Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivate, insbesondere solcher neuer 2,3-Niedrigalkylenpenam3-carbonsäurederivate, die eine antimikrobielle Aktivität aufweisen und als Zwischenprodukte verwendet werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung neuer antimikrobiell aktiver 2,3 Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivate anzugeben, die gegenüber einer Reihe von Mikroorganismen, insbesondere gegenüber grampositiven Mikroorganismen, wie Staphylococcus- und Bacillusarten, aktiv sind und auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiell aktiven 3 Cephem-4-carbonsäurederivaten verwendet werden können.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen 2,3-Niedrigalkylenpenam-3-carbonsäurederivaten handelt es sich um neue Verbindungen, die einen neuen und neuartigen Kern bzw. Ring in ihrer chemischen Struktur aufweisen, der auch für den Fachmann überraschend ist, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden können
EMI1.1
in welcher R2 eine Carboxygruppe oder eine in Form eines Esters, eines Säureamids, eines Säureanhydrids oder eines Salzes vorliegende Carboxygruppe, R3 eine Niedrigalkylgruppe, R4 eine Niedrigalkylengruppe und X
EMI1.2
bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
in welcher R2, R3, R4 und X die obigen Bedeutungen haben und Rt3 eine geschützte Aminogruppe bedeutet, die Amino schutzgruppe eliminiert.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel Ic können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
in welcher Ri) R2, R3, R4 und X die obigen Bedeutungen haben und Y den Rest einer Säure bedeutet, mit einer Base umsetzt.
Von den Ausgangsverbindungen der Formel II können Methyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6- (2-phenoxyacetamido)- penam-3-carboxylat und Benzyl-2-acetoxymethyl-2-methyl-6 (2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat nach dem in der US-Patentschrift 3 466 275 beschriebenen Verfahren hergestellt werden und die anderen Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Umsetzung der entsprechenden 2-Oxo3-(geschützten amino)-4-substituierten amino (oder substituierten thio)-substituierten Thio-l-azetidin-a-(l-alkylvinyl)essigsäure oder einem Derivat davon an der Carboxygruppe mit dem entsprechenden Kondensationsmittel, das in der Lage ist, einen Rest einer Säure, wie z. B. ein Hydrochlorid, einzuführen, hergestellt werden.
Unter dem hier für Ria verwendeten Ausdruck eine geschützte Aminogruppe ist eine in geeigneter Weise substituierte Aminogruppe zu verstehen, wie z. B. eine Hydrazino-, Mono(oder Di)-niedrigalkylamino-, Mono (oder Di) -niedrig- alkenylamino-, Niedrigalkylidenamino-, Ar-niedrigalkylidenamino, l-substituierte oder unsubstituierte Arylimino-l-acylthiomethylamino-, Acylamino- und Aminogruppe, die durch andere Aminoschutzgruppen als die Acylgruppen substituiert ist.
In der oben genannten, in geeigneter Weise substituierten Aminogruppe ist ein geeigneter Niedrigalkylrest in der Mono (oder Di)-niedrigalkylaminogruppe z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.; ein geeigneter Niedrigalkenylrest in der Mono (oder Di)-niedrigalkenylaminogruppe ist z. B. Alkyl, 2-Butenyl und dgl.; ein geeigneter Niedrigalkylidenrest in der Niedrigalkylidenaminogruppe ist z. B.
Äthyliden, Propyliden, Butyliden und dgl.; ein geeigneter Arniedrigalkylidenrest in der Ar-niedrigalkylidengruppe ist z. B. Benzyliden, Phenäthyliden und dgl.; ein geeigneter Acylrest in den Acylaminogruppen ist z. B. Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten, für die nachfolgend Beispiele angegeben sind.
Zu geeigneten aliphatischen Acylgruppen gehören z. B.
gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkanoylgruppen, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können, wie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, z. B. Niedrigalkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.), höheres Alkanoyl (wie Octanoyl, Lauroyl, Palmitoyl und dgl.), niederes Alkenoyl (wie Acryloyl, Crotonoyl und dgl.), niederes Alkinoyl (wie Propionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkancarbonyl (wie Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylniedrigalkanoyl (wie Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl, Cycloheptylacetyl, Cyclohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkadiencarbonyl (wie Dihydrobenzoyl und dgl.),
niederes oder höheres Cycloalkadienylniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenylacetyl, Dihydrophenylpropionyl und dgl.), und dgl.; sowie niedere oder höhere aliphatische Acylgruppen, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, wie z. B. niederes Alkoxyniedrigalkanoyl (wie Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl und dgl.), niederes Mkylthioniedrigalkanoyl (wie Methylthioacetyl, Äthylthioacetyl, Methylthiopropenyl und dgl.), niederes Alkenylthioniedrigalkanoyl (wie Allylthioacetyl, Allylthiopropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkylthio- niedrigalkanoyl (wie Qclopentylthioacetyl, Cyclohexylthiopropionyl, Cycloheptylthioacetyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkoxyniedrigalkanoyl (wie Cyclopentyloxyacetyl, Cyclohexyloxypropionyl und dgl.),
niederes oder höheres Cycloalkandienyloxyniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenoxyacetyl, Dihydrophenoxypropionyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienylthioniedrigalkanoyl (wie Dihydrophenylthioacetyl, Dihydrophenylthiopropionyl und dgl.), niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkyloxycarbonyl (wie Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cycloheptyloxycarbonyl und dgl.), niederes oder höheres Cycloalkandienyloxycarbonyl (wie Dihydrophenoxycarbonyl und dgl.), und dgl.
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen aromatischen Ring, z. B. einen Benzol-, Naphthalinring und dgl. enthalten, gehören z. B. Arylcarbamoyl (wie Phenylcarbamoyl und dgl.), Aryloyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, a-Methylnaphthoyl, Phthaloyl, Benzolsulfonyl, Tetrahydronaphthoyl, Indancarbonyl und dgl.), Ar-niedrigalkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, Tolylacetyl, Xylylacetyl, Naphthylacetyl, Tetrahydronaphthylacetyl, Indanylacetyl und dgl.) und das Kohlenstoffatom in dem Alkylrest der Arniedrigalkanoylgruppe kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe ersetzt sein, wie z.
B. in Aryloxyniedrigalkanoyl (wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, Phenoxybutyryl, Xylyloxyacetyl und dgl.), Aryloxycarbonyl (wie Phenoxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Indanyloxycarbonyl und dgl.), Ar-niedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.), Arylthioniedrigalkanoyl (wie Phenylthioacetyl, Phenylthiopropionyl und dgl.), Arylglyoxyloyl (wie Phenylglyoxyloyl und dgl.), und dgl
Zu geeigneten Acylgruppen, die einen heterocyclischen Ring enthalten, gehören z. B. heterocyclisches Carbonyl oder heterocyclisches Niedrigalkanoyl und der heterocyclische Ring in dem heterocyclischen Carbonyl oder heterocyclischen Niedrigalkanoyl kann gesättigt oder ungesättigt, monocyclisch oder polycyclisch sein und er kann mindestens ein Heteroatom, z.
B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom oder dgl., enthalten; Beispiele dafür sind ungesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom (wie Thienyl und dgl.), ungesättigte kondensierte Heterocyclen mit einem Schwefelatom (wie Benzothienyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom (wie Furyl, 2- oder 4-)-Pyranyl, 5,6-Dihydro2H-pyran-3-yl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen (wie Pyrrolyl, 2(oder 3-)H-Pyrrolyl, 2(oder 3-)Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, IH- Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.), gesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Pyrrolidinyl, Imiazolidinyl, Piperidino, Piperadinyl und dgl.),
ungesättigte kondensierte Heterocyclen mit 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, 1(oder 2-)H-Indazolyl, 1 (oder 2-)H-Benzotriazolyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8gliedrige Heteromonocyclen mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und dgl.), gesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Sydnonyl und dgl.), ungesättigte 3- bis 8-gliedrige Heteromonocyclen mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Thiazolyl, Thiadiazolyl und dgl.), ungesättigte, kondensierte Heterocyclen mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.) und ungesättigte,
kondensierte Heterocyclen mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.), und dgl.
Das Kohlenstoffatom in dem Niedrigalkylrest in der oben erwähnten heterocyclischen Niedrigalkanoylgruppe kann auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie z. B. in dem heterocyclischen Niedrigalkoxycarbonyl, hetero cyclischen Oxycarbonyl, heterocyclischen Oxyniedrig alkanoyl und heterocyclischen Thioniedrigalkanoyl.
Ausserdem können das Carbamoyl, die aliphatischen
Acylgruppen und die einen wie oben erwähnten aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Acylgruppen 1 bis
10 geeignete Substituenten, wie z. B. Niedrigalkyl (wie
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und- dgl.), Niedrigalkenyl (wie l-Propenyl, Allyl und dgl.), niederes oder höheres
Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dgl.), Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Xylyl, Tolyl, Indanyl und dgl.), Ar-niedrigalkyl (wie Benzyl, Phenäthyl und dgl.), Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Halogenphenyl (wie Chlorphenyl, Bromphenyl und dgl.), Halogenphenoxy (wie Chlorphenoxy, Bromphenoxy und dgl.),
Cyano, Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl und dgl.), Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl.), Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxy (wie Methoxycarbonylmethoxy, Äthoxycarbonyläthoxy, l-Cyclopropyläthoxycarbonylmethoxy, tert. Butoxycarbonylmethoxy und dgl.), Nitro, Sulfo, Amino, Azido, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Hydroxyamino, Mono(oder Di-)alkylamino (wie Mono (oder Di-)-methylamino, Mono (oder Di-)äthylamino, Mono (oder Di-)propylamino, Mono(oder Di-)isopropylamino und dgl., enthalten.
Wenn die oben erwähnte Acylgruppe eine funktionelle Gruppe, wie z. B. eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Carboxygruppe und dgl., aufweisen kann, kann die funktionelle Gruppe auch durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind die üblichen Schutzgruppen, wie z. B. die Acylgruppen oder andere Gruppen als die Acylgruppen, wie Trityl, 2 Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-l-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2propyliden, l-Athoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, l-N-(2-Methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, 1 -FN-(4- Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden,
3,3-Dimethyl-5-oxo-cyclohexyliden (unter diesen sind die l-Methoxycarbonyl-2-propyliden- und 2 Äthoxycarbonylcyclohexyliden-Reste repräsentative Beispiele für l-Methoxycarbonyl-l-propen-2-yl und 2-Äthoxycarbonyl l-cyclohexenyl-Reste) Mono- oder Disilyl und dgl.; geeignete Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen sind z. B. alle üblichen Schutzgruppen für Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie die Acylgruppen oder andere
Gruppen als die Acylgruppen, wie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dgl.; und geeignete Schutzgruppen für die Carboxygruppen sind z. B. alle üblichen Schutzgruppen, die zum Schützen einer Carboxygruppe verwendet werden, z. B.
Niedrigalkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Butylester, l-Cyclo- propyläthylester, tert.-Butylester und dgl.), Mono (oder Di oder Tri-)halogen-niedrigalkylester (wie Chlormethylester, 2,2,2-Trichloräthylester, 3,3-Dibrompropylester und dgl.),
Arylester (wie Phenylester, Nitrophenylester, Indanylester und dgl.), Ar-niedrigalkylester (wie Benzylester, Diphenyl methylester, Triphenylmethylester, p-Nitrobenzylester, p
Brombenzylester und dgl.), Tri-niedrigalkylsilylester (wie Tri methylsilylester, Triäthylsilylester und dgl.), und dgl.
Als Aminoschutzgruppen kann ausser den in dem vorste henden Abschnitt für die Erläuterung des Ausdruckes eine geschützte Aminogruppe genannten Acylgruppen auch die gleiche Aminoschutzgruppe verwendet werden, die als Schutzgruppe für den -Aminorest in der Acylgruppe, wie oben erwähnt, beispielhaft angegeben ist.
Besonders geeignete Beispiele für Acylgruppen sind folgende: (1) Niedrigalkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxy- carbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dgl.), (2) Niedrigalkylthioniedrigalkanoyl (wie 2-Methylthioacetyl,
2-Methylthiobutyryl, 2-Athylthioacetyl, 3-Methylthiopro pionyl und dgl.), (3) Niedrigalkenylthioniedrigalkanoyl (wie 2-Allylthioacetyl,
3-Allylthiopropionyl und dgl.), (4) Cyanoniedrigalkanoyl (wie 2-Cyanoacetyl, 3-Cyano propionyl, 4-Cyanobutyryl und dgl.), (5) Phenylniedrigalkanoyl (wie 2-Phenylacetyl, 3-Phenyl propionyl, 4-Phenylbutyryl und dgl.), (6) Phenoxyniedrigalkanoyl (wie 2-Phenoxyacetyl, 3
Phenoxypropionyl,
4-Phenoxybutyryl und dgl.), (7) Phenylcarbamoyl, (8) Phenylglyoxyloyl, (9) Phenylthiocarbonyl, (10) phenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie
Phenylglycyl, 3-Amino-3-phenylpropionyl und dgl.), (11) phenyl- und hydroxy-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie
2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3-phenylpropionyl und dgl.), (12) phenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes
Niedrigalkanoyl (wie N-Methoxycarbonylphenylglycyl, N Äthoxycarbonylphenylglycyl, N-(1-Cyclopropyläthoxy) carbonyl-phenylglycyl, N-tert.-Butoxycarbonylphenylgly cyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy) carbonylamino-3-phenyl- propionyl und dgl.), (13) phenyl- und trihalogenniedrigalkoxycarbonylamino-sub stituiertes Niedrigalkanoyl (wie N-Trichloräthoxycarbon ylphenylglycyl, 3 -Trichloräthoxycarbonylamino-3 -phenyl propionyl,
N-Tribromäthoxycarbonylphenylglycyl und dgl.), (14) phenyl- und niedrigalkanoyloxy-substituiertes Niedrig alkanoyl (wie 2-Formyloxy-2-phenylacetyl, 2-Acetoxy-2 phenylacetyl, 3-Propionyloxy-3-phenylpropionyl und dgl.), (15) phenyl- und semicarbazon-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Phenyl-2-semicarbazonacetyl, 2-Semicarbazon-3- phenylpropionyl und dgl.), (16) Halogenphenylthiocarbamoyl (wie 2-(oder 3- oder 4-)
Chlorphenylthiocarbamoyl,
2-(oder 3- oder 4-) Chlor- phenylthiocarbamoyl, 2- (oder 3- oder 4-)Bromphenylthio carbamoyl und dgl.), (17) Phthaloyl, (18) Niedrigalkanoylaminobenzolsulfonyl (wie 2- (oder 3- oder
4-)Acetamidobenzolsulfonyl, 2- (oder 3- oder 4-)Propion amidobenzolsulfonyl und dgl.), (19) phenyl- und halogenphenoxy-substituiertes Niedrig alkanoyl (wie 2-Phenyl-2-[2-(oder 3- oder 4-)chlorphen oxylacetyl, 2-Phenyl-2-[2-(oder 3- oder 4-)bromphenoxy] acetyl und dgl., (20) Halogenphenylniedrigalkanoyl (wie 2[2-(oder 3- oder 4-)
Chlorphenyl]acetyl, 2-[2-(oder 3- oder 4-)Bromphenyl] acetyl,
3-[2-(oder 3- oder 4-)Chlorphenyijpropionyl und dgl.), (21) Phenylniedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl,
Phenäthyloxycarbonyl und dgl.), (22) hydroxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl,
2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]propionyl und dgl.), (23) hydroxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-sub stituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylaminor
2-[2-(oder 3- oder 4-)hydroxyphenyllacetyl, 2-(1-Cyclo propyläthoxy)carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)- hydroxyphenyljacetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-[2 (oder 3- oder 4-)hydroxyphenyl]acetyl und dgl.), (24) phenyl- und sulfo-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2
Phenyl-2-sulfoacetyl,
3-Phenyl-3-sulfopropionyl und dgl.), (25) niedrigalkoxyphenyl- und amino-substituiertes Niedrig alkanoyl - (wie 2-Amino-2-r2-(oder 3- oder 4-3methoxy- phenyl]-acetyl, 2-Amino-3-[2-(oder 3- oder 4-)methoxy4 phenyi]acetyl und dgl.), (26) niedrigalkoxyphenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonyl amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl, 2-(1 -
Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder
4-)methoxyphenyl]-acetyl,
2-tert.-Butoxycarbonylamino
2-[2-(oder 3- oder 4-)methoxyphenyl]acetyl und dgl.), (27) niedrigalkylthiophenyl- und amino-substituiertes Nied rigalkanoyl (wie 2-Amino-2-C2-(oder 3- oder 4-)methyl- thiophenyU acetyl, 2-Amino-3-152-(oder 3- oder 4-Yäthyl- - thiophenylj-propionyl und dgl.), (28) niedrigalkylthiophenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonyl- amino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylthiophenyljacetyl, 2 (1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder
4-)methylthiophenyl]acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-
2-[2-(oder 3- oder 4-)methylthiopbenyl]acetyl, 2-tert.-But
oxycarbonylamino-3-[2-(oder 3- oder 4-)äthoxythiophenyl]- propionyl und dgl.), (29) niedrigalkylsulfinylphenyl- und amino-substituiertes
Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder 3- oder 4-) methylsulfinylphenyl]acetyl, 2-Amino-3-r2-(oder 3- oder 4-)äthylsulfinylphenyl]propionyl und dgl.), (30) niedrigalkylsulfinylphenyl- und niedrigalkoxycarbonyl amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycar- - bonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylsulfinylphenylj acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy)carbonylamino-3-[2-(oder
3- oder 4-)äthylsulfinylphenyl]propionyl, 2-tert.-Butoxy- carbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-)methylsulfinylphen- yl]acetyl und dgl.), (31) niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl- und amino,
substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-[2-(oder -3- oder 4-)methoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl, 2-Amino
3-[2-(oder 3- oder 4-)propoxycarbonylmethoxyphenyl]- propionyl, 2-Amino-2-r2-(oder 3- oder 4-)tert.-butoxy- carbonylmethoxyphenyl]acetyl und dgl.), (32) niedrigalkoxycarbonylniedrigalkoxyphenyl- und nied rigalkoxycarbonylamino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino-2-[2-(oder 3- oder 4-) methoxycarbonylmethoxyphenyl]acetyl,
2-(I-Cyclopropyl äthoxy)carbonyl-3 - [2- (0 der 3- oder 4-) äthoxycarbonyl- methoxyphenyl]propionyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamin6- 2-[2-(oder 3- oder 4-)tert.-butoxycarbonylmethoxyphenyl]- acetyl und dgl.), (33) phenyl- und thiadiazolylthioniedrigalkanoylamino-sub- stituiertes Niedrigalkanoyl (wie N- (1,3 ,4-Thiadiazol-2-yl)-- thioacetylphenylglycyl, 2-[3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio propionyl]amino-3-phenylpropionyl und dgl.), (34) phenyl- und indanyloxycarbonyl-substituiertes Niedrig- alkanoyl (wie 2-Phenyl-2-indanyloxycarbonylacetyl,
3
Phenyl-2-indanyloxycarbonylpropionyl und dgl.), (35) dihydrophenyl- und amino-substituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Amino-2-(2,5-dihydrophenyl)acetyl, 2-Amino-3 (2,5-dihydrophenyl)propionyl und dgl.), (36) dihydrophenyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substi- tuiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-.Methoxycarbonylamino
2-(2,5-dihydrophenyl)-acetyl, 2-(1-Cyclopropyläthoxy) carbonylamino-2-(2,5-dihydrophenyl) acetyl, 2-tert. tert.-*utoxycarbonylamino-3 -(2,5-dihydrophenyl)propio- nyl und dgl.), (37) 3-Halogenphenyl-5-niedrigalkylisoxazol-4-ylcarbonyl (wie 3-[2-(oder 3- oder 4-)Chlorphenyl]-5-methylisoxazol-
4-ylcarbonyl, 3-[5z-(oder 3- oder 4-)Bromphenyl]-5-äthyl isoxazol-4-ylcarbonyl und dgl.), (38) Thienylniedrigalkanoyl (wie 2-(2-Thienyl)acetyl,
3-(2
Thienyl)propionyl und dgl.), (39) thienyl- und amino-substituiertes Niedngalkanoyl (wie 2-Amino-2-(2-thienyl)acetyl, 2-Amino-3-(2-thienyl)- propionyl und dgl.), (40) thienyl- und niedrigalkoxycarbonylamino-substituiertes
Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino-2-(2 thienyl)-acetyl, 2-(1-Cyclopropyl-äthoxy) carbonylamino-
2-(2-thienyl)-acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2- (2 thienyl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(2-thienyl) propionyl und dgl.), (41) Tetrazolylniedrigalkanoyl (wie 2-(1H-Tetrazol-1-yl) - acetyl, 3-(1H-Tetrazol-l-yl)propionyl, 4-(lH-Tetrazol-l- yl)-butyryl und dgl.), (42) Thiadiazolylniedrigalkanoyl (wie 2-(1,2,5-Thiadiazol-3 yl)acetyl, 2-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)acetyl,
3-(1,2,5-Thiadi azol-3-yl)propionyl und dgl.), (43) Thiadiazolylthioniedrigalkanoyl (wie 2- (1,3 ,4-Thiadiazol-
2-ylthio)acetyl, 2-(1,2,5-Thiadiazol-3-ylthio)acetyl, 3 (1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)propionyl und dgl.), (44) Halogenbenztriazolylniedrigalkanoyl (wie 2-[4-(oder 5 oder 6- oder 7-)Chlor- 1H-benztriazol- l-yl]acetyl, 2-[4 (oder 5- oder 6- oder 7-)Brom-1H-benztriazol-1-yljacetyl,
3-[4-(oder 5- oder 6- oder 7-)Fluor-2H-benztriazol-2-yl] propionyl und dgl.), (45) Niedrigalkylthiadiazolyloxyniedrigalkanoyl (wie 2-(5
Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy)acetyl,
2-(4-Methyl-1,2,5 thiadiazol-3-yloxy)acetyl, 2-(5-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl- oxy)propionyl und dgl.), (46) dihydropyranyl- und amino-substituiertes Niedngalka- noyl (wie 2-Amino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2
Amino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3 -yl)propionyl und dgl.), (47) dihydropyranyl- und niedngalkoxycarbonylamino-sub- stituiertes Niedrigalkanoyl (wie 2-Methoxycarbonylamino
2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) acetyl, 2- (1-Cyclopropyläth- oxy)carbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl,
2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3- yl)-acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(5,6-dihydro-
2H-pyran-3-yl)propionyl und dgl.), (48) Sydnonylniedrigalkanoyl (wie 2-(Sydnon-3
-yl)acetyl,
3-(Sydnon-3-yl)propionyl und dgl.), und (49) Phenylniedrigalkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.).
Unter dem in der Acylaminogruppe mit einer geschützten Hydroxygruppe verwendeten Ausdruck eine geschützte Hydroxygruppe ist eine Hydroxygruppe zu verstehen, die durch die gleichen üblichen Schutzgruppen für Hydroxygruppen, wie sie oben erläutert sind, geschützt ist.
Zur Bedeutung von R2:
Beispiele für geeignete Ester sind Silylester, aliphatische Ester und Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten.
Beispiele für geeignete Silylester sind Triniedrigalkylsilyl- ester (z. B. Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester und dgl.), und dgl.; Beispiele für geeignete aliphatische Ester sind gesättigte oder ungesättigte, niedere oder höhere Alkylester, die verzweigt sein können oder die einen cyclischen Ring enthalten können, wie z. B. niedere oder höhere aliphatische Ester, wie Niedrigalkylester, (z. B.
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Cyclopropyläthyl-, Butyl-, tert.-Butylester und dgl.), höhere Alkylester (wie Octyl-, Nonyl-, Undecylester und dgl.), Niedrigalkenylester (wie Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenylester und dgl.), Niedrigalkinylester (wie 3-Butinyl-, 4-Pentinylester und dgl.), niedere oder höhere Cycloalkylester (wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester und dgl.) und dgl., sowie niedere oder höhere aliphatische Ester, die ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten, wie z.
B. niedere Alkoxyniedrigalkylester (wie Methoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, Methoxyäthylester und dgl.), niedere AlkylthioniedAgalkylester (wie Methylthiomethyl-, Äthylthio äthyl-, Methylthiopropylester und dgl.), Diniedrigalkylaminoester (wie Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminoester und dgl.), niedere Alkylidenaminoester (wie Äthylidenamino-, Propylidenamino-, Isopropylidenaminoester und dgl.), niedere Alkylsulfenylniedrigalkylester (wie Methylsulfenylmethyl-, Äthylsulfenylmethylester und dgl.) und dgl.;
;
Beispiele für geeignete Ester, die einen aromatischen Ring enthalten, sind Arylester (wie Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester und dgl.), Arniedrigalkylester (wie Benzyl, Phenäthylester und dgl.), Aryloxyniedrigalkylester (wie Phenoxymethyl-, Phenoxy äthyl-, Phenoxypropylester und dgl.), Arylthioniedrigalkylester (wie Phenylthiomethyl-, Phenylthioäthyl-, Phenylthiopropylester und dgl.), Arylsulfenylniedrigalkylester (wie Phenylsulfenylmethyl-, Phenylsulfenyläthylester und dgl.), Aryloylniedrigalkylester (wie Benzoylmethyl-, Toluoyläthylester und dgl.), Aryloylaminoester (wie Phthalimidoester und dgl.) und dgl.;
;
Beispiele für geeignete Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind heterocyclische Ester, heterocyclische Niedrigalkylester und dgl., wobei zu geeigneten heterocyclischen Estern gehören z. B. gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Ester, die 1 bis 4 Heteroatome, wie z. B.
Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome enthalten (wie Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester und dgl.) und dgl., und Beispiele für geeignete heterocyclische Niedrigalkylester sind gesättigte oder unge gesättigte, kondensierte oder nicht-kondensierte, 3- bis 8-glied ringe heterocyclische Ester, die 1 bis 4 Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome, enthalten (wie Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon- 1-yl-, Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester und dgl.) die durch Niedrigalkyl, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl und dgl., substituiert sind, und dgl.
Die oben erwähnten Silylester, aliphatischen Ester und einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester können 1 bis 10 geeignete Substituenten enthalten, wie z. B. Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und dgl.), Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dgl.), Niedrigalkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio und dgl.), Niedrigalkylsulfinyl (wie Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl und dgl.), Niedrigalkansulfonyl (wie Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl.), Phenylazo, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl), Cyano, Nitro und dgl.;
; Beispiele für solche Ester sind Mono(oder Di- oder Tri)halogenniedrigalkylester (wie Chlormethyl-, Bromäthyl-, Dichlormethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthylester und dgl.), Cyanoniedrigalkylester (wie Cyanomethyl-, Cyano äthylester und dgl.), Mono(oder Di- oder Tri- oder Tetraoder Penta-)halogenphenylester (wie 4-Chlorphenyl-, 3,5-Dibromphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylester und dgl.), Niedrigalkansulfonylphenylester (wie 4-Methansulfonylphenyl-, 2-Äthansulfonylphenylester und dgl.), 2- (oder 3- oder 4-)Phenylazophenylester, Mono (oder Di- oder Tri-)nitrophenylester (wie 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 3 ,4,5-Trinitrophenylester und dgl.), Mono(oder Di- oder Tri- oder Tetra- oder Penta-)halogenphenylniedrigalkylester (wie 2-Chlorbenzyl-, 2,4-Dibrombenzyl-,
3,4,5-Trichlorbenzyl-, Pentachlorbenzylester und dgl.), Mono (oder Di- oder Tri-)nitrophenylniedrigalkyl- ester (wie 2-Nitrobenzyl-, 2,4-Dinitrobenzyl-, 3,4,5-Trinitrobenzylester und dgl.), Mono (oder Di- oder Tri-)niedrigalkoxyphenylniedrigalkylester (wie 2-Methoxybenzyl-, 3,4 Dimethoxybenzyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzylester und dgl.), Hydroxy- und Diniedrigalkylphenylniedrigalkylester (wie 3,5 Dimethyl-4-hydroxybenzyl-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylester und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete Säureamide sind N-Niedrigalkylsäureamide (wie N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid und dgl.), N,N-Diniedngalkylsäureamide (wie N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Methyl-N-äthylsäureamid und dgl.), N-Phenylsäureamid oder ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-Niedrigalkylimidazol (wie 4-Methylimidazol, 4-Äthylimidazol und dgl.) und dgl.
Beispiele für geeignete Säureanhydride sind ein Säureanhydrid mit einem Diniedrigalkylphosphat (wie Dimethylphosphat, Diäthylphosphat und dgl.), Dibenzylphosphat, Phosphorsäurehalogenide (wie Phosphorsäurechlorid, Phosphorsäurebromid und dgl.), Diniedrigalkylphosphit (wie Dimethylphosphit, Diäthylphosphit und dgl.), Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Niedngalkylcarbonat (wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat und dgl.), Stickstoffwasserstoffsäure, Halogenwasserstoffsäure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure, Crotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure und dgl.), einer gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Halogencarbonsäure (wie Chloressigsäure,
3-Chlor-2-pentensäure, 3-Brom-2-butensäure und dgl.), einer substituierten niederen aliphatischen Carbonsäure (wie Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Furanessigsäure, Thiophenessigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.), oder ein symmetrisches Säureanhydrid und dgl.
Beispiele für geeignete Säuresalze sind Säuresalze mit einem Metall (wie Natrium, Kalium, Magnesium und dgl.) oder einem organischen Amin (wie Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Anilin, Pyridin, Picolin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin und dgl.) und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck Niedrigalkyl , der für R3 steht, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl und dgl.; der hier verwendete Ausdruck Niedrigalkylen , der für R4 steht, bedeutet beispielsweise einen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Propylen und dgl.; der hier verwendete Ausdruck ein Rest einer Säure , für den Y steht, bedeutet eine Gruppe, die man erhält, wenn man bei einer Säure ein Wasserstoffatom weglässt, wie z. B.
Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor und dgl.), Acyloxy (wie Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy und dgl.) und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck niedrig oder nieder steht für eine Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der hier verwendete Ausdruck höher steht für eine Kette mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein kann oder einen cyclischen Ring enthalten kann.
Beispiele von Basen, welche bei der Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel Ic aus den Verbindungen der Formel II verwendet werden können, sind anorganische Basen, wie Alkalimetalle (z. B. Lithium, Natrium, Kalium und dgl.) und Erdalkalimetalle (z. B. Magnesium, Calcium und dgl.) und die entsprechenden Hydride, niederen Alkylate (z. B.
Methylate, Äthylate, Propylate, Butylate, tert.-Butylate und dgl.), Hydroxyde, Carbonate, Bicarbonate, Amide, Methylphenylamide, Diisopropylamide und die Metallsalze von Butyl, Phenyl oder Triphenylmethyl und dgl.; organische Basen, wie z. B. primäre Amine (wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, tert.-Butylamin und dgl.), sekundäre Amine (wie Dimethylamin, Diäthylamin, Diisopropylamin und dgl.) und tertiäre Amine (wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Triisopropylamin, Tributylamin, Dimethylbenzylamin, Triphenäthylamin, Pyrrolidin, Picolin, a Picolin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N'-Dimethylpiperazin, 1,5-Diazabicyclot4.3.0]non-5-en, 1,4-Diaza bicyclo[2.2.2]octan, 1,8-DiazabicycloE5.4.0]undecen-7 und dgl.;
quaternäre Ammoniumhydroxydverbindungen und dgl.
Das Verfahren wird in der Regel unter Verwendung etwa äquimolarer Mengen der Base und der Ausgangsverbindung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Wenn die verwendete Base flüssig ist, kann sie auch als Lösungmittel verwendet werden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden und sie wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind solche, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphoramid, Tetramethylharnstoff, Tetrahydrofuran, Methylenchloriddioxan, Glyme, Diglyme, Acetonitril, Aceton, Phosphatpuffer und dgl.
Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und die Reaktion kann unter milden Bedingungen, beispielsweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.
Unter Umständen wird während der Umsetzung oder Nachbehandlung die Carboxygruppe in eine geschützte Carboxygruppe und die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in eine freie Carboxygruppe umgewandelt.
Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann das erhaltene Ausgangsprodukt der Formel Ic mit oder ohne Isolierung und/oder Reinigung verwendet werden.
Die Eliminierungsreaktion wird auf übliche Weise, beispielsweise durch Hydrolyse unter Verwendung einer Säure, durch Behandlung mit Hydrazin, Reduktion und dgl., durchgeführt. Diese Verfahren können je nach Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, so kann sie auch durch Behandlung mit einem Iminohalogenierungsmittel und danach mit einem Iminoverätherungsmittel, und, falls erforderlich, durch anschliessende Hydrolyse eliminiert werden.
Das Eliminierungsverfahren unter Verwendung einer Säure ist eines der am häufigsten angewendeten Verfahren zum Eliminieren der Schutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, der substituierten Benzyloxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, der substituierten Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Adamantyl-oxycarbonyl-, Trityl-, der substituierten Phenylthio-, der substituierten Aralkyliden-, der substituierten Alkyliden-, der substituierten Cycloalkyliden-Gruppen und dgl. Beispiele für geeignete Säuren sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl. und die am meisten geeignete Säure ist eine Säure, die unter vermindertem Druck leicht abdestilliert werden kann, wie z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dgl. Die für die Umsetzung geeignete Säure kann je nach der zu eliminierenden Schutzgruppe und in Abhängigkeit von anderen Faktoren ausgewählt werden.
Wenn die Eliminierungsreaktion unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, wird sie in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines hydrophilen organischen Lösungsmittels, in Gegenwart von Wasser oder in Gegenwart einer Lösungsmittelmischung davon durch geführt. Die Eliminierungsreaktion mit Hydrazin wird übli cherweise zum Eliminieren beispielsweise einer Phthaloyl gruppe angewendet. Die Reduktion wird im allgemeinen zum
Eliminieren beispielsweise einer Tricbloräthoxycarbonyl-, - Benzyloxycarbonyl-, substituierten Benzyloxycarbonyl-, 2 Pyridylmethoxycarbonylgruppe und dgl. angewendet.
Die Re duktion, die für die Eliminierungsreaktion anwendbar ist, kann beispielsweise umfassen die Reduktion mit einem Metall (wie Zinn, Zink, Eisen und dgl.) oder mit einer Kombina tion aus einer Metallverbindung (wie ChromaI)chlorid,
Chrom(II)acetat und dgl.) und einer organischen oder an organischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwas serstoffsäure und dgl.) und die Reduktion in Gegenwart eines
Metallkatalysators für die katalytische Reduktion. Beispie le für für die katalytische Reduktion verwendbare Metall katalysatoren sind Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladiumkoh lenstoff (Palladiummoor) und andere übliche Katalysatoren.
Die Trifluoracetyl-Schutzgruppe kann in der Regel durch
Behandeln mit Wasser in Gegenwart oder in Abwesenheit ei ner Base eliminiert werden und halogensubstituierte Alkoxy carbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonyl-Gruppen werden in der
Regel durch Behandeln mit einem Schwermetall, wie Kupfer,
Zink und dgl., eliminiert. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, kann die Acylgruppe durch Um setzung mit einem Iminohalogenierungsmittel und anschlies send mit einem Iminoverätherungsmittel und, falls erforder lich, nachfolgende Hydrolyse, eliminiert werden. Beispiele für geeignete Iminohalogenierungsmittel sind Phosphortrichlo rid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphor pentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dgl.
Die Reaktionstemperatur bei der Iminohalogenierung ist in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei
Umgebungstemperatur oder unter Kühlung in ausreichendem
Masse ab. Beispiele für geeignete Iminoverätherungsmittel, mit denen das Reaktionsprodukt der Iminohalogenierungs reaktion umgesetzt wird, sind ein Alkohol, wie z. B. ein
Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol,
Butanol, tert.-Butanol und dgl.) oder das entsprechende
Alkanol mit einem oder mehreren Alkoxysubstituenten (z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy substituenten und dgl.) in dem Alkylrest, und ein Metall alkylat, wie z. B. ein Alkalimetallalkylat (wie Natriumalkylat,
Kaliumalkylat und dgl.) oder ein Erdalkalimetallalkylat (wie
Calciumalkylat, Bariumalkylat und dgl.), das jeweils von die sem Alkohol abgeleitet ist.
Die Reaktionstemperatur bei der
Iminoverätherung ist ebenfalls in keiner Weise beschränkt und die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur oder unter
Kühlung in ausreichendem Masse ab. Das dabei erhaltene
Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls hydrolysiert. Die
Hydrolyse läuft in ausreichendem Masse ab, wenn man die
Reaktionsmischung in Wasser oder eine Mischung aus Was ser und einem hydrophilen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dgl., giesst. Bei dieser Hydrolyse kann das Was ser eine Base, wie z. B. ein Alkalimetallbicarbonat, ein Tri alkylamin und dgl., oder eine Säure, wie z. B. verdünnte
Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dgl., enthalten. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um eine Acylgruppe handelt, kann die Acylgruppe, wie oben erwähnt, durch Hydrolyse oder nach einem anderen üblichen Hydrolyseverfahren eli miniert werden.
Die Reaktionstemperatur ist in keiner Weise beschränkt und sie kann entsprechend der Aminoschutzgruppe und dem oben erwähnten Eliminierungsverfahren ausgewählt werden und die Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, durchgeführt.
U. U. wird während der Reaktion oder Nachbehandlung die geschützte Carboxygruppe in eine andere geschützte Carboxygruppe oder in eine freie Carboxygruppe umgewandelt. Wenn die Verbindung der Formel Ic ferner noch eine oder mehrere geschützte Carboxygruppen, geschützte Hydroxygruppen und/oder geschützte Mercaptogruppen in der Acylaminogruppe in der 6-Stellung an dem Penam-Ring aufweist, so können diese Gruppen während der Reaktion in die entsprechenden freien Gruppen umgewandelt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Id können nach einem üblichen Verfahren in ihr gewünschtes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel Id weisen antimikrobielle Aktivitäten gegenüber verschiedene pathogene Mikroorganismen auf und können mit Erfolg zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch diese Mikroorganismen bei Mensch und Tier hervorgerufen werden.
Methode zur Bestimmung der antimikrobiellen
Aktivität in vitro:
Die antimikrobielle Aktivität in vitro wurde nach der nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsmethode bestimmt.
Mittels einer Öse wurde eine Übernachtkultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Soja-Brühe (106 lebensfähige Zellen pro ml) auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Antibiotika enthielt, aufgestrichen und die minimale Inhibierungskonzentration (MIC), ausgedrückt durch Ecg/ml wurde nach 20stündiger Inkubation bei 370 C bestimmt.
Die Verbindungen der Formel Id eignen sich auch als Schlüsselzwischenprodukte für die Herstellung von antimikrobiellen Verbindungen, wie z. B. 2-Niedrigalkyl-7-acylamino- 3 -cephem-4-carbonsäurederivaten.
Die Verbindungen der Formel Id können für die Verabreichung auf jede geeignete Weise analog zu anderen antibiotischen Substanzen formuliert werden.
Es kann eine die Verbindungen der Formel Id enthaltende Zubereitung in Form von pharmazeutischen Präparaten beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form verwendet werden, welche die aktive Verbindung der Formel Id in Mischung mit einem pharmazeutischen oder anorganischen Träger oder Verdünnungsmittel, der für die äussere oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthält. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit den üblichen Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, wässrigen Emulsionen und anderen geeigneten Verabreichungsformen gemischt werden.
Beispiele für verwendbare Träger sind Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die für die Verwendung zur Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form geeignet sind, und ausserdem können Hilfs-, Stabilisierungs-, Eindickungs- und Färbemittel in den Zubereitungen enthalten sein. Die Zubereitungen können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der aktive Bestandteil in den gewünschten Präparaten ständig aktiv gehalten wird.
Die aktive Verbindung der Formel Id ist in den Zubereitungen in einer Menge enthalten, die ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt auf den bakteriell infizierten Prozess oder Zustand zu erzielen. Obgleich die Dosie rung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung variiert und vom Alter und dem Zustand jedes einzelnen behandelten Patienten abhängt, wird im allgemeinen eine tägliche Dosis von etwa 0,5 bis 5, vorzugsweise von 1 bis 2 g des aktiven Bestandteils pro Tag verabreicht für die Behandlung von Erkrankungen, gegen welche die Verbindungen deI Formel Id wirksam sind.
I. Herstellung der Ausgangsprodukte
Beispiel 1-1
Zu einer Lösung von 5,61 g 2,2,2-Tnchloräthyl-2-brom- methyl-2-methyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat- 1-ss-oxyd in 50 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 1,67 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 in 5 ml Dimethylformamid bei -45 bis -50 C zugegeben. Nach 3 stündigem Rühren der Mischung bei -50 C wurde das Kühlbad weggenommen und die Mischung wurde gerührt, bis die Innentemperatur auf 0 bis 7100 C anstieg. Die dabei erhaltene Mischung wurde in eine eisgekühlte Lösung von Äthylacetat und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen, die Äthyl- acetatschicht wurde abgetrennt und die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Die Acetylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel entfernt und dann wurde der Rückstand mit Ather gewaschen unter Bildung von 3,64 g farblosen Kristallen von 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat-1-ssoxyd, F. 148 bis 148,50 C.
Analyse für Ci8Ht7NOsSCl3 ber.: C 45,06 H 3,57 N 5,84 Cl 22,17 S 6,68 gef.: 44,82 3,50 5,72 22,11 7,04
Die bei der Durchführung des Beispiels 1-1 unter verschiedenen Bedingungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I Versuch Base Lösungsmittel Reaktions- Reaktions- Ausbeute
Nr. temperatur zeit (Std.) (0/o)
1 K2CO3 Dimethylformamid Raumtemperatur 14 38
2 K2CO3 Hexymethylphosphoramid Raumtemperatur 48 28
3 K2CO3 Aceton Raumtemperatur 40 30
4 Triäthylamin Aceton Raumtemperatur 72 26
5 Triäthylamin Dimethylsulfoxyd Raumtemperatur 19 37
6 Triäffiylamin-LnCOs Dimethylformamid Raumtemperatur 20 -42
7 tert.-Butylamin Dimethylsulfoxyd Raumtemperatur 2 31
8 N-Äthylpiperidin Dimethylformamid Raumtemperatur 40 43
9 N-Äthylpiperidin Dimethylsulfoxyd 50 bis 550 C 3 47
10 Kalium-tert-butoxyd Dimethylsulfoxyd Raumtemperatur 2 33
11 1,8-Diazabicyclo [5.4.0]-undecen-7 Dimethylformamid - 100 C 1 58
Beispiel 1-2
0,08 g Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 0,56 g
2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenyl acetamido)penam-3-carboxylat-1-α-oxyd in 5 ml getrocknetem Dimethylformamid zugegeben und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die gemischte Lösung wurde in Eiswasser gegossen, mit Phosphorsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt.
Das gereinigte Produkt wurde in Äther kristallisiert und man erhielt 130 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3- methyIen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat-1-lz- oxyd in Form von farblosen Nadeln, F. 142 bis 1430 C.
Analyse für C18H17N2O5SCl3 ber.: C 45,06 H 3,57 N 5,83 S6,68 Cl 22,17 gef.: 44,92 3,42 5,81 6,35 22,03
Beispiel 1-3
Zu einer Suspension von 14,4 g 2,2,2-Trichloräthyl-2brommethyl-2-methyl-6-aminopenam-3-carboxylat-1-ssoxyd-hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 9,13 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 @ in 5 ml Dimethylformamid unter Kühlen auf -50 bis -55 C über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft und dann 3 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die erhaltene Mischung in eine Lösung von 500 ml Äthylacetat und 300 ml Eiswasser gegossen, die Äthylacetatschicht wurde ab- getrennt und zweimal mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml Äthylacetat gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 5,7 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 50 ml Äthylacetat zugegeben und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert und man erhielt 13,0 g 2,2,2-Trichlor äthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-arninopenam-3-carboxylat-1- ss-oxyd-toluolsulfonat, F. 176 bis 1790 C.
Analyse für C17H19N2O7SCl3 ber.: C 38,24 H 3,59 N 5,25 S 12,01 gef.: 38,11 3,51 5,25 11,80
Beispiel 1-4
Zu einer Lösung von 1,08 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl2-brommethyl-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat in 10 ml Dimethylformamid wurden unter Kühlen auf -50 bis 600 C 360 mg 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7: zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Innentemperatur der Reaktionsmischung erhöhte sich auf - 100 C. Die Mischung wurde in eine Lösung von Äthylacetat und verdünnter Phosphorsäure gegossen und dann extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Phosphorsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt und man erhielt 360 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl acetamido)penam-3-carboxylat, F. 140 bis 1430 C.
Beispiel 1-5
Zu einer Lösung von 0,57 g 2,2,2-Trichloräthyl-2 brommethyl-2-methyl-6-E2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido]- penam-3-carboxylat- 1-ss-oxyd in 6 ml Dimethylformamid wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten eine Lösung von 0,167 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 in 2 ml Dimethylformamid unter Rühren und Kühlen auf -45 bis - 50 C zugetropft und die Reaktionstemperatur wurde über einen Zeitraum von 1,5 Stunden allmählich auf - 150 C erhöht.
Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 15 ml Äthylacetat und 15 ml gekühltem Wasser und 1 ml 100/oiger Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 10 ml 3%iger Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Lösung mit Aktivkohle behandelt und das bei der Abdestillation des Lösungsmittels erhaltene harzartige Material wurde in einer Mischung von Äther und n Hexan pulverisiert unter Bildung von 0,31 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 3350, 1790, 1747,
1680 cm-l.
Beispiel 1-6
Zu einer Lösung von 0,53 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-methylthioacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 5 ml Dimethylformamid wurde über einen Zeitraum von 3 Minuten eine Lösung von 0,17 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 in 2 ml Dimethylformamid unter Rühren und Kühlen auf - 50 Celsius zugetropft und die Reaktionstemperatur wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden allmählich auf - 100 C erhöht. Zu der Reaktionsmischung wurde auf einmal eine Mischung aus 30 ml Athylacetat, 30 ml gekühltem Wasser und 1 ml 100/oiger Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Lösung wurde ausreichend gerührt, mit Aktivkohle behandelt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt.
Die Äthylacetat schicht wurde zweimal mit 20 ml 3%iger Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wurde mit einer Mischung von Äther und n-Hexan gewaschen und man erhielt 0,33 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3- methylen-6- (2-methylthioacetamido)penam-3-carboxylat- 1-ssoxyd, F. 169 bis 1700 C.
Beispiel 1-7
Zu einer Lösung von 5,58 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-brommethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carboxylat 1-fl-oxyd in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten und unter Rühren und Kühlen auf -45 bis - 500 C 1,78 g 1,8-Diazabicyclo C5.4.0)undecen-7 zugetropft und die Mischung wurde 3,7 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 100 ml Äthylacetat und 100 ml Eiswasser gegossen, die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, danach wurde die wässrige Schicht zweimal mit Äthylacetat weiter extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde die Lösung mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das dabei erhaltene ölige Material wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt und man erhielt 3,0 g 2,2,2-Trichloräthyl-2 methyl-2,3 -methylen-6-(2-phenoxyacetamido)penam-3-carb- oxylat-1-ss-oxyd.
IR-Absorptionsspektrum (Chloroform): 3350, 1800, 1750, 1687 cm-t.
Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1-1 bis 1-7 wurden die folgenden Verbindungen erhalten: (1) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-t2-(lH- tetrazol-1-yl)acetamido]penam-3-carboxylat (F. 133 bis 1370 C.), (2) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-thienyl) acetamidopenam-3-carboxylat (F. 144-1450 C), (3) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(3-phenyl ureido)-penam-3-carboxylat (F.
153,5-155 C), (4) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-phenyl-2- (2-chlorphenoxy)acetamido]penam-3-carboxylat, Öl, (5) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2 formyloxyacetamido)penam-3 -carboxylat, Öl, (6) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4 thiadiazol-2-ylthio)acetamido]penam-3-carboxylat, Öl, (7) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(5-chlor lH-benztriazol-l-yl)acetamidol,penam-3-carboxylat (F. 164-1660 C), (8) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3 -methylen-6- (2-methyl- thioacetamido)penam-3-carboxylat,
Öl, (9) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(1-cyclo- propyläthoxy) carbonylaminopenam-3 -carboxylat, Öl, (10) 2,2,2-TAchloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-LN-(l-eyclo- propyläthoxyl carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carb- oxylat, amorph, (11) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3-(2-chlor phenyl) -5-methylisoxazol-4-carbonamido]penam-3 -carbo- xylat, Schaum, (12) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-phenyl- glyoxylamidopenam-3-carboxylat (F. 132-1330 C), (13) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(phenyl- thio)-carbonylaminopenam-3-carboxylat, F.
1210 C, (14) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(4-acet amidobenzolsulfonamido)penam-3-carboxylat (F. 193 bis 1980 C), (15) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3- carbonsäure [F. 112-1180 C (Zers.)J, (16) 2-Methyl-2,3-methylen-6- [2- (1H-tetrazol-1-yl)-acet amido]-penam-3-carbonsäure [F. 167-1700 C (Zers.)J, (17) 2-Methyl-2,3-methylen-6-[2-(2-thienyl)acetamido]penam-
3-carbonsäure [F. 106-1080 C (Zers.)], (18) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(3-phenylureido)penam-3-car bonsäure [F. 108-1100 C (Zers.)], (19) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 methylen-6-[2-phenyl-2-(2-chlor-phenoxy)acetamidoapen- am-3-carbonsäure [F. <RTI
ID=8.46> 107-1100 C (Zers.)], (20) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-formylaxyacet- amido)penam-3-carbonsäure, öl, (21) Natriumsalz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4-thia- diazol-2-ylthio)acetamido]penam-3-carbonsäure, F. 171 bis 1770 C), (22) Natriumsalz der 2-Methyl-2,3 -methylen-6-(2-methyl- thioacetamido)-penam-3-carbonsäure [F. 178-1810 C (Zers.)], (23) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 methylen-6- (1-cyclopropyläthoxy) carbonylaminopenam
3-carbonsäure [F.
148-149,5 C (Zers.)], (24) 2-Methyl-2,3-methylen-6-[N-(1-cyclopropyläthoxy)car bonylphenylglycyl]aminopenam-3-carbonsäure, amorph, (25) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3 methylen-6-[3-(2-chlorphenyl)-5-methylisooxazol-4-car bonamido]penam-3-carbonsäure [F. 97-1000 C (Zers.)J, (26) Natriumsalz der 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-hydroxy-2 phenylacetamido)penam-3-carbonsäure [F. 180-1900 C (Zers.)J, (27) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2-carbamoylhydrazo noacetamido)penam-3-carbonsäure [F. 198-1990 C (Zers.)J, (28) 2-Methyl-2,3-methylen-6-r1-(4-chlorphenyl)imino-1- acetylthiomethyl]aminopenam-3-carbonsäure [F.
147 bis
1500 C (Zers.)], (29) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio) carbonylamino- penam-3-carbonsäure [F. 116-1190 C (Zers.)], (30) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(4-acetamidobenzolsulfon amido)penam-3-carbonsäure [F. 2300 C (Zers.)J, (31) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(lH- tetrazol-1-yl)acetamido)penam-3 -carboxylat- 1-ss-oxyd [F. 189-1920 C (Zers.)J, (32) 2,2,2-TAchloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-r2-(2- thienyl)-acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 118,5 bis 1220 C (Zers.)J, (33) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-(3-phenyl ureido)-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F.
167,5 bis 169,50 C), (34) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6- [2-phenyl- (2-chlorphenoxy)acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss- oxyd, Öl, (35) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl
2-formyloxyacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 151,5-153,5 C), (36) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4 thiadiazol-2-ylthio)acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss oxyd, Öl.
(37) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(5-chlor
1H-benztriazol-1-yl)-acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss oxyd [F. 145-1490 C (Zers.)J, (38) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-methyl thioacetamido)-penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 1770 C).
(39) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-03-(4-chlor- phenyl)-thioureido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 180 bis 1900 C (Zers.)J, (40) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(1-cyclo propyläthoxy)-carbonylaminopenam-3-carboxylat-1-ss oxyd, Öl, (41) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[N-(1-cyclo propyläthoxy)carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carb oxylat-1-B-oxyd, Schaum, (42) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3-(2-chlor- phenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonamido]penam-3-carb oxylat-1-ss-oxyd, amorph, (43) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-phenyl- glyoxylamidopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F.
175 bis
1760 C (Zers.)J, (44) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Salz der 2-Methyl-2,3- methylen-6-phthalimidopenam-3-carbonsäure [F. 181 bis
1820 C (Zers.)J, (45) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(phenylthio)- carbonylaminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 171,5 bis 172,50 C).
(46) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(4-acet amidobenzolsulfonamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 149-1530 C), (47) 2-Methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3-carbonsaure [F.2000 C (Zers.)l, (48) 2-Methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylglycyl)amino-penam-
3-carbonsäure [F. 200-2020 C (Zers.)J, (49) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-
2-carbamoylhydrazonoacetamido)penam-3-carboxylat [F.
200-201 C (Zers.)], (50) 2,2,2-TAchloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[1-(4-chlor- phenyl)imino-1-acetylthiomethyl]aminopenam-3-carboxy- lat, amorph, (51) Methyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenoxyacet amido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 153-1540 C (Zers.)].
II. Beispiele des Verfahrens
Beispiel 2-1
Eine Lösung von 840 mg 2-Methyl-2,3-methylen-6-(1 cyclopropyläthoxy)carbonylaminopenam-3-carbonsäure in 5 ml Ameisensäure wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wur de mit Äther gewaschen, durch Zugabe von Wasser enthaltendem Acetonitril kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 380 mg 2-Methyl2,3-methylen-6-aminopenam-3-carbonsäure, F. 2000 C (Zers.), erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1788, 1608 cm-l.
Beispiel 2-2
Zu einer Lösung von 0,46 g 2,2,2-Trichloräthyl-2methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat in 10 ml getrocknetem Benzol wurden nacheinander
0,12 g Pyridin und 0,30 g Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde unter Kühlen auf - 100 C
1 ml wasserfreies Methanol zugegeben und die Lösung wurde 2 Stunden lang gerührt. Zu der Lösung wurden bei
100 C 5 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde weitere
10 Minuten lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die wässrige Schicht von der Reaktionsmischung abgetrennt, durch eine wässrige Natriumbicarbonatlösung auf pH
8 bis 9 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmit tel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rück stand wurde mit einer geringen Menge Petroläther gewaschen und in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst. Eine Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Äthylacetat wurde zu der Lösung zugegeben und die Niederschläge wurden durch
Filtrieren gesammelt und anschliessend getrocknet und man erhielt 25 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methyle aminopenam-3-carboxylat-p-toluolsulfonat, F. 179 bis 1800 C (Zers.).
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1800, 1755 cm-
Beispiel 2-3
Zu einer Lösung von 960 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2methyl-2,3-methylen-6-(2-phenylacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd in 10 ml getrocknetem Dichlormethan wur den nacheinander unter Kühlen bei - 400 C 370 mg Di -methylanilin und 620 mg Phosphorpentachlorid zugegeben.
Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei30 bis40 C gerührt und weitere 30 Minuten lang bei10 bis20 C gerührt. Die Lösung wurde auf30 bis40 C abgekühlt und zu der Lösung wurden 0,7 ml wasserfreies Methanol zugetropft und dann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei -20 bis30 C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 0,7 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Zu der Mischung wurden 5 bis 6 ml Wasser zugegeben und die wässirge Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit itthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wurde mit einer geringen Menge Petroläther gewaschen und in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst. Dann wurde eine Lösung von 120 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 5 ml Äthylacetat zu der Lösung zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Aceton fraktioniert kristallisiert, wobei man 60 mg 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- 2,3-methylen-6-aminopenam-3-carboxylat-1-ss-oxyd-p-toluolsulfonat, F. 176 bis 179 C (Zers.), erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1800, 1745 cm-l.
Beispiel 2-4
Zu einer Lösung von 0,8 g 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl- 2,3-methylen-6-(2-benzyloxycarboxamido)-penam-3-carboxylat in 70 ml Tetrahydrofuran wurden 1,5 g 10 % Palladium auf Kohle zugegeben und die Ausgangsverbindung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, danach wurde der Rückstand in 2 ml Äthylacetat gelöst.
Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Äthylacetat zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet und man erhielt 0,43 g 2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3carbonylat-p-tuluolsulfonat, F. 179 bis 180 C (Zers.).
Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 4-2 bis 1 4, in denen die folgenden Verbindungen als Ausgangsverbindungen verwendet wurden, wurde 2,2,2-TAchloräthyl-2- methyl-2,3-methylen-6-aminopenam-3-carboxylat-p-toluolsulfonat CF. 179 bis 180 C (Zers.)]. erhalten.
a) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[1H-tetra zol-1-yl)acetamido]penam-3-carboxylat (F. 133137 C), b) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methyle 2-(2-thienyl)- acetamido]penam-3-carboxylat (F. 144145 C), c) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6[2-phenyl-2 (2-chlorphenoxy)acetamido]penam-3-carboxylat (Öl), d) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methyle (2-phenyl-2- formyloxyacetamido)penam-3-carboxylat (ö , c) 2,2,2-Trichoräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4-thia diazol-2-ylthio)acetamido]penam-3-carboxylat (Öl), f) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(5-chlor
1H-benziltriazol-1-yl)-acetamido]penam-3-carboxylat (F.
164166 C), g) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-methylthio acetamido)penam-3-carboxylat (Öl), h) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[N-(1-cyclo propyläthoxy)carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carb oxylat (amorph), i) 2,2,2-Tricloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3-(2-chlor phenyl)-5-methyliisoxazol-4-carboxamido]penam-3-carb oxylat (Schaum), j) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2 semicarbonoacetamido)penam-3-carboxylat [F. 200 bis 201 C (Zers.)].
2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-aminopenam3-carboxylat-1ss-oxid-p-toluolsulfonat (F. 176179 C, Zers.) wurde auf ähnlicher Arbeitsweise wie in Beispielen 2 bis 4 erhalten, wobei folgende Verbindungen als Ausgangsprodukte verwendet wurden.
k) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1H-tetra zol-1-yl)acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 189 bis 192 C (Zers.)l, l) 2,2,2-Trichlorthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(2-thienyl) acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F. 118,5 bis
122 C (Zers.)], m) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-phenyl-2 (2-chlorophenoxy)acetamido]-phenam-3-carboxylat-1-ss oxyd (Öl), n) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-phenyl-2 formyloxyacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd [F.
151,5-153,5 C (Zers.)], o) 2,2,2-Trichloräthyll-2-methyl-2,3-methylen-6-[2-(1,3,4 thiadiazol-2-thio)acetamido-3-carboxylat-1-ss oxyd (Öl), p) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methyle [2-(5-chlor- lH-benztriazol-l-yl)acetamido]penam-3-carboxylat-1-ss- oxyd CF. 145149 C (Zers.)], q) 2,2,2-Trichloräthly-2-methyl-2,3-methylen-6-(2-methyl thioacetamido)penam-3-carboxylat-1-ss-oxyd (F. 177 C), f) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-(1-cyclo propyläthoxy)carbonylaminopenam-3-carboxylat-1-ss oxyd (Öl), s) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methyle N-(l-cyclo- propyläthoxy)-carbonylphenylglycyl]aminopenam-3-carb oxylat-l-,8-oxyd (Schaum),
i) 2,2,2-Trichloräthyl-2-methyl-2,3-methylen-6-[3-(2-chlor phenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamido]penam-3-carb oxylat-l-ss-oxyd (amorph).