgl.), (48) Sydnonylniedrigalkanoyl (wie 2-(Sydnon-3
-yl)acetyl,
3-(Sydnon-3-yl)propionyl und dgl.), und (49) Phenylniedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.).
Unter dem in der Acylaminogruppe mit einer geschützten Hydroxygruppe verwendeten Ausdruck eine geschützte Hydroxygruppe ist eine Hydroxygruppe zu verstehen, die durch die gleichen üblichen Schutzgruppen für Hydroxygruppen, wie sie oben erläutert sind, geschützt ist.
Zur Bedeutung von R2:
Beispiele für geeignete Ester sind Silylester, aliphatische Ester und Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten.
Beispiele für geeignete Silylester sind Triniedrigalkylsilyl- ester (z. B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester und dgl.), und dgl.; Beispiele für geeignete aliphatische Ester sind gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkylester, die verzweigt sein können oder die einen cyclischen Ring enthalten können, wie z. B. niedere oder höhere aliphatische Ester, wie Niedrigalkylester, (z. B.
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Cyclopropyläthyl-, Butyl-, tert.-Butylester und dgl.), höhere Alkylester (wie Octyl-, Nonyl-, Undecylester und dgl.), Niedrigalkenylester (wie Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenylester und dgl.), Niedrigalkinylester (wie 3-Butinyl-, 4-Pentinylester und dgl.), niedere oder höhere Cycloalkylester (wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester und dgl.) und dgl., sowie niedere oder höhere aliphatische Ester, die ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten, wie z.
B. niedere Alkoxyniedrigalkylester (wie Methoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, Methoxyäthylester und dgl.), niedere AlkylthioniedAgalkylester (wie Methylthiomethyl-, Äthylthio äthyl-, Methylthiopropylester und dgl.), Diniedrigalkylaminoester (wie Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminoester und dgl.), niedere Alkylidenaminoester (wie Äthylidenamino-, Propylidenamino-, Isopropylidenaminoester und dgl.), niedere Alkylsulfenylniedrigalkylester (wie Methylsulfenylmethyl-, Äthylsulfenylmethylester und dgl.) und dgl.;
;
Beispiele für geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind Arylester (wie Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester und dgl.), Arniedrigalkylester (wie Benzyl, Phenäthylester und dgl.), Aryloxyniedrigalkylester (wie Phenoxymethyl-, Phenoxy äthyl-, Phenoxypropylester und dgl.), Arylthioniedrigalkylester (wie Phenylthiomethyl-, Phenylthioäthyl-, Phenylthiopropylester und dgl.), Arylsulfenylniedrigalkylester (wie Phenylsulfenylmethyl-, Phenylsulfenyläthylester und dgl.), Aryloylniedrigalkylester (wie Benzoylmethyl-, Toluoyläthylester und dgl.), Aryloylaminoester (wie Phthalimidoester und dgl.) und dgl.;
;
Beispiele für geeignete Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind heterocyclische Ester, heterocyclische Niedrigalkylester und dgl., wobei zu geeigneten heterocyclischen Estern gehören z. B. gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Ester, die 1 bis 4 Heteroatome, wie z. B.
Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome enthalten (wie Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester und dgl.) und dgl., und Beispiele für geeignete heterocyclische Niedrigalkylester sind gesättigte oder unge gesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3- bis 8-glied ringe heterocyclische Ester, die 1 bis 4 Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome, enthalten (wie Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon- 1-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester und dgl.) die durch Niedrigalkyl, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl und dgl., substituiert sind, und dgl.
Die oben erwähnten Silylester, aliphatischen Ester und einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester können 1 bis 10 geeignete Substituenten enthalten, wie z. B. Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und dgl.), Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio und dgl.), Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl und dgl.), Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl.), Phenylazo, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl), Cyano, Nitro und dgl.;
; Beispiele für solche Ester sind Mono(oder Di- oder Tri)halogenniedrigalkylester (wie Chlormethyl-, Bromäthyl-, Dichlormethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthylester und dgl.), Cyanoniedrigalkylester (wie Cyanomethyl-, Cyano äthylester und dgl.), Mono(oder Di- oder Tri- oder Tetraoder Penta-)halogenphenylester (wie 4-Chlorphenyl-, 3,5-Dibromphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylester und dgl.), Niedrigalkansulfonylphenylester (wie 4-Methansulfonylphenyl-, 2-Äthansulfonylphenylester und dgl.), 2- (oder 3- oder 4-)Phenylazophenylester, Mono (oder Di- oder Tri-)nitrophenylester (wie 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 3 ,4,5-Trinitrophenylester und dgl.), Mono(oder Di- oder Tri- oder Tetra- oder Penta-)halogenphenylniedrigalkylester (wie 2-Chlorbenzyl-, 2,4-Dibrombenzyl-,
3,4,5-Trichlorbenzyl-, Pentachlorbenzylester und dgl.), Mono (oder Di- oder Tri-)nitrophenylniedrigalkyl- ester (wie 2-Nitrobenzyl-, 2,4-Dinitrobenzyl-, 3,4,5-Trinitrobenzylester und dgl.), Mono (oder Di- oder Tri-)niedrigalkoxyphenylniedrigalkylester (wie 2-Methoxybenzyl-, 3,4 Dimethoxybenzyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzylester und dgl.), Hydroxy- und Diniedrigalkylphenylniedrigalkylester (wie 3,5 Dimethyl-4-hydroxybenzyl-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylester und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete Säureamide sind N-Niedrigalkylsäureamide (wie N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid und dgl.), N,N-Diniedngalkylsäureamide (wie N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Methyl-N-äthylsäureamid und dgl.), N-Phenylsäureamid oder ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-Niedrigalkylimidazol (wie 4-Methylimidazol, 4-Äthylimidazol und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete Säureanhydride sind ein Säureanhydrid mit einem Diniedrigalkylphosphat (wie Dimethylphosphat, Diäthylphosphat und dgl.), Dibenzylphosphat, Phosphorsäurehalogenide (wie Phosphorsäurechlorid, Phosphorsäurebromid und dgl.), Diniedrigalkylphosphit (wie Dimethylphosphit, Diäthylphosphit und dgl.), Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Niedngalkylcarbonat (wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat und dgl.), Stickstoffwasserstoffsäure, Halogenwasserstoffsäure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure, Crotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure und dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Halogencarbonsäure (wie Chloressigsäure,
3-Chlor-2-pentensäure, 3-Brom-2-butensäure und dgl.), einer substituierten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Furanessigsäure, Thiophenessigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.), oder ein symmetrisches Säureanhydrid und dgl.
Beispiele für geeignete Säuresalze sind Säuresalze mit einem Metall (wie Natrium, Kalium, Magnesium und dgl.) oder einem organischen Amin (wie Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Anilin, Pyridin, Picolin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin und dgl.) und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck Niedrigalkyl , der für R3 steht, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl und dgl.; der hier verwendete Ausdruck Niedrigalkylen , der für R4 steht, bedeutet beispielsweise einen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Propylen und dgl.; der hier verwendete Ausdruck ein Rest einer Säure , für den Y steht, bedeutet eine Gruppe, die man erhält, wenn man bei einer Säure ein Wasserstoffatom weglässt, wie z. B.
Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Acyloxy (wie Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy und dgl.) und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck niedrig oder nieder steht für eine Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der hier verwendete Ausdruck höher steht für eine Kette mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein kann oder einen cyclischen Ring enthalten kann.
Beispiele von Basen, welche bei der Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel Ic aus den Verbindungen der Formel II verwendet werden können, sind anorganische Basen, wie Alkalimetalle (z. B. Lithium, Natrium, Kalium und dgl.) und Erdalkalimetalle (z. B. Magnesium, Calcium und dgl.) und die entsprechenden Hydride, niederen Alkylate (z. B.
Methylate, Äthylate, Propylate, Butylate, tert.-Butylate und dgl.), Hydroxyde, Carbonate, Bicarbonate, Amide, Methylphenylamide, Diisopropylamide und die Metallsalze von Butyl, Phenyl oder Triphenylmethyl und dgl.; organische Basen, wie z. B. primäre Amine (wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, tert.-Butylamin und dgl.), sekundäre Amine (wie Dimethylamin, Diäthylamin, Diisopropylamin und dgl.) und tertiäre Amine (wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Triisopropylamin, Tributylamin, Dimethylbenzylamin, Triphenäthylamin, Pyrrolidin, Picolin, a Picolin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N'-Dimethylpiperazin, 1,5-Diazabicyclot4.3.0]non-5-en, 1,4-Diaza bicyclo[2.2.2]octan, 1,8-DiazabicycloE5.4.0]undecen-7 und dgl.;
quaternäre Ammoniumhydroxydverbindungen und dgl.
Das Verfahren wird in der Regel unter Verwendung etwa äquimolarer Mengen der Base und der Ausgangsverbindung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Wenn die verwendete Base flüssig ist, kann sie auch als Lösungmittel verwendet werden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden und sie wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind solche, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphoramid, Tetramethylharnstoff, Tetrahydrofuran, Methylenchloriddioxan, Glyme, Diglyme, Acetonitril, Aceton, Phosphatpuffer und dgl.
Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und die Reaktion kann unter milden Bedingungen, beispielsweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.
Unter Umständen wird während der Umsetzung oder Nachbehandlung die Carboxygruppe in eine geschützte Carboxygruppe und die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in eine freie Carboxygruppe umgewandelt.
Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann das erhaltene Ausgangsprodukt der Formel Ic mit oder ohne Isolierung und/oder Reinigung verwendet werden.
Die Eliminierungsreaktion wird auf übliche Weise, beispielsweise durch Hydrolyse unter Verwendung einer Säure, durch Behandlung mit Hydrazin, Reduktion und dgl., durchgeführt. Diese Verfahren können je nach Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, so kann sie auch durch Behandlung mit einem Iminohalogenierungsmittel und danach mit einem Iminoverätherungsmittel, und, falls erforderlich, durch anschliessende Hydrolyse eliminiert werden.
Das Eliminierungsverfahren unter Verwendung einer Säure ist eines der am häufigsten angewendeten Verfahren zum Eliminieren der Schutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, der substituierten Benzyloxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, der substituierten Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Adamantyl-oxycarbonyl-, Trityl-, der substituierten Phenylthio-, der substituierten Aralkyliden-, der substituierten Alkyliden-, der substituierten Cycloalkyliden-Gruppen und dgl. Beispiele für geeignete Säuren sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl. und die am meisten geeignete Säure ist eine Säure, die unter vermindertem Druck leicht abdestilliert werden kann, wie z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dgl. Die für die Umsetzung geeignete Säure kann je nach der zu eliminierenden Schutzgruppe und in Abhängigkeit von anderen Faktoren ausgewählt werden.
Wenn die Eliminierungsreaktion unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, wird sie in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines hydrophilen organischen Lösungsmittels, in Gegenwart von Wasser oder in Gegenwart einer Lösungsmittelmischung davon durch geführt. Die Eliminierungsreaktion mit Hydrazin wird übli cherweise zum Eliminieren beispielsweise einer Phthaloyl gruppe angewendet. Die Reduktion wird im allgemeinen zum
Eliminieren beispielsweise einer Tricbloräthoxycarbonyl-, - Benzyloxycarbonyl-, substituierten Benzyloxycarbonyl-, 2 Pyridylmethoxycarbonylgruppe und dgl. angewendet.
Die Re duktion, die für die Eliminierungsreaktion anwendbar ist, kann beispielsweise umfassen die Reduktion mit einem Metall (wie Zinn, Zink, Eisen und dgl.) oder mit einer Kombina tion aus einer Metallverbindung (wie ChromaI)chlorid,
Chrom(II)acetat und dgl.) und einer organischen oder an organischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwas serstoffsäure und dgl.) und die Reduktion in Gegenwart eines
Metallkatalysators für die katalytische Reduktion. Beispie le für für die katalytische Reduktion verwendbare Metall katalysatoren sind Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladiumkoh lenstoff (Palladiummoor) und andere übliche Katalysatoren.
Die Trifluoracetyl-Schutzgruppe kann in der Regel durch
Behandeln mit Wasser in Gegenwart oder in Abwesenheit ei ner Base eliminiert werden und halogensubstituierte Alkoxy carbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonyl-Gruppen werden in der
Regel durch Behandeln mit einem Schwermetall, wie Kupfer,
Zink und dgl., eliminiert. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, kann die Acylgruppe durch Um setzung mit einem Iminohalogenierungsmittel und anschlies send mit einem Iminoverätherungsmittel und, falls erforder lich, nachfolgende Hydrolyse, eliminiert werden. Beispiele für geeignete Iminohalogenierungsmittel sind Phosphortrichlo rid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphor pentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dgl.
Die Reaktionstemperatur bei der Iminohalogenierung ist in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei
Umgebungstemperatur oder unter Kühlung in ausreichendem
Masse ab. Beispiele für geeignete Iminoverätherungsmittel, mit denen das Reaktionsprodukt der Iminohalogenierungs reaktion umgesetzt wird, sind ein Alkohol, wie z. B. ein
Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol,
Butanol, tert.-Butanol und dgl.) oder das entsprechende
Alkanol mit einem oder mehreren Alkoxysubstituenten (z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy substituenten und dgl.) in dem Alkylrest, und ein Metall alkylat, wie z. B. ein Alkalimetallalkylat (wie Natriumalkylat,
Kaliumalkylat und dgl.) oder ein Erdalkalimetallalkylat (wie
Calciumalkylat, Bariumalkylat und dgl.), das jeweils von die sem Alkohol abgeleitet ist.
Die Reaktionstemperatur bei der
Iminoverätherung ist ebenfalls in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur oder unter
Kühlung in ausreichendem Masse ab. Das dabei erhaltene
Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls hydrolysiert. Die
Hydrolyse läuft in ausreichendem Masse ab, wenn man die
Reaktionsmischung in Wasser oder eine Mischung aus Was ser und einem hydrophilen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dgl., giesst. Bei dieser Hydrolyse kann das Was ser eine Base, wie z. B. ein Alkalimetallbicarbonat, ein Tri alkylamin und dgl., oder eine Säure, wie z. B. verdünnte
Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dgl., enthalten. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, kann die Acylgruppe, wie oben erwähnt, durch Hydrolyse oder nach einem anderen üblichen Hydrolyseverfahren eli miniert werden.
Die Reaktionstemperatur ist in keiner Weise beschränkt und sie kann entsprechend der Aminoschutzgruppe und dem oben erwähnten Eliminierungsverfahren ausgewählt werden und die Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, durchgeführt.
U. U. wird während der Reaktion oder Nachbehandlung die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in eine freie Carboxygruppe umgewandelt. Wenn die Verbindung der Formel Ic ferner noch eine oder mehrere geschützte Carboxygruppen, geschützte Hydroxygruppen und/oder geschützte Mercaptogruppen in der Acylaminogruppe in der 6-Stellung an dem Penam-Ring aufweist, so können diese Gruppen während der Reaktion in die entsprechenden freien Gruppen umgewandelt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Id können nach einem üblichen Verfahren in ihr gewünschtes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel Id weisen antimikrobielle Aktivitäten gegenüber verschiedene pathogene Mikroorganismen auf und können mit Erfolg zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch diese Mikroorganismen bei Mensch und Tier hervorgerufen werden.
Methode zur Bestimmung der antimikrobiellen
Aktivität in vitro:
Die antimikrobielle Aktivität in vitro wurde nach der nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsmethode bestimmt.
Mittels einer Öse wurde eine Übernachtkultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Soja-Brühe (106 lebensfähige Zellen pro ml) auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Antibiotika enthielt, aufgestrichen und die minimale Inhibierungskonzentration (MIC), ausgedrückt durch Ecg/ml wurde nach 20stündiger Inkubation bei 370 C bestimmt.
Die Verbindungen der Formel Id eignen sich auch als Schlüsselzwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiellen Verbindungen, wie z. B. 2-Niedrigalkyl-7-acylamino- 3 -cephem-4-carbonsäurederivaten.
Die Verbindungen der Formel Id können für die Verabreichung auf jede geeignete Weise analog zu anderen antibiotischen Substanzen formuliert werden.
Es kann eine die Verbindungen der Formel Id enthaltende Zubereitung in Form von pharmazeutischen Präparaten beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form verwendet werden, welche die aktive Verbindung der Formel Id in Mischung mit einem pharmazeutischen oder anorganischen Träger oder Verdünnungsmittel, der für die äussere oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthält. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit den üblichen Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, wässrigen Emulsionen und anderen geeigneten Verabreichungsformen gemischt werden.
Beispiele für verwendbare Träger sind Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die für die Verwendung zur Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form geeignet sind, und ausserdem können Hilfs-, Stabilisierungs-, Eindickungs- und Färbemittel in den Zubereitungen enthalten sein. Die Zubereitungen können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der aktive Bestandteil in den gewünschten Präparaten ständig aktiv gehalten wird.
Die aktive Verbindung der Formel Id ist in den Zubereitungen in einer Menge enthalten, die ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt auf den bakteriell infizierten Prozess oder Zustand zu erzielen. Obgleich die Dosie rung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung variiert und vom Alter und dem Zustand jedes einzelnen behandelten Patienten abhängt, wird im allgemeinen eine tägliche Dosis von etwa 0,5 bis 5, vorzugsweise von 1 bis 2 g des aktiven Bestandteils pro Tag verabreicht für die Behandlung von Erkrankungen, gegen welche die Verbindungen deI Formel Id wirksam sind.
I. Herstellung der Ausgangsprodukte
Beispiel 1-1
Zu einer Lösung von 5,61 g 2,2,2-Tnchloräthyl-2-brom- methyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat- 1-ss-oxyd in 50 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 1,67 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 in 5 ml Dimethylformamid bei -45 bis -50 C zugegeben. Nach 3 stündigem Rühren der Mischung bei -50 C wurde das Kühlbad weggenommen und die Mischung wurde gerührt, bis die Innentemperatur auf 0 bis 7100 C anstieg. Die dabei erhaltene Mischung wurde in eine eisgekühlte Lösung von Äthylacetat und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen, die Äthyl- acetatschicht wurde abgetrennt und die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Die Acetylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel entfernt und dann wurde der Rückstand mit Ather gewaschen unter Bildung von 3,64 g farblosen Kristallen von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat-1-ssoxyd, F. 148 bis 148,50 C.
Analyse für Ci8Ht7NOsSCl3 ber.: C 45,06 H 3,57 N 5,84 Cl 22,17 S 6,68 gef.: 44,82 3,50 5,72 22,11 7,04
Die bei der Durchführung des Beispiels 1-1 unter verschiedenen Bedingungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I Versuch Base Lösungsmittel Reaktions- Reaktions- Ausbeute
Nr. temperatur zeit (Std.) (0/o)
1 K2CO3 Dimethylformamid Raumtemperatur 14 38
2 K2CO3 Hexymethylphosphoramid Raumtemperatur 48 28
3 K2CO3 Aceton Raumtemperatur 40 30
4 Triäthylamin Aceton Raumtemperatur 72 26
5 Triäthylamin Dimethylsulfoxyd Raumtemperatur 19 37
6 Triäffiylamin-LnCOs Dimethylformamid Raumtemperatur 20 -42
7 tert.-Butylamin Dimethylsulfoxyd Raumtemperatur 2 31
8 N-Äthylpiperidin Dimethylformamid Raumtemperatur 40 43
9 N-Äthylpiperidin Dimethylsulfoxyd 50 bis 550 C 3 47
10 Kalium-tert-butoxyd Dimethylsulfoxyd Raumtemperatur 2 33
11 1,8-Diazabicyclo [5.4.0]-undecen-7 Dimethylformamid - 100 C 1 58
Beispiel 1-2
0,08 g Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 0,56 g
2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenyl acetamido)penam-3-carboxylat-1-α-oxyd in 5 ml getrocknetem Dimethylformamid zugegeben und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die gemischte Lösung wurde in Eiswasser gegossen, mit Phosphorsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt.
Das gereinigte Produkt wurde in Äther kristallisiert und man erhielt 130 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3- methyIen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat-1-lz- oxyd in Form von farblosen Nadeln, F. 142 bis 1430 C.
Analyse für C18H17N2O5SCl3 ber.: C 45,06 H 3,57 N 5,83 S6,68 Cl 22,17 gef.: 44,92 3,42 5,81 6,35 22,03
Beispiel 1-3
Zu einer Suspension von 14,4 g 2,2,2-Trichloräthyl-2brommethyl-2-methyl-6-aminopenam-3-carboxylat-1-ssoxyd-hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 9,13 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 @ in 5 ml Dimethylformamid unter Kühlen auf -50 bis -55 C über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft und dann 3 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die erhaltene Mischung in eine Lösung von 500 ml Äthylacetat und 300 ml Eiswasser gegossen, die Äthylacetatschicht wurde ab- getrennt und zweimal mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml Äthylacetat gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 5,7 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 50 ml Äthylacetat zugegeben und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert und man erhielt 13,0 g 2,2,2-Trichlor äthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-arninopenam-3-carboxylat-1- ss-oxyd-toluolsulfonat, F. 176 bis 1790 C.
Analyse für C17H19N2O7SCl3 ber.: C 38,24 H 3,59 N 5,25 S 12,01 gef.: 38,11 3,51 5,25 11,80
Beispiel 1-4
Zu einer Lösung von 1,08 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl2-brommethyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat in 10 ml Dimethylformamid wurden unter Kühlen auf -50 bis 600 C 360 mg 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7: zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Innentemperatur der Reaktionsmischung erhöhte sich auf - 100 C. Die Mischung wurde in eine Lösung von Äthylacetat und verdünnter Phosphorsäure gegossen und dann extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Phosphorsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt und man erhielt 360 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl acetamido)penam-3-carboxylat, F. 140 bis 1430 C.
Beispiel 1-5
Zu einer Lösung von 0,57 g 2,2,2-Trichloräthyl-2 brommethyl-2-methyl-6-E2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido]- penam-3-carboxylat- 1-ss-oxyd in 6 ml Dimethylformamid wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten eine Lösung von 0,167 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 in 2 ml Dimethylformamid unter Rühren und Kühlen auf -45 bis - 50 C zugetropft und die Reaktionstemperatur wurde über einen Zeitraum von 1,5 Stunden allmählich auf - 150 C erhöht.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 15 ml Äthylacetat und 15 ml gekühltem Wasser und 1 ml 100/oiger Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 10 ml 3%iger Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Lösung mit Aktivkohle behandelt und das bei der Abdestillation des Lösungsmittels erhaltene harzartige Material wurde in einer Mischung von Äther und n Hexan pulverisiert unter Bildung von 0,31 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3350, 1790, 1747,
1680 cm-l.
Beispiel 1-6
Zu einer Lösung von 0,53 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-methylthioacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 5 ml Dimethylformamid wurde über einen Zeitraum von 3 Minuten eine Lösung von 0,17 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 in 2 ml Dimethylformamid unter Rühren und Kühlen auf - 50 Celsius zugetropft und die Reaktionstemperatur wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden allmählich auf - 100 C erhöht. Zu der Reaktionsmischung wurde auf einmal eine Mischung aus 30 ml Athylacetat, 30 ml gekühltem Wasser und 1 ml 100/oiger Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Lösung wurde ausreichend gerührt, mit Aktivkohle behandelt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt.
Die Äthylacetat schicht wurde zweimal mit 20 ml 3%iger Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wurde mit einer Mischung von Äther und n-Hexan gewaschen und man erhielt 0,33 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3- methylen-6- (2-methylthioacetamido)penam-3-carboxylat- 1-ssoxyd, F. 169 bis 1700 C.
Beispiel 1-7
Zu einer Lösung von 5,58 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat 1-fl-oxyd in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten und unter Rühren und Kühlen auf -45 bis - 500 C 1,78 g 1,8-Diazabicyclo C5.4.0)undecen-7 zugetropft und die Mischung wurde 3,7 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 100 ml Äthylacetat und 100 ml Eiswasser gegossen, die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, danach wurde die wässrige Schicht zweimal mit Äthylacetat weiter extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde die Lösung mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das dabei erhaltene ölige Material wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt und man erhielt 3,0 g 2,2,2-Trichloräthyl-2 methyl-2,3 -methylen-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carb- oxylat-1-ss-oxyd.
IR-Absorptionsspektrum (Chloroform): 3350, 1800, 1750, 1687 cm-t.
Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1-1 bis 1-7 wurden die folgenden Verbindungen erhalten: (1) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-t2-(lH- tetrazol-1-yl)acetamido]penam-3-carboxylat (F. 133 bis 1370 C.), (2) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-thienyl) acetamidopenam-3-carboxylat (F. 144-1450 C), (3) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(3-phenyl ureido)-penam-3-carboxylat (F.
153,5-155 C), (4) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-phenyl-2- (2-chlorphenoxy)acetamido]penam-3-carboxylat, Öl, (5) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2 formyloxyacetamido)penam-3 -carboxylat, Öl, (6) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4 thiadiazol-2-ylthio)acetamido]penam-3-carboxylat, Öl, (7) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(5-chlor lH-benztriazol-l-yl)acetamidol,penam-3-carboxylat (F. 164-1660 C), (8) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6- (2-methyl- thioacetamido)penam-3-carboxylat,
Öl, (9) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(1-cyclo- propyläthoxy) carbonylaminopenam-3 -carboxylat, Öl, (10) 2,2,2-TAchloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-LN-(l-eyclo- propyläthoxyl carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carb- oxylat, amorph, (11) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3-(2-chlor phenyl) -5-methylisoxazol-4-carbonamido]penam-3 -carbo- xylat, Schaum, (12) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-phenyl- glyoxylamidopenam-3-carboxylat (F. 132-1330 C), (13) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(phenyl- thio)-carbonylaminopenam-3-carboxylat, F.
1210 C, (14) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(4-acet amidobenzolsulfonamido)penam-3-carboxylat (F. 193 bis 1980 C), (15) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3- carbonsäure [F. 112-1180 C (Zers.)J, (16) 2-Methyl-2,3-methylen-6- [2- (1H-tetrazol-1-yl)-acet amido]-penam-3-carbonsäure [F. 167-1700 C (Zers.)J, (17) 2-Methyl-2,3-methylen-6-[2-(2-thienyl)acetamido]penam-
3-carbonsäure [F. 106-1080 C (Zers.)], (18) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(3-phenylureido)penam-3-car bonsäure [F. 108-1100 C (Zers.)], (19) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 methylen-6-[2-phenyl-2-(2-chlor-phenoxy)acetamidoapen- am-3-carbonsäure [F. <RTI
ID=8.46> 107-1100 C (Zers.)], (20) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-formylaxyacet- amido)penam-3-carbonsäure, öl, (21) Natriumsalz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4-thia- diazol-2-ylthio)acetamido]penam-3-carbonsäure, F. 171 bis 1770 C), (22) Natriumsalz der 2-Methyl-2,3 -methylen-6-(2-methyl- thioacetamido)-penam-3-carbonsäure [F. 178-1810 C (Zers.)], (23) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 methylen-6- (1-cyclopropyläthoxy) carbonylaminopenam
3-carbonsäure [F.
148-149,5 C (Zers.)], (24) 2-Methyl-2,3-methylen-6-[N-(1-cyclopropyläthoxy)car bonylphenylglycyl]aminopenam-3-carbonsäure, amorph, (25) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 methylen-6-[3-(2-chlorphenyl)-5-methylisooxazol-4-car bonamido]penam-3-carbonsäure [F. 97-1000 C (Zers.)J, (26) Natriumsalz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-hydroxy-2 phenylacetamido)penam-3-carbonsäure [F. 180-1900 C (Zers.)J, (27) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-carbamoylhydrazo noacetamido)penam-3-carbonsäure [F. 198-1990 C (Zers.)J, (28) 2-Methyl-2,3-methylen-6-r1-(4-chlorphenyl)imino-1- acetylthiomethyl]aminopenam-3-carbonsäure [F.
147 bis
1500 C (Zers.)], (29) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio) carbonylamino- penam-3-carbonsäure [F. 116-1190 C (Zers.)], (30) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(4-acetamidobenzolsulfon amido)penam-3-carbonsäure [F. 2300 C (Zers.)J, (31) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(lH- tetrazol-1-yl)acetamido)penam-3 -carboxylat- 1-ss-oxyd [F. 189-1920 C (Zers.)J, (32) 2,2,2-TAchloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-r2-(2- thienyl)-acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 118,5 bis 1220 C (Zers.)J, (33) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-(3-phenyl ureido)-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F.
167,5 bis 169,50 C), (34) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6- [2-phenyl- (2-chlorphenoxy)acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss- oxyd, Öl, (35) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl
2-formyloxyacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 151,5-153,5 C), (36) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4 thiadiazol-2-ylthio)acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss oxyd, Öl.
(37) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(5-chlor
1H-benztriazol-1-yl)-acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss oxyd [F. 145-1490 C (Zers.)J, (38) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-methyl thioacetamido)-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 1770 C).
(39) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-03-(4-chlor- phenyl)-thioureido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 180 bis 1900 C (Zers.)J, (40) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(1-cyclo propyläthoxy)-carbonylaminopenam-3-carboxylat-1-ss oxyd, Öl, (41) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[N-(1-cyclo propyläthoxy)carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carb oxylat-1-B-oxyd, Schaum, (42) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3-(2-chlor- phenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonamido]penam-3-carb oxylat-1-ss-oxyd, amorph, (43) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-phenyl- glyoxylamidopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F.
175 bis
1760 C (Zers.)J, (44) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3- methylen-6-phthalimidopenam-3-carbonsäure [F. 181 bis
1820 C (Zers.)J, (45) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio)- carbonylaminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 171,5 bis 172,50 C).
(46) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(4-acet amidobenzolsulfonamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 149-1530 C), (47) 2-Methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3-carbonsaure [F.2000 C (Zers.)l, (48) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylglycyl)amino-penam-
3-carbonsäure [F. 200-2020 C (Zers.)J, (49) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-
2-carbamoylhydrazonoacetamido)penam-3-carboxylat [F.
200-201 C (Zers.)], (50) 2,2,2-TAchloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[1-(4-chlor- phenyl)imino-1-acetylthiomethyl]aminopenam-3-carboxy- lat, amorph, (51) Methyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenoxyacet amido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 153-1540 C (Zers.)].
II. Beispiele des Verfahrens
Beispiel 2-1
Eine Lösung von 840 mg 2-Methyl-2,3-methylen-6-(1 cyclopropyläthoxy)carbonylaminopenam-3-carbonsäure in 5 ml Ameisensäure wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wur de mit Äther gewaschen, durch Zugabe von Wasser enthaltendem Acetonitril kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 380 mg 2-Methyl2,3-methylen-6-aminopenam-3-carbonsäure, F. 2000 C (Zers.), erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1788, 1608 cm-l.
Beispiel 2-2
Zu einer Lösung von 0,46 g 2,2,2-Trichloräthyl-2methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat in 10 ml getrocknetem Benzol wurden nacheinander
0,12 g Pyridin und 0,30 g Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde unter Kühlen auf - 100 C
1 ml wasserfreies Methanol zugegeben und die Lösung wurde 2 Stunden lang gerührt. Zu der Lösung wurden bei
100 C 5 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde weitere
10 Minuten lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die wässrige Schicht von der Reaktionsmischung abgetrennt, durch eine wässrige Natriumbicarbonatlösung auf pH
8 bis 9 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmit tel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rück stand wurde mit einer geringen Menge Petroläther gewaschen und in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst. Eine Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Äthylacetat wurde zu der Lösung zugegeben und die Niederschläge wurden durch
Filtrieren gesammelt und anschliessend getrocknet und man erhielt 25 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methyle aminopenam-3-carboxylat-p-toluolsulfonat, F. 179 bis 1800 C (Zers.).
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1800, 1755 cm-
Beispiel 2-3
Zu einer Lösung von 960 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 10 ml getrocknetem Dichlormethan wur den nacheinander unter Kühlen bei - 400 C 370 mg Di -methylanilin und 620 mg Phosphorpentachlorid zugegeben.
Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei30 bis40 C gerührt und weitere 30 Minuten lang bei10 bis20 C gerührt. Die Lösung wurde auf30 bis40 C abgekühlt und zu der Lösung wurden 0,7 ml wasserfreies Methanol zugetropft und dann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei -20 bis30 C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 0,7 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Zu der Mischung wurden 5 bis 6 ml Wasser zugegeben und die wässirge Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit itthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wurde mit einer geringen Menge Petroläther gewaschen und in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst. Dann wurde eine Lösung von 120 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 5 ml Äthylacetat zu der Lösung zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Aceton fraktioniert kristallisiert, wobei man 60 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- 2,3-methylen-6-aminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat, F. 176 bis 179 C (Zers.), erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1800, 1745 cm-l.
Beispiel 2-4
Zu einer Lösung von 0,8 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- 2,3-methylen-6-(2-benzyloxycarboxamido)-penam-3-carboxylat in 70 ml Tetrahydrofuran wurden 1,5 g 10 % Palladium auf Kohle zugegeben und die Ausgangsverbindung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, danach wurde der Rückstand in 2 ml Äthylacetat gelöst.
Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Äthylacetat zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet und man erhielt 0,43 g 2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3carbonylat-p-tuluolsulfonat, F. 179 bis 180 C (Zers.).
Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 4-2 bis 1 4, in denen die folgenden Verbindungen als Ausgangsverbindungen verwendet wurden, wurde 2,2,2-TAchloräthyl-2- methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3-carboxylat-p-toluolsulfonat CF. 179 bis 180 C (Zers.)]. erhalten.
a) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[1H-tetra zol-1-yl)acetamido]penam-3-carboxylat (F. 133137 C), b) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methyle 2-(2-thienyl)- acetamido]penam-3-carboxylat (F. 144145 C), c) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6[2-phenyl-2 (2-chlorphenoxy)acetamido]penam-3-carboxylat (Öl), d) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methyle (2-phenyl-2- formyloxyacetamido)penam-3-carboxylat (ö , c) 2,2,2-Trichoräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4-thia diazol-2-ylthio)acetamido]penam-3-carboxylat (Öl), f) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(5-chlor
1H-benziltriazol-1-yl)-acetamido]penam-3-carboxylat (F.
164166 C), g) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-methylthio acetamido)penam-3-carboxylat (Öl), h) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[N-(1-cyclo propyläthoxy)carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carb oxylat (amorph), i) 2,2,2-Tricloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3-(2-chlor phenyl)-5-methyliisoxazol-4-carboxamido]penam-3-carb oxylat (Schaum), j) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2 semicarbonoacetamido)penam-3-carboxylat [F. 200 bis 201 C (Zers.)].
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam3-carboxylat-1ss-oxid-p-toluolsulfonat (F. 176179 C, Zers.) wurde auf ähnlicher Arbeitsweise wie in Beispielen 2 bis 4 erhalten, wobei folgende Verbindungen als Ausgangsprodukte verwendet wurden.
k) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1H-tetra zol-1-yl)acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 189 bis 192 C (Zers.)l, l) 2,2,2-Trichlorthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(2-thienyl) acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 118,5 bis
122 C (Zers.)], m) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-phenyl-2 (2-chlorophenoxy)acetamido]-phenam-3-carboxylat-1-ss oxyd (Öl), n) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2 formyloxyacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F.
151,5-153,5 C (Zers.)], o) 2,2,2-Trichloräthyll-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4 thiadiazol-2-thio)acetamido-3-carboxylat-1-ss oxyd (Öl), p) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methyle [2-(5-chlor- lH-benztriazol-l-yl)acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss- oxyd CF. 145149 C (Zers.)], q) 2,2,2-Trichloräthly-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-methyl thioacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 177 C), f) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(1-cyclo propyläthoxy)carbonylaminopenam-3-carboxylat-1-ss oxyd (Öl), s) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methyle N-(l-cyclo- propyläthoxy)-carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carb oxylat-l-,8-oxyd (Schaum),
i) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3-(2-chlor phenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamido]penam-3-carb oxylat-l-ss-oxyd (amorph).
The present invention relates to a process for the preparation of new 2,3-lower alkylenepenam-3-carboxylic acid derivatives, in particular such new 2,3-lower alkylenepenam-3-carboxylic acid derivatives, which have antimicrobial activity and can be used as intermediates.
The object of the present invention is to provide a process for the production of new antimicrobially active 2,3 lower alkylenepenam-3-carboxylic acid derivatives which are active against a number of microorganisms, in particular against gram-positive microorganisms such as Staphylococcus and Bacillus species, and also as intermediates for the Production of antimicrobially active 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives can be used.
The 2,3-lower alkylenepenam-3-carboxylic acid derivatives obtainable according to the invention are new compounds which have a new and novel core or ring in their chemical structure, which is also surprising for the person skilled in the art, which is represented by the following general formula can be
EMI1.1
in which R2 is a carboxy group or a carboxy group in the form of an ester, an acid amide, an acid anhydride or a salt, R3 is a lower alkyl group, R4 is a lower alkylene group and X.
EMI1.2
mean.
The inventive method is characterized in that from a compound of the general formula
EMI1.3
in which R2, R3, R4 and X have the above meanings and Rt3 is a protected amino group that eliminates the amino protective group.
The starting products of the general formula Ic can be obtained by adding a compound of the general formula
EMI1.4
in which Ri) R2, R3, R4 and X have the above meanings and Y is the remainder of an acid, reacts with a base.
Of the starting compounds of the formula II, methyl 2-acetoxymethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido) penam-3-carboxylate and benzyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6 (2-phenoxyacetamido) penam-3 -carboxylate can be prepared by the process described in US Pat. No. 3,466,275 and the other starting compounds of the formula II can be prepared by reacting the corresponding 2-oxo3- (protected amino) -4-substituted amino (or substituted thio) -substituted thio l-azetidine-a- (l-alkylvinyl) acetic acid or a derivative thereof on the carboxy group with the corresponding condensing agent which is capable of a radical of an acid, such as. B. a hydrochloride to be introduced.
The term a protected amino group used here for Ria is to be understood as meaning a suitably substituted amino group, such as e.g. B. a hydrazino, mono (or di) lower alkylamino, mono (or di) lower alkenylamino, lower alkylideneamino, Ar-lower alkylideneamino, l-substituted or unsubstituted arylimino-l-acylthiomethylamino, acylamino and amino group, which is substituted by amino protecting groups other than the acyl groups.
In the above-mentioned, appropriately substituted amino group, a suitable lower alkyl radical in the mono (or di) lower alkylamino group is e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like; a suitable lower alkenyl radical in the mono (or di) -lower alkenylamino group is e.g. Alkyl, 2-butenyl, and the like; a suitable lower alkylidene radical in the lower alkylidene amino group is e.g. B.
Ethylidene, propylidene, butylidene and the like; a suitable Ar-lower alkylidene radical in the Ar-lower alkylidene group is e.g. B. benzylidene, phenethylidene and the like; a suitable acyl radical in the acylamino groups is e.g. B. carbamoyl, aliphatic acyl groups and acyl groups containing an aromatic or heterocyclic ring, examples of which are given below.
Suitable aliphatic acyl groups include e.g. B.
saturated or unsaturated, lower or higher alkanoyl groups, which can be branched or contain a cyclic ring, such as lower or higher aliphatic acyl groups, e.g. B. lower alkanoyl (such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl and the like.), Higher alkanoyl (such as octanoyl, lauroyl, palmitoyl and the like.), Lower alkenoyl (such as acryloyl, crotonoyl and the like), lower alkinoyl (such as propionyl and the like), lower or higher cycloalkanecarbonyl (such as cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl and the like), lower or higher cycloalkyl-lower alkanoyl (such as cyclopentypionyl and the like), cyclohexylacetyl, cyclohexyl propionyl, cyclohexylproptyl, cyclohexylpropyl, cyclohexylpropyl, cyclohexanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl or , lower or higher cycloalkadiene carbonyl (such as dihydrobenzoyl and the like),
lower or higher cycloalkadienyl-lower alkanoyl (such as dihydrophenylacetyl, dihydrophenylpropionyl and the like), and the like; and lower or higher aliphatic acyl groups containing an oxygen or sulfur atom, such as. B. lower alkoxy-lower alkanoyl (such as methoxyacetyl, ethoxyacetyl, methoxypropionyl and the like.), Lower alkylthio-lower alkanoyl (such as methylthioacetyl, ethylthioacetyl, methylthiopropenyl and the like.), Lower alkenyl acetyl, lower alkenylthioalkyl and lower alkenylthio-lower alkanoyl, such as lower alkenylthio-alkyl, such as alkenylthio-lower alkanoyl, such as lower alkenylthio-lower alkyl, such as lower alkenylthio-alkyl, such as lower alkenylthio-alkyl, such as alkenylthio-lower alkanoyl, such as lower alkenylthioalkyl and lower alkenylthio Qclopentylthioacetyl, cyclohexylthiopropionyl, cycloheptylthioacetyl and the like), lower or higher cycloalkoxy lower alkanoyl (such as cyclopentyloxyacetyl, cyclohexyloxypropionyl and the like),
lower or higher cycloalkandienyloxy-lower alkanoyl (such as dihydrophenoxyacetyl, dihydrophenoxypropionyl and the like.), lower or higher cycloalkandienylthio-lower alkanoyl (such as dihydrophenylthioacetyl, dihydrophenylthiopropionyl, propenylthiopropionyl, propenyl, propionyl, propionyl, propylene, loxycarbonyl, such as, butycarbonoxylthiopropionyl, propionyl, propylene oxycarbonyl, such as, butyl carbonoxylthiopropionyl, such as, butycarbonoxyl, propylene oxy-propionyl, such as, butycarbonoxyl, propylene oxy-propionyl, such as, butyl carbonoxyl, such as methoxycarbonoxyl-butyl propionyl, such as methoxycarbonoxyl-butyl-propionyl, such as, butycarbonoxyl, propylene oxycarbonyl, such as methoxy, oxycarbonyl, such as and the like), lower or higher cycloalkyloxycarbonyl (such as cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl and the like), lower or higher cycloalkanedienyloxycarbonyl (such as dihydrophenoxycarbonyl and the like), and the like.
Suitable acyl groups that form an aromatic ring, e.g. B. a benzene, naphthalene ring and the like. Contain z. B. arylcarbamoyl (such as phenylcarbamoyl and the like), aryloyl (such as benzoyl, toluoyl, naphthoyl, α-methylnaphthoyl, phthaloyl, benzenesulfonyl, tetrahydronaphthoyl, indanecarbonyl and the like), ar-lower alkanoyl (such as phenyl acetyl, phenylprobionyl), tylylacetyl , Naphthylacetyl, tetrahydronaphthylacetyl, indanylacetyl and the like.) And the carbon atom in the alkyl radical of the lower alkanoyl group can be replaced by an oxygen or sulfur atom or a carbonyl group, such as.
B. in aryloxy-lower alkanoyl (such as phenoxyacetyl, phenoxypropionyl, phenoxybutyryl, xylyloxyacetyl and the like.), Aryloxycarbonyl (such as phenoxycarbonyl, xylyloxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl, indanyloxycarbonyl and the like), ar-carbonyl-aryloxycarbonyl and the like , Phenylthiopropionyl and the like), arylglyoxyloyl (such as phenylglyoxyloyl and the like), and the like
Suitable acyl groups containing a heterocyclic ring include e.g. B. heterocyclic carbonyl or heterocyclic lower alkanoyl and the heterocyclic ring in the heterocyclic carbonyl or heterocyclic lower alkanoyl can be saturated or unsaturated, monocyclic or polycyclic and it can be at least one heteroatom, e.g.
B. an oxygen, sulfur, nitrogen atom or the like. Contain; Examples include unsaturated 3 to 8-membered heteromonocycles having a sulfur atom (such as thienyl and the like), unsaturated condensed heterocycles having a sulfur atom (such as benzothienyl and the like), unsaturated 3 to 8-membered heteromonocycles having a sulfur atom (such as furyl , 2- or 4 -) - pyranyl, 5,6-dihydro2H-pyran-3-yl and the like), unsaturated 3 to 8-membered heteromonocycles with 1 to 4 nitrogen atoms (such as pyrrolyl, 2 (or 3-) H -Pyrrolyl, 2 (or 3-) pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, IH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl and the like), saturated 3- to 8-membered heteromonocycles with 1 to 2 nitrogen atoms (such as pyrrolidinyl, Imiazolidinyl, piperidino, piperadinyl and the like),
unsaturated condensed heterocycles having 1 to 3 nitrogen atoms (such as indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, 1 (or 2-) H-indazolyl, 1 (or 2-) H-benzotriazolyl and the like.), unsaturated 3- to 8-membered heteromonocycles with one oxygen atom and 1 to 3 nitrogen atoms (such as oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl and the like), saturated 3 to 8-membered heteromonocycles with 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 2 nitrogen atoms (such as sydnonyl and the like), unsaturated 3 - to 8-membered heteromonocycles with one sulfur atom and 1 to 3 nitrogen atoms (such as thiazolyl, thiadiazolyl and the like.), unsaturated, condensed heterocycles with one oxygen atom and 1 to 2 nitrogen atoms (such as benzoxazolyl, benzoxadiazolyl and the like) and unsaturated,
condensed heterocycles having one sulfur atom and 1 to 2 nitrogen atoms (such as benzothiazolyl, benzothiadiazolyl and the like), and the like.
The carbon atom in the lower alkyl radical in the above-mentioned heterocyclic lower alkanoyl group may also be replaced by an oxygen or sulfur atom, such as e.g. B. in the heterocyclic lower alkoxycarbonyl, heterocyclic oxycarbonyl, heterocyclic oxy-lower alkanoyl and heterocyclic thio-lower alkanoyl.
In addition, the carbamoyl, the aliphatic
Acyl groups and the acyl groups 1 to 1 containing an aromatic or heterocyclic ring as mentioned above
10 suitable substituents, such as. B. lower alkyl (such as
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl and the like), lower alkenyl (such as 1-propenyl, allyl and the like), lower or higher
Cycloalkyl (such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like), lower alkoxy (such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like), lower alkylthio (such as methylthio, ethylthio and the like), aryl (such as phenyl, xylyl, tolyl, Indanyl and the like), ar-lower alkyl (such as benzyl, phenethyl and the like.), Halogen (such as chlorine, bromine, fluorine and the like.), Halophenyl (such as chlorophenyl, bromophenyl and the like.), Halophenoxy (such as chlorophenoxy, bromophenoxy and like),
Cyano, lower alkylsulphinyl (such as methylsulphinyl, ethylsulphinyl and the like), lower alkanesulphonyl (such as methanesulphonyl, ethanesulphonyl and the like), lower alkoxycarbonyl-lower alkoxy (such as methoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylethoxy, nitro, azido, azido, azido, azo, oxy-carbonylethoxy, l-cyclopropylethoxyethoxy, 1-cyclopropycarbonylethoxy, 1-cyclopropycarbonylethoxy, , Mercapto, carboxy, hydroxy, hydroxyamino, mono (or di) alkylamino (such as mono (or di) - methylamino, mono (or di) ethylamino, mono (or di) propylamino, mono (or di) isopropylamino and the like.
When the above-mentioned acyl group has a functional group such as. B. an amino, hydroxy, mercapto, carboxy group and the like. Have, the functional group can also be protected by a suitable protective group.
Examples of suitable protective groups for the amino group are the usual protective groups, such as. B. the acyl groups or groups other than the acyl groups such as trityl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio, 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidene, 2-hydroxy-1-naphthylmethylene, 3-hydroxy-4-pyridylmethylene , 1-methoxycarbonyl-2-propylidene, 1-ethoxycarbonyl-2-propylidene, 3-ethoxycarbonyl-2-butylidene, 1-acetyl-2-propylidene, 1-benzoyl-2-propylidene, IN- (2-methoxyphenyl) carbamoyl] -2 -propylidene, 1 -FN- (4- methoxyphenyl) -carbamoyl] -2-propylidene, 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene,
3,3-Dimethyl-5-oxo-cyclohexylidene (among these, the 1-methoxycarbonyl-2-propylidene and 2 ethoxycarbonylcyclohexylidene radicals are representative examples of 1-methoxycarbonyl-1-propen-2-yl and 2-ethoxycarbonyl-1-cyclohexenyl Radicals) mono- or disilyl and the like; suitable protective groups for hydroxyl or mercapto groups are e.g. B. all customary protective groups for hydroxyl or mercapto groups, such as the acyl groups or others
Groups as the acyl groups such as benzyl, trityl, methoxymethyl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio and the like; and suitable protecting groups for the carboxy groups are e.g. All common protecting groups used to protect a carboxy group, e.g. B.
Lower alkyl esters (such as methyl esters, ethyl esters, propyl esters, butyl esters, l-cyclopropyl ethyl esters, tert-butyl esters and the like), mono (or di or tri) halogen lower alkyl esters (such as chloromethyl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester, 3 , 3-dibromopropyl ester and the like),
Aryl esters (such as phenyl esters, nitrophenyl esters, indanyl esters and the like), Ar-lower alkyl esters (such as benzyl esters, diphenyl methyl esters, triphenyl methyl esters, p-nitrobenzyl esters, p
Bromobenzyl ester and the like.), Tri-lower alkylsilyl ester (such as tri methylsilyl ester, triethylsilyl ester and the like.), And the like.
As amino protective groups, in addition to the acyl groups mentioned in the preceding section to explain the expression a protected amino group, the same amino protective group that is exemplified as the protective group for the amino radical in the acyl group, as mentioned above, can also be used.
Particularly suitable examples of acyl groups are the following: (1) lower alkoxycarbonyl (such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like), (2) lower alkylthio-lower alkanoyl (such as 2-methylthioacetyl,
2-methylthiobutyryl, 2-ethylthioacetyl, 3-methylthiopropionyl and the like), (3) lower alkenylthio-lower alkanoyl (such as 2-allylthioacetyl,
3-allylthiopropionyl and the like), (4) cyano-lower alkanoyl (such as 2-cyanoacetyl, 3-cyano propionyl, 4-cyanobutyryl and the like), (5) phenyl-lower alkanoyl (such as 2-phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, 4-phenylbutyryl and like), (6) phenoxy-lower alkanoyl (such as 2-phenoxyacetyl, 3
Phenoxypropionyl,
4-phenoxybutyryl and the like), (7) phenylcarbamoyl, (8) phenylglyoxyloyl, (9) phenylthiocarbonyl, (10) phenyl- and amino-substituted lower alkanoyl (such as
Phenylglycyl, 3-amino-3-phenylpropionyl and the like), (11) phenyl- and hydroxy-substituted lower alkanoyl (such as
2-hydroxy-2-phenylacetyl, 2-hydroxy-3-phenylpropionyl and the like), (12) phenyl and lower alkoxycarbonylamino substituted
Lower alkanoyl (such as N-methoxycarbonylphenylglycyl, N ethoxycarbonylphenylglycyl, N- (1-cyclopropylethoxy) carbonyl-phenylglycyl, N-tert-butoxycarbonylphenylglycyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-3-phenyl. And 13 ) phenyl- and trihalo-lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (such as N-trichlorethoxycarbonylphenylglycyl, 3-trichlorethoxycarbonylamino-3-phenyl propionyl,
N-tribromoethoxycarbonylphenylglycyl and the like), (14) phenyl- and lower alkanoyloxy-substituted lower alkanoyl (such as 2-formyloxy-2-phenylacetyl, 2-acetoxy-2 phenylacetyl, 3-propionyloxy-3-phenylpropionyl and the like), (15 ) phenyl- and semicarbazone-substituted lower alkanoyl (such as 2-phenyl-2-semicarbazone acetyl, 2-semicarbazone-3-phenylpropionyl and the like), (16) halophenylthiocarbamoyl (such as 2- (or 3- or 4-)
Chlorophenylthiocarbamoyl,
2- (or 3- or 4-) chlorophenylthiocarbamoyl, 2- (or 3- or 4-) bromophenylthio carbamoyl and the like), (17) phthaloyl, (18) lower alkanoylaminobenzenesulfonyl (such as 2- (or 3- or
4-) Acetamidobenzenesulfonyl, 2- (or 3- or 4-) propionamidobenzenesulfonyl and the like), (19) phenyl- and halophenoxy-substituted lower alkanoyl (such as 2-phenyl-2- [2- (or 3- or 4 -) chlorophen oxylacetyl, 2-phenyl-2- [2- (or 3- or 4-) bromophenoxy] acetyl and the like, (20) halophenyl-lower alkanoyl (such as 2 [2- (or 3- or 4-)
Chlorophenyl] acetyl, 2- [2- (or 3- or 4-) bromophenyl] acetyl,
3- [2- (or 3- or 4-) chlorophenyijpropionyl and the like), (21) phenyl-lower alkoxycarbonyl (such as benzyloxycarbonyl,
Phenäthyloxycarbonyl and the like), (22) hydroxyphenyl- and amino-substituted lower alkanoyl (such as 2-amino-2- [2- (or 3- or 4-) hydroxyphenyl] acetyl,
2-Amino-3- [2- (or 3- or 4-) hydroxyphenyl] propionyl and the like), (23) hydroxyphenyl and lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonylaminor
2- [2- (or 3- or 4-) hydroxyphenyllacetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-2- [2- (or 3- or 4 -) - hydroxyphenyljacetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino- [2 (or 3- or 4-) hydroxyphenyl] acetyl and the like), (24) phenyl- and sulfo-substituted lower alkanoyl (such as 2
Phenyl-2-sulfoacetyl,
3-phenyl-3-sulfopropionyl and the like), (25) lower alkoxyphenyl- and amino-substituted lower alkanoyl - (such as 2-amino-2-r2- (or 3- or 4-3methoxyphenyl] acetyl, 2- Amino-3- [2- (or 3- or 4-) methoxy4 phenyi] acetyl and the like), (26) lower alkoxyphenyl- and lower alkoxycarbonylamino substituted lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonyl amino-2- [2- (or 3- or 4-) methoxyphenyl] acetyl, 2- (1 -
Cyclopropylethoxy) carbonylamino-2- [2- (or 3- or
4-) methoxyphenyl] acetyl,
2-tert-butoxycarbonylamino
2- [2- (or 3- or 4-) methoxyphenyl] acetyl and the like), (27) lower alkylthiophenyl and amino-substituted lower alkanoyl (such as 2-amino-2-C2- (or 3- or 4-) methylthiophenyU acetyl, 2-amino-3-152- (or 3- or 4-ethyl- - thiophenylj-propionyl and the like), (28) lower alkylthiophenyl and lower alkoxycarbonylamino substituted lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) methylthiophenyljacetyl, 2 (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-2- [2- (or 3- or
4-) methylthiophenyl] acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino
2- [2- (or 3- or 4-) methylthiopbenyl] acetyl, 2-tert-but
oxycarbonylamino-3- [2- (or 3- or 4-) ethoxythiophenyl] propionyl and the like), (29) lower alkylsulfinylphenyl and amino substituted
Lower alkanoyl (such as 2-amino-2- [2- (or 3- or 4-) methylsulfinylphenyl] acetyl, 2-amino-3-r2- (or 3- or 4-) ethylsulfinylphenyl] propionyl and the like), (30 ) lower alkylsulfinylphenyl- and lower alkoxycarbonyl amino-substituted lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) methylsulfinylphenyl acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-3- [2- (or
3- or 4-) ethylsulfinylphenyl] propionyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) methylsulfinylphenyl] acetyl and the like), (31) lower alkoxycarbonyl-lower alkoxyphenyl and amino,
substituted lower alkanoyl (such as 2-amino-2- [2- (or -3- or 4-) methoxycarbonylmethoxyphenyl] acetyl, 2-amino
3- [2- (or 3- or 4-) propoxycarbonylmethoxyphenyl] -propionyl, 2-amino-2-r2- (or 3- or 4-) tert-butoxycarbonylmethoxyphenyl] acetyl and the like), (32) lower alkoxycarbonyl lower alkoxyphenyl and lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) methoxycarbonylmethoxyphenyl] acetyl,
2- (I-Cyclopropyl ethoxy) carbonyl-3 - [2- (0 of 3- or 4-) ethoxycarbonyl methoxyphenyl] propionyl, 2-tert-butoxycarbonylamine6- 2- [2- (or 3- or 4-) tert-butoxycarbonylmethoxyphenyl] acetyl and the like), (33) phenyl- and thiadiazolylthio-lower alkanoylamino-substituted lower alkanoyl (such as N- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) - thioacetylphenylglycyl, 2- [3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-propionyl] amino-3-phenylpropionyl and the like), (34) phenyl- and indanyloxycarbonyl-substituted lower alkanoyl (such as 2-phenyl-2-indanyloxycarbonylacetyl,
3
Phenyl-2-indanyloxycarbonylpropionyl and the like), (35) dihydrophenyl and amino substituted lower alkanoyl (such as 2-amino-2- (2,5-dihydrophenyl) acetyl, 2-amino-3 (2,5-dihydrophenyl) propionyl and the like), (36) dihydrophenyl- and lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonylamino
2- (2,5-dihydrophenyl) acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-2- (2,5-dihydrophenyl) acetyl, 2-tert. tert .- * utoxycarbonylamino-3 - (2,5-dihydrophenyl) propionyl and the like), (37) 3-halophenyl-5-lower alkylisoxazol-4-ylcarbonyl (such as 3- [2- (or 3- or 4 -) chlorophenyl] -5-methylisoxazole-
4-ylcarbonyl, 3- [5z- (or 3- or 4-) bromophenyl] -5-ethyl isoxazol-4-ylcarbonyl and the like), (38) thienyl-lower alkanoyl (such as 2- (2-thienyl) acetyl,
3- (2
Thienyl) propionyl and the like), (39) thienyl- and amino-substituted lower alkanoyl (such as 2-amino-2- (2-thienyl) acetyl, 2-amino-3- (2-thienyl) propionyl and the like) , (40) thienyl and lower alkoxycarbonylamino substituted
Lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonylamino-2- (2 thienyl) acetyl, 2- (1-cyclopropyl-ethoxy) carbonylamino-
2- (2-thienyl) acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-2- (2 thienyl) acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-3- (2-thienyl) propionyl and the like), (41) tetrazolyl-lower alkanoyl ( such as 2- (1H-tetrazol-1-yl) acetyl, 3- (1H-tetrazol-1-yl) propionyl, 4- (1H-tetrazol-1-yl) -butyryl and the like), (42) thiadiazolyl-lower alkanoyl (such as 2- (1,2,5-thiadiazol-3 yl) acetyl, 2- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) acetyl,
3- (1,2,5-Thiadiazol-3-yl) propionyl and the like), (43) Thiadiazolylthio-lower alkanoyl (such as 2- (1,3,4-thiadiazol-
2-ylthio) acetyl, 2- (1,2,5-thiadiazol-3-ylthio) acetyl, 3 (1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) propionyl and the like), (44) halobenzotriazolyl-lower alkanoyl (such as 2 - [4- (or 5 or 6- or 7-) chloro-1H-benzotriazol-1-yl] acetyl, 2- [4 (or 5- or 6- or 7-) bromo-1H-benztriazol-1-yl-acetyl ,
3- [4- (or 5- or 6- or 7-) fluoro-2H-benztriazol-2-yl] propionyl and the like), (45) lower alkylthiadiazolyloxy-lower alkanoyl (such as 2- (5
Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy) acetyl,
2- (4-methyl-1,2,5 thiadiazol-3-yloxy) acetyl, 2- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy) propionyl and the like), (46) dihydropyranyl- and amino-substituted lower alkanoyl (such as 2-amino-2- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) acetyl, 2
Amino-3- (5,6-dihydro-2H-pyran-3 -yl) propionyl and the like), (47) dihydropyranyl- and lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonylamino
2- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-2- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) acetyl,
2-tert-butoxycarbonylamino-2- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-3- (5,6-dihydro-
2H-pyran-3-yl) propionyl and the like), (48) sydnonyl-lower alkanoyl (such as 2- (sydnon-3
-yl) acetyl,
3- (sydnon-3-yl) propionyl and the like), and (49) phenyl-lower alkoxycarbonyl (such as benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like).
The term protected hydroxyl group used in the acylamino group with a protected hydroxyl group is understood to mean a hydroxyl group which is protected by the same conventional protecting groups for hydroxyl groups as explained above.
On the meaning of R2:
Examples of suitable esters are silyl esters, aliphatic esters, and esters which contain an aromatic or heterocyclic ring.
Examples of suitable silyl esters are tri-lower alkylsilyl esters (e.g. trimethylsilyl, triethylsilyl esters and the like), and the like; Examples of suitable aliphatic esters are saturated or unsaturated, lower or higher alkyl esters, which can be branched or which can contain a cyclic ring, such as. B. lower or higher aliphatic esters, such as lower alkyl esters, (e.g.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-cyclopropylethyl, butyl, tert-butyl esters and the like), higher alkyl esters (such as octyl, nonyl, undecyl esters and the like), lower alkenyl esters (such as vinyl , 1-propenyl, allyl, 3-butenyl esters and the like), lower alkynyl esters (such as 3-butynyl, 4-pentynyl esters and the like), lower or higher cycloalkyl esters (such as cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl esters and the like) And the like., As well as lower or higher aliphatic esters containing a nitrogen, sulfur or oxygen atom, such as.
B. lower alkoxy lower alkyl esters (such as methoxymethyl, ethoxyethyl, methoxyethyl esters and the like.), Lower alkylthioni-agalkyl esters (such as methylthiomethyl, ethylthio ethyl, methylthiopropyl esters and the like.), Di-lower alkylamino esters, (such as dimethylamino and diphylamino esters) lower alkylideneamino esters (such as ethylideneamino, propylideneamino, isopropylideneamino esters and the like), lower alkylsulfenyl lower alkyl esters (such as methylsulfenylmethyl, ethylsulfenylmethyl esters, and the like) and the like;
;
Examples of suitable esters which contain an aromatic ring are aryl esters (such as phenyl, xylyl, tolyl, naphthyl, indanyl, dihydroanthryl esters and the like), arnlower alkyl esters (such as benzyl, phenethyl ester and the like), aryloxy lower alkyl esters (such as Phenoxymethyl, phenoxyethyl, phenoxypropyl esters and the like), arylthio lower alkyl esters (such as phenylthiomethyl, phenylthioethyl, phenylthiopropyl esters and the like), arylsulfenyl lower alkyl esters (such as phenylsulfenylmethyl, phenylmethyl) methyl esters, tolylmethyl methyl esters, benzylmethyl methyl esters, tolylmethyl methyl esters, and benzylmethyl methyl esters. ), Aryloylamino esters (such as phthalimido esters and the like), and the like;
;
Examples of suitable esters which contain a heterocyclic ring are heterocyclic esters, heterocyclic lower alkyl esters and the like. Suitable heterocyclic esters include e.g. B. saturated or unsaturated, condensed or non-condensed, 3- to 8-membered heterocyclic esters containing 1 to 4 heteroatoms, such as. B.
Oxygen, sulfur and nitrogen atoms (such as pyridyl, piperidino, 2-pyridon-yl, tetrahydropyranyl, quinolyl, pyrazolyl esters and the like.) And the like, and examples of suitable heterocyclic lower alkyl esters are saturated or unsaturated, Condensed or non-condensed, 3- to 8-membered rings heterocyclic esters containing 1 to 4 heteroatoms, such as oxygen, sulfur and nitrogen atoms (such as pyridyl, piperidino, 2-pyridon-1-yl, tetrahydropyranyl -, quinolyl, pyrazolyl esters and the like.) By lower alkyl, such as. B. methyl, ethyl, propyl and the like., Are substituted, and the like.
The above-mentioned silyl esters, aliphatic esters and an aromatic or heterocyclic ring-containing ester may contain 1 to 10 suitable substituents, such as e.g. B. lower alkyl (such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and the like.), Lower alkoxy (such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy and the like.), Lower alkylthio (such as methylthio , Ethylthio, propylthio and the like), lower alkylsulfinyl (such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl and the like), lower alkanesulfonyl (such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like), phenylazo, halogen (such as chlorine, bromine, fluorine and the like), cyano, nitro and the like;
; Examples of such esters are mono (or di- or tri) halo lower alkyl esters (such as chloromethyl, bromoethyl, dichloromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-tribromoethyl esters and the like), cyano lower alkyl esters (such as cyanomethyl -, Cyano ethyl ester and the like.), Mono (or di or tri- or tetra or penta) halophenyl ester (such as 4-chlorophenyl, 3,5-dibromophenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, 2,4, 6-trichlorophenyl, pentachlorophenyl ester and the like), lower alkanesulfonylphenyl ester (such as 4-methanesulfonylphenyl, 2-ethanesulfonylphenyl ester and the like), 2- (or 3- or 4-) phenylazophenyl ester, mono (or di- or tri-) nitrophenyl ester ( such as 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, 3, 4,5-trinitrophenyl esters and the like), mono (or di- or tri- or tetra or penta) halophenyl lower alkyl esters (such as 2-chlorobenzyl, 2, 4-dibromobenzyl,
3,4,5-trichlorobenzyl, pentachlorobenzyl esters and the like.), Mono (or di- or tri-) nitrophenyl lower alkyl esters (such as 2-nitrobenzyl, 2,4-dinitrobenzyl, 3,4,5-trinitrobenzyl esters and the like .), Mono (or di- or tri-) lower alkoxyphenyl lower alkyl esters (such as 2-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl esters and the like), hydroxy and di-lower alkylphenyl-lower alkyl esters (such as 3,5 dimethyl-4 -hydroxybenzyl-, 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl ester and the like.) And the like.
Examples of suitable acid amides are N-lower alkyl acid amides (such as N-methyl acid amide, N-ethyl acid amide and the like.), N, N-Diniedngalkylsäureamide (such as N, N-dimethyl acid amide, N, N-diethyl acid amide, N-methyl-N-ethyl acid amide and the like .), N-phenyl acid amide or an acid amide with pyrazole, imidazole, 4-lower alkylimidazole (such as 4-methylimidazole, 4-ethylimidazole and the like) and the like.
Examples of suitable acid anhydrides are an acid anhydride with a di-lower alkyl phosphate (such as dimethyl phosphate, diethyl phosphate and the like), dibenzyl phosphate, phosphoric acid halides (such as phosphoric acid chloride, phosphoric acid bromide and the like), di-lower alkyl phosphite, sulfuric acid, sulfuric acid, and di-sulfuric acid, diethyl phosphite , Lower alkyl carbonate (such as methyl carbonate, ethyl carbonate and the like), hydrazoic acid, hydrohalic acid (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like), a saturated or unsaturated lower aliphatic carboxylic acid (such as pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutyric acid, valenic acid and crotonic acid like.), a saturated or unsaturated lower aliphatic halocarboxylic acid (such as chloroacetic acid,
3-chloro-2-pentenoic acid, 3-bromo-2-butenoic acid and the like), a substituted lower aliphatic carboxylic acid (such as phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, furanacetic acid, thiophenacetic acid and the like), an aromatic carboxylic acid (such as benzoic acid and the like), or a symmetrical acid anhydride and the like.
Examples of suitable acid salts are acid salts with a metal (such as sodium, potassium, magnesium, etc.) or an organic amine (such as methylamine, diethylamine, trimethylamine, aniline, pyridine, picoline, N, N'-dibenzylethylenediamine, and the like) and the like .
The term lower alkyl used here, which stands for R3, means a straight-chain or branched-chain or cyclic alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, cyclohexyl and the like; the term lower alkylene used here, which stands for R4, means, for example, an alkylene radical having 1 to 3 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene and the like; The term used herein a radical of an acid for which Y stands, means a group which is obtained when one omits a hydrogen atom from an acid, such as e.g. B.
Halogen (such as chlorine, bromine, fluorine and the like), acyloxy (such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy and the like) and the like.
The term lower or lower as used herein stands for a chain having 1 to 6 carbon atoms and the term higher used here stands for a chain having 7 to 16 carbon atoms, which can be branched or can contain a cyclic ring.
Examples of bases which can be used in the preparation of the starting products of the formula Ic from the compounds of the formula II are inorganic bases such as alkali metals (e.g. lithium, sodium, potassium and the like) and alkaline earth metals (e.g. Magnesium, calcium and the like) and the corresponding hydrides, lower alkylates (e.g.
Methylates, ethylates, propylates, butylates, tert-butylates and the like), hydroxides, carbonates, bicarbonates, amides, methylphenylamides, diisopropylamides and the metal salts of butyl, phenyl or triphenylmethyl and the like; organic bases such as B. primary amines (such as methylamine, ethylamine, propylamine, tert-butylamine and the like.), Secondary amines (such as dimethylamine, diethylamine, diisopropylamine and the like.) And tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, tributylamine, dimethylbenzylamine , Triphenethylamine, pyrrolidine, picoline, a picoline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, N, N'-dimethylpiperazine, 1,5-diazabicyclot4.3.0] non-5-ene, 1,4-diaza bicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicycloE5.4.0] undecene-7 and the like;
quaternary ammonium hydroxide compounds and the like.
The process is usually carried out using approximately equimolar amounts of the base and the starting compound in a solvent. If the base used is liquid, it can also be used as a solvent. The reaction can be carried out with or without a solvent, and it is preferably carried out in a solvent.
Examples of suitable solvents are those which do not adversely affect the reaction, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, tetramethylurea, tetrahydrofuran, methylene chloride dioxane, glyme, diglyme, acetonitrile, acetone, phosphate buffer and the like.
There is no particular limitation on the reaction temperature, and the reaction can be carried out under mild conditions such as ambient temperature.
Under certain circumstances, the carboxy group is converted into a protected carboxy group and the protected carboxy group is converted into another protected carboxy group or into a free carboxy group during the reaction or after-treatment.
To carry out the process according to the invention, the starting product of the formula Ic obtained can be used with or without isolation and / or purification.
The elimination reaction is carried out in a conventional manner such as hydrolysis using an acid, treatment with hydrazine, reduction and the like. These methods can be selected depending on the nature of the protecting groups to be eliminated. If the protective group is an acyl group, it can also be eliminated by treatment with an imino halogenating agent and then with an imino etherifying agent and, if necessary, by subsequent hydrolysis.
The elimination process using an acid is one of the most commonly used processes for eliminating the protective groups such as benzyloxycarbonyl, substituted benzyloxycarbonyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, adamantyl-oxycarbonyl, trityl, substituted phenylthio , the substituted aralkylidene, the substituted alkylidene, the substituted cycloalkylidene groups and the like. Examples of suitable acids are formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. And the most suitable acid is an acid which is under reduced pressure can be easily distilled off, such as. Formic acid, trifluoroacetic acid and the like. The acid suitable for the reaction can be selected depending on the protecting group to be eliminated and depending on other factors.
When the elimination reaction is carried out using an acid, it is carried out in the presence of a solvent, e.g. B. a hydrophilic organic solvent in the presence of water or in the presence of a solvent mixture thereof performed. The elimination reaction with hydrazine is usually used to eliminate a phthaloyl group, for example. The reduction is generally used for
Eliminate, for example, a tricblorethoxycarbonyl, - benzyloxycarbonyl, substituted benzyloxycarbonyl, 2 pyridylmethoxycarbonyl group and the like. Applied.
The reduction applicable to the elimination reaction may include, for example, reduction with a metal (such as tin, zinc, iron, and the like) or with a combination of a metal compound (such as chromium) chloride,
Chromium (II) acetate and the like.) And an organic or organic acid (such as acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid and the like.) And the reduction in the presence of a
Metal catalyst for catalytic reduction. Examples of metal catalysts that can be used for the catalytic reduction are Raney nickel, platinum oxide, Palladiumkoh lenstoff (Palladiummoor) and other common catalysts.
The trifluoroacetyl protecting group can usually through
Treatment with water in the presence or absence of a base can be eliminated and halogen-substituted alkoxy carbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl groups are in the
Usually by treating with a heavy metal such as copper,
Zinc and the like, eliminated. If the protecting group is an acyl group, the acyl group can be eliminated by reaction with an imino halogenating agent and then with an imino etherifying agent and, if necessary, subsequent hydrolysis. Examples of suitable iminohalogenating agents are phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosgene and the like.
The reaction temperature in the iminohalogenation is in no way limited and the reaction proceeds
Ambient temperature or under cooling in sufficient
Mass from. Examples of suitable imino etherification agents with which the reaction product of the iminohalogenation reaction is reacted are an alcohol, such as. B. a
Alkanol (such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol,
Butanol, tert-butanol and the like.) Or the corresponding
Alkanol with one or more alkoxy substituents (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy substituents and the like.) In the alkyl radical, and a metal alkylate, such as. B. an alkali metal alkoxide (such as sodium alkoxide,
Potassium alkoxide and the like) or an alkaline earth metal alkoxide (such as
Calcium alkoxide, barium alkoxide and the like.) Each of which is derived from this alcohol.
The reaction temperature at the
Imino etherification is also in no way restricted and the reaction proceeds at or below ambient temperature
Cooling to a sufficient extent. The received
The reaction product is hydrolyzed if necessary. The
Hydrolysis takes place to a sufficient extent if one has the
Reaction mixture in water or a mixture of what water and a hydrophilic solvent such as methanol, ethanol and the like., Pour. In this hydrolysis, the water can be a base, such as. B. an alkali metal bicarbonate, a tri alkylamine and the like., Or an acid such as. B. diluted
Hydrochloric acid, acetic acid and the like. As mentioned above, when the protective group is an acyl group, the acyl group can be eliminated by hydrolysis or by another conventional hydrolysis method.
The reaction temperature is in no way limited and it can be selected according to the amino-protecting group and the above-mentioned elimination method, and the reaction is preferably carried out under mild conditions such as cooling or gentle heating.
Under certain circumstances, the protected carboxy group is converted into another protected carboxy group or into a free carboxy group during the reaction or after-treatment. If the compound of the formula Ic also has one or more protected carboxy groups, protected hydroxyl groups and / or protected mercapto groups in the acylamino group in the 6-position on the penam ring, these groups can be converted into the corresponding free groups during the reaction .
The compounds of the formula Id thus obtained can be converted into their desired acid addition salt by a customary process.
The compounds of the formula Id have antimicrobial activities against various pathogenic microorganisms and can be used successfully for the treatment of diseases which are caused by these microorganisms in humans and animals.
Method of determining the antimicrobial
Activity in vitro:
In vitro antimicrobial activity was determined by the two-fold agar plate dilution method described below.
Using a loop, an overnight culture of each test strain in a trypticase soy broth (106 viable cells per ml) was streaked onto a heart infusion agar (HI agar) containing graduated concentrations of the antibiotics and the minimum inhibition concentration (MIC), expressed by Ecg / ml was determined after incubation at 370 ° C. for 20 hours.
The compounds of Formula Id are also useful as key intermediates for the preparation of antimicrobial compounds such as. B. 2-Lower alkyl-7-acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives.
The compounds of formula Id can be formulated for administration in any suitable manner analogous to other antibiotic substances.
A preparation containing the compounds of the formula Id can be used in the form of pharmaceutical preparations, for example in solid, semi-solid or liquid form, which contain the active compound of the formula Id in a mixture with a pharmaceutical or inorganic carrier or diluent that is suitable for external or parenteral use Administration is suitable contains. The active ingredient can be mixed, for example, with the usual carriers for tablets, pellets, capsules, suppositories, solutions, emulsions, aqueous emulsions and other suitable forms of administration.
Examples of suitable carriers are glucose, lactose, acacia, gelatin, mannitol, starch paste, magnesium trisilicate, talc, corn starch, keratin, colloidal silicon dioxide, potato starch, urea and other carriers which are suitable for use in the manufacture of preparations in solid, semi-solid or liquid form are suitable, and in addition auxiliaries, stabilizers, thickeners and coloring agents can be contained in the preparations. The preparations can also contain preservatives or bacteriostatic agents, whereby the active ingredient in the desired preparations is kept active at all times.
The active compound of the formula Id is contained in the preparations in an amount which is sufficient to achieve the desired therapeutic effect on the bacterially infected process or condition. While the dosage or therapeutically effective amount of the compound will vary and will depend on the age and condition of each individual patient being treated, generally a daily dose of about 0.5 to 5, preferably 1 to 2 grams of the active ingredient will be administered per day for the treatment of diseases against which the compounds of the formula Id are effective.
I. Manufacture of the starting products
Example 1-1
To a solution of 5.61 g of 2,2,2-Tnchloräthyl-2-bromomethyl-2-methyl-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate-1-ss-oxide in 50 ml of dimethylformamide was a Solution of 1.67 g of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 in 5 ml of dimethylformamide at -45 to -50 ° C. are added. After stirring the mixture at -50 ° C. for 3 hours, the cooling bath was removed and the mixture was stirred until the internal temperature rose to 0 to 7100 ° C. The resulting mixture was poured into an ice-cold solution of ethyl acetate and dilute hydrochloric acid, the ethyl acetate layer was separated, and the aqueous solution was extracted with ethyl acetate.
The acetylacetate layers were combined, washed with water and then dried over magnesium sulfate. After treatment with activated charcoal, the solvent was removed and then the residue was washed with ether to give 3.64 g of colorless crystals of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl2,3-methylene-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate-1-ssoxyd, F. 148 to 148.50 C.
Analysis for Ci8Ht7NOsSCl3 calcd .: C 45.06 H 3.57 N 5.84 Cl 22.17 S 6.68 found: 44.82 3.50 5.72 22.11 7.04
The results obtained when Example 1-1 was carried out under various conditions are summarized in Table I below.
Table I Experiment Base Solvent Reaction Reaction Yield
No. temperature time (hours) (0 / o)
1 K2CO3 dimethylformamide room temperature 14 38
2 K2CO3 hexymethylphosphoramide room temperature 48 28
3 K2CO3 acetone room temperature 40 30
4 triethylamine acetone room temperature 72 26
5 triethylamine dimethyl sulfoxide room temperature 19 37
6 Triäffiylamin-LnCOs Dimethylformamide room temperature 20 -42
7 tert-butylamine dimethyl sulfoxide room temperature 2 31
8 N-ethylpiperidine dimethylformamide room temperature 40 43
9 N-ethylpiperidine dimethyl sulfoxide 50 to 550 C 3 47
10 Potassium tert-butoxide dimethyl sulfoxide room temperature 2 33
11 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] -undecene-7-dimethylformamide - 100 C 1 58
Example 1-2
0.08 g of potassium carbonate was added to a solution of 0.56 g
2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6- (2-phenyl acetamido) penam-3-carboxylate-1-α-oxide in 5 ml of dried dimethylformamide was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixed solution was poured into ice water, acidified with phosphoric acid, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with water, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water and then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel using chloroform as a developing solvent.
The purified product was crystallized in ether and 130 mg of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate-1-azoxide were obtained in the form of colorless needles, F. 142 to 1430 C.
Analysis for C18H17N2O5SCl3 calcd .: C 45.06 H 3.57 N 5.83 S6.68 Cl 22.17 found: 44.92 3.42 5.81 6.35 22.03
Example 1-3
A solution of 9.13 g of 1.8 was added to a suspension of 14.4 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6-aminopenam-3-carboxylate-1-ssoxyd hydrochloride in 100 ml of dimethylformamide -Diazabicyclo [5.4.0] undecen-7 @ in 5 ml of dimethylformamide was added dropwise with cooling to -50 to -55 C over a period of 10 minutes and then stirred for 3 hours. After the reaction, the resulting mixture was poured into a solution of 500 ml of ethyl acetate and 300 ml of ice water, the ethyl acetate layer was separated and washed twice with water and a saturated aqueous sodium chloride solution.
The extract was dried over magnesium sulfate, treated with activated charcoal and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 70 ml of ethyl acetate. To the solution, a solution of 5.7 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 50 ml of ethyl acetate was added, and the crystals which precipitated out were collected by filtration. The crystals were recrystallized from methanol and 13.0 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-1-β-oxide-toluenesulfonate, F. 176 to 1790 C.
Analysis for C17H19N2O7SCl3 calcd .: C 38.24 H 3.59 N 5.25 S 12.01 found: 38.11 3.51 5.25 11.80
Example 1-4
To a solution of 1.08 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl2-bromomethyl-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate in 10 ml of dimethylformamide, 360 mg of 1 were added while cooling to -50 to 600 ° C , 8-Diazabicyclo [5.4.0] undecene-7: was added and it was stirred for 1 hour at the same temperature. The internal temperature of the reaction mixture increased to -100 C. The mixture was poured into a solution of ethyl acetate and dilute phosphoric acid and then extracted. The extract was washed with dilute phosphoric acid, water, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water, treated with activated charcoal and dried over magnesium sulfate.
After removal of the solvent, the residue was purified by column chromatography on silica gel using chloroform as the developing solvent, and 360 mg of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenyl acetamido) were obtained. penam-3-carboxylate, F. 140 to 1430 C.
Example 1-5
To a solution of 0.57 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6-E2- (1,2,5-thiadiazol-3-yl) acetamido] penam-3-carboxylate-1 -ss oxide in 6 ml of dimethylformamide, a solution of 0.167 g of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 in 2 ml of dimethylformamide was added dropwise with stirring and cooling to -45 to -50 ° C. over a period of 15 minutes the reaction temperature was gradually increased to -150 ° C. over a period of 1.5 hours.
After the reaction, the reaction mixture was poured into a mixture of 15 ml of ethyl acetate and 15 ml of chilled water and 1 ml of 100% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed twice with 10 ml of 3% hydrochloric acid and twice with 10 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then dried over magnesium sulfate. After drying, the solution was treated with activated charcoal and the resinous material obtained on distilling off the solvent was pulverized in a mixture of ether and n-hexane to give 0.31 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2, 3-methylene-6- [2- (1,2,5-thiadiazol-3-yl) acetamido] penam-3-carboxylate-1-ss-oxide.
IR absorption spectrum (Nujol): 3350, 1790, 1747,
1680 cm-l.
Example 1-6
A solution of 0.53 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6- (2-methylthioacetamido) penam-3-carboxylate-1-β-oxide in 5 ml of dimethylformamide was added over a period of time A solution of 0.17 g of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 in 2 ml of dimethylformamide was added dropwise over a period of 3 minutes with stirring and cooling to -50 Celsius and the reaction temperature was gradually increased to -100 over a period of 2 hours C increased. To the reaction mixture was added a mixture of 30 ml of ethyl acetate, 30 ml of chilled water and 1 ml of 100% hydrochloric acid all at once, and the solution was sufficiently stirred, treated with activated charcoal, and then the ethyl acetate layer was separated.
The ethyl acetate layer was washed twice with 20 ml of 3% hydrochloric acid and twice with 20 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, treated with activated carbon, after which the solvent was distilled off. The residue obtained was washed with a mixture of ether and n-hexane and 0.33 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-methylthioacetamido) penam-3 was obtained -carboxylate- 1-ssoxyd, F. 169 to 1700 C.
Example 1-7
To a solution of 5.58 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido) penam-3-carboxylate 1-fl-oxide in 60 ml of anhydrous dimethylformamide were added over a period of time of 5 minutes and with stirring and cooling to -45 to -500 ° C. 1.78 g of 1,8-diazabicyclo C5.4.0) undecene-7 were added dropwise and the mixture was stirred for 3.7 hours. After the reaction, the reaction mixture was poured into a mixture of 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of ice water, the ethyl acetate layer was separated, then the aqueous layer was further extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with dilute hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate.
After drying, the solution was treated with activated charcoal and the solvent was removed. The oily material obtained was purified by column chromatography on silica gel using chloroform as a developing solvent, and 3.0 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenoxyacetamido) penam- 3-carbo-oxylate-1-ss-oxide.
IR absorption spectrum (chloroform): 3350, 1800, 1750, 1687 cm-t.
In the same manner as in Examples 1-1 to 1-7, the following compounds were obtained: (1) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-t2- (1H-tetrazole -1-yl) acetamido] penam-3-carboxylate (F. 133 to 1370 C.), (2) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-thienyl) acetamidopenam-3-carboxylate (F. 144-1450 C), (3) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (3-phenyl ureido) -penam-3-carboxylate ( F.
153.5-155 C), (4) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [2-phenyl-2- (2-chlorophenoxy) acetamido] penam-3-carboxylate , Oil, (5) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenyl-2-formyloxyacetamido) penam-3-carboxylate, oil, (6) 2,2,2 -Trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (1,3,4 thiadiazol-2-ylthio) acetamido] penam-3-carboxylate, oil, (7) 2,2,2-trichloroethyl -2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (5-chloro 1 H -benztriazol-1-yl) acetamidol, penam-3-carboxylate (M.p. 164-1660 C), (8) 2.2 , 2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-methyl-thioacetamido) penam-3-carboxylate,
Oil, (9) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (1-cyclopropylethoxy) carbonylaminopenam-3-carboxylate, oil, (10) 2,2,2-chloroethyl -2-methyl-2,3-methylene-6-LN- (l-cyclopropylethoxyl carbonylphenylglycyl] aminopenam-3-carbo-oxylate, amorphous, (11) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2, 3-methylene-6- [3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazole-4-carbonamido] penam-3-carbonylate, foam, (12) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2 , 3-methylene-6-phenyl-glyoxylamidopenam-3-carboxylate (m.p. 132-1330 C), (13) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (phenylthio ) carbonylaminopenam-3-carboxylate, F.
1210 C, (14) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (4-acet amidobenzenesulfonamido) penam-3-carboxylate (mp. 193 to 1980 C), (15) 2 -Methyl-2,3-methylene-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylic acid [F. 112-1180 C (dec.) J, (16) 2-Methyl-2,3-methylen-6- [2- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamido] -penam-3-carboxylic acid [F. 167-1700 C (decomp.) J, (17) 2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (2-thienyl) acetamido] penam-
3-carboxylic acid [F. 106-1080 C (dec.)], (18) 2-Methyl-2,3-methylene-6- (3-phenylureido) penam-3-carboxylic acid [F. 108-1100 C (dec.)], (19) N, N'-dibenzylethylenediamine salt of 2-methyl-2,3-methylene-6- [2-phenyl-2- (2-chlorophenoxy) acetamidoapen-am -3-carboxylic acid [F. <RTI
ID = 8.46> 107-1100 C (dec.)], (20) 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenyl-2-formylaxyacetamido) penam-3-carboxylic acid, oil, (21 ) Sodium salt of 2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (1,3,4-thia- diazol-2-ylthio) acetamido] penam-3-carboxylic acid, mp. 171 to 1770 C), ( 22) Sodium salt of 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-methyl-thioacetamido) -penam-3-carboxylic acid [F. 178-1810 C (dec.)], (23) N, N'-dibenzylethylenediamine salt of 2-methyl-2,3-methylene-6- (1-cyclopropylethoxy) carbonylaminopenam
3-carboxylic acid [F.
148-149.5 C (dec.)], (24) 2-methyl-2,3-methylene-6- [N- (1-cyclopropylethoxy) carbonylphenylglycyl] aminopenam-3-carboxylic acid, amorphous, (25) N , N'-dibenzylethylenediamine salt of 2-methyl-2,3-methylene-6- [3- (2-chlorophenyl) -5-methylisooxazole-4-carbonamido] penam-3-carboxylic acid [F. 97-1000 C (dec.) J, (26) sodium salt of 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-hydroxy-2 phenylacetamido) penam-3-carboxylic acid [F. 180-1900 C (dec.) J, (27) 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenyl-2-carbamoylhydrazoacetamido) penam-3-carboxylic acid [F. 198-1990 C (dec.) J, (28) 2-methyl-2,3-methylene-6-r1- (4-chlorophenyl) imino-1-acetylthiomethyl] aminopenam-3-carboxylic acid [F.
147 to
1500 C (dec.)], (29) 2-methyl-2,3-methylene-6- (phenylthio) carbonylamino-penam-3-carboxylic acid [F. 116-1190 C (dec.)], (30) 2-Methyl-2,3-methylene-6- (4-acetamidobenzenesulfonamido) penam-3-carboxylic acid [F. 2300 C (dec.) J, (31) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylen-6- [2- (1H-tetrazol-1-yl) acetamido) penam-3-carboxylate - 1-ss-oxide [F. 189-1920 C (dec.) J, (32) 2,2,2-TA-chloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-r2- (2-thienyl) -acetamido] penam-3-carboxylate-1 -ss-oxide [F. 118.5 to 1220 C (dec.) J, (33) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene (3-phenyl ureido) -penam-3-carboxylate-1-ss- oxide (F.
167.5 to 169.50 C), (34) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [2-phenyl- (2-chlorophenoxy) acetamido] penam-3-carboxylate -1-β-oxide, oil, (35) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenyl
2-formyloxyacetamido) penam-3-carboxylate-1-ss-oxide (m.p. 151.5-153.5 C), (36) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6 - [2- (1,3,4 thiadiazol-2-ylthio) acetamido] penam-3-carboxylate-1-ss oxide, oil.
(37) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (5-chloro
1H-benzotriazol-1-yl) -acetamido] penam-3-carboxylate-1-ss oxide [F. 145-1490 C (decomp.) J, (38) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-methyl thioacetamido) -penam-3-carboxylate-1-ss- oxide (m.p. 1770 C).
(39) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-03- (4-chlorophenyl) -thioureido] penam-3-carboxylate-1-ss-oxide [F. 180 to 1900 C (decomp.) J, (40) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (1-cyclo propylethoxy) carbonylaminopenam-3-carboxylate-1-ss oxide , Oil, (41) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [N- (1-cyclo propylethoxy) carbonylphenylglycyl] aminopenam-3-carboxylate-1-B-oxide, Foam, (42) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazole-4-carbonamido] penam-3-carboxylate -1-ss-oxide, amorphous, (43) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-phenylglyoxylamidopenam-3-carboxylate-1-ss-oxide [F.
175 to
1760 C (dec.) J, (44) N, N'-dibenzylethylenediamine salt of 2-methyl-2,3-methylene-6-phthalimidopenam-3-carboxylic acid [F. 181 to
1820 C (decomp.) J, (45) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (phenylthio) -carbonylaminopenam-3-carboxylate-1-ss-oxide (F. 171 , 5 to 172.50 C).
(46) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (4-acet amidobenzenesulfonamido) penam-3-carboxylate-1-ss-oxide (mp. 149-1530 C), ( 47) 2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylic acid [F. 2000 C (dec.) L, (48) 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenylglycyl) amino penam
3-carboxylic acid [F. 200-2020 C (decomp.) J, (49) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenyl-
2-carbamoylhydrazonoacetamido) penam-3-carboxylate [F.
200-201 C (dec.)], (50) 2,2,2-TA-chloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [1- (4-chlorophenyl) imino-1-acetylthiomethyl] aminopenam -3-carboxy- lat, amorphous, (51) methyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenoxyacetamido) penam-3-carboxylate-1-ss-oxide [F. 153-1540 C (dec.)].
II. Examples of the procedure
Example 2-1
A solution of 840 mg of 2-methyl-2,3-methylene-6- (1 cyclopropylethoxy) carbonylaminopenam-3-carboxylic acid in 5 ml of formic acid was stirred for 1.5 hours at room temperature. After the reaction, formic acid was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with ether, crystallized by adding acetonitrile containing water, and the crystals were collected by filtration, giving 380 mg of 2-methyl2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylic acid, mp. 2000 C (dec. ), received.
IR absorption spectrum (Nujol): 1788, 1608 cm-l.
Example 2-2
To a solution of 0.46 g of 2,2,2-trichloroethyl-2methyl-2,3-methylene-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate in 10 ml of dried benzene were added successively
0.12 g of pyridine and 0.30 g of phosphorus pentachloride were added and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The solution was added while cooling to -100.degree
1 ml of anhydrous methanol was added and the solution was stirred for 2 hours. The solution was
100 C 5 ml of water were added and the solution became more
Stirred for 10 minutes. After the completion of the reaction, the aqueous layer was separated from the reaction mixture by adjusting an aqueous sodium bicarbonate solution to pH
8 to 9 set and extracted with ethyl acetate.
The extract was dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was washed with a small amount of petroleum ether and dissolved in a small amount of ethyl acetate. A solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate in ethyl acetate was added to the solution and the precipitates were through
Filtration collected and then dried and one received 25 mg of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methyl aminopenam-3-carboxylate-p-toluenesulfonate, mp 179 to 1800 C (decomp.).
IR absorption spectrum (Nujol): 1800, 1755 cm-
Example 2-3
To a solution of 960 mg of 2,2,2-trichloroethyl-2methyl-2,3-methylene-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate-1-ss-oxide in 10 ml of dried dichloromethane WUR the successively with cooling at -400 ° C. 370 mg of dimethylaniline and 620 mg of phosphorus pentachloride were added.
The mixture was stirred at 30 to 40 C for 2 hours and stirred at 10 to 20 C for an additional 30 minutes. The solution was cooled to 30 to 40 C, and 0.7 ml of anhydrous methanol was added dropwise to the solution, and then the mixture was stirred at -20 to 30 C for 2 hours. To the reaction mixture, 0.7 ml of water was added, and the solution was stirred for 1 hour while cooling with ice. To the mixture, 5 to 6 ml of water was added and the aqueous layer was separated. The aqueous layer was neutralized with an aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The oily residue was washed with a small amount of petroleum ether and dissolved in a small amount of ethyl acetate. Then a solution of 120 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 5 ml of ethyl acetate was added to the solution. The precipitates were collected by filtration and fractionally crystallized from acetone, 60 mg of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-1-ss-oxide-p- toluenesulfonate, m.p. 176 to 179 C (dec.).
IR absorption spectrum (Nujol): 1800, 1745 cm-l.
Example 2-4
To a solution of 0.8 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-benzyloxycarboxamido) -penam-3-carboxylate in 70 ml of tetrahydrofuran, 1.5 g of 10% Palladium on carbon was added and the starting compound was subjected to catalytic reduction at room temperature for 3 hours. After the reaction, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure, after which the residue was dissolved in 2 ml of ethyl acetate.
A solution of p-toluenesulfonic acid in ethyl acetate was added to this solution and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ether and dried, and 0.43 g of 2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene was obtained. 6-aminopenam-3carbonylate-p-tuluenesulfonate, m.p. 179 to 180 ° C (dec.)
In the same manner as in Examples 4-2 to 1 4, in which the following compounds were used as starting compounds, 2,2,2-TAchlorethyl-2- methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3- carboxylate p-toluenesulfonate CF. 179 to 180 C (dec.)]. receive.
a) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylen-6- [1H-tetra zol-1-yl) acetamido] penam-3-carboxylate (F. 133137 C), b) 2, 2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methyl 2- (2-thienyl) -acetamido] penam-3-carboxylate (M.p. 144145 C), c) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl 2,3-methylene-6 [2-phenyl-2 (2-chlorophenoxy) acetamido] penam-3-carboxylate (oil), d) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methyl ( 2-phenyl-2-formyloxyacetamido) penam-3-carboxylate (δ, c) 2,2,2-trichoroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (1,3,4-thiaodiazole -2-ylthio) acetamido] penam-3-carboxylate (oil), f) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (5-chloro
1H-benziltriazol-1-yl) acetamido] penam-3-carboxylate (F.
164166 C), g) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-methylthio acetamido) penam-3-carboxylate (oil), h) 2,2,2-trichloroethyl -2-methyl-2,3-methylene-6- [N- (1-cyclo propylethoxy) carbonylphenylglycyl] aminopenam-3-carboxylate (amorphous), i) 2,2,2-tricloroethyl-2-methyl-2, 3-methylene-6- [3- (2-chlorophenyl) -5-methyliisoxazole-4-carboxamido] penam-3-carboxylate (foam), j) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2, 3-methylene-6- (2-phenyl-2 semicarbonoacetamido) penam-3-carboxylate [F. 200 to 201 C (dec.)].
2,2,2-Trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam3-carboxylate-1ss-oxide-p-toluenesulfonate (M.p. 176179 C, decomp.) Was carried out in a similar procedure as in Examples 2 to 4 obtained using the following compounds as starting materials.
k) 2,2,2-Trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylen-6- [2- (1H-tetrazol-1-yl) acetamido] penam-3-carboxylate-1-ss-oxide [F. . 189 to 192 C (dec.) L, l) 2,2,2-Trichlorothyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (2-thienyl) acetamido] penam-3-carboxylate-1- ss-oxide [F. 118.5 to
122 C (dec.)], M) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [2-phenyl-2 (2-chlorophenoxy) acetamido] -phenam-3-carboxylate- 1-ss oxide (oil), n) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenyl-2-formyloxyacetamido) penam-3-carboxylate-1-ss-oxide [ F.
151.5-153.5 C (dec.)], O) 2,2,2-trichloroethyll-2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (1,3,4 thiadiazole-2-thio ) acetamido-3-carboxylate-1-ss oxide (oil), p) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methyl [2- (5-chloro-lH-benztriazol-l-yl) acetamido] penam-3-carboxylate-1-ss-oxide CF. 145149 C (dec.)], Q) 2,2,2-Trichloräthly-2-methyl-2,3-methylen-6- (2-methyl thioacetamido) penam-3-carboxylate-1-ss-oxide (F. 177 C), f) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (1-cyclo propylethoxy) carbonylaminopenam-3-carboxylate-1-ss oxide (oil), s) 2, 2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methyl N- (l-cyclo-propylethoxy) -carbonylphenylglycyl] aminopenam-3-carboxylat-l-, 8-oxide (foam),
i) 2,2,2-Trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazole-4-carboxamido] penam-3-carboxylate-1- ss -oxide (amorphous).