JPH0745500B2 - １−メチルカルバペネム誘導体及びその製法 - Google Patents

１−メチルカルバペネム誘導体及びその製法

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JPH0745500B2
JPH0745500B2 JP3305725A JP30572591A JPH0745500B2 JP H0745500 B2 JPH0745500 B2 JP H0745500B2 JP 3305725 A JP3305725 A JP 3305725A JP 30572591 A JP30572591 A JP 30572591A JP H0745500 B2 JPH0745500 B2 JP H0745500B2
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忠弘 松下
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は１−メチルカルバペネム
誘導体及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルバペネム誘導体の一種であるチエナ
マイシンは、グラム陽性、グラム陰性菌を含む広範囲の
病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、特にセフェム耐
性菌に対しても強い抗菌力を示すことから注目されてい
る。しかしながら、チエナマイシンは、人体内に存在す
るデヒドロペプチダーゼＩにより分解されて活性を失
い、また経口吸収性が低い等という欠点があった。この
ため、各種微生物に対してより優れた抗菌活性を有し、
デヒドロペプチダーゼＩに対して安定であり、かつ高い
経口吸収性を示すカルバペネム誘導体の研究が行われて
いる。例えば、特開平２−４９７８３号公報には、２位
が２−オキソピロリジン−４−イルチオ基で置換された
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸が開示されている。しかし
ながら、１−メチルカルバペネム骨格の２位に２−チオ
キソピロリジン−４−イルチオ基を有する化合物は、従
来知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、１−メチル
カルバペネム骨格の２位に２−チオキソピロリジン−４
−イルチオ基を導入することにより、従来既知のカルバ
ペネム誘導体に較べて、より一層優れた抗菌作用を有
し、デヒドロペプチダーゼＩに対しても優れた安定性を
示し、かつ経口吸収性も高い新規１−メチルカルバペネ
ム誘導体を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化８】
【０００６】（式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保
護基を表し、Ｒ２は水素原子またはエステル残基を表
し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
低級アルキル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基を表す。）で示される１−メチルカルバペネム誘導
体又はその塩に関する。本発明化合物〔Ｉ〕のうち、Ｒ
１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であるか、または
生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基である
化合物又はその塩は、優れた抗菌作用を有する有用な医
薬化合物である。また、Ｒ１が保護基であるか、または
／及びＲ２がカルボキシル基の保護基となりうるエステ
ル残基である化合物は、上記抗菌性化合物の重要な合成
中間体である。
【０００７】本発明の化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１で示
される水酸基の保護基の具体例としては、低級アルコキ
シカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル
基、置換もしくは非置換フェニル低級アルキル基（例え
ば、ニトロ基または低級アルコキシ基で置換されていて
もよいベンジル基）、トリ低級アルキルシリル基、置換
もしくは非置換フェニル低級アルコキシカルボニル基
（例えば、ニトロ基または低級アルコキシ基で置換され
ていてもよいベンジルオキシカルボニル基）があげら
る。
【０００８】また、Ｒ２で示されるエステル残基の例と
しては、生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残
基か、あるいはカルボキシル基の保護基となりうるエス
テル残基があげられる。生体内で代謝を受け加水分解さ
れるエステル残基としては、式−Ａ−ＯＣＯＲ４、−Ａ
−ＯＣＯ２Ｒ４または−Ａ−Ｏ−Ｒ４（式中、Ａは低級
アルキレン基、Ｒ４は低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基を表す。）
で示される基があげられる。
【０００９】かかる基の具体例としては、例えば、低級
アルカノイルオキシ低級アルキル基、シクロアルキルカ
ルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルケノイルオキ
シ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アル
コキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級ア
ルコキシ低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル
基があげられる。
【００１０】一方、カルボキシル基の保護基となりうる
エステル残基としては、例えば、低級アルキル基、低級
アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロベンジ
ル基、低級アルコキシベンズヒドリル基があげられる。
本発明において、低級アルキル基、低級アルキレン基及
び低級アルコキシ基の好ましい例としては、炭素数１〜
６、とりわけ炭素数１〜４のもの、低級アルカノイル基
及び低級アルケニル基としては、炭素数２〜８、とりわ
け炭素数２〜６のもの、さらに低級アルケノイル基及び
シクロアルキル基としては、炭素数３〜８、とりわけ炭
素数３〜６のものがあげられる。
【００１１】本発明の化合物〔Ｉ〕は、医薬用途に使用
する場合、遊離の形でも、またその薬理的に許容しうる
塩の形でも用いることができる。薬理的に許容しうる塩
としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の非毒性金
属塩；トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミ
ン）、ピリジン、エタノールアミン、トリエタノールア
ミン、ジシクロヘキシルアミン等の非毒性アミンとの
塩；リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との付加塩
等があげられる。また当該化合物の塩は、例えば、アミ
ノ基又は四級アミノ基を含むポリスチレン樹脂などで形
成される樹脂との塩の形であってもよい。
【００１２】化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得
る塩は、経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉
内、皮下）にも投与することができる。これらの化合物
の１日当たりの投与量は、体重１Ｋｇ当たり約０．００
２〜０．０４ｇ、好ましくは約０．００５〜０．０１ｇ
が適当である。また、投与する場合、経口もしくは非経
口投与に適した医薬賦形剤と結合または混合した医薬製
剤（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセルの如き固形剤又は
溶液、懸濁液、乳液の如き液剤等）として使用すること
ができる。
【００１３】本発明の化合物〔Ｉ〕には、その不斉炭素
に基づく種々の異性体が存在するが、本発明はこれら異
性体のひとつ又は混合物のいずれをも含むものである。
しかし、医薬として使用する場合、カルバペネム骨格の
１、５及び６位がそれぞれＲ、Ｓ及びＳ配位であり、６
位置換基の１位がＲ配位であり、ピロリジン環の置換位
がＳ又はＲ配位である化合物が好ましい。本発明の化合
物〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕
【００１４】
【化９】
【００１５】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるケトン化合物の２位オキソ基における
反応性誘導体と式〔ＩＩＩ〕
【００１６】
【化１０】
【００１７】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるメルカプタン化合物又はその塩とを反
応させることにより製造することができる。ケトン化合
物〔ＩＩ〕の２位オキソ基における反応性誘導体として
は、慣用のものをいずれも使用できる。そのような反応
性誘導体としては、例えば、一般式〔ＩＩ−ａ〕
【００１８】
【化１１】
【００１９】で示され、Ｘがジフェニルホスホリル基、
ジ低級アルキル基置換フェニルホスホリル基、ジ低級ア
ルキルホスホリル基、低級アルカンスルホニル基、フェ
ニルスルホニル基または低級アルキル基置換フェニルス
ルホニル基である反応性誘導体が挙げられ、ケトン化合
物〔ＩＩ〕と対応するホスホリルハライド又はスルホン
酸化合物等とを塩基（例えば、トリ低級アルキルアミ
ン、４−ジ低級アルキルアミノピリジン等）の存在又は
非存在下に反応させて得ることができる。一方、メルカ
プタン化合物〔ＩＩＩ〕の塩としては、例えば、アルカ
リ金属塩、トリ低級アルキルアンモニウム塩等を適宜用
いることができる。ケトン化合物〔ＩＩ〕の反応性誘導
体とメルカプタン化合物〔ＩＩＩ〕又はその塩との反応
は、塩基の存在又は非存在下で実施することができる。
【００２０】塩基としては、慣用のものをいずれも用い
ることができ、とりわけ、トリ低級アルキルアミン、４
−ジ低級アルキルアミノピリジン等が好ましい。反応
は、無溶媒または適当な溶媒中、冷却下、例えば、−５
℃〜０℃で好適に進行し、溶媒としては、例えば、無水
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン
等、不活性な慣用の溶媒をいずれも用いることができ
る。かくして得られた化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１が水
酸基の保護基であるか、または／及びＲ２がカルボキシ
ル基の保護基となりうるエステル残基である場合、当該
保護基又は／及びエステル残基を除去することにより、
一般式〔Ｉ−ａ〕
【００２１】
【化１２】
【００２２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩を得ることができ、
保護基又はエステル残基の除去は、常法に従って実施す
ることができる。さらに、かくして得られた化合物〔Ｉ
−ａ〕は、常法により、エステル化することにより一般
式〔Ｉ−ｂ〕
【００２３】
【化１３】
【００２４】（式中、Ｒ２１はエステル残基を表し、他
の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
に変換することができる。尚、原料化合物の内、ケトン
化合物〔ＩＩ〕は、ヘテロサイクルズ〔ＨＥＴＥＲＯＣ
ＹＣＬＥＳ〕第２１巻、２９ページ（１９８４年）記載
方法に準じて製造することができる。また、メルカプタ
ン化合物〔ＩＩＩ〕は、Ｎ−置換又は非置換−ヒドロキ
シ−２−ピロリドンを、トリフェニルホスフィン及びア
ゾジカルボン酸ジエチルの存在下、チオ酢酸と反応させ
た後、ローソン試薬で処理し、さらに脱アセチル化して
製造することができる。
【００２５】
【実施例】実施例１ （１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−２−オキソ−カルバペ
ナム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル
７．６ｇを無水アセトニトリル５３ｍｌに溶解し、窒素
気流下、ジイソプロピルエチルアミン２．９ｇ及びジフ
ェニルホスホリルクロリド６．１ｇを０℃以下で順次滴
下する。同温度で３０分間攪拌後、反応混合物〔（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−メチル−２−ジフェニルホルホリルオキシ
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・４−ニトロ
ベンジルエステルを含有〕に（４Ｓ）−４−メルカプト
ピロリジン−２−チオン２．５ｇ及びジイソプロピルエ
チルアミン２．９ｇの無水アセトニトリル５３ｍｌ溶液
を−１５℃以下で滴下する。同温度で１．５時間攪拌
後、反応混合液に水５３ｍｌを加えアセトニトリルを減
圧留去し、残留物を酢酸エチルで抽出後、洗浄、乾燥
し、溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：エタノール
＝２０：１）で精製することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−〔（４Ｓ）−ピロリジン−２−チオン−４−
イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸・
４−ニトロベンジルエステル４．７ｇを無定形粉末とし
て得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，
ｄ），１．３６（３Ｈ，ｄ），２．９０（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．２３−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．６１−
３．７１（２Ｈ，ｍ），４．００−４．３２（５Ｈ，
ｍ），５．２３，５．４９（２Ｈ，ｄ），７．６５，
８．２３（４Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）
【００２６】（２）本品０．５ｇ、炭酸水素カリウム
０．１０５ｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びエタノ
ール１０ｍｌの混合物に、窒素気流下１０％パラジウム
−炭素１ｇを加え、室温常圧で１時間水素添加する。
触媒をろ去後、有機溶媒を減圧留去し、水層を酢酸エチ
ルで洗浄する。水層を減圧留去後、残留物を非イオン性
吸着樹脂（ＣＨＰ−２０Ｐ；三菱化成社製）充填カラム
（溶出液；水）で精製することにより、（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−〔（４Ｓ）−ピロリジン−２−チオン−４
−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸・カリウム塩０．１１ｇを無定形粉末として得る。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：１．２０（３Ｈ，ｄ），
１．２８（３Ｈ，ｄ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ），３．
２４−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（１
Ｈ，ｍ），４．０８−４．２７（４Ｈ，ｍ）
【００２７】実施例２ （１）（４Ｓ）−４−メルカプトピロリジン−２−チオ
ンに代えて（４Ｒ）−４−メルカプトピロリジン−２−
チオン１．１ｇを用いる以外は、実施例１−（１）と同
様に処理することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕
−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸・４−ニトロ
ベンジルエステル１．８ｇを無色針状晶として得る。 ｍ．ｐ．１６８−１７０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．１５（６Ｈ，ｄ），
２．７４（１Ｈ，ｄｄ），３．３０−３．５１（４Ｈ，
ｍ），３．９７−４．３１（４Ｈ，ｍ），５．０８（１
Ｈ，ｄ），５．２９，５．４７（２Ｈ，ｄ），７．７
０，８．２４（４Ｈ，ｄ），１０．３９（１Ｈ，ｂｒ，
ｓ）
【００２８】（２）本品０．５ｇを実施例１−（２）と
同様に処理することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチ
オ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸・カリウ
ム塩０．１２ｇを無定形粉末として得る。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：１．２０（３Ｈ，ｄ），
１．２９（３Ｈ，ｄ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．
２８−３．６７（４Ｈ，ｍ，），４．０６−４．２７
（４Ｈ，ｍ）
【００２９】実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸・カリウム塩０．３４ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３ｍｌ懸濁液に、炭酸カリウム０．１
２ｇを加え、氷冷下イソブチリルオキシメチルヨージド
０．２７ｇを滴下する。同温度で３０分間攪拌後、反応
混合液に酢酸エチル１０ｍｌを加え、洗浄し、有機層を
乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶媒／クロロホルム：
エタノール＝２０：１）で精製後、イソプロピルエーテ
ル、酢酸エチルより結晶化することにより、（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン
−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸・イソブチリルオキシメチルエステル０．１２ｇを
無色針状晶として得る。 ｍ．ｐ．１５８−１５９℃
【００３０】実施例４〜８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エムー
３−カルボン酸・カリウム塩と各種アルカノイルオキシ
メチルヨージドとを用いて、実施例３と同様に処理する
ことによって、下記第１表記載のエステル化合物を得
る。
【００３１】
【表１】
【００３２】実施例９〜２８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｓ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸・カリウム塩と各種置換メチルヨージド
又は１−置換エチルヨージドとを用いて、実施例３と同
様に処理することによって、下記第２表記載のエステル
化合物を得る。
【００３３】
【表２】
【００３４】
【表３】
【００３５】
【表４】
【００３６】
【表５】
【００３７】実施例２９ （１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−２−オキソ−カルバペ
ナム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル２
５．２ｇを無水アセトニトリル１７３ｍｌに溶解し、窒
素気流下、ジイソプロピルエチルアミン１３ｍｌ及びジ
フェニルホスホリルクロリド１５．５ｍｌを０℃以下で
順次加える。同温度で３０分間攪拌後、反応混合物に
（４Ｒ）−Ｎ−メチル−４−メルカプトピロリジン−２
−チオン１３ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１１．
５ｇの無水アセトニトリル１７３ｍｌ溶液を−５℃以下
で滴下する。０℃で１．５時間攪拌後、反応混合液をリ
ン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１リットルに加える。析出晶
をろ取し、クロロホルム２リットル、テトラヒドロフラ
ン１リットルの混合液に溶解させ、洗浄、乾燥後、減圧
濃縮し、エーテルを加えて析出晶をろ取することによ
り、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−Ｎ−メチ
ルピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジ
ルエステル２３．５ｇを無色針状晶として得る。 ｍ．ｐ．１５７−１５８℃
【００３８】（２）本品６ｇ、テトラヒドロフラン２５
０ｍｌ及びエタノール２５０ｍｌの混合物に、炭酸水素
ナトリウム１．０３ｇの２５０ｍｌ水溶液を加え、さら
に窒素気流下１０％パラジウム−炭素（含水量５２％）
２２．８ｇを加えて、室温常圧で１．５時間水素添加す
る。触媒をろ去後、有機溶媒を減圧留去し、水層を酢酸
エチルで洗浄する。水層を活性炭処理し、ろ過後、ろ液
を減圧濃縮し、エタノールを加えた後、結晶をろ取する
ことにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−
Ｎ−メチルピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−
６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・ナトリウム塩
３．２ｇを無色針状晶として得る。 ｍ．ｐ．１７０−１８０℃（分解）
【００３９】実施例３０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸・ナトリウム塩４００ｍｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁させ、炭
酸カリウム１４６ｍｇを加える。該混合物にアセトキシ
メチルヨージド２７５ｍｇを５〜７℃で加え、同温度で
１時間攪拌する。該反応液をリン酸緩衝液（ｐＨ７．
０）に加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗
浄、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒／クロロホルム−クロロホル
ム：エタノール＝９８：２）で精製し、テトラヒドロフ
ラン及びエーテルで結晶化することにより、（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−Ｎ−メチルピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸・アセトキシメチルエステル２５０ｍｇ
を無色針状晶として得る。 ｍ．ｐ．１２４−１２６℃
【００４０】実施例３１〜３７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸・ナトリウム塩と各種置換
メチルヨージドを用いて、実施例３０と同様に処理する
ことによって、下記第３表記載のエステル化合物を得
る。
【００４１】
【表６】
【００４２】実施例３８ （１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−２−オキソ−カルバペ
ナム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステルと
（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−メルカプトピロリジン−２
−チオンを、実施例２９−（１）と同様に処理すること
により、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｓ）−Ｎ−
メチルピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジ
ルエステルを無定形粉末として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，
ｄ），１．３６（３Ｈ，ｄ），３．００−３．１５（１
Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．３５
（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．
６５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（１
Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２０
−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．２２，５．５０（２Ｈ，
ＡＢｑ），７．６４，８．２３（４Ｈ，Ａ２Ｂ２ｑ）
【００４３】（２）本品を、実施例２９−（２）と同様
に処理することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（４Ｓ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−チオン−４−
イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸・
ナトリウム塩を針状晶として得る。 ｍ．ｐ．１８５−１９０℃（分解）
【００４４】実施例３９〜４６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｓ）−Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸・ナトリウム塩と各種メチ
ルヨージドとを用いて、実施例３０と同様に処理するこ
とにより、下記第４表記載の化合物を得る。
【００４５】
【表７】
【００４６】実施例４７ （１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステ
ル８．３ｇを無水アセトニトリル５０ｍｌに溶解し、窒
素気流下、ジイソプロピルエチルアミン４ｍｌ及びジフ
ェニルホスホリルクロリド４．８ｍｌを０℃以下で順次
滴下する。同温度で３０分間攪拌後、反応混合物に（３
Ｒ）−３−メルカプトピロリジン−２−チオン４ｇ及び
ジイソプロピルエチルアミン４ｍｌの無水アセトニトリ
ル５０ｍｌ溶液を−１５℃以下で滴下する。同温度で
１．５時間攪拌後、反応混合液に水５０ｍｌを加え、ア
セトニトリルを減圧留去する。残渣を酢酸エチルで抽出
し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝９９：１）で精製することにより、（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｒ）−ピロリジン−２−チオ
ン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸・４−ニトロベンジルエステル４．３ｇを無定形
粉末として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２０−１．４０
（６Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．２０
−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（１Ｈ，
ｍ），３．３０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．３０−
３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（２Ｈ，
ｍ），４．２０−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４０−
４．５０（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ），５．５
０（１Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ），８．１２（１
Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．２２（２Ｈ，ｄ）
【００４７】（２）本品２ｇ、水７８ｍｌ、テトラヒド
ロフラン３９ｍｌ、エタノール３９ｍｌ及び炭酸水素カ
リウム０．４２ｇの混合物に、１０％パラジウム−炭素
４ｇを加え、室温常圧で２時間水素添加する。触媒をろ
去後、ろ液の有機溶媒を減圧留去し、水層を洗浄し、減
圧濃縮する。残渣を、非イオン性吸着樹脂（ＣＨＰ−２
０Ｐ；三菱化成社製）充填カラム（溶出液；水）で精製
することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３
Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−３−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸・カリウム塩０．９
ｇを無定形粉末として得る。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：１．２０−１．４０（６
Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６０
−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（２Ｈ，
ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２０−
４．４０（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（１Ｈ，
ｍ）
【００４８】実施例４８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸・カリウム塩０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５ｍｌに懸濁させる。該懸濁液に、氷冷
下、イソブチリルオキシメチルヨージド３３８ｍｇを加
え、同温度で３０分間攪拌する。反応混合液に酢酸エチ
ルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒／クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することによ
り、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｒ）−ピロリジ
ン−２−チオン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸・イソブチリルオキシメチルエステ
ル０．１４ｇを無定形粉末として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２０−１．４０
（１２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），
２．６０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０
（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．
２０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（１
Ｈ，ｄｄ），５．８７（１Ｈ，ｄ），５．９８（１Ｈ，
ｄ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）
【００４９】実施例４９ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナ
ム−３−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステルと
（３Ｓ）−３−メルカプトピロリジン−２−チオンを実
施例４７と同様に処理することにより、（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−〔（３Ｓ）−ピロリジン−２−チオン−３
−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸・カリウム塩を得る。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：１．２０−１．４０（６
Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．７０
−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（１Ｈ，
ｍ），３．６０−３．９０（３Ｈ，ｍ），４．２０−
４．４０（３Ｈ，ｍ）
【００５０】実施例５０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ）−ピロリジン−
２−チオン−３−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸・カリウム塩とイソブチリルオキシメチ
ルヨージドとを実施例４８と同様に処理することにより
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ）−ピロリジン−
２−チオン−３−イルチオ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸・イソブチリルオキシメチルエステルを
得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１０−１．４０
（１２Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（２Ｈ，ｍ），
２．５０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３０
（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（３Ｈ，ｍ），４．
２０−４．４０（３Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｄ），
５．９４（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）
【００５１】参考例１ （１）（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン４．
５ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌに懸濁し、トリフ
ェニルホスフィン２３．４ｇを加え１０分間攪拌後、ア
ゾジカルボン酸ジエチル１４ｍｌを−１０℃以下で滴下
し、同温度で１０分間攪拌する。反応混合物に、チオ酢
酸６．３ｍｌを−１０℃以下で滴下し、同温度で２時間
攪拌後、溶媒を減圧留去する。残留物をジイソプロピル
エーテルで結晶化し、結晶をろ去後、ろ液を減圧濃縮
し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：エタノール＝９８：２）で精製する
ことにより、（４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ピロリ
ドン３．８ｇを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２９（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ），３．８８（１Ｈ，ｄ
ｄ），４．１０−４．２３（１Ｈ，ｍ），７．０２−
７．１７（１Ｈ，ｂ）
【００５２】（２）本品４．８ｇ、トルエン１００ｍｌ
及びローソン試薬〔２，４−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，
４−ジスルフィド〕６．１ｇの混合物を１５分間加熱還
流後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝
９５：５）で精製することにより、（４Ｓ）−４−アセ
チルチオピロリジン−２−チオン３．６ｇを無色針状晶
として得る。 ｍ．ｐ．９１−９２℃ 〔α〕Ｄ ２３ −５７．５°（ｃ＝１、メタノール） （３）本品３．６ｇ及び１６％アンモニア−メタノール
溶液３６ｍｌの混合物を、氷冷下、３０分間撹拌する。
溶媒を減圧留去後、残渣にトルエン３６ｍｌを加え濃縮
することにより、（４Ｓ）−４−メルカプトピロリジン
−２−チオン２．７ｇを粗生成物として得る。本品は精
製することなく、次工程に用いた。
【００５３】参考例２ （１）（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン１．
７ｇを参考例１−（１）と同様に処理することにより、
（４Ｒ）−４−アセチルチオ−２−ピロリドン２ｇを油
状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２９（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ），３．８９（１Ｈ，ｄ
ｄ），４．１０−４．２３（１Ｈ，ｍ） （２）本品１．９ｇを参考例１−（２）と同様に処理す
ることにより、（４Ｒ）−４−アセチルチオピロリジン
−２−チオン１．８ｇを無色針状晶として得る。 ｍ．ｐ．９１−９３℃ 〔α〕Ｄ ２５ ＋５７．７°（ｃ＝１、メタノール） （３）本品１．７ｇを参考例１−（３）と同様に処理す
ることにより、（４Ｒ）−４−メルカプトピロリジン−
２−チオン１．３ｇを粗生成物として得る。本品は精製
することなく、次工程に用いた。
【００５４】参考例３ （１）（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−
ハイドロキシ−２−ピロリドン１１６ｇ、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド８１．４ｇ、イミダゾール６７．
４ｇ及びジメチルホルムアミド３５０ｍｌの混合物を室
温で１７時間かくはん後、溶媒を減圧留去する。残渣に
酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１から２：１）で精製するこ
とにより、（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ピロリドン
１６０ｇを無色針状晶として得る。 ｍ．ｐ．５９−６０℃
【００５５】（２）本品１６０ｇをメタノール１リット
ルに溶解させ、パラジウムブラック５ｇを加えて接触還
元する（水素圧３．５ｋｇ／ｃｍ２、室温、１時間）。
触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝２：１から１：２）で精製することにより、
（４Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
ピロリドン５１ｇを無色針状晶として得る。 ｍ．ｐ．９０−９３℃
【００５６】（３）本品５１ｇを、水素化ナトリウム
（６２％）１０．１ｇのジメチルホルムアミド５１０ｍ
ｌ懸濁液に−４０℃にて加え、１０分後、ヨウ化メチル
３７ｇを加える。撹拌しながら、１．５時間かけて４０
℃まで加熱したのち、酢酸を加える。反応混合液を、氷
水１．５リットル中に注入し、生成物を酢酸エチルで抽
出した後、有機層を洗浄、乾燥し、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること
により（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−２−ピロリドン４１ｇを無色油状物とし
て得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．００（６Ｈ，
ｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），２．２０−２．３２（１
Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７８
（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．
４５−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４２（１
Ｈ，ｍ）
【００５７】（４）本品４１ｇをメタノール２５０ｍｌ
に溶解させ、氷冷下、６Ｎ−塩酸４０ｍｌを加えて、室
温で１０分間撹拌する。反応終了後、反応混合液に炭酸
水素ナトリウム３０ｇを加えて中和した後、メタノール
を減圧留去する。残留物を、洗浄後、減圧乾固する。残
渣にアセトンを加えて、不溶物をろ別する。ろ液を減圧
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；クロロホルム：エタノール＝１０：１）で精製
することにより（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ
−２−ピロリドン２１ｇを無色油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．３０−２．４０
（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．
６５（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３５（１Ｈ，ｍ），
３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０
（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ）
【００５８】（５）本品２１．３ｇを参考例１−（１）
及び（２）と同様に処理することにより、（４Ｒ）−Ｎ
−メチル−４−アセチルチオピロリジン−２−チオン２
６ｇを黄色油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．３５（３Ｈ，
ｓ），２．９０−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２６（３
Ｈ，ｓ），３．４０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６０
−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（１Ｈ，
ｍ），４．１５−４．３０（１Ｈ，ｍ） （６）本品１６．９ｇ及び１６％アンモニア−メタノー
ル溶液１００ｍｌの混合物を、室温で２０分間撹拌す
る。溶媒を減圧留去後、残渣にアセトニトリル５０ｍｌ
を加え濃縮することにより、（４Ｒ）−Ｎ−メチル−４
−メルカプトピロリジン−２−チオン１３ｇを粗生成物
として得る。本品は精製することなく、次工程に用い
た。
【００５９】参考例４ （１）（３Ｒ）−３−アセチルチオピロリジン−２−オ
ン９ｇを参考例１−（２）と同様に処理することによ
り、（３Ｒ）−３−アセチルチオピロリジン−２−チオ
ン６．４ｇを得る。 ｍ．ｐ．９８−１００℃ 〔α〕Ｄ ２３ −１２３．１°（ｃ＝０．７２、メタノ
ール） （２）本品４ｇ及び１６％アンモニア−メタノール溶液
１００ｍｌの混合物を、室温で４０分間放置する。溶媒
を減圧留去し、残渣を洗浄することにより、（３Ｒ）−
３−メルカプトピロリジン−２−チオン４ｇを粗生成物
として得る。本品は精製することなく、次工程に用い
た。
【００６０】参考例５ （３Ｓ）−３−アセチルチオピロリジン−２−オンを参
考例１−（２）と同様に処理することにより、（３Ｓ）
−３−アセチルチオピロリジン−２−チオンを得る。 ｍ．ｐ．９７−１００℃ 〔α〕Ｄ ２３ −１２６．６°（ｃ＝０．５６、メタノ
ール）
【００６１】参考例６ イソプロポキシカルボニルオキシエチルクロリド（２−
クロロエチルイソプロピルカルボネート）１．６７ｇ、
四塩化炭素１０ｍｌ、ヨウ化ナトリウム２．１０及び無
水塩化亜鉛０．０８ｇの混合物を、室温で２時間撹拌し
た後、氷水を加え、有機層を分取する。水層を四塩化炭
素で２回抽出し、有機層と合わせた後、洗浄、乾燥し、
溶媒を減圧留去することにより、イソプロポキシカルボ
ニルオキシエチルヨージド（２−ヨードエチル−イソプ
ロピルカルボネート）１．４８ｇを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３１（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
５．００（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）
【００６２】
【発明の効果】１−メチルカルバペネム骨格の２位に、
２−チオキソピロリジン−４−イルチオ基を有する本発
明の化合物〔Ｉ〕もしくはその薬理的に許容しうる塩
は、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、サル
モネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属、シゲラ（Ｓｈｉｇ
ｅｌｌａ）属、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）
属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、モルガネラ（Ｍ
ｏｒｇａｎｅｌｌａ）属、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉ
ｄｅｎｃｉａ）属、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃ
ｔｅｒ）属、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅ
ｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ）属、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ）属、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃ
ｔｅｒ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、シュー
ドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属等のグラム陽性
菌及びグラム陰性菌を含む広範囲の各種微生物に対し優
れた抗菌活性を有し、かつ病原性の臨床分離株に対して
も高い抗菌活性を有するため、感染症に対して優れた治
療効果を示す。例えば、本発明の化合物は、特開平２−
４９７８３号に記載された２位の置換基が２−オキソピ
ロリジン−４−イルチオ基である化合物と比較して、ス
タフィロコッカス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、
スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓ．ｅｐｉｄ
ｅｒｍｉｄｉｓ）、エシェリキア・コリ（Ｅ．ｃｏｌ
ｉ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐ．ｖｕｌｇａｒｉ
ｓ）、シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐ．ａｅｒｕ
ｇｉｎｏｓａ）に対し２倍から４倍以上強い抗菌活性を
有する。
【００６３】さらに、本発明の化合物〔Ｉ〕もしくはそ
の薬理的に許容しうる塩は、１−メチルカルバペネム骨
格の２位を２−チオキソピロリジン−４−イルチオ基と
することにより、デヒドロペプチターゼＩに対してもよ
り一層高い安定性を示すという優れた特性を有する。例
えば、上記特開平２−４９７８３号記載化合物と比較し
て、本発明の化合物〔Ｉ〕は、デヒドロペプチターゼＩ
に対して２倍以上優れた安定性を示す。また、本発明の
化合物〔Ｉ〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は、高
い経口吸収性を示し、高い治療効果を発揮するという優
れた特長をも有する。例えば、スタフィロコッカス・ア
ウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染マウスに本発明の化
合物〔Ｉ〕を経口投与した場合、上記特開平２−４９７
８３号記載化合物を経口投与したときに較べて、２から
８倍高い治療効果を示す。さらに、本発明の化合物
〔Ｉ〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は、胆汁への
移行性が高いため、胆道感染に対して特に有効である。
また、本発明の化合物〔Ｉ〕もしくはその薬理的に許容
しうる塩は、低毒性であり、医薬として高い安全性を示
す。例えば、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−
ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸・イソブチリルオキシメチ
ルエステルをマウスに４０００ｍｇ／ｋｇ経口投与し、
７日間観察しても死亡例は認められなかった。従って、
本発明の化合物〔Ｉ〕もしくはその薬理的に許容しうる
塩は、抗菌剤として有用な医薬化合物であり、例えば、
各種微生物によって惹起される感染症治療・予防剤とし
て、人間を含む哺乳動物の化学療養剤として、あるいは
動物飼料の添加剤として用いることができる。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 (式中、Ｒ1 は水素原子または水酸基の保護基を表し、
    Ｒ2 は水素原子またはエステル残基を表し、Ｒ3 は水素
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基
    またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を表す。） で示される１−メチルカルバペネム誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ3 が水素原子
    又は低級アルキル基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 が水素原子
    であるか又は低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
    シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級
    アルケノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低
    級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルカノイ
    ルオキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキ
    シ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級
    アルキル基、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アル
    キル基及び低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルオ
    キシ低級アルキル基から選ばれるエステル残基である請
    求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 が、低級アルキル基、低級アルケニ
    ル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロベンジル基及び
    低級アルコキシベンズヒドリル基から選ばれるエステル
    残基である請求項１又は２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｓ）
    −ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−
    〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
    バペン−２−エム−３−カルボン酸もしくはその薬理的
    に許容し得る塩又はそのエステル。
  6. 【請求項６】 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）
    −ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−
    〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
    バペン−２−エム−３−カルボン酸もしくはその薬理的
    に許容し得る塩又はそのエステル。
  7. 【請求項７】 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｓ）
    −Ｎ−メチルピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕
    −６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチ
    ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸もしくはその
    薬理的に許容し得る塩又はそのエステル。
  8. 【請求項８】 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）
    −Ｎ−メチルピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕
    −６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチ
    ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸もしくはその
    薬理的に許容し得る塩又はそのエステル。
  9. 【請求項９】 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３Ｓ）
    −ピロリジン−２−チオン−３−イルチオ〕−６−
    〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
    バペン−２−エム−３−カルボン酸もしくはその薬理的
    に許容し得る塩又はそのエステル。
  10. 【請求項１０】 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（３
    Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−３−イルチオ〕−６−
    〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカル
    バペン−２−エム−３−カルボン酸もしくはその薬理的
    に許容し得る塩又はそのエステル。
  11. 【請求項１１】 一般式〔II〕 【化２】 (式中、Ｒ1 は水素原子または水酸基の保護基を表し、
    Ｒ2 は水素原子またはエステル残基を表す。） で示されるケトン化合物の２位オキソ基における反応性
    誘導体と式〔III 〕 【化３】 （式中、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ低級アルキル基またはジ低級アルキルアミノ低級ア
    ルキル基を表す。）で示されるメルカプタン化合物又は
    その塩とを反応させ、要すれば、生成物をその塩とする
    ことを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。） で示される１−メチルカルバペネム誘導体又はその塩の
    製法。
  12. 【請求項１２】 請求項１１記載の製法において、Ｒ1
    が水酸基の保護基であるか、又は／及びＲ2 がカルボキ
    シル基の保護基となりうるエステル残基である場合、一
    般式〔Ｉ〕で示される１−メチルカルバペネム誘導体か
    らさらに当該保護基又は／及びエステル残基を除去し、
    所望により、生成物をその塩とすることを特徴とする一
    般式〔Ｉ−ａ〕 【化５】 (式中、Ｒ1 は水素原子または水酸基の保護基を表し、
    Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級
    アルキル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
    を表す。） で示される１−メチルカルバペネム誘導体又はその塩の
    製法。
  13. 【請求項１３】 一般式〔Ｉ−ａ〕 【化６】 (式中、Ｒ1 は水素原子または水酸基の保護基を表し、
    Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ低級
    アルキル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
    を表す。） で示される化合物又はその塩をエステル化することを特
    徴とする一般式〔Ｉ−ｂ〕 【化７】 (式中、Ｒ21はエステル残基を表し、他の記号は前記と
    同一意味を表す。）で示される１−メチルカルバペネム
    誘導体の製法。
  14. 【請求項１４】 一般式〔III 〕 【化１４】 （式中、Ｒ 3 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ低級アルキル基また はジ低級アルキルアミノ低級ア
    ルキル基を表す。） で示されるメルカプタン化合物又はその塩。
  15. 【請求項１５】 ４−メルカプトピロリジン−２−チオ
    ン又はその塩。
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