FI95470C - Menetelmä valmistaa kaavan /I/ mukaista 1-metyylikarbapeneemijohdosta - Google Patents
Menetelmä valmistaa kaavan /I/ mukaista 1-metyylikarbapeneemijohdosta Download PDFInfo
- Publication number
- FI95470C FI95470C FI914187A FI914187A FI95470C FI 95470 C FI95470 C FI 95470C FI 914187 A FI914187 A FI 914187A FI 914187 A FI914187 A FI 914187A FI 95470 C FI95470 C FI 95470C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl group
- lower alkyl
- group
- hydrogen atom
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
95470
Menetelmä valmistaa kaavan [I] mukaista 1-metyylikarba-peneemijohdosta Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa kaavan [I] mukaista 1-metyylikarbapeneemij ohdosta OR1 CH3
C*3C*T--[\sr\ UI
0 I o A3
COOR^ R
jossa R^ on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmä, R on vetyatomi tai esterijäännös, R3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä tai sen suolaa.
Tiedetään, että tienamysiinillä, yhdellä karbapeneemijohdoksista, on erinomaisia antimikrobiaalisia aktiivisuuksia useita eri patogeenisiä mikro-organismeja vastaan kuten Gram-positiivisia bakteereita ja Gram-negatiivisia bakteereita vastaan. Siihen on kiinnitetty paljon huomiota, koska sillä on korkea aktiivisuus kefem-resistenssejä bakteereita vastaan. Kuitenkin tienamysiini on helposti deaktivoitavissa ihmisen kehossa olevalla dehydropeptidaa-silla I ja se ei osoita aktiivisuutta oraalisesti annettaessa. Tältä näkökannalta monet tutkijat ovat laajalti tutkineet uusia karbapeneemijohdoksia, joilla on erinomaisia antimikrobiaalisia aktiivisuuksia erilaisia mikro-organismeja vastaan oraalisessa antamisessa ja ovat stabiileja 2 95470 dehydropeptidaasia I vastaan. Esimerkiksi japanilaisessa patenttijulkaisussa (Kokai) No. 49783/1990 on esitetty 6-(1-hydroksietyyli)-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyy-lihappoja, jotka on substituoitu 2-oksopyrrolidin-4-yyl-tioryhmällä sen 2-asemassa. Kuitenkaan, koskaan ei ole tunnettu yhtään yhdistettä, jolla olisi 2-tioksopyrroli-din-4-yyliryhmä 1-metyylikarbapeneemiytimen 2-asemassa.
Esillä olevat keksijät ovat tutkineet intensiivisesti uusia 1-metyylikarbapeneemijohdoksia ja ovat todenneet, että 2-tioksopyrrolidin-4-yyliryhmän karbapeneemiytimen 2-asemassa sisältävillä 1-metyylikarbapeneemijohdoksilla on erinomaisia antimikrobiaalisia aktiivisuuksia tunnettuihin karbapeneemijohdoksiin ja erinomainen stabiilisuus dehydropeptidaasia I vastaan sekä korkea absorboimiskyky oraalisesti annettaessa.
Keksinnön mukaan saaduista yhdisteistä [I], kaavan [I] mukaisilla yhdisteillä, jossa R1 on vetyatomi ja R2 on vetyatomi tai esterijäännös, joka hydrolysoidaan metabolialla ihmisen kehossa, tai niiden suoloilla on erinomaisia antimikrobiaalisia aktiivisuuksia ja ne ovat hyödyllisiä lääkeaineena. Sitä paitsi, kaavan [I] mukaiset yhdisteet, jossa R1 on suojaava ryhmä ja/tai R2 on esterijäännös, joka voi olla karboksyyliä suojaava ryhmä, ovat hyödyllisiä välituotteena valmistettaessa edellä mainittuja yhdisteitä, joilla on erinomaisia antimikrobiaalisia aktiivisuuksia.
3 95470
Ri:n hydroksia suojaava ryhmä yhdisteissä [I] on esimerkiksi, alempi alkoksikarbonyyliryhmä, halogeeni-alempi alkoksikarbo-nyyliryhmä, substituoitu tai substituoitumaton fenyyli-alempi alkyyliryhmä (esim. bentsyyli, jossa on valinnaisesti substi-tuentti joukosta nitro ja alempi alkoksiryhmä), tri(alempi al-kyyli)silyyliryhmä, substituoitu tai substituoitumaton fenyyli-alempi alkoksikarbonyyliryhmä (esim. bentsyylioksikarbonyyli, jossa on valinnaisesti substituentti joukosta nitro ja alempi alkoksiryhmä), ja vastaava.
r2;n esterijäännös on esterijäännös, joka voidaan hydrolysoida metabolialla ihmisen kehossa ja esterijäännös, joka voi olla karboksyyliä suojaava ryhmä. Metabolialla ihmisen kehossa hydrolysoituva esterijäännös on esimerkiksi ryhmä, jolla on kaava: -A-OCOR*, -A-OCOOR* tai -A-O-R*, jossa A on alempi alkyleeni-ryhmä, R* on alempi alkyyliryhmä, sykloalkyyliryhmä, alempi alkenoyyliryhmä, alempi alkoksi-alempi alkyyliryhmä tai alempi alkanoyylioksi-alempi alkyyliryhmä. Sopivia esimerkkejä tästä esterijäännöksestä on alempi alkanoyylioksi-alempi alkyyliryhmä, sykloalkyylikarbonyylioksi-alempi alkyyliryhmä, alempi al-kenoyylioksi-alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksi-alempi alkano-yylioksiryhmä, alempi alkanoyylioksi-alempi alkoksi-alempi ai kyyliryhmä, alempi alkoksi-alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksi-alempi alkoksi-alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyliok ; si-alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksi-alempi alkoksikarbonyy-lioksi-alempi alkyyliryhmä, ja vastaava.
Esterijäännös, joka voi olla karboksyyliä suojaava ryhmä on esimerkiksi alempi alkyyliryhmä, alempi alkenyyliryhmä, halogeeni-alempi alkyyliryhmä, nitrobentsyyliryhmä ja alempi al-koksibentshydryyliryhmä.
Selityksessä ja patenttivaatimuksissa alempi alkyyli-, alempi alkyleeni- ja alempi alkoksiryhmät sisältävät edullisesti 1-6 hiiliatomia, edulisemmin 1-4 hiiliatomia, ja alempi alkanoyy- 95470 4 li- ja alempi alkenyyliryhmät sisältävät edullisesti 2-8 hiiliatomia, edullisemmin 2-6 hiiliatomia, ja alempi alkenoyyli-ja sykloalkyyliryhmät sisältävät edullisesti 3-8 hiiliatomia, edullisemmin 3-6 hiiliatomia.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä [I] voidaan käyttää lääkeaineena joko vapaassa muodossa tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen muodossa. Farmaseuttisesti hyväksyttävä suola on esimerkiksi toksiton metallisuola kuten natriumsuola, kaliumsuola, kalsiumsuola, magnesiumsuola, alumiinisuola ja vastaava; suolat toksittomien amiinien kuten trialkyyliamiinien (esim. trietyyliamiini, jne.), pyridiinin, etanoliamiinin, tri-etanoliamiinin, disykloheksyyliamiinin ja vastaavan kanssa; ad-ditiosuolat emäksisten aminohappojen kuten lysiinin, arginiinin ja vastaavien kanssa. Yhdisteiden [I] suola voi olla myös suola hartsin kuten polystyreenihartsin kanssa, joka sisältää aminon tai kvaternäärisen aminoryhmän.
Yhdisteet [I] tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti (esim. suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti). Näiden yhdisteiden päivittäin annos on välillä noin 0,002 - 0,04 g/kg kehon painoa, mieluummin noin 0,005 - 0,01 g/kg kehon painoa.
Niitä voidaan käyttää oraaliseen tai parenteraaliseen antami-:* seen sopivassa farmaseuttisen valmisteen muodossa seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimentimen, esimerkiksi kiinteä valmisteen (esim. tabletit, rakeet, kapselit, jne.), ja nestemäisten valmisteiden (esim. liuokset, suspensiot, emulsiot, jne.) kanssa.
• ·.
.. Yhdisteillä [I] on erilaisia isomeerejä, joissa on asymmetrinen hiili ja tämä keksintö käsittää myös nämä isomeerit ja niiden seokset. Kuitenkin käytettäessä lääkeaineena yhdisteillä [I] on mieluummin R, S ja S-konfiguraatio karbapeneemiytimen 1-, 5- ja 6-asemassa, vastaavasti R-konfiguraatio 6-substituentin 1-ase- 5 95470 massa ja edelleen S- tai R-konfiguraatio substituutioasemassa pyrrolidiinirenkaassa.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä [I] voidaan valmistaa saat tamalla kaavan [II] mukaisen ketoniyhdisteen 2-asemassa oleva reaktiivinen johdos OR1 CHo I 1 CH3CH η- /=° [II] COOR2 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan [III] mukaisen merkaptaaniyhdisteen kanssa HSO*s 11111 i3
RJ
jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa.
•
Ketoniyhdisteen [II] 2-asemassa oleva reaktiivinen johdos voi olla mikä tahansa tavanomainen yhdiste, esimerkiksi kaavan [Il-a] mukainen yhdiste: OR1 CH3 CH3CHJ-Y^>0X l”-*1 COOR2 6
9547Q
jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on difenyy-lifosforyyliryhmä, di(alempi alkyylrj'-substituoitu fenyylifos-foryyliryhmä, di(alempi alkyyli)fosforyyliryhmä, alempi alkaa-nisulfonyyliryhmä, fenyylisulfonyyliryhmä, tai alempi alkyyli-substituoitu fenyylisulfonyyliryhmä, joka voidaan valmistaa saattamalla ketoniyhdiste [II] reagoimaan vastaavan fosforyyli-halogenidin tai sulfonihappoyhdisteen kanssa emäksen läsnäollessa tai ilman emästä (esim. tri(alempi alkyyliJämiini, 4-di-(alempi alkyyliJaminopyridiini, jne.).
Merkaptaaniyhdisteen [III] suola on esimerkiksi alkalimetalli-suola, tri(alempi alkyyli)ammoniumsuola ja vastaava.
Ketoniyhdisteen [II] reaktiivisen johdoksen ja merkaptaaniyhdisteen [III] tai sen suolan reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa tai ilman emästä. Emäs on mikä tahansa tavanomainen emäs, mieluummin tri(alempi alkyyli)amiini, 4-di(alempi alkyyli )aminopyridiini ja vastaava. Reaktio suoritetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa tai ilman liuotinta jäähdyttäen (esim. -5°C - 0°C). Liuotin on mikä tahansa tavanomainen inertti liuotin, esimerkiksi vedetön asetonitriili, tetrahydrofuraani, me-tyleenikloridi ja vastaava.
Näin valmistetuista yhdisteistä [I], joissa R1 on hydroksia v suojaava ryhmä ja/tai R2 on esterijäännös, joka voi olla kar- boksyyliä suojaava ryhmä, voidaan poistaa suojaava ryhmä ja/tai esterijäännös, jolloin saadaan kaavan [I-a] mukaisia yhdisteitä OR1 ch3
o Ί L
COOH R° 7 95470 jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolaa.
Suojaavan ryhmän tai esterijäännöksen poistaminen voidaan suorittaa tavalliseen tapaan.
Näin valmistetut yhdisteet [I-a] voidaan esteröidä tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan kaavan [I-b] mukaisia yhdisteitä: OR1 CH3 ““rr'V.-n.s λ~'Υ „ ",
COORZi RJ
jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R21 on esterijäännös.
Lähtöyhdisteistä ketoniyhdiste [II] voidaan valmistaa samalla tavoin kuin HETEROCYCLES, Voi. 21, sivu 29, 1984, ja mer-kaptaaniyhdiste [III] voidaan valmistaa saattamalla N-subs-tituoitu tai substituoitumaton hydroksi-2-pyrrolidoni reagoimaan tioetikkahapon kanssa trifenyylifosfiinin ja dietyy-V liatsodikarboksylaatin läsnäollessa, minkä jälkeen käsitte lemällä Lawesson'in reagenssilla [= 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-l/3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidi] ja edelleen tämän jälkeen deasyloimalla.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet on havainollistettu seu-raavissa esimerkeissä ja viite-esimerkeissä, mutta ne eivät mitenkään rajoitu niihin.
θ 95470
Esimerkki 1 (1) (1R, 5R, 6S)-6-[(lR)-l-Hydroksietyyli]-l-metyyli-2-ok-sokarbapenaami-3-karboksyylihapon 4-nitrobentsyyliesteri (7,6 g) liuotetaan vedettömään asetonitriiliin (53 ml) ja siihen lisätään tipoittain di-isopropyylietyyliamiinia (2,9 g) ja difenyylifosforyylikloridia (6,1 g) tässä järjestyksessä typpikaasun alla 0°C:ssa. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen liuos, jossa on (4S)-4-merkaptopyrrolidiini-2-tionia (2,5 g) ja di-isopropyylietyyliamiinia (2,9 g) vedettömässä asetonitriilissä (53 ml) lisätään tipoittain reaktioseokseen [joka sisältää (1R, 5R, 6S)- 6-[(1R)-1-hydroksietyyli]-l-metyyli-2-difenyylifosforyyli-oksikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon 4-nitrobentsyylies-teriä] alle -15°C:ssa. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 1,5 tunti, ja reaktioseokseen lisätään vettä (53 ml), ja seos väkevöidään alipaineessa asetonitriilin poistamiseksi. Jäännös uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskroma-tograafisesti (eluointiaine, kloroformi : etanoli = 20 : 1), jolloin saadaan (1R, 5S, 6S)— 2—[(4S)-pyrrolidiini-2-tion-4-yylitio ]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi- 3-karboksyylihapon 4-nitrobentsyyliesteriä (4,7 g) amorfi-v sena jauheena.
MNR (CDCla) 6 ppm: 1,29 (3H, d), 1,36 (3H, d), 2,90 (1H, dd), 3,23-3,34 (2H, m), 3,61-3,71 (2H, m), 4,00-4,32 (5H, m), 5,23, 5,49 (2H, d), 7,65, 8,23 (4H, d), 7,83 (1H, br.s) (2) Seosta, jossa on edellä saatua tuotetta (0,5 g), kalium- ... vetykarbonaattia (0,105 g), tetrahydrofuraania (10 ml), eta nolia (10 ml) ja 10 % palladium-hiiltä (1 g) hydrataan huoneenlämpötilassa ilmakehän paineessa yksi tunti. Poistetaan katalyytti suodattamalla, minkä jälkeen orgaaninen liuotin 9 95470 haihdutetaan alipaineessa. Vesikerros pestään etyyliasetaatilla ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistetaan pylväässä, jossa on ei-ionillinen adsorbtiohartsi (Mitsubishi Kasei Corporation'in valmistama CHP-20P) (eluoin-tiaine, vesi), jolloin saadaan (1R, 5S, 6S)-2-[(4S)-pyrroli diini-2-tion-4-yylitio]-6-[ (1R)-1-hydroksietyyli]-1-metyyli-karbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon kaliumsuolaa (0,11 g) amorfisena jauheena.
MNR (D20) 5 ppm: 1,20 (3H, d), 1,28 (3H, d), 2,84 (1H, dd) , 3,24-3,47 (3H, m), 3,62-3,72 (1H, m), 4,08-4,27 (4H, m)
Esimerkki 2 (1) Samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(1) paitsi, että (4R)- 4-merkaptopyrrolidiini-2-tionia (1,1 g) käytetään (4S)-4-merkaptopyrrolidiini-2-tionin asemasta, saadaan (1R, 5S, 6S) -2-[ (4R) -pyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6- [ (1R) -1-hydroksietyyli] -l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon 4-nit-
robentsyyliesteriä (1,8 g) värittöminä neulasina, sp.: 168 - 170°C
MNR (DMSO) 6 ppm: 1,15 (6H, d), 2,74 (1H, dd), 3,30-3,51 (4H, m), 3,97-4,31 (4H, m), 5,08 (1H, d), 5,29, 5,47 (2H, d), 7,70, 8,24 (4H, d), 10,39 (1H, br.s) (2) Edellä saatua tuotetta (0,5 g) käsitellään esimerkin 1-(2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-pyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli ]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon kalium-suolaa (0,12 g) amorfisena jauheena.
MNR (D20) 6 ppm: 1,20 (3H, d), 1,29 (3H, d), 2,94 (1H, dd) , 3,28-3,67 (4H, m), 4,06-4,27 (4H, m) χ„ 95470
Esimerkki 3
Seokseen, jossa on (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-pyrrolidiini-2-tion- 4-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi- 3-karboksyylihapon kaliumsuolaa (0,34 g), N,N-dimetyyliforma-midia (3 ml) ja kaliumkarbonaattia (0,12 g) lisätään tipoit-tain isobutyryylioksimetyylijodidia (0,27 g) jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia (10 ml), ja seos pestään vedellä, ja orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä flash-pylväskromatograafises-ti (eluointiaine, kloroformi : etanoli =20 : 1), minkä jälkeen kiteytetään isopropyylieetteristä ja etyyliasetaatista, jolloin saadaan (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-pyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-
3-karboksyylihapon isobutyryylioksimetyyliesteriä (0,12 g) värittöminä neulasina, sp.: 158 - 159°C
Esimerkit 4-8
Esimerkin 3 mukaisella tavalla käsitellään (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-pyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroksi-V etyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon kalium-suolaa erilaisilla alkanoyylioksimetyylijodideilla erilaisten esteriyhdisteiden valmistamiseksi kuten seuraavassa taulukossa 1 on esitetty.
• · tl Ul-i- 9111 |.i 4 St . :
Taulukko 1 11 95470 OH H H CH3
Esim. f I : I _
No. CH3Ch4-f\ /[ \
Mr SA1
COOR H
R Fysikaaliset ominaisuudet, jne.
4 -CH2OCOCH2CH2CH3 sp.: 115 ~ 117°c
5 -CH2OCOCH2CH2CH2CH3 sp.: 75 - 77°C
6 -CH2OCOC(CH3)3 sp.: 140 - 142°C
7 -CHnOCOCHoCHo amorfinen jauhe * MNR (CDC13) 6ppm: 1.16 (3H, t), 1.28 (3H, d), 1.35 (3Hf d), 1.68 (1H, s), 2.41 (2H, q), 2.97 (1H, dd), 3.23-3.44 (3H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 4.01-4.13 (2H, m)f 4.21- 4.30 (2H, m), 5.85, 5.94 (2H, d), 7.79 (1H, s)
8 -CH2OCOCH2CH(CH3)2 sp.: 122 - 125°C
Esimerkit 9-28
Esimerkin 3 mukaisella tavalla käsitellään (1R, 5S, 6S)-2-: : [(4S)-pyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[ (1R)-1-hydroksietyyli ]- 1-metyy1ikarbapen-2-eemi-3-karboksyy1ihapon kaliumsuolaa erilailla substituoidulla metyylijodidilla tai l-substituoidulla etyylijodidilla erilaisten esteriyhdisteiden valmistamiseksi kuten seuraavassa taulukossa 2 on esitetty.
· 1 12 95470
Taulukko 2 OH HH CHn
Esin,. I 1 il
No. CHoCH—η-f \ l
0X ] I
cooch2or h R Fysikaaliset ominaisuudet, jne.
9 -COCH^CHt amorfinen jauhe MNR (CDC13) fippm: 1.16 (3H, t), 1.28 (3H, d), 1.34 (3H, d), 2.14 (1H, s), 2.41 (2H, q), 2.90 (1H, dd), 3.23-3.43 (3H, m), 3.59-3.68 (1H, m), 4.00-4.11 (2H, d), 4.22-4.30 (2H, m), 5.84, 5.94 (2H, d), 7.90 (1H, s) 10 -COCH(CH3)2 sp.: 143 - 144°C (haj.) 11 -COC(CH3)3 sp.: 152 - 153°C (haj.) 12 -COCH(CH3)CH2CH3 amorfinen jauhe MNR (CDC13) fippm: 0.90 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.27 (3H, d), 1.32 (3H, d), 1.40-1.85 (2Hltim), 2.35-2.55 (1H, m), 2.80- 3.00 (1H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.20- 3.40 (1H, m), 3.50-3.75 (1H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 5.80- 5.95 (2H, m) 13 -CO-<^ MNR (CDC13) fippm: 0.85-1.05 (2H, m), 1.05-1.15 (2H, m), 1.27 (3H, d), 1.34 (3H, d), 1.60-1.80 (1H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.95-4.20 (2H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 5.83, 5.92 (2H, ABq) 14 -COCH2CH=CH2 amorfinen jauhe MNR (CDC13) fippm: 1.20-1.40 (6H, m), 2.80- 3.10 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), " 3.25-3.35 (2H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.80-4.20 (2H, m), 4.20- 4.35 (2H, m), 5.10-5.30 (2H, m), 5.75-6.05 (3H, m) il ill I g lii 1 i i st . 1 • · l
Talukko 2 (jatkuu) 13 95470 OH H H CH3
Esim. | f = cooch2or h R Fysikaaliset ominaisuudet, jne.
15 -COCH2OCH3 „ _ , MNR (CDClo) «ppm: 1.25 (3H, d), 1.33 (3H, d), 2.85-3.00 (1H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.30-3.50 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.95-4.20 (2H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 4.10 (3H, s), 5.80-6.10 (2H, m) 16 -COCH9CH(CH3)9 amorfinen jauhe MNR (CDCl·,) δρρπι: 0.96 (6H, d) , 1.27 (3H, d), 1.34 (3H, d), 2.00-2.20 (1H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.35-3.55 (1H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 3.95-4.20 (2H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 5.85, 5.93 (2H, ABq) 17 -C0CH3 amorfinen jauhe 0 MNR (CDC13) δρρπι: 1.27 (3H, d) , 1.33 (3H, d), 2.13 (3H, s), 2.80-3.00 (1H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.30-3.45 (1H, m) 18 -COCH9CH9CHoCH3 amorfinen aine MNR (CDC13) 6ppm: 0.91 (3H, t, J=7.2Hz), 1.28 (3H, d, J=7.3Hz), 1.33 (3H, d, J= 6.2Hz), 1.54-1.70 (4H, m), 2.39 (2H, t, J=7.7Hz), 2.83-2.96 (1H, m), 3.25-3.42 (3H, m), 3.59-3.71 (1H, m), 4.03-4.10 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 5.83, 5.93 (2H, ABq, J=5.6Hz), 8.10 (1H, br) 1 • ·« · 14
Taulukko 2 (jatkuu) 95470 OH H H CH3
Esim. f f !
No. ch3ch \N>1s
o' I I
cooch2or h R Fysikaaliset ominaisuudet, jne.
19 -COCH2CH2CH3 amorfinen jauhe MNR (CDClo) 6ppm: 0.96 (3H, t, J= 7.4Hz), 1.28 (3H, d, J=7.3Hz), 1.33 ( 3H, d, J=6.2Hz), 1.54-1.76 (2H, m), 2.37 (2H, t, J=7.5Hz), 2.89 (1H, dd, J=4.9, 18.4Hz), 3.25-3.52 (3H, m), 3.64-3.67 (1H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 4.23-4.29 (2H, m), 5.83, 5.93 (2H, ABq, J=5.6Hz), 7.99 (1H, br) 20 -COCH2OCH2CH3 amorfinen jauhe MNR (CDCI3) 6ppm: 1.21-1.35 (9H, m), 2.87 (1H, dd, J=5.0, 18.0Hz), 3.26- 3.41 (3H, m), 3.57-3.71 (3H, m), 4.02- 4.30 (6H, m), 5.86, 6.02 (2H, ABq, J=5.6Hz), 8.11 (1H, br) 21 -CH2CH2OCOCH2CH3 amorfinen jauhe MNR (CDCI3) 6ppm: 1.05-1.15 (3H, m), 1.27 (3H, d), 1.33 (3H, d), 2.35 (2H, q), 2.80-3.00 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.80-4.15 (4H, m), 4.15-4.35 (4H, m), 5.30, 5.61 (2H, ABq)
22 -CH3 sp.: 166 - 168°C
23 -CH2CH2OCH3 amorfinen jauhe MNR (CDCI3) 6ppm: 1.27 (3H, d), 1.33 (3H, d), 2.80-3.00 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.50-3.70 (4H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 5.31, 5.61 (2H, ABq) • · >
Taulukko 2 (jatkuu) 15 95470 ~ OH H H CH-,
Esim. Tf = » J
<r~ T ?a3 i
COOCHOCOR H
R Fysikaaliset ominaisuudet, jne.
24 -CH-Λ amorfinen jauhe J MNR (CDClo) 6ppm: 1.24-1.34 (6H, m), 1.54- 1.58 (3H, m), 2.08, 2.11 (3H, s), 2.83- 2.96 (1H, m), 3.28-3.41 (3H, m), 3.62- 3.68 (1H, m), 4.06 (2H, m), 4.25 (2H, m), 6.92-7.08 (1H, m), 8.15 (1H, br) 25 -CH(CHo)2 amorfinen jauhe MNR (CDCI3) fippm: 1.14-1.36 (12H, m), 1.54- 1.58 (3H, m), 2.49-2.66 (1H, m), 2.83- 2.93 (1H, m), 3.25-3.42 (3H, m), 3.59-3.67 (1H, m), 4.03-4.10 (2H, m), 4.22-4.28 (2H, m), 6.91-7.01 (1H, m) 8.20 (1H, br) 26 -OCH(CH3)2 amorfinen jauhe NMR (CDCI3) fippm: 1.25-1.35 (12H, m) 1.60 (3H, t, J=4.9Hz), 2.88 (1H, dd, J=4.6, 18.2Hz), 3.25-3.42 (3H, m), 1.65 (1H, m), 4.06-4.10 (2H, m), 4.24- 4.28 (2H, m), 4.83-4.98 (1H, m), 6.83- 6.88 (1H, m), 8.19 (1H, br) 27 -OCH2CH3 amorfinen jauhe MNR (CDCI3) 6ppm: 1.22-1.37 (9H, m), 1.60 {3H, t, J=4.4Hz), 2.87 (1H, dd, J=4.7, 18.2Hz), 3.25-3.42 (3H, m), 3.62- 3.66 (1H, m), 4.06-4.30 (6H, m), 6.84- 6.88 (1H, m), 8.13 (1H, br) 28 -OCH2CH2OCH2CH3 amorfinen jauhe MNR (CDCI3) 6ppm: 1.17-1.35 (9H, m), 1.58-1.62 (3H, m), 2.86 (1H, dd, J= 4.6, 18.3Hz), 3.26-3.42 (3H, m), 3.49- 3.71 (5H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 4.24- 4.34 (4H, m), 6.61-6.91 (1H, m), 8.13 (1H, br) 16 95470
Esimerkki 29 (1) (1R, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-Hydroksietyyli]-l-metyyli-2-oksokar-bapenaami-3-karboksyylihapon 4-nitrobentsyyliesteri (25,2 g) liuotetaan vedettömään asetonitriiliin (173 ml), ja siihen lisätään tipoittain di-isopropyylietyyliamiinia (13 ml) ja dife-nyylifosforyylikloridia (15,5 ml) tässä järjestyksessä typpikaasun alla 0°C:ssa. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa
30 minuuttia, minkä jälkeen liuos, jossa on (4R)-N-metyyli-4-merkaptopyrrolidiini-2-tionia (13 g) ja di-isopropyylietyyli-amiinia (11,5 g) vedettömässä asetonitriilissä (173 ml) lisätään tipoittain reaktioseokseen alle -5°C:ssa. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa 1,5 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan fosfaattipuskuriin (pH 7,0, yksi litra). Saostunut kide erotetaan suodattamalla ja liuotetaan kloroformin (2 litraa) ja tetrahydrofuraanin (1 litra) seokseen, ja liuos pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään kuiviin alipaineessa. Jäännös kiteytetään dietyylieetteristä, jolloin saadaan (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-N-metyylipyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(lR)-l-hydrok-sietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon 4-nitro-bentsyyliesteriä (23,5 g) värittöminä neulasina, sp.: 157 - 158°C
(2) Seos, jossa on edellä saatua tuotetta (6 g), tetrahydrofu-. v raania (250 ml), etanolia (250 ml), natriumvetykarbonaattia (1,03 g), vettä (250 ml) ja 10 % palladium-hiiltä (vesipitoisuus 52 %, 22,8 g) hydrataan huoneenlämpötilassa ilmakehän paineessa 1,5 tuntia. Poistetaan katalyytti suodattamalla, minkä jälkeen orgaaninen liuotin haihdutetaan alipaineessa. Vesiker-ros pestään etyyliasetaatilla, käsitellään aktiivihiilellä ja .. suodatetaan. Suodos väkevöidään alipaineessa, ja jäännös kiteytetään etanolista, jolloin saadaan (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-N-me-tyylipyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon natriumsuolaa • · 4 17 95470 (3,2 g) värittöminä neulasina, sp.: 170 - 180°C (haj.)
Esimerkki 30 (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-N-metyylipyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]- 6-[(1R)-1-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karbok-syylihapon natriumsuola (400 mg) suspentoidaan N,N-dimetyyli-formamidissa (5 ml), ja siihen lisätään kaliumkarbonaattia (146 mg). Seokseen lisätään asetoksimetyylijodidia (275 mg)
5 _ 7°c:ssa, ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa yksi tunti. Reaktioseos kaadetaan fosfaattipuskuriin (pH 7,0) ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograafisesti (eluoin tiaine, kloroformi - kloroformi : etanoli =98 : 2), minkä jälkeen kiteytetään tetrahydrofuraanista ja dietyylieette-ristä, jolloin saadaan (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-N-metyylipyrro-lidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli]-1-metyy-likarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon asetoksimetyyliesteriä (250 mg) värittöminä neulasina, sp.: 124 - 126°C
Esimerkit 31 - 37
Esimerkin 30 mukaisella tavalla käsitellään (1R, 5S, 6S)-2- [(4R)-N-metyylipyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli ]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon nat-riumsuolaa erilailla substituoiduilla metyylijodideilla erilaisten esteriyhdisteiden valmistamiseksi kuten seuraavassa taulukkossa 3 on esitetty.
• · <.
Taulukko 3 18 95470 OH H H CH-,
Esim. J V ? f
No. CHnCH-|-f \ ,.--/-\ )H^S'" O I | COOR CH3 _ R - Fysikaaliset ominaisuudet, jne.
31 -CH2OCOCH2CH3 sp.: 93 - 97°C
32 -CH2OCOCH2CH2CH3 sp.: 148 - 149°C
33 -CH2OCOCH(CH3)2 sp.: i38 - 141°C
34 -CH20(XM^| Sp.: 133 - 135°C
35 -CH2OCO(CH2)3CH3 sp.: 122 - 123°C
36 -CH2OCOCH2CH(CH3)2 sp.: 130 - 132°C
37 -CH2OCOC(CH3)3 sp.: 159 - 160°C
Esimerkki 38 (1) Esimerkin 29-(1) mukaisella tavalla käsitellään (1R, 5R, 6S)-6-[(lR)-l-hydroksietyyli]-l-metyyli-2-okso-karbapenaami-3-karboksyylihapon 4-nitrobentsyyliesteriä (4S)-N-metyyli-4-mer-kaptopyrrolidiini-2-tionin kanssa, jolloin saadaan (1R, 5S, 6S)-2-[(4S)-N-metyylipyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon 4-nitrobentsyyliesteriä amorfisena jauheena.
MNR (CDC13) 6 ppm: 1,29 (3H, d), 1,36 (3H, d), 3,00-3,15 (1H, m), 3,25 (3H, S), 3,15-3,35 (2H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 3,65- 3,80 (1H, m), 3,85-4,00 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,20-4,35 (2H, m), 5,22, 5,50 (2H, ABq), 7,64, 8,23 (4H, A2B2q)
II SH 1 Hiili I i t III
19 95470 (2) Edellä saatua tuotetta käsitellään esimerkissä 29-(2) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan (1R, 5S, 6S)-2-[(4S)-N-metyyli- pyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli]-1-me-tyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon natriumsuolaa värittöminä neulasina, sp.: 185 - 190°C (haj.)
Esimerkit 39 - 46
Esimerkissä 30 kuvatulla tavalla käsitellään (1R, 5S, 6S)-2- [(4S)-N-metyylipyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli ]-i-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon natrium-suolaa erilailla substituoiduilla metyylijodideilla erilaisten esteriyhdisteiden valmistamiseksi kuten seuraavassa taulukossa 4 on esitetty.
Taulukko 4 OH HHCHo
Esim. T T T Ji,
No. CHoCH--f \ Λ \ COOR CH3 R Fysikaaliset ominaisuudet, jne.
39 -CH2OCOCH3 sp.: 165 - 167°C
40 -CH2OCOCH2CH3 sp.: 138 - 139°C
41 -CH2OCOCH2CH2CH3 sp.: 127 - 128°C
42 -CH2OCOCH(CH3)2 sp.: 163 - 164°C
43 -CH2OCO^^J· sp.: 130 - 133°C
44 -CH2OCO(CH2)3CH3 sp.: 119 - 121°C
45 -CH2OCOCH2CH(CH3)2 sp.: 133 - 136°C
46 -CH2OCOC(CH3)3 sp.: 167 - 169°C
• · > - - - ----- J
20 95470
Esimerkki 47 (1) (1R, 5R, 6S)-6-[(lR)-l-Hydroksietyyli]-l-metyyli-2-okso-karbapenaami-3-karboksyylihapon 4-nitrobentsyyliesteri (8,3 g) liuotetaan vedettömään asetonitriiliin (50 ml), ja siihen lisätään tipoittain di-isopropyylietyyliamiinia (4 ml) ja difenyy-lifosforyylikloridia (4,8 ml) tässä järjestyksessä typpikaasun alla alle 0°C:ssa. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen liuos, jossa on (3R)-3-merkaptopyrro-lidiini-2-tionia (4 g) ja di-isopropyylietyyliamiinia (4 ml) vedettömässä asetonitriilissä (50 ml) lisätään tipoittain reak-tioseokseen alle -15°C:ssa. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 1,5 tuntia, ja reaktioseokseen lisätään vettä (50 ml).
Seos väkevöidään alipaineessa asetonitriilin poistamiseksi. Jäännös uutetaan etyyliasetaatilla, ja uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograafisesti (eluointiaine, kloroformi : metanoli =99 : 1), jolloin saadaan (1R, 5S, 6S)-2-[(3R)-pyrrolidiini-2-tion-3-yylitio]-6-[(lR)-l-hydroksietyy-li]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon 4-nitrobentsyy-liesteriä (4,3 g) amorfisena jauheena.
MNR (CDCla) 5 ppm: 1,20-1,40 (6H, m), 1,68 (1H, br,s), 2,20- 2,40 (1H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 3,30-3,50 (1H, m), 3,30-3,40 , . . (1H, m), 3,60-3,90 (2H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 5,22 (1H, d), 5,50 (1H, d), 7,62 (2H, d), 8,12 (1H, br,s), 8,22 (2H, d) (2) Seos, jossa on edellä saatua tuotetta (2 g), vettä (78 ml), tetrahydrofuraania (39 ml), etanolia (39 ml), kaliumvetykarbo-naattia (0,42 g) ja 10 % palladium-hiiltä (4 g) hydrataan huo-neenlämpötilassa ilmakehän paineessa 2 tuntia. Poistetaan katalyytti suodattamalla, minkä jälkeen orgaaninen liuotin haihdutetaan alipaineessa. Vesikerros pestään etyyliasetaatilla ja väkevöidään kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistetaan pylväässä, jossa on ei-ionillinen adsorbtiohartsi (Mitsubishi Kasei 21 95470
Corporation'in valmistama CHP-20P) (eluointiaine, vesi), jolloin saadaan (1R, 5S, 6S)-2-[(3R)-pyrrolidiini-2-tion-3-yyli-tio]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-kar-boksyylihapon kaliumsuolaa (0,9 g) amorfisena jauheena.
NMR (D20) δ ppm: 1,20-1,40 (6H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,60- 2,80 (1H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,20-4,40 (2H, rn), 4,50-4,60 (1H, m)
Esimerkki 48 (1R, 5S, 6S)-2-[(3R)-Pyrrolidiini-2-tion-3-yylitio]-6-[(1R)-1- hydr oks ie tyyl i ] -1 -me tyy likarbapen- 2 -eemi- 3 -karboksyy lihapon kaliumsuola (0,5 g) suspentoidaan N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml). Suspensioon lisätään isobutyryylioksimetyylijodidia (338 mg) jäissä jäähdyttäen, ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia, ja seos pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä flash-pylväskromatograafisesti (eluointiaine, kloroformi : metanoli -20 : 1), jolloin saadaan (1R, 5S, 6S)-2-[(3R)-pyrrolidiini-2-tion-3-yylitio]-6-[ (lR)-l-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon isobutyryylioksimetyyliesteriä (0,14 g) amorfisena jauheena.
MNR (CDC13) δ ppm: 1,20-1,40 (12H, m), 2,20-2,40 (2H, m), 2,60- 2,90 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,60-3,90 (2H, m), 4,20-4,30 (2H, m), 4,40-4,50 (1H, dd), 5,87 (1H, d), 5,98 (1H, d), 8,15 (1H, br.s)
Esimerkki 49 “· Esimerkin 47 mukaisella tavalla käsitellään (1R, 5R, 6S)-6- ((1R) -1 -hydroksietyyli ] -1 -metyyli-2-oksokarbapenaami-3-karbok-syylihapon 4-nitrobentsyyliesteriä (3S)-3merkaptopyrrolidiini-2-tionin kanssa, jolloin saadaan (1R, 5S, 6S)-2-[(3S)-pyrroli-diini-2-tion-3-yylitio]-6-[ (1R)-1-hydroksietyyli] -1-metyylikar- 22 95470 bapen-2-eemi-3-karboksyylihapon kaliumsuolaa.
NMR (D20) δ ppm: 1,20-1,40 (6H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,70- 2,90 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,60-3,90 (3H, m), 4,20-4,40 (3H, m)
Esimerkki 50
Esimerkin 48 mukaisella tavalla käsitellään (1R, 5S, 6S)-2-[ (3S)-pyrrolidiini-2-tion-3-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli]- 1- metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon kaliumsuolaa isobu-tyryylioksimetyylijodidin kanssa, jolloin saadaan (1R, 5S, 6S)- 2- [(3S)-pyrrolidiini-2-tion-3-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroksietyy-li]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon isobutyryyliok-simetyyliesteriä.
MNR (CDCla) δ ppm: 1,10-1,40 (12H, m), 2,10-2,40 (2H, m), 2,50- 2,80 (2H, m), 3,20-3,30 (1H, m), 3,60-3,90 (3H, m), 4,20-4,40 (3H, m), 5,84 (1H, d), 5,94 (1H, d), 7,82 (1H, br.s)
Viite-esimerkki 1 (1) (4R)-4-Hydroksi-2-pyrrolidoni (4,5 g) suspentoidaan tetra-hydrofuraanissa (300 ml), ja siihen lisätään trifenyylifosfii-nia (23,4 g). Seosta sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen , . dietyyliatsodikarboksylaattia (14 ml) lisätään tipoittain seok-seen alle -10°C:ssa, ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 10 minuuttia. Tioetikkahappoa (6,3 ml) lisätään tipoittain reaktioseokseen alle -l0°C:ssa, ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 2 tuntia, ja liuotin haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään di-isopropyylieetteristä, ja sakka poistetaan suodattamalla. Suodos väkevöidään alipaineessa, ja jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograafisesti (eluoin-tiaine, kloroformi : etanoli =98 : 2), jolloin saadaan (4S)-4-asetyylitio-2-pyrrolidonia (3,8 g) öljynä.
23 95470 NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,29 (1H, dd), 2,35 (3H, s), 2,81 (1H, dd) , 3.31 (1H, dd), 3,88 (1H, dd), 4,10-4,23 (1H, m) , 7,02-7,17 (1H, b) (2) Seosta, jossa on edellä saatua tuotetta (4,8 g), tolueenia (100 ml) ja Lawesson'in reagenssia [= 2,4-bis(4-metoksifenyy-li)-l,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidi] (6,1 g) refluk-soidaan 15 minuuttia, ja tämän jälkeen liuotin haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pyi väskromatograafisesti (eluointiaine, kloroformi : etyyliase taatti = 95 : 5), jolloin saadaan (4S)-4-asetyylitiopyrroli-diini-2-tionia (3,6 g) värittöminä neulasina.
sp.: 91 - 92°C
[a]g3 -57,5° (c = 1, metanoli) (3) Seosta, jossa on edellä saatua tuotetta (3,6 g) ja 16 % ammoniakki-metanoliliuosta (36 ml) sekoitetaan jäissä jäähdyttäen 30 minuuttia. Haihdutetaan liuotin, minkä jälkeen jäännös kohaihdutetaan tolueenilla (36 ml), jolloin saadaan (4S)-4-mer-kaptopyrrolidiini-2-tionia (2,7 g). Näin saatua raakatuotetta käytetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistamista.
Viite-esimerkki 2 ' · (1) (4S)-4-Hydroksi-2-pyrrolidonia (1,7 g) käsitellään viite-esimerkin 1-(1) mukaisella tavalla, jolloin saadaan (4R)-4-asetyylitio-2-pyrrolidonia (2 g) öljynä.
NMR (CDCI3) 5 ppm: 2,29 (1H, dd), 2,35 (3H, s), 2,80 (1H, dd), 3.31 (1H, dd), 3,89 (1H, dd), 4,10-4,23 (1H, m) (2) Edellä saatua tuotetta (1,9 g) käsitellään viite-esimerkin l-(2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan (4R)-4-asetyylitio-pyrrolidiini-2-tionia (1,8 g) värittöminä neulasina.
sp.: 91 - 93°C
[a]g= +57,7° (c = 1, metanoli) 24 95470 (3) Edellä saatua tuotetta (1,7 g) käsitellään viite-esimerkin 1- (3) mukaisella tavalla, jolloin saadaan (4R)-4-merkaptopyrro-lidiini-2-tionia (1,3 g). Näin saatua raakatuotetta käytetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
Viite-esimerkki 3 (1) Seosta, jossa on (4S)-N-bentsyylioksikarbonyyli-4-hydroksi- 2- pyrrolidonia (116 g), t-butyylidimetyylisilyylikloridia (81,4 g), imidatsolia (67,4 g) ja dimetyyliformamidia (350 ml) sekoitetaan huoneenlämpötilassa 17 tuntia, ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia, ja seos pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograafisesti (eluointi-aine, n-heksaani : etyyli asetaatti =4 : 1-2 : 1), jolloin saadaan (4S)-N-bentsyylioksikarbonyyli-4-t-butyylidimetyylisi-lyylioksi-2-pyrrolidonia (160 g) värittöminä neulasina.
sp.: 59 - 60°C
(2) Edellä saatu tuote (160 g) liuotetaan metanoliin (1 litra) ja siihen lisätään palladiummustaa (5 g). Seos hydrataan kata-lyyttisesti (vetypaine 3,5 kg/cm2, huoneenlämpötilassa, yksi tunti). Katalyytti erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen suo-
t dos väkevöidään alipaineessa ja jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograafisesti (eluointiaine, n-heksaani : etyyliasetaatti =2 : 1-1 : 2), jolloin saadaan (4S)-4-t-butyylidimetyylisilyylioksi-2-pyrrolidonia (51 g) värittöminä neulasina, sp.: 90 - 93°C
(3) Edellä saatu tuote (51 g) lisätään suspensioon, jossa on natriumhydridiä (62 %, 10,1 g) dimetyyliformamidissa (510 ml) -40°C:ssa, ja 10 minuutin kuluttua siihen lisätään metyylijo-didia (37 g). Seos kuumennetaan sekoittaen 40°C:een 1,5 tunnin ajan, ja siihen lisätään etikkahappoa. Reaktioseos kaadetaan 25 95470 jääveteen (1,5 litraa) ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään alipai neessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograa-fisesti, jolloin saadaan (4S)-N-metyyli-4-t-butyylidimetyylisi-lyylioksi-2-pyrrolidonia (41 g) värittömänä öljynä.
NMR (CDC13) δ ppm: 0,00 (6H, s), 0,81 (9H, s), 2,20-2,32 (1H, m), 2,45-2,60 (1H, m), 2,78 (3H, s), 3,12-3,20 (1H, m), 3,45- 3,50 (1H, m), 4,30-4,42 (1H, m) (4) Edellä saatu tuote (41 g) liuotetaan metanoliin (250 ml), ja siihen lisätään 6N suolahappoa (40 ml) jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Reaktion edettyä loppuun, reaktioseos neutraloidaan natriumvetykarbonaa-tilla (30 g) ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös pestään etyyliasetaatilla ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännökseen lisätään asetonia ja liukenematon aine poistetaan suodattamalla. Suodos väkevöidään alipaineessa, ja jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatograafisesti (eluointiaine, kloroformi : etanoli = 10 : 1), jolloin saadaan (4S)-N-metyyli 4-hydroksi-2-pyrrolidonia (21 g) värittömänä öljynä.
NMR (CDCI3) δ ppm: 2,30-2,40 (1H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,65 (3H, S), 3,25-3,35 (1H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 4,64 (1H, d) ' (5) Edellä saatua tuotetta käsitellään (21,3 g) viite-esimerkin i-d) ja -(2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan (4R)-N-metyy-li-4-asetyylitiopyrrolidiini-2-tionia (26 g) keltaisena öljynä. NMR (CDCI3) δ ppm: 2,35 (3H, s), 2,90-3,05 (1H, m), 3,26 (3H, S), 3,40-3,55 (1H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,15-4,30 (1H, m) (6) Seosta, jossa on edellä saatua tuotetta (16,9 g) ja 16 % ammoniakki-metanoliliuosta (100 ml) sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa 20 minuuttia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa, minkä jälkeen jäännökseen lisätään asetonitriiliä (50 ml), ja seos 26 95470 väkevöidään, jolloin saadaan (4R)-N-metyyli-4-merkaptopyrroli-diini-2-tionia (13 g). Näin saatua raakatuotetta käytetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
Viite-esimerkki 4 (1) (3R)-3-Asetyylitiopyrrolidin-2-onia (9 g) käsitellään viite-esimerkin 1—(2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan (3R)-3-asetyylitiopyrrolidiini-2-tionia (6,4 g).
sp.: 98 - 100°C
[a]g3 -123,1° (c = 0,72, metanoli) (2) Seoksen, jossa on edellä saatua tuotetta (4 g) ja 16 % ammoniakki-metanoliliuosta (100 ml) annetaan seistä huoneenlämpötilassa 40 minuuttia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa, minkä jälkeen jäännös pestään di-isopropyylieetterillä, jolloin saadaan (3R)-4-merkaptopyrrolidiini-2-tionia (4 g). Näin saatua raakatuotetta käytetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
Viite-esimerkki 5
(3S)-3-Asetyylitiopyrrolidin-2-onia käsitellään viite-esimerkin 1-(2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan (3S)-3-asetyylitio-' pyrrolidiini-2-tionia. sp.: 97 - 100°C
[a]g3 -126,6° (c = 0,56, metanoli)
Viite-esimerkki 6
Seosta, jossa on isopropoksikarbonyylioksietyylikloridia (= 2-kloorietyyli-isopropyylikarbonaattia) (1,67 g), hiilitetraklo-ridia (10 ml), natriumjodidia (2,10 g) ja vedetöntä sinkkiklo-ridia (0,08 g) sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia, ja tämän jälkeen seokseen lisätään jäävettä. Orgaaninen kerros :| ill i 4 111 I l I ftl 27 95470 erotetaan, ja vesikerros uutetaan kahdesti hiilitetraklori-dilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan isopropoksikarbonyy-lioksietyylijodidia (= 2-jodietyyli isopropyylikarbonaattia) (1.48 g) öljynä.
NMR (CDCI3) δ ppm: 1,31 (6H, d, J=6Hz), 2,20 (3H, d, J 6Hz), 5,00 (1H, m), 6,82 (1H, q, J=6Hz) Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä [I], joilla on 2 t‘ oksopyrrolidin-4-yylitioryhmä 1-metyylikarbapeneemiytimen 2- asemassa ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on erinomaisia antimikrobiaalisia aktiivisuuksia useita eri Gram-positiivisia ja Gram-negatiivisia bakteereita vastaan, kuten seuraavia mikro-organismeja vastaan, genera Escherichia, Salmo^ neliä. Shigella, Klebsiella, Proteus, Morqanella, Providencia, rihrohacter. Bacteroides, Streptococcus, Staphylococcus, Ente^ robacter, Serratia, Pseudomonas, ja vastaavia, ja edelleen niillä on korkeita antimikrobiaalisia aktiivisuuksia kliinisesti eristettyjä patogeenisiä kantoja vastaan ja ovat tämän vuoksi hyödyllisiä näiden mikro-organismien aiheuttamien infektiotautien hoitamisessa.
Esimerkiksi tämän keksinnön yhdisteillä on erinomainen, 2-4 kertaa korkeampi antimikrobiaalinen aktiivisuus Staphylococcus aureus, stanhvlococcus epidermidis, Escherichia coli, Proteus vulgaris ja Pseudomonas aeruginosa vastaan kuin japanilaisessa patenttijulkaisussa (Kokai) No. 49783/1990 esitetyillä vastaavilla yhdisteillä, joilla on 2-oksopyrrolidin-4-yylitio ryhmä 2-asemassa.
Sitä paitsi tämän keksinnön yhdisteillä [I] ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on edullisesti korkea stabiilisuus dehydropeptidaasia I vastaan, jolla on 2-tio-okso-pyrrolidin-4-yylitioryhmä 1-metyylikarbapeneemiytimen 2-asemassa. Esimerkiksi tämän keksinnön yhdisteillä [I] on 2 kertaa 28 95470 korkeampi tai vieläkin korkeampi stabiilisuus dehydropeptidaasi [I] vastaan verrattuna japanilaisessa patenttijulkaisussa No. 49783/1990 esitetyillä yhdisteillä.
Edelleen tämän keksinnön yhdisteet [I] ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tunnetaan siitä, että ne ovat tehokkaita hoidettaessa sappitulehduksia, koska ne leviävät hyvin sappeen.
Edelleen tämän keksinnön yhdisteet [I] ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat osoittavat korkeita terapeuttisia vaikutuksia, koska niillä on korkea absorboimiskyky oraalisesti annettaessa. Esimerkiksi annettaessa oraalisesti Staphylococcus aureus:11a infektoiduille hiirille, tämän keksinnön yhdisteet [I] osoittavat 2-8 kertaa suurempia terapeuttisia vaikutuksia verrattuna japanilaisessa patenttijulkaisussa (Kokai) No. 49783/1990 esitettyihin yhdisteisiin.
Lisäksi tämän keksinnön yhdisteet [I] ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat vähemmän toksisia ja tämän vuoksi turvallisempia. Esimerkiksi kun erästä tämän keksinnön yhdistettä, (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-pyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(lR)-l-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyyli-hapon isobutyryylioksimetyyliesteriä annettiin hiirille oraali-' ί sesti, yhdenkään hiiren ei havaittu kuolevan jopa ennen 7 päivää.
Täten tämän keksinnön yhdisteet [I] ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat hyödyllisiä antimikrobiaalisena lääkkeenä, esimerkiksi kemoterapeuttisena lääkkeenä ennaltaehkäi-_ , syssä ja hoidettaessa erilaisten mikro-organismien indusoimia erilaisia infektiotauteja nisäkkäissä, ihminen mukaanlukien ja lisäaineena eläinten ruuoissa.
«
Claims (5)
1 A CH3CH ί—A\ !-, Α>Α· 0. i3 COOH jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola.
1 A CH3CH —1-Y\ 1-1 n>s-o-s 0 1 21 '3 COOR^1 RJ jossa R1 on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmä, R3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä ja R21 on esterijäännös, esteröidään kaavan [I-a] mukainen yhdiste c •I Ittf lii II Iitit 95470 OR1 CH-,
1. Menetelmä valmistaa kaavan [I] mukaista 1-metyylikarba-peneemi j ohdos ta OR1 CH3 - COOR2 R3 jossa R1 on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmä, R2 on vetyatomi tai esterijäännös, R3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä tai sen suolaa, tunnettu siitä, että a) saatetaan kaavan [II] mukaisen ketoniyhdisteen 2-asemassa oleva reaktiivinen johdos OR1 ch3 i_A CH3CH-I Aq [ii] J-Ns/ 0 ' 2 COORz jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan [III] mukaisen merkaptaaniyhdisteen kanssa HSt/s R3 95470 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, minkä jälkeen valinnaisesti muunnetaan tuote sen suolaksi, b) edelleen kaavan [I] mukaisesta yhdisteestä, jossa R1 on hydroksia suojaava ryhmä ja/tai R2 on esterijäännös, joka voi olla karboksyyliä suojaava ryhmä, poistetaan suojaava ryhmä ja/tai esterijäännös, minkä jälkeen valinnaisesti muunnetaan tuote sen suolaksi, jolloin saadaan kaavan [I-a] mukainen yhdiste OR1 CH3
0. L COOH RJ jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, tai c) kaavan [I—b] mukaisen 1-metyylikarbapeneemijohdoksen valmistamiseksi . v OR1 CHo
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on vetyatomi ja R3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on vetyatomi ja R2 on vetyatomi tai esterijäännös joukosta almepi alkanoyylioksi-alempi alkyyliryh mä, sykloalkyylikarbonyylioksi-alempi alkyyliryhmä, alempi al-kenoyylioksi-alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksi-alempi alkanoyylioksi-alempi alkyyliryhmä, alempi alkanoyylioksi-alempi alkoksi-alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksi-alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksi-alempi alkoksi-alempi alkyyliryhmä, alempi al-koksikarbonyylioksi-alempi alkyyliryhmä ja alempi alkoksi-alem-pi alkoksikarbonyylioksi-alempi alkyyliryhmä.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on esterijäännös joukosta alempi alkyyliryhmä, alempi alkenyyliryhmä, halogeeni-alempi alkyyliryhmä, nitrobentsyyliryhmä ja alempi alkoksi-bentshydryyliryhmä.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatu yhdiste on: (1R, 5S, 6S)-2-[(4S)-pyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(1R)-1- hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo, Λ 95470 (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-pyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo, (1R, 5S, 6S)-2-[(4S)-N-metyylipyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroks ietyyli]-1-metyy likarbapen- 2 -eemi- 3 -kar boksyy-lihappo, (1R, 5S, 6S)-2-[(4R)-N-metyylipyrrolidiini-2-tion-4-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroks ietyyli]-1-metyy1ikarbapen-2-eemi-3-karboksyy-lihappo, (1R, 5S, 6S)-2-[(3S)-pyrrolidiini-2-tion-3-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroks ietyy1i]-1-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyy1ihappo, (1R, 5S, 6S)-2-[(3R)-pyrrolidiini-2-tion-3-yylitio]-6-[(1R)-1-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai esteri. 1 ' · il ! SU.!: Alli I 1 i 3S& ! 33 95470
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI952101A FI100399B (fi) | 1990-09-07 | 1995-05-03 | Merkaptopyrrolidin-2-tioni |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23842090 | 1990-09-07 | ||
| JP23842090 | 1990-09-07 | ||
| JP7028591 | 1991-01-14 | ||
| JP7028591 | 1991-01-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI914187A0 FI914187A0 (fi) | 1991-09-05 |
| FI914187A FI914187A (fi) | 1992-03-08 |
| FI95470B FI95470B (fi) | 1995-10-31 |
| FI95470C true FI95470C (fi) | 1996-02-12 |
Family
ID=26411452
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914187A FI95470C (fi) | 1990-09-07 | 1991-09-05 | Menetelmä valmistaa kaavan /I/ mukaista 1-metyylikarbapeneemijohdosta |
| FI952101A FI100399B (fi) | 1990-09-07 | 1995-05-03 | Merkaptopyrrolidin-2-tioni |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952101A FI100399B (fi) | 1990-09-07 | 1995-05-03 | Merkaptopyrrolidin-2-tioni |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5153187A (fi) |
| EP (1) | EP0474243B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0745500B2 (fi) |
| KR (1) | KR0148379B1 (fi) |
| CN (1) | CN1033455C (fi) |
| AT (1) | ATE164582T1 (fi) |
| AU (1) | AU630574B2 (fi) |
| CA (1) | CA2050255C (fi) |
| DE (1) | DE69129175T2 (fi) |
| DK (1) | DK0474243T3 (fi) |
| ES (1) | ES2115600T3 (fi) |
| FI (2) | FI95470C (fi) |
| HU (2) | HU211122B (fi) |
| IE (1) | IE913065A1 (fi) |
| IL (1) | IL99399A0 (fi) |
| SG (1) | SG49607A1 (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU644008B2 (en) * | 1990-08-10 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production and use |
| JP2569455B2 (ja) * | 1992-03-06 | 1997-01-08 | 田辺製薬株式会社 | β−ラクタム誘導体の製法 |
| EP0937725A3 (en) | 1992-04-28 | 2004-12-01 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing the protecting group for hydroxy group |
| US5587474A (en) * | 1992-06-18 | 1996-12-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing the protecting group for carboxyl group |
| US5442055A (en) * | 1992-11-13 | 1995-08-15 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US6011150A (en) * | 1992-11-13 | 2000-01-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US5631363A (en) * | 1992-11-13 | 1997-05-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| JP2701685B2 (ja) * | 1992-12-28 | 1998-01-21 | 田辺製薬株式会社 | 光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体の製法 |
| US5495012A (en) * | 1992-12-28 | 1996-02-27 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active 4-mercapto-2-pyrrolidone derivative and intermediate therefor |
| EP0704446A4 (en) * | 1993-06-16 | 1996-06-12 | Sumitomo Pharma | NOVEL BETA-LACTAM COMPOUND AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| US5550229A (en) * | 1993-06-23 | 1996-08-27 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor |
| AU4596096A (en) * | 1994-09-06 | 1996-03-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel carbapenem derivative |
| JP2969616B2 (ja) | 1994-11-24 | 1999-11-02 | 田辺製薬株式会社 | ４−メルカプトピロリジン化合物の製法 |
| AU711128C (en) | 1996-05-09 | 2002-11-07 | Sankyo Company Limited | Anti-helicobacter pylori compositions containing 1-methylcarbapenem derivatives as the active ingredient |
| JPH1077285A (ja) | 1996-09-04 | 1998-03-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| WO2003040146A1 (fr) | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Nouveaux composes carbapenem |
| EP1612211A4 (en) | 2003-04-08 | 2008-07-02 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW CARBAPENEM COMPOUNDS |
| US20070265242A1 (en) * | 2004-09-03 | 2007-11-15 | Makoto Sunagawa | Novel Carbapenem Compound |
| US20090029964A1 (en) * | 2005-03-25 | 2009-01-29 | Makoto Sunagawa | Novel carbapenem compound |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
| KR880006244A (ko) * | 1986-11-24 | 1988-07-22 | 후지사와 도모 기찌 로 | 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법 |
| NO168304C (no) * | 1988-04-01 | 1992-02-05 | Sankyo Co | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-(heterocyklyltio)karbapenemderivater |
-
1991
- 1991-08-29 CA CA002050255A patent/CA2050255C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-30 AU AU83479/91A patent/AU630574B2/en not_active Ceased
- 1991-08-30 IE IE306591A patent/IE913065A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-09-04 IL IL99399A patent/IL99399A0/xx unknown
- 1991-09-05 FI FI914187A patent/FI95470C/fi active
- 1991-09-05 JP JP3305725A patent/JPH0745500B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-06 EP EP91115083A patent/EP0474243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-06 ES ES91115083T patent/ES2115600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-06 SG SG1996000874A patent/SG49607A1/en unknown
- 1991-09-06 US US07/755,884 patent/US5153187A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-06 HU HU912884A patent/HU211122B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-09-06 DE DE69129175T patent/DE69129175T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-06 DK DK91115083T patent/DK0474243T3/da active
- 1991-09-06 AT AT91115083T patent/ATE164582T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-07 KR KR1019910015637A patent/KR0148379B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-09-07 CN CN91108869A patent/CN1033455C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-03 FI FI952101A patent/FI100399B/fi active
- 1995-06-28 HU HU95P/P00516P patent/HU211892A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2115600T3 (es) | 1998-07-01 |
| FI914187A0 (fi) | 1991-09-05 |
| AU630574B2 (en) | 1992-10-29 |
| IL99399A0 (en) | 1992-08-18 |
| DE69129175D1 (de) | 1998-05-07 |
| FI914187A (fi) | 1992-03-08 |
| CA2050255A1 (en) | 1992-03-08 |
| HU211892A9 (en) | 1995-12-28 |
| JPH0745500B2 (ja) | 1995-05-17 |
| US5153187A (en) | 1992-10-06 |
| DK0474243T3 (da) | 1998-12-07 |
| SG49607A1 (en) | 1998-06-15 |
| CN1033455C (zh) | 1996-12-04 |
| CN1060093A (zh) | 1992-04-08 |
| FI100399B (fi) | 1997-11-28 |
| IE913065A1 (en) | 1992-03-11 |
| JPH04279588A (ja) | 1992-10-05 |
| KR0148379B1 (ko) | 1998-11-02 |
| CA2050255C (en) | 1997-02-04 |
| DE69129175T2 (de) | 1998-09-03 |
| FI95470B (fi) | 1995-10-31 |
| AU8347991A (en) | 1992-03-12 |
| ATE164582T1 (de) | 1998-04-15 |
| HU211122B (en) | 1995-10-30 |
| FI952101A (fi) | 1995-05-03 |
| KR920006358A (ko) | 1992-04-27 |
| HU912884D0 (en) | 1992-01-28 |
| EP0474243B1 (en) | 1998-04-01 |
| FI952101A0 (fi) | 1995-05-03 |
| HUT59410A (en) | 1992-05-28 |
| EP0474243A1 (en) | 1992-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95470C (fi) | Menetelmä valmistaa kaavan /I/ mukaista 1-metyylikarbapeneemijohdosta | |
| EP0160391B1 (en) | Carbapenem derivatives and compositions containing them | |
| FI84826C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6 -(1-hydroxietyl-2-substituerad-2-karbapenem-3-karboxylsyror anvaendbara som laekemedel. | |
| AU636913B2 (en) | Tricyclic carbapenem compounds | |
| EP0243686B1 (en) | Beta-lactam compounds, and their production | |
| CZ286878B6 (en) | Carbapenems, process of their preparation, intermediates for their preparation, those carbapenems used for treating infections and pharmaceutical preparations | |
| CA2065079C (en) | Polycyclic carbapenem compounds, their production and use | |
| FI89490C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat | |
| US5208348A (en) | Mercaptan compound | |
| JP2934283B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| JP2832742B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| KR100246953B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 | |
| KR100246950B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| KR100233232B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 | |
| KR100246948B1 (ko) | 신규카바페넴계 항생제 | |
| JP2643754B2 (ja) | 抗菌剤 | |
| KR100246952B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 | |
| KR100246951B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| JP2003183280A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| JPH07258258A (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| EP0081312A2 (en) | Antibiotics, their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application |