Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäureder te, insbesondere solcher neuer 2,3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivate, die eine antimikrobielle Aktivität aufweisen und als Zwischenprodukte verwendet werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung neuer antimikrobiell aktiver 2,3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivate anzugeben, die gegenüber einer Reihe von Mikroorganismen, insbesondere gegenüber grampositiven Mikroorganismen, wie Staphylococcus- und Bacillusarten, aktiv sind und auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiell aktiven 3-Cephem-4-carbonsäurederivaten verwendet werden können.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen 2,3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivaten handelt es sich um neue Verbindungen, die einen neuen und neuartigen Kern bzw. Ring in ihrer chemischen Struktur aufweisen, der auch für den Fachmann überraschend ist, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden können
EMI1.1
in welcher Rib eine Acylaminogruppe, R2 eine Carboxygruppe oder eine in Form eines Esters, eines Säureamids, eines Säureanhydrids oder eines Salzes vorliegende Carboxygruppe, R3 eine Niedrigalkylgruppe, R4 eine Niedrigalkylengruppe und X -S- oder
EMI1.2
bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.3
in welcher R2, R3, R4 und X die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz derselben mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel Id können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.4
in welcher R2, R3, R4 und X die obigen Bedeutungen haben und Y den Rest einer Säure bedeutet, mit einer Base umsetzt.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Ausgangsprodukte besteht darin, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.5
in welcher R2, R3, R4 und X die obigen Bedeutungen haben und Rta eine geschützte Aminogruppe bedeutet, die Aminoschutzgruppe eliminiert. Ihrerseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic durch Umsetzung von Verbindungen der Formel:
EMI1.6
in welcher die Symbole obige Bedeutung haben, mit einer Base erhalten werden.
Von den Ausgangsverbindungen der Formel II können Methyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido) penam-3-carboxylat und Benzyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat nach dem in der US-Patentschrift 3 466 275 beschriebenen Verfahren herge- stellt werden und die anderen Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Umsetzung der entsprechenden 2-Oxo3-amino (oder geschützten amino)-4-substituierten amino (oder thio)-substituierten Thio-l-azetidin-a-(l-alkylvinyl)essig- säure oder einem Derivat davon an der Caboxygruppe mit dem entsprechenden Kondensationsmittel, das in der Lage ist, einen Rest einer Säure, wie z. B. ein Hydrochlorid, einzuführen, hergestellt werden.
Unter dem hier für Rta verwendeten Ausdruck eine geschützte Aminogruppe ist eine in geeigneter Weise substituierte Aminogruppe zu verstehen, wie z. B. eine Hydrazino-, Mono (oder Di)-niedrigalkylamino-, Mono (oder Di)-niedrigalkenylamino-, Niedrigalkylidenamino-, Ar-niedrigalkylidenamino, l-substituierte oder unsubstituierte Arylimino-l-acylthiomethylaminogruppe.
In der oben genannten, in geeigneter Weise substituierten Aminogruppe ist ein geeigneter Niedrigalkylrest in der Mo no (oder Di)-niedrigalkylaminogruppe z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.; ein geeigneter Niedrigalkenylrest in der Mono (oder Di)-niedrigalkenylaminogruppe ist z. B.
Alkyl, 2-Butenyl und dgl.; ein geeigneter Niedrigalkylidenrest in der Niedrigalkylidenaminogruppe ist z. B. Äthyliden, Propyliden, Butyliden und dgl.; ein geeigneter Ar-niedrigalkylidenrest in der Ar-niedrigalkylidengruppe ist z. B. Benzyliden, Phenäthyliden und dgl.
Zu den erfindungsgemäss in die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel Id einzuführenden Acylgruppen (alb) gehören z. B. gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkanoylgruppen, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können, wie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, z. B.
Niedrigalkanoyl (wie Formyl, Ace tyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.), höheres Alkanoyl (wie Octanoyl, Lauroyl, Palmitoyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Acryloyl, Crotonoyl und dgl.), niederes Alkinoyl (wie Propinoyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkancarbonyl (wie Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylniedrigalkanoyl (wie Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl, Cicloheptylacetyl, Cyclohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadiencarbonyl (wie Dihydrobenzoyl und dgl.
> , niederes oder höheres Cycloalkadienylniedrigalka- noyl (wie Dihydrophenylacetyl, Dihydrophenylpropionyl und dgl.), und dgl.; sowie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, wie z. B. niederes Alkoxyniedrigalkanoyl (wie Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl und dgl.), niederes Alkylthioniedrigalkanoyl (wie Methylthioacetyl, Äthylthioacetyl, Methylthiopropenyl und dgl.), niederes Alkenylthioniedrigalkanoyl (wie Allylthioacetyl, Allylthiopropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylthioniedrigalkanoyl (wie Cyclopentylthioacetyl, Cyclohexylthiopropionyl, Cycloheptylthioacetyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkoxyniedrigalkanoyl (wie Cyclopentyloxyacetyl, Cyclohexyloxypropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxyniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenoxyacetyl,
Dihydrophenoxypropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienylthioniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenylthioacetyl, Dihydrophenylthiopropionyl und dgl.), niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl.)j niederes oder höheres Cycloalkyloxycarbonyl (wie Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cycloheptyloxycarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxycarbonyl (wie Dihydro phenoxycarbonyl und dgl.), und dgl.
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen aromatischen Ring, z. B. einen Benzol---, Naphtalinring und dgl. enthalten, gehören z. B. Arylcarbamoyl (wie Phenylcarbamoyl und dgl.), Aryloyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, a-Methylnaphthoyl, Phthaloyl, Benzolsulfonyl, Tetrahydronaphthoyl, Indancarbonyl und dgl.), Ar-niedrigalkanoyl. (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naphthylacetyl, Tetrahydronaphthylacetyl, Indanylacetyl und dgl.), und das Kohlenstoffatom in dem Alkylrest der Ar-niedrigalkanoyl gruppe kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein, wie z.
B. in Aryloxyniedrig alkanoyl (wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, Phenoxybutyryl, Xylyloxyacetyl und dgl.), Aryloxycarbonyl (wie Phenoxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, In danyloxycarbonyl-und dgl.), Ar-niedrigalkoxycarbonyl (wie
Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.), Arylthioniedrigalkanoyl (wie Phenylthioacetyl, Phenylthiopropionyl und dgl.), Arylglyoxyloyl (wie Phenylglyoxyloyl und dgl.), und dgl;
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen heterocyclischen
Ring enthalten, gehören z. B. heterocyclisches Carbonyl oder heterocyclisches Niedrigalkanoyl und der heterocyclische
Ring in dem heterocyclischen Carbonyl oder heterocyclischen
Niedrigalkanoyl kann gesättigt oder ungesättigt, monocycliscf oder polycyclisch sein und er kann mindestens ein Hete roatom, z.
B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom oder dgl. - enthalten; Beispiele dafür sind ungesättigte 3- bis 8-gile- drige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom (wie Thie nyl und dgl.), ungesättigte kondensierte Heterocyclen mit ei nem Schwefelatom (wie Benzothienyl und dgl.), ungesättigte
3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom (wie Furyl, 2- oder 4-)Pyranyl, 5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen (wie Pyrrolyl, 2(oder 3-)H-Pyrrolyl, 2(oder 3-)Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.), gesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperadinyl und dgl.),
ungesättigte kondensierte Heterocyclen mit 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, 1(oder 2-)H-Indazolyl, 1(oder 2-)H-Benzotriazolyl und dgl.), ungesättigte 3-bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und dgl.), gesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Sydnonyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Thiazolyl, Thiadiazolyl und dgl.) ungesättigte, kondensierte Heterocyclen mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.) und ungesättigte,
kondensierte Heterocyclen mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.), und dgl.
Das Kohlenstoffatom in dem Niedrigalkylrest in der oben erwähnten heterocyclischen Niedrigalkanoylgruppe kann auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie z. B. in dem heterocyclischen Niedrigalkoxycarbonyl, heterocyclischen Oxycarbonyl, heterocyclischen Oxyniedrigalkanoyl und heterocyclischen Thioniedrigalkanoyl.
Ausserdem können das Carbamoyl, die aliphatischen Acylgruppen und die einen wie oben erwähnten aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Acylgruppen 1 bis 10 geeignete Substituenten, wie z. B. Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und dgl.), Niedrigalkenyl (wie l-Propenyl, Allyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dgl.), Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Xylyl, Tolyl, Indanyl und dgl.), Ar-niedrigalkyl (wie Benzyl, Phenäthyl und dgl.), Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Halogenphenyl (wie Chlorphenyl, Bromphenyl und dgl.), Halogenphenoxy (wie Chlorphenoxy, Bromphenoxy und dgl.), Cyano,
Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl und dgl.), Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, irithansulfonyl und dgl.), Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxy (wie Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonyläthoxy, l-Cyclopropyläthoxycarbonylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy und dgl.), Nitro, Sulfo, Amino, Azido, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Hydroxyamino, Mono (oder Di-)alkylamino (wie Mono (oder Di-)methylamino, Mono (oder Di-)äthylamino, Mono (oder Di-) propylamino, Mono (oder Di-)isopropylamino und dgl., enthalten. Wenn die oben erwähnte Acylgruppe eine funktionelle Gruppe, wie z. B. eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Carboxygruppe und dgl., aufweisen kann, kann die funktionelle
Gruppe auch durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind die üblichen Schutzgruppen, wie z. B. die Acyl gruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Tri tyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-l-naphthyl methylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, l-Methoxycarbonyl-
2-Propyliden, 1-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3 -Äthoxycarbo- nyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2--propyliden, 1-Benzoyl-2-propyli den, l-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 1- [N-(4-Methoxyphenyl)-carbamoyl] -2-propyliden, 2 Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopenty liden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxo-cyclohexy liden,
(unter diesen sind die l-Methoxycarbonyl-2-propyliden- und 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden-Reste repräsentative Beispiele für 1-Methoxycarbonyl-1-propen-2-yl und 2-Äthoxy.
carbonyi-1-cyclohexenyl-Reste) Mono- oder Disilyl und dgl.; geeignete Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen sind z. B. alle üblichen Schutzgruppen für Hydroxy- oder Marcaptogruppen, wie die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2 Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dgl.; und geeignete Gruppen für die Caboxygruppe sind z. B. alle üblichen Schutzgruppen, die zum Schützen einer Carboxygruppe verwendet werden, z. B.
Niedrigalkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Butylester, 1-Cyclopropyläthylester, tert.-Butylester und dgl.), Mono (oder Di- oder Tri-)halogenniedrigalkylester (wie Chlormethylester, 2,2,2-Trichloräthylester, 3,3-Dibrompropylester und dgl.), Arylester (wie Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester und dgl.), Ar-niedrigalkylester (wie Benzylester, Diphenylmethylester, Triphenylmethylester, p-Nitrobenzylester, p-Brombenzylester und dgl.), Triniedrigalkylsilylester (wie Trimethylsilylester, Triäthylsilylester und dgl.), und dgl.
Besonders geeignete Beispiele für Acylgruppen sind folgende: (1) Niedrigalkoxvcarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl.), (2) Niedrigalkylthioniedrigalkanoyl (wie 2-Methylthioacetyl, 2-Methylthiobutyryl, 2-Äthylthioacetyl, 3-Methylthiopropionyl und dgl.), (3) Niedrigalkenylthioniedrigalkanoyl (wie 2-Allylthioacetyl, 3-Allylthiopropionyl und dgl.), (4) Cyanoniedrigalkanoyl (wie 2-Cyanoacetyl, 3-Cyanopropionyl, 4-Cyanobutyryl und dgl.), (5) Phenylniedrigalkanoyl (wie 2-Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl und dgl.), (6) Phenoxyniedrigalkanoyl (wie 2-Phenoxyacetyl, 3-Phenoxypropionyl,
4-Phenoxybutyryl und dgl.), (7) Phenylcarbamoyl, (8) Phenylglyoxyloyl, (9) Phenylthiocarbonyl, (10) phenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie Phenylglycyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl und dgl.), (11) phenyl- und hydroxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3 -phenylpropiony] ünd dgl.), (12) phenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie N-Methoxycarbonylphenylglycyl, N Äthoxycarbonylphenylglycyl, N-(1-Cyclopropyläthoxy)-carbo- nyl-phenylglycyl, N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycyl,
2-(1
Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-3-phenylpropionyl und dgl.), (13) phenyl- und frihalogenniedrigalkoxycarbonylamino- substituiertes Niedrigalkanoyl (wie N-Trichloräthoxycarbonylphenylglycyl, 3-Trichloräthoxycarbonylamino-3-phenylpropio.
nyl, N-Tribromäthoxycarbonylphenylglycyl und dgl.), (14) phenyl- und niedrigalkanoyloxy-substituiertes Niedrig.
alkanoyl (wie 2-Formyloxy-2-phenylacetyl, 2-Acetoxy-2phenylacetyl, 3-Propionyloxy-3-phenylpropionyl und dgl.), (15) phenyl- und semicarbazon-substituiertes Niedrigalka noyl (wie 2-Phenyl-2-semicarbazonacetyl, 2-Semicarbazon-3phenylpropionyl und dgl.), (16) Halogenphenylthiocarbamoyl (wie 2- (oder 3- oder 4-)-Chlorphenylthiocarbamoyl, 2- (o der 3- oder 4-)Chlorphe- nylthiocarbamoyl, 2(oder 3- oder 4-)Bromphenylthiocarbamoyl und dgl.), (17) Phthaloyl, (18) Niedrigalkanoylaminobenzolsulfonyl (wie 2-(oder 3 oder 4-)Acetamidobenzolfulfonyl, 2- (oder 3- oder 4-)Propion amidobenzolsulfonyl und dgl.), (19) phenyl- und halogenphenoxy-substituiertes Niedrig alkanoyl (wie 2-Phenyl-2-[2-(oder 3- oder 4-)chlorphenoxy] acetyl,
2-Phenyl-2-[2-(oder 3- oder 4-)bromphenoxy] acetyl und dgl., (20) Halogenphenylniedrigalkanoyl (wie 2[2-(oder 3- oder 4-)Chlorphenyl] acetyl, 2-[2-(oder 3- oder 4-)Bromphenylj- acetyl, 3-[2-(oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]propionyl und dgl.), (21) Phenylniedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.), (22) hydroxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenylj- acetyl,
2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]pro- pionyl und dgl.), (23) hydroxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylaminosubstituiertes Niedrigalkanoyi (wie 2-Metoxycarbonylamino 2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyl äthoxy)carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl und dgl.), . .
(24) phenyl- und sulfo-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-sulfoacetyl, 3-Phenyl-3-sulfopropionyl und dgl.), (25) niedrigalkoxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methoxyacetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl und dgl.), (26) niedrigalkoxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbo nylamino-2- [2- (oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl, 2-(1 Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2- [2- (oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl,
2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl und dgl.), (27) niedrigalkylthiophenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylthio phenyijacetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)äthylthiophenyl] propionyl und dgl.), (28) niedrigalkylthiophenyl- und niedrigall:
:oxycarbonyl- amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonyl amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylthiophenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2- [2-(oder 3- oder 4-)methylthiophenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-12-(oder 3oder 4-)methylthiophenyl]acetyl,
2-tert.-Butoxycarbonylami no-3-[2-(oder 3- oder 4-)äthylthiophenyl]propionyl und dgl.), (29) niedrigalkylsulfinylphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methyl sulfinylphenyl] acetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)äthylsulfinylphenyl]propionyl und dgl.), (30) niedrigalkylsulfinylphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxy carbonylamino-2-2-(oder 3- oder 4-)methylsulfinylphenylj acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-3-[2-(oder 3- oder 4-)äthylsulfinylphenyl]propionyl, 2-tert.-Butoxycarbonyl amino-2- [2- (oder 3- oder 4-)methylsulfinylphenyl]acetyl und dgl.), (31)
niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-(-2-(oder 3oder 4-)methoxycarbonylmethoxyphenyl] acetyl, 2-Amino-3- [2-(oder 3- oder 4-)propoxycarbonylmethoxyphenyl]propionyl, 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)tert.-butoxycarbonylmeth oxyphenyl]acetyl und dgl.), (32) niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl- und nie drigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carb onyl- 3-[2-(oder 3- oder 4-)athoxycarbonylmethoxyphenylpro- pionyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-) tert.-butoxycarbonylmethoxyphenyljacetyl und dgl.), (33) phenyl- und <RTI
ID=3.56> thiadiazolylthioniedrigalkanoylamino substituiertes Niedrigalkanoyl (wie N-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)- thioacetylphenylglycyl, 2-[3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiopro- pionyl] amino-3-phenylpropionyl und dgl.), (34) phenyl- und indanyloxycarbonyl-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-indanyloxycarbonylacetyl, 3 Phenyl-2-indanyloxycarbonylpropionyl und dgl.), (35) dihydrophenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-Amino3-(2,5-dihydrophenyl)propionyl und dgl.), (36) dihydrophenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino-2 (2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy) -carbonyl- amino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl,
2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2,5-dihydrophenyl)-acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(2,5-dihydrophenyl)propionyl und dgl.), (37) 3 -Halogenphenyl-5-niedrigalkylisoxazol-4-ylcarbonyl (wie 3-[2-(oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl, 3-[2-(oder 3- oder 4-)Bromphenyl]-5-äthylisoxazol4-ylcarbonyl und dgl.), (38) Thienylniedrigalkanoyl (wie 2-(2-Thienyl)acetyl, 3 (2-Thienyl)propionyl und dgl.), (39) thienyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-(2-thienyl)acetyl,
2-Amino-3-(2-thienyl)propionyl und dgl.), (40) thienyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino-2-(2thienyl)-acetyl, 2-(1-Cyclopropyl-äthoxy)carbonylamino-2-(2- thienyl)-acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2-thienyl)ace- tyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3 - (2-thienyl)propionyl und dgl.), (41) Tetrazolylniedrigalkanoyl (wie 2-(1H-Tetrazol-l-yl)- acetyl, 3-(1H-Tetrazol-l-yl)propionyl, 4-(1H-Tetrazol- 1-yl)- butyryl und dgl.), (42) Thiadiazolylniedrigalkanoyl (wie 2- (1 ,2,5-Thiadiazol- 3-yl)acetyl, 2-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)acetyl,
3-(1,2,5-Thiadiazol- 3-yl)propionyl und dgl.), (43) Thiadiazolylthioniedrigalkanoyl (wie 2-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)acetyl, 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-ylthio)acetyl, 3 (1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)propionyl und dgl.), (44) Halogenbenztriazolylniedrigalkanoyl (wie 2-[4-(oder 5- oder 6- oder 7-)Chlor-1H-benztriazol-l-yl] acetyl, 2-[4 (oder 5- oder 6- oder 7-)Brom-1H-benztriazol-1-yl]acetyl, 3 [4-(oder 5- oder 6- oder 7-)Fluor-2H-benztriazol-2-yl]pro- pionyl und dgl.), (45) Niedrigalkylthiadiazolyloxyniedrigalkanoyl (wie 2 (5-Methyl-1,3 ,4,-thiadiazol-2-yloxy)acetyl, 2-(4-Methyl-1,2,5 thiadiazol-3-yloxy) acetyl,
2-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy)- propionyl und dgl.), (46) dihydropyranyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) acetyl, 2 Amino-3 -(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propionyl und dgl.), (47) dihydropyranyl- und niedrigalkoxycarbonylaminosubstituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino 2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy) - carbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3- acetyl, 2-tert. Butoxyvarbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-tert-Butoxycarbonylamino-3- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)- propionyl und dgl.), (48) Sydnonylniedrigalkanoyl (wie 2-(Sydnon-3-yl) acetyl, 3-(Sydnon-3-yl)propionyl und dgl.),
und (49) Phenylniedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.).
Unter dem in der Acylaminogruppe mit einer geschützten Hydroxygruppe verwendeten Ausdruck eine geschützte Hydroxygruppe ist eine Hydroxygruppe zu verstehen, die durch die gleichen üblichen Schutzgruppen für Hydroxygruppen, wie sie oben erläutert sind, geschützt ist.
Zur Bedeutung von R2:
Beispiele für geeignete Ester sind Silylester, aliphatische Ester und Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten.
Beispiele für geeignete Silylester sind Triniedrigalkylsilylester (z. B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester und dgl.), und dgl.; Beispiele für geeignete aliphatische Ester sind gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkylester, die verzweigt sein können oder die einen cyclischen Ring enthalten können, wie z. B. niedere oder höhere aliphatische Ester, wie Niedrigalkylester (z. B.
Methyl- Äthyl, Propyl-, Isopropyl-, 1-Cyclopropyläthyl-, Butyl-, tert.-Butylester und dgl.), höhere Alkylester (wie Octyl-, Nonyl-, Undecylester und dgl.), Niedrigalkenylester (wie Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl- 3-Butenylester und dgl.), Niedrigalldnylester (wie 3-Butinyl-, 4-Pentinylester und dgl.), niedere oder höhere Cycloalkylester (wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Cycloheptylester und dgl.) und dgl., sowie niedere oder höhere aliphatische Ester, die ein Stickstoff- Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten, wie z.
B. niedere AlLoxyniedrigalkylester (wie Methoxymethyl-, Athoxy äthyl-, Methoxyäthylester und dgl.), niedere Alkylthioniedrigalkylester (wie Methylthiomethyl-, Athylthioäthyl-, Methylthiopropylester und dgl.), Diniedrigalkylaminoester (wie Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminoester und dgl.) niedere Alkylidenaminoester (wie Äthylidenamino-, Propylidenamino-, Isopropylidenaminoester und dgl.), niedere Alkyl sulfenylniedrigalkylester (wie Methylsulfenylmethyl-, Äthylsulfenylmethylester und dgl.), und dgl.;
Beispiele für geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind Arylester Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind Arylester (wie Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester und dgl.), Ar-niedrigalkylester (wie Benzyl-, Phen äthylester und dgl.), Aryloxyniedrigalkylester (wie Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxypropylester und dgl.), Arylthioniedrigalkylester (wie Phenylthiomethyl-, Phenylthio äthyl-, Phenylthiopropylester und dgl.), Arylsulfenylniedrigalkylester (wie Phenylsulfenylmethyl-, Phenylsulfenyläthylester und dgl.), Aryloylniedrigalkylester (wie Benzoylmethyl-, Toluoyläthylester und dgl.), Aryloylaminoester (wie Phthalimidoester und dgl.), und dgl.;
Beispiele für geeignete Ester die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind heterocyclische Ester, heterocyclische Niedrigalkylester und dgl., wobei zu geeigneten heterocyclischen Estern gehören z. B. gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3bis 8-gliedrige heterocyclische Ester, die 1 bis 4 Heteroatome wie z. B.
Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome enthalten (wie Pyridyl-, Piperidino- 2-Pyridon-1-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester und dgl.), und dgl., und Beispiele für geeignete heterocyclische Niedrigalkylester sind gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Ester, die 1 bis 4 He teroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome, enthalten (wie Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-1 -yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester und dgl.), die durch Niedrigalkyl, wie z. B. Methyl Äthyl, Propyl und dgl., substituiert sind, und dgl.
Die oben erwähnten Silylester, aliphatischen Ester und einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester können 1 bis 10 geeignete Substituenten enthalten, wie z. B. Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und dgl.), Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio und dgl.), Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl und dgl.), Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl.), Phenylazo, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Cyano, Nitro und dgl.;
Beispiele für solche Ester sind Mono (oder Di- oder Tri)halogenniedrigalkylester (wie Chlormethyl-, Bromäthyl-, Dichlormethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthylester und dgl.), Cyanoniedrigalkylester (wie Cyanomethyl-, Cyanoäthylester und dgl.), Mono (oder Di- oder Tri- oder Tetra- oder Penta)halogenphenylester (wie 4-Chlorphenyl-, 3 ,5-Dibromphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylester und dgl.), Niedrigalkansulfonylphenylester (wie 4 Methansulfonylphenyl-, 2-Äthansulfonylphenylester und dgl.), 2- (0 der 3- oder 4-)Phenylazophenylester, Mono (oder Dioder Tri)nitrophenylester (wie 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 3,4,5-Trinitrophenylester und dgl.), Mono (oder Dioder Tri- oder Tetra- oder Penta-)halogenphenylniedrigalkyl- ester (wie 2-Chlorbenzyl-,
2,4-Dibrombenzyl-, 3,4,5-Trichlorbenzyl-, Pentachlorbenzylester und dgl.), Mono(oder Di- oder Tri-)nitrophenylniedrigalkylester (wie 2-Nitrobenzyl-, 2,4-Dinitrobenzyl-, 3,4,5-Trinitrobenzylester und dgl.), Mono (oder Di- oder Tri-)niedrigalkoxyphenylniedrigalkylester (wie 2 Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 3,4,5-TrimethoxybenzyIester und dgl.), Hydroxy- und Diniedrigalkylphenylniedrigalkylester (wie 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzyl-, 3,5-Ditert.-butyl-4-hydroxybenzylester und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete Säureamide sind N-Niedrigalkyl- säureamide (wie N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid und dgl.), N,N-Diniedrigalkylsäureamide (wie N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Methyl-N-äthylsäureamid und dgl.), N-Phenylsäureamid oder ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-Niedrigalkylimidazol (wie 4-Methylimidazol, 4-Äthylimidazol und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete Säureanhydride sind ein Säureanhydrid mit einem Diniedrigalkylphosphat (wie Dimethylphosphat, Diäthylphosphat und dgl.), Dibenzylphosphat, Phosphorsäurehalogenide (wie Phosphorsäurechlorid, Phosphorsäurebromid und dgl.), Diniedrigalkylphosphit (wie Dimethylphosphit, Diäthylphosphit und dgl.), Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Niedrigalkylcarbonat (wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat und dgl.), Stickstoffwasserstoffsäure, Halogenwasserstoffsäure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure Crotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure und dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Halogencarbonsäure (wie Chloressigsäure,
3-Chlor-2-pentensäure, 3-Brom-2butensäure und dgl.), einer substituierten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Furanessigsäure, Thiophenessigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.), oder ein symmetrisches Säureanhydrid und dgl.
Beispiele für geeignete Säuresalze sind Säuresalze mit einem Metall (wie Natrium, Kalium, Magnesium und dgl.), oder einem organischen Amin (wie Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Anilin, Pyridin, Picolin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin und dgl.), und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck Niedrigalkyl , der für R3 steht, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl und dgl.; der hier verwendete Ausdruck Niedrigalkylen , der für R4 steht, bedeutet beispielsweise einen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Propylen und dgl.; der hier verwendete Ausdruck ein Rest einer Säure , für den Y steht, bedeutet eine Gruppe, die man erhält, wenn man bei einer Säure ein Wasserstoffatom weglässt, wie z. B. Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Acyloxy (wie Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy und dgl.), und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck niedrig oder nieder steht für eine Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der hier verwendete Ausdruck höher steht für eine Kette mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein kann oder einen cyclischen Ring enthalten kann.
Beispiele von Basen, welche bei der Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel 1d aus den Verbindungen der Formel II bzw. bei der Herstellung der Formel Ic aus den Verbindungen der Formel IIa verwendet werden können, sind anorganische Basen, wie Alkalimetalle (z. B. Lithium, Natrium, Kalium und dgl.), und Erdalkalimetalle (z. B. Magnesium, Calcium und dgl.), und die entsprechenden Hydride, niederen Alkylate (z. B. Methylate, Äthylate, Propylate, Butylate, tert. Butylate und dgl.), Hydroxyde, Carbonate, Bicarbonate, Amide, Methylphenylamide, Diisopropylamide und die Metallsalze von Butyl, Phenyl oder Triphenylmethyl und dgl.; organische Basen, wie z.
B. primäre Amine (wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, tert.-Butylamin und dgl.), sekundäre Amine (wie Dimethylamin, Diäthylamin, Diisopropylamin und dgl.) und tertiäre Amine (wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Triisopropylamin, Tributylamin, Dimethylbenzylamin, Triphenäthylamin, Pyrrolidin, Picolin, a-Picolin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N'-Dimethylpiperazin, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 und dgl.; quaternäre Ammoniumhydroxydverbindungen und dgl.
Das Verfahren wird in der Regel unter Verwendung etwa äquimolarer Mengen der Base und der Ausgangsverbindung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Wenn die verwendete Base flüssig ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden und sie wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind solche, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphoramid, Tetramethylharnstoff, Tetrahydrofuran, Methylenchloriddioxan, Glyme, Diglyme, Acetonitril, Aceton, Phosphatpuffer und dgl.
Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und die Reaktion kann unter milden Bedingungen, beispielsweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.
Unter Umständen wird während der Umsetzung oder Nachbehandlung die Carboxygruppe in eine geschützte Carboxygruppe und die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in eine freie Carboxygruppe umgewandelt.
Die Eliminierungsreaktion, welche die Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel Id aus den Verbindungen der Formel Ic ermöglicht, wird auf übliche Weise, beispielsweise durch Hydrolyse unter Verwendung einer Säure, durch Behandlung mit Hydrazin, Reduktion und dgl., durchgeführt.
Diese Verfahren können je nach Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, so kann sie auch durch Behandlung mit einem lminohalogenierungsmittel und danach mit einem lminoverätherungsmittel und, falls erforderlich, durch anschliessende Hydrolyse eliminiert werden.
Das Eliminierungsverfahren unter Verwendung einer Säure ist eines der am häufigsten angewendeten Verfahren zum Eliminieren der Schutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, der substituierten Benzyloxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, der substituierten Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl-, Trityl-, der substituierten Phenylthio-, der substituierten Aralkyliden-, der substituierten Alkyliden-, der sub stituierten Cycloalkyliden-Gruppen und dgl. Beispiele für geeignete Säuren sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl. und die am meisten geeignete Säure ist eine Säure, die unter vermindertem Druck leicht abdestilliert werden kann, wie z. B. Ameisensäure, Tri fluoressigsäure und dgl.
Die für die Umsetzung geeignete Säure kann je nach der zu eliminierenden Schutzgruppe und in Abhängigkeit von anderen Faktoren ausgewählt werden.
Wenn die Eliminierungsreaktion unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, wird sie in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines hydrophilen organischen Lösungsmittels, in Gegenwart von Wasser oder in Gegenwart einer Lösungsmittelmischung davon durchgeführt. Die Eliminierungsreaktion mit Hydrazin wird üblicherweise zum Eliminieren beispielsweise einer Phthaloylgruppe angewendet. Die Reduktion wird im allgemeinen zum Eliminieren beispielsweise einer Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, substituierten Benzyloxycarbonyl-, 2-Pyridylmethoxycarbonylgruppe und dgl. angewendet.
Die Reduktion, die für die Eliminierungsreaktion anwendbar ist, kann beispielsweise umfassen die Re duktion mit einem Metall (wie Zinn, Zink, Eisen und dgl.) oder mit einer Kombination aus einer Metallverbindung (wie Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat und dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.) und die Reduktion in Gegenwart eines Metallkatalysators für die katalytische Reduktion. Beispiele für für die katalytische Reduktion verwendet bare Metallkatalysatoren sind Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladiumkohlenstoff (Palladiummoor) und andere übliche Katalysatoren.
Die Trifluoracetyl-Schutzgruppe kann in der Regel durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base eliminiert werden und halogensubstituierte Alkoxycarbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonyl-Gruppen werden in der Regel durch Behandeln mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink und dgl., eliminiert. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, kann die Acylgruppe durch Üm- setzung mit einem Iminohalogenierungsmittel und anschliessend mit einem Iminoverätherungsmittel und, falls erforderlich, nachfolgende Hydrolyse, eliminiert werden. Beispiele für geeignete Iminohalogenierungsmittel sind Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dgl.
Die Reaktionstemperatur bei der Iminohalogenierung ist in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlung in ausreichendem Masse ab. Beispiele für geeignete Iminoverätherungsmittel, mit denen das Reaktionsprodukt der Iminohalogenierungsreaktion umgesetzt wird, sind Alkohol, wie z. B. ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol und dgl.) oder das entsprechende Alkanol mit einem oder mehreren Alkoxysubstituenten (z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxysubstituenten und dgl.) in dem Alkylrest, und ein Metallalkylat, wie z. B. ein Alkalimetallalkylat (wie Natriumalkylat, Kaliumalkylat und .dgl.), oder ein Erdalkalimetallalkylat (wie Calciumalkylat, Bariumalkylat und dgl.), das jeweils von diesem Alkohol abgeleitet ist.
Die Reaktionstemperatur bei der Iminoverätherung ist ebenfalls in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlung in ausreichendem Masse ab. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls hydrolysiert. Die Hydrolyse läuft in ausreichendem Masse ab, wenn man die Reaktionsmischung in Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem hydrophilen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dgl., giesst. Bei dieser Hydrolyse kann das Wasser eine Base, wie z.B. ein Alkalimetallbicarbonat, ein Trialkylamin und dgl., oder eine Säure, wie z. B. verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dgl., enthalten. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, kann die Acylgruppe, wie oben erwähnt, durch Hydrolyse oder nach einem anderen üblichen Hydrolyseverfahren eliminiert werden.
Die Reaktionstemperatur ist in keiner Weise beschränkt und sie kann entsprechend der Aminoschutzgruppe und dem oben erwähnten Eliminierungsverfahren ausgewählt werden, und die Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, durchgeführt.
U. U. wird während der Reaktion oder Nachbehandlung die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in eine freie Carboxygruppe umgewandelt.
Wenn die Verbindung der Formel Ic ferner noch eine oder mehrere geschützte Carboxygruppen, geschützte Hydroxygruppen und/oder geschützte Mercaptogruppen in der Acylaminogruppe in der 6-Stellung an dem Penam-Ring aufweist, so können diese Gruppen während der Reaktion in die entsprechenden freien Gruppen umgewandelt werden.
Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann das erhaltene Ausgangsprodukt der Formel Id mit oder ohne Isolierung und/oder Reinigung verwendet werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Id können nach einem üblichen Verfahren in ihr gewünschtes Säureadditionssalz umgewandelt werden. Bei einem geeigneten Salz der Verbindung Id kann es sich z. B. um ein organisches Säuresalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.) oder um ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und dgl.) und dgl. handeln.
Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare Acylierungsmittel sind aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäuren und die entsprechenden Sulfonsäuren, Kohlensäureester, Carbaminsäure und Thiosäure und die reaktionsfähigen Derivate der oben genannten Säuren.
Beispiele für reaktionsfähige Derivate sind ein Säureanhydrid, ein altiviertes Amid, ein aktivierter Ester, ein Isocyanat und ein Isothiocyanat und dgl., z. B. ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure, Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure (z. B. ein Säurechlorid), Schwefelsäure, Monoalkylcarbonat, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Essigsäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure), oder ein symmetrisches Säureanhydrid, ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol, ein Ester (z.
B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Methansulfonylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Kresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolyl 'thioester oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2- (1H) -pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N Hydroxyphthalimid).
Die oben genannten reaktionsfähigen Derivate werden je nach Art der verwendeten Säure ausgewählt. Wenn in der AcylierungsreaBtion die freie Säure verwendet wird, kann vorzugsweise ein Kondensationsmittel, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'- (4-diäthylaminocyclohexyl)carbodi- imid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'- (3 -dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N' Carbonyldi-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimid, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxyl-l-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazolium-Salz,
2-Äthyl-5- (m-sulfo- phenyl)-isoxazoliumhydroxyd (intramolekulares Salz), (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid, 2,2,4,4,6,6-Hexachlor- 2,2,4,4,6,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorin, oder ein gemischtes Kondensationsmittel, wie Triphenylphosphin und ein Tetrahalogenkohlenstoff (wie Tetrachlorkohlenstoff, Te trabromkohlenstoff und dgl.) oder ein Halogen (wie Chlor, Brom und dgl.) und dgl., zugegeben werden.
Ein Beispiel für eine Acylgruppe, die durch das oben genannte Acylierungsmittel in die Aminogruppe der Verbindung Id eingeführt werden kann, ist eine von jeweils einer aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Carbonsäure und der entsprechenden Sulfonsäure, einem Kohlensäureester, Carbaminsäure und Thiosäure und dgl. dehydroxylierte Gruppe und insbesondere kann es sich bei der Acylgruppe um die gleiche Acylgruppe handeln, wie sie bei der Erläuterung der Acylgruppe der für R1 stehenden Acylaminogruppe angegeben worden ist.
Die Acylierungsreaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z. B. in Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthandichlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin und dgl., und als Lösungsmittelmischung mit Wasser kann auch das oben erwähnte hydrophile Lösungsmittel verwendet werden. Die erfindungsgemässe Acylierungsreaktion kann in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base (wie eines Alkalimetallbicarbonats und dgl.) und einer organischen Base (wie Trialkylamin, N,N-Dialkylamin, N,N-Dialkylbenzylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.O]undecen-7 und dgl.), durchgeführt werden.
In der Reaktion kann auch eine flüssige Base oder ein flüssiges Kondensationsmittel als Lösungsmittel verwendet werden. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keinerlei Beschränkung und die Reaktion kann unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
U. U. wird während der Reaktion oder Nachbehandlung die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in eine freie Carboxygruppe umgewandelt.
Die Verbindungen der Formel Ie weisen antimikrobielle Aktivitäten gegenüber verschiedene pathogene Mikroorganismen auf und können mit Erfolg zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch diese Mikroorganismen bei Mensch und Tier hervorgerufen werden. Nachfolgend werden die antimikrobiellen Aktivitäten anhand einiger repräsentativer Beispiele der Verbindungen erläutert. Nachfolgend sind die MIC-Werte (,ug/ml) gegen Staphylococcus aureus 2O9-P JC-1 und Bacillus subtilis ATCC 6633 angegeben.
Methode zur Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität in vitro:
Die antimikrobielle Aktivität in vitro wurde nach der nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsmethode bestimmt.
Mittels einer Öse wurde eine Übernachtkultur jedes Teststammes in einerTrypticase-Soja-Brühe (106 lebensfähigeZel- len pro ml) auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Antibiotika enthielt, aufgestrichen und die minimale Inhibierungskonzentration (MIC), ausgedrückt durch ,ug,/ml wurde nach 20-stündiger Inkubation bei 370 C bestimmt.
(1) 2-Methyl-2,3methylen-6-phenylglycylaminopenam-3carbonsäure S. Aur.: 25; B. sub.: 1,56 (2) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 methylen-6- [3-(2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxami- do]penam-3-carbonsäure S. aur.: 50; B. sub.: 12,5 (3) 2-Methyl-2,3 -methylen-6-[2-(2-thienyl)acetamidojpe- nam-3-carbonsäure S. aur.: 12,5; B. sub.: 1,56 (4) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der Methyl-2,3-methylen-6- [2-(2-chlorphenoxy)-2-phenylacetamido]penam-3- carbonsäure S. aur.: 1,56; B. sub.: 1,56 (5) Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6- [2-(1,3,4-thladinzol- 2-ylthio)-acetamido]penam-3-carboxylat S. aur.: 12,5;
B. sub.: 3,13 (6) Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-methylthloncet- amido)-penam-3-carboxylat S. aur.: 12,5; B. sub.: 3,13 (7) Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-formyloxy-2-phenylacetomido)-penam-3-carboxylat S. aur.: 12,5; B. sub.: 1,56 (8) Natrium-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat S. aur.: 12,5; B. sub.: 3,13 (9) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3methylen-6-phthalimidopenam-3-carbonsäure S. aur.: 200; B. sub.: 50 (10) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-semicarbnzon)- acetamidopenam-3-carbonsäure S. aur.: 50; B. sub.: 3,13 (11) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 methylen-6- (1-cyclopropyläthoxy)carbonylaminopenam-3-cnr- bonsäure S. aur.: 6,25;
B. sub.: 6,26 (12) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam3-carbonsäure S. aur.: 25; B. sub.: 3,13 (13) 2-Methyl-2,3 -methylen-6- [2-(1H-tetrazol-1-yl) acet- amido]penam-3 -carbonsäure S. aur.: 50; B. sub.: 12,5
Die Verbindungen der Formel Ie eignen sich auch als Schlüsselzwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiellen Verbindungen, wie z. B. 2-Niedrigalkyl-7-acylamino3 -cephem4-carbonsäurederivaten.
Die Verbindungen der Formel Ie können für dieVerabreichung auf jede geeignete Weise analog zu anderen antibiotischen Substanzen formuliert werden.
Es kann eine die Verbindungen der Formel Ie enthaltende Zubereitung in Form von pharmazeutischen Präparaten beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form verwendet werden, welche die aktive Verbindung der Formel Ie in Mischung mit einem pharmazeutischen oder anorganischen Träger oder Verdünnungsmittel, der für die äussere oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthält. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit den üblichen Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, wässrigen Emulsionen und anderen geeigneten Verabreichungsformen gemischt werden.
Beispiele für verwendbare Träger sind Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die für die Verwendung zur Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form geeignet sind, und ausserdem können Hilfs-, Stabilisierungs-, Eindickungs- und Färbemittel in den Zubereitungen enthalten sein. Die Zubereitungen können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der aktive Bestandteil in den gewünschten Präparaten ständig aktiv gehalten wird.
Die aktive Verbindung der Formel Ie ist in den Zubereitungen in einer Menge enthalten, die ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt auf den bakteriell infizierten Prozess oder Zustand zu erzielen. Obgleich die Dosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung variiert und vom Alter und dem Zustand jedes einzelnen behandelten Patienten abhängt, wird im allgemeinen eine tägliche Dosis von etwa 0,5 bis 5, vorzugsweise von 1 bis 2 g des aktiven Bestandteils pro Tag verabreicht für die Behandlung von Erkrankungen, gegen welche die Verbindungen der Formel Ie wirksam sind.
I. Herstellung des Ausgangsproduktes
Beispiel 1-1
Zu einer Suspension von 14,4 g 2,2,2-Trichloräthyl-2 brommethyl-2-methyl-6-aminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd- hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 9,13 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 in 5 ml Dimethylformamid unter Kühlen auf -50 bis -550 C über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft und dann 3 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die erhaltene Mischung in eine Lösung von 500 mi Äthylacetat und 300 ml Eiswasser gegossen, die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml Äthylacetat gelöst.
Zu der Lösung wurde eine Lösung von 5,7 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 50 ml Äthylacetat zugegeben und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert und man erhielt 13,0 g 2,2,2-Trichloräthyl2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3 -carboxylat-1 -ss-oxydtoluolsulfonat, F. 176 bis 1790 C.
Analyse für Cz7HtsN207SCI3 ber.: C 38,24 H 3,59 N 5,25 S 12,01 gef.: 38,11 3,51 5,25 11,80
II. Beispiele des Verfahrens
Beispiel 2-1
Zu einer Lösung von 1,45 g Pivaloylchlorid in 30 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 1,35 g 1H-Tetrazol-l-essigsäure, 1,2 g Triäthylamin, 5 Tropfen N,N Dimethylbenzylamin und 30 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Kühlen auf -10 bis -150 C über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Nach l-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde zu der Lösung bei -10 bis -150 C eine Lösung von 5,3 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-me- thylen-6-aminopenam-3-carboxylat- 1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat, 1 g Triäthylamin und 30 ml getrocknetem Methylenchlorid zugetropft und dann 3 Stunden lang gerührt.
Nach der Reaktion wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und die Methylenchloridschicht wurde mit 2 0/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natrium carbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Äthanol kristallisiert. Die Kristalle wurden vereinigt und man erhielt 3,65 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6- e2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-penam-3-carboxylat-l-ss-oxyd F. 189 bis 1920 C (Zers.).
Beispiel 2-2
Zu einer Mischung von 3,2 g Toluolsulfonat, 3,2 g 2,2,2 Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3-carb oxylat-l-ss-oxyd-toluolsulfonat und 30 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden unter Kühlung auf -10 bis -150 C 1,3 g Triäthylamin zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 1,14 g 2 Thienylacetylchlorid in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit 2 obiger Chlorwasserstoffsäure, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und der Rückstand wurde durch Zugabe von Äther kristallisiert, wobei man 2,44 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6 L2-(2-thienyl)-acetamido-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, F.
118,5 bis 1220 C (Zers.), erhielt.
Beispiel 2-3
Zu einer Suspension von 2,12 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-me thyl-2,3 -methylen-6-aminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd-p-to- luolsulfonat in 20 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden unter Eiskühlung 0,4 g Triäthylamin zugegeben. Zu der Lösung wurden 0,54 g Phenylisocyanat zugetropft und die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 20/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und dann mit Äther gewaschen und anschliessend getrocknet und man erhielt 1,85 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(3-phenylureido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, F. 167,5 bis 169,50 C.
602 751 Rolle 4
Beispiel 2-4
Zu einer Suspension von 2,67 g Toluolsulfonat, 2,67 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3carboxylat-1-ss-oxyd-toluolsulfonat in 30 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde unter Kühlen bei -100 C Triäthylamin zugegeben. Zu der Lösung wurde über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten eine Lösung von 2-(2-Chlorphenoxy)-dl-es- sigsäure, die durch Umsetzung von 1,6 g 2-Phenyl-2-(2-chlorphenoxy)-dl-essigsäure mit 5 ml Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid hergestellt worden war, über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten zugetropft, und die Reaktionsmischung wurde bei gleicher Temperatur 2 Stunden lang gerührt.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 20/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet, und man erhielt 2,63 g2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6- [2-phenyl-2- (2-chlorphenoxy) acetamido]penam-3-carboxylat- 1-fl-oxyd. IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm): 3350, 1800, 1790, 1750 cm-l.
Beispiel 2-5
Zu einer Lösung von 1,06 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl 2,3-methylen-6-aminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd-p-toluol- sulfonat in 20 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 0,36 g o-Formylmandelsäure zugegeben. Zu der Lösung wurden nacheinander 0,2 g Triäthylamin und 500 ml Dicyclohexylcarbodiimid unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und es wurde bei der gleichen Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Nach 2-stündigem Rühren bei 100 C wurden die Niederschläge abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Äthylacetat gelöst. Die Athylacetatlösung wurde mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und durch Zugabe einer geringen Menge Äther kristallisiert, wobei 0,68 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl2-formyloxyacetoamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, F.
151,5 bis 153,50 C, erhalten wurden.
Beipiel 2-6
Zu einer Lösung von 0,58 g Pivaloylchlorid in 10 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 0,85 g 2- [(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thioj essigsäure, 0,48 g Triäthylamin und 1 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin in 10 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Kühlen bei 100 C zugegeben.
Nach 1-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde zu der Lösung unter Kühlen auf -10 bis -150 C eine Lösung von 2,14 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-ami- nopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat und 0,4 g Triäthylamin in getrocknetem Methylenchlorid zugegeben und es wurde weitere 2,5 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 20/oiger Chlorwasserstoffsäure, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet, wobei man 1,72 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen- 6-[2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylt'hio) acetamido]penam-3-carboxylat1-ss-oxyd in Form eines Öls erhielt. IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm): 3300, 1785, 1740, 1670 cm-l.
Beispiel 2-7
Zu einer Lösung von 0,58 g Pivaloylchlorid in 10 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 1,01 g 5-Chlor-lH-benzotriazol-1-essigsäure, 0,48 g Triäthylamin und 2 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin in getrocknetem Methylenchlorid unter Kühlen bei 100 C zugegeben, und es wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Zu der Lösung wurde unter Kühlen auf -10 bis -150 C eine Lösung von 2,2 g 2,2,2 Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3 -carb- oxylat-1-oxyd-p-toluolsulfonat und 0,4 g Triäthylamin in getrocknetem Methylenchlorid zugegeben, und dann wurde die Reaktionsmischung 2,5 Stunden lang gerührt.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, 20/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt, und der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Äther kristallisiert, wobei man 1,9 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl 2,3-methylen-6- [2-(5-cblor-1 H-benzotriazol- 1 -yl)acetamido] - penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, F. 145 bis 1490 C, erhielt.
Beispiel 2-8
Zu einer Lösung von 0,78 g Äthylchlorformiat in 10 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 0,76 g Methylthioessigsäure, 0,72 g Triäthylamin und 2 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin in 10 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Kühlen auf -100 C zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde zu der Lösung eine Lösung von 3,2 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3carboxylat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat und 0,6 g Triäthylamin in 10 ml absolutem Methylenchlorid zugetropft und dann wurde die Reaktionsmischung 2,5 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 20/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt und der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Äther kristallisiert, wobei man 2,38 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3methylen-6 (2-methylthioacetoamido)penam-3-carboxylat- 1-ssoxyd, F. 1770 C, erhielt.
Beispiel 2-9
Zu einer Suspension von 4,32 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-me thyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd-p-to- luolsulfonat in 50 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 0,81 g Triäthylamin zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung 1,36 g 4-Chlorphenylisothiocyanat zugegeben und es wurde bei der gleichen Temperatur 45 Minuten lang gerührt und dann weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden miteinander vereinigt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurden die Kristalle mit Äther gewaschen.
Die Kristalle und die oben erhaltenen Kristalle wurden miteinander vereinigt, und man erhielt 3,63 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3 methylen-6- [3- (4-chlorphenyl)thioureido]penam-3-carboxylnt- l-ss-oxyd, F. 180 bis 1900 C (Zers.).
Beispiel 2-10
Zu einer Lösung von 1,1 g Phosgen in 10 ml Tetrahydrofuran wurden 940 mg l-Cyclopropyläthanol unter Eiskühlung auf -10 bis -120 C zugegeben, und es wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der (1-Cyclopropyl) äthoxycarbonylchlorid enthaltenden Lösung wurde unter Kühlen auf -5 bis -100 C eine Lösung von 4,32 g 2,2,2-Tri chloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6-aminopenam-3-carboxy- lat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat und 3,03 g Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben und dann wurde 2 Stunden lang bei -10 bis -150 C gerührt. Unter vermindertem Druck wurde bei Raumtemperatur das Tetrahydrofuran entfernt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, und dann wurde mit Athylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit verdünnter Phosphorsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 3,35 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6-(1-cyclopropyläthoxy)carbonalaminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in Form eines Öls.
IR-Absorptionsspektrum: 3350, 1792, 1750, 1712, 1680 cm-t.
Beispiel 2-11
Zu einer Lösung von 1,04 g Äthylchlorformiat in 30 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von 2,60 g N-(1-Cyclohexyläthoxycarbonyl)phenylglycin, 5 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin und 960 mg Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid unter Kühlen auf -17 bis -200 C zugegeben, und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 4,28 g 2,2,2-Tri chloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6-aminopenam-3 -carboxy- lat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat und 820 mg Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid bei -17 bis -200 C zugegeben und dann wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt.
Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wurde mit der Methylenchloridschicht vereinigt. Der Extrakt wurde mit verdünnter Phosphorsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 5,10 g schaumiges 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[N-(l-cyclopro- pyläthoxy)-carbonylphenylglycyl] aminopenam-3-carboxylatl-ss-oxyd. IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3300, 1795, 1750, 1705, 1685 cm-t.
Beispiel 2-12
Zu einer Suspension von 3,21 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3 -carboxylat-1-ss-oxyd-p-to- luolsulfonat in 30 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden unter Kühlen auf -12 bis -140 C 1,31 g Triäthylamin zugegeben. Zu der Lösung wurde unter Kühlen auf -12 bis -140 C eine Lösung von 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbo- nylchlorid in Methylenchlorid zugetropft, die aus 1,78 g 3-(2 Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäure und 10 ml Thionylchlorid hergestellt worden war, und dann 5 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde zu der Lösung Eiswasser zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde mit Wasser, verdünnter Phosphorsäure, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 3,83 g amorphe Kristalle von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3- (2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol.4-carbonamido]penam-3- carboxylat-1-ss-oxyd.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl3): 3390, 1800, 1751, 1669 cm-t.
Beispiel 2-13
830 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6.phen- ylglyoxylamidopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, F. 175 bis 1760 Celsius, wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2-11 beschrieben erhalten unter Verwendung von 1,08 g 2,2,2 Trichloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6-aminopenam-3-carb- oxylat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat und eines gemischten Anhydrids, das aus Phenylglyoxylsäure und Äthylcarbonat hergestellt worden war.
Beispiel 2-14
212 mg Natriumcarbonat wurden in einer Suspension von 428 mg 2-Methyl-2,3 -methylen-6-aminopenam-3 -carbonsäure in 4 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden 440 mg N Äthoxycarbonylphthalimid auf einmal zugegeben und dann wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Methylenchlorid gewaschen.
20 ml Methylenchlorid wurden zu der Mischung zugegeben, und dann wurde die Lösung mit 16 ml 0,25 n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein amorphes Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde in 80 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurde eine wässrige Lösung von 220 mg N,N-Dibenzyläthylendiaminacetat in 4 ml Wasser zugegeben und man erhielt 280 mg farblose Kristalle des N,N-Dibenzyläthylendiaminsalzes der 2-Methyl-2,3-methylen.6-phthalimidopenam-3- carbonsäure, F. 181 bis 1820 C (Zers.).
Beispiel 2-15
1,4 g Triäthylamin wurden zu einer Suspension von 3,48 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6-aminopenam-3 - carboxylat-1-,B-oxyd-p-toluolsulfonat in 40 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Kühlen auf -100 C zugegeben. Zu der Lösung wurden 1,4 g Phenylthiocarbonylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt.
Nach der Reaktion wurde die erhaltene Mischung mit 20/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und dann wurde der Rückstand in einer geringen Menge Äthanol unter Erwärmen gelöst. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und man erhielt 2,8 g 2,2,2-Trichloräthyl-2methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio) -carbonylaminopenam-3 carboxylat-l-ss-oxyd, F. 171,5 bis 172,50 C.
Beispiel 2-16
In einer Suspension von 3,2 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-me thyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3 -carboxylat- l-P-oxyd-p-to- luolsulfonat in 30 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden
1,3 g Triäthylamin unter Eiskühlung gelöst. Zu der Mischung wurden 1,4 g 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 20/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel entfernt.
Der Rückstand wurde durch Zugabe einer geringen Menge Äthanol kristallisiert und man erhielt 2,2 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(4-acetamidobenzolsulfonamido)penam3-carboxylat-1-ss-oxyd, F. 149 bis 1530 C.
Beispiel 2-17
Zu einer Lösung von 2,55 g Benzyloxycarbonylchlorid in 20 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 5,3 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminope- nam-3-carboxylat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat und 2,8 g Tri äthylamin in 20 ml absolutem Methylenchlorid unter Kühlen auf -150 C zugetropft und dann wurde die gemischte Lösung bei der gleichen Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Methylenchloridschicht wurde mit 50/obiger Chlorwasserstoffsäure Wasser, einer 50/obigen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand wurde in Äther gelöst.
Der unlösliche Anteil wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt, wobei man 4 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2, 3-methylen-6-benzyloxycarb- oxamidopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in Form eines Öls erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm): 3375, 1797, 1745, 1723 cm-l.
Beispiel 2-18
Zu einer Lösung von 7,95 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- 2,3-methylen-6-aminopenam-3-carboxylat-1 -B-oxyd-p-toluol- sulfonat und 4,1 g Triäthylamin in 150 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 4,23 g 3-Chlorphenylacetylchlorid in 15 ml Methylenchlorid unter Kühlen auf -150 C zugegeben und es wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die erhaltene Mischung mit 50/obiger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 50/obigen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand in Äther gelöst.
Die Lösung wurde stehengelassen und man erhielt 6,7 g Kristalle von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methyle [2-(3- chlorphenyl)-acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss.oxyd, F. 144 bis 1470 C (Zers.).
Beispiel 2-19
6,5 g Triäthylamin wurden in einer Suspension von 16 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6-aminopenam-3- carboxylat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat in 150 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Kühlen auf -10 bis -150 C gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 5,9 g (1,2,5-Thiadiazol-3yl)-acetylchlorid in 25 g getrocknetem Methylenchlorid zugetropft und es wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit 20/obiger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde die flüchtige Komponente unter stark herabgesetztem Druck entfernt und man erhielt 14,0 g pulverförmiges 2,2,2-Trichloräthyl-2-me thyl-2,3-methylen-6-ç2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido]pen- am-3-carboxylat-1-8-oxyd, F. 145 bis 1480 C (Zers.).
Beispiel 2-20
Zu einer Mischung von 8,10 g des Toluolsulfonats von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3 carboxylat-1-ss-oxyd in 120 ml Methylenchlorid wurden 1,55 g Triäthylamin unterKühlen auf -10 bis -15 Czugegeben und die Mischung wurde unter Rühren gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 7,28 g 2-Sulfonphenylessigsäure mit Äthylchlorcarbonat in 30 ml Methylenchlorid unter Kühlen auf -10 bis -15 C zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die erhaltene Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst.
Zu der wässrigen Lösung wurden 10 ml Äthylacetat zugegeben und mit 10 loiger wässriger Chlorwasserstoffsäure wurde auf pH 3 bis 4 angesäuert.
Nach dem Aussalzen mit einer gesättigten wässrigen Natrium chloridlösung wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Kaltem Wasser gewaschen und dann über Phosphorpentoxyd getrocknet. DieÄthylacetatschicht wurde von dem Filtrat abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Die Niederschläge wurden vereinigt und man erhielt 7,63 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-me- thylen-6-(2-sulfonylphenylacetamido)-penam-3-carboxylat-1-ssoxyd, F. 235 bis 240 C (Zers.).
Nach den gleichen Verfahren wie in den Beispielen 5-1 bis 5-20 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: (1) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd, F. 148148,5 C.
(2) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl acetamido)-penam-3-carboxylat-1α-oxyd, F. 142143 C (Zers.).
(3) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat, F. 140143 C.
(4)) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido]penam-3-carboxylat, F. 133137 C.
(5) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-thienyl)-acetamido]-penam-3-carboxylat, F. 144145 C.
(6) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(3-phenylureido)-phenam-3-carboxylat, F. 153,5155 C.
(7) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-phenyl2-(2-chlorophenoxy)acetamido]penam-3-carboxylat, Öl.
(8) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl2-formyloxyacetamido)penam-3-carboxylat, öl.
(9) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4thiafdiazol-2-thio)acetamido]penam-3-carboxylat, Öl.
(10) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(5 chlor-lH-benzotriazol-1-yl)acetamido]penam-3-carboxylat F. 164166 C.
(11) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(methylthioacetamido)-penam-3-carboxylat, Öl.
(12) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(1-cyclopropyläthoxy)-carbonylaminopenam-3-carboxylat, Öl.
(13) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methlen-6-[N-(1cyclopropyläthoxy)carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carboxylat, amorph.
(14) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3-(2chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonamido]penam-3-carboxylat, Schaum.
(15) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-phenylglyoxyamidopenam-3-carboxylat, F. 132133 C.
(16) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio)-carbonylaminopenam-3-carboxylat, F. 121 C.
(17) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-(4-acetamidobenzol-sulfonamido)penam-3-carboxylat. F. 193198 C.
(18) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam3-carbonsäure, F. 112118 C (Zers.).
(19) 2-Methyl-2,3-methylen-6-[2-(1H-tetrazol-1-yl)acetamido]penam-3-carbonsäure, F. 167170 C (Zers.).
(20) 2-Methyl-2,3-methlen-6-[2-(2-thienyl)acetamido]penam-3-carbonsäure, F. 106108 C (Zers.).
(21) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(3-phenylureido)penam-3- carbonsäure, F. 108110 C (Zers.).
(22) N,N'-Dibenzoläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 methylen-6-C2-phenyl-2-(2-chlorphenoxy)acetamido]penam-3- carbonsäure, F. 107110 C (Zers.).
(23) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-formyloxyacetamido)penam-3-carbonsäure, Öl.
(24) Natriumsalz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4- thiadiazol-2-ylthio)acetamido]penam-3-carbonsäure, F. 171 bis 177 C (Zers.).
(25) Natriumsalz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-methylthioacetamido)penam-3-carbonsäure, F. 178181 C (Zers.).
(26) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3methylen-6-(1-cyclopropyläthoxy)carbonylaminopenam-3-carbonsäure, F. 148149,5 C (Zers.).
(27) 2-Methyl-2,3-methylen-6-[N-(1-cyclopropyläthoxy) carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carbonsäure, amorph.
(28) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3methylen-6-[3-(2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonylamido]penam-3-carbonsäure, F. 97100 C (Zers.).
(29) Natriumsalz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)penam-3-carbonsäure, F. 180190 C (Zers.).
(30) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-semicarbazonoacetamido)-penam-3-carbonsäure, F. 198199 C (Zers.).
(31) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio)carbonylamino- penam-3-carbonsäure, F. 116119 C.
(32) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(4-acetamidobenzol-sulfon- amido)penam-3-carbonsäure, F. 230 C (Zers.).
(33) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylglycyl)aminope- nam-3-carbonsäure, F. 200202 C (Zers.).
(34) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-semicarbazonoacetamido)penam-3-carboxylat, F. 198 bis 199 C (Zers.).
The present invention relates to a process for the preparation of new 2,3-lower alkylenepenam-3-carboxylic acid derivatives, in particular those of new 2,3-lower alkylene penam-3-carboxylic acid derivatives which have antimicrobial activity and can be used as intermediates.
The present invention is to provide a process for the preparation of new antimicrobially active 2,3-lower alkylenepenam-3-carboxylic acid derivatives which are active against a number of microorganisms, in particular against gram-positive microorganisms such as Staphylococcus and Bacillus species, and also as intermediates for the preparation of antimicrobially active 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives can be used.
The 2,3-lower alkylene-penam-3-carboxylic acid derivatives obtainable according to the invention are new compounds which have a new and novel core or ring in their chemical structure, which is also surprising for the person skilled in the art and is represented by the following general formula can be
EMI1.1
in which Rib is an acylamino group, R2 a carboxy group or a carboxy group in the form of an ester, an acid amide, an acid anhydride or a salt, R3 a lower alkyl group, R4 a lower alkylene group and X -S- or
EMI1.2
mean.
The process according to the invention is characterized in that a compound of the general formula:
EMI1.3
in which R2, R3, R4 and X have the above meanings, or a salt thereof is reacted with an acylating agent.
The starting products of the general formula Id can be obtained by using a compound of the general formula:
EMI1.4
in which R2, R3, R4 and X have the above meanings and Y represents the residue of an acid, is reacted with a base.
Another possibility for the preparation of the starting products consists in that from a compound of the general formula:
EMI 1.5
in which R2, R3, R4 and X have the above meanings and Rta represents a protected amino group that eliminates the amino protecting group. For their part, the compounds of the general formula Ic can be reacted by reacting compounds of the formula:
EMI 1.6
in which the symbols have the above meaning can be obtained with a base.
Of the starting compounds of the formula II, methyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido) penam-3-carboxylate and benzyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido) penam-3 carboxylate can be prepared by the process described in US Pat. No. 3,466,275 and the other starting compounds of the formula II can be prepared by reacting the corresponding 2-oxo3-amino (or protected amino) -4-substituted amino (or thio) - substituted thio-l-azetidine-a- (l-alkylvinyl) acetic acid or a derivative thereof on the caboxy group with the corresponding condensing agent, which is able to remove a residue of an acid such as e.g. B. to introduce a hydrochloride.
The term "protected amino group" used here for Rta is to be understood as meaning an appropriately substituted amino group, such as e.g. B. a hydrazino, mono (or di) lower alkylamino, mono (or di) lower alkenylamino, lower alkylidene amino, Ar lower alkylidene amino, l-substituted or unsubstituted arylimino-l-acylthiomethylamino group.
In the above appropriately substituted amino group, a suitable lower alkyl group in the mono (or di) lower alkylamino group is e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like; a suitable lower alkenyl group in the mono (or di) lower alkenylamino group is e.g. B.
Alkyl, 2-butenyl and the like; a suitable lower alkylidene radical in the lower alkylidene amino group is e.g. B. ethylidene, propylidene, butylidene and the like; a suitable Ar-lower alkylidene radical in the Ar-lower alkylidene group is e.g. B. benzylidene, phenethylidene and the like.
The acyl groups (alb) to be introduced into the starting products of the general formula Id include, for. B. saturated or unsaturated, lower or higher alkanoyl groups, which may be branched or may contain a cyclic ring, such as lower or higher aliphatic acyl groups, e.g. B.
Lower alkanoyl (such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl and the like), higher alkanoyl (such as octanoyl, lauroyl, palmitoyl and the like), lower alkenyl (such as acryloyl and croton the like), lower alkinoyl (such as propinoyl and the like), lower or higher cycloalkane carbonyl (such as cyclopentane carbonyl, cyclohexane carbonyl, cycloheptane carbonyl and the like), lower or higher cycloalkyl lower alkanooyoyl (such as cyclopentylacetyl, cyclohexylacylhexyl, pylylylpylylylpylylylpylylpylylylpylylylpylylpylylpylylpylylpylylpylylpylylpylylpylylpylpylylpylylpylylpylylpylylpylpyl, propylpylacetyl, cyclohexylhexylpylhexyl, pylylpylyl lower or higher cycloalkadiene carbonyl (such as dihydrobenzoyl and the like.
>, lower or higher cycloalkadienyl-lower alkanoyl (such as dihydrophenylacetyl, dihydrophenylpropionyl and the like), and the like; as well as lower or higher aliphatic acyl groups containing an oxygen or sulfur atom, such as. B. Alkoxyniedrigalkanoyl lower (such as methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, methoxypropionyl, and the like.), Lower Alkylthioniedrigalkanoyl (such as methylthioacetyl, Äthylthioacetyl, Methylthiopropenyl and the like.), Lower Alkenylthioniedrigalkanoyl (such Allylthioacetyl, Allylthiopropionyl and the like.), Lower or higher Cycloalkylthioniedrigalkanoyl (such Cyclopentylthioacetyl, Cyclohexylthiopropionyl, cycloheptylthioacetyl and the like), lower or higher cycloalkoxy-lower alkanoyl (such as cyclopentyloxyacetyl, cyclohexyloxypropionyl and the like), lower or higher cycloalkanedienyloxy-lower alkanoyl (such as dihydrophenoxyacetyl,
Dihydrophenoxypropionyl and the like.), Lower or higher cycloalkanedienylthione lower alkanoyl (such as dihydrophenylthioacetyl, dihydrophenylthiopropionyl and the like.), Lower alkoxycarbonyl (such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, l-cyclopropylethoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, isopropyloxyoxyyl, doxy-butoxycarbonyl, doxy-butoxycarbonyl, doxy-butoxycarbonyl, doxy-butoxycarbonyl, doxy-oxoxycarbonyl, doxy-oxyoxyyl, doxy-oxyoxyyl, doxy-oxyoxycarbonyl, oxyoxyoxyyl, oxy-oxyoxyoxyyl, oxy-oxyoxycarbonyl, butoxy-ethoxy-carbonyl, butoxy-ethoxy-carbonyl, and oxy-oxy-oxy -yloxyoxy -yloxyoxy, Cycloalkyloxycarbonyl (such as cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl and the like), lower or higher cycloalkanedienyloxycarbonyl (such as dihydrophenoxycarbonyl and the like), and the like.
Suitable acyl groups that have an aromatic ring, e.g. B. include a benzene ---, naphthalene ring and the like. B. arylcarbamoyl (such as phenylcarbamoyl and the like), aryloyl (such as benzoyl, toluoyl, naphthoyl, a-methylnaphthoyl, phthaloyl, benzenesulfonyl, tetrahydronaphthoyl, indancarbonyl and the like), ar-lower alkanoyl. (such as phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, tolylacetyl, xylylacetyl, naphthylacetyl, tetrahydronaphthylacetyl, indanylacetyl and the like), and the carbon atom in the alkyl group of the Ar-lower alkanoyl group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, or a carbonyl group.
In aryloxy-lower alkanoyl (such as phenoxyacetyl, phenoxypropionyl, phenoxybutyryl, xylyloxyacetyl and the like), aryloxycarbonyl (such as phenoxycarbonyl, xylyloxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl, in danyloxycarbonyl and the like), ar-lower alkoxycarbonyl (such as
Benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like), arylthione lower alkanoyl (such as phenylthioacetyl, phenylthiopropionyl and the like), arylglyoxyloyl (such as phenylglyoxyloyl and the like), and the like;
Suitable acyl groups that have a heterocyclic
Ring included include z. B. heterocyclic carbonyl or heterocyclic lower alkanoyl and the heterocyclic
Ring in the heterocyclic carbonyl or heterocyclic
Lower alkanoyl can be saturated or unsaturated, monocyclic or polycyclic and it can contain at least one heteroatom, e.g.
B. contain an oxygen, sulfur, nitrogen atom or the like -; Examples of these are unsaturated 3 to 8-membered heteromonocycles with a sulfur atom (such as thynyl and the like), unsaturated condensed heterocycles with a sulfur atom (such as benzothienyl and the like), unsaturated
3- to 8-membered heteromonocycles with one sulfur atom (such as furyl, 2- or 4-) pyranyl, 5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl and the like), unsaturated 3- to 8-membered heteromonocycles with 1 to 4 nitrogen atoms (such as pyrrolyl, 2 (or 3-) H-pyrrolyl, 2 (or 3-) pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl and the like) 3- to 8-membered heteromonocycles with 1 to 2 nitrogen atoms (such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperadinyl and the like),
unsaturated condensed heterocycles with 1 to 3 nitrogen atoms (such as indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, 1 (or 2-) H-indazolyl, 1 (or 2-) H-benzotriazolyl and the like), unsaturated 3-bis 8-membered heteromonocycles with one oxygen atom and 1 to 3 nitrogen atoms (such as oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl and the like), saturated 3 to 8-membered heteromonocycles with 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 2 nitrogen atoms (such as Sydnonyl and the like), unsaturated 3 to 8-membered heteromonocycles with one sulfur atom and 1 to 3 nitrogen atoms (such as thiazolyl, thiadiazolyl and the like) unsaturated, condensed heterocycles with one oxygen atom and 1 to 2 nitrogen atoms (such as benzoxazolyl, benzoxadiazolyl and the like) and unsaturated,
condensed heterocycles having a sulfur atom and 1 to 2 nitrogen atoms (such as benzothiazolyl, benzothiadiazolyl and the like), and the like.
The carbon atom in the lower alkyl group in the above-mentioned lower alkanoyl heterocyclic group may also be replaced by an oxygen or sulfur atom, such as e.g. B. in the heterocyclic lower alkoxycarbonyl, heterocyclic oxycarbonyl, heterocyclic oxy lower alkanoyl and heterocyclic thione lower alkanoyl.
In addition, the carbamoyl, the aliphatic acyl groups and the acyl groups containing an aromatic or heterocyclic ring as mentioned above can contain 1 to 10 suitable substituents, such as. B. lower alkyl (such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and the like), lower alkenyl (such as l-propenyl, allyl and the like), lower or higher cycloalkyl (such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like), lower alkoxy ( such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like), lower alkylthio (such as methylthio, ethylthio and the like), aryl (such as phenyl, xylyl, tolyl, indanyl and the like), Ar-lower alkyl (such as benzyl, phenethyl and the like). ), Halogen (such as chlorine, bromine, fluorine and the like), halophenyl (such as chlorophenyl, bromophenyl and the like), halophenoxy (such as chlorophenoxy, bromophenoxy and the like), cyano,
Lower alkylsulfinyl (such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl and the like), lower alkanesulfonyl (such as methanesulfonyl, irithansulfonyl and the like), lower alkoxycarbonyl lower alkoxy (such as methoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylethoxy, l-cyclopropylethoxycarbonyloxyoxy, nitro, amido, butoxo, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, methoxy, tert. Mercapto, carboxy, hydroxy, hydroxyamino, mono (or di-) alkylamino (such as mono (or di-) methylamino, mono (or di-) ethylamino, mono (or di-) propylamino, mono (or di-) isopropylamino and the like If the above-mentioned acyl group may have a functional group such as an amino, hydroxy, mercapto, carboxy group and the like, the functional one may
Group should also be protected by a suitable protective group.
Examples of suitable protective groups for the amino group are the usual protective groups, such as. B. the acyl groups or groups other than the acyl groups, such as trityl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio, 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidene, 2-hydroxy-l-naphthylmethylene, 3-hydroxy -4-pyridylmethylene, l-methoxycarbonyl-
2-propylidene, 1-ethoxycarbonyl-2-propylidene, 3-ethoxycarbonyl-2-butylidene, 1-acetyl-2-propylidene, 1-benzoyl-2-propylidene, l- [N- (2-methoxyphenyl) -carbamoyl] -2-propylidene, 1- [N- (4-methoxyphenyl) carbamoyl] -2-propylidene, 2 ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene, 3,3-dimethyl-5-oxo-cyclohexylidene ,
(Among them, the 1-methoxycarbonyl-2-propylidene and 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene residues are representative examples of 1-methoxycarbonyl-1-propen-2-yl and 2-ethoxy.
carbonyi-1-cyclohexenyl residues) mono- or disilyl and the like; suitable protecting groups for hydroxyl or mercapto groups are e.g. B. all the usual protecting groups for hydroxyl or marcapto groups, such as the acyl groups or groups other than the acyl groups, such as benzyl, trityl, methoxymethyl, 2 nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio and the like; and suitable groups for the caboxy group are e.g. B. all common protecting groups used to protect a carboxy group, e.g. B.
Lower alkyl esters (such as methyl esters, ethyl esters, propyl esters, butyl esters, 1-cyclopropyl ethyl esters, tert-butyl esters and the like), mono (or di- or tri-) halogenated lower alkyl esters (such as chloromethyl esters, 2,2,2-trichloroethyl esters, 3,3- Dibromopropyl esters and the like), aryl esters (such as phenyl esters, nitrophenyl esters, indanyl esters and the like), ar-lower alkyl esters (such as benzyl esters, diphenylmethyl esters, triphenylmethyl esters, p-nitrobenzyl esters, p-bromobenzyl esters and the like), tri-lower alkylsilyl esters (such as trimethyl dilysilyl ester (such as trimethyl .), and the like.
Particularly suitable examples of acyl groups are as follows: (1) lower alkoxycarbonyl (such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like), (2) lower alkylthione lower alkanoyl (such as 2-methylthioacetyl, 2-methylthi -Ethylthioacetyl, 3-methylthiopropionyl and the like.), (3) lower alkenylthione lower alkanoyl (such as 2-allylthioacetyl, 3-allylthiopropionyl and the like), (4) cyano-lower alkanoyl (such as 2-cyanoacetyl, 3-cyanopropyl). , (5) phenyl-lower alkanoyl (such as 2-phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, 4-phenylbutyryl and the like), (6) phenoxy-lower alkanoyl (such as 2-phenoxyacetyl, 3-phenoxypropionyl,
4-phenoxybutyryl and the like), (7) phenylcarbamoyl, (8) phenylglyoxyloyl, (9) phenylthiocarbonyl, (10) phenyl- and amino-substituted lower alkanoyl (such as phenylglycyl, 3-amino-3-phenylpropionyl and the like), ( 11) phenyl- and hydroxy-substituted lower alkanoyl (such as 2-hydroxy-2-phenylacetyl, 2-hydroxy-3-phenylpropiony] and the like), (12) phenyl- and lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (such as N-methoxycarbonylphenylglycyl, N-ethoxycarbonylphenyl , N- (1-cyclopropylethoxy) -carbonylphenylglycyl, N-tert-butoxycarbonylphenylglycyl,
2- (1st
Cyclopropylethoxy) carbonylamino-3-phenylpropionyl and the like), (13) phenyl- and frihalogen-lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (such as N-trichloroethoxycarbonylphenylglycyl, 3-trichloroethoxycarbonylamino-3-phenylpropio.
nyl, N-tribromoethoxycarbonylphenylglycyl and the like.), (14) phenyl- and lower alkanoyloxy-substituted lower.
alkanoyl (such as 2-formyloxy-2-phenylacetyl, 2-acetoxy-2phenylacetyl, 3-propionyloxy-3-phenylpropionyl and the like), (15) phenyl and semicarbazone-substituted lower alkanoyl (such as 2-phenyl-2-semicarbazone acetyl, 2-semicarbazone-3phenylpropionyl and the like.), (16) halophenylthiocarbamoyl (such as 2- (or 3- or 4 -) - chlorophenylthiocarbamoyl, 2- (o the 3- or 4-) chlorophenylthiocarbamoyl, 2 (or 3- or 4-) bromophenylthiocarbamoyl and the like.), (17) phthaloyl, (18) lower alkanoylaminobenzenesulfonyl (such as 2- (or 3 or 4-) acetamidobenzenesulfonyl, 2- (or 3- or 4-) propion amidobenzenesulfonyl and the like.), (19th ) phenyl- and halophenoxy-substituted lower alkanoyl (such as 2-phenyl-2- [2- (or 3- or 4-) chlorophenoxy] acetyl,
2-phenyl-2- [2- (or 3- or 4-) bromophenoxy] acetyl and the like, (20) halophenyl lower alkanoyl (such as 2 [2- (or 3- or 4-) chlorophenyl] acetyl, 2- [2 - (or 3- or 4-) bromophenylj-acetyl, 3- [2- (or 3- or 4-) chlorophenyl] propionyl and the like), (21) phenyl-lower alkoxycarbonyl (such as benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like), (22 ) hydroxyphenyl- and amino-substituted lower alkanoyl (such as 2-amino-2- [2- (or 3- or 4-) hydroxyphenylj-acetyl,
2-amino-3- [2- (or 3- or 4-) hydroxyphenyl] propionyl and the like), (23) hydroxyphenyl- and lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyi (such as 2-metoxycarbonylamino 2- [2- (or 3- or 4-) hydroxyphenyl] acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) hydroxyphenyl] acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) hydroxyphenyl] acetyl and the like.),. .
(24) phenyl and sulfo substituted lower alkanoyl (such as 2-phenyl-2-sulfoacetyl, 3-phenyl-3-sulfopropionyl and the like), (25) lower alkoxyphenyl and amino substituted lower alkanoyl (such as 2-amino-2- [2- (or 3- or 4-) methoxyacetyl, 2-amino-3- [2- (or 3- or 4-) methoxyphenyl] acetyl and the like), (26) lower alkoxyphenyl and lower alkoxycarbonylamino substituted lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) methoxyphenyl] acetyl, 2- (1 cyclopropylethoxy) carbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) methoxyphenyl] acetyl,
2-tert-butoxycarbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) methoxyphenyl] acetyl and the like), (27) lower alkylthiophenyl- and amino-substituted lower alkanoyl (such as 2-amino-2- [2- ( or 3- or 4-) methylthio phenyijacetyl, 2-amino-3- [2- (or 3- or 4-) ethylthiophenyl] propionyl and the like), (28) lower alkylthiophenyl and lower all:
: oxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) methylthiophenyl] acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-2- [2- (or 3- or 4-) methylthiophenyl] acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-2-12- (or 3 or 4-) methylthiophenyl] acetyl,
2-tert-butoxycarbonylamino no-3- [2- (or 3- or 4-) ethylthiophenyl] propionyl and the like), (29) lower alkylsulfinylphenyl- and amino-substituted lower alkanoyl (such as 2-amino-2- [2- (or 3- or 4-) methyl sulfinylphenyl] acetyl, 2-amino-3- [2- (or 3- or 4-) ethylsulfinylphenyl] propionyl and the like.), (30) lower alkylsulfinylphenyl- and lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonylamino-2-2- (or 3- or 4-) methylsulfinylphenylj acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-3- [2- (or 3- or 4-) ethylsulfinylphenyl] propionyl, 2-tert. -Butoxycarbonyl amino-2- [2- (or 3- or 4-) methylsulfinylphenyl] acetyl and the like), (31)
lower alkoxycarbonyl-lower alkoxyphenyl- and amino-substituted lower alkanoyl (such as 2-amino-2 - (- 2- (or 3 or 4-) methoxycarbonylmethoxyphenyl] acetyl, 2-amino-3- [2- (or 3- or 4-) propoxycarbonylmethoxyphenyl] propionyl, 2-amino-2- [2- (or 3- or 4-) tert-butoxycarbonylmethoxyphenyl] acetyl and the like), (32) lower alkoxycarbonyl-lower alkoxyphenyl- and never drigalkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonylamino-2- [2 - (or 3- or 4-) methoxycarbonylmethoxyphenyl] acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carb onyl- 3- [2- (or 3- or 4-) athoxycarbonylmethoxyphenylpropionyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-2- [ 2- (or 3- or 4-) tert-butoxycarbonylmethoxyphenyljacetyl and the like), (33) phenyl- and <RTI
ID = 3.56> thiadiazolylthione lower alkanoylamino substituted lower alkanoyl (such as N- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thioacetylphenylglycyl, 2- [3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiopropyl] amino-3-phenylpropionyl and the like), (34) phenyl and indanyloxycarbonyl substituted lower alkanoyl (such as 2-phenyl-2-indanyloxycarbonylacetyl, 3 phenyl-2-indanyloxycarbonylpropionyl and the like), (35) dihydrophenyl and amino substituted Lower alkanoyl (such as 2-amino-2- (2,5-dihydrophenyl) acetyl, 2-amino3- (2,5-dihydrophenyl) propionyl and the like), (36) dihydrophenyl and lower alkoxycarbonylamino substituted lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonylamino -2 (2,5-dihydrophenyl) acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-2- (2,5-dihydrophenyl) acetyl,
2-tert-butoxycarbonylamino-2- (2,5-dihydrophenyl) acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-3- (2,5-dihydrophenyl) propionyl and the like), (37) 3 -halophenyl-5- lower alkylisoxazol-4-ylcarbonyl (such as 3- [2- (or 3- or 4-) chlorophenyl] -5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl, 3- [2- (or 3- or 4-) bromophenyl] -5-ethylisoxazole4 -ylcarbonyl and the like), (38) thienyl-lower alkanoyl (such as 2- (2-thienyl) acetyl, 3 (2-thienyl) propionyl and the like), (39) thienyl- and amino-substituted lower alkanoyl (such as 2-amino- 2- (2-thienyl) acetyl,
2-amino-3- (2-thienyl) propionyl and the like), (40) thienyl- and lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonylamino-2- (2thienyl) acetyl, 2- (1-cyclopropyl-ethoxy) carbonylamino-2- (2-thienyl) acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-2- (2-thienyl) acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-3 - (2-thienyl) propionyl and the like), (41) tetrazolyl-lower alkanoyl (such as 2- (1H-tetrazol-l-yl) acetyl, 3- (1H-tetrazol-l-yl) propionyl, 4- (1H-tetrazol-1-yl) butyryl and the like) , (42) thiadiazolyl-lower alkanoyl (such as 2- (1, 2,5-thiadiazol-3-yl) acetyl, 2- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) acetyl,
3- (1,2,5-thiadiazol-3-yl) propionyl and the like), (43) thiadiazolylthione lower alkanoyl (such as 2- (1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) acetyl, 2- (1,2 , 5-thiadiazol-3-ylthio) acetyl, 3 (1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) propionyl and the like), (44) halobenzotriazolyl-lower alkanoyl (such as 2- [4- (or 5- or 6- or 7-) chloro-1H-benzotriazol-l-yl] acetyl, 2- [4 (or 5- or 6- or 7-) bromo-1H-benzotriazol-1-yl] acetyl, 3 [4- (or 5- or 6- or 7-) fluoro-2H-benzotriazol-2-yl] propionyl and the like.), (45) lower alkylthiadiazolyloxy-lower alkanoyl (such as 2 (5-methyl-1,3, 4, -thiadiazol-2-yloxy) acetyl, 2- (4-methyl-1,2,5 thiadiazol-3-yloxy) acetyl,
2- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy) propionyl and the like), (46) dihydropyranyl and amino substituted lower alkanoyl (such as 2-amino-2- (5,6-dihydro -2H-pyran-3-yl) acetyl, 2 amino-3 - (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) propionyl and the like), (47) dihydropyranyl- and lower alkoxycarbonylamino-substituted lower alkanoyl (such as 2-methoxycarbonylamino 2- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) acetyl, 2- (1-cyclopropylethoxy) carbonylamino-2- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-acetyl, 2-tert. Butoxyvarbonylamino-2- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) acetyl, 2-tert-butoxycarbonylamino-3- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) propionyl and the like.) , (48) Sydnonyl-lower alkanoyl (such as 2- (Sydnon-3-yl) acetyl, 3- (Sydnon-3-yl) propionyl and the like),
and (49) phenyl-lower alkoxycarbonyl (such as benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like).
The term "protected hydroxyl group" used in the acylamino group with a protected hydroxyl group is to be understood as a hydroxyl group which is protected by the same usual protecting groups for hydroxyl groups as explained above.
The meaning of R2:
Examples of suitable esters are silyl esters, aliphatic esters and esters which contain an aromatic or heterocyclic ring.
Examples of suitable silyl esters are tri-lower alkyl silyl esters (e.g. trimethylsilyl, triethyl silyl ester and the like), and the like; Examples of suitable aliphatic esters are saturated or unsaturated, lower or higher alkyl esters, which may be branched or which may contain a cyclic ring, such as. B. lower or higher aliphatic esters, such as lower alkyl esters (e.g.
Methyl ethyl, propyl, isopropyl, 1-cyclopropylethyl, butyl, tert-butyl ester and the like), higher alkyl esters (such as octyl, nonyl, undecyl ester and the like), lower alkenyl esters (such as vinyl, 1 -Propenyl, allyl, 3-butenyl esters and the like), low-allyl esters (such as 3-butynyl, 4-pentinyl esters and the like), lower or higher cycloalkyl esters (such as cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl esters and the like) and the like, and lower or higher aliphatic esters containing a nitrogen, sulfur or oxygen atom, such as.
B. lower AlLoxyn Lower alkyl esters (such as methoxymethyl, Ethoxy ethyl, methoxy ethyl and the like.), Lower alkylthione lower alkyl esters (such as methylthiomethyl, ethylthioethyl, methylthiopropyl and the like.), Diniedrigalkylaminoester (such as dimethylamino and dipropylamino., Diethylamino Alkylidene amino esters (such as ethylidene amino, propylidenamino, isopropylidene amino esters and the like), lower alkyl sulfenyl lower alkyl esters (such as methylsulfenylmethyl, ethylsulfenylmethyl ester and the like), and the like;
Examples of suitable esters containing an aromatic ring are aryl esters. Esters containing an aromatic ring are aryl esters (such as phenyl, xylyl, tolyl, naphthyl, indanyl, dihydroanthryl esters and the like), Ar lower alkyl esters ( such as benzyl, phen ethyl and the like.), aryloxy lower alkyl esters (such as phenoxymethyl, phenoxy ethyl, phenoxypropyl ester and the like), arylthione lower alkyl esters (such as phenylthiomethyl, phenylthio ethyl, phenylthiopropyl ester and the like) (arylsulfyl), arylsulfyl, such as arylsulfyl the like), aryloyl lower alkyl esters (such as benzoylmethyl, toluoyl ethyl ester and the like), aryloylamino esters (such as phthalimido ester and the like), and the like;
Examples of suitable esters containing a heterocyclic ring are heterocyclic esters, heterocyclic lower alkyl esters and the like. Suitable heterocyclic esters include e.g. B. saturated or unsaturated, condensed or uncondensed, 3 to 8-membered heterocyclic esters containing 1 to 4 heteroatoms such as. B.
Contain oxygen, sulfur and nitrogen atoms (such as pyridyl, piperidino-2-pyridon-1-yl, tetrahydropyranyl, quinolyl, pyrazolyl esters and the like), and the like, and examples of suitable heterocyclic lower alkyl esters are saturated or unsaturated , condensed or uncondensed, 3- to 8-membered heterocyclic esters containing 1 to 4 He teroatoms, such as oxygen, sulfur and nitrogen atoms (such as pyridyl, piperidino, 2-pyridon-1-yl, Tetrahydropyranyl, quinolyl, pyrazolylester and the like.) Which by lower alkyl, such as. As methyl ethyl, propyl and the like., Are substituted, and the like.
The above-mentioned silyl esters, aliphatic esters and an aromatic or heterocyclic ring containing ester may contain 1 to 10 suitable substituents such as. B. Lower alkyl (such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and the like), lower alkoxy (such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy and the like), lower alkylthio (such as methylthio , Ethylthio, propylthio and the like), lower alkylsulfinyl (such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl and the like), lower alkanesulfonyl (such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like), phenylazo, halogen (such as chlorine, bromine, fluorine and the like), cyano, Nitro and the like;
Examples of such esters are mono (or di or tri) halogeno lower alkyl esters (such as chloromethyl, bromoethyl, dichloromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-tribromoethyl and the like), cyano lower alkyl esters (such as cyanomethyl -, Cyanoäthylester and the like.), Mono (or Di- or Tri- or Tetra- or Penta) halophenyl esters (such as 4-chlorophenyl, 3, 5-dibromophenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, 2,4, 6-trichlorophenyl, pentachlorophenyl ester and the like), lower alkanesulfonylphenyl ester (such as 4 methanesulfonylphenyl, 2-ethanesulfonylphenyl ester and the like), 2- (0 of the 3- or 4-) phenylazophenyl ester, mono (or di or tri) nitrophenyl ester (such as 4- Nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, 3,4,5-trinitrophenyl esters and the like), mono (or di or tri or tetra or penta-) halophenyl lower alkyl esters (such as 2-chlorobenzyl,
2,4-dibromobenzyl, 3,4,5-trichlorobenzyl, pentachlorobenzyl and the like), mono (or di- or tri-) nitrophenyl lower alkyl ester (such as 2-nitrobenzyl, 2,4-dinitrobenzyl, 3,4, 5-trinitrobenzyl ester and the like), mono (or di or tri) lower alkoxyphenyl lower alkyl ester (such as 2 methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl ester and the like), hydroxy and di-lower alkylphenyl lower alkyl ester (such as 3rd , 5-dimethyl-4-hydroxybenzyl, 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl ester and the like.) And the like.
Examples of suitable acid amides are N-lower alkyl acid amides (such as N-methyl acid amide, N-ethyl acid amide and the like), N, N-din-lower alkyl acid amides (such as N, N-dimethyl acid amide, N, N-diethyl acid amide, N-methyl-N-ethyl acid amide and the like), N-phenylic acid amide or an acid amide with pyrazole, imidazole, 4-lower alkylimidazole (such as 4-methylimidazole, 4-ethylimidazole and the like) and the like.
Examples of suitable acid anhydrides are an acid anhydride with a Diniedrigalkylphosphat (such as dimethyl phosphate, Diäthylphosphat and the like.), Dibenzyl phosphate, phosphoric acid halides (such as phosphoric acid chloride, Phosphorsäurebromid and the like.), Diniedrigalkylphosphit (such as dimethyl phosphite, diethyl phosphite, and the like.), Sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid , Lower alkyl carbonate (such as methyl carbonate, ethyl carbonate and the like), hydrochloric acid, hydrohalic acid (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like), a saturated or unsaturated lower aliphatic carboxylic acid (such as pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutanoic acid, crotonic acid, valeric acid and propionic acid, propionic acid, propionic acid, etc.) .), a saturated or unsaturated lower aliphatic halocarboxylic acid (such as chloroacetic acid,
3-chloro-2-pentenoic acid, 3-bromo-2-butenoic acid and the like), a substituted lower aliphatic carboxylic acid (such as phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, furanacetic acid, thiophenacetic acid and the like), an aromatic carboxylic acid (such as benzoic acid and the like), or a symmetric acid anhydride and the like
Examples of suitable acid salts are acid salts with a metal (such as sodium, potassium, magnesium and the like), or an organic amine (such as methylamine, diethylamine, trimethylamine, aniline, pyridine, picoline, N, N'-dibenzylethylenediamine and the like), and the like
The term lower alkyl used here, which stands for R3, means a straight-chain or branched-chain or cyclic alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, cyclohexyl and the like; the term lower alkylene used here, which stands for R4, means, for example, an alkylene radical having 1 to 3 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene and the like; the term "an acid residue for which Y represents" means a group obtained when an hydrogen atom is omitted from an acid, such as. Halogen (such as chlorine, bromine, fluorine and the like), acyloxy (such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy and the like), and the like.
The term low or low used here means a chain with 1 to 6 carbon atoms and the term higher stands for a chain with 7 to 16 carbon atoms, which can be branched or can contain a cyclic ring.
Examples of bases which can be used in the preparation of the starting products of the formula 1d from the compounds of the formula II or in the preparation of the formula Ic from the compounds of the formula IIa are inorganic bases, such as alkali metals (for example lithium, Sodium, potassium and the like), and alkaline earth metals (e.g. magnesium, calcium and the like), and the corresponding hydrides, lower alkylates (e.g. methylates, ethylates, propylates, butylates, tert.butylates and the like) , Hydroxides, carbonates, bicarbonates, amides, methylphenylamides, diisopropylamides and the metal salts of butyl, phenyl or triphenylmethyl and the like; organic bases such as e.g.
B. primary amines (such as methylamine, ethylamine, propylamine, tert-butylamine and the like), secondary amines (such as dimethylamine, diethylamine, diisopropylamine and the like) and tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, tributylamine, dimethylbenzylamine , Triphenethylamine, pyrrolidine, picoline, a-picoline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, N, N'-dimethylpiperazine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 and the like; quaternary ammonium hydroxide compounds and the like
The process is usually carried out using approximately equimolar amounts of the base and the starting compound in a solvent. If the base used is liquid, it can also be used as a solvent. The reaction can be carried out with or without a solvent and is preferably carried out in a solvent.
Examples of suitable solvents are those which do not adversely affect the reaction, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, tetramethylurea, tetrahydrofuran, methylene chloride dioxane, glyme, diglyme, acetonitrile, acetone, phosphate buffer and the like.
There is no particular limitation on the reaction temperature, and the reaction can be carried out under mild conditions such as ambient temperature.
The carboxy group may be converted into a protected carboxy group and the protected carboxy group into another protected carboxy group or into a free carboxy group during the reaction or aftertreatment.
The elimination reaction which enables the preparation of the starting products of the formula Id from the compounds of the formula Ic is carried out in a customary manner, for example by hydrolysis using an acid, by treatment with hydrazine, reduction and the like.
These methods can be selected depending on the type of protecting groups to be eliminated. If the protecting group is an acyl group, it can also be eliminated by treatment with an imino halogenating agent and then with an imino etherifying agent and, if necessary, by subsequent hydrolysis.
The acid elimination method is one of the most commonly used methods for eliminating protecting groups such as benzyloxycarbonyl, substituted benzyloxycarbonyl, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, trityl, substituted phenylthio, etc. substituted aralkylidene, substituted alkylidene, substituted cycloalkylidene groups and the like. Examples of suitable acids are formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like, and the most suitable acid is an acid which is easily reduced under reduced pressure can be distilled off, such as. B. formic acid, tri fluoroacetic acid and the like.
The acid suitable for the reaction can be selected depending on the protective group to be eliminated and depending on other factors.
If the elimination reaction is carried out using an acid, it is carried out in the presence of a solvent, e.g. B. a hydrophilic organic solvent, in the presence of water or in the presence of a solvent mixture thereof. The elimination reaction with hydrazine is usually used to eliminate, for example, a phthaloyl group. The reduction is generally used to eliminate, for example, a trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, substituted benzyloxycarbonyl, 2-pyridylmethoxycarbonyl group and the like.
The reduction applicable to the elimination reaction can include, for example, reduction with a metal (such as tin, zinc, iron and the like) or with a combination of a metal compound (such as chromium (II) chloride, chromium (II) acetate and the like) and an organic or inorganic acid (such as acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid and the like) and the reduction in the presence of a metal catalyst for the catalytic reduction. Examples of metal catalysts which can be used for the catalytic reduction are Raney nickel, platinum oxide, palladium carbon (palladium bog) and other customary catalysts.
The trifluoroacetyl protecting group can usually be eliminated by treatment with water in the presence or in the absence of a base, and halogen-substituted alkoxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl groups are usually eliminated by treatment with a heavy metal such as copper, zinc and the like . If the protecting group is an acyl group, the acyl group can be eliminated by reacting with an imino halogenating agent and then with an imino etherifying agent and, if necessary, subsequent hydrolysis. Examples of suitable iminohalogenating agents are phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosgene and the like.
The reaction temperature in the imino halogenation is in no way restricted and the reaction proceeds to a sufficient extent at ambient temperature or with cooling. Examples of suitable imino etherifying agents with which the reaction product of the iminohalogenation reaction is reacted are alcohol, such as, for. B. an alkanol (such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol and the like) or the corresponding alkanol with one or more alkoxy substituents (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, Butoxy substituents and the like) in the alkyl group, and a metal alkylate such as. An alkali metal alkylate (such as sodium alkylate, potassium alkylate and the like), or an alkaline earth metal alkylate (such as calcium alkylate, barium alkylate and the like), each derived from this alcohol.
The reaction temperature during the imino etherification is likewise in no way restricted and the reaction proceeds to a sufficient extent at ambient temperature or with cooling. The reaction product obtained is hydrolyzed if necessary. The hydrolysis proceeds to a sufficient extent if the reaction mixture is poured into water or a mixture of water and a hydrophilic solvent such as methanol, ethanol and the like. In this hydrolysis the water can be a base such as e.g. an alkali metal bicarbonate, a trialkylamine and the like, or an acid such as e.g. B. dilute hydrochloric acid, acetic acid and the like. Contain. As mentioned above, when the protecting group is an acyl group, the acyl group can be eliminated by hydrolysis or by another conventional hydrolysis method.
The reaction temperature is not limited in any way and can be selected according to the amino protecting group and the elimination method mentioned above, and the reaction is preferably carried out under mild conditions such as cooling or gentle heating.
The protected carboxy group may be converted to another protected carboxy group or to a free carboxy group during the reaction or after-treatment.
If the compound of formula Ic also has one or more protected carboxy groups, protected hydroxy groups and / or protected mercapto groups in the acylamino group in the 6-position on the Penam ring, these groups can be converted into the corresponding free groups during the reaction .
The starting product of the formula Id obtained with or without isolation and / or purification can be used to carry out the process according to the invention.
The compounds of the formula Id obtained in this way can be converted into their desired acid addition salt by a customary process. With a suitable salt of the compound Id it can be e.g. An organic acid salt (such as an acetate, maleate, tartrate, benzenesulfonate, toluenesulfonate and the like) or an inorganic acid salt (such as a hydrochloride, sulfate, phosphate and the like) and the like.
Examples of acylating agents which can be used according to the invention are aliphatic, aromatic and heterocyclic carboxylic acids and the corresponding sulfonic acids, carbonic acid esters, carbamic acid and thioic acid and the reactive derivatives of the abovementioned acids.
Examples of reactive derivatives are an acid anhydride, an activated amide, an activated ester, an isocyanate and an isothiocyanate and the like, e.g. B. an acid azide, a mixed acid anhydride with an acid such as dialkylphosphoric acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid, dialkylphosphoric acid, sulphurous acid, thiosulfuric acid, hydrohalic acid (e.g. an acid chloride, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, aliphatic acid, such as acetic acid, pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutyric acid or trichloroacetic acid), an aromatic carboxylic acid (such as benzoic acid), or a symmetrical acid anhydride, an acid amide with pyrazole, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole an ester or tetra e.g.
B. a cyanomethyl, methoxymethyl, vinyl, propargyl, p-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, trichlorophenyl, pentachlorophenyl, methanesulfonylphenyl, phenylazophenyl, phenylthio, p-nitrophenylthio, p-cresylthio -, Carboxymethylthio, pyranyl, pyridyl, piperidyl, 8-quinolyl 'thioester or an ester with N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2- (1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide or N hydroxyphthalimide).
The reactive derivatives mentioned above are selected depending on the type of acid used. If the free acid is used in the acylation reaction, a condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'- (4-diethylaminocyclohexyl) carbodimide, N, N'-diethylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N'- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N 'carbonyldi- (2-methylimidazole), pentamethylene ketene-N-cyclohexylimide, diphenyl ketene-N-cyclohexylimine Alkoxyacetylene, 1-alkoxyl-l-chloroethylene, trialkyl phosphite, ethyl polyphosphate, isopropyl polyphosphate, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, triphenylphosphine, 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt,
2-ethyl-5- (m-sulfophenyl) isoxazolium hydroxide (intramolecular salt), (chloromethylene) dimethylammonium chloride, 2,2,4,4,6,6-hexachloro-2,2,4,4,6, 6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorin, or a mixed condensing agent such as triphenylphosphine and a carbon tetrahalide (such as carbon tetrachloride, carbon tetrabromide and the like) or a halogen (such as chlorine, bromine and the like) and the like.
An example of an acyl group which can be introduced into the amino group of the compound Id by the above-mentioned acylating agent is one of an aliphatic, aromatic and heterocyclic carboxylic acid and the corresponding sulfonic acid, a carbonic acid ester, carbamic acid and thioic acid and the like. Dehydroxylated group and in particular, the acyl group can be the same acyl group as was given in the explanation of the acyl group of the acylamino group representing R1.
The acylation reaction is usually carried out in a solvent which does not adversely affect the reaction, e.g. B. in water, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethane dichloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide, pyridine and the like, and the above-mentioned hydrophilic solvent can also be used as a solvent mixture with water. The acylation reaction according to the invention can in the presence of a base, for. An inorganic base (such as an alkali metal bicarbonate and the like) and an organic base (such as trialkylamine, N, N-dialkylamine, N, N-dialkylbenzylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene , 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.O] undecen-7 and the like).
A liquid base or a liquid condensing agent can also be used as the solvent in the reaction. There is no limitation on the reaction temperature, and the reaction can be carried out under cooling or at ambient temperature.
The protected carboxy group may be converted to another protected carboxy group or to a free carboxy group during the reaction or after-treatment.
The compounds of the formula Ie have antimicrobial activities against various pathogenic microorganisms and can be used successfully for the treatment of diseases which are caused by these microorganisms in humans and animals. The antimicrobial activities are explained below using some representative examples of the compounds. The MIC values (.ug / ml) against Staphylococcus aureus 2O9-P JC-1 and Bacillus subtilis ATCC 6633 are given below.
Method for determining antimicrobial activity in vitro:
Antimicrobial activity in vitro was determined using the dual agar plate dilution method described below.
An overnight culture of each test strain in a Trypticase soy broth (106 viable cells per ml) was spread on an cardiac infusion agar (HI agar) containing graded concentrations of the antibiotics and the minimum inhibitory concentration (MIC) expressed by µg / ml was determined after incubation at 370 C for 20 hours.
(1) 2-methyl-2,3methylene-6-phenylglycylaminopenam-3carboxylic acid S. Aur .: 25; B. sub .: 1.56 (2) N, N'-dibenzylethylenediamine salt of 2-methyl-2,3-methylene-6- [3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazole-4-carboxamido] penam-3-carboxylic acid S. aur .: 50; B. sub .: 12.5 (3) 2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (2-thienyl) acetamidojpamen-3-carboxylic acid S. aur .: 12.5; B. sub .: 1.56 (4) N, N'-dibenzylethylenediamine salt of methyl 2,3-methylene-6- [2- (2-chlorophenoxy) -2-phenylacetamido] penam-3-carboxylic acid S. aur .: 1.56; B. sub .: 1.56 (5) sodium 2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (1,3,4-thladinzol-2-ylthio) acetamido] penam-3-carboxylate S aur .: 12.5;
B. sub .: 3.13 (6) sodium 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-methylthloncet-amido) -penam-3-carboxylate S. aur .: 12.5; B. sub .: 3.13 (7) sodium 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-formyloxy-2-phenylacetomido) -penam-3-carboxylate S. aur .: 12.5; B. sub .: 1.56 (8) sodium 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-hydroxy-2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate S. aur .: 12.5; B. sub .: 3.13 (9) N, N'-dibenzylethylenediamine salt of 2-methyl-2,3-methylene-6-phthalimidopenam-3-carboxylic acid S. aur .: 200; B. sub .: 50 (10) 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenyl-2-semicarbnzone) - acetamidopenam-3-carboxylic acid S. aur .: 50; B. sub .: 3.13 (11) N, N'-dibenzylethylenediamine salt of 2-methyl-2,3-methylene-6- (1-cyclopropylethoxy) carbonylaminopenam-3-cnr-bonic acid S. aur .: 6, 25;
B. sub .: 6.26 (12) 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenylacetamido) penam3-carboxylic acid S. aur .: 25; B. sub .: 3.13 (13) 2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (1H-tetrazol-1-yl) acetamido] penam-3-carboxylic acid S. aur .: 50 ; B. sub .: 12.5
The compounds of formula Ie are also suitable as key intermediates for the preparation of antimicrobial compounds, such as. B. 2-Lower alkyl-7-acylamino3-cephem4-carboxylic acid derivatives.
The compounds of formula Ie can be formulated for administration in any suitable manner analogous to other antibiotic substances.
A preparation containing the compounds of the formula Ie can be used in the form of pharmaceutical preparations, for example in solid, semi-solid or liquid form, which contain the active compound of the formula Ie in admixture with a pharmaceutical or inorganic carrier or diluent which is suitable for the external or parenteral use Administration is suitable contains. The active ingredient can be mixed, for example, with the customary carriers for tablets, pellets, capsules, suppositories, solutions, emulsions, aqueous emulsions and other suitable forms of administration.
Examples of usable carriers are glucose, lactose, acacia, gelatin, mannitol, starch paste, magnesium trisilicate, talc, corn starch, keratin, colloidal silicon dioxide, potato starch, urea and other carriers which are suitable for use in the preparation of preparations in solid, semi-solid or liquid form are suitable, and in addition auxiliaries, stabilizers, thickeners and colorants may be present in the preparations. The preparations can also contain preservatives or bacteriostatic agents, as a result of which the active ingredient in the desired preparations is kept constantly active.
The active compound of the formula Ie is present in the preparations in an amount sufficient to achieve the desired therapeutic effect on the bacterially infected process or condition. Although the dosage or the therapeutically effective amount of the compound will vary and will depend on the age and condition of each individual patient being treated, a daily dose of about 0.5 to 5, preferably 1 to 2 g of the active ingredient will generally be administered per day the treatment of diseases against which the compounds of the formula Ie are active.
I. Manufacture of the starting product
Example 1-1
A solution of 9.13 g was added to a suspension of 14.4 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-bromomethyl-2-methyl-6-aminopenam-3-carboxylate-1-ss-oxide hydrochloride in 100 ml of dimethylformamide 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undecen-7 in 5 ml of dimethylformamide was added dropwise with cooling to -50 to -550 C over a period of 10 minutes and then stirred for 3 hours. After the reaction, the obtained mixture was poured into a solution of 500 ml of ethyl acetate and 300 ml of ice water, the ethyl acetate layer was separated and washed twice with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride. The extract was dried over magnesium sulfate, treated with activated carbon and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 70 ml of ethyl acetate.
To the solution was added a solution of 5.7 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 50 ml of ethyl acetate, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were recrystallized from methanol and 13.0 g of 2,2,2-trichloroethyl2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-1-s-oxydtoluenesulfonate, mp 176 to 1790 C., were obtained.
Analysis for Cz7HtsN207SCI3 calc .: C 38.24 H 3.59 N 5.25 S 12.01 found: 38.11 3.51 5.25 11.80
II. Examples of the procedure
Example 2-1
A solution of 1.35 g of 1H-tetrazole-1-acetic acid, 1.2 g of triethylamine, 5 drops of N, N dimethylbenzylamine and 30 ml of dried methylene chloride was added to a solution of 1.45 g of pivaloyl chloride in 30 ml of dried methylene chloride with cooling -10 to -150 C added over a period of 10 minutes. After stirring for 1 hour at the same temperature, a solution of 5.3 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam was added to the solution at -10 to -150 ° C. -3-carboxylate 1-SS-oxide-p-toluenesulfonate, 1 g of triethylamine and 30 ml of dried methylene chloride were added dropwise and the mixture was then stirred for 3 hours.
After the reaction, the precipitated crystals were collected by filtration, and the methylene chloride layer was washed with 2 0 / above hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium carbonate solution and water and then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed and the residue was crystallized by adding a small amount of ethanol. The crystals were combined and 3.65 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-e2- (1H-tetrazol-1-yl) acetamido] -penam-3-carboxylate was obtained -l-ss-oxide F. 189 to 1920 C (dec.).
Example 2-2
To a mixture of 3.2 g of toluenesulfonate, 3.2 g of 2.2.2 trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-l-SS-oxide-toluenesulfonate and 30 ml Dried methylene chloride was added 1.3 g of triethylamine while cooling to -10 to -150 ° C. and the mixture was dissolved with stirring. To the solution was added a solution of 1.14 g of 2 thienylacetyl chloride in 5 ml of methylene chloride, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 3 hours.
The reaction mixture was washed with 2 hydrochloric acid above, with an aqueous sodium bicarbonate solution and then with water, and the residue was crystallized by adding ether to give 2.44 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene -6 L2- (2-thienyl) -acetamido-penam-3-carboxylate-1-ss-oxide, F.
118.5 to 1220 C (dec.).
Example 2-3
To a suspension of 2.12 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-1-ss-oxide-p-toluenesulfonate in 20 ml of dried Methylene chloride was added with 0.4 g of triethylamine while cooling with ice. 0.54 g of phenyl isocyanate was added dropwise to the solution, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. After the reaction, the reaction mixture was washed with 20% hydrochloric acid, an aqueous sodium bicarbonate solution, water and then with ether and then dried, and 1.85 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene was obtained. 6- (3-phenylureido) penam-3-carboxylate-1-ss-oxide, m.p. 167.5 to 169.50 C.
602 751 roll 4
Example 2-4
To a suspension of 2.67 g of toluenesulfonate, 2.67 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3carboxylate-1-ss-oxide-toluenesulfonate in 30 ml of dried methylene chloride triethylamine was added with cooling at -100.degree. A solution of 2- (2-chlorophenoxy) -dl-acetic acid was added to the solution over a period of about 5 minutes, which solution was obtained by reacting 1.6 g of 2-phenyl-2- (2-chlorophenoxy) -dl- acetic acid with 5 ml of thionyl chloride in 10 ml of methylene chloride was added dropwise over a period of about 5 minutes, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
After the reaction, the reaction mixture was washed with 20% hydrochloric acid, an aqueous sodium bicarbonate solution and water, and then dried to obtain 2.63 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [2 -phenyl-2- (2-chlorophenoxy) acetamido] penam-3-carboxylate- 1-fl-oxide. IR absorption spectrum (liquid film): 3350, 1800, 1790, 1750 cm-l.
Example 2-5
To a solution of 1.06 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl 2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-1-SS-oxide-p-toluene sulfonate in 20 ml of dried tetrahydrofuran 0.36 g of o-formylmandelic acid was added with stirring. To the solution, 0.2 g of triethylamine and 500 ml of dicyclohexylcarbodiimide were successively added while cooling with ice and with stirring, and stirring was continued at the same temperature for an additional hour. After stirring at 100 ° C for 2 hours, the precipitates were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 30 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate.
The solution was concentrated under reduced pressure and crystallized by adding a small amount of ether, 0.68 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenyl2-formyloxyacetoamido) penam- 3-carboxylate-1-ss-oxide, F.
151.5 to 153.50 C were obtained.
Example 2-6
To a solution of 0.58 g of pivaloyl chloride in 10 ml of dried methylene chloride was added a solution of 0.85 g of 2- [(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thioic acetic acid, 0.48 g of triethylamine and 1 drop of N , N-Dimethylbenzylamine in 10 ml of dried methylene chloride added with cooling at 100 ° C.
After stirring at the same temperature for 1 hour, a solution of 2.14 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-ami was added to the solution while cooling to -10 to -150 ° C - nopenam-3-carboxylate-1-SS-oxide-p-toluenesulfonate and 0.4 g of triethylamine in dried methylene chloride were added and the mixture was stirred for a further 2.5 hours. After the reaction, the reaction mixture was washed with 20% hydrochloric acid, an aqueous sodium bicarbonate solution and then with water and then dried, whereby 1.72 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (1,3,4-thiadiazol-2-ylt'hio) acetamido] penam-3-carboxylate-1-ss-oxide was obtained in the form of an oil. IR absorption spectrum (liquid film): 3300, 1785, 1740, 1670 cm-l.
Example 2-7
To a solution of 0.58 g of pivaloyl chloride in 10 ml of dried methylene chloride was added a solution of 1.01 g of 5-chloro-1H-benzotriazole-1-acetic acid, 0.48 g of triethylamine and 2 drops of N, N-dimethylbenzylamine in dried methylene chloride added with cooling at 100 C and stirring was continued for an additional hour. A solution of 2.2 g of 2.2.2 trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxy-1-oxide was added to the solution while cooling to -10 to -150 ° C. p-toluenesulfonate and 0.4 g of triethylamine in dried methylene chloride were added, and then the reaction mixture was stirred for 2.5 hours.
After the reaction, the reaction mixture was washed with water, 20 / hydrochloric acid above, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed from the reaction mixture under reduced pressure, and the residue was crystallized by adding a small amount of ether to give 1.9 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl 2,3-methylene-6- [2 - (5-cblor-1 H-benzotriazol-1-yl) acetamido] - penam-3-carboxylate-1-ss-oxide, mp 145 to 1490 C, was obtained.
Example 2-8
To a solution of 0.78 g of ethyl chloroformate in 10 ml of dried methylene chloride was added a solution of 0.76 g of methylthioacetic acid, 0.72 g of triethylamine and 2 drops of N, N-dimethylbenzylamine in 10 ml of dried methylene chloride while cooling to -100 ° C. After stirring for 1 hour, a solution of 3.2 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-1-ss-oxide-p-toluenesulfonate and 0.6 g of triethylamine in 10 ml of absolute methylene chloride was added dropwise, and then the reaction mixture was stirred for 2.5 hours. After the reaction, the reaction mixture was washed with 20% hydrochloric acid above, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate.
The solvent was removed from the reaction mixture under reduced pressure and the residue was crystallized by adding a small amount of ether to give 2.38 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6 (2-methylthioacetoamido) penam-3-carboxylate-1-s-oxide, m. 1770 C, was obtained.
Example 2-9
To a suspension of 4.32 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-1-ss-oxide-p-toluenesulfonate in 50 ml of dried Methylene chloride was added to 0.81 g of triethylamine. To the solution was added 1.36 g of 4-chlorophenyl isothiocyanate while cooling with ice, and it was stirred at the same temperature for 45 minutes and then stirred at room temperature for a further 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with chloroform. The filtrate and the washing solution were combined and washed with dilute hydrochloric acid, water, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water and then dried over magnesium sulfate. After the solvent was removed under reduced pressure, the crystals were washed with ether.
The crystals and the crystals obtained above were combined to give 3.63 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [3- (4-chlorophenyl) thioureido] penam-3 -carboxylnt- l-ss-oxide, F. 180 to 1900 C (dec.).
Example 2-10
To a solution of 1.1 g of phosgene in 10 ml of tetrahydrofuran was added 940 mg of 1-cyclopropylethanol while cooling with ice to -10 to -120 ° C, and stirring was carried out at the same temperature for 1.5 hours. A solution of 4.32 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam was added to the solution containing (1-cyclopropyl) ethoxycarbonyl chloride while cooling to -5 to -100 ° C. 3-carboxy-lat-1-ss-oxide-p-toluenesulfonate and 3.03 g of triethylamine in 20 ml of tetrahydrofuran were added and the mixture was then stirred at -10 to -150 ° C. for 2 hours. The tetrahydrofuran was removed under reduced pressure at room temperature, and water was added to the residue, and then extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with dilute phosphoric acid, water, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water and then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and 3.35 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (1-cyclopropylethoxy) carbonalaminopenam-3-carboxylate-1-ss-oxide was obtained in the form of an oil.
IR absorption spectrum: 3350, 1792, 1750, 1712, 1680 cm-t.
Example 2-11
To a solution of 1.04 g of ethyl chloroformate in 30 ml of methylene chloride was added a solution of 2.60 g of N- (1-cyclohexylethoxycarbonyl) phenylglycine, 5 drops of N, N-dimethylbenzylamine and 960 mg of triethylamine in 20 ml of methylene chloride with cooling to -17 to -200 C and the solution was stirred at the same temperature for 1.5 hours. A solution of 4.28 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxy-lat-1-ss-oxide-p-toluenesulfonate and 820 mg of triethylamine in 30 ml of methylene chloride were added at -17 to -200 C and then the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After the reaction, the reaction mixture was poured into ice water and the methylene chloride layer was separated.
The aqueous layer was extracted with chloroform and the chloroform extract was combined with the methylene chloride layer. The extract was washed with dilute phosphoric acid, water, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water and then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and 5.10 g of foamy 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [N- (l-cyclopropylethoxy) carbonylphenylglycyl] aminopenam- 3-carboxylate SS oxide. IR absorption spectrum (Nujol): 3300, 1795, 1750, 1705, 1685 cm-t.
Example 2-12
To a suspension of 3.21 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-1-ss-oxide-p-toluenesulfonate in 30 ml of dried methylene chloride 1.31 g of triethylamine were added with cooling to -12 to -140.degree. A solution of 3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazole-4-carbonyl chloride in methylene chloride was added dropwise to the solution, while cooling to -12 to -140 ° C., and from 1.78 g of 3- (2 chlorophenyl) - 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid and 10 ml of thionyl chloride were prepared, and then stirred for 5 hours. After the reaction, ice water was added to the solution, and the resulting mixture was washed with water, dilute phosphoric acid, an aqueous sodium bicarbonate solution and water, and dried over magnesium sulfate.
The solvent was removed under reduced pressure, and 3.83 g of amorphous crystals of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazole were obtained. 4-carbonamido] penam-3-carboxylate-1-ss-oxide.
IR absorption spectrum (CHCl3): 3390, 1800, 1751, 1669 cm-t.
Example 2-13
830 mg of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6.phen-ylglyoxylamidopenam-3-carboxylate-1-ss-oxide, mp 175 to 1760 Celsius, were in the same manner as in Example 2-11 described using 1.08 g of 2.2.2 trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-1-ss-oxide-p-toluenesulfonate and a mixed anhydride made from phenylglyoxylic acid and ethyl carbonate.
Example 2-14
212 mg of sodium carbonate were dissolved in 4 ml of water in a suspension of 428 mg of 2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylic acid. To this solution, 440 mg of N ethoxycarbonylphthalimide was added all at once and then stirred at room temperature for 2 hours. The resulting mixture was washed with methylene chloride.
20 ml of methylene chloride was added to the mixture, and then the solution was acidified with 16 ml of 0.25N hydrochloric acid and extracted. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was removed under reduced pressure to obtain an amorphous product. The product was dissolved in 80 ml of methanol. An aqueous solution of 220 mg of N, N-dibenzylethylenediamine acetate in 4 ml of water was added to the solution, and 280 mg of colorless crystals of the N, N-dibenzylethylenediamine salt of 2-methyl-2,3-methylene.6-phthalimidopenam-3- were obtained. carboxylic acid, mp 181-1820 C (dec.).
Example 2-15
1.4 g of triethylamine became a suspension of 3.48 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-1-, B-oxide-p-toluenesulfonate added in 40 ml of dried methylene chloride with cooling to -100 ° C. 1.4 g of phenylthiocarbonyl chloride was added dropwise to the solution and the reaction mixture was stirred for 2 hours.
After the reaction, the obtained mixture was washed with 20% hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and then the residue was dissolved in a small amount of ethanol with heating. After standing at room temperature, the precipitated crystals were filtered off and 2.8 g of 2,2,2-trichloroethyl-2methyl-2,3-methylene-6- (phenylthio) -carbonylaminopenam-3 carboxylate-1-ss-oxide were obtained, F. 171.5 to 172.50 C.
Example 2-16
In a suspension of 3.2 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-1-P-oxide-p-toluenesulfonate in 30 ml of dried methylene chloride
1.3 g triethylamine dissolved under ice cooling. To the mixture, 1.4 g of 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours, and then the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction, the reaction mixture was washed with 20% hydrochloric acid, an aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried, and then the solvent was removed.
The residue was crystallized by adding a small amount of ethanol, and 2.2 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (4-acetamidobenzenesulfonamido) penam3-carboxylate-1-ss was obtained. oxide, F. 149 to 1530 C.
Example 2-17
To a solution of 2.55 g of benzyloxycarbonyl chloride in 20 ml of dried methylene chloride was added a solution of 5.3 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate. 1-SS-oxide-p-toluenesulfonate and 2.8 g of triethylamine in 20 ml of absolute methylene chloride were added dropwise with cooling to -150 ° C. and then the mixed solution was stirred at the same temperature for 3 hours. The methylene chloride layer was washed with 50 / above hydrochloric acid water, a 50 / above aqueous sodium bicarbonate solution and water, and dried. The solvent was removed under reduced pressure and the oily residue was dissolved in ether.
The insoluble portion was filtered off and the filtrate was concentrated, giving 4 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2, 3-methylene-6-benzyloxycarboxamidopenam-3-carboxylate-1-ss-oxide in the form of an oil.
IR absorption spectrum (liquid film): 3375, 1797, 1745, 1723 cm-l.
Example 2-18
To a solution of 7.95 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-1 -B-oxide-p-toluenesulfonate and 4.1 g Triethylamine in 150 ml of dried methylene chloride, a solution of 4.23 g of 3-chlorophenylacetyl chloride in 15 ml of methylene chloride was added with cooling to -150 ° C. and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. After the reaction, the obtained mixture was washed with 50% hydrochloric acid, water, a 50% aqueous sodium bicarbonate solution and water above, and then dried. After removing the solvent, the oily residue was dissolved in ether.
The solution was left to stand and 6.7 g of crystals of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methyl [2- (3-chlorophenyl) acetamido] penam-3-carboxylate-1-ss were obtained Oxide, m.p. 144 to 1470 C (dec.).
Example 2-19
6.5 g of triethylamine were suspended in a suspension of 16 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-1-SS-oxide-p-toluenesulfonate in 150 ml dried methylene chloride dissolved with cooling to -10 to -150 C. A solution of 5.9 g (1,2,5-thiadiazol-3yl) -acetyl chloride in 25 g of dried methylene chloride was added dropwise to the solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The obtained mixture was washed with 20% hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over magnesium sulfate.
After removal of the solvent, the volatile component was removed under greatly reduced pressure and 14.0 g of powdery 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-ç2- (1,2, 5-thiadiazol-3-yl) acetamido] pen-am-3-carboxylate-1-8-oxide, mp 145 to 1480 C (dec.).
Example 2-20
1.55 g was added to a mixture of 8.10 g of the toluenesulfonate of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-aminopenam-3-carboxylate-1-ss-oxide in 120 ml of methylene chloride Triethylamine was added with cooling to -10 to -15 C and the mixture was dissolved with stirring. A solution of 7.28 g of 2-sulfonphenylacetic acid with ethyl chlorocarbonate in 30 ml of methylene chloride was added to the solution with cooling to -10 to -15 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature for 3 hours. Thereafter, the mixture obtained was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water.
10 ml of ethyl acetate were added to the aqueous solution and the mixture was acidified to pH 3-4 with 10 aqueous hydrochloric acid.
After salting out with a saturated aqueous sodium chloride solution, the precipitate was filtered off, washed with cold water and then dried over phosphorus pentoxide. The ethyl acetate layer was separated from the filtrate, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried. The precipitates were combined and 7.63 g of 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-sulfonylphenylacetamido) -penam-3-carboxylate-1-s-oxide, F 235 to 240 C (dec.).
The following compounds were prepared by the same procedures as in Examples 5-1 to 5-20: (1) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenylacetamido) penam -3-carboxylate-1-ss-oxide, F. 148148.5 C.
(2) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenyl acetamido) -penam-3-carboxylate-1α-oxide, m.p. 142143 C (dec.).
(3) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenylacetamido) penam-3-carboxylate, F. 140143 C.
(4)) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (1H-tetrazol-1-yl) acetamido] penam-3-carboxylate, F. 133137 C.
(5) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-thienyl) acetamido] -penam-3-carboxylate, m.p. 144145 C.
(6) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (3-phenylureido) phenam-3-carboxylate, m.p. 153.5155 C.
(7) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [2-phenyl2- (2-chlorophenoxy) acetamido] penam-3-carboxylate, oil.
(8) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenyl2-formyloxyacetamido) penam-3-carboxylate, oil.
(9) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (1,3,4thiafdiazol-2-thio) acetamido] penam-3-carboxylate, oil.
(10) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (5 chloro-1H-benzotriazol-1-yl) acetamido] penam-3-carboxylate F. 164166 C.
(11) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (methylthioacetamido) -penam-3-carboxylate, oil.
(12) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (1-cyclopropylethoxy) carbonylaminopenam-3-carboxylate, oil.
(13) 2,2,2-Trichloroethyl-2-methyl-2,3-methlen-6- [N- (1cyclopropylethoxy) carbonylphenylglycyl] aminopenam-3-carboxylate, amorphous.
(14) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- [3- (2chlorophenyl) -5-methylisoxazole-4-carbonamido] penam-3-carboxylate, foam.
(15) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6-phenylglyoxyamidopenam-3-carboxylate, F. 132133 C.
(16) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (phenylthio) carbonylaminopenam-3-carboxylate, F. 121 C.
(17) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene- (4-acetamidobenzene-sulfonamido) penam-3-carboxylate. F. 193198 C.
(18) 2-Methyl-2,3-methylene-6- (2-phenylacetamido) penam3-carboxylic acid, m.p. 112118 C (dec.).
(19) 2-Methyl-2,3-methylene-6- [2- (1H-tetrazol-1-yl) acetamido] penam-3-carboxylic acid, m.p. 167170 C (dec.).
(20) 2-Methyl-2,3-methlene-6- [2- (2-thienyl) acetamido] penam-3-carboxylic acid, m.p. 106108 C (dec.).
(21) 2-Methyl-2,3-methylene-6- (3-phenylureido) penam-3-carboxylic acid, F. 108110 C (dec.).
(22) N, N'-dibenzolethylenediamine salt of 2-methyl-2,3-methylene-6-C2-phenyl-2- (2-chlorophenoxy) acetamido] penam-3-carboxylic acid, F. 107110 C (dec.) .
(23) 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenyl-2-formyloxyacetamido) penam-3-carboxylic acid, oil.
(24) Sodium salt of 2-methyl-2,3-methylene-6- [2- (1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) acetamido] penam-3-carboxylic acid, mp 171 to 177 C (dec. ).
(25) Sodium salt of 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-methylthioacetamido) penam-3-carboxylic acid, mp 178181 C (dec.).
(26) N, N'-Dibenzylethylenediamine salt of 2-methyl-2,3methylene-6- (1-cyclopropylethoxy) carbonylaminopenam-3-carboxylic acid, mp 148149.5 C (dec.).
(27) 2-methyl-2,3-methylene-6- [N- (1-cyclopropylethoxy) carbonylphenylglycyl] aminopenam-3-carboxylic acid, amorphous.
(28) N, N'-dibenzylethylenediamine salt of 2-methyl-2,3-methylene-6- [3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazole-4-carbonylamido] penam-3-carboxylic acid, F. 97100 C ( Dec.).
(29) Sodium salt of 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-hydroxy-2-phenylacetamido) penam-3-carboxylic acid, mp 180190 C (dec.).
(30) 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenyl-2-semicarbazonoacetamido) -penam-3-carboxylic acid, mp 198199 C (dec.).
(31) 2-methyl-2,3-methylene-6- (phenylthio) carbonylamino-penam-3-carboxylic acid, m.p. 116119 C.
(32) 2-methyl-2,3-methylene-6- (4-acetamidobenzene-sulfonamido) penam-3-carboxylic acid, F. 230 C (dec.).
(33) 2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenylglycyl) aminopanamen-3-carboxylic acid, mp 200202 C (dec.).
(34) 2,2,2-trichloroethyl-2-methyl-2,3-methylene-6- (2-phenyl-2-semicarbazonoacetamido) penam-3-carboxylate, mp 198 to 199 C (dec.).